UA121104C2 - Гетероциклічні сполуки і їх застосування - Google Patents

Гетероциклічні сполуки і їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA121104C2
UA121104C2 UAA201604794A UAA201604794A UA121104C2 UA 121104 C2 UA121104 C2 UA 121104C2 UA A201604794 A UAA201604794 A UA A201604794A UA A201604794 A UAA201604794 A UA A201604794A UA 121104 C2 UA121104 C2 UA 121104C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
alkyl
heteroaryl
cancer
aryl
Prior art date
Application number
UAA201604794A
Other languages
English (en)
Inventor
Альфредо С. КАСТРО
Альфрэдо С. Кастро
Кетрин А. Іванс
Кэтрин А. Иванс
Сомараджанаїр Джанардананаїр
Сомараджанаир Джанардананаир
Андре ЛЕСКАРБО
Андрэ Лескарбо
Тао ЛЮ
Мартин Р. Тремблі
Мартин Р. Трэмбли
Original Assignee
Інфініті Фармасьютикалз, Інк.
Инфинити Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інфініті Фармасьютикалз, Інк., Инфинити Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Інфініті Фармасьютикалз, Інк.
Publication of UA121104C2 publication Critical patent/UA121104C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Тут описані сполуки і фармацевтичні композиції, що модулюють активність кінази, включаючи активність кінази РІ3, і сполуки, фармацевтичні композиції і способи лікування захворювань і станів, зв'язаних з активністю кінази, включаючи активність кінази РІ3.

Description

По даній заявці заявляється пріоритет тимчасової заявки на патент США Мо 61/887,259, поданої 4 жовтня 2013 року, 61/888,958, поданої 9 жовтня 2013 року, і 61/938,026, поданої 10 лютого 2014 року, які повністю включені в даний опис шляхом посилання.
Рівень техніки
Активність клітин може регулюватися зовнішніми сигналами, які стимулюють або інгібують внутрішньоклітинні події. Процес, що передає стимулюючі або інгібуючі сигнали в клітину й усередині неї, викликаючи внутрішньоклітинну відповідь, згадується як трансдукція сигналів. За останні десятиліття каскади подій трансдукції сигналів були пояснені і, як було виявлено, вони відігравали центральну роль у великій кількості біологічних реакцій. Дефекти в різних компонентах провідних шляхів трансдукції сигналів, як було виявлено, складали велике число захворювань, включаючи численні форми раку, запальних захворювань, метаболічних порушень, судинних і нейронних захворювань (сСаєесзівї еї аЇ. Сшцтепі Меаісіпа! Спетівігу (2007) 14:2214-2234).
Кінази представляють клас важливих сигнальних молекул. Кінази можуть у цілому класифікуватися на протеїнкінази і ліпідкінази, і деякі кінази демонструють подвійні специфічності. Протеїнкінази являють собою ферменти, які фосфорилують інші білки і/або самі себе (тобто, аутофосфорилування). Протеїнкінази можуть у цілому класифікуватися на три головні групи на підставі використання ними субстратів: тирозинкінази, що переважно фосфорилують субстрати на залишках тирозину (наприклад, егб2, рецептор РОСЕ, рецептор
ЕСЕ, рецептор МЕСРЕ, 5гс, абі), серин/треонін кінази, що переважно фосфорилують субстрати на залишках серину і/або треоніну (наприклад, ттТогС1, ттТогС2, АТМ, АТК, ДНК-РК, АК), і кінази з подвійною специфічністю, які фосфорилують субстрати на залишках тирозину, серину і/або треоніну.
Ліпідкінази являють собою ферменти, які каталізують фосфоритування ліпідів. Ці ферменти, і утворювані в результаті фосфориловані ліпіди й отримані з ліпідів біологічно активні органічні молекули відіграють роль у багатьох різних фізіологічних процесах, включаючи проліферацію, міграцію, адгезію і диференціювання клітин. Деякі ліпідкінази є мембраноасоційованими, і вони каталізують фосфорилування ліпідів, що містяться в клітинних мембранах або зв'язаних з ними.
Приклади таких ферментів включають фосфоінозитидкінази (наприклад, РіІЗ-кінази, РіІ4-кінази),
Зо діацилгліцеринкінази і сфінгозинкінази.
Фосфоінозитид-3-кіназний (РІЗК5) сигнальний шлях є однією з найбільше високо мутованих систем при ракових захворюваннях людини. Трансдукція сигналів РІЗК також є ключовим чинником у багатьох інших захворюваннях у людини. Трансдукція сигналів РІЗК бере участь у багатьох хворобливих станах, включаючи алергійний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні захворювання кишечнику, хронічну обструктивну хворобу легень, псоріаз, множинний склероз, астму, порушення, пов'язані з ускладненнями діабету, і запальні ускладнення серцево-судинної системи, такі як гострий коронарний синдром.
РІЗК5 є членами унікального і консервативного сімейства внутрішньоклітинних ліпідкіназ, які фосфорилують групу 3-ОН на фосфатидилінозитолах або фосфоінозитидах. Сімейство РІЗК включає 15 кіназ з різними субстратними специфічностями, характером експресії і способами регуляції. Клас І РІЗК5 (р11Ос, рітор, р1106 ії р110у), як правило, активуються тирозинкіназами або зв'язаними з С-білюком рецепторами, приводячи до РІРЗ, що торкається даунстрим- ефекторів, таких як ефектори шляху АК/УРОК1, тТОокК, сімейство кіназ Тес і сімейство Кпо ГТФ- аз. Класи ІІ ї ПП РІЗК5 відіграють ключову роль у внутрішньоклітинному трафіку за допомогою синтезу РІ(З)Р ї РІ(3,4)Р2. РІЗК5 являють собою протеїнкінази, які контролюють ріст клітин (птТОс) або контролюють цілісність генома (АТМ, АТЕ, ДНК-РК і п5Іта1).
Дельта (б) ізоформа класу | РІЗК бере участь, зокрема, у багатьох захворюваннях і біологічних процесах. РІЗК-5 експресується насамперед у гематопоетичних клітинах, включаючи лейкоцити, такі як Т-клітини, дендритні клітини, нейтрофіли, тучні клітини, В-клітини і макрофаги. РІЗК-б інтегрально залучений у функції імунної системи ссавців, такі як Т-клітинна функція, В-клітинна активація, активація тучних клітин, функція дендритних клітин і активність нейтрофілів. Внаслідок їхньої інтегральної ролі у функції імунної системи, РІЗК-5 також беруть участь у механізмах багатьох захворювань, пов'язаних з небажаною імунною відповіддю, таких як алергійні реакції, запальні захворювання, опосередкований запаленням ангіогенез, ревматоїдний артрит і аутоїмунні захворювання, такі як вовчак, астма, емфізема й інші респіраторні захворювання. Інші РІЗК класи І, що беруть участь у функціонуванні імунної системи, включають РІЗК-у, що відіграє роль у трансдукції сигналів лейкоцитів і бере участь у запаленні, ревматоїдному артриті й аутоімунних захворюваннях, таких як вовчак. Наприклад,
РІЗК-у ії РІЗК-6 високо експресуються в лейкоцитах і були зв'язані з адаптивним і уродженим імунітетом; таким чином, ці ізоформи РІЗК можуть бути важливими медіаторами при запальних захворюваннях і гематологічних злоякісних процесах.
Гамма (у) ізоформа класу І РІЗК складається з каталітичної субодиниці р110у, яка зв'язана з регуляторною субодиницею р1і01. РІЗК-у регулюється зв'язаними з С-білюом рецепторами (СРСЕ5) через зв'язок з р/у субодиницями гетеротримерних С білків. РІЗК-у експресуються насамперед у гематопоетичних клітинах і кардіоміоцитах і беруть участь у функціях тучних клітин і запаленні. Інгібітори РІЗК-у можуть бути використані для лікування, серед іншого, великої кількості запальних захворювань, алергій і серцево-судинних захворювань.
На відміну від РІЗК-б, бета (р) ізоформа класу І РІЗК, очеподібно, експресується повсюдно.
РІЗК-Р бере участь насамперед у різних типах раку, включаючи РТЕМ-негативний рак (Едодаг єї аі. Сапсег Везеагсй (2010) 70(3):1164-1172) ії НЕНВ:?-суперекспресуючий рак, такий як рак молочної залози і рак яєчника.
Суть винаходу
У даному документі описані сполуки, здатні селективно інгібувати одну або більше ізоформ класу І РІЗК, істотно не роблячи вплив на активність інших ізоформ того ж самого класу.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення розкриті необмежувальні приклади інгібіторів, здатних селективно інгібувати РІЗК-6 і/або РІЗК-у, але істотно не роблячи вплив на активність
РІЗК-о і/або РІЗК-Д. В одному варіанті здійснення, інгібітори, описані тут, можуть бути ефективними в полегшенні хворобливих станів, пов'язаних з активністю РІЗК-б і/або РІЗК-у. В одному варіанті здійснення сполуки здатні до селективного інгібування РІЗК-у відносно РІЗК-6.
В одному аспекті, винахід стосується сполук Формули (1") або (А"): в" в" о х (в) -В
За Ох м'З Зах й М (832), Жде ве Жде
ДШОх Х -М -М р2ге у-о ре БО мя У
Формула (ІГ") или Формула (А), або їх енантіомеру, суміші енантіомерів або суміші двох або більше діастереомерів або їх фармавцетично прийнятної форми, у якій За, 2, г, ІДге, В", Х, В і М/Я визначені тут.
В одному аспекті, винахід стосується сполук Формули (І) або (А): в в"
Ге) Х (в) -В м? м
НМ нм
МА УА
Формула (Г) или Формула (А),
Коо) або їх енантіомеру, суміші енантіомерів або суміші двох або більше діастереомерів або їх фармавцетично прийнятної форми, у якій В", Х, В і МУ визначені тут.
В одному аспекті, винахід стосується сполук Формули (І) або (А):
в! в!
Ге) Х ГФ) мВ м"
ХУ он» ХУ исн» ни НМ у-о -о мА мА
Формула (І) или Формула (А), або їх енантіомеру, суміші енантіомерів або суміші двох або більше діастереомерів або їх фармавцетично прийнятної форми, у якій ЕК", Х, В і МУ визначені тут.
В одному варіанті здійснення сполука Формули (1"), (13, (І), (А"), (А) або (А) знаходиться переважно в (5)-стереохімічній конфігурації. В одному варіанті здійснення сполука Формули (1"), (ІУ, ()), (А"), (А) або (А) є 5 енантіомером, що має енантіомерний надлишок, вибраний з більше ніж приблизно 2595, більше ніж приблизно 5595, більше ніж приблизно 8095, більше ніж приблизно 9095 і більше ніж приблизно 9595. В одному варіанті здійснення сполука присутня у фармацевтичній композиції, що включає сполуку, або її фармавцетично прийнятну сіль, і один або декілька фармавцетично прийнятних ексципієнтів.
У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита тут, селективно модулює гамма ізоформу
РІЗК. У деяких варіантах здійснення сполука селективно інгібує гамма ізоформу відносно альфа або бета ізоформи . Як необмежувальний приклад відношення селективності може бути більше ніж приблизно в 10, більше ніж приблизно в 50, більше ніж приблизно в 100, більше ніж приблизно в 200, більше ніж приблизно в 400, більше ніж приблизно в 600, більше ніж приблизно в 800, більше ніж приблизно в 1000, більше ніж приблизно в 1500, більше ніж приблизно в 2000, більше ніж приблизно в 5000, більше ніж приблизно в 10000 або більше ніж приблизно в 20000, де селективність може бути виміряна, серед інших засобів, відношенням величин ІСво. В одному варіанті здійснення селективність гамма ізоформи РІЗК відносно альфа або бета ізоформи РІЗК вимірюють відношенням величини ІСхо проти альфа або бета ізоформи
РІЗК до величини ІСво проти гамма ізоформи РІЗК.
У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита тут, селективно модулює гамма ізоформу
РІЗК відносно дельта ізоформе. Як необмежувальний приклад відношення селективності може бути більше ніж приблизно в 10, більше ніж приблизно в 50, більше ніж приблизно в 100, більше ніж приблизно в 200, більше ніж приблизно в 400, більше ніж приблизно в 600, більше ніж приблизно в 800, більше ніж приблизно в 1000, більше ніж приблизно в 1500, більше ніж приблизно в 2000, більше ніж приблизно в 5000, більше ніж приблизно в 10000 або більше ніж приблизно в 20000, де селективність може бути виміряна, серед інших засобів, відношенням
Зо цінностей ІСво. В одному варіанті здійснення селективність гамма ізоформи РІЗК відносно дельта ізоформи РІЗК вимірюють відношенням величини ІСво проти дельта ізоформи РІЗК до величини ІСво проти гамма ізоформи РІЗК.
У деяких варіантах здійснення сполука, як розкрито тут, селективно модулює дельта ізоформу РІЗК. У деяких варіантах здійснення сполука селективно інгібує дельта ізоформу відносно альфа або бета ізоформи . Як необмежувальний приклад відношення селективності може бути більше ніж приблизно в 10, більше ніж приблизно в 50, більше ніж приблизно в 100, більше ніж приблизно в 200, більше ніж приблизно в 400, більше ніж приблизно в 600, більше ніж приблизно в 800, більше ніж приблизно в 1000, більше ніж приблизно в 1500, більше ніж приблизно в 2000, більше ніж приблизно в 5000, більше ніж приблизно в 10000 або більше ніж приблизно в 20000, де селективність може бути виміряна, серед інших засобів, відношенням величин ІСвоо. В одному варіанті здійснення селективність дельта ізоформи РІЗК відносно альфа або бета РІЗК ізоформи вимірюють відношенням величини ІСхо проти альфа або бета ізоформи
РІЗК до величини ІСво проти дельта ізоформи РІЗК.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), що включає сполуку, описану тут, і фармавцетично прийнятний ексципієнт. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу інгібування кінази РІЗ, що включає контакт кінази РІЗ з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаної тут. У деяких варіантах здійснення спосіб використовують для інгібування кінази РІЗ, причому вказана кіназа РІЗ є присутньою у клітині. Інгібування може мати місце в пацієнта, що страждає на порушення, вибране, серед інших, з раку, ураження кісток, запального захворювання, імунопатологічного захворювання, захворювання нервової системи (наприклад, психоневрологічного порушення), метаболічного захворювання, респіраторного захворювання, тромбозу і захворювання серця. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять другий терапевтичний агент.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу селективного інгібування гамма ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ, у якому інгібування має місце в клітині. Необмежувальні приклади способів, розкритих тут, можуть включати контакт гамма ізоформи кінази РІЗ з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, розкритої тут. У варіанті здійснення такий контакт може відбуватися в клітині.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу селективного інгібування гамма ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ, у якому інгібування має місце в пацієнта, що страждає на порушення, вибране з раку, ураження кісток, запального захворювання, імунопатологічного захворювання, захворювання нервової системи (наприклад, психоневрологічного порушення), метаболічного захворювання, респіраторного захворювання, тромбозу і захворювання серця, причому вказаний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих тут, вказаному пацієнту. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає на порушення, пов'язане з кіназою РІЗ, причому вказаний спосіб включає селективну модуляцію гамма ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ шляхом уведення кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих тут, вказаному пацієнту, причому вказана кількість є достатньою для селективної модуляції гамма ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу селективного інгібування дельта ізоформа кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ, у якому інгібування мають місце в клітині. Необмежувальні приклади способів, розкритих тут, можуть включати контакт дельта ізоформи кінази РІЗ з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, розкритої тут. У варіанті здійснення такий контакт може відбуватися в клітині.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу селективного інгібування дельта
Зо ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ, у якому інгібування має місце в пацієнта, що страждає на порушення, вибране з раку, ураження кісток, запального захворювання, імунопатологічного захворювання, захворювання нервової системи (наприклад, психоневрологічного порушення), метаболічного захворювання, респіраторного захворювання, тромбозу і захворювання серця, причому вказаний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих тут, вказаному пацієнту. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає на порушення, пов'язане з кіназою РІЗ, причому вказаний спосіб включає селективну модуляцію дельта ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ, шляхом уведення кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих тут, вказаному пацієнту, причому вказана кількість є достатньою для селективної модуляції дельта ізоформи кінази РІЗ відносно альфа або бета ізоформи кінази РІЗ.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу селективного інгібування гамма ізоформи кінази РІЗ відносно дельта ізоформи кінази РІЗ, у якому інгібування має місце в клітині. Необмежувальні приклади способів, розкритих тут, можуть включати контакт гамма ізоформи кінази РІЗ з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, розкритої тут. У варіанті здійснення такий контакт може відбуватися в клітині.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу селективного інгібування гамма ізоформи кінази РІЗ відносно дельта ізоформи кінази РІЗ, у якому інгібування має місце в пацієнта, що страждає на порушення, вибране з раку, ураження кісток, запального захворювання, імунопатологічного захворювання, захворювання нервової системи (наприклад, психоневрологічного порушення), метаболічного захворювання, респіраторного захворювання, тромбозу і захворювання серця, причому вказаний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих тут, вказаному пацієнту. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає на порушення, пов'язане з кіназою РІЗ, причому вказаний спосіб включає селективну модуляцію гамма ізоформи кінази РІЗ відносно дельта ізоформи кінази РІЗ, шляхом уведення кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих тут, вказаному пацієнту, причому вказана кількість є достатньою для селективної модуляції гамма ізоформи кінази РІЗ відносно дельта ізоформи кінази РІЗ.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу інгібування кінази РІЗ у пацієнта, що страждає на запальне захворювання, імунопатологічне захворюванням або респіраторне захворювання, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки Формули І). В одному варіанті здійснення пацієнт являє собою ссавця. В одному варіанті здійснення ссавець являє собою людину. В одному варіанті здійснення пацієнт являє собою людину.
У деяких варіантах здійснення порушення, на яке страждає пацієнт, являє собою рак. В одному варіанті здійснення рак являє собою гематологічний рак. В одному варіанті здійснення рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні порушення, рак тучних клітин, хворобу Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому, людський лімфотропний вірусний лейкоз/лімфому типу 1 (НТІМ-1), пов'язану зі СНІДом лімфому, Т-клітинну лімфому дорослих, гострий лімфолейкоз (АЇ/), гострий Т-клітинний лімфолейкоз, гострий В-клітинний лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз або множинну мієлому (ММ). В одному варіанті здійснення рак являє собою лейкоз або лімфому. В одному варіанті здійснення лейкоз являє собою гострий В-клітинний лімфобластний лейкоз (В-АЇГ І), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазию, мієлопроліферативні порушення, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), хронічний лімфолейкоз (СІ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ) або рак тучних клітин. В одному варіанті здійснення лімфома являє собою дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому, В- лімфоцитарну імунобластну лімфому, дрібноклітинну лімфому з нерозсіченими ядрами, людський лімфотропний лейкоз/лімфому вірусного типу 1 (НТІМ-1), Т-клітинну лімфому дорослих, хворобу Ходжкіна або неходжкінські лімфоми.
В одному варіанті здійснення рак являє собою солідну пухлину. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак легені, наприклад, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені; меланому; рак передміхурової залози; гліобластому; рак ендометрія; рак підшлункової залози; нирково-клітинний рак; колоректальний рак; рак молочної залози; рак щитоподібної залози; або рак яєчника. В одному варіанті здійснення солідна
Зо пухлина являє собою рак передміхурової залози, рак молочної або залози гліобластоми.
У деяких варіантах здійснення порушення, на яке страждає пацієнт, є запальним захворюванням або імунопатологічним захворюванням. В одному варіанті здійснення, запальне захворювання або імунопатологічне захворювання являє собою астму, емфізему, алергію, дерматит, ревматоїдний артрит, псоріаз, червоний вовчак, реакцію «трансплантат проти хазяїна», запальне захворювання кишечнику, екзему, склеродермію, хворобу Крона або множинний склероз. В одному варіанті здійснення порушення являє собою ревматоїдний артрит. В одному варіанті здійснення порушення являє собою ревматоїдний артрит, і кількість сполуки є ефективною для полегшення одного або більше симптомів, пов'язаних з ревматоїдним артритом, причому симптом, пов'язаний з ревматоїдним артритом, є незалежно зменшенням набряку суглобів, зменшенням сироваткових рівнів анти-колагену, зменшенням резорбції кісти, зменшенням ушкодження хряща, зменшенням пануса або зменшенням запалення.
У деяких варіантах здійснення порушення, на яке страждає пацієнт, є респіраторним захворюванням. В одному варіанті здійснення респіраторне захворювання являє собою астму, хронічну обструктивну хворобу легень (СОРБ), хронічний бронхіт, або емфізему розширення бронхів. В одному варіанті здійснення порушення являє собою астму.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способів, що додатково включають введення одного або більше терапевтичних агентів, вибраних з хіміотерапевтичних агентів, цитотоксичних агентів і опромінення. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з інгібітором ттокК. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з з однією або більше з наступних речовин: агент, що інгібує продукцію або активність ІЗЕ, 2-(4-(6-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенілацетамід)бензойна кислота, інгібітор тток, рапаміцин, інгібітор ТОКСІ, інгібітор ТОКС2, антитіло анти-ІЧЕ, преднізон, кортикостероїд, інгібітор лейкотриєну, ХОГАЇК, АЮМАЇК, 5БІМОЦШІ АЇІК або 5РІКІМА. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше з наступних агентів: мітотичний інгібітор, алкілувальний агент, антиметаболіт, інтеркалуючий антибіотик, інгібітор фактора росту, інгібітор клітинного циклу, фермент, інгібітор топоіїзомерази, антигормон, інгібітор ангіогенезу, антиандроген або антитіло до рецептора кінази. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше з наступних агентів: Іматиніб Мезилат, бортезоміб, бікалутаміб, 60 гефітиніб, адріаміцин, алкілувальні агенти, алкіл сульфонати, етиленіміни, альтретамін,
триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід, триметилоломеламін, азотна гірчиця, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, меклоретамін, меклоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин, нітрозосечовини, антибіотики, антиметаболіти, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, 5-фтороурацил (5-ЕМ), флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін, анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин, андрогени, засоби, які пригнічують функції надниркових залоз, компенсатор фолієвої кислоти, арабінозид, циклофосфамід, тіотепа, таксани, антигормональні речовини, антиестрогени, тамоксифен, ралоксифен, 4(5)-імідазоли, які інгібують ароматазу, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапристон, тореміфен, антіандрогени, хлорамбуцил, гемцитабін, б-тіогуанін; меркаптопурин; цисплатин, карбоплатин, вінкристин; вінорелбін, вінбластин, іфосфамід, мітоміцин С, даунорубіцин, доксорубіцин, мітоксантрон, ГЕРЦЕПТИН, АВАСТИН, ЕРБІТУКС,
РИТУКСАН, ТАКСОЛ, АРІМІДЕКС, ТАКСОТЕР або антитіло до рецептора тирозин кінази, вибране з цетуксимабу, панітумумабу, трастузумабу, антитіла анти-СО20, ритуксимабу, тозитумомабу, алемтузумабу, бевацизумабу і гемтузумабу. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше з наступних агентів: бортезоміб, АДРІАМІЦИН, алкілувальні агенти, антиметаболіти, деноптерин, птероптерин, триметрексат, азотна гірчиця, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, меклоретамін, меклоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин, метотрексат, флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін, анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидеоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин, андрогени, циклофосфамід, таксани, антигормональні агенти, гемцитабін; цисплатин, карбоплатин, вінкристин, вінорелбін, вінбластин, іфосфамід, мітоміцин
С, даунорубіцин, доксорубіцин, мітоксантрон, ГЕРЦЕПТИН, АВАСТИН, ЕРБІТУКС, РИТУКСАН,
ТАКСОЛ, АРІМІДЕКС або ТАКСОТЕР. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше з наступних агентів: нестероїдні протизапальні препарати (М5ЗА!Ю5), кортикостероїди, преднізон, хлорохін, гідроксихлорохін, імуран, циклофосфамід, метотрексат, циклоспорин, антитіла анти-СО20, ЕНБРЕЛ, РЕМІКАД, ХУМІРА, АВОНЕКС або
Коо) РЕБІФ.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу інгібування кінази РІЗ у пацієнта, що страждає на рак, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки Формули І). В одному варіанті здійснення рак вибраний з гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), мієлопроліферативних порушень, раку тучних клітин, хвороби Ходжкіна, неходжкінських лімфом, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, людського лімфотрофного лейкозу/лімфоми вірусного типу 1 (НТІМ-1), пов'язаної зі СНІДом лімфоми,
Т-клітинної лімфоми дорослих, гострого лімфолейкозу (АЇ/Ї), гострого В-клітинного лімфобластного лейкозу, гострого Т-клітинного лімфобластного лейкозу, хронічного лімфолейкозу або множинної мієломи (ММ). В одному варіанті здійснення рак являє собою лейкоз або лімфому. В одному варіанті здійснення лейкоз вибраний з гострого В-клітинного лімфобластного лейкозу (В-АЇЇ), гострого лімфолейкозу, волосатоклітинного лейкозу, мієлодисплазії, мієлопроліферативних порушень, гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), хронічного мієлогенного лейкозу (СМ), хронічного лімфолейкозу (СІ! І), множинної мієломи (ММ), мієлодиспластичного синдрому (МО5) або раку тучних клітин. В одному варіанті здійснення лімфома вибрана з дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, В-клітинної імунобластної лімфоми, дрібноклітинної лімфоми з нерозсіченими ядрами, людського лімфотропного лейкозу/лімфоми вірусного типу 1 (НТІМ-1), пов'язаної зі СНІДОМ лімфоми,
Т-клітинної лімфоми дорослих, хвороби Ходжкіна або неходжкінських лімфом. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше терапевтичними агентами, приведеними тут.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу інгібування кінази РІЗ у пацієнта, який страждає на запальне захворювання або імунопатологічне захворювання, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки Формули 1).
В одному варіанті здійснення, запальне захворювання або імунопатологічне захворювання являє собою астму, емфізему, алергію, дерматит, ревматоїдний артрит, псоріаз, червоний вовчак, реакцію «трансплантат проти хазяїна», запальне захворювання кишечнику, екзему, склеродермію, хворобу Крона або множинний склероз. В одному варіанті здійснення, запальне захворювання або імунопатологічне захворювання являє собою ревматоїдний артрит. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше терапевтичними агентами, приведеними тут.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу інгібування кінази РІЗ у пацієнта, який страждає на респіраторне захворювання, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки Формули 1). В одному варіанті здійснення респіраторне захворювання являє собою астму, хронічну обструктивну хворобу легень (СОРБ), хронічний бронхіт, емфізему або розширення бронхів. В одному варіанті здійснення респіраторне захворювання являє собою астму. В одному варіанті здійснення сполуку вводять у комбінації з одним або більше терапевтичними агентами, приведеними тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу інгібування РІЗК-у у пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки
Формули І).
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу інгібування РІЗК-5 у пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки
Формули 1).
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу одержання сполуки, описаної тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується реакційної суміші, що включає сполуку, описану тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується набору, що включає сполуку, описану тут.
У деяких варіантах здійснення спосіб призначений для лікування захворювання або порушення, описаного тут, причому спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут.
У деяких варіантах здійснення спосіб призначений для лікування порушення, опосередковуваного РІЗК, у пацієнта, причому спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут, для лікування в пацієнта захворювання або порушення, описаного тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується застосування сполуки або
Зо фармацевтичної композиції, описаних тут, для лікування опосередковуваного РІЗК порушення в пацієнта.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут, в одержанні лікарського засобу для лікування в пацієнта захворювання або порушення, описаного тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут, в одержанні лікарського засобу для лікування опосередковуваного РІЗК порушення в пацієнта.
Включення шляхом посилання
Усі публікації, патенти і заявки на патент, згадані в цьому описі, тут включені за допомогою посилань у тому ж самому ступені, як якби кожна окрема публікація, патент або заявка на патент були специфічно й індивідуально вказані як такі, що включені за допомогою посилань. У випадку конфлікту дана заявка, включаючи будь-які визначення, приведені тут, буде забезпечувати контроль.
Детальний опис
В одному варіанті здійснення, винахід стосується гетероциклільних сполук і їх фармавцетично прийнятних форм, включаючи, але не обмежуючись ними, їхні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні.
В іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування і/або контролю різних захворювань і порушень, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні). Приклади захворювань і порушень описані тут.
В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу профілактики різних захворювань і порушень, що включає введення пацієнту, який потребує такої профілактики, профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні). Приклади захворювань і порушень описані тут.
В інших варіантах здійснення сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), вводять у бо комбінації з іншим лікарським засобом ("другий активний агент") або лікуванням. Другі активні агенти включають малі молекули і великі молекули (наприклад, білки й антитіла), приклади яких приведені тут, а також стовбурові клітини. Інші способи або методи лікування, що можуть використовуватися в сполученні з уведенням сполук за винаходом, включають, але не обмежені ними, хірургію, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, радіаційну терапію й інші немедикаментозні способи лікування, використовувані в даний час для лікування, профілактики або контролю різних порушень, описаних тут.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій (наприклад, лікарських форм у вигляді разової дози), що можуть використовуватися в способах за винаходом. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають сполуку за винаходом, або її фармавцетично прийнятну форму (наприклад, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), і в разі потреби один або більше других активних агентів.
Хоча були обговорені деякі варіанти здійснення, цей опис є тільки ілюстративним і не рестриктивним. Багато варіацій цього розкриття стануть очевидні для фахівця при читанні цього опису.
Якщо не вказане інше, усі технічні і наукові терміни, використані тут, мають ті ж самі значення, як звичайно розуміються фахівцем в галузі, до якої належить цей опис.
У рамках опису і формули винаходу, форми однини включають і множинні посилання, якщо з контексту зрозуміло не випливає інше.
У рамках винаходу, і якщо не вказане інше, термін «приблизно» означає прийнятну помилку для окремого значення, що визначається фахівцем, що залежить частково від того, як це значення вимірюють або визначають. У деяких варіантах здійснення, терміну «приблизно» означає в межах 1, 2, З або 4 середньоквадратичних відхилень. У деяких варіантах здійснення, термін «приблизно» означає в межах 5095, 2095, 1595, 1095, 995, 895, 790, 690, 590, 490, 3905, 2905, 1965, 0,595 або 0,0595 даної величини або діапазону.
У рамках винаходу, «агент» або "біологічно активний агент" або "другий активний агент" стосуються біологічної, фармацевтичної або хімічної сполуки або іншої групи. Необмежувальні приклади включають прості або складні органічні або неорганічні молекули, пептид, білок, олігонуклеотид, антитіло, похідні антитіла, фрагмент антитіла, вітамін, похідне вітаміну, вуглевод, токсин або хіміотерапевтичну сполуку і метаболіти цих речовин. Можуть бути
Зо синтезовані різні сполуки, наприклад, малі молекули й олігомери (наприклад, олігопептиди й олігонуклеотиди), і синтетичні органічні сполуки, основані на різних основних структурах. Крім того, різні природні джерела можуть забезпечити сполуки для скринінга, такі як рослинні або тваринні екстракти і т. п. Фахівець легко зрозуміє, що не існує ніякої межі відносно структурної природи агентів відповідно до цього розкриття.
Термін «агоніст» у рамках винаходу стосується сполуки або агента, що має здатність ініціювати або підсилювати біологічну функцію цільового білка або поліпептиду, таку як збільшення активності або експресії цільового білка або поліпептиду. Відповідно, термін «агоніст» визначений у контексті біологічної ролі цільового білка або поліпептиду. У той час як деякі агоністи, описані тут, специфічно взаємодіють з (наприклад, зв'язуються 3) мішенню, сполуки і/або агенти, які ініціюють або підсилюють біологічну активність цільового білка або поліпептиду, взаємодіючи з іншими членами шляху трансдукції сигналу, членом якого є цільовий поліпептид, також специфічно включені в рамки цього визначення.
Терміни «антагоніст» і «інгібітор» використовують взаємозамінно, і вони стосуються сполуки або агенту, що має здатність інгібувати біологічну функцію цільового білка або поліпептиду, таку як інгібування активності або експресії цільового білка або поліпептиду. Відповідно, терміни «антагоніст» і «інгібітор» визначені в контексті біологічної ролі цільового білка або поліпептиду.
У той час як деякі антагоністи, описані тут, специфічно взаємодіють з (наприклад, зв'язуються 3) мішенню, сполуки, які інгібують біологічну активності цільового білка або поліпептиду, взаємодіючи з іншими членами шляху трансдукції сигналу, членом якого є цільовий білок або поліпептид, також специфічно включені в рамки цього визначення. Необмежувальні приклади біологічної активності, яка інгібується антагоністом, включають пов'язані з розвитком, ростом або поширенням пухлини або небажаною імунною відповіддю, що виявляється при аутоїмунному захворюванні. "Протираковий агент", "протипухлинний агент" або "хіміотерапевтичний агент" стосуються будь-якого агента, прийнятного для використання в лікуванні пухлинного стану. Один клас протиракових агентів включають хіміотерапевтичні агенти. «Хіміотерапія» означає введення одного або більше хіміотерапевтичних засобів і/або інших речовин хворому на рак різними способами, включаючи внутрішньовенне, пероральне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньоміхурове, підшкірне, черезшкірне або щічне введення або бо інгаляцію, або введення у формі супозиторію.
Термін «проліферація клітин» стосується явища, що приводить до зміни кількості клітин у результаті розподілу. Цей термін також охоплює ріст клітин, що приводить до зміни морфології клітин (наприклад, збільшення в розмірі), сумісної з проліферативним сигналом.
Термін «спільне введення», "який вводиться в комбінації з" і їхні граматичні еквіваленти в рамках винаходу охоплюють уведення двох або більше агентів таким чином, щоб обидва агенти іабо їхні метаболіти були присутні в організмі пацієнта в той самий час. Спільне уведення включає одночасне введення в окремих композиціях, введення в різний час в окремих композиціях або введення в композиції, у якій присутні обидва агенти.
Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут, яка є достатньою для того, щоб зробити бажаний ефект відповідно до призначення, включаючи, але не обмежуючись ним, лікування захворювання, як ілюструється нижче. Терапевтично ефективна кількість може варіювати залежно від передбачуваного введення (іп міїго або іп мімо) або пацієнта і хворобливого стану, що піддається лікуванню, наприклад, маси тіла і віку пацієнта, серйозності хворобливого стану, способу введення і т. п., і вона може бути легко визначена фахівцем. Цей термін також стосується дози, яка індукує особливу відповідь у клітинах-мішенях, наприклад, зменшення агрегації тромбоцитів і/або міграції клітин. Специфічна доза варіює залежно від, наприклад, особливих вибраних сполук, використовуваного режиму введення, від того, чи вводять її в комбінації з іншими агентами, вибору часу введення, тканини, у яку її вводять, і фізичної системи доставки, у яку вона включена.
У рамках винаходу терміни «лікування», «паліативне лікування» і «полегшення» використовуються взаємозамінно. Ці терміни стосуються підходу для одержання корисних або бажаних результатів, включаючи, але не обмежуючись нею, терапевтичну вигоду.
Терапевтичною вигодою вважається усунення або полегшення основної патології, що піддається лікуванню. Крім того, терапевтична вигода досягається з усуненням або полегшенням одного або більше фізіологічних симптомів, пов'язаних з основною патологією, таким чином, що поліпшення спостерігається в пацієнта, незважаючи на те, що пацієнт може усе ще страждати на основну патологію.
У рамках винаходу терміни «профілактика» і «запобігання» стосуються підходу для
Зо одержання корисних або бажаних результатів, включаючи, але не обмежуючи нею, профілактичну вигоду. З метою профілактичної вигоди фармацевтичні композиції можуть бути введені пацієнту, для якого існує ризик розвитку особливого захворювання, або пацієнту, що повідомляє про один або більше фізіологічних симптомів захворювання, навіть при тому, що діагноз цього захворювання міг бути не поставлений. "Терапевтичний ефект", як цей термін використаний тут, охоплює терапевтичну вигоду і/або профілактичну вигоду, як описано вище. Профілактичний ефект включає затримку або усунення появи захворювання або стану, затримку або усунення початку симптомів захворювання або стану, уповільнення, зупинку або зміну прогресії захворювання або стану або будь-яку комбінацію цих ефектів. "Трансдукція сигналу є процесом, під час якого стимулюючі або інгібуючі сигнали переміщуються в клітину й усередині клітини, викликаючи внутрішньоклітинну відповідь. «Модулятор» шляху трансдукції сигналу стосується сполуки, яка модулює активність одного або більше клітинних білків, картованих до того ж самого певного шляху трансдукції сигналів.
Модулятор може збільшувати (агоніст)у або придушувати (антагоніст) активність сигнальної молекули.
Термін "селективне інгібування" або "селективно інгібує" у застосуванні до біологічно активної речовини стосується здатності агента селективно зменшувати сигнальну активність мішені в порівнянні з нецільовою сигнальною активністю, через пряму або непряму взаємодію з мішенню. Наприклад, сполука, що селективно інгібує одну ізоформу РІЗК у порівнянні з іншою ізоформою РІЗК, має активність щонайменше більше ніж приблизно 1Х проти першої ізоформи відносно активності сполуки проти другої ізоформи (наприклад, щонайменше приблизно 2Х, ЗХ,
БХ, ОХ, 20Х, 5ОХ, 100Х, 200Х, 500Х або 1000Х). У деяких варіантах здійснення ці терміни стосуються (1) сполуки, описаної тут, яка селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з альфа, бета або дельта ізоформою; або (2) сполуки, описаної тут, яка селективно інгібує дельта ізоформу в порівнянні з альфа або бета ізоформою. Як необмежувальний приклад відношення селективності може бути більше ніж приблизно в 1, більше ніж приблизно в 2, більше ніж приблизно в 3, більше ніж приблизно в 5, більше ніж приблизно в 10, більше ніж приблизно в 50, більше ніж приблизно в 100, більше ніж приблизно в 200, більше ніж приблизно в 400, більше ніж приблизно в 600, більше ніж приблизно в 800, більше ніж приблизно в 1000, більше ніж 60 приблизно в 1500, більше ніж приблизно в 2000, більше ніж приблизно в 5000, більше ніж приблизно в 10000 або більше ніж приблизно в 20000, де селективність може бути виміряна відношенням значень ІСво, що у свою чергу можуть бути виміряні, наприклад, у тестах іп міго або іп мімо, таких як описані в Прикладах, описаних тут. В одному варіанті здійснення селективність першої ізоформи РІЗК відносно другої ізоформи РІЗК вимірюють відношенням величини ІСзо проти другої ізоформи РІЗК до величини ІСвхо проти першої гамма ізоформи РІЗК.
Наприклад, відношення селективності дельта/гамма сполуки може бути виміряне відношенням інгібувальної активності сполуки проти дельта ізоформи з погляду ІСбво і т. п. до інгібувальної активності сполуки проти гамма ізоформи з погляду ІСво і т. п. Якщо відношення селективності дельта/гамма більше ніж 1, сполука селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з дельта ізоформою. У деяких варіантах здійснення активність ІСво сполуки за винаходом відносно гамма ізоформи РІЗК може бути менше ніж приблизно 1000 нМ, менше ніж приблизно 500 нМ, менше ніж приблизно 400 нМ, менше ніж приблизно 300 нМ, менше ніж приблизно 200 нМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 20 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ або менше ніж приблизно 1 нМ. У деяких варіантах здійснення, активність ІСбво сполуки за винаходом відносно дельта ізоформи РІЗК може бути менше ніж приблизно 1000 нМ, менше ніж приблизно 500 нМ, менше ніж приблизно 400 НМ, менше ніж приблизно 300 нМ, менше ніж приблизно 200 нМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нм, менше ніж приблизно 20 нм, менше ніж приблизно 15 нм, менше ніж приблизно 10 нм, менше ніж приблизно 5 нм або менше ніж приблизно 1 нм. "Радіаційна терапія" означає експонування пацієнта з використанням звичайних способів і композицій, відомих практику, дії радіаційних емітентів, таких як, але не обмежуючись ними, радіонукліди, які випромінюють альфа-частинки (наприклад, актинієві і торієві радіонукліди), емітенти випромінювання з низькою лінійною передачею енергії (ЕТ) (наприклад, бета- випромінювачі), емітенти конверсійних електронів (наприклад, стронцій-89 і самарій-153-
ЕОТМР) або багате енергією випромінювання, включаючи, без обмеження, рентгенівські промені, гамма-промені і нейтрони. «Пацієнт», уведення якому розглядається, включає, але не обмежений ними, людину
Зо (наприклад, чоловічої або жіночої статі будь-якої вікової групи, наприклад, педіатричний пацієнт (наприклад, немовля, дитина, підліток) або дорослий пацієнт (наприклад, дорослий молодого, середнього або старшого віку)) і/або інших приматів (наприклад, макак, макак резусів); ссавців, включаючи комерційно релевантних ссавців, таких як рогата худоба, свині, коні, вівці, кози, кішки і/або собаки; і/або птицю, включаючи комерційно релевантну птицю, таку як кури, качки, гусаки, перепілки і/або індички.
Термін «іп мімо» стосується події, що має місце в організмі пацієнта.
Термін «іп міго» стосується події, що має місце поза організмом пацієнта. Наприклад, іп міго тест охоплює будь-який тест, проведений поза організмом пацієнта. п міго тести охоплюють клітинні тести, у яких використовують клітини, живі або мертві. п міго тести також охоплюють безклітинний тест, у якому не використовуються ніякі інтактні клітини.
У рамках винаходу, "фармавцетично прийнятні складні ефіри" включають, але не обмежені ними, алкілові, алкенілові, алкінілові, арилові, аралкілові і циклоалкілові складні ефіри кислотних груп, включаючи, але не обмежуючись ними, карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфонові кислоти, сульфінові кислоти і боронові кислоти.
У рамках винаходу, "фармавцетично прийнятні енольні ефіри" включають, але не обмежені ними, похідні формули -С-С(ОК), де К може бути вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, аралкілу і циклоалкілу. Фармавцетично прийнятні енольні складні ефіри включають, але не обмежені ними, похідні формули -С-С(ОС(О)К), де К може бути вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, аралкілу і циклоалкілу.
У рамках винаходу "фармавцетично прийнятна форма" розкритої сполуки включає, але не обмежена ними, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки ії ізотопно мічені похідні розкритих сполук. В одному варіанті здійснення "фармавцетично прийнятна форма" включає, але не обмежена ними, фармавцетично прийнятні солі, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні розкритих сполук.
У деяких варіантах здійснення фармавцетично прийнятна форма являє собою фармавцетично прийнятну сіль. У рамках винаходу, термін «фармавцетично прийнятна сіль» стосується солей, які є, у рамках медичного судження, прийнятними для використання в контакті з тканинами пацієнтів без небажаної токсичності, подразнення, алергійних реакцій і т. п. і співрозмірні з обгрунтованим відношенням вигоди/ризику. Фармавцетично прийнятні солі бо відомі в даній галузі техніки. Наприклад, Вегде єї а. докладно описує фармавцетично прийнятні солі в у. РПпаптасешіса! Зсіепсе5 (1977) 66:1-19. Фармавцетично прийнятні солі сполук за винаходом включають отримані з прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ.
Прикладами фармавцетично прийнятних нетоксичних солей приєднання з кислотою є солі аміногрупи, сформовані з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших способів, використовуваних у такій галузі техніки, як іонний обмін. Інші фармавцетично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, безилат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нафталін-т,п-біссульфонати, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат і т. п. У деяких варіантах здійснення органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, нафталін-т,п-біссульфонову кислоту і т. п.
Фармавцетично прийнятні солі, отримані з прийнятних основ, включають солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію і М'У(С:-залкіл)лч. Репрезентативні солі лужного або лужноземельного металу включають натрій, літій, калій, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і т. п. Інші фармавцетично прийнятні солі включають, якщо застосовно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію й аміну, сформовані з використанням таких протиіїонів як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкіл сульфонат і арил сульфонат. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають,
Зо наприклад, первинні, вторинні і третинні аміни, заміщені аміни, включаючи натуральні заміщені аміни, циклічні аміни, катіонообмінні смоли і т. п., такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. У деяких варіантах здійснення фармавцетично прийнятна сіль приєднання з основою вибрана із солей амонію, калію, натрію, кальцію і магнію.
У деяких варіантах здійснення фармавцетично прийнятна форма являє собою сольват (наприклад, гідрат). У рамках винаходу, термін «сольват» стосується сполук, які додатково включають стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. Сольват може бути сольватом розкритої сполуки або її фармавцетично прийнятної солі. Якщо розчинником є вода, сольват являє собою «гідрат». Фармавцетично прийнятні сольвати і гідрати являють собою комплекси, що, наприклад, можуть включати від 1 до приблизно 100, або від 1 до приблизно 10 або від однієї до приблизно 2, приблизно З або приблизно 4, молекул розчинника або води. Зрозуміло, що термін «сполука» у рамках винаходу охоплює сполуку і сольвати сполуки, а також їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармавцетично прийнятна форма являє собою проліки. У рамках винаходу, термін «проліки» стосується сполук, які перетворюються іп мімо у розкриту сполуку або фармавцетично прийнятну форму сполуки. Проліки можуть бути неактивними, коли їх вводять пацієнту, але перетворюються іп мімо в активну сполуку, наприклад, гідролізом (наприклад, гідролізом у крові). У деяких випадках проліки мають поліпшені фізичні і/або властивості доставки в порівнянні 3 батьківською сполукою. Проліки, як правило, розробляються, щоб збільшити фармавцетично і/або фармакокінетично основані властивості, пов'язані з батьківською сполукою. Сполука проліків часто забезпечує переваги в плані розчинності, тканинної сумісності або відстроченого вивільнення в організмі ссавця (див., наприклад, Випадага, Н., Оезідп ої Ргодгид5 (1985), рр. 7-9, 21-24 (ЕїІ5еміег, Амстердам).
Обговорення проліків приведене в Нідиспі, Т., еї аі., "Рго-дгпа5 аз Момеї! Оєїїмегу Зувієтв, А.С.5.
Зутровзішт з5егієв5, Мої. 14, і в Віогемегзіріє Саїтівег5 іп Огид Оезідп, ед. Еджмага В. Коспе, Атегісап
РПпагтасешіса! Ав5осіайоп апа Регдатоп Рге55, 1987, які обидва повністю включені в даний опис шляхом посилання. Приклади переваг проліків можуть включати, але не обмежені ними, їх фізичні властивості, такі як збільшена водорозчинність для парентерального введення при фізіологічному рН у порівнянні з батьківською сполукою, або збільшену абсорбцію з травного 60 тракту, або вони можуть збільшити стабільність лікарського засобу для тривалого збереження.
Термін «проліки» також включає будь-які ковалентно зв'язані носії, які вивільняють активну сполуку іп мімо, коли такі проліки вводять пацієнту. Проліки активної сполуки, як описано тут, можуть бути отримані модифікацією функціональних груп, які присутні в активній сполуці, таким чином, що модифікації розщеплюються, звичайною маніпуляцією або іп мімо, утворюючи батьківську активну сполуку. Проліки включають сполуки, у яких гідрокси-, аміно- або меркаптогрупа зв'язана з будь-якою групою, яка, коли проліки активної сполуки вводять пацієнту, розщеплюється, утворюючи вільну гідрокси-, вільну аміно- або вільну меркаптогрупу, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежені ними, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спирту або ацетамідні, формамідні і бензамідні похідні функціональної аміногрупи в активній сполуці і т. п. Інші приклади проліків включають сполуки, що включають групи -МО, -МО», -ОМО або -ОМО». Проліки можуть, як правило, бути отримані з використанням відомих способів, таких як описані у Вигдег5 Медісіпа! Спетівігу апа Огид Оізсомегу, 172-178, 949-982 (Мапітеа Е. Умоїйї ей., Бій ей., 1995), і Оезідп ої Ргодгид5 (Н. Випадаага ей., Еіземіег, Нью-Йорк, 1985).
Наприклад, якщо розкрита сполука або фармавцетично прийнятна форма сполуки містять функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть включати фармавцетично прийнятний складний ефір, утворений заміною атома водню кислотної групи такою групою як (С:-Св)алкіл, (С2-С12)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил, що має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алканоїлокси)-етил, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, має від З до 6 атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етил, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, що має від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4-кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ди-М,М-(С1-Сг)алкіламіно(Се-
Сз)алкіл (такий як Д-диметиламінетил), карбамоїл-(С1-Сг)алкіл, М,М-ді(С1-Сг)алкілкарбамоїл-(С1-
Сг)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-Сз)алкіл.
Точно так само, якщо розкрита сполука або фармавцетично прийнятна форма сполуки містять спиртову функціональну групу, проліки можуть бути утворені заміною атома водню спиртової групи такою групою як (С1-Св)алканоїлоксиметил, 1-(С1-Св)алканоїлокси)етил, 1- метил-1-((С1-Св)алканоїлокси)етил (С1-Св)алкоксикарбонілоксиметил, М-(Сч- Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1-Св)алканоїл, о-аміно(С1-С4)алканоїл, арилацил і о-аміноацил або о-аміноацил-х-аміноацил, де кожна с-аміноацильна група незалежно вибрана з натуральних І-амінокислот, Р(ІФОХОН)»:, -Р(ОХО(С:1-Св)алкіл)» і глікозилу (радикал, що утворюється в результаті видалення гідроксильної групи геміацетальної форми вуглеводу).
Якщо розкрита сполука або фармавцетично прийнятна форма сполуки включають функціональну аміногрупу, проліки можуть бути утворені заміною атома водню в аміногрупі такою групою як К-карбоніл, КО-карбоніл, МЕР -карбоніл МЕК, де К і К' позначають, кожен незалежно, (С1-Сіод)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, бензил, натуральний с-аміноацил або натуральний о-аміноацил-натуральний о-аміноацил, -С(ОН)С(О)ОУ", де У" позначає Н, (Сі-Св)алкіл або бензил, -(ОУ2)УЗ, де У? позначає (Сі-Сд)алкіл і УЗ позначає (С:1-Св)алкіл, карбокси(С1-Св)алкіл, аміно(С1-Са)алкіл моно-М- або ді-М,М-(С1-Св)алкіламіноалкіл, -С(У)У», де У" позначає Н або метил і М» позначає моно-М- або ді-М,М-(С1-Св)алкіламіно, морфоліно, піперидин-і-іл або піролідин-1-іл.
У деяких варіантах здійснення фармавцетично прийнятна форма являє собою ізомер. «Ізомери» являють собою різні сполуки, які мають ту саму молекулярну формулу. «Атропізомери» являють собою стереоїзомери утрудненого обертання навколо одинарних зв'язків і можуть бути розділені або виділені способами, відомими фахівцю. Наприклад, деякі замісники В сполуки Формули (І) за винаходом з орто- або метазаміщеним фенілом можуть утворювати атропізомери, де вони можуть бути розділені і виділені. «Стереоізомери» являють собою ізомери, які відрізняються тільки просторовою організацією атомів. У рамках винаходу, термін «ізомер» включає будь-які і всі геометричні ізомери і стереоіїзомери. Наприклад, «ізомери» включають геометричні цис- і транс-ізомери відносно подвійного зв'язку, які також називаються Е- і 2-ізомерами; Е- і 5-енантіомери; діастереомери, (а)-ізомери і (І)-ізомери, їхні рацемічні суміші; і інші їхні суміші, як такі, що знаходяться в рамках цього розкриття.
У деяких варіантах здійснення, символ ------ позначає зв'язок, який може бути простий або подвійний, як описано тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується різних геометричних ізомерів і їхніх сумішей, що є наслідком розташування замісників навколо подвійного зв'язку вуглець-вуглець або розташування замісників навколо карбоциклічного кільця. Замісники навколо подвійного бо зв'язку вуглець-вуглець визначають як такі, що знаходяться в конфігурації «2» або «Е», причому терміни «2» і «Е» використовуються відповідно до стандартів ІШРАС. Якщо не вказане інше, структури, що зображують подвійні зв'язки, охоплюють і ізомери «Е», і ізомери «7».
Замісники навколо подвійного зв'язку вуглець-вуглець альтернативно можуть згадуватися як «цис» або «транс», де «цис» представляє замісники на одній і тій же стороні подвійного зв'язку, і «транс» представляє замісники на протилежних сторонах подвійного зв'язку. Розташування замісників навколо карбоциклічного кільця може також визначатися як «цис» або «транс», термін «цис» представляє замісники на одній і тій же стороні площини кільця, і термін «транс» представляє замісники на протилежних сторонах площини кільця. Суміші сполук, у яких замісники розташовані як на одній і тій же, так і на протилежних сторонах площини кільця, визначають «цис/гтранс». «Енантіомери» являють собою пари стереоізомерів, які є не накладаними один на одного дзеркальними відображеннями один одного. Суміш пари енантіомерів у будь-якій пропорції може бути відома як «рацемічна» суміш. Термін "9" використаний для визначення рацемічної суміші у відповідних випадках. «Діастереоїзомери» являють собою стереоізомери, які мають щонайменше два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один одного.
Абсолютна стереохімія може бути визначена відповідно до системи Сапп-Іподоід-Ргеод К5. Коли сполука являє собою енантіомер, стереохімія на кожному хіральному вуглеці може бути визначена як К або 5. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть визначатися як (ж) або (-) залежно від напрямку (право- або лівообертальний), у якому вони відхиляють площину поляризованого світла при довжині хвилі Ю-лінії натрію. Деякі зі сполук, описаних тут, містять один або кілька центрів асиметрії і можуть у такий спосіб давати початок енантіомерам, діастереомерам і іншим стереоїзомерним формам, що можуть бути визначені, з погляду абсолютної стереохімії на кожному асиметричному атомі, як (КК) або (5). Хімічні сполуки, фармацевтичні композиції і способи за винаходом включають усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично по суті чисті форми і проміжні суміші. Оптично активні (К) і (5) ізомери можуть бути отримані, наприклад, з використанням хіральних синтонів або хіральних реактивів, або розділені з використанням звичайних методів. "Енантіомерний надлишок" або "95 енантіомерного надлишку композиції може бути обчислений з використанням рівняння, показаного нижче. У прикладі, показаному нижче, композиція містить 9095 одного енантіомера, наприклад, енантіомера 5, і 1095 іншого енантіомера, наприклад, енантіомера В. ее-(90-10)/100-8095.
Таким чином, композиція, що містить 9095 одного енантіомера і 1095 іншого енантіомера, як говорять, має енантіомерний надлишок 8095. Деякі композиції, описані тут, містять енантіомерний надлишок щонайменше приблизно 195, приблизно 595, приблизно 1095, приблизно 2095, приблизно 3095, приблизно 4095, приблизно 5095, приблизно 7595, приблизно 9095, приблизно 9595 або приблизно 9995 енантіомера 5. Іншими словами, композиції містять енантіомерний надлишок енантіомера 5 відносно енантіомера К. В інших варіантах здійснення деякі композиції, описані тут, містять енантіомерний надлишок щонайменше приблизно 195, приблизно 595, приблизно 1095, приблизно 2095, приблизно 3095, приблизно 4095, приблизно 5095, приблизно 7595, приблизно 9095, приблизно 9595 або приблизно 9995 енантіомера К.
Іншими словами, композиції містять енантіомерний надлишок енантіомера К відносно енантіомера 5.
Наприклад, ізомер/енантіомер, у деяких варіантах здійснення, може по суті не містити відповідного енантіомера і може також згадуватися як "оптично збагачений", "енантіомерно збагачений", "енантіомерно чистий" і «нерацемічний», як використовується тут взаємозамінно.
Ці терміни стосуються композицій, у яких кількість одного енантіомера більша, ніж кількість цього енантіомера в контрольній суміші рацемічної композиції (наприклад, більше ніж 1:1 по масі). Наприклад, енантіомерно збагачений препарат енантіомера 5 означає препарат сполуки, що має більше ніж приблизно 50 ваг. 95 енантіомера 5 відносно загальної маси препарату (наприклад, загальної маси ізомерів 5 і К). Наприклад, щонайменше приблизно 75 ваг. 95, наприклад, щонайменше приблизно 80 ваг. 95. У деяких варіантах здійснення збагачення може бути набагато більше ніж приблизно 80 ваг. 95, забезпечуючи "по суті енантіомерно збагачений", "по суті енантіомерно чистий" або «по суті нерацемічний» препарат, що стосується одержань композицій, що мають щонайменше приблизно 85 ваг. 95 одного енантіомера відносно загальної маси препарату, наприклад, щонайменше приблизно 90 ваг. 905, і також наприклад, щонайменше приблизно 95 ваг. 95. У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом складається щонайменше з приблизно 90 ваг. 95 одного енантіомера. В інших варіантах здійснення сполука складена щонайменше з приблизно 9595, приблизно 9895 або приблизно 99 ваг. 956 одного бо енантіомера.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою рацемічну суміш (5)- ї (К)-ізомерів. В інших варіантах здійснення винахід стосується суміші сполук, у якій окремі сполуки суміші існують переважно в (5)- або (К)-ізомерній конфігурації. Наприклад, у деяких варіантах здійснення, суміш сполук має (5)-енантіомерний надлишок більше ніж приблизно 1095, більше ніж приблизно 2095, більше ніж приблизно 3095, більше ніж приблизно 4095, більше ніж приблизно 5095, більше ніж приблизно 5595, більше ніж приблизно 6095, більше ніж приблизно 6595, більше ніж приблизно 7095, більше ніж приблизно 7595, більше ніж приблизно 80 95, більше ніж приблизно 8595, більше ніж приблизно 9095, більше ніж приблизно 9595, більше ніж приблизно 9695, більше ніж приблизно 9795, більше ніж приблизно 9895 або більше ніж приблизно 9995. У деяких варіантах здійснення суміш сполук має (5)-енантіомерний надлишок приблизно 5595, приблизно 6095, приблизно 6595, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 8095, приблизно 8595, приблизно 9095, приблизно 9595, приблизно 9695, приблизно 9795, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,595 або більше. У деяких варіантах здійснення суміш сполук має (5)-енантіомерний надлишок від приблизно 5595 до приблизно 99,595, від приблизно 6095 до приблизно 99,595, від приблизно 6595 до приблизно 99,595, від приблизно 7095 до приблизно 99,595, від приблизно 7595 до приблизно 99,595, від приблизно 8095 до приблизно 99,595, від приблизно 8595 до приблизно 99,595, від приблизно 9095 до приблизно 99,595, від приблизно 9595 до приблизно 99,595, від приблизно 9695 до приблизно 99,595, від приблизно 9795 до приблизно 99,595, від приблизно 9895 до приблизно 99,595 або від приблизно 9995 до приблизно 99,595, або більше ніж приблизно 99,595.
В інших варіантах здійснення суміш сполук має (К)-енантіомерний надлишок більше ніж приблизно 1095, більше ніж приблизно 2095, більше ніж приблизно 3095, більше ніж приблизно 4095, більше ніж приблизно 5095, більше ніж приблизно 5595, більше ніж приблизно 6095, більше ніж приблизно 6595, більше ніж приблизно 7095, більше ніж приблизно 7595, більше ніж приблизно 8095, більш чим приблизно 8595, більше ніж приблизно 9095, більше ніж приблизно 9595, більше ніж приблизно 9695, більше ніж приблизно 9795, більше ніж приблизно 9895 або більше ніж приблизно 9995. У деяких варіантах здійснення суміш сполук має (К)-енантіомерний надлишок приблизно 5595, приблизно 6095, приблизно 6595, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 8095, приблизно 8595, приблизно 9095, приблизно 9595, приблизно 9695, приблизно
Ко) 9795, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,595 або більше. У деяких варіантах здійснення суміш сполук має (К)-енантіомерний надлишок від приблизно 5595 до приблизно 99,595, від приблизно 6095 до приблизно 99,595, від приблизно 6595 до приблизно 99,595, від приблизно 7095 до приблизно 99,595, від приблизно 7595 до приблизно 99,595, від приблизно 8095 до приблизно 99,595, від приблизно 8595 до приблизно 99,595, від приблизно 9095 до приблизно 99,595, від приблизно 9595 до приблизно 99,595, від приблизно 9695 до приблизно 99,595, від приблизно 9795 до приблизно 99,595, від приблизно 9895 до приблизно 99,595 або від приблизно 9995 до приблизно 99,595, або більше ніж приблизно 99,595.
В інших варіантах здійснення суміш сполук містить ідентичні хімічні сполуки за винятком їхніх стереохімічних орієнтацій, а саме, (5)- або (К)-ізомери. Наприклад, якщо сполука, розкрита тут, має ланку -СН(К)-, і К не позначає водень, то -СН(К)- знаходиться в (5)- або (В)-стереохімічній орієнтації для кожної з ідентичних хімічних сполук (тобто, (5)- або (В)-стереоїзомери). У деяких варіантах здійснення суміш ідентичних хімічних сполук (тобто, суміш стереоізомерів) є рацемічною сумішшю (5)- і (К)-ізомерів. В іншому варіанті здійснення суміш ідентичних хімічних сполук (тобто, суміш стереоізомерів) містить переважно (5)-ізомер або переважно (К)-їізомер. Наприклад, у деяких варіантах здійснення, (5)-ізомер у суміші ідентичних хімічних сполук (тобто суміші стереоізомерів) є присутнім у кількості приблизно 5595, приблизно 6095, приблизно 6595, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 8095, приблизно 8595, приблизно 9095, приблизно 9595, приблизно 9695, приблизно 9795, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,5 ваг. 95 або більше, відносно загальної маси суміші (5)- і (А)-ізомерів. У деяких варіантах здійснення, (5)-ізомер у суміші ідентичних хімічних сполук (тобто суміші стереоізомерів) є присутнім у (5)-енантіомерному надлишку від приблизно 1095 до приблизно 99,595, від приблизно 2095 до приблизно 99,595, від приблизно 3095 до приблизно 99,595, від приблизно 4095 до приблизно 99,595, від приблизно 5095 до приблизно 99,595, від приблизно 5595 до приблизно 99,595, від приблизно 6095 до приблизно 99,595, від приблизно 6595 до приблизно 99,595, від приблизно 7095 до приблизно 99,595, від приблизно 7595 до приблизно 99,595, від приблизно 8095 до приблизно 99,595, від приблизно 8595 до приблизно 99,595, від приблизно 9095 до приблизно 99,595, від приблизно 9595 до приблизно 99,595, від приблизно 9695 до приблизно 99,595, від приблизно 9795 до приблизно 99,595, від приблизно 9895 до приблизно 99,595 або від приблизно 9995 до приблизно 99,595, або більше ніж 60 приблизно 99,595.
В інших варіантах здійснення (К)-ізомер у суміші ідентичних хімічних сполук (тобто, суміші стереоізомерів) є присутнім у кількості приблизно 5595, приблизно 6095, приблизно 6595, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 8095, приблизно 8595, приблизно 9095, приблизно 9595, приблизно 9695, приблизно 97905, приблизно 9895, приблизно 9995 або приблизно 99,5 ваг. до або більше відносно загальної маси суміші (5)- і (К)-ізомерів. У деяких варіантах здійснення, (В)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук (тобто суміші стереоізомерів) є присутнім у (В)-енантіомерному надлишку від приблизно 1095 до приблизно 99,595, від приблизно 2095 до приблизно 99,595, від приблизно 3095 до приблизно 99,595, від приблизно 4095 до приблизно 99,595, від приблизно 5095 до приблизно 99,595, від приблизно 5595 до приблизно 99,595, від приблизно 6095 до приблизно 99,595, від приблизно 6595 до приблизно 99,595, від приблизно 7095 до приблизно 99,595, від приблизно 7595 до приблизно 99,595, від приблизно 8095 до приблизно 99,595, від приблизно 8595 до приблизно 99,595, від приблизно 9095 до приблизно 99,595, від приблизно 9595 до приблизно 99,595, від приблизно 9695 до приблизно 99,595, від приблизно 9795 до приблизно 99,595, від приблизно 9895 до приблизно 99,595 або від приблизно 9995 до приблизно 99,595, або більше ніж приблизно 99,595.
Енантіомери можуть бути виділені з рацемічних сумішей будь-яким способом, відомим фахівцю, включаючи хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ), формування і кристалізацію хіральних солей, або отримані асиметричними синтезами. Див, наприклад,
Енантіомери, Касетаїгез апа Кезоїшіоп5 (Часдиев, Еа., УМіеу Іпіегосіепсе, Мем ХогКк, 1981); УМІеп еї а), Теманедгоп 33:2725 (1977); Є(егеоспетівігу ОЇ Сатроп Сотроипавз (Е.І. ЕїІеї, Ед., МеСтгкам/-
НІЇЇ, МУ, 1962); і Таріез ої Кезоїміпд Адепі5 апа Оріїса! Кезоїшіоп5 р. 268 (Е.І. ЄЕїеї, Ед., Опім. ої
Моїте Оате Ргез5, Моїге Сате, ІМ 1972).
У деяких варіантах здійснення фармавцетично прийнятна форма являє собою таутомер. У рамках винаходу, термін «таутомер» є типом ізомеру, що включає дві або більше взаємоперетворювальні сполуки, наступні щонайменше з однієї формальної міграції атома водню і щонайменше однієї зміни у валентності (наприклад, перетворення простого зв'язку в подвійний зв'язок, потрійного зв'язку в подвійний зв'язок або потрійного зв'язку в простий зв'язок, або навпаки). «Таутомеризація» включає прототропну таутомеризацію або таутомеризацію зі зрушенням протона, що вважається підрозділом кислотно-основної хімії.
Зо «Прототропна таутомеризація» або "таутомеризація зі зрушенням протону" включають міграцію протона, супроводжувану змінами в порядковому розташуванні зв'язків. Точне відношення таутомерів залежить від декількох факторів, включаючи температуру, розчинник і рН. Якщо таутомеризація можлива (наприклад, у розчині), може бути досягнута хімічна рівновага таутомерів. Таутомеризація (тобто реакція, що приводить до таутомерної пари) може каталізуватися кислотою або основою або може протікати без дії або присутності зовнішнього агента. Приклади таутомеризацій включають, але не обмежені ними, таутомеризації кето-енол; амід-імід; лактам-лактим; енамін-імін; і енамін-(інший) енамін. Окремим прикладом кето- енольної таутомеризації є взаємне перетворення таутомерів пентан-2 4-діона і 4-гідроксипент-
З-ен-2-ону. Іншим прикладом таутомеризації є фенол-кетонна таутомеризація. Окремим прикладом фенол-кетонної таутомеризації є взаємне перетворення таутомерів піридин-4-олу і піридин-4(1Н)-ону.
Якщо не вказане інше, структури, зображені тут, також включають сполуки, що відрізняються тільки в присутності одного або більшек ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають структури за винаходом, за винятком заміни або збагачення водню дейтерієм або тритієм на одному або більше атомах у молекулі або заміни або збагачення вуглецю "Зб або 77Сб на одному або більше атомах у молекулі, у рамках цього розкриття. В одному варіанті здійснення винахід стосується ізотопно мічених сполук, що мають один або кілька атомів водню, замінених або збагачених дейтерієм. В одному варіанті здійснення винахід стосується ізотопно мічених сполук, що мають один або кілька атомів водню, замінених або збагачених тритієм. В одному варіанті здійснення винахід стосується ізотопно мічених сполук, що мають один або кілька атомів вуглецю, замінених або збагачених "ЗС. В одному варіанті здійснення винахід стосується ізотопно мічених сполук, що мають один або кілька атомів вуглецю, замінених або збагачених "76.
Розкриття також охоплює ізотопно мічені сполуки, які ідентичні описаними тут, за винятком того, що один або кілька атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, знаходяться звичайно в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути включені в розкриті сполуки, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як, наприклад, 2Н, ЗН, 790, 71940, 15М, 180), 170), зр, з2р, 355, ВЕ ї 36СІ, відповідно. Деякі ізотопно мічені розкриті сполуки (наприклад, мічені УЗН і/або 150) бо можуть бути використані в тестах розподілу сполуки і/або субстрату в тканині. Ізотопи тритій
(тобто, ЗН) і вуглець 14 (тобто, 77С) можуть забезпечити простоту одержання і легкість у детекції. Далі, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може надати визначені терапевтичні переваги, наступні з більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшеного періоду напівжиття іп мімо або знижених вимог до дозування). ізотопно мічені розкриті сполуки можуть звичайно бути отримані заміною ізотопно міченим реактивом ізотопно не міченого реактиву. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук, які можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів в одному або більше атомах, що складають такі сполуки. Всі ізотопні зміни сполук, як розкрито тут, радіоактивні або ні, знаходяться в рамках даного розкриття. "Фармавцетично прийнятний носій" або "фармавцетично прийнятний ексципієнт" включають будь-які і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові агенти, ізотонічні й сповільнюючі абсорбцію агенти, і т. п. Використання таких середовищ і агентів для фармавцетично активних агентів відоме в даній галузі техніки. За винятком випадків, коли стандартне середовище або агент несумісний(е) з активним інгредієнтом, їхнє використання в терапевтичних композиціях, як розкрито тут, може бути розглянуто. Додаткові активні інгредієнти можуть також бути включені у фармацевтичні композиції.
Визначення специфічних функціональних груп і хімічних термінів описані більш докладно нижче. Хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної Таблиці Елементів, версії СА5Б,
Напабоок ої Спетівігу апа РПузіс5, 75Іп ед., на звороті обкладинки, і специфічні функціональні групи звичайно визначають, як описано там. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також специфічної функціональної групи і реактивність, описані в Огдапіс Спетівігу, Ппотав зотеїІ, Опімегейу Зсіепсе ВоокК5, Заизаїйо, 1999; 5тіййп апа Магсп Магсп5 Адмапсей Огдапіс
Спетівігу, Бій ей. доп УМПеу 4 Боп5, Іпс., Мем МоїКк, 2001; І агоскК, Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапетоптаїйоп5, МСН Рибіїзпегв5, Іпс., Мем/ МоїК, 1989; і Сагтиїйег5, оте Модегп Меїпоав5 ої
Огдапіс З5упіпевів, Зга єд., Сатьгідде Опімегейу Рге55, Сатрбгідде, 1987.
Коли перерахований діапазон значень, він охоплює кожне значення і кожен піддіапазон у межах діапазону. Наприклад, "С.-є алкіл" охоплює Сі, Сг, Сз, Са, С5, Св, Сі-в, С1-5, Ст-4, С1-з, Сі»,
Сег-в, Се-в, Со-4, Со-з, Сз-6, Сз-5, С3-4, Са-6, Са-в і Свв алкіл. «Алкіл» стосується вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається винятково з атомів вуглецю й атомів водню, не містить ненасиченості, має, у деяких варіантах здійснення, від одного до десяти атомів вуглецю (наприклад, С1-Сто алкіл).
Прямий або прямий алкіл стосується алкілу без відгалужень, наприклад, метилу, етилу, н-пропілу. Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як «1-10», стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, "1-10 атомів вуглецю" означають, що алкільна група може складатися з 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю, 4 атомів вуглецю і т. д., аж до 10 атомів вуглецю включно, хоча дійсне визначення також стосується терміна «алкіл», де ніякий числовий діапазон не визначений. У деяких варіантах здійснення алкілом є С1-Свє алкільна група. У деяких варіантах здійснення алкільні групи мають 1-10, 1-6, 1-4 або 1-3 атома вуглецю. Представники насичених алкілів із прямим ланцюгом, включають, але не обмежені ними, -метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; у той час як насичені розгалужені алкіли включають, але не обмежені ними, -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил і т. п. Алкіл приєднаний до батьківської молекули одинарним зв'язком. Якщо в описі не вказана інше, алкільна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(В82)з, -ОВе, -552, -0С(0)-Н2, -М(В2)2, -С(0)На, -«ОЙ(О0)0О82е, -ОС(ОМ(В2)», -Сою(Ве)2г, -Щ(ВУС(О)вВе, -(ВУС(С)Вг, -М(вС(ОМ(Вг)», -М(вС(МАМ(Вег)», -(ВУБ(ОНа (де 1-1 або 2), -Х0)О 2 (де 1-1 або 2), -Х0ОЖН2)» (де 1-1 або 2) або -О-РІ-О)(ОН2)2, де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. «Пергалогеналкіл» стосується алкільної групи, у якій всі атоми водню були замінені галогеном, вибраним із фтору, хлору, брому і йоду. У деяких варіантах здійснення всі атоми водню замінені фтором. У деяких варіантах здійснення всі атоми водню замінені хлором. бо Приклади пергалогеналкільних груп включають -СЕз, -СЕР2СЕз, -СЕР2СЕ»2СЕз, -ССІз, -«СЕСІ», -СЕ»СІ і т. п. «Галогеналкіл» стосується алкільної групи, у якій один або більше атомів водню були замінені галогеном, незалежно вибраним із фтору, хлору, брому і йоду. «Алкіл-циклоалкіл» стосується -(алкіл/уциклоалкільного радикала, де алкіл і циклоалкіл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для алкілу і циклоалкілу, відповідно. «Алкіл- циклоалкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через алкільну групу. Терміни «алкеніл-циклоалкіл» і «алкініл-дциклоалкіл» відбивають приведений вище опис «алкіл- циклоалкілу», у якому термін «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і «алкеніл» або «алкініл» є такими, як описані тут. «Алкіларил» стосується -(алкілл'арильного радикала, де арил і алкіл є такими, як розкрито тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для арилу й алкілу, відповідно. «Алкіларил» приєднаний до батьківської молекулярної структури через алкільну групу. Терміни "-(алкеніллуарил' і "-(алкінілларил" відбивають приведений вище опис "-(алкілларилу, у якому термін «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і «алкеніл» або «алкініл» є такими, як описані тут. «Алкіл-гетероарил» стосується -(алкіл)угетероарильного радикала, де гетероарил і алкіл є такими, як розкрито тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероарилу й алкілу, відповідно. «Алкіл- гетероарил» приєднаний до батьківської молекулярної структури через алкільну групу. Терміни ««алкеніл)угетероарил" і "-(алкінілугетероарил" відбивають приведений вище опис «-(алкілугетероарилу, у якому термін «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і «алкеніл» або «алкініл» є такими, як описані тут. «Алкіл-гетероцикліл» стосується -(алкіл)/угетероциклільного радикала, де алкіл і гетероцикліл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероциклілу й алкілу, відповідно. «Алкіл- гетероцикліл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через алкільну групу.
Терміни "-(алкеніл)гетероцикліл" і "-(алкінілугетероцикліл" відбивають приведений вище опис «-(алкілугетероциклілу, у якому термін «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і «алкеніл» або «алкініл» є такими, як описані тут.
Коо) «Алкеніл» стосується групи вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається винятково з атомів вуглецю й атомів водню, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, і в деяких варіантах здійснення, що має від двох до десяти атомів вуглецю (тобто, С2-С1іо алкеніл). Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як «2-10», стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, 72-10 атомів вуглецю" означають, що алкенільна група може складатися з 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю, 4 атомів вуглецю і т. д., до 10 атомів вуглецю включно. У деяких варіантах здійснення алкеніл включає від двох до восьми атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкеніл включає від двох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, С2-С5 алкеніл). Алкеніл приєднаний до батьківської молекулярної структури одинарним зв'язком, наприклад, етеніл (тобто, вініл), проп- 1-еніл (тобто, аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-дієніл і т. п. Один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець можуть бути внутрішніми (така як у 2-бутенілі) або кінцевими (така як у 1-бутенілі). Приклади Сг-4 алкенільних груп включають етеніл (Сг), 1-пропеніл (Сз), 2-пропеніл (Сз), 1-бутеніл (Са), 2-бутеніл (Са), бута-дієніл (Сл) і т. п. Приклади Сг2вє алкенільних груп включають вищезгадані Сг-4« алкенільні групи, а також пентеніл (С5), пента-дієніл (Св), гексеніл (Св) і т. п. Додаткові приклади алкенілу включають гептеніл (С7), октеніл (Св), октатриєніл (Св) і т. п. Якщо в описі не вказана інше, алкенільна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -5І(Н2)з, -ОВ2, -552, -0ОС(О)-Н8, -М(Не)», -Ф(0)Не, -Ф(0)0Не, -ОС(О)М(Нег)», -С(О)М(Нг)», -М(НС(ОюНе, -М(НеУС(О) На, -ж(нусС(оМм(Вег)2, -Щ(ВС(МАгМ(Нг)», -М(Нг)Б(ОЗВг (де 1-1 або 2), -5(0)ОН2 (де 1-1 або 2), -З(ОХЖ(Не)» (де 1-1 або 2) або -О-РІ-ОХОН2)», де кожен Кг незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. «Алкініл» стосується групи вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, бо що складається винятково з атомів вуглецю й атомів водню, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, який має, у деяких варіантах здійснення, від двох до десяти атомів вуглецю (тобто, С2-С:то алкініл). Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як «2-10», стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, "2-10 атомів вуглецю" означають, що алкінільна група може складатися з 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю, 4 атомів вуглецю і т. д., до 10 атомів вуглецю включно. У деяких варіантах здійснення алкініл включає від двох до восьми атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкініл має від двох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, С2-С5 алкініл). Алкініл приєднаний до батьківської молекулярної структури одинарним зв'язком, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і т. п.
Якщо в описі не вказана інше, алкінільна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(Н2)з, -ОНа, -5532, -0О0(0)-Не, -М(В2)», -Б(09)082, -«Й(0)0О8г, -ОС(О)М(ВУ)», -С(ОМ(ВУ)», -(ВУС(О)ювВаг, -МЩ(НУС(О)В8е, -Щ(НУС(ОМ (В) », -щ(нг)С(МАгМ(Вег)2, -М(Н)Б(ОХНВУ (де 1-1 або 2), -(ООВ: (де 1-1 або 2), -"(ОЖН2)» (де 1-1 або 2) або -О-Р(-0ОМОН:2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут.
Термін «алкокси» стосується групи -О-алкіл (у деяких варіантах здійснення, що включає від 1 до 10 атомів вуглецю), із прямою, розгалуженою, циклічною конфігурацією і їхніми комбінаціями, приєднаної до батьківської молекулярної структури через атом кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогексилокси і т. п. "Нижчий алкокси" стосується алкоксигруп, що містить від одного до шести атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення Сі-С4 алкокси позначає алкоксигрупу, що охоплює алкіли як із прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо в описі не вказане інше, алкоксигрупа може бути в разі потреби заміщена одним або декількома замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(На)з, -ОНа, -55382, -0О0(0)-На, -М(В2)», -б(0)8а, -«С(0)08а, -ОС(О)М(ВУ)», -С(ОМ(НаУ)», -(ВУС(О)юва, -М(ВНа)С(О)Ва, -М(НУС(ОМ(В2)», -Щ(Ва)С(МАгМ(Вг)», -М(Нг) (ОН (де 1-1 або 2), -(О)ОВ: (де 1-1 або 2), -"(ОЖНВ2)» (де 1-1 або 2) або -О-Р(-0ОМОН:2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. Терміни «алкенокси» і «алкінокси» відбивають приведений вище опис «алкокси», у якому приставка «алк» замінена на «алкен» або «алкін», відповідно, і батьківські терміни «алкенілу» або «алкінілу» є такими, як описані тут.
Термін «алкоксикарбоніл» стосується групи формули (алкокси)(С-О)-, приєднаної до батьківської молекулярної структури через вуглець карбонільної групи (у деяких варіантах здійснення, що має від 1 до 10 атомів вуглецю). У такий спосіб Сі-Сє алкоксикарбонільна група включає алкоксигрупу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, приєднану через атом кисню до карбонільного лінкера. Позначення Сі-Сє не включає вуглець карбонільної групи в числі атомів. "Нижчий алкоксикарбоніл" стосується алкоксикарбонільної групи, у якій алкільна частина алкоксигрупи є нижчою алкільною групою. У деяких варіантах здійснення С1-С4 алкоксикарбоніл включає алкоксигрупу, що охоплює алкоксигрупи як із прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо в описі не вказана інше, алкоксикарбонільна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(Н2)з, -ОВа, -552, -0С(0)-На, -М(В2)2, -Ф(0)На, -Ф(0)0Н8а, -ОС(О)М(НУ)», -С(О)М(НВа)», 60 -ВУС(О)Ова, -«Щ(ВНег)С(О)Ва, -«М(НаІС(ОМ(Вг)2, -«М(На)С(МАгІМ(Вг)», -М(На) (ОВ (де 1-1 або 2),
-Б(О)О 2 (де 1-1 або 2), -5(0Ж(А2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-0)(ОН2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. Терміни «алкеноксикарбоніл» і «алкіноксикарбоніл» відбивають приведений вище опис «алкоксикарбонілу», у якому приставка «алк» замінена на «алкен» або «алкін», відповідно, і батьківські терміни «алкенілу» або «алкінілу» є такими, як описані тут. «Ацил» стосується груп К-С(0)-, таким як, але не обмежуючись ними, Н, (алкіл)-С(0О)-, (алкеніл)-С(О)-, (алкініл)-С(О)-, (арил)-С(О)-, (циклоалкіл)-С(О)-, (гетероарил)-С(О)-, (гетероалкіл)-С(О)- і (гетероциклоалкіл)-С(О)-, причому ця група приєднана до батьківської молекулярної структури через карбонільну функціональну групу. У деяких варіантах здійснення винахід стосується Сі-С1іо ацильного радикала, що стосується загальної кількості атомів у ланцюзі або в кільці, наприклад, алкільна, алкенільна, алкінільна, арильна, циклогексильна, гетероарильна або гетероциклоалкільна частина плюс карбонільний вуглець ацилу. Наприклад,
С4-ацил має три інші атоми кільця або ланцюга плюс карбоніл. Якщо радикал К являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, гетероатоми кільця або ланцюга враховуються в загальному числі атомів ланцюга або кільця. Якщо в описі не вказане інше, «К» ацилоксигрупи може бути в разі потреби заміщений одним або декількома замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -Бі(Не)з, -ОНа, -588, -00(0)-Нае, -М(На)», -С(0)На, -6Б(0)0Нае, -ОС(О)М(Нг)», -С(ОМ(В2)», -ВУС(О)Ова, -«Щ(ВНег)С(О)Ва, -«М(НаІС(ОМ(Вг)2, -«М(На)С(МАгІМ(Вг)», -М(На) (ОВ (де 1-1 або 2), -Б(О)ОН: (де 1-1 або 2), -5(0(А2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-Ф0)(ОН2)», де кожен Кг незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут.
Зо «Ацилокси» стосується радикала К(С-О)О-, у якому «К» може позначати Н, алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, арил, циклогексил, гетероарил або гетероциклоалкіл, що є такими, як описані тут. Ацилоксигрупа приєднана до батьківської молекулярної структури через кисневу функціональну групу. У деяких варіантах здійснення ацилоксигрупа являє собою С1-С4 ацилоксирадикал, що стосується загального числа атомів ланцюга або кільця алкільної, алкенільної, алкінільної, арильної, циклогексильної, гетероарильної або гетероциклоалкільної частини ацилоксигрупи плюс карбонільний вуглець ацилу, наприклад, С--ацилокси має три інші атоми кільця або ланцюга плюс карбоніл. Якщо радикал К являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, гетероатоми кільця або ланцюга враховуються в загальному числі атомів ланцюга або кільця. Якщо в описі не вказане інше, «К» ацилоксигрупи може бути в разі потреби заміщений одним або декількома замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(На2)з, -ОВа, -5588, -0С(0)-На, -М(Вг)2, -С(0)На, -С(0)08а, -ОС(ОМ(В2)», -Со(Ва)2г, -Щ(НУС(О)ОвВе, -М(ВУС(О)Ва, -М(НУС(ОМ(Ваг)», -М(ваС(МАУМ(Ваг)», -(ВУБ(ОННа (де 1-1 або 2), -Х0)О 2 (де 1-1 або 2), -5Х0ЖН2)» (де 1-1 або 2) або -О-РІ-О)(ОН2)2, де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. «Аміно» або «амін» стосуються групи радикала -М(В2)2, -М(ВУ)АЬ- або -ВБ(ВУ)А-, де кожен
В? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, кожна з цих груп може бути сама в разі потреби заміщена, як описано тут. Коли група -М(В2)» має два
ВУ, відмінних від водню, вони можуть разом з атомом азоту утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- членне кільце. Наприклад, -М(Н?)» включає, але не обмежений ними, 1-піролідиніл і 4- бо морфолініл. Якщо в описі не вказане інше, аміногрупа може бути в разі потреби заміщена одним або декількома замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -5І(Н2)з, -ОВ2, -552, -0ОС(О)-Н8, -М(Не)», -Ф(0)Не, -Ф(0)0Не, -ОС(О)М(Нег)», -С(О)М(Нг)», -М(НС(ОюНе, -М(НеУС(О) На, -ж(нусС(оМм(Вег)2, -Щ(ВС(МАгМ(Нг)», -М(Нг)Б(ОЗВг (де 1-1 або 2), -5(0)ОН2 (де 1-1 або 2), -З(О)(НВ2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-О)(0Н2)», де кожен Ка? незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут.
Терміни «амін» і «аміно» можуть також стосуватися М-оксидів груп -МУНХУНВ) С. і -МУ(Ве)(На)О де Ва є таким, як описаний вище, де М-оксид приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом М. М-оксиди можуть бути отримані обробкою відповідної аміногрупи, наприклад, пероксидом водню або м-хлорпероксибензойною кислотою. Фахівець знайомий з умовами реакції для здійснення М-окиснення. «Амід» або «амідо» стосуються хімічної групи з формулою -С(О)М(А)25 або -МАБ(О) ЕЕ, де ВК? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. У деяких варіантах здійснення, амідо або амідний радикал являє собою С.і-С4 амідо або амідний радикал, що включає карбоніл аміду в загальному числі атомів вуглецю в радикалі. Коли -
С(ОМ(РУ)» має два Р», відмінних від водню, вони можуть разом з атомом азоту утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членне кільце. Наприклад, частина М(Е2)2 радикала -С(О)М(РЕ)2 включає, але не обмежена ними, 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Якщо в описі не вказане інше, амідогрупа Б? може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(Н2)з, -ОВа, -552, -0С(0)-На, -М(В2)2, -Ф(0)На, -Ф(0)0Н8а, -ОС(О)М(НУ)», -С(О)М(НВа)», -ВУС(О)Ова, -«Щ(ВНег)С(О)Ва, -«М(НаІС(ОМ(Вг)2, -«М(На)С(МАгІМ(Вг)», -М(На) (ОВ (де 1-1 або 2), -Б(О)О 2 (де 1-1 або 2), -5(0(А2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-0)(ОН2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут.
Термін «амід» або «амідо» включають такі амінокислотної або пептидної молекули. Будь- який амін, гідрокси або карбоксильний бічний ланцюг у сполуках, описаних тут, може бути перетворений в амідну групу. Процедури і специфічні групи для одержання таких амідів відомі фахівцю і можуть легко бути знайдені в довідкових джерелах, таких як Сгееєпе апа МУУців,
Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпеві5, 4 Ейа., допп УМіеу 5 5оп5, Мем МоїК, МУ, 2006, що повністю включений у даний опис шляхом посилання. «Амідино» стосується радикалів -С(-МАР)М(А»)», -М (85)-С(-МА»)-АЬ ї -М(ВР)-С(-МА)-, де кожен Ке? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. «Арил» стосується радикала з числом кільцевих атомів від шести до чотирнадцяти (наприклад, Се-С14 або Св-Сіо арил), що має щонайменше одне карбоциклічне кільце, яке має кон'юговану систему пі-електронів, яка є ароматичною (наприклад, що має 6, 10 або 14 х електронів, спільних для циклічної системи) (наприклад, феніл, флуореніл і нафтил). В одному варіанті здійснення двовалентні радикали, які сформовані з заміщених похідних бензолу і мають вільні валентності у кільцевих атомах, називають заміщеними феніленовими радикалами. В інших варіантах здійснення двовалентні радикали, отримані з одновалентних бо моноциклічних або поліциклічних вуглеводневих радикалів, назви яких закінчуються на «-іл», у результаті видалення одного атома водню з атома вуглецю з вільною валентністю, називають, додаючи «-іден» до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, нафтильну групу з двома точками приєднання називають нафтиліден. Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як "6-10 арил", стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, "6-10 кільцевих атомів" означають, що арильна група може складатися з 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів і т. д., до 10 кільцевих атомів включно. Цей термін включає моноциклічні або поліциклічні конденсовані кільцеві (тобто, кільця, які мають загальні суміжні пари кільцевих атомів) групи. Якщо в описі не вказана інше, арильна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51І(Н2г)з, -ОВа, -552, -0ОС(О)-На, -М(Не)», -Ф(0)Не, -Ф(0)0Не, -ОС(О)М(Нег)», -С(О)М(Нг)», -М(НС(ОюНе, -М(НеУС(О) На, -Щ(Нг)С(О)М(Аг)2, -Щ(Нг)С(МНУМ(ВНг)», -М(Не) (ОНА (де 1-1 або 2), -;(0О)ОН2 (де 1-1 або 2), -5(О)(А2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-О)(ОН2)», де кожен Кг? незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. В одному варіанті здійснення, якщо не вказане інше, «арил» також включає кільцеві системи, у яких арильне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше циклоалкільними або гетероциклільними групами, причому точка приєднання до батьківської молекулярної структури знаходиться на арильному кільці. «Аралкіл» або «арилалкіл» стосуються радикала (арил)алкіл-, де арил і алкіл є такими, як розкрито тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для арилу й алкілу, відповідно. «Аралкіл» або «арилалкіл» приєднані до батьківської молекулярної структури через алкільну групу. Терміни «аралкеніл"'арилалкеніл» і «аралкінілил-арилалкініл» відбивають вищезгаданий опис «аралкілу/арилалкілу», у якому «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і
Зо терміни «алкеніл» або «алкініл» є такими,як описані тут. «Азид» стосується радикала -Мз. «Карбамат» стосується будь-якого з наступних радикалів: : -0-(С-0)-М(В»)-, -0-(С-0)-М(Р)», -М(А2)-(С-0)-О- і -Щ(В2)-(С-0)-ОР», причому кожен Е? незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. «Карбонат» стосується радикала -0О-(С-0)-О0- або -0О-(С-0)-ОК, де К може позначати водень, алкіл, алкеніл, алкініл, гетерсоалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, арил, циклогексил, гетероарил або гетероциклоалкіл, що є такими, як описані тут. «Карбоніл» стосується радикала -(С-0)-. «Карбоксальдегід» стосується радикала -(С-О)Н. «Карбоксил» стосується радикала -«"С-О)ОН. «Ціано» стосується радикала -СМ. «Циклоалкіл», або альтернативно, «карбоцикліл», стосується моноциклічного або поліциклічного радикала, що містить тільки вуглець і водень і може бути насиченим або частково ненасиченим. Частково ненасичені циклоалкільні групи можна назвати «циклоалкеніл», якщо карбоцикл містить щонайменше один подвійний зв'язок, або «циклоалкініл», якщо карбоцикл містить щонайменше один потрійний зв'язок. Циклоалкільні групи включають групи, що мають від З до 10 кільцевих атомів (наприклад, Сз-С:о циклоалкіл).
Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як «3-10», стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, "3-10 атомів вуглецю" означають, що циклоалкільна група може складатися з З атомів вуглецю, 4 атомів вуглецю, 5 атомів вуглецю і т. д., до 10 атомів вуглецю включно. Термін «циклоалкіл» також включає з'єднані місточковим зв'язком і спіро- конденсовані циклічні структури, що містять гетероатоми. Цей термін також включає моноциклічні або поліциклічні конденсовані кільцеві (тобто, кільця, що мають загальні суміжні пари кільцевих атомів) групи. У деяких варіантах здійснення він являє собою Сз-Св циклоалкільний радикал. У деяких варіантах здійснення він являє собою Сз-С5 циклоалкільний бо радикал. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежені ними,
наступні групи: Сзвє карбоциклільні групи включають, без обмеження, циклопропіл (Сз), циклобутил (Са), циклопентил (С5), циклопентеніл (С5), циклогексил (Св), циклогексеніл (Св), циклогекса-дієніл (Св) і т. п. Приклади Сз-в карбоциклільних груп включають вищезгадані Сз-6 карбоциклільні групи, а також циклогептил (С7), циклогепта-дієніл (С7), циклогептатриєніл (Ст), циклооктил (Св), біциклоЇ2,2,1|гептаніл, біцикло(2,2,2|октаніл і т. п. Приклади Сз-о карбоциклільних груп включають вищезгадані Сз-в карбоциклільні групи, а також октагідро-1 Н- інденіл, декагідронафталініл, спіро(4,5|деканіл і т. п. Якщо в описі не вказана інше, циклоалкільна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(На2)з, -ОВа, -5588, -0С(0)-На, -М(Вг)2, -С(0)На, -С(0)08а, -ОС(ОМ(В2)», -Сою(Ве)2г, -Щ(ВУС(О)вВе, -(ВУС(С)Вг, -М(вС(ОМ(Вг)», -М(вС(МАМ(Вег)», -(ВУБ(ОНа (де 1-1 або 2), -Х0)О 2 (де 1-1 або 2), -Х0ОЖН2)» (де 1-1 або 2) або -О-РІ-О)(ОН2)2, де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. В одному варіанті здійснення, якщо не вказане інше, «циклоалкіл» або «карбоцикліл» також включають кільцеві системи, у яких циклоалкільне або карбоциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з одним або більше арильними або гетероарильними групами, причому точка приєднання до батьківської молекулярної структури знаходиться на карбоциклільному або циклоалкільному кільці. «Циклоалкіл-алкіл» стосується радикала -(циклоалкіл)алкіл, де циклоалкіл і алкіл є такими, як розкрито тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для циклоалкілу й алкілу, відповідно. «Циклоалкіл-алкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через циклоалкільну групу. Терміни «циклоалкіл-алкеніл» і «циклоалкіл-алкініл» відбивають вищезгаданий опис «циклоалкіл- алкілу», у якому термін «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і «алкеніл» або «алкініл» є такими, як описані тут. «Циклоалкіл-гетероциклоалкіл» стосується радикала -(циклоалкіл)гетероциклілалкіл, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероциклоалкілу і циклоалкілу, відповідно. «Циклоалкіл-гетероциклоалкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через циклоалкільну групу. «Циклоалкіл-гетероарил» стосується радикала -(циклоалкіл)гетероарил, де циклоалкіл і гетероарил є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероарилу і циклоалкілу, відповідно. «Циклоалкіл-гетероарил» приєднаний до батьківської молекулярної структури через циклоалкільну групу.
У рамках винаходу, «ковалентний зв'язок» або "прямий зв'язок стосуються одинарного зв'язку, що з'єднує дві групи. «Складний ефір» стосується радикала формули -СООК, де ЕК вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу.
Будь-який амін, гідрокси або карбоксильний бічний ланцюг у сполуках, описаних тут, може бути етерифікований. Процедури і специфічні групи для одержання таких складних ефірів відомі фахівцю і легко можуть бути знайдені в довідкових джерелах, таких як Сгееєпе апа МУУців,
Ргоїесіїме Сгоцир5 іп Огдапіс Зупіпезі5, 4 Еа., допп УМієу 5 Боп5, Мем МогК, МУ, 2006, які повністю включені у даний опис шляхом посилання. Якщо в описі не вказана інше, складнефірна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(На2)з, -ОВа, -5588, -0С(0)-На, -М(Вг)2, -С(0)На, -С(0)08а, -ОС(ОМ(В2)», -Со(Ва)2г, -Щ(НУС(О)ОвВе, -М(ВУС(О)Ва, -М(НУС(ОМ(Ваг)», -М(ваС(МАУМ(Ваг)», -(ВУБ(ОННа 60 (деї-1 або 2), -5:ХОЗОН (де 1-1 або 2), -5ХО)(Н2)» (де 1-1 або 2) або -О-РІ-О)(ОН2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. «Простий ефір» стосується радикала -В2-О-НЄ, де кожен ЕР незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. «Галоген» або «галогенід» означає фтор, хлор, бром або йод. Терміни «галогеналкіл», «галогеналкеніл», «галогеналкініл» і «галогеналкокси» включають алкільні, алкенільні, алкінільні й алкокси структури, заміщені однією або більше групами галогену або їх комбінаціями. Наприклад, терміни «фторалкіл» і «фторалкокси» включають галогеналкільні і галогеналкоксигрупи, відповідно, у яких галоген являє собою фтор, такі як, але не обмежуючись ними, трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил і т. п. Кожна з алкільних, алкенільних, алкінільних і алкоксигруп є такою, як визначено тут, і може бути в разі потреби додатково заміщена, як визначено тут. «Гетероалкіл», «гетероалкеніл» і «гетероалкініл» включають алкільні, алкенільні й алкінільні радикали, відповідно, які мають один або кілька атомів скелетного ланцюга, вибраних з атома, відмінного від вуглецю, наприклад, кисню, азоту, сірки і фосфору, або їхніх комбінацій. Може бути приведений числовий діапазон, наприклад, Сі-С4. гетероалкіл, що стосується довжини всього ланцюга, що у цьому прикладі може мати в довжину до 4 атомів. Наприклад, радикал -СНгОСНеоСН» згадується як «Са» гетероалкіл, що включає центральний гетероатом в описі довжини ланцюга атомів. Зв'язок з батьківською молекулярною структурою може бути або через гетероатом, або через вуглець у гетероалкільному ланцюгу. Наприклад, М-вмісна гетероалкільна група стосується групи, у якій щонайменше один зі скелетних атомів являє собою атом азоту. Один або більш гетероатомів у гетероалкільному радикалі можуть бути в разі потреби окислені. Один або більше атомів азоту, якщо вони присутні, можуть також бути в разі потреби кватернізовані. Наприклад, гетероалкіл також включає скелетні ланцюги, заміщені
Зо одним або більше замісниками, що являють собою оксиди азоту (-0-) Приклади гетероалкільної групи включають, без обмеження, прості ефіри, такі як метоксієтаніл (-СН:СНОСН»), етоксиметаніл (-СНгОСНСН»), (метоксиметокси)етаніл. (-СН2СН»-ОСНгОСН»), (метоксиметокси)метаніл (-СНгОСНгОСН) і (метоксіетокси)метаніл (-СНгОСНСНОСН ), і т. п.; аміни, такі як -«СНаСНаМНеН», -СНаСнНаМ(СНз)г, -«СНаМНОНеСН», -«СНаЕМ(СНеСН») (СН) і т. п.
Гетероалкільні, гетероалкенільні і гетероалкінільні групи можуть бути, кожна, у разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -Бі(Неге)з, -ОНа, -588, -00(0)-Не, -М(Не)», -С(03)Не, -6Б(0)0Не, -ОС(О)М(Не)», -С(ОМ(В2)», -ВУС(О)Ова, -«Щ(ВНег)С(О)Ва, -«М(НаІС(ОМ(Вг)2, -«М(На)С(МАгІМ(Вг)», -М(На) (ОВ (де 1-1 або 2), -Б(О)О 2 (де 1-1 або 2), -5(0(А2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-0)(ОН2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. «Гетероалкіл-арил» стосується -(гетероалкіл)луарильного радикала, де гетероалкіл і арил є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероалкілу й арилу, відповідно. «Гетероалкіл-арил» приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом гетероалкільної групи. «Гетероалкіл-гетероарил» стосується -(гетероалкілугетероарильного радикала, де гетероалкіл і гетероарил є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероалкілу і гетероарилу, відповідно. «Гетероалкіл-гетероарил» приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом гетероалкільної групи. «Гетероалкіл-гетероциклоалкіл» стосується -(гетероалкіл)угетероциклоалкільного радикала, де гетероалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби бо заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероалкілу і гетероциклоалкілу, відповідно. «Гетероалкіл-гетероциклоалкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом гетероалкільної групи. «Гетероалкіл-дциклоалкіл» стосується -(гетероалкілуциклоалкільного радикала, де гетероалкіл і циклоалкіл є такими, як розкриті тут, ії які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероалкілу і циклоалкілу, відповідно. «Гетероалкіл-цдциклоалкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом гетероалкільної групи. «Гетероарил», або альтернативно, «гетероароматичний», стосується радикала 5-18- членної, моноциклічної або поліциклічної (наприклад, біциклічної або трициклічної) ароматичної кільцевої системи (наприклад, що має б, 10 або 14 п електронів, спільних для циклічної системи), що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 6 кільцевих гетероатомів в ароматичній кільцевій системі, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (5-18-членний гетероарил"). Гетероарильні поліциклічні кільцеві системи можуть включати один або більш гетероатомів в одному або більше кільцях. Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як «5-18», стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, "5-18 кільцевих атомів" означають, що гетероарильна група може складатися з 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів, 8 кільцевих атомів, 9 кільцевих атомів, 10 кільцевих атомів і т. д., до 18 кільцевих атомів включно. В одному варіанті здійснення двовалентні радикали, отримані з одновалентних гетероарильних радикалів, назви яких закінчуються на «-іл» видаленням одного атома водню з атома з вільною валентністю, називають, додаючи «-іден» до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, піридильна група з двома точками приєднання являє собою піридиліден.
Наприклад, М-вмісна «гетероароматична» або «гетероарильна» група стосується ароматичного радикала, у якому щонайменше один зі скелетних кільцевих атомів являє собою атом азоту. Один або більше гетероатомів у гетероарильному радикалі можуть бути в разі потреби окислені. Один або більше атомів азоту, якщо вони присутні, можуть також бути в разі потреби кватернізовані. Гетероарил також включає кільцеві системи, заміщені одним або більше замісниками, що являють собою оксиди азоту (-0-), такі як піридиніл М-оксиди.
Гетероарил приєднаний до батьківської молекулярної структури через будь-який атом кільця.
Зо «Гетероарил» також включає кільцеві системи, у яких гетероарильне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше арильними групами, причому точка приєднання до батьківської молекулярної структури знаходиться або на арильному, або на гетероарильному кільці, або в якій гетероарильне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше циклоалкільними або гетероциклільними групами, причому точка приєднання до батьківської молекулярної структури знаходиться на гетероарильному кільці. Для поліциклічних гетероарильних груп, у яких одне кільце не містить гетероатом (наприклад, індоліл, хінолініл, карбазоліл і т. п.), точка приєднання до батьківської молекулярної структури може бути або на кільці, що має гетероатом (наприклад, 2-індолілі), або на кільці, що не містить гетероатом (наприклад, 5-індолілі). У деяких варіантах здійснення гетероарильна група являє собою 5-10 членну ароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів в ароматичній кільцевій системі, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (5-10-членний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення гетероарильна група являє собою 5-8--ленну ароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів в ароматичній кільцевій системі, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (75-8--ленний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення гетероарильна група являє собою 5-6-членну ароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів в ароматичній кільцевій системі, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (5-6--ленний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення 5-6-ч-ленний гетероарил має від 1 до З кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах здійснення 5-6--ленний гетероарил має від 1 до 2 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах здійснення 5-6--ленний гетероарил має 1 кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки.
Приклади гетероарилів включають, але не обмежені ними, азепініл, акридиніл, бензімідазоліл, бензіндоліл, 1,3-бензодіоксоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, бензо|а|гіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоїб1/1,4|діоксепініл, бензої|бІИ1,4оксазиніл, 1,4-бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензофуразаніл, бензотіазоліл, 60 бензотієніл (бензотіофеніл), бензотієноїЇ3,2-4|піримідиніл, бензотриазоліл,
бензо|4,б|імідазо|(1,2а|піридиніл, карбазоліл, цинолініл, циклопента|Я|піримідиніл, 6,7-дигідро-
Б5Н-циклопентаї|4,5|гієноЇ2,3-4|піримідиніл, 5,6-дигідро-бензо|п)хіназолініл, 5,6-дигідро- бензо|п|цинолініл, 6,7-дигідро-5Н-бензоїб,7|циклогепта(1,2-с|Іпіридазиніл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фуразаніл, фураноніл, фурої|З,2с|Іпіридиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта|Я|піримідиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта|Я|Іпіридазиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта|Ч|піридиніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, ізохіноліл, індолізиніл, ізоксазоліл, 5,8-метано-5,6,7,8- тетрагідрохіназолініл, нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиноніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідробензо|п)хіназолініл, 1-феніл-1 Н-піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піроліл, піразоліл, піразоло!ЇЗ3,44|піримідиніл, піридиніл, піридоїЇЗ,2-4|піримідиніл, піридоїЇЗ,44|піримідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піроліл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, 5,6,7,8-тетрагідробензої|4,5|гієно|2,3- д9|піримідиніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта|4,5|гієно(2,3-4|піримідиніл, 5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,5с|Іпіридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіапіраніл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, тієно|2,3-4|піримідиніл, тієно/3,2-4|піримідиніл, тієно|(2,3-с|Іпіридиніл і тіофеніл (тобто, тієніл).
Якщо в описі не вказана інше, гетероарильна група може бути в разі потреби заміщена одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51І(Н2г)з, -ОВа, -552, -0ОС(О)-На, -М(Нге)», -С(0)На, -Ф(0)0На, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(Нг)», -М(НУ)С(ОюНе, -М(НУС(О) На, -ж(нусС(оМм(Вег)2, -Щ(ВС(МАгМ(Нг)», -М(Нг) (ОВ: (де 1-1 або 2), -5(0)30Н82 (де 1-1 або 2), -5(О)(А2)2 (де 1-1 або 2) або -0О-Р(-О)(ОН2)», де кожен Кг? незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі
Зо потреби заміщена, як визначено тут. «Гетероарил-алкіл» стосується -(гетероарил)алкільного радикала, де гетероарил і алкіл є такими, як розкрито тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероарилу й алкілу, відповідно. «Гетероарил-алкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через будь-який атом гетероарильної групи. «Гетероарил-гетероциклоалкіл» стосується -(гетероарил)гетероциклоалкільного радикала, де гетероарил і гетероциклоалкіл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероарилу і гетероциклоалкілу, відповідно. «Гетероарил-гетероциклоалкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом гетероарильної групи. «Гетероарил-циклоалкіл» стосується -(гетероарил)циклоалкільного радикала, де гетероарил і циклоалкіл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероарилу і циклоалкілу, відповідно. «Гетероарил-циклоалкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через атом вуглецю гетероарильної групи. «Гетероцикліл», «гетероциклоалкіл» або «гетерокарбоцикліл», кожний, стосується будь-якої моноциклічної або поліциклічної групи 3-18--ленного неароматичного радикала, що включає щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки.
Гетероциклільна група може бути моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою, причому поліциклічні кільцеві системи можуть бути конденсованими, з'єднаними місточковим зв'язком або спіро-кільцевою системою.
Гетероциклільні поліциклічні кільцеві системи можуть включати один або декілька гетероатомів в одному або більше кільцях. Гетероциклільна група може бути насиченою або частково ненасиченою. Частково ненасичені гетероциклоалкільні групи можна назвати «гетероциклоалкенілом», якщо гетероцикліл містить щонайменше один подвійний зв'язок, або «гетероциклоалкінілом», якщо гетероцикліл містить щонайменше один потрійний зв'язок.
Щораз, коли він з'являється тут, числовий діапазон, такий як «5-18», стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, 75-18 кільцевих атомів" означають, що гетероциклільна група може складатися з 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів, 8 кільцевих 60 атомів, 9 кільцевих атомів, 10 кільцевих атомів і т. д., до 18 кільцевих атомів включно. В одному варіанті здійснення двовалентні радикали, отримані з одновалентних гетероциклільних радикалів, назви яких закінчуються на «-іл», видаленням одного атома водню з атома з вільною валентністю, називають, додаючи «-іден» до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, піперидильна група з двома точками приєднання являє собою піпериділіден.
М-вмісна гетероциклільна група стосується неароматичного радикала, у якому щонайменше один з кільцевих атомів являє собою атом азоту. Гетероатом(и) у гетероцикліл радикалі може бути в разі потреби окислений. Один або більше атомів азоту, якщо вони присутні, можуть бути в разі потреби кватернізовані. Гетероцикліл також включає кільцеві системи, заміщені одним або більше замісниками, що являють собою оксиди азоту (-О-), такими як піперидиніл М-оксиди.
Гетероцикліл приєднаний до батьківської молекулярної структури через будь-який атом будь- якого кільця(кілець). «Гетероцикліл» також включає кільцеві системи, у яких гетероциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше карбоциклільними групами, причому точка приєднання знаходиться або на карбоциклільному, або на гетероциклільному кільці, або кільцеві системи, у яких гетероциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з одним або більше арильними або гетероарильними групами, причому точка приєднання до батьківської молекулярної структури знаходиться на гетероциклільному кільці. У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група являє собою 3-10-ч-ленну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (3-10-членний гетероцикліл"). У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група являє собою 5-8-ч-ленну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (5-8-членний гетероцикліл"). У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група являє собою 5-6--ленну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, причому кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (75-6--ленний гетероцикліл"). У деяких варіантах здійснення 5-6-ч-ленний гетероцикліл має від 1 до З кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах здійснення 5-6--ленний гетероцикліл має від 1 до 2 кільцевих гетероатомів, незалежно
Зо вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах здійснення 5-6б-членний гетероцикліл має 1 кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки.
Приклади З-членних гетероциклілів, що містять 1 гетероатом, включають, без обмеження, азиридиніл, оксираніл, тіореніл. Приклади 4-членних гетероциклілів, що містять 1 гетероатом, включають, без обмеження, азетидиніл, оксетаніл і тієтаніл. Приклади 5-членних гетероциклілів, що містять 1 гетероатом, включають, без обмеження, тетрагідрофураніл, дигідро-фураніл, тетрагідротіофеніл, дигідро-тіофеніл, піролідиніл, дигідро-піроліл і піроліл-2,5-діон. Приклади
Б-членних гетероциклілів, що містять 2 гетероатоми, включають, без обмеження, діоксоланіл, оксатіоланіл і дитіоланіл. Приклади 5-членних гетероциклілів, які містять З гетероатоми, включають, без обмеження, триазолініл, оксадіазолініл і тіадіазолініл. Приклади б-членних гетероциклільних груп, що містять 1 гетероатом, включають, без обмеження, піперидиніл, тетрагідропіраніл, дигідро-піридиніл і тіаніл. Приклади б-ч-ленних гетероциклільних груп, що містять 2 гетероатоми, включають, без обмеження, піперазиніл, морфолініл, дитіаніл, діоксаніл і триазинаніл. Приклади 7-членних гетероциклільних груп, що містять 1 гетероатом, включають, без обмеження, азепаніл, оксепаніл і тієпаніл. Приклади 8-членних гетероциклільних груп, що містять 1 гетероатом, включають, без обмеження, азоканіл, оксеканіл і тіоканіл. Приклади біциклічних гетероциклільних груп включають, без обмеження, індолініл, ізоіндолініл, дигідро- бензофураніл, дигідро-бензотієніл, тетрагідробензотієніл, тетрагідробензофураніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, октагідрохроменіл, октагідроіїзохроменіл, декагідронафтиридиніл, декагідро-1,85-нафтиридиніл, октагідропіроло|З,2-В|пірол, індолініл, фталімідил, нафталімідил, хроманіл, хроменіл, 1Н-бензо(е)(1,4Ідіазепініл, 1,4,5,7-тетрагідропіраноїЇ3,4-б|піроліл, 5,6 дигідро-4Н-фурої|3,2-Б|піроліл, 6,7-дигідро-5Н-фурої|3,2-БІпіраніл, 5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3- с|Іпіраніл, 2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, 2,3-дигідро-фуро|2,3-б|Іпіридиніл, 4,5,6,7- тетрагідро-1Н-піроло|2,3-В|піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідрофуро!їЗ,2-с|піридиніл, 4,5,6,7- тетрагідротієноЇЗ,2-В|піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,6-нафтиридиніл і т. п.
Якщо не вказане інше, гетероциклільні групи можуть бути в разі потреби замінені одним або більше замісниками, що незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, 60 галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простій ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо,
тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, карбамід, -51(На)з, -ОНа, -5532, -0О0(0)-На, -М(В2)», -Б(09)082, -«Й(0)0О8г, -ОС(О)М(ВУ)», -С(ОМ(ВУ)», -(ВУС(О)ювВаг, -МЩ(НУС(О)В8е, -Щ(НУС(ОМ (В) », -щ(нг)С(МАгМ(Вег)2, -М(Н)Б(ОХНВУ (де 1-1 або 2), -(ООВ: (де 1-1 або 2), -"(ОЖН2)» (де 1-1 або 2) або -О-Р(-0ОМОН:2)», де кожен Ка незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут. «Гетероцикліл-алкіл» стосується -(гетероцикліл)алкільного радикала, де гетероцикліл і алкіл є такими, як розкриті тут, і які можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, описаними як прийнятні замісники для гетероциклілу й алкілу, відповідно. «Гетероцикліл-алкіл» приєднаний до батьківської молекулярної структури через будь-який атом гетероциклільної групи. Терміни «гетероцикліл-алкеніл» і «гетероцикліл-алкініл» відбивають приведений вище опис «гетероцикліл-алкілу», у якому термін «алкіл» замінений «алкенілом» або «алкінілом», відповідно, і «алкеніл» або «алкініл» є такими, як описані тут. «Іміно» стосується радикала "-С(-М-НА)-Не", де кожен КЕ? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. «Група» стосується специфічного сегмента або функціональної групи молекули. Хімічні групи часто розпізнаються як хімічні структури, убудовані в молекулу, або приєднані до неї. «Нітро» стосується радикала -МО». «Окса» стосується радикала -О-. «Оксо» стосується радикала -0. «Фосфат» стосується радикала -О-Р(-О)ХОНРЕ)», де кожен Е? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через
Зо кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. У деяких варіантах здійснення, коли Ка позначає водень і залежно від рН, водень може бути замінений відповідно зарядженим протиіоном. «Фосфонат» стосується радикала -О-Р(-ОХАРХОРЕ), де кожен К? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. У деяких варіантах здійснення, коли Кг позначає водень і залежно від рН, водень може бути замінений відповідно зарядженим протиіоном. «Фосфінат» стосується радикала -Р(-О)ХАРМОН), де кожен КК? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. У деяких варіантах здійснення, коли Ка позначає водень і залежно від рН, водень може бути замінений відповідно зарядженим протиіоном. "Відхідна група або атом" є будь-якою групою або атомом, яка(який), в умовах реакції, відщеплюється від вихідного матеріалу, у такий спосіб промотуючи реакцію в вказаному місці.
Прийнятні необмежувальні приклади таких груп, якщо не вказане інше, включають атоми галогену, мезилокси, п-нітробензолсульфонілокси, трифторметилокси і тозилокси-групи. «Захисна група» має значення, традиційно зв'язане з цим терміном в органічному синтезі, наприклад, означає групу, яка селективно блокує один або декилька реакційноздатних сайтів у мультифункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути виконана селективно на іншому незахищеному реакційноздатному сайті, і таким чином, що група може бути легко видалена після завершення селективної реакції. Множина захисних груп розкрита, наприклад, у
Т.Н. Сгеєпе апа Р. сх. М. М/ців, Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, Еоийй Едайіоп, донп У/їєу 8 зЗоп5, Мем/ Могк (2006), який цілюоюм включений у даний опис шляхом посилання. Наприклад, гідроксизахищена форма являє собою форму, де щонайменше одна з гідроксильних груп, яка присутня у сполуці, захищена захисною групою для гідроксигрупи. Аналогічно, аміни й інші реактивні групи можуть також бути захищені.
У рамках винаходу, терміни «заміщений» або «заміщення» означають, що щонайменше один водень, який присутній на атомі групи (наприклад, атомі вуглецю або азоту) замінений припустимим замісником, наприклад, замісником, який при заміні ним водню приводить до стабільної сполуки, наприклад, сполуки, що не переносить спонтанних перетворень, таких як перегрупування, циклізація, відщеплення або інші реакції. Якщо не вказане інше, заміщена група може мати замісник в одному або більше прийнятних для заміщення положеннях групи, і коли заміщено більш одного положення в будь-якій даній структурі, замісник може бути тим самим або відрізняєтися в кожнім положенні. Замісники можуть включати одну або більше груп, індивідуально і незалежно вибраних з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкіларилу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, арилокси, аміно, амідо, азиду, карбонату, карбонілу, гетероалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу, гідрокси, ціано, галогену, галогеналкокси, галогеналкілу, складного ефіру, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, нітро, оксо, фосфату, фосфонату, фосфінату, силілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, карбаміду, -51(В2г)з, -ОНа, -552, -0ОС(0)-Н2, -М(В2г)», -Б(О0)В8е, -С(О)ОНа, -оОС(О)Мм(Ве)2, -«С(ОЖМ(ВУ)2, -(ВНУС(ООВег, -(ВУС(О)Вг, -(ВУС(ОМ(Вег)», -М(ВНУС(МАгМ (ВУ) », -М(Н2)5(ОННа (де 1-1 або 2), -5(0)00Не (де 1-1 або 2), -5Х0)(Н2)2 (де 1-1 або 2) або -О-Р(-О0ОХОН2)», де кожен КК? незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожна з цих груп може бути в разі потреби заміщена, як визначено тут.
Наприклад, циклоалкільний замісник може бути заміщений галогенідом на одному або більше кільцевих вуглецях і т. п. Захисні групи, що можуть утворювати захисні похідні вищезгаданих замісників, відомі фахівцю і можуть бути знайдені в посиланнях, таких як Сгеепе апа УУиїв, вказаний вище. «Силіл» стосується радикала -5і(В)з, де кожен ЕР незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу,
Зо якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути у випадку необхідності заміщена, як описано тут. «Сульфаніл», «сульфід» і «тіо», кожний, стосується радикала 5Ег, у якому ЕК? вибрані з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. Наприклад, «алкілтіо» стосується радикала "алкіл-5-", і «арилтіо» стосується радикала "арил-5-, кожний з який приєднаний до батьківської молекулярної групи через атом 5. Терміни «сульфід», «тіол», «меркапто» і «меркаптан» можуть також, кожний, стосуватися групи -ВР5Н. «Сульфініл» або «сульфоксид» стосуються радикала -5(О)РЕ, причому для «сульфінілу» В? позначає Н, і для «сульфоксиду», КЕ? вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. «Сульфоніл» або «сульфон» стосуються радикала -5(О2)РЕ, у якому ЕК? вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. «Сульфонамідил» або «сульфонамідо» стосуються наступних радикалів: -5(-0)2-М(ВР)», -М(В)-5(-0)2-85, -5(-0)2-М(АБ)- або -М(Н2)-5(-0)2-, де кожен КР незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут. Групи К? у -55-0)2-М(ВР)» або -М(В2)-5(-0)2-8? можуть 60 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворювати 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членне гетероциклільне кільце. У деяких варіантах здійснення цей термін визначає Сі-С4 сульфонамідо, причому кожен
В? у сульфонамідо містить у цілому 1 вуглець, 2 вуглеці, З вуглеці або 4 вуглеці. «Сульфоксил» стосується радикала -5(-0)2ОН. «Сульфонат» стосується радикала -5(-0)2-ОВР, у якому ЕР? вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути у випадку необхідності заміщена, як описано тут. «Тіокарбоніл» стосується радикала -(С-5)-. «Карбамід» стосується радикала -М(Н2)-(С-0)-М(А)2 або -М(В2)-(С-0)-М(В)-, де кожен КК? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (приєднаного через вуглець ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (приєднаного через кільцевий вуглець), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (приєднаного через кільцевий вуглець) і гетероарилалкілу, якщо в описі не вказане інше, причому кожна з цих груп може сама бути в разі потреби заміщена, як описано тут.
Якщо групи замісника визначені їх звичайними хімічними формулами, написаними зліва направо, вони також охоплюють хімічно ідентичні замісники, які виходили б з написання структури справа наліво, наприклад, СНО еквівалентний ОСН».
Сполуки
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук Формули (1І") або Формули (А"): в" в" о їх Ге) й: м"? ше м (В), -- (32) пл що 2 ще. Хор х Хх
М во ре -о я мм
Формула (І) або Формула (А 7), у яких:
В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -Совг, -СООВЗ або -«СОМВА"В5; 7-0,1,2 або 3; кожен КЗа незалежно позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксил, галоген, ціано, аміно, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -бовг, -С0ОВ8з3, -СОМАВА:» або -51(АЄ)з; причому В, ВЗ, ВУ, В» ії КЕ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
В! позначає водень, алкіл, алкеніл або алкініл;
Дг: позначає водень, алкіл, алкеніл або алкініл;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і
Х позначає СЕ": або М; причому КК": позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл може бути в разі потреби заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил може бути в разі потреби заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН,
алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)»?, СОН, СОФ(алкілу), СООН, СОдФ(алкілу), СОМН»,
СОоМНІалкілу), СоОМ(алкіл)г, (0) (алкілу або 5(О)»(алкілу)); причому у Формулі (І"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає /
М Шк рай т-
С»
М і тоді К! не позначає водень, Зі(СНз)з, СНеБі(СНз)з, метил, (СНг)МН», (СНагз2гМмн», (СНг2)МНОО»СНз або (СНо)оМНО(О)ВА'х; п-1 або 2; К'"х позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано; причому у Формулі (А"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає /
Ше рай т-
ЩІ МН» , тоді Е" не позначає феніл; або їх фармавцетично прийнятної форми.
В одному варіанті здійснення В позначає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ?, -СООВЗ або -СОМА"Н». В одному варіанті здійснення В позначає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -6бОВН?, -СООВЗ або -СОМНА"Я», причому точкою приєднання для гетероциклоалкілу і гетероарилу є атом вуглецю.
В одному варіанті здійснення К/: позначає алкіл, алкеніл або алкініл. В одному варіанті здійснення Кс позначає водень. В одному варіанті здійснення Кс позначає алкіл. В одному варіанті здійснення Кс позначає метил або етил. В одному варіанті здійснення Кс позначає метил. В одному варіанті здійснення К': позначає етил.
В одному варіанті здійснення Кг: позначає водень.
В одному варіанті здійснення, у Формулі (17), Х позначає М, і Кс позначає водень.
В одному варіанті здійснення 7-0. В іншому варіанті здійснення 7-1. В іншому варіанті здійснення 7-2. В іншому варіанті здійснення 7-3.
В одному варіанті здійснення кожен За незалежно позначає водень, алкіл або галоген. В одному варіанті здійснення кожен КЗ незалежно позначає водень, метил, фтор, хлор або бром.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук Формули (І") або Формули (А"): в" в" о Х Ів)
Я: мВ ше м? (32), р вс (За), р ру вс 26- М зе М ума мя
Формула (Г") або Формула (А), у яких:
В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОвВг, -СООВЗ або -СОМАВ»; 7-0,1,2, або 3; кожен КЗа незалежно позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксил, галоген, ціано, аміно, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
В позначає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОНІ, -СООВЗ або -СОМВА"А», причому точкою приєднання для гетероциклоалкілу і гетероарилу є атом вуглецю;
причому К-, ВЗ, В? ї КК? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
ДВ! позначає алкіл, алкеніл або алкініл;
Дге позначає водень; ууа позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і
Х позначає СЕ": або М; причому К'2 позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)», З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу)); причому У Формулі (І"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і ММ позначає
М пад, рай те
С» зи МАМ . . ! х Тоді К' не позначає водень, 5і(СН»з)з, СНе5і(СНз)з, метил, (СНег)МН», (СНгз2»МН», (СНг)МНнЗО»СН»: або (СНг)зМНО(О)В'Є п-ї або 2; Ех позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано; причому у Формулі (А"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає /
М пад,
С
; 2
Ам ; тоді В! не позначає феніл; або їх фармавцетично прийнятної форми.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук Формули (І) або Формули (А):
Е" еЕ"
Ге) їх о -В м'З м - - сн а у З
НМ НМ те МА
Формула (Г) або Формула (А"), у яких:
В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -Совг, -СООВЗ або -«СОМВА"В5;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -бовг, -»БСООВЗ, -СОМАВ: або -51(В5) з; причому В, ВЗ, ВУ, В» ії КЕ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і
Х позначає СЕ: або М; причому КК": позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ;
причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СОМ(алкіл)г, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, галогеналкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)»?, СОН, СО(алкілу), СООН,
СОддалкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)», 5(О)(алкілу) або 5(О)»(алкілу); причому у Формулі (І"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає
М А, й вн
Сн л Тоді К' не позначає водень, Зі(СНз)з, СНеБі(СНз)з, метил, (СНег)МН», (СНг)з2МнН», (СНг)МНнЗО»СН» або (СНозМНО(О)В'х п - 1 або 2; Ех позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано; причому у Формулі (А"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає /
М пад, й мн
Сн , тоді Е" не позначає феніл; або їх фармавцетично прийнятної форми.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук Формули (І) або Формули (А):
Е! в' о х ГО; в -В
М" М ваш хи З
НМ НМ уд у
Формула (І) або Формула (А), у яких:
В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СбОвВг, -СООВЗ або -«СОМАН;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -
СОвг, -СООВЗ, -СОМВА"А: або -51(А5) з; причому Кг, ВЗ, ІВ", Во ї К9 позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і
Ко) Х позначає СЕ": або М; причому К'2 позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу);
причому у Формулі (І"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і М/Я позначає /
М Шк 0-х т- сор зи Му . . ! х Тоді К' не позначає водень, 5і(СН»з)з, СНе5і(СНз)з, метил, (СНег)МН», (СНг)гмна», (СНг)МНОО»СН»з або (СНг)оМНО(О)ВА'Х п - 1 або 2; Ех позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано; причому у Формулі (А"), коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає /
А т т-
ЩІ Мне - - , тоді Е" не позначає феніл; або їх фармавцетично прийнятної форми.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується суміші сполук Формули (1"), (1), (), (А"), (А) або (А), у якій окремі сполуки суміші існують переважно в (5)- або (К)-ізомерної конфігурації.
Наприклад, суміш сполук має (5)-енантіомерну чистоту більше ніж приблизно 5595, приблизно 6096, приблизно 6595, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 8095, приблизно 8595, приблизно 9095, приблизно 9595, приблизно 9695, приблизно 9795, приблизно 9895, приблизно 9995, приблизно 99,595 або більше. В інших варіантах здійснення суміш сполук має (5)- енантіомерну чистоту від більше ніж приблизно 5595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 6095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 6595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 7095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 7595 до приблизно 99,595, від більш чим приблизно 8095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 8595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9695 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9795 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9895 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9995 до приблизно 99,595 або більше.
В інших варіантах здійснення суміш сполук має (К)-енантіомерну чистоту більше ніж приблизно 5595, приблизно 6095, приблизно 6595, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 8095, приблизно 8595, приблизно 9095, приблизно 9595, приблизно 9695, приблизно 97905, приблизно 9895, приблизно 9995, приблизно 99,595 або більше. У деяких інших варіантах здійснення суміш сполук має (К)-енантіомерну чистоту від більше ніж приблизно 5595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 6095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно
Ко) 6595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 7095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 7595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 8095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 8595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9095 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9595 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9695 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9795 до приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9895 до більше ніж приблизно 99,595, від більше ніж приблизно 9995 до приблизно 99,595 або більше.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук Формули (1): в!
ЇЇ о мВ хе сн»
НМ
БО мА
Формула (І), або їх фармавцетично прийнятної форми, у якій В", В, МУ: і Х мають значення, як визначено тут.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук Формули (1):
в!
І о -В
М
- сн а з
НМ
Я-о м
Формула (І), або їх фармавцетично прийнятної форми, у якій В", В, М/У ї Х мають значення, як визначено тут.
У деяких варіантах здійснення В' позначає розгалужений алкіл, 5- або б-ч-ленний арил, 5- або 6б-членний гетероарил, 5- або б-ч-ленний циклоалкіл або 5- або б--ленний гетероциклоалкіл, 8 яр Її. -8-(СНОХВ ол ! (СН С, що Н, циклопропіл або метил, причому ЕК" позначає ОН, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; хЕ1,2, 3,4, 5 або 6;
ВУ, ВВ ї Е? позначають, кожен незалежно, водень, ОН, алкокси, МН», МН(алкіл), М(алкіл)», алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил.
У деяких варіантах здійснення КК" позначає гідроксил, алкокси або гетероциклоалкіл.. У деяких варіантах здійснення К", ВВ ї Е? позначають, незалежно, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, аміно, гідроксил або алкокси з 1-4 атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення К' позначає 5-10-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення К' позначає 5- або б-ч-ленний гетероарил. У деяких варіантах здійснення К' позначає 6б-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення ВЕ" позначає піридиніл. У деяких варіантах здійснення Б' позначає піримідиніл. У деяких варіантах здійснення К' позначає 5- членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення КЕ"! позначає тіазоліл. У деяких варіантах здійснення Б' позначає піразоліл. У деяких варіантах здійснення ЕБ' позначає імідазоліл. У деяких варіантах здійснення гетероарил заміщений одним або більше алкілами.
У деяких варіантах здійснення К!' позначає: метил,
Осн»
М
М-М | М ай
Х ва І и -шЩщ Й лля ли ли ща пиши нн опа иа , м (в; (в) М
МН г он оон! (ен! М но но в
У до каша шья
І | І | | І І І І І х (Ф) М-М Н
Х
М лсн М М. ,ОосНн Ко) і С 3 су тю г 7 и -д ноу и - М - М т т т т т м мн ти 2 22 2 2 2 2 2 2 2 (в) х М
МН М-М М-мМ -м 5-8 ГЕ
Я воов ОМ о М.» М. 8.5 й
Ма 2 7 нм. т те ти т т т т дл з з з з з з з з або .
У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, заміщений 0, 1, 2 або З К-. У деяких варіантах здійснення В позначає незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, заміщений 1 або 2 К-. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби заміщений у парі-положенні замісником К-. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби монозаміщений у мета-положенні замісником К-. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби монозаміщений в орто-положенні замісником К:. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби дизаміщений у мета-положенні замісником К-. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби дизаміщений в орто-положенні замісником К-. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби дизаміщений у мета- і орто-лположеннях замісником К:. У деяких варіантах здійснення. В позначає феніл, у разі потреби дизаміщений у мета- і пара-положеннях замісником К-. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, у разі потреби дизаміщений в орто- і пара-положеннях замісником К:. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, незаміщений в орто- положеннях. У деяких варіантах здійснення, К- позначає або галоген алкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає метил, ізопропіл або циклопропіл. У деяких варіантах здійснення В позначає циклогексил або в разі потреби заміщений алкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає 5- або б--ленний арил або 3-6--ленний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення В
Ох шк: позначає або .
У деяких варіантах здійснення В позначає одну з наступних груп: - СнНз, -СН»СН», -СН(СН5Зз)»,
МО діях
Ки дн ж орто" тощо, ошонв)
СС УС М дж Ж
То ка чар» «о шен , звик зв ой й Я, КА «ую зв Ж тв «Я й У і ме М 7 с у ду
- - о ох
М. г-- М. 1 М. 1 М. я що ни они они оливи
М. М. 5 У З у; 5 й 85 ол «Се же міх кох , го кн их І ух й уми ую
М
Її Х Ї Ге м. 8 8 8 ХХ
Ще умо і кій й тодом пошошеонео
СНз Е ре Е Е
ЕЕ Е ко М, й ії мощів вод
Е о й Е м НС. их р рої
Ос ден А ВОоМе ст ТМ МН 9) во -
У деяких варіантах здійснення В вибраний із груп, представлених у Таблиці 1.
Таблиця 1
Ілюстративні групи В сполук, описаних тут его и в й, в- «С в-3
ЕЗС с «ера він о ро
Таблиця 1 (продовження)
Бій ННЯ ра ПНО НН Б ПНЯ я я я
В-7 в-8 я ти з
М
Во в-11 І в-12 ЩІ
Е | х
МеО с но в-13 в-14 в-15 ув в " вв | в-17 в-18 у см х що х в-19 в-2о в-21 сх й о ге) «СНз ох ув ув ув в-28 У Мо в-29 яке в-3о У хх М в-31 Го в-32 С в-33 у фе «е хм то7 кова
М Бе хи Мне в-34 ви вз| М в-36 9 б хх хх в-37 у в-38 у в-39 -и ОТО
ЗМ мно ЗМ зем з М
М. с Ме М в-40 Ї Т в-4ї «КА ою. в-42 «Ж рю. шк; (в, (в, в-43 нак в-44 на вав |з мо
Таблиця 1 (продовження) босі НТ сій ПННННОСННЯ іа ПОС т - р - и в-54 Ми с щі с
Я 5 З м. М | м. М | мо о - м. | м. М | Фо и Ай - М М т, о; о;
ШЕ
0- м. що, М. 15- в-64 9 " в-65 У в-66 Зв я йо М
І м. ий . М.М 8в-69 Що но ною нм
М М.
М. М М о
М о М. чі оо о
Таблиця 1 (продовження)
Ба НИЄ і-й ПОН ОНННЯ ПОННЄТОННЯ
Ей Ей Ей 5 5 в-79 р у; в-80 р й ,- В-81 Г -
К М я М т М (в) в гм З Х в-82 ДІЙ ХМ в-83 у в-84 р й -км кт М о -
Я М о Нзо -х в-88 -СНеСНз в-89 я в-90 й М
СНз Е в-91 , в-92 г. в-93 А а Р
Нзо Е в-94 В- В- 9 во 95 ув 96 з
СНз т Е
Ті он не в-97 г в-98 т-к в-99 г т, з, т, м 80оМе м7-- ОМ Е в-100 В-101 в-102 » з х
СІ с т в-103 Го в-104 й в-105 м. М що ЗВ М
Е Е
Е й й Е
В106 В107 в, в108
Е ві ТА аа.
У деяких варіантах здійснення МУ позначає арил (наприклад, моноциклічний арил або біциклічний арил). У деяких варіантах здійснення УМ позначає заміщений або незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення М позначає біциклічний арил (наприклад, заміщений або ля незаміщений нафтил). У деяких варіантах здійснення УЗ позначає о в .
У деяких варіантах здійснення УМ" позначає гетероарил (наприклад, моноциклічний гетероарил, наприклад, моноциклічний 5- або б-членний гетероарил; або біциклічний гетероарил, наприклад, 5/6-біциклічний гетероарил або 6/6-біциклічний гетероарил).
У деяких варіантах здійснення У позначає
Кк ри
Ох
Под
М. шу, пу ще они й І! Ї ання хе д Же пут - у й. ре ах меш п и Ї КТ АД си о Хв и Ще
ЗО СО щі КС у " пиши - Ма шкй ц М х. «М Ха ЙО шт а НН М
Ен . - Й З Й Хв Ха Й ху на Й Ге . 0. Ха й
М т рака ме хуей сит тн рай Кр М М ри «АЮ ОО С
ЗК ДЕ ох се ди дан в ія т ваш - у З Тед М ХХ Баш 4 й - вл, ю й НО й 5- Зюд Хо Макао
Мер р ше Мети Ам. рм Марта а ; ех сх с Мк М ме ам ХМ ам СН мам. , 7 , «або : у яких
Хі, Х» і Хз позначають, кожен незалежно, С, СЕЗ або М;
Ха, Хв і Хб позначають, кожен незалежно, М, МА", СВ'З, 5 або О; і причому кожна група МУ може бути в разі потреби заміщена одним або більше КО, В", В"? і
В'З, де КО, В", ІВ: Її "З позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, гетероциклілокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідроксил, нітро, фосфат, карбамід, або карбонат МК", причому К і КЕ" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу; і точка приєднання знаходиться на будь-якому відкритому положенні на групі Ума,
У деяких варіантах здійснення МУ позначає
М в 10 рії 10 10 / ри во в в в пал сля в'я о юу Сх М х Ї ом Хз. М І ев Ух й:
М-7 вв" - це в" З | о 12 12 12 Хол я в!! , Ек , вч , Кк . Хе . Х2 , . в'я іт , 11 що в'з Ї м в'з у М 7 10 Ї 10 хі хг ж й Кк ха Кк они: ЛО и о с
І р в? М в'2 М- 2 Хо вп" Хо Кс в" 2 в" 2 ів; 2 о 2 о 2 т Кк. злий иа. т» рен «ляйлл лам рак ох и ви А ов'я ХО ЦІ ря в'я ри ви--ї І щі Г зи ти, ме Хі ох х шт, туя Ї а -Хз доки Т ви сх; І ду В х І Н І ди , й " лк я дит ЯВ де ЩУ й нн й ши 2 я З Її їЇ Ки К В чи ця В Мою А й и
Мен и чеше | і Ї в'о-с | ! М. сте В ви ор Ї| Ж | Хі сват зд М НО Не
Ї Кон - й я / Кк тА ді М ви й - хо Й в'я . в! й і. ваше . пл; ' р «и М Не ' си А МНа М. ом ши МН ожини»
АМ. М | он сабо УМ . у яких
Хі, Х» і Хз позначають, кожен незалежно, С, СЕЗ або М;
Ха, Хв і ХУ позначають, кожен незалежно, М, МА!2, СВ", 5 або О і
ВО, В", "2 ї ВЗ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, гетероциклілокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідроксил, нітро, фосфат, карбамід, або карбонат МК", причому К і КЕ" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу.
У деяких варіантах здійснення Хі: позначає М. У деяких варіантах здійснення Х: позначає
СВ". У деяких варіантах здійснення Хі позначає С.
У деяких варіантах здійснення Хо позначає М. У деяких варіантах здійснення Хо позначає
СВ". У деяких варіантах здійснення Хг позначає С.
У деяких варіантах здійснення Хз позначає М. У деяких варіантах здійснення Хз позначає
СА.
У деяких варіантах здійснення Ха позначає М. У деяких варіантах здійснення Ха позначає
СВ", У деяких варіантах здійснення Ха позначає 5.
У деяких варіантах здійснення Хо позначає МК':. У деяких варіантах здійснення Х5 позначає
СВ", У деяких варіантах здійснення Хо позначає 0. У деяких варіантах здійснення Хо позначає 5.
У деяких варіантах здійснення ХУ позначає М. У деяких варіантах здійснення ХУ позначає
МН. У деяких варіантах здійснення Х5 позначає СК". У деяких варіантах здійснення Х9 позначає
МН. У деяких варіантах здійснення ХУ позначає 0.
У деяких варіантах здійснення кожен КО незалежно позначає водень, галоген (наприклад, фтор, хлор або бром), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил, аміно (наприклад, циклоалкіламіно (наприклад, циклопропіламіно), алкіламіно (наприклад, метиламіно або диметиламіно) або МН»), арил (наприклад, заміщений або незаміщений феніл), гетероарил (наприклад, 5- або б-ч-ленний гетероарил, наприклад, піразоліл, піридиніл, серед
Зо іншого), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл) або амідо. У деяких варіантах здійснення кожен К'? незалежно позначає водень, алкіл (наприклад, метил), аміно (наприклад, циклопропіламіно, метиламіно або МН»), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл), гетероарил (наприклад, 4-піразоліл), амідо або галоген (наприклад, хлор). В одному варіанті здійснення Ко позначає МН». В одному варіанті здійснення КО позначає Н.
У деяких варіантах здійснення кожен КЕ! незалежно позначає водень, галоген (наприклад, фтор, хлор або бром), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил, аміно (наприклад, циклоалкіламіно (наприклад, циклопропіламіно), алкіламіно (наприклад, метиламіно або диметиламіно) або МН»), арил (наприклад, заміщений або незаміщений феніл), гетероарил (наприклад, 5- або б-ч-ленний гетероарил, наприклад, піразоліл, піридиніл, серед іншого), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл) або амідо. У деяких варіантах здійснення кожен К'" незалежно позначає водень, аміно, галоген (наприклад, бром), арил (наприклад, феніл) або алкіл (наприклад, метил). В одному варіанті здійснення КК" позначає Н.
У деяких варіантах здійснення кожен К'? незалежно позначає водень, галоген (наприклад, фтор, хлор або бром), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил, аміно (наприклад, циклоалкіламіно (наприклад, циклопропіламіно), алкіламіно (наприклад, метиламіно або диметиламіно) або МН»), арил (наприклад, заміщений або незаміщений феніл), гетероарил (наприклад, 5- або б-членний гетероарил, наприклад, піразоліл, піридиніл, серед іншого), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл) або амідо. У деяких варіантах здійснення кожен В"? незалежно позначає водень, аміно або алкіл (наприклад, метил). В одному варіанті здійснення В"? позначає Н.
У деяких варіантах здійснення кожен КЗ незалежно позначає водень, галоген (наприклад, фтор, хлор або бром), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил, аміно (наприклад, циклоалкіламіно (наприклад, циклопропіламіно), алкіламіно (наприклад, метиламіно або диметиламіно) або МН»), арил (наприклад, заміщений або незаміщений феніл), гетероарил (наприклад, 5- або б-ч-ленний гетероарил, наприклад, піразоліл, піридиніл, серед іншого), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл) або амідо. У деяких варіантах здійснення кожен К"З незалежно позначає водень, аміно (наприклад, МНг), амідо (наприклад, МН-С(-О)Ме) або алкіл (наприклад, метил). В одному варіанті здійснення В'З позначає Н.
У деяких варіантах здійснення МУ позначає: у (е й 10
ЗО 12 ївч в"! у якому один з Х;: і Хг2 позначає С, і інший позначає М; і Б'Є, А", В"г ї ВЗ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення В'О позначає водень, галоген (наприклад, фтор, хлор або бром), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил, аміно (наприклад, циклоалкіламіно (наприклад, циклопропіламіно), алкіламіно (наприклад, метиламіно або диметиламіно) або МН»г), арил (наприклад, заміщений або незаміщений феніл), гетероарил (наприклад, 5- або б-членний гетероарил, наприклад, піразоліл, піридиніл, серед іншого), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл) або амідо. У деяких варіантах здійснення К'? позначає водень, алкіл (наприклад, метил), аміно (наприклад, циклопропіламіно, метиламіно або МН»), гетероцикліл (наприклад, М-морфолініл), гетероарил (наприклад, 4-піразоліл), амідо або галоген (наприклад, хлор). В одному варіанті здійснення КО позначає МН». В одному варіанті здійснення К'о позначає Н. У окремому варіанті здійснення, один з Х: і Хо позначає С, і інший
Ко) позначає М; Б'Є позначає Н або МН»; і КЕ", В"г ії ВЗ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення всі В", В"? ії ВЗ позначають Н. У деяких варіантах здійснення два з В",
В": ії ВЗ позначають Н і один з В", В", і КЗ позначає алкіл (наприклад, метил або СЕз), галоген, ціано, арил (наприклад, феніл) або гетероарил (наприклад, 5- або б-членний гетероарил, такий як піридиніл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, серед іншого); і в деяких варіантах здійснення, арил і гетероарил може бути в разі потреби заміщений одним або більше замісниками, такими як, наприклад, галоген (наприклад, Е або СІ), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил (наприклад, метокси, ОСЕз, етокси або ізопропілокси), сульфоніл (наприклад, З(0)2Ме), сульфонамідил (наприклад, З(О)2МН:, 5(0)2МНМе,
З(О)2М(Ме)»г, 5(О)2МН-і-Рі, 5(О)2МН--Ви, 5(О)2МН-с-Рі, 5(О)2МНРИ, 5(О0)2-М-піролідиніл, 5(О)2-М- морфолініл, 5(0)2-М-піперазиніл, 5(0)2-4-метил-М-піперазиніл, МНЗ(О)2Ме, МНО(О)2ЕЇ, МНОЗ(О)»- с-Рг) або сульфонілсечовина (наприклад, МНЗ(О)2М(Ме)»).
У деяких варіантах здійснення УМ позначає: ллАлА 10 юу й дити в"? у якій Хз позначає М або СА"; ії Ко, А, ВД" ії КЗ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення Хз позначає М або СЕЗ; В'Є позначає Н або МН»; і К", В2 ії КЗ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К'О позначає МН». У деяких варіантах здійснення Хз позначає М. У деяких варіантах здійснення, один з КЕ" і В"? позначає Н, і інший позначає алкіл (наприклад, метил або СЕз), галоген, ціано, арил (наприклад, феніл) або гетероарил (наприклад, 5- або б--ленний гетероарил, такий як піридиніл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, серед іншого); і в деяких варіантах здійснення, арил і гетероарил може бути в разі потреби заміщений одним або більше замісниками, такими як, наприклад, галоген (наприклад, Е або СІ), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил (наприклад, метокси, ОСЕз, етокси або ізопропілокси), сульфоніл (наприклад, 5(0)2Ме), сульфонамідил (наприклад, З(О)2МН:, 5(0)2МНМе, 5(0)2М(Ме)», 5(О)2МН-і-Рі, 5(0)2МН--Ви, 5(О)2МН-с-Рт, 5(ОзДМНРИ, 5(0)2-М-піролідиніл, 5(0)2-М-морфолініл, 5(0)2-М-піперазиніл, 5(0)2-4-метил-М- піперазиніл, МНБЗ(О)2Ме, МНО(О)2»ЕЇ, МНО(О)2-с-Ргї) або сульфонілсечовина (наприклад,
МНО(О)гМ (Ме) г).
У деяких варіантах здійснення УМ позначає: 11 в / с ро
Хілл к в в'з 10 у якій один з Хі і Хг2 позначає М, і інший позначає СВ'З і В'Я, ДВ", В": ї ВЗ мають значення, визначені тут. У окремому варіанті здійснення один з Х: і Хо позначає М, і інший позначає СЕЗ;
В"? позначає Н або МН»; і В", В": ії КЗ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення Х: позначає М, і Хг2 позначає СК". У деяких варіантах здійснення Х: позначає М, і Х2 позначає СН. У деяких варіантах здійснення КО позначає МН». У деяких варіантах здійснення
В", В": ї ЕЗ позначає Н. У деяких варіантах здійснення, щонайменше один з К", В: ії "З не позначає Н. У деяких варіантах здійснення один К", В": і КЗ не позначає Н і інші К", Ве ї КЗ позначають Н, і один К", В"г ї КЗ (який не є воднем) позначає алкіл (наприклад, метил або
СЕз), галоген, ціано, арил (наприклад, феніл) або гетероарил (наприклад, 5- або б-членний гетероарил, такий як піридиніл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, серед іншого); і в деяких варіантах здійснення, арил і гетероарил може бути в разі потреби заміщений одним або більше замісниками, такими як, наприклад, галоген (наприклад, Е або СІ), ціано, гідроксил, алкіл (наприклад, метил або СЕз), алкоксил (наприклад, метокси, ОСЕз, етокси або ізопропілокси), сульфоніл (наприклад, З(0)2Ме), сульфонамідил (наприклад, З(О)2МН:, 5(0)2МНМе,
З(О)2М(Ме)», 5(О)2МН-і-Рі, 5(О)2МН--Ви, 5(О)2МН-с-Рі, 5(О)2МНРИ, 5(0)2-М-піролідиніл, 5(О)2-М- морфолініл, 5(0)2-М-піперазиніл, 5(0)2-4-метил-М-піперазиніл, МНЗ(О)2Ме, МНО(О)2ЕЇ, МНОЗ(О)»- с-Рг) або сульфонілсечовина (наприклад, МНЗ(О)2М(Ме)»).
У деяких варіантах здійснення М/ позначає одну з наступних груп:
Ки
М
5 Я а Ж МН» мозучн; | М пут,
НМ | | | дп
МН» М М М МН» М. Ам
Ж ж А ля О лямм. ляял ух Но Мом ин мем, море ми
М. ем Н Н я М ам щи; М ам
У о лих лем, пк п ШИ мо 7 мне 7
Мун г ля щи тах у ? мехутн;
Ї ем чу КМ м Ї ам Ж м Ж ом 4 ? М 2 й: М 2 - 2 4 2 Вг 3 4 3 т со сосо - р; 0 - ша ШИХ ом И СМ ще Ше; о, м м, лм ще ще Мне І о МН»
І - - про со ох Се
М М М / / лише ЗД НН що ОМ 00 мМто МВ пл МН лялм ' - що му 2 мн То | те те 7 б о Ме 0 М. М ву; й
Що ! СО
М Ь й: МН Ь МН». Н Ь с 2 сх Мом 2 / / / /
М п М дики М Ши М па й кн й кн МеО»В й У вн й а що Мк 2 о Мк 2 не Мк 2 с М ре , нора тн р "ве сг е ша: ак на
Ж що М Сум М. ол М. АМ л лях. МН;
Но слвля МН тки
М М 2 М т Мой мк р; М о
М 7 ХУ
М М о ре: о НН | о о му що мер: ще мен» и, /, и, 8. щи ав щи яв. і ем 4 / / о о о
У М МН т М» МН М хь МН нм. Є | нм. | м. 75 М З М в М / / / о о о
МН МН МН вай му 2 му 2 му 2
НМ. 2 | о НН | о НН
З АМ щі Ам АМ р АМ (в) мк рак іде о;
млдл, ц Мне салі ме «МН; й Що Я МН» о М І| Й му Ж ом ГО н М г з Серия - ри ! х М мая Ж ом щ Т рин ст ЇЇ о че ої й 4 о ща ло МН сля длял,
М - 2 г « ци он | ій ме МН ме МН ит -к-О зо М Д з | зі кт ре Ї А ж су се М вх - зе М о тя ре І З Ї Я . о я я ШЕ
А ом о Ж м зр чици
Ми Ве п рани ВІ Вії --
Аме ту Я За -я мл плям, тп Мн ме и МН; му» у зу
НО. у ай 2. де | гу сем стат, ; Й Ноя
Ж МН ск дл. му з
ЛИ му МН «АКА МН; Ї ам я А НІ Т М т я ТЕ
Йти ви | М : в і
М. В ще - є ча ум / , нк-- сем й Месьз й мм плн мли нн с. МН ї.оАМн Тк
М чу 2 ци 2 у -М , Ж - М . и ря ! ще - | в! - . або ві? , у яких В" ії В"? мають значення, визначені тут. р т . к фа фі . ще
У деяких варіантах здійснення УМ позначає . У деяких варіантах здійснення УМО лвли І
МН к-т р
Коля сом 5 позначає . У деяких варіантах здійснення МУЯ позначає . У деяких
МА ун й 7
Коля варіантах здійснення М/Я позначає .
У деяких варіантах здійснення, Х позначає СН. У деяких варіантах здійснення, Х позначає М.
У деяких варіантах здійснення, у Формулі (17), (І) або (І), коли Х позначає СН, В позначає /
М пад, рай те шик незаміщений феніл, і ММ позначає "М ; тоді К' не позначає водень, 5і(СНвЗ)з,
СНеБі(СНЗз)з, метил, (СНг)МН», (СНг)25МН», (СНг2ІМНЗО»СН»з або (СНо)оМНО(О)В п - 1 або 2; ВХ позначає метил, Со алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано.
У деяких варіантах здійснення, у Формулі (17), (І) або (І), коли Х позначає СН, В позначає о рай -6-
ЩІ / незаміщений феніл, і МУЯ позначає М , тоді ЕК" не позначає (СНг)аМНО(О)В'х п - 1; Вих позначає тетрагідрофураніл або піролідиніл, де тетрагідрофураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені оксо.
У деяких варіантах здійснення, у Формулі (А"), (А), або (А), коли Х позначає СН, В позначає /
М пад, й мн й с. см й й й незаміщений феніл, і ММЯ позначає , тоді Е" не позначає феніл.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ІІ:
Ге
І. о -В
М ра сн а з
НМ
(в)
М ще "
Пп у якій Е", В і Х мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення КЕ"! позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СЄООВЗ або -СОМВАВ5;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -
Сон, -СООНВЗ, -»СОМВ"В? або -51(Р)»; причому В, ВЗ, ВУ, В» ії КЕ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
Х позначає СЕ: або М; причому КК": позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу;
Зо причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу); і причому, коли Х позначає СН, і В позначає незаміщений феніл, тоді К' не позначає водень,
Зі(СНз)з, СНебі(СНвЗз)з, метил, (СНг)МН», (СНаг)2МН», (СНгазМНЗО»СН» або (СНгазаМНнНО(О)Вх п-ї або 2; Ех позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ПІ:
Ге
І о -В
М ря СНз
Нм (в)
М
7 5--мн
Сн
Ш , у якій В'ї В мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -«СОВ2, -СООВЗ або -СОМВАВ5;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -
СОвг, -СООВЗ, -СОМВА"А: або -51(А)»; причому К2, ВЗ, ІВ", Во ї К9 позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОдс(алкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г6, 5(О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу); і причому, коли В позначає незаміщений феніл, тоді К' не позначає водень, 51(СНЗ)з,
СНе5і(СНз)з, метил, (СНг)МН», (СНег)26-МН», (СНг)МНЗО»СН»: або (СНег)МнНО(О)ВЄ п-1 або 2; Ех позначає метил, Со алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ІМ:
Ге
І о -В
М
- сн
Ми з
НМ
(в)
М
Сн
ІУ , у якій ЕК" ї В мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООВЗ
Зо або -«СОМАВ5;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -
Сон, -СООНВЗ, -»СОМВ"В? або -51(Р)»; причому В, ВЗ, ВУ, В» ії КЕ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу).
У деяких варіантах здійснення у формулах ІІ, ПІ ї ІМ, В позначає феніл, заміщений 0, 1, 2 або
З ВУ. У деяких варіантах здійснення В позначає незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, заміщений 1 або 2 В-. У деяких варіантах здійснення, К7 позначає або галоген алкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає метил, ізопропіл або циклопропіл.
У деяких варіантах здійснення В позначає циклогексил або в разі потреби замінений алкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає 5- або б-ч-ленний арил або 3-6б--ленний циклоалкіл. У х Р
С шиниї деяких варіантах здійснення В або позначає .
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули У: в! ви
М
ХУ осн
НМ г
М й т-76тЬ ще 7
У у якій ЕК" ї Х мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -«СОВ2, -СООВЗ або -СОМВАВ5; причому В, ВЗ, В? ї КЕ? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
Х позначає СЕ": або М; причому К'2 позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу;
Зо причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдуалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу); і причому, коли Х позначає СН, тоді К' не позначає водень, 5і(СНвз)з, СНе5і(СНз)з, метил, (Снг)мнН», (СНг)25МНае, (СНг)МНЗО»СН» або (СНг)оМНО(О)В'х; п-1 або 2; ВХ позначає метил, С2 алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули МІ:
в! ло
М р СНз
НК
(в)
М
5--мн
С
М у якій К' має значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООВЗ або -
СОМИ; причому В, ВЗ, В? ї КЕ? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу); і причому К' не позначає водень, 5і(СНз)з, СНеві(СНз)з, метил, (СНг)МН», (СНег)2МН», (СНг)МНБО»сСнН:» або (СНг)МНнО(О)В'Х п-1 або 2; К'х позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано;
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули МІЇ: в! вве
М
НМ
(в)
М що "
УП , у якій К' має значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООВЗ або -
СОМИ»; причому В, ВЗ, В? ї КЕ? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу),
Зо циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу,
алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу).
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули МІ: в! ве
М хо он»
НМ ще
М ай -607-т-0о0 ще
УШ у якій Х і К' мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -«СОВ2, -СООВЗ або -СОМВАВ5; причому В, ВЗ, В? ї КЕ? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
Х позначає СЕ": або М; причому К'2 позначає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдцалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу); і /
М пад, рай те мн, причому, коли Х позначає СН, і УМ позначає ; Тоді Е' не позначає водень,
З(СНз)з, СНеБі(СНвз)з, метил, (СН2)МН», (СНг)2гМН», (СНг)МНбЗО»СН»з або (СНг)зМне(О)В'х; п-1 або 2; К"х позначає метил, Сг алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано.
У деяких варіантах здійснення у формулах ІІ-МІІ, В' позначає розгалужений алкіл, 5- або 6- членний арил, 5- або 6б-ч-ленний гетероарил, 5- або б-ч-ленний циклоалкіл або 5- або б--ленний яв о осн ОХ гетероциклоалкіл, ; ! ; Н, циклопропіл або метил, у яких ЕК" позначає ОН, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
Зо х-1,2, 3,4, 5 або 6;
ВУ, ВВ ї Е? позначають, кожен незалежно, водень, ОН, алкокси, МН», МН(алкіл), М(алкіл)», алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил.
У деяких варіантах здійснення Б. позначає гідроксил, алкокси або гетероциклоалкіл.. У деяких варіантах здійснення Б", В? ї Е? позначають, незалежно, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, аміно, гідроксил або алкокси з 1-4 атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення К'" позначає 5-10-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення КЕ! позначає 5-6б--ленний гетероарил. У деяких варіантах здійснення ЕК! позначає 6- членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення К' позначає піридиніл. У деяких варіантах здійснення К! позначає піримідиніл. У деяких варіантах здійснення К' позначає 5-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення К' позначає тіазоліл. У деяких варіантах здійснення
В' позначає піразоліл. У деяких варіантах здійснення ЕК! позначає імідазоліл. У деяких варіантах здійснення гетероарил заміщений одним або більше алкілами.
У деяких варіантах здійснення у формулах ІІ-МІШ, В' позначає: метил,
М
М-М
Х
Осн ч (в)
М
) щу ЧН» г он осн он М но но
ОХ ди і дееь рено ти не ою ! хх, |! ; І ; І ; | ; | ; |! ; І ; | . | . х о М-м Н х
М М. ,ОосНн - и -д6 насо и д- -й д
І! -. й х й , іх У. ОА КА се о в и а Я в. ні тр , т , ух , ум І ах й ум І мч , мух , шин , або вач
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ІХ: в!
ЇЇ о в
М" ря СНз
НМ у-о
М
ІХ у якій В", В ії МА мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООВЗ або -СОМВ"В5;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -
Сон, -СООНВЗ, -»СОМВ"В? або -51(Р)»; причому В, ВЗ, ВУ, В» ії КЕ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОд(алкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г6, 5(О)(алкілу), 5(О)»(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г, (О)(алкілу), 5(О):(алкілу); і па
М рай те
Сн причому, коли В позначає незаміщений феніл, і МУ позначає АТМ ; Тоді Е! не позначає водень, 5і(СНз)з, СНе5і(СНз)з, метил, (СНег)МН», (СНег)25МН», (СНг)МНЗО»СН:з або (СНгоМНнО(О)А"Є пе або 2; ВХ позначає метил, Со алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл, або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули Х: в!
ЇЇ о мВ
НМ
7у-о
М х з у якій В", В ії МА мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення В' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООВЗ або -СОМВ"В5;
В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -
Сон, -СООНВЗ, -»СОМВ"В? або -51(Р)»; причому В, ВЗ, ВУ, В» ії КЕ позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдуалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу). в яр й (снах ле
У деяких варіантах здійснення у формулах І-Х В' або позначає І ; причому КУ і К/-В? мають значення, визначені тут.
У деяких варіантах здійснення К' позначає 5-10-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення КЕ! позначає 5-6б--ленний гетероарил. У деяких варіантах здійснення ЕК! позначає 6- членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення К' позначає піридиніл. У деяких варіантах здійснення К! позначає піримідиніл. У деяких варіантах здійснення К' позначає 5-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення К' позначає тіазоліл. У деяких варіантах здійснення
В' позначає піразоліл. У деяких варіантах здійснення ЕК! позначає імідазоліл. У деяких варіантах здійснення гетероарил заміщений одним або більше алкілами.
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ХІ:
в! ве
М
НМ у-о
М
ХІ у якій Б! і МУ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення Е' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СЄООВЗ або -СОМВ"В5; причому К-, ВЗ, В? ї КК? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)», З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу).
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ХІЇ: в! ве
М
Ж СНз
НМ у-о мА хи , у якій Б! і МУ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення К' позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООВЗ або -СОМВ"В5; причому К-, ВЗ, В? ї КК? позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МНг, МН(алкілу), М(алкіл)2, СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу,
Зо алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу); і
М лад, рай те
МН» хх ММ . . причому, коли УМЯ позначає л Тоді К'! не позначає водень, 5(СНвз)з,
СНе5і(СНз)з, метил, (СНг)МН», (СНег)26-МН», (СНг)МНЗО»СН»: або (СНег)МнНО(О)ВЄ п-1 або 2; Ех позначає метил, Со алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл, або піролідиніл, де алкен, циклогексил, циклопентил, тетрагідрофураніл, фураніл або піролідиніл можуть бути в разі потреби заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з оксо і ціано
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ХІЇ, х
М-М
Х ж
ЇЇ о «В
М
НМ у-о мА
ХП. , у якій В і МУ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООНУ, -СОМНАВ» або -51І(Р) з; причому Кг, ВЗ, ІВ, Во ї К9 позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
УуЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу).
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ХІМ: х
М-М
Х ж
ЇЇ о -В
М
- СНз
НК
-о
МА
ХІМ у якій В і МУ мають значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення В позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -СОВ2, -СООНУ, -СОМВУВЗ або -51(РУ) з; причому К2, ВЗ, ІВ", Во ї К9 позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і причому кожен алкіл, алкеніл або алкініл можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН,
СО(алкілу), СООН, СОддалкілу), СОМН»:, СОМН(алкілу), СоОМ(алкіл)г2, (О)(алкілу), 5(О)(алкілу),
Зо циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу,
алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу), СОМ (алкіл)г, З(О)(алкілу або 5(О)(алкілу).
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ХУ: х
М-М
Х ж вав
М
- СНз
НК
-о
МА
4 у якій УМ має значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення УМ" позначає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМН(алкілу) або СОМ (алкіл)».
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули ХМІ: х
М-М ) ж во
М
НМ
-о
МА
ХМ у якій УМ має значення, визначені тут. У деяких варіантах здійснення УМ" позначає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; і причому кожен циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути в разі потреби заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОдалкілу),
СОМН», СОМНІалкілу) або СОМ алкіл)».
ДМ й . ще а що ОМ
У деяких варіантах здійснення у формулах ІХ-ХМІ, МУ позначає . У деяких 2 й //
Ко д-м варіантах здійснення у формулах ІХ-ХМІ, МУЯ позначає . У деяких варіантах здійснення ліму музу
С; . ще у формулах ІХ-ХМІ, МУЗ позначає . У деяких варіантах здійснення у формулах ІХ-ХМІ,
МА ун й 7
Коля ума позначає .
У деяких варіантах здійснення у формулах І1-ХІІ В' не позначає водень. У деяких варіантах здійснення у формулах І-ХІІ В' не позначає прямий або алкіл водень. У деяких варіантах
Б здійснення у формулах І-ХІЇ А" не позначає прямої С1-Сз або алкіл водень. У деяких варіантах здійснення у формулах І-ХІЇ В' не позначає або метил водень.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполуки Формули (А): в!
М о -В
М
- сн на з
НМ у0-о мА
Формула (А), або її фармавцетично прийнятної форми, у якій В", В, МУу9 і Х мають значення, визначені тут.
У деяких варіантах здійснення ЕЕ! позначає алкіл або гетероарил. У деяких варіантах здійснення
В' позначає гетероарил. У деяких варіантах здійснення ВЕ" позначає алкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл. У деяких варіантах здійснення, Х позначає СН або М. У деяких варіантах здійснення, Х позначає СН.
У деяких варіантах здійснення, Х позначає М. У деяких варіантах здійснення М/Я позначає
І м-н й 71
Кок
У деяких варіантах здійснення сполука формули (А"), (А або (А) є сумішшю транс і цис (наприклад, де КЕ" являє собою транс або цис). У деяких варіантах здійснення К' являє собою транс. У деяких варіантах здійснення К' являє собою цис. У деяких варіантах здійснення відсоток транс до цис становить приблизно 5095, більше ніж приблизно 5095, більше ніж приблизно 5595, більше ніж приблизно 6095, більше ніж приблизно 6595, більше ніж приблизно 7095, більше ніж приблизно 7595, більше ніж приблизно 8095, більше ніж приблизно 8595, більше ніж приблизно 9095, більше ніж приблизно 9595, більше ніж приблизно 9695, більш чим приблизно 9795, більше ніж приблизно 9895 або більше ніж приблизно 9995.
В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки Формули ХМІ!: в! о
В
М
- сн а з
НМ
-о мА
Формула ХМІЇ, у якій:
АВ ї В позначають, кожен незалежно, прямий або розгалужений алкіл, алкеніл, алкініл,
Ко) циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, -«СОВ2, -СООВЗ, -СОМВ"А: або -51(ВА)»;
причому Кг, ВЗ, ІВ", Во ї К9 позначають, кожен незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
МУЗ позначає гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або арил; і
Х позначає СН або М; причому, коли Х позначає СН, В позначає незаміщений феніл, Му позначає / с ; 2
Фа - - - - - - - -
ЇЇ КК позначає прямий алкіл, тоді прямий алкіл містить щонайменше три послідовно зв'язані атоми вуглецю; причому, коли ХХ позначає СН, В позначає незаміщений феніл, і Му позначає /
Як ; 2 ще - - , тоді Е! не позначає 5І(СНЗз)з; або її фармавцетично прийнятної форми.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ, В' позначає розгалужений алкіл, 5- або 6- членний арил, 5- або б-членний гетероарил, 5- або б-членний циклоалкіл або 5-6б-ч-ленний 8 я о
А осв Що гетероциклоалкіл, ; ; ; циклопропіл або метил, причому Кл позначає гідроксил, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; х-1,2, 3,4, 5 або 6;
ВУ, ВУ ї Е? позначають, кожен незалежно, водень, гідроксил, алкокси, аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, причому щонайменше два з К", ВУ ї
В? не є воднем.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМ Кл позначає гідроксил, алкокси або гетероциклоалкіл.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІЇ, В", ВВ ї Е? позначають, незалежно, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, аміно, гідроксил або алкокси з 1-4 атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІ, позначає: метил,
М
М-М
Х
ЗУ Я пл лм ялллм лм ши І, 1, І
Фон о а ра (С вн Го он Ма с Н 1 ще. рани но ши пд о о
ОСИ У нан ання й г шин р : г. тої пр р яр р ту т дим ми ям х о М-М
І. м. АХ м осн М
Що м-м г ми г и Й кру ше
Ач ї ! | хх
МУ - Пн щи 5 2 и - ех НаСО,, роя -е т - Меу -хкй
Алл ялля лм лл лм КУ ам да «ли і 5 ' В у ї ! У ' . ' т : х х їх ! х
Я р У М х, з
Гн М-М м о не Ши шо М . г» й ц Її Наш І заМ Од во. ов Й 0 с в а не , те й млини а ши ОТ аво т,
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ, В позначає феніл, заміщений 0, 1, 2, або З В-.
У деяких варіантах здійснення В позначає незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення В позначає феніл, заміщений 1 або 2 В-. У деяких варіантах здійснення, К7 позначає або галоген алкіл. У деяких варіантах здійснення В позначає метил, ізопропіл або циклопропіл. У деяких варіантах здійснення В позначає циклогексил або в разі потреби заміщений алкіл.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ, В позначає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ, В позначає 5- або б-членний арил або 3-6- членний циклоалкіл. ще | ВШ
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІЇ, В позначає або . м-н, й 7
Коля
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМ Му? позначає . У деяких
І мур й іс й варіантах здійснення у формулі ХМІІ УМ позначає . У деяких варіантах здійснення у 5 й 7
Коля формулі ХМІІ УМ позначає - У деяких варіантах здійснення у формулі ХМ УМУ 1
ЗМ й з и М позначає .
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ, Х позначає СН. У деяких варіантах здійснення, Х позначає М.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІЇ, коли Х позначає СН, В позначає незаміщений /
Як 7 5--мн
Фе " феніл; УМ позначає ,1 А позначає прямий алкіл, прямий алкіл містить щонайменше чотири послідовно зв'язані атоми вуглецю.
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ сполуки мають наступну формулу: в" в" в" в"
Ге) | | о | | о | | о / г -В -В -В
М М М М хибна До иоснь ми сна хи сн»
НМ НМ НМ НМ
(в) (в) (в; (в;
М М М М
75 Мн мн О-кн 5--мн що м. 2 що Ме 2 що мі 2 к мі 2 в' в! в! ! о 8 Ї о С Її о г ій и АХ ве - ЧК би с Жуя Б ! о
Ц де 2К. усна оте сн | де Зх сна р:
НМ НА нм Г. ФІ мото мо ут мо 77 Ди ху ; ї й І -оУ Б як й 7 -О- х, Нм УлтИ сія ЩІ, 7 щ з, че й с : .
МАМ м
В в! ді ху бич зи р зло зум
АХА. сть СХ ст ще сек. лона ЯМ сн ня НМ, нм ня ух Го! ре: ГО ве: о бука о мА , ума , ме , мА , х х х
МОМ МАМ МАМ и А З. зо В Ще Ху и - Ху,
Га дя у Он» ЖАХ сь СК А ств ня ня НМ ко "-О хо мА І Ме . або МА .
У деяких варіантах здійснення у формулі ХМІІ сполука має наступну формулу: в в"
Ге) | | Ге) / є В в! м"В М | | г) | | Ге) - і СНз - . СНз м"В ве
М М ня ня рай т-6шт рай т-76тЬ щи що ще б ли ди бо х х
М-М м
У М у -- бити | с А. и
Ї АК ст соя СН
НМ. ня мА або Ме .
У деяких варіантах здійснення, алкіл являє собою С:і-Св алкіл. У деяких варіантах здійснення, алкіл являє собою С1-Св алкіл. В іншому варіанті здійснення, алкіл являє собою С-
Сз алкіл. У деяких варіантах здійснення алкеніл являє собою С2-Св алкеніл. У деяких варіантах здійснення алкеніл являє собою С2-Свє алкеніл. В іншому варіанті здійснення алкеніл являє собою С2-Сз алкеніл. У деяких варіантах здійснення алкініл являє собою С2-Св алкініл. У деяких варіантах здійснення алкініл являє собою С2-Св алкініл. В іншому варіанті здійснення алкініл являє собою С2-Сз алкініл.
У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою Сз-Св циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою Сз-Свє циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою Сз-С4 циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл являє собою 3- 14 членний насичений або частково насичений цикл, що містить один або трохи гетероатомів, вибраних із групи, що становить з М, О і 5. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл є 3- 10 членним. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкіл є 3-6 членний. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкіл -6 членним. У деяких варіантах здійснення арил являє собою ароматичний цикл Св-С1і4. У деяких варіантах здійснення арил являє собою Св-Сіо. В іншому варіанті здійснення арил являє собою Св. У деяких варіантах здійснення гетероарил являє собою 5-14 членний ароматичний цикл, що містить один або більш гетероатомів, вибраних із групи, що становить з М, О і 5. У деяких варіантах здійснення гетероарил є 5-10 членним. В іншому варіанті здійснення гетероарил є 5-6 членним. В іншому варіанті здійснення гетероарил є б--ленним.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом не є сполукою, вибраною з:
НОМ ще
НМ ном є у ? ! Ї о " г с в - М М ї д дО
Нм о ні Ге) Нм (е) л 7 МН. кт пт
Кол Кл Кол (в) (в) ()
З о оптО (в) но ;
НІ Нм НА і: с ше ве
М МО М р ри ри но НМ. До Те) «Але «ут «те ї 7 й 7 Й /, дк Сон М () ві в:
С ю о Мн о Мн
НА
Ї в І» с го в М "М ря до ри
НМ. Ло НМ. До НМ. Ло
МН МН п п ? по ?
Кок Кок М
(є) Фі
Шо) МС
Ї й ні. /9
НИ ст (в)
НМ.
Ге) їв у а Ї о ї г р р . р;
НМ. о ве ко по м й та
Кок що М-М М (о! и? оте се)
Нм 7
НИ а Її,
М
М М я 4 - - ї
НМ. Ло но НМ. о о -к Сон Кок о-5-0
НИ ес Я о о дл? ве й о у М у- Ме
А з ;
І ря ч
МІ н НМ (9)
М. у й МН» кт, ях ); МН» с-м Кок - М-М
КУ т- чн те с Ст
Ї НЯ не 1
М |! Ге) ДЕ І о 4 р і» а ве но Зо за ве нм. о НМ. До
М МН
С й І па по - , с-м | --/Л-м
ТМ ак «Аулчи ще ра ще
Д-т»
Н Ху тм
У деяких варіантах здійснення сполука Формули (1"), (ГУ, (І), (А"), (А) або (А) знаходиться в (5)-стереохімічної конфігурації.
У деяких варіантах здійснення сполука Формули (1І"), (І), (), (А"), (А) або (А) є 5- енантіомером, що має енантіомерний чистоту більше ніж 7595.
У деяких варіантах здійснення сполука Формули (І!) або (А) є сполукою, представленою у
Таблиці 3, Таблиці 4, Таблиці 5, Таблиці 6, Таблиці 7, Таблиці 8, Таблиці 9, Таблиці 10, Таблиці 11, Таблиці 12, Таблиці 13 або Таблиці 14, або її фармавцетично прийнятною формою.
У деяких варіантах здійснення сполука Формули (!) або (А) є сполукою, представленою у
Таблиці 3, Таблиці 4, Таблиці 5 або Таблиці 6, або її фармавцетично прийнятною формою.
У деяких варіантах здійснення сполука Формули (!) або (А) є сполукою, представленою у
Таблиці З або Таблиці 4, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (Ї) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 3, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (!) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 5, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (І!) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 7, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (І) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 9, або її фармавцетично прийнятною формою.
У деяких варіантах здійснення сполука Формули (ГГ) або (А) є сполукою, представленою у
Таблиці 11, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука
Формули (Г) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 13, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (І!) або (А є сполукою, представленою у Таблиці 4, або її фФфармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (Ї) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 6, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (1) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 8, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (І!) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 10, або її фармавцетично прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука
Формули (І) або (А) є сполукою, представленою у Таблиці 12, або її фармавцетично
Зо прийнятною формою. У деяких варіантах здійснення сполука Формули (І) або (А є сполукою, представленою у Таблиці 14, або її фармавцетично прийнятною формою.
Таблиця З іч
М-М ій
ОО юю їх (е) і ї у
М
Ми Ме до-А Ме -о Ме М М
НМ. ро пе) НМ. оо Х : й
М МН МН
/ 7 2 Л 7 2 у 2 МН» МН
М М Код-я Му Не
Сполука 1, Сполука 2, Сполука З Кок і Сполука 4,
ОМе
СЯ Б я 12 р -М
Ге! / || о Ії Ге! у І (6) / є фі І Те а і Ї
М ри 4 І Ме ще АК ме Х ї Й -
НМ. ро ні о НМ. що ве
М- МН. М- 0 Мне ле ве / тт" птн Сон М и М с т 8, п полука 7, Сполука 8,
Сполука 5, Сполука 6, у го он ОМ м. е
Ії І. о
М |»: с Ми г
М
А і Ї ЖЗКхО н - ке І х І т НМ. До
МН М МН
С ? «А ле птн Сл 2 - й й - 0 -Мм М КА М -
Сполука 12
Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, У ;
Ге) он М но, но ве Щі ва ї г ї у ! ! - М - -
І жд Н Н
НМ. До ї НМ. До НМ. ро
НМ. До
МА и» -МНо К- Мн, А- МН»
Коля й лі Сн
М-М
Сполука 13, - Сполука 15, Сполука 16,
Сполука 14,
Таблиця З (продовження)
ОМе Ге)
В! х мен М-М м'Ме - ! КА уд - пошровошровзшщовоє
М р М М М
Н р дж «Ме р Ме
НМ () ї чІ ї ве НМ. ро ве Те)
М МН МН ще 2 «ле л 7 2 «ль
М-М й 7, М й 7, ни Кок Бе Ко д-к
Сполука 17, Сполука 18, Сполука 19, Сполука 20, х
М-М -М чу мео що
І о І е З Ї ел ве м а: М й «М ме Е й уме йтиме
М І НМ. о НМ о НМ (в) ща Хм ве ве
М- 2 4 7 М- Мне М- МН»
М-М / я Й тн С, М КО -к
Кк Сполука 22, спо а?3 до полук ,
Сполука 21, У Сполука 24, хх М Ге)
М-М | т и т
ІА 71
М М М
- Ме дщ2 . дО -
НМ. оо НМ. о те; /й 7 7 /, й /
Коля Ко л-й Коли
Сполука 25, Сполука 26, Сполука 27,
Таблиця З (продовження)
М. /ОМе х Н з мм І" ! й о га хо у М. ря юю га тео Її: о
М М М й М -щ- ра Ме д- Ме ру
НИ (в) ні Ге! НМ че) НА е)
МН - МН АХ ль ве пе й в І Кон лу
Ко -к їй - Код-к
Сполука 28, Сполука 29, Сполука 30, Сполука 31,
Ге) з х
АМ | МН ЕО. ОБ М-М - чу (є) 11; с Є І17ио
А М - М
Н М
: хо НМ. До Х Н й
НИ (в) ні о НМ. До ве А й; МН» кн
М МН 7 2
СТІ иа Он
Спол ка 32, Коля Сполука 34, Сполука 35,
У І Сполука 33,
М-М
Х о м хх
ЇЇ хо - ле
Ї Ї Ї Ї о ї я А с р М Ех мл М
І - Ме І Ж А ме - Ме
НМ. ДО ї ї :
НМ. До НМ. До ї реч сл
М-Ж 2 ; / МАУ МН» Му МН
Кок с М-М с М-М у що їщо й 7;
Сполука 36, Сполука 37, Сполука 38, Коля
Сполука 39,
Таблиця З (продовження)
М
М М-М в /Т чо у М-
М. є Зх НМ. іо Мо юю
М М М М
4 - 4 І ШЕ Ме 4 І
НМ. ро НК. ло ня о НК. о
МН сте «ме М ве ; / й 7 с, -
М Ко л-к ща Ці щи зф
Сполука 40, Сполука 41, Сполука 43,
Сполука 42, іч ї хх сс ха їх
Ге) М Е М М
МН мене Ме иМе Ме Ме
Ко Ме НМ. 20 НМ. 0 НМ. 0
НМ. оо м Щ Ат «ме
Мі - МН сум Ко д-к щ;
М Сполука 45, Сполука 46, Сполука 47,
Сполука 44,
І о о су Ї о су
М М М М. і
Ме Ме МУ ме ме ме Ф до Ме
НМ. о НМ. Ло НМ. ро но лм «А ль п Ат «АХ ля -- ММ М КА Сон
Сполука 48, Сполука 49, Сполука 50, Сполука 51 х З М-М
М-М М. х у ки х 7 о
АКТ ! яю 1 СО я ї
М 4 Н М ГТ
Хо НМ. До р - мене
МА МН» ЗД МН
Со Сполука 53, л «В; 2 п ть - Кок Кк
Сполука 52, ст,
У Сполука 54. Сполука 55,
Таблиця З (продовження)
ММе КА
С М. СЕз М. 8 та (в) о Ге) у є х уд
М М я М - шо І -
І ї НИ (в) ї
НМ. ДО пе) ве НМ. До
М--22у- МН» А
МН 7, М-- МН к-т й ? Кок й 1 ?
Кол Коля с БВ ку йох полука 58,
Сполука 56, Сполука 57, У Сполука 59,
Щ тм хі ув
М. 8 ще М он
М м М М ак ше Я М
НМ. До НМ. ро НМ. ро нМї о «АХ лю кт пт, «АХ лю /й // М Кок й /
Коля Я ще Кк
Сполука 60, Сполука 61, Сполука 62, Сполука 83, ро
М. ря М й - о їх о | го
М М М М
- - р і -
НМ. До НМ. о НМ. оо НМ. о
МН плн м Й м нет, пе 2
Ко д-к Ко д-к Кк ММ
Сполука 64, Сполука 65, Сполука 66, Сполука 67,
Таблиця З (продовження)
М х / шк
Мм-М - х ММ хх
З р Е сн. дров
Ії о
Осо во
М М ко яко сну р - Ме І ї о НМ. До І
НМ. о нео во НМ. До
М- 2 2
МН /
І М І ма Кк Нам м
М АН) не М -Л-М Сполука 70, хх
Ме
Сполука 68, Сполука 69, о.
Сполука 71,
Н
" Н
М- М М- -М хо и5
М М М М рин шо Х ї й І І
В НМ. До НМ. о НМ. До ре шешоя
М- МН М- МН М- МН» /й 7 й / й й птн, Со -к М Кл М
Ко -к Сполука 73, Сполука 74, Сполука 75,
Сполука 72,
М-- | с удо - д -4 4
І о у Ї о
М г и
М М М М
4 дб й д
НМ. ро НМ. ро НМ. що пе) чне «АХ м М-Я ун «тн, хх вх сан ще ше Сполука 78, й
Сполука 76, Сполука 77, Сполука 79,
Таблиця З (продовження)
Ге) / 5 о-8-0 м-мн у М М - М 2
Й о ЇЇ о о (в)
М М ря ря М М ц т дб дп
НМ. ДО Хе) - ї ве с чо ти ше ше ве ве 7 / МН
Ко А-к Кок Ну Ат н» ро кт, М М
Сполука 80, Сполука 81, Ше Б
Сполука 82, Сполука 83, 9 М М- в с
ЇЇ о у ЇЇ. о /є Й, о /Ф з о у і ї ї що. -4 І - ЙО - 4 т
НМ. ро нео ні о НМ. До ке «оон д-йі-тн дян
Ко А-к С й Кок М
Сполука 84, Сполука 85, Сполука 86, Сполука 87, іч - / /
М М М-М М-М паю 1 Ї ве то рев ово «А ме НМ. Ло от ге я : Ме
НМ. До А- МН» ва НМ. До
М-М Мн «Й ля С, л-ри птн
С Сполука 89, А-М Кок ш Сполука 90,
Сполука 88, У столу 91, / / як
М-МН МАМ Мк ї у щу ФУ р д лю |за 1 вві
М м Е М М Ме -4 т Ме д- Ме - Ме - Ме ве НМ. ло НМ. о НМ. До
МН
М ? «Хм «АХ ле «АХ та
Кол Кл М є Ч 7 Ч п М Кок Кок
Сполука 92, ше -о
Таблиця З (продовження) /
М-М М Мом МА
Й р / р ро 7 ру ес см КИ о
М М Е М М
- Ме р Ме - Ме - Ме
НМ. ро НМ. ло НМ. ро НМ. До «Хе «тн «тн «АХ ле д 7, й 7, й 7, й 7
Ко Кок М Код
Сполука 96, Сполука 97, Сполука 98, Сполука 99,
М-М / / - / / -
М М ще р М М й ще д
ЇЇ, о о оо || ще у || Ге! 8 М ХК
М м М М - Ме Н р Ме 4 У е - Ме
НЯ. ро НМ. Ло НМ. 20 ня о
МН «Хіт «Х, ве пе 2 й у) й / Л І; МН»
М -У7М -М Кок
Сполука 100, Сполука 101, Сполука 103,
Сполука 102, /
ММ м МАМ мА / / / / ро ря - -
Ї о оо ес г ве м М М М - Ме / ре Е р Ме - ве НМ о НМ. ло НМ. ро - /4 - - --М СО шо; М Кл М
Сполука 104, Сполука 105, Сполука 106, Сполука 107,
Таблиця З (продовження)
М-М що о (бо
М д- Ме дщо Ме нк о те;
М 27; МН»
К-Т МН» Кок
М-М не Сполука 109,
Сполука 108,
Таблиця 4 -М л--
СЕЗ чо МУ З КД й: (в)
М ех Ге) г й: Ге) гі хх о т ко АСНз М М М : де СН» ду Оз ко СН» ве НМ. До НМ. До п) ши ве ве 4 7 М- МН, М- их МН, "Хм - / 7
Сл й сли Сод-к Кол-к
Сполука 1001, Сполука 1002, Сполука 1003, Сполука 1004, ув х х / М-- М-М -
М. ні. - т зо | юю | бо | со се М М М х М З,
ШЕ шдЙ2 СНз -Ж у СН» -- - СНЗ | ри я сСНз
НМ. До ща те) ня о
М МН
М-М - л- -
Б Сполука 1006,
Сполука 1005, У Сполука 1007, Сполука 1008, х ту-к М х | йо си
М 2 М й мо | пло |до | ода ви ше М М Мох » ЯК сн АК сн ДА. рон» 2. Сн»
НМ. ро НМ. оо НМ. До НМ. оо тв, «чн «Хм «т 7 7
Кок сок сля Коля
Сполука 1009, Сполука 1010, Сполука 1011, Сполука 1012,
Таблиця 4 (продовження) о бк-м - х щ хх ч щі.
Ех (о) у І о / ДІ Ге) у ДІЇ о СІ
Х сн М М Со ні о же ах Ж пак
АХ. НМ. ДО ні о ще
М- и мно ве М- МН 7 М-- МН. 2
Сполука 1013, ще ше Сполука 1016,
Сполука 1014, Сполука 1015, у сн, Н
С СІ
- й ло Го во. оф
Ми ох
НМ. ро НМ. Ло
СА Мна п Ше
Сол Кон
Сполука 1017, Сполука 1018, зм М М щ х т М
Ж у шк | ут х З о о хо і
М М М М
- - де ак
Ві НМ Ге) Вг НА. до Ві НА Ге) Вг ні (о)
НМ ва 2 о нап «Кк нн с їб42, Шо шк -- полука ; --
Сполука 1041, у Сполука 1043, Сполука 1044, х щ М
М М зМ-М | р я-0 с щу с о МН ЇЇ. о МН |, (в) МН || о МН --Жо Ж М М М щ дб сь 4 пд
НМ. До ще НМ. ло НМ. До ния На М, нан нах х їх мм у З Х х но с їб4в, ко ко полука , д-щ-
Сполука 1045, у Сполука 1047, Сполука 1048,
Таблиця 4 (продовження) й тен я що м- и ; й хи
М о М М рик - шо - -Ж -
НМ. о НМ. ло НМ. До НМ. до ва Кн нн ва в Кк
Ну МОМ, ши ун М-М
Сполука 1049, Сполука 1050, Сполука 1051, Сполука 1052, м-м "М М. М- ки М. | ро З і) ро | | Ге) ув | | Ге) З | | Ге! у
М М М М р ро р. с
НМ. ро НМ. До НМ. До НМ. ло
НОМ еф НОМ с М. НОМ зи М чо
М. я М Кот М А М жк
Сполука 1053, Сполука 1054, Сполука 1055, Сполука 1056, м-м м-м БУ М- ки І - З ою МО ває виє
М М М М ря - ря - ря - о. Лін о. ЛН о. .лН о. МН н.у о о на,
Щщ ай Мо в М тв Ме в
М е/ Ми Ма/ Ма
Сполука 1057, Сполука 1058, Сполука 1059, Сполука 1060, "м-м "м М. М- щи М | -д си
Ге) а | Ге) а | Ге) гі |, (в) г
М М М М о. Н о. ЛН о. ЛН о. МН ва ва ва ня. Я, о. о. ох. о7-
Сполука 1061, Сполука 1062, Сполука 1063, Сполука 1064,
Таблиця 4 (продовження) х М ня я (о о, хх хі - 58
Ш о /Ф Ї о г М о у Ї о 2)
М р. сх М с
Х-шЙ 4 АК сьо вс ща о. лН о... МН о. МН о. лНн нау о-5-о ну о-5-о ви о-5-о ще о-5-о0 щ Ма Мн мі МН М Мн зоруч су ду сеу зм й зм м
Сполука 1065, Сполука 1066, Сполука 1067, Сполука 1068, м-м м-м 7 У ки и ру З
Ще І: с Ще і Є
М М М М д до ач ж пе) НМ. Ло НМ. Ло НМ. Ло ва Хе ви Ха на Дам в.
З ІЗ 0 -1У
Сполука 1069, Сполука 1070, Сполука 1071, Сполука 1072, м-м м-м | Що м-0 «у чі - 8 і: с І» Ше с
М М М М
- - ШУ . са
НМ. Ло НМ. До Те) НМ. До - «Клея «Кл «Кл фо фо йо фо фо мов
Сполука 1073, Сполука 1074, Сполука 1075, Сполука 1076,
І; Ї (о)
Ох Бай о-85-0 нн
МН МН МН хо сю | хо |:
М М М М ко Ме до Ме д-А Ме ко оМе ні і) НК. 20 НМ. ро НА Ге!
МН МН
МН М 2 2 2 МН ве 2 Ф ве во 2 о в Б ой
Сполука 1077, Сполука 1078, Сполука 1079, Сполука 1080,
Таблиця 4 (продовження) о о | (9)
Оу БИ о-8-0 НМ ін МН МН фі ОО тю 1,
М М М М
- Ме ї-6 - Ме 4 Ме р Ме ня. о НК. до НК. 70 ні. о
М Мн зим Зк зим з М ще Ї,
Сполука 1082,
Сполука 1081, У Сполука 1083, Сполука 1084, о о и; би о-5-о нн ін Мн МН
ЇЇ. о | (в) / є М о гі | о у а я ! і - Ме -Ж - Ме -х - Ме - Ме но НМ. До НМ. ро нео м. ЖК лін, 2 Хе МН "ду ОМ. ЯК МН руч ЦЯ з и М зи М чу ц
Сполука 1085, Сполука 1086, Сполука 1087, Сполука 1088,
Ге) о и б о-в-о нн
МН МН МН
І: Є Її: с Ї: с І: с
М М М М дп ль се дб но НМ. До НМ. оо ня о ная нан на ек н.Х лн, (У м- - фл
Сполука 1089, Сполука 1090, Сполука 1091, Сполука 1092
Таблиця 5
М-М
Ії | ки 1 г ї г І? с І о ; ї да де А Ме 2-Х Ме р М ве НМ. ло НМ. ро Мт
НМ. До
Му Мне «Хм АХ. й м о 2 л 2; МН» мі Ж м що Кок Код-к С ль
Сполука 2001, Сполука 2002, Сполука 2003, Сполука 2004
ОМе "
ЩІ т т- ун» - -ї2 воши ває як (є; ї ді ! !
АК ме М МУ Ме о
М І А ме ї Її
НМ. До Мн НМ. ро НМ. До
М- мно М МН
М-522 У МНе ве ; 7 2) 2 / МН - ї
М я щ ев Коля бе --- Сполука 2007,
Сполука 2005, У Сполука 2008,
Сполука 2006, (о он м. ОМе
М | возшщрово
М М М М ах - - тая
НМ. ро нй о ще НМ. До «А ла Мі МН» «АХ ль п Ат й 7, 7 ; Я / Коля
Сполука 2009, Сполука 2010, Сполука 2011, Сполука 2012,
Таблиця 5 (продовження) о що М НО, но
Ї о г 1 9 їй
М М М М ах Ж М о
НМ. До МО НМ. оо Пе)
А ве ве
М МН» ле В; МН М, Мне
Кок пт, Кок М;
Сполука 2013, Коля Сполука 2015, Сполука 2016,
Сполука 2014,
ОоМе й о
М й «Ме мем М ще; й | - сх -- а | а р
М
ДН о меуме щи ве НМ. оо НМ. 2о НМ. До
МН
А 7 2 «тв п Кт «ле
Коля с, « Кок с. /
Сполука ТО Сполука 2018, Сполука 2019, Сполука 2020, і
М-М ще
Я х Мео що
Ш о Її е у ЇЇ о о А ; що - - Ме дк Ме а МУ Ме МО ї нм. о : НМ. о те й ве ве
М- Мне
МН М МН
«АХ ль Со-к А-Я ун С 2 й 7 поле Кок М-М
Коля Сполука 2022, с 2023 ее
Сполука 2021 , полука : Сполука 2024,
Таблиця 5 (продовження) х М о
М-М | Те ки -
Ор ошешрош
М М М
Ме име ах а
НМ. ро НМ. ро НМ. До
МН ян, пов " п тв
Сполука 2025, Сполука 2026, Сполука 2027,
М ОМе х х Н їз МАМ м М (9) -4 хи М С о за а ех
М М М 7 М
Ми Мем М лме и ни
НМ. ДО пе НМ. До НМ. /О «АХ лю «ль «А ян «Кв й 7 | й 7 й 1
Кл ЕФ; Кол Коля
Сполука 2028, Сполука 2029, Сполука 2030, Сполука 2031,
Го) 7 х
М | МН ЕЕ. ЛОБ! Мом шо ж (о) (в) у || Ге! у у | о / є
М
М М ро МО ро Ме
М ш- ні о ан о
НМ. 20 НМ. До
Д-т но М МН
МН й й 2
А у МА у МН» Сл М Сом
Ко -к Ко-к Сполука 2034, се
Сполука 2032 - Сполука 2035,
У ' Сполука 2033,
Таблиця 5 (продовження) х
М-М х Х до М-М У-м сх ій що о І юю и
Хе ї і
М ц ми ме Ме име АК Ме
НМ. ро - - М :
НМ. До НМ. До ї
А НМ. ДО
МН
Стати" АХ -Л- М-М - М - с ; й
Сполука 2036, Сполука 2037, Сполука 2038, Ко
Сполука 2039, х
У ; Ф /ї / М--
М. 5.2 НМ. со лю | 12703:
Х, ХА Ї Ж 2 М М шк
НМ. До ї НМ. Ло
НМ. ДО
М Мне А й МН М л-Я Мне ля Ся ті ля
Сполука 2040, Сполука 2041, фа! Сполука 2043,
Сполука 2042, іч
М-М
А спі яю їх (в) М Е М М
МН дози е до Ме дме
Ме име НМ. До НМ. ДО НМ. Ло
НМ. до «лю, хм «Я ль ї 7, 7 /
М й МН» Ко д-к - ИМ-М ім
Кок Сполука 2045, Сполука 2046, Сполука 2047,
Сполука 2044,
Таблиця 5 (продовження) б ввзшроевнну
М М М М. д- Ме ра Ме - Ме р Ме - : : М
НМ. 2-0 НМ. ДО НМ. ДО нш о
М А мн у А ке во 2 п ть «тв,
М с Коля Коля
Сполука 2048, Сполука 2018, Сполука 2050, Сполука 2051, іч ц З М--М м-м М. 22 А хх
ГЛ г вОзшов Кк
Ж М ра
М І, Ша» М а ве ах - Ме
НМ. До НМ. оо І
Птн 7 бе
С "а зу МА у МН М-- 227, МН
Мм-М Сполука 2053, Сл К / ; под -/ Кл
Сполука 2052, Ше
Сполука 2054. Сполука 2055,
ММе | /-
С М. СЕЗ М. и
Ї о
Ге) о Ге)
М т
МО 2 ах М НЕЇ о ах
НМ. До Не) ве Хе)
М МН
У / 7 / М-М х /
М Коля роя М дкх Сполука 2058, Б
Сполука 2056, Сполука 2057, У Сполука 2059,
З м З й
М. 8 ще М он го ес ес І г г
М М М М ш- -х --щх - .
НМ. До НМ. ро НМ. ро НМ. о пт доять пт, к-т,
Кол сля Клея Коля
Сполука 2060, Сполука 2061, Сполука 2062, Сполука 2063,
Таблиця 5 (продовження)
М 2 Ме до перерв во
М М М дк | Й. т-во - а с ах
НМ. ро НМ. До Те) НМ. ло «обу «тн «Хм д-бя 7, 7 / - сь Сі Сл Сн тк Шо Сполука 2067
Сполука 2064, Сполука 2065, Сполука 2066, полк ' х
М-М
Х
"м-м ММ. хх
Е хе Ге! у Ії о вешщрове ї
М
М
М А осн
М : -
Ме ї и - НИ Ге) тая
НМ. о НМ о НМ в) м МН, в М-у Мн» щк
М МН Сл-н 2 ий й 7; 2 пт 4 її ї Ко -к Сполука 2070, М ки е
Сполука 2068, Сполука 2069, о з
Сполука 2071,
Н й Н
М- М М-
ЇЇ. о с і: с І: г
Же тая Ми МО
Мт НК. о НМ. ло НМ. ло шо
М-7 МН. до А- МА» ї / МА МНа 7 // ке ОН св сн
Ко -к Сполука 2073, сполука 2074, Сполука 2075,
Сполука 2072,
Таблиця 5 (продовження) м- М (ду -к х З | р й З. га їз лю | го
М М М М так с - о о
НМ. ро НМ о НМ. До Но кт пе Мн кА ме кт
М М М Кк
Сполука 2076, Сполука 2077, Сполука 2078, Сполука 2079,
Го)
Мм-Мн М т о-5-о / /ї М М - М
І е Ї о | І о (в)
Хо і г - М М
МО Же
І М - - -
НМ. ро НМ. оо а лока дея
М-- 22 -МНо МН сок й- 2 «АХ мн, «Хм - си Сн Сн
Сполука 2080, Сполука 2081, ше спот,
Сполука 2082, Сполука 2083, о М м-ї
М. 8 |, пою ко од м Ми Ми " ня. ло ве НМ. До НМ. До ве
М-2-МН л й; Мне «АХ ме «Хм, 2 Що 2
Ко А-к й 7, й 7 у, М ре Коля Коня Сполука 2087
Сполука 2084, сх , у Сполука 2085, Сполука 2086, х /
М-Мм М-М / х ; М-М спо Ї
Д| М о7смМноо і в лу 3 бе | СО Со
УК. Ме Нм. 25о м. лме ме ие
НМ. ло Д-т мн НМ. ло НМ. о «тв ех «тн Ар
Сл Сполука 2089, С-й Кол
Б о Сполука 2091,
Сполука 2088, Сполука 2090, У
Таблиця 5 (продовження) 7 7
МАМН М-М М-М Мом (Ф) (9) у | | Ге) / Фі | | Ге) | | |в) / Фі
М м Е "7 М Ме - Ме р лан о мое ме ме Ме ве НМ. 2 НМ. До НМ. Ло
МН
Мур «Й м «А ле «м,
Кол М 7 / 7 / олука полук ' Сполука 2093, Сполука 2094, Сполука 2095, 7 /
М-М МА М МАМ що - 5 озон внроно
М М Е М М ме мене ме име мб ме
НМ. До НМ. ДО НМ. ДО НМ. ЛО «АХ ль «АХ ле «тн «АХ ле й ) й 7 Й 1 й /
Коля Клея Коля Кл
Сполука 2096, Сполука 2097, Сполука 2098, Сполука 2099,
М-М / /
МА МА й Мом ще Фу | у о
Її ооо | М се Се мВ. М її вч
Мт - Ме меиме М ме химе хи м/н
НМ. До НМ. Ло НМ. 2-0 нм о
МН М МН пе 2 А А. 2 й, птн,
Кол -М М-М М
Сполука 2100, Сполука 2101, Сполука 2103,
Сполука 2102,
Таблиця 5 (продовження) / МАМ м
М М-М / М М
Що / й о оо ДІ о /Ф ДІ Ге) г ДІЇ Ге) г ме име / ме ме Ме тк
НМ. До НМ. До НМ. о НМ. ЛО к-т к-т «т а Мн
Ко л-к М Кк Кн
Сполука 2104, Сполука 2105, Сполука 2106 Сполука 2107,
МАМ що г ввошщео.
М ме ме
НМ. ро «А ле й 7,
М-257У- МНо Кок ї 7, спе п Сполука 2109,
Сполука 2108,
Таблиця 6 -М /к 5
СЕЗ б М. 8 М й (в) й Око З меш оя
М
ЖЖ сн М М М так Й МУ сна МУ сне МУ. сн» во НМ. До НМ. ро НМ. До
Сн й ст п «т по М-М Со-к он Сом
Сполука 300188, Сполука 3002, Сполука 3003, Сполука 3004, ув М- м-м м-м
М ру НМ. АК Х ко Х
С о г й: (о) гі хе Ге! г схе Ге) у в Ж М рік се М
І Ж. сну М? сна МУ сна М сна
М--(у- Мн» м-н «чн ле
Ко М Сон Сльв
Сполука 3005, Сполука 3006, Сполука 3007, Сполука 3008,
Таблиця 6 (продовження)
М БУТ
З-к м | р шк й: оз швошевшоо ве М М М
Мои он м/с» Ме и сн М? сн
НМ. 2 НМ. Ло НМ. Ло НМ. ро кулю
Сі І детутть п-й те поз - М Кн Кок
Сполука 3009, Ст.
Сполука 3010, Сполука 3011, Сполука 3012, іч щі МАМ - х М-М хх М щу мо | о оо
М
М М М
А сне
М - т йо М дк - хх : ве НМ. ро НМ. о НМ. о
М 27 А-МНо
Коли «ла «ві п- - й 7 й 7 Код
Сполука 3013 Коди пи; с 3016
Сполука 3014, Сполука 3015, попука 55,
Н сн Й ог о р й ою виє фі Ї ле - ря
НМ. ро НМ. ло сг" к-т п Сол
Сполука 3017, Сполука 3018, іч х й р щу хх - еф)
Ії МН || мні | мн/| | МН (о) (в) (9) (в)
М М М М М М М М
НМ. До НМ. До НМ. До НМ. о ния нах нан нан мк Х Х Х З у Х
Сполука 3045, Сполука 3046, Сполука 3047, Сполука 3048,
Таблиця 6 (продовження) х їй М. М-
Мт Сх Ф хв
З хх ас б. воно
Ладу в ! ! а Ми Ми ох а
НМ. ло те) НМ. До ле) вия н ва ва Н «Км с Х 2 хх НОМ 5 АМ 2 хх ня М-м . ММ у
Сполука 3049, Сполука 3050, Сполука 3051, Сполука 3052,
М бм-к м ще М- и М. - хи ввошвовошроношщросе
М М М М ох М - Ми
НМ. о НМ. До но НМ. До
НОМ М НМ М НЬМ М
2 5 вх 2 - -5 НьЬМ сх М. І хх -е
М. ж М. М Ж, М. як
Сполука 3053, Сполука 3054, Сполука 3055, Сполука 3056, бм-к х М; М х М-М | х 5 з і - везе
М М М М о М Ми Ми о. ІН о. МН о. ІН о. Мн на
М
М-/ | сполука 3058, " Ме/ Мех/
Сполука 3057, Сполука 3059, Сполука 3060, х їй М М
Мм-М М ще - що І М ре Чи
І Ге! у І Ге) у Ії Ге) г І Ге) /
М М М М
Ми ко нах о о. МН о. ЛН о. ЛН о. АМН о во ва ви. Ж о. ох. ох. о.
Сполука 3061, Сполука 3062, Сполука 3063, Сполука 3064,
Таблиця 6 (продовження) ке лен ї М. м-ї чу хх - из возив ннроне
КА М М М
Ам я що що о. МН о. ІН о. .Н о. .МН н о-5-о нау о-5-о чи. о-4-о чи, о-5-о
Ма, дин МН ма. ян МН ма ян МН ма ях МН ее Т І 7 п
М М М М
Сполука 3065, Сполука 3066, Сполука 3067, Сполука 3068,
І бк-м бк-м що сту р ч -д-Йд2
М М М М тая Ми ни м
НМ. ро НМ. ро Ще) пе)
Нм й Нам - 7 де чин ння и! в й - м- м- -
Сполука 3069, Сполука 3070, Сполука 3071, Сполука 3072, х р м-к че | М М хх чу до хх о ОЇ
М М М М
Ми М ми Ми нм Ге! НМ. До НМ (Фе) НМ є) - и - «ЖК ля фл і; Мом КУ коп
Сполука 3073, Сполука 3074, Сполука 3075, Сполука 3076,
Ге!
І; о о 5 о ш
Ге) ще - - НМ
З Кий Мн
МН о у | о у |! (є) г || о у
М М
М М ж іме їх «м
НМ. ро НМ. 7о НК. ло "С
МН МН
МН т 2 - 2 ве 2 ве ве Л м а Я й Ів!
Таблиця 6 (продовження) о о; | ів) но лін оте ни
МН МН Мн
М Х м М М «М ме м уме Ме ме мб име ні о НМ. ОО НМ. До НМ. До ск М Зо зи що М зом
Сполука 3081, Сполука 3082, Сполука 3083, Сполука 3084,
У ки ого ї о. -5- їі МН МН ни
МН
І с ідо і лус г
М М
М М ох так м ох
НМ. ро НМ. о НМ. оо но н.р «Дек на Хм ная я М М- х х - - ди нн
Сполука 3085, Сполука 3086, Сполука 3087, Сполука 3088,
Го! Ге) о я, з в-4-о й МН ' ния
МН Мн на А юю м М М М ш- ах о -щ
НМ о НМ. До НМ. До ня о в «Кл «Кл но Кл фмов мот мов фо моп
Сполука 3089, Сполука 3090, Сполука 3091, Сполука 3092
Таблиця 7 іч
М-М ! й о Ії (6) и г КО 11
Ж м М М ве у е ри Ме - Ме р Ме
НИ (0) НМ Ге) НМ о
М-27-МН2 МА МНе МА иа». - МН» ве 1 7 7,
Кок М М Ст Мн;
Бе: ше М-М
Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3", ше
Сполука 4,
ОМе і А й їх і я -М
Ї о Ї Ї о г 11 ще
М М М пд Ме т д--А Ме -4 р Ме
НМ. о НМ. До
НМ. оо НМ. оо ве АХ.
М-Ж Мне М-- МН»
МН ї Шк й 7 - М Ко лк Сполука 7, Сполука 8",
Сполука 5, Сполука 6, (6) г он ОоМе тю т виешщроне
М М М М
- р р -4
М- МН»
МН М МН по ? птн 7 ве ? М
Ко д-к М О-к - сх ох ; Сполука 127,
Сполука 9", Сполука 10, Сполука 11,
Таблиця 7 (продовження) он о
М НО, но
Ї е | Ї о
І ве е г ДІ
М М М рик М ух до жд
НМ. ДО НМ. До НМ. 2О
НМ. 0 ве
Му На Ж ле дн Сі Щ
Кок а іє Сон сш ,; М Сполука 15, Сполука 16,
Сполука 13, Сполука 12, й ОМе х Го)
ЩО АХ М--М м-Ме ро ММ Х ще з д
ОО | га лю 11: о
М м М М - р - Ме ру Ме
НМ. До НМ. о ве НМ. До
МН М МН п ? д-р, м " д-р
Коли Кл -/М Коля
Сполука 17", Сполука 18, Сполука 19, Сполука 207, х ! їн: Мео М, їй
Ї е (в о гі (в) /х а М ши З М 2-Х Ме ї до Ме у
М НМ. До но НМ. о ше ох
М-Ж Мне
А / МА 2- МН ММ» п Ат М с-м Кок
Кок Сполука 22, Сполука 23", Сполука 24",
Сполука 21,
Таблиця 7 (продовження)
М М о)
М-М | т щи Ж вера шрове
М М М
- Ме -е -
НМ. ДО НИ і) НМ. До «У лю «АХ лю «А ме й 7, 7 7, Й /,
Ко Кол Коля
Сполука 25, Сполука 26, Сполука 27,
М ОМе х х М і)
ЩІ Мк що - - у МУ - ше го | ло ис
М М М М
-е - Ме д- Ме у-
НИ і) НИ (о) НИ (о) НИ і) «АХ лю «ля «А ян «тв, й 7, | 7 / й 7
Сон ім Кок Кок
Сполука 28, Сполука 29, Сполука 30, Сполука 37,
Ге)
Щ І
М | МН -ЕО. ОБ Мом д- хх (е)
Ге) г | | о у ве І (о) г г Х Ї М ря ри е ху у НМ. До
НИ (в) НМ. о о)
Дом тд
М-Х МН М-М о й / ; 2 л а; МН» с, Кок 0 ЛМ-М Ко -к Сполука 34", йо : ее Сполука 35,
Сполука 32", Сполука 33,
Таблиця 7 (продовження) х
М-М
Х до "м-м У-м хх
Ії ки М. 2 1 г і Щи Ї о і да да - М М М
ВК Ме ри Ме Ме
НИ (Ф) но но -дщ8О0
А ле А. ве НМ. о
М-Ж 2 /й 7 М- Мне Мі МН
Ко-я Ч Мп Ф Мк М зв ї- і 7 7;
Сполука 36 А", Сполука 37, Сполука 387, Кол
Сполука 39", х
У- М М-М
З /ї х М--
Моя но З нм ря зо АЮ СЮ То
М М М М
-4 Х дй Ме -4
МН
«ж ду М лу
Сон Коля аа ОО-М
Сполука 407, Сполука 41, М 0 |Сполука 43,
Сполука 42, в ЕМ 7
М 5 2 Ї ! нешщрове
Го М і ї
М М мем не уме жд -4 НМ. о но
НМ. ДО НМ. До хХме «Х ль й / 2
М-- их Мне л о; Мне - МАМ ій
М Код-к Сполука 46, Сполука 47,
Сполука 44", Сполука 45,
Таблиця 7 (продовження) (о) | | Ге! С | | Ге! ой
М М М мим мете меч
НМ. ДО НМ. о НМ. 20
МН ло ме - пе 2
Коля со ро
Сполука 487, Сполука 49, Сполука 50, ц р-З М-М мом М. 2 х Х хх пев ниш хх о г М М о у (в)
М ї М М р НМ. ро - 2 уме
М
НМ. До Кт НМ. 2до НМ. о
М- МН» Кол МН
Мм-М Сполука 53, Й / ); с Ко -к Кл
Сполука 52, І Бе:
Сполука 54". Сполука 55", (мМе т
Мо М. СЕЗ М. 8
І. о
Ї о Ї о г о
М М
М р м -д -Ж -
НМ. До
НМ о НМ. Ло ве НМ. о
М- У МН»е ве
МН 7 / М МН «Хв м ? (одн Сльй й
Ко -к ве Сполука 58", їв
Ба: Сполука 57, Сполука 59",
Сполука 56",
З, зм КІ 8
М. 8 | р М. он
І. о у Ї о / є ЇЇ о у ЇЇ о гі
М М М М
- - - тая
НМ. о НМ. ро НМ. До НМ. До пт пам птн пт
Кок Кок М Кок
Сполука 607, Сполука 61, Сполука 62, Сполука 63,
Таблиця 7 (продовження) ро
М. 2 М Те - а ес кю | хо
М й | М М М - с -й 7 -
НМ (в) НМ (е) НМ о) НМ. ДО «м «ж «те кв, 4 Шк І их І Кол
Ко -к са М -Л-М сет
Сполука 64", Сполука 65, Сполука 66, Сполука 67, х
М-М
М о у - /
М М М-М
Ко і верше ї
М
М
-4 е дД се)
НМ 6) НМ (ФІ
Ж мн 7 ї
М 7 / ; ви Ко д-к Сполука 70, у М.
Ме Сполука 697,
Сполука 68", о -
Сполука 71,
Н
М н
М- М М -М р с 5 ф вазу Є
М М М М
НИ Іо) НМ Ге! НИ (е) ше
М-2-МН2 М-- А МН й /; М---22У- МН / ) 2
Мм-М 7 / - птн, і М Кл М
Ко -к Сполука 73, Сполука 72, Сполука 75,
Сполука 72,
Таблиця 7 (продовження) в й св чи з | хх ше 5
Ї е | ще у е с г я г
М й М м М
НМ. Ло НМ. Ло ве НМ. До
М--22.-МНо МН
М МН «тв й 1 ку 2 с і Кол-к Коля Кк
Сполука 76. Сполука 77, Сполука 78, Сполука 79", / т її ?
М. вище
Ге) У ; А із хо 24 к | - М М
НМ. До пе) 7 - в ве Нм. до НМ. о
М МН М 27 МН у; ; | ре т Ще ле Мн» ше в, МАМ й с во Сполука 81, се Сл М полука бу, Сполука 82, Сполука 83,
А й м- їх о (в) г | | Ге) | | Ге! /Ф ех Ге) г
М ве М ЩІ "М
Ж- р р р
НМ (9) НМ Ге НМ Ге! НМ Ге)
МН
«чн, «ме «Хм, Ж, 2 7 2 / й
Кок Ск Кок у, М
Сполука 84", Сполука 85, Сполука 86, Сполука 87, м-м / щи ММ ММ пом | Ї о у ФІ М о7сМНно ро о о ув
М
М - е М М муч НМ. ро 2. Ме рши
НИ (9) «Хв, НМ (9) НМ. о 7 «Й ля КО п тв пе
Кок Сполука 897, Коля М
Сполука 88 Сполука 90' Сполука 91,
Таблиця 7 (продовження) / / / - як М-М м-н Мом Мом я / пд - лю се | з уд
М М Е М М Ме
Ж Ме - Ме - Ме - Ме ве НМ. 0 НМ. ДО НМ. До / М МН МН
Кон и и АНЯ у Лунь де - М-М що М-М Кок
Сполука 92, ,; пох
Сполука 93, Сполука 94", Сполука 95, / / - /
М-м МАМ М м-м д що Х що
М т о ОМ
М М Е М М дй Ме - Ме дп Ме - Ме
НМ. ДО НМ. До НМ. ДО НМ. До «Хе «тн «тн «А ле й 7 7 7, й 7 й 7
Ко Кок Кок М
Сполука 96", Сполука 97, Сполука 98", Сполука 99, 7 мМ / М-М / / М-М щу М їй / р и о | ДдО зв ХК
М - М М М - Ме р Ме Н дйп Ме - Ме
НМ. До
НМ. Ло НМ. ло АХ НМ. ро
МН М- «АХ ле по ? 7 « «ль й /; Кон М-М й 7
С. - пе сх с-м ро Сполука 101", ;
Сполука 100, У Сполука 102", Сполука 103,
Таблиця 7 (продовження) / /
М-М ММ М щ 5 -
ЇЇ | ЇЇ о и АД у ро Ме / - Е ря Ме
МН пах С 2 л В; МН»
КА шо ша
Сполука 104, Сполука 105, Сполука 106,
М-М
Ї я
Мн» о /г 1 і
М - Ме до Ме НМ є)
НМ. До «А лю й 7
МА МН» М 7 І кт,
Ше Сполука 109",
Сполука 108,
Таблиця 8
СЕЗ М Гл лях 85 М. 8 М. й: о аю лю ою
Ко СНз М М М дп СН ден СНз ро сна
Нм. ло НМ. До НМ. рно НМ. о
А й; мно кт, пл «тв,
Коли Сн Сн ті
Сполука 1001", Сполука 1002", Сполука 1003, Сполука 1002,
Таблиця 8 (продовження) й М-- бк-м м-м
Х НМ. и и ра ве ХА во
М М Ме сх Ху - СНз д уз -- СН це ух СНз
НМ о НМ. 240 НМ. До НМ. о
МА МНе ех. МН МН «Ат, ку по 2 А з 7 - 7
Ки с й М К-т Сн полука , , ;
Сполука 1005", У Сполука 1007", Сполука 1008",
М ту-к М ші -М м. д ово шевооз ше у
М М М М
- сна р сна - сна Ся
НМ. ро НМ. До НМ. ро НМ. ро «т кобутн «т «т
Ся Ся Сл Сея
Сполука 1009", Сполука 1010, Сполука 1011", Сполука 1012", х о М-М - х М-М хх х чу (в)
ВІ сю а
М ко сна М М М ве НМ. До НМ. о НМ. До
МН сь і дон «те пи 5 Кк Коли Кол
Сполука 1013", , Бе Сполука 1016,
Сполука 1014", Сполука 1015", У сн; Н
С Со - д юю о. и тая М
НМ. ро НМ. ро кн, п-бун
С - Сл
Сполука 1017", Сполука 1018
Таблиця 8 (продовження) "м М М щи тн-к р М х. х ут хз
Й о с І о - Ї о о Ї о С
М М М М
- д- р -
Вг НМ. ДО Вг НМ. 2о Вг НМ. ро Ве НМ. ло
Н.М М «Кл но Кк нн й А їх у З м- х м-к м-к - ММ - - | Сполука 1042", с 1043 Сполука 1044",
Сполука 1041", полука ' х
М-М ЗД хх с - З о МН || МН ЇЇ о МН ЇЇ. о МН
М М М М М М М М
- до Ж 0д
НМ. До НМ. шо НМ. 2о НМ. До нак нан ная чо З 3 ща м-км - - - д- Сполука 1046, , ;
Сполука 1045", Сполука 1047, Сполука 1048, и щ | З ра -Ж в поншроношшроов
М М М М ря - - ре
НМ. До НМ. ро НМ. До НМ. о
М-М ММ, же ММ ММ
Сполука 10497, Сполука 10507, Сполука 1051", Сполука 1052,
Таблиця 8 (продовження)
М-М р "м М. М-
З М ФУ А | р о З
Й о у Шо у ЇЇ о Є ЇЇ о с
М М М М
4 -Ж до до
НМ. ,0 пе) НМ. До НМ. До
НОМ М НОМ М НОМ М
НОМ о М. 2 і хх 5 2 сх то ! ех в
М аж М. 2 ся М. ах ля
М. я :
Сполука 1054", Сполука 1055", Сполука 1056,
Сполука 1053,
М-М ой н-м гм ту щи - з о лю | Дю
М М М М
Ж - - сптдй о. Мн о. Мн о. МН о. ЛН в. но ноу нку ма Мои те
М в 5 й
З Ме 5 М
Ме |Сполука 1058, Сполука 1059, Сполука 1060,
Сполука 1057, бм-м ке М. Що о у М. | р щі
І Ге) г І Ге) у || о /Ф ДІЇ о у
М М М М ря - де д- (о) МН о. Мн о. Мн о. Мн во о в ви
Зоду, вав оду, Зо, 7» 6 в. с 1062 є
Сполука 1061", Сполука 10627, Сполука 1063", полука ,
Таблиця 8 (продовження) іч М
ММ м-м що м- хх ч - З виє яю юю
М зон хе М М д А дй -д о. МН ри он о. ЛН
НОМ нау о-8-о ТИСИ ово на о-8-о ни о-8-о лиуи зору" оду воду що зв що щу
Сполука 1065, Сполука 1066", Сполука 1067", Сполука 1068, м-м х М М- зх кА ще г г с Ще Її: с
М М М М и до дй до
НМ Ге) НМ (о) НМ о) ни Ге)
Нам. 2 -М НМ. и д-М НОМ ная 2 ва х АХ сх 2 А - - йх я- я я- м-
Сполука 1069", Сполука 1070, Сполука 1071, Сполука 1072",
М-М х в!
А що ще я-ї юю АЮ о
М М М М
- 4 шо жд
НМ. о НМ. що НМ. ро Фе) «ля А «Хм «Кл фл М лоно мой поко 2 Сполука 1074", ; Сполука 1076",
Сполука 1073, Сполука 1075,
І о зле о й Бай о-5-о ни
МН МН МН
ОО юю | с
М М М М ко Ме йуМе ду Ме Ко Ме
НМ. До НМ. До
НИ Ге) НМ (в) «М ль «М ме А ме д м 7 в ой Кі і ом Сполука 1078, Сполука 1079", с ово; "
Сполука 1077, полука '
Таблиця 8 (продовження)
І; Ї о.
Б оз о-5-о не
МН МН МН
ДІ о у | (в) у || о гі || о у м й м м М - Ме 4 й -4 Ме дО Ме
НМ. ро щ й щ Ше й НМ. що й "ЩО 2 з с МН М МН
М МН ж М ху М я й з Сполука 1082", Сполука 1083", зай
Сполука 1081", Сполука 1084", ) ще ів) о-5-0 чн Лн чн С
Олю лю о
М М
М р р М р ря
НМ. До най м - НЖ.-. и м-М, Нам. 7ю-Мм
В Сполука 1086", , - м- у Сполука 10877, Сполука 1088",
Сполука 1085,
Ге) о
Ге! о о її Б о-8-о ни
Мн МН МН о ОА АЮ хо
М Й М м пд Х -4 -24
НМ. оо НМ. До
НМ. До Кл во НМ. ло
М. У 2 М ХУ МН» М у МН. «о Хлн ЧИ чі їй мо слив они сттае Спол щих
Сполука 1089", ' ' У
Таблиця 9
М-М с
Ії о у Ії о /є || о у в і і г г до Ме КК Ме ЖК Ме М пе) НМ. До НМ. ро М в ве НМ. До
МА МНе Мі и. - Мне МАУ МН»
Ко -к Коля Коля пу ш-Н- - сло й 7
Сполука 2001", Сполука 2002" Сполука 20037, Коли ! Сполука 2004",
ОМе
ЩІ ТМ ех М» ще М гос т» І: с хг с орех !
Мун 2оуме меуме ки
НМ. оо М но НМ. о НМ. ро
МН М МН
«Хм п 2 АХ. 2
Бе ММ Сполука 2007" , ; ес ' Сполука 2008",
Сполука 2005, Сполука 2006, о он м. ОМе
Без вищо
М ве М М т т р
М тая М М ве НМ. До НМ. о НМ. о
М-22-МН2 Ж ле «А ле
Кк по ал о-к - М Кок п
Сполука 2009, Сполука 20107, Сполука 2011 , Сполука 2012,
Ге он
М НО, но
ГО 1, Ї вою | лю ї гер ; ; ї в ни
М у й
НМ. ДО М НМ. 2о Пе) вен шо 2 М- 2
МН й 7 7 - Є м-к Сполука 2015", Сполука 2016,
Сполука 20137, Сполука 2014",
Таблиця 9 (продовження)
ОМе (в)
БУЄ М в мм мо? - | Ко - хх - тая тая ме уме мете
МН М-- МН»
А у «тн М «ун о, ше 5 ше ; шко Сполука 2019", оте
Сполука 2017, Сполука 2018, Сполука 2020,
М-М х хх мМео лм -М.
Ї Ї ЇЇ о о о гі ЇЇ о А а ІС А
Ко Ме ак му муч
НМ. ро ве НМ. ло НМ. До
МАУ МН» я МН «У лю 4 Що Я / 2 М- 2
Ко с я І сл Коля ве: полука , Сполука 2023", !
Сполука 2021", Сполука 2024, х М 19) ки - тА | /хо
М М М мине тая так
НМ (9) НМ (в) НМ (в) «ле «АХ ль «тв й 7 / 7 й 7
Коль Коля Коли
Сполука 2025, Сполука 2026", Сполука 2027,
Таблиця 9 (продовження)
М. лОоМе х х о й М-М М х - чу М - везе
М М М М тк кре ру лаки
НМ. 2ло НМ. ДО НМ. 2ло НМ. 0 «АХ лю «ля «А ян «АХ ля 7 /, | 7 / й 7
Коля ий Кок Ко -к
Сполука 2028", Сполука 2029", Сполука 2030, Сполука 2031",
О хх
МН м ж | БО. ОБ! Мом
Ж хх
М о /г І, о г о у ЇМ о /є
М
М М х не М - - Ме тая таки ні о яко о в нт. ло нут ве - 2
МН 7 / М---22-- МН» / і І дути соня Кол
Ко -к Ко-к Сполука 2034", кл
Сполука 2032! щу Сполука 2035, ' Сполука 2033, х
М-М
Х о м х 4 Мом У-м у щи
Ії г Ї е їй о і да да я М | ви а: М
М 2 но меч жд льш мем речо що
М-2527,- МН» М МН й / М МН» й В; 2 соді Сом Сон М,
Сполука 2036, Сполука 2037", Сполука 2038, Ко д-к
Сполука 2039,
Таблиця З (продовження)
У М М-М /т Х М 7 ХУ лик
М. 5.2 НМ. визрів
М М М М тая ко й мере тая
НМ. /0
Те) ве НМ. До ве
М МН М й. -МН м Я ле Сн 2 "й ще 2
Со-я - | п
Сполука 2040, Сполука 2041 , - - М Сполука 2043,
Сполука 2042", х
М-М щі виєшровешроне
Ге! М Е М М
МН дес А Ме о Ме АЖ Ме меуме НМ. До НМ. -А0 НМ. о
НИ (о) м м лк «же
М, МН» Кол Кон соой
Кок Сполука 2045, Сполука 2046", Сполука 2047,
Сполука 2044, б с Ку
М М М
- Ме р Ме - Ме
НМ. ДО НМ. До НМ. 0 л- АХ мн «ля п ть
Кок сп Ко
Сполука 2048, Сполука 2049, Сполука 2050, ц ТЗ М-М щх М. «5 х хх вони юс МК ; а НМ. ло таки ЯКО Ме
НМ. ДО НИ (0)
Ж. нат НИ (о)
А ун не М-5 МН» М- и» МН»
Сод-к Сполука 20537, Кок с / ши М-М
Сполука 2052", ,; ск,
Сполука 2054". Сполука 2055,
Таблиця 9 (продовження)
ММе | АХ
Ї о у Ї о у о /Ф ЇЇ о Ф
М і Ів чо у - М р таки тая й о тая "І е) Ще) ве НМ. ро
М-- 2. МН2 ве
МН / МН пФ пе 2 Кол л о; 2
М Коли ро - ММ - Сполука 2058, ,
Сполука 2056", Сполука 2057, У Сполука 2059, - в КВ 8
МеВ | жд М. 2 он вшролз шви шроне
М М М М
НМ. До НМ. 2о пе; НМ. До 7 Щ 4 / /
Кок Кл М Сод-к Кок
Сполука 2060, Сполука 206717, Сполука 2062", Сполука 20637, ре
М. 2 Мо - чеше я: с
М М М М
М тая Му Му
НИ (в) НИ (в) НМ (9) НМ. ДО
МН МН МН «тв, по й я ? пу й Ко лк
М Код-к Кок п
Сполука 2064", Сполука 2065, Сполука 2066, Сполука 2067,
Таблиця 9 (продовження) х
М-М мм М х що ЩІ й сна
І о рве се у (о) г я ї :
М - сн 2. уме М и З тая
М тая ни (е)
НМ. До но НМ. о
МН М- мно щ ? А / НОМ ц МА МН» -У М М й ї /
Ме Ко -к Сполука 2070, М.
Сполука 2068", Сполука 2069, о.
Сполука 2071,
Н
М
М- М М- -М р хо 5 гою юю
М М М М таки М таки тая
НМ. ДО НМ. До ПІ е) ше шо
Мн 7 и 7 и 7 М-к пе 2 Кок Кок Кл М
Ко -к Сполука 2073, Сполука 2074", Сполука 2075,
Сполука 2072", м- БУ уз -к х 5 | р М. 5 за Її ХмюЮ |їх о
Фо ї тая таки тая ак пе; нм. о НМ. 2о НМ. ро нн, «ме «А тв «ут, й 7 В; 2 7 Що й у)
Кол Кол і, й Коля
Сполука 2076, Сполука 2077, Сполука 2078, Сполука 2079,
Таблиця 9 (продовження)
Ге) / К
Ф. М. 2 "
Ге) | Ге)
Сронзшвоне
М М но і
НМ. о М М ве НМ. ло НМ. До НМ. о
М МН
/ 2; 2 М ХО МН. «АХ мн, тн, 1 Л-М М 7 / ї /
Сполука 2080" ще сля сля полу ' Сполука 2081", Сполука 20827, Сполука 2083, о в м-0 ще с
ІМ. о || хе до їа ло |З ї і | Фо. ак таки таки ак
НМ. До ні о НМ. о НМ. о ве «тв, «Я лю, Лу» ч Мм- 7 ч Ч . Коля йо Коня Коля Сполука 2087"
Сполука 2084", Сполука 2085, Сполука 2086", у - / ну 5 1 ( (є у Ф М о7сМноо у (е) (в) уд
М меуме Со дВ М
АК ме НМ. о мене мере
НМ. До «А м Ша ве й щ МН «А ле Кл М сь ? лу
Ся Сполука 2089, со Коля сяк, Сполука 2090 '
Сполука 2088, полук Сполука 2091", м-н М о и
М- я щ - - па я 1 вові
М М Е М М Ме мем мое мете му ве НМ. ро НМ. До НМ. До
МА МН» в ве сні л й 2 у; 2; МН; л й МН п- Кон Ко Кон
Сполука 2092", йо
Сполука 2093, Сполука 2094", Сполука 2095",
Таблиця 9 (продовження) / /
ММ М.М ММ МАМ воешровещровошво
М М Е М М ум мирне мирне куме
НМ. ДО НМ. До НМ. ДО НМ. До «АХ ль «Хе «тн «Хм й 7, й 7 й 1 й /,
Ко Кок М Кон
Сполука 2096, Сполука 2097, Сполука 2098", Сполука 2099", / / М-М мМ МАМ щу МА / р / р / р о во | Тс о у | о х М АХ
М М , М М не уме н ме име ми е мим
НМ. До НМ. оо ва НМ. До
МН М--2 «Я. лю пе 2 птн / / й й / 2
Коля Коня и -
Сполука 2100, Сполука 2101, Сполука 2103",
Сполука 2102", 7 /
ММ М-М МАМ р У /
Ге! оо | | Ге) г | | Ге! у м М М меуме / мив мере
НМ. До НМ. До НМ. ро «А «А м «А лт 7 / 7 ч с М-М
Кк М п--
Сполука 2104", Сполука 2105", Сполука 2106,
Таблиця 9 (продовження)
МАМ що є
Со ї
М мирне муч НМ. До
НМ. До «АХ ле й 7,
М-57У- МНо Коля ї 7, -ко п Сполука 21097,
Сполука 2108,
Таблиця 10 -М ло 5
СЕЗ б М. В М -З о яка яю
М
А сн М М М так З 2оуен 2 сн 2 сн
НМ. оо М й М таки й ве І е) НМ. До НМ. До
М- Мне Км ве АХ.
МН п с-м Кон Сом
Сполука 3001", Сполука 3002", Сполука 3003, Сполука 3004", уд М- "к-м "м-м
НМ. Й «і А й і) й: (о) хх ее у г не ве
М М мо зи
Мун» М уча Му сн ще Мер онь
НМ. Ло НМ. ло НМ. ло НМ. До
М-2 Мне М- 22, МНо МН «Хм кА я по 2
Кол Коля Клея Коля
Сполука 3005", Сполука 3006, Сполука 30077, Сполука 3008",
М
У-к М зм
ЯМ 2 чу | р ха рало рало АД
М М М М
Му сн» мере» м/р ен» Му ень
НМ. ро НМ. ро НМ. ро НМ. ро к-т пут ню к-т
Кок М М Кол
Сполука 3009", Сполука 3010", Сполука 3011", Сполука 3012,
Таблиця 10 (продовження)
Ге) хх
М-м -- і М-М х чу і г 2 утн» М М М
М у р р
НМ. ро так
НМ. ро НМ. о НМ. До
М- ; МН»;
М М, Мне Ж-Я у МН» А Мне 7 МАМ М-М
Сполука 3013", Кок пу с це
Сполука 3014, Сполука 3015, полука ; сне н
С С й й везе
М ЩІ М ря ря
НМ. ро НМ. ро кит кт (дк Сол
Сполука 3017", Сполука 3018! іч х М-м с х д З хх
Ге) МН | | МН | | Ге) МН | | Ге) МН
М М М М М М М М
- - - - тая му тая тая
НМ Ге) НМ. ДО НИ (о) НИ (0)
Ном на н а н а 2 Кк мк 2 : Ех М. 2 : ху М.
З - ні ні
Сполука 30457, Сполука 3046, Сполука 3047, Сполука 3048, х х М М
М-М М-М | де М- щу щу р 8 вони ровоннровоншров
М М М М и --о но ще
НМ. о НМ. Ло НМ. До НМ. До
ММ ММ. м- -
Сполука 3049", Сполука 30507, Сполука 3051", Сполука 3052,
Таблиця 10 (продовження)
М-М х М
А М ще М
М ра ФК 2 с І: є ше Ше
М М М М так тая тая так
І е) НМ. Ло НМ. До НМ. До
НМ М
М. 2 и М. дя М. я ля М. а
Сполука 3054", Сполука 3055", Сполука 3056,
Сполука 3053", - М т г мк ЩІ М хх шк хх - щі
М М М М7 8 о. ІН о. .Н о. Н ва
Но. чК - 7, в ок
М. - дан ув Мт м-/
МАЙ М-/ М--/ |Сполука 30607,
Сполука 3057", Сполука 30587, Сполука 3059", бм-м хх М. м-
А М | ру 8 ванн га
М М М М лак лак М М о. МН о. МН о. МН о. ЛН о о ва ви
Сполука 3061, Сполука 3062", Сполука 3063", Сполука 3064",
Таблиця 10 (продовження) х М М
М-Мм - З хи щу | я-0
ХУ хе хз
ЇЇ о сі Ї о г ІМ о гі ЇЇ о г
М М М М тая тая Ми а о. МН о. МН ва о. МН чи о-8-о ще о-8-о ння м о-5-0 ни о-8-о зору зору" оду оду
М зм М с
Сполука 3065", Сполука 3066, Сполука 3067", Сполука 3068", бм-м бм-м М Мм-- у х | й ЗУ хх хх р х 8
Ге) у | | Ге! у | | о | | Ге) ув
М М М о М ла ла лак лаки
НМ. До НМ. До НМ. До Х
Нам. М-М нан ва. ря на Дим Ш х
ОО -ОУ ні шо
Сполука 3069", Сполука 3070, Сполука 3071", Сполука 3072,
М-Мм х с
ММ М-- о с ді -ї
Ге) у | | Ге) у | | Ге) ро | | о у
М М М М
НМ. До НМ. ро пе) НМ. ро ше Ще он «оон «ов фун М бом лп хм М мо 2 ; -2 ;
Сполука 3073, Сполука 30747, Сполука 3075", Сполука 3076, о о | о ше 5 о-8-0 нн
МН МН МН го г г і: ше
М М М М мб уме мехуме не х А ме
НМ. До НМ. До НМ. 2О НМ. До
МН
«У ль «М ль во 2 «Хм ой шу С ій ' , Сполука 3079", ,
Сполука 3077, Сполука 3078", Сполука 3080,
Таблиця 10 (продовження) (о) о. 5 | о й о-5-0 не
МН МН МН сію хо хо
М М М М
- Ме - Ме мете ак ми му
НМ о НМ. До НМ. Д.О ні о
М МН й хау 8!
З им ! Сполука 3083!
Сполука 3082", У , ;
Сполука 3081", Сполука 3084", о но; з о-5-0 їй є Я ой
Їх о лю лю
М М М М око ко лак лаки
НМ. ло НМ. ло НМ. ро нм о нак на Мен на ак щи ди ні - -7У - -- ШИ М -
Сполука 3085, Сполука 3086, Сполука 3087", Сполука 3088,
І; о | Її
Ох з о-5-о ни
МН МН МН
І о ув ЇЇ о / Ї о у ЇЇ. о с
М М М М
НМ. о Нм. що НМ. шо НМ. ло
МН» М МН» МН «Коль ик во о, 2 кл М бом й умов фл М -Щй з з -ш-щшх
Сполука 3089, Сполука 3090, Сполука 3091", Сполука 3092!
Таблиця 11 х
М-м и (9) /Ф Й о у М о у о і ; г мере р Ме р Ме М - - е ве НМ. ро ні о
НМ. До
М-27,-МН2 «тв «ле й 7 Я ; й 2 щ сн Ко Кл Сх М
Сполука 1г, Сполука 2г, Сполука З", сполука не
ОМе " с й з » д -К 2 ра Ї о яд ле Її» с у
М М З М де -У Ме т М ко Ме уд е
НМ. До 4 НМ. о НМ. До
НИ (9) «те лм пу
Кон - / Мне Коля Со пон- й -
Сполука 5г, Ко Сполука 7т, Сполука 8г,
Сполука бг, (о он ОМе м. І
З с м га 1 '
М
М М
4 д д- -Е нм. 2о НИ (в) НМ 6)
Мі йи.-МНо Мн кН мм «ля Лу мн» А-фу тн, ре Кк Кон КО -к
Сполука 9Гг, щі
Сполука 10г, Сполука 11, Сполука 12,
Таблиця 11 (продовження) он М но, но
І. о / є |Ї ЇЇ о ЇЇ о о о
М у М Й р М ро до -
НМ. ДО ПІ е) НМ. ло
НМ. О.О м Мн» А Мо А-7 МН»
Кок л 7 МН» Ко дк Кок
Сполука 13, Кон Сполука 15г, Сполука 16г,
Сполука 14г, ч ОМе х о г АХ М-п м"Ме р ММ х ще км дд
Кк їх с КО 11: с
М М М М
- - Ж Ме ро Ме
НМ. До нм о НМ. ло НМ. Ло
М. (5 -МНа муч / ; М- и» -МНо ; / М- 2 -МНа
Й ї / Ко -к 7 7,
Кл М Коля ве Коля
Сполука 17, Сполука 18г, Сполука 19г, Сполука 20г іч
М-М -М чу Ммео Ще
ЇЇ о | Ї е е с г Ух о
М і " Ї
М мете Х 4 Ме й Й пе; НМ. Ло з шенчшоя
М МН. МН М-Ж МН» й / М В; 2 й / пет М Кк Кок
КО -к Сполука 22т, Сполука 23Гг, Сполука 24їт,
Сполука 21г,
Таблиця 11 (продовження)
М М (в)
М-М | Ме ки до
Ге) А | | Ге; а | | Ге) у
М М М д Ме ро ре
НМ. До НМ. о НМ. До
А-бтть «Алл к-т
Кок К.-к Кок
Сполука 25г, Сполука 26г, Сполука 27т, щ Н
М. /ОМе МАМ х М. 2о о Х М Їх -д М. шо за ха хо ло
М М М М
- - Ме - Ме ро
НМ. Ло НМ. До НМ. о НМ. До «А ле «ла п б «ме ль | Кок й, т? - м ісп Бе М
Сполука Зог, Ше
Сполука 28, Сполука 29г, Сполука 311, ха о Кк
ЕО. ОБ! т
М | й х у баз ою я !
Й т 4 Ї Ме ря -4 НМ. До
НМ. До ні о ве НМ. Ло
М МН
«Я. м «чн й с 7 2 Х лн, й 1 й 7 Коля 4 /
М Кк ях - М ст Бе Сполука За4г,
Сполука З2г, Сполука З3З"г, Сполука Зо5г,
Таблиця 11 (продовження) х х М-М 7о М-к -к щи ї шко ї г ! о | р. о і ді в да - М М М ря Ме - Ме - Ме
НИ (в)
АХ. НМ. ро НМ. о но
МН
А - 2 М а МН. Л У, МН.
Соя Со-к Кок А-
Сполука Збг, Сполука 37т, Сполука З8Г, Ко
Сполука З9г, х ув М М-м М--
М. 5. чу НМ. возшроони є
М М М М
-- шо - Ме дйщ
НМ. До НМ. ДО Нео НМ. До ве птн пт Ак й 7 7 2
М Коля | М -М не: п з М
Сполука 40г, Сполука 41г, Сполука 42г, Сполука 43Гг,
М-М
Би
Е сю ії; с
Й о Ж, м й
МН му му мете дес. Ме НМ. До НМ. ро НМ о
НИ (в) «тв мА м «ле ї 7, /
М-- (у МН» Кк Кок Св й сеї
Кон Сполука 45, Сполука 46г, Сполука 47т,
Сполука 44г, в еще є р
М М М М. мере му му р Ме
НМ. ро НМ. ро ве НМ. ро
МН
Кок їй БЕ: Мр
Сполука 48Гг, Сполука 50г, - лу Сполука 49г, Сполука 51,
Таблиця 11 (продовження) х З М-М
М-м М щу х вони оОшшев; М Ї
М ї М 7 р НМ. ро р мире
НМ. о А й МН» НМ. До НМ. оо птн Сполука 53Гг, Д-т п-оучт
Ко Коля М
Сполука 52Гг, Сполука 54"г, Сполука 55Г,
Го уме | т- м. М. СЕЗ М.Х З
Й о Ї о 7 г Ї о
М М
М р М ут-йб де ря
НМ. До
НМ. ДО НМ. 40 НМ. ДО
М МН» мА МНе М МН» Кок МА МН
Ч ! Кк Ба Коли
М п Сполука 58, с
Сполука 56, Сполука 571, Сполука 59Гг, зад 8 у- | М, У
М. 8 - й он о а лю
М М М М дщ дО - таки
НМ. До НМ. До НМ. До НМ. До к-ть к-т к-т «ств
Кн Кон Кк Ко
Сполука бог, Сполука 6 1г, Сполука 62г, Сполука 63г, /9 Мо
М. 2 ри веешревешро нон е
М М М М
--- ут д-щ82 -
НИ (9) НИ Ге) НМ. ДО НМ. До м А ле пл по птн
М Кл Кок Сом
Сполука 6б4г, Сполука 65, Сполука ббг, Сполука б7т,
Таблиця 11 (продовження) х х / М-М мом ММ чу хх ФІ й СН
Е й: (в) шен дб 7:
А
М М Ж- СНУ М ря Ме - д- НМ. ДО
НИ (о)
НМ. 0 Ж. Нм о
М Мне їх МН й 7 НОМ
МАУ МН» Коля ша в їй 7,
М КО -й Сполука 7ОГг, М е
Сполука 68Гг, Сполука 69Гг, о
Сполука 71г,
М М Н
/ш М М-- -М ть
А юю
М М М М ро Ж-Ж7О7 дй р
НМ. До НМ. До НМ. 240 во ве ве ве
М; МН» М- и А-МНо М--7 У МН2 7 у) /й 1 п тв, Сом Кон М
Коля Сполука 73, Сполука 74г, Сполука 75г,
Сполука 72г, -0 75 д- хз | Мо М З. 2 де
Й. о |,
Кк 11: ді І г
М М М М д р -4 пд
НМ. 27о НМ. До ве НМ. ,0
МН м те куме Сі і «Й ж
М Кок що М
Сполука 78г, ее:
Сполука 76г, Сполука 77т, у Сполука 79г,
Таблиця 11 (продовження) о
М-МН М їх й о-5-0 що М М М
Її о І о Ї і ; воша - ру М дх я ні
НМ. о НМ. ро 4 ЗА І ве й. ре ве
М- и .-МН»е МА Мне ве
Кок Кл Д-т Мн Д-т» н- с в Кол Ко-к
Сполука 80г, полука 81г, не у Сполука 82г, Сполука 83г, о І й м-0
Г5 о вени вешовившвове
Ов - р р пд
НМ. До
НМ. 2о НМ. о НМ. о «ле А же Аме ДЯ ун сх | Сл | С я і ля - - -М -- М пк по Сполука 87тг,
Сполука 84г, Сполука 85г, Сполука 86г, м-м мом /
І и М-М пло х У о ув Щ М о7сМноо уд о о ув - Ме
М М М му НМ. ро ко Ме АК Ме
НИ (в) «А ле НИ і) НМ. До 7 /
ММ МН АХ МН пОше о по й Й яд й
Кон Сполука 89г, Кок М
Сполука 88Гг, Сполука 90г Сполука 911г, /
М-М / /
М-МН / Мк Мом / - р р о о у І о уд ІМ о ЇЇ. сю гі і, М М Е "7 М Ме й е р Ме - Ме - Ме нм. о НМ Ге! НМ. ДО НМ. о
Му» Ж ле М Х МН
Кон М ай МН. А В; 2 А у 2
Бо 7 Ч Ко М
Сполука 92г, М дош Бе
Сполука 93г Сполука 94г, Сполука 95г,
Таблиця 11 (продовження) / /
МА М-М ММ м
Й р / ру ро Й р зваешровещровшщорооо
М М Е М М й Ме ро Ме - Ме - Ме
НИ (е) НИ Ге! НИ (в) НМ і)
Я 2, 2 пт / 7 2 А 2; 2
О-м Ко М Кон
Сполука 9бг, Сполука 97т, Сполука 98гГг, Сполука 99Гг, / / ММ /
М-М М-М / М-М / / ї / й ра д
І ве о дров ; хи М ХК пава М Ме М
Ж-Е Ме Н р Ме 2 - Ме
НМ. До НМ. 0 НМ. до НМ. ДО «тя кут А-й «АХ та
М; Кон ши М
Сполука 100Гг, Сполука 101г Сполука 103Гг,
У ' Сполука 102г, У / /
МА Ми М-М ще д 5 ет (1253 1150 ро Ме / ру ЕЄ ра Ме
НМ. ДО НМ о НМ. ДО
МН МН пе 2 чн, по 2
Коля КАМ пня
Сполука 104г, Сполука 105г, Сполука 106г,
Таблиця 11 (продовження)
М-М ще є ве ї
М - Ме де Ме НМ. ро
НМ. ,о «АХ ле й /
М-Х МНо Кок й / пт п Сполука 109,
Сполука 108Гг,
Таблиця 12 -М - 8 т че че М. -з о і вОозшевовооое
Ко осн М М М нео ко СНз ко сна КО сна ве НМ. о НМ. оо НМ. До
М МН
С кт пе кот
Сх Кок Коля Коля
Сполука 1001г,
Сполука 1002г, Сполука 1003Гг, Сполука 1004г,
Й М- х зм
М. НМ. Мм-М М М - хх
І т у у / є З- о зо Ф
М М ве М ря СНЗ 2-4 СНІ ро сну - СН;
НМ. До ве ні о НМ. о
М-ИХ Мне МН «А т ї / ве пе 2
Кок с с М М сх. полука г, Сполука 1008Гг,
Сполука 1005, У Сполука 1007, у х хх
Уу-к М у | І -КЖ р Му - ваше шевои
М М М М
КО На Ко СНз - сну - СН
НМ. о НМ. До НМ. До НМ. 0
МН с-м с-м Кок с-м
Сполука 1009Гг, Сполука 1010Гг, Сполука 1011 Сполука 1012г,
Таблиця 12 (продовження) іч о шт
Мом МАМ х и; сю | | дю
М д
ЯК сн чо м М
Я лк ки ве НМ. Д.О ГТ Ге) НМ. До
М я МН ве с 1013 С Коля 16 полука г, Сполука 1014Гг, Сполука 1015, Сполука 1016г, сн Н
С СІ
- ря а хо фі. Фф
НМ. Ло НМ. ро
Кок Коля
Сполука 10171, Сполука 1018г х М
ММ зм | а М- щх щу ро хх /З з хо хо лю
М М М М д до - -
Ві НМ. ДО Ве НМ. ДО Ві НМ. ДО Ве НМ. шо на Кн «Км ща «ок
Мк м- мкм м-
Сполука 10411, Сполука 1042г, Сполука 1043, Сполука то44г, х
М-М х | М м-ї ч ММ ут У 5 хх
Д) Ге) МН || Ге) МН || Ге) МН
А А у АХ
Й
М М М м М М М - р - ря
НОМ Нам ніж як " Я зх 7 КО М мкм м-к м-к мк
Сполука 1045, Сполука 1046, Сполука 10477, Сполука 1048Гг,
Таблиця 12 (продовження)
М
"н-м "к-м ЩІ М- и А й 5 вени ншрононшрово
М м М ше ря ї6- -- рик
НМ. До НМ. 2О НМ. До НМ. 2 ва Кн нм ви ва Нам гу
А х-к у ММ
Сполука 1049Гг, Сполука 1050, Сполука 1051г, Сполука 1052г, м-м х М М
І М х | т т з М. р х 8 2 І» с ше І: с
М М М М
8 р - -
НМ. ДО пе) НМ. ДО НМ. о я | У
М кот М. т М М.
Сполука 1053Г, Сполука 10541, Сполука 1055, Сполука 1056г,
М-М х М х М-Мм зм - х Фу 8 о! ха | го ве
М М М М
- - - ШО о. Мн о. МН о. МН о МН і о о о
М | | ма
М М. о д
М-/ М-/ М-/ М 7 Сполука 1058г Сполука 1059Гг, Сполука 1060Гг,
Сполука 10571, полук У іч іч М їз 5 У хх - хх г з го го г
М М М М
- - де де о. ЛН о. НН о. ЛН о. ЛН о о ва ви. Ж ох. ОХ. ох. ох.
Сполука 1061г, Сполука 1062г, Сполука 1063Гг, Сполука 1064г,
Таблиця 12 (продовження) бк-м "М-м 5 М- хи ки - З вази вознроонноооо
М М М М
- - р д о. ЛН о...МН о. МН ої. Н на о-5-о чо, о-5-о на о-5-0 на о-8-о зору ме я | МН ма ян МН ма ян МН щ | що зм М зм М
Сполука 1065, Сполука 1066г, Сполука 1067т, Сполука 1068Гг, х М
Мо бм-к р м- 1: с г Є Що І с
М М М М
- 24 до -Ж
НМ. м -М НМ -М ва. ця 2 в х ви. Ха 2 АХ і -О и -О А
Сполука 1069Г, Сполука 1070Ог, Сполука 1071г, Сполука 1072г,
М-М х й А М-- що щі ще з /8 (є) С || о Є |! о г | (в) г
М М М М вд - дй ра
НМ Ге) НМ. До ни ів) НМ Ге) «ль о ке Щ ше Ще фомой поко бом мой
Сполука 1073, Сполука 1074г, Сполука 1075г, Сполука 1076,
І; | ? шо о о-5-0 нн
МН МН МН о юю | то м М М м р Ме - Ме - Ме р Ме ні о ро ру ні о
Мне МН»
МН М М ден. МН «о 2 | | ве у; с в 5 ве полука г, Сполука 1079Гг,
Сполука 10771, у Сполука 1080Гг,
Таблиця 12 (продовження) (в) | о о о-5-0 о. шо Ян Я я о кю АМО | ю
М М М М
- Ме ра Ме ут Ме я Ме
НМ. ло НМ. До НМ. До НМ о с Ф й сор" оди МН2 2. ди МН фай вай ха М «Ав
Сполука 1081т, Сполука 1082г, Сполука 1083Гг, Сполука 1084г, о о -8- (в) ан, о-5-0
Ві ра МН нн
МН ізо юю хс м М М м хд - - ро «не ния ная «Лех
ОО - ОО щі
Сполука 1085Г, Сполука 1086г, Сполука 10871, Сполука 1088г, о о | 5 о Ко, о-85-0
ВІ їн МН нн
МН о с ЇЇ о /в Її о с І. о
М М М ві А
ЕЕ -4 - ре
НМ. До нм. о НМ. 2 НМ. ло «Кот с хи МН «АХ ля -
ЕЗ 4 - - «мот а КУ; мол
Сполука 1090г а
Сполука 1089Гг, ' Сполука 1091г, Сполука 1092г
Таблиця 13 іч ня
Ї о | | І
АК
Ї І де Ме М М М М М р е - е
НМ. До Так кт о мире
А ва Ж ве
М- МН»
Кк дб Фо Ше п - Ов Он
Сполука 2001, Сполука 2003г ще
Сполука 2002г, У ' Сполука 2004Гг,
ОМе п | зд ТЕМ МН; ри - -М ря
ДІ || І Ге) 11 и що
М М М ії му А ле му тая нео М ні о НМ. До
НИ в) м. Я : МН» Мі ; МН. А й 7 МНо й
Ко -к ух 7 МН2 КО л-я я
Сполука 2005, Клея Сполука 20077, Сполука 2008г,
Сполука 2006г, (9)
С он ОМе о ою а А
М М М М
М та тая та ве НМ. ро НМ. о про
М х-лтн й Ше шк І що А / С М--М МАМ
Кок ше у
Сполука 2009Гг, - Сполука 2011г, Сполука 2012г,
Сполука 2010Гг,
Таблиця 13 (продовження) он
М НО, но
І о |Ї г 17 ве ве
М м М - М - р
НМ. ро М НМ. До НМ. ро
А. НМ. ро
Мих МНо ве М 4; Мне М МН» 7 / МН ок 7 і
Сех Сі і Сл й Кол
Сполука 2013, со Сполука 2015г, Сполука 2016г,
Сполука 2014Гг,
Ге)
ОМе
М х ме М--М м-Ме дп у ще хх хдй
Ї є Ї о с Ї о у ЇЇ, о /є
М
М М мире мере ве НМ. оо НМ. до НМ. шо
М МН у, 2 2 пт пе пах -У М Кон Кок сок
Сполука 2017т, Сполука 2018Г, Сполука 2019Г, Сполука 20201,
М-М М /т х Х Мео М о | Мво Та а г ! 5: ї
М р М 2 ре дозу те М" мг Й й НМ. До
НМ. До
Те ве ве ве
М- МН. Мі МН М- 0 Мне й 7, 2 й 1 ше Сполука 20221, Сполука 2023г Сполука 2024Г,
Сполука 20211, полУк у
Таблиця 13 (продовження)
М (Ф) х
М-М | т щи шЖ вмер веашщрово
М М М мере м та
НМ. До НМ. До НМ. До к-т, «Кл «Б тн
Сод-н 7 7, 7 7, оди Ко д-м М-М
Сполука 2025, Ше ох у Сполука 2026г, Сполука 2027т,
М. /ОМе х м М. со щкх "щу дб хо д го їх дю хо
М М М М
НМ. 0 НМ. ДО НМ (в) НМ. До «А ле «ла «АХ ле «ун й 7 І й 7 й 7
Ко в Кок Коля
Сполука 2028г, Сполука 2029г, Сполука 2030, Сполука 2031г,
Ге)
Її. кю МН кл - | ЕО. ОБ х д- У о бо до | хо
М М М у ї я оре
М - М
НМ. о ака НМ. о НМ. о и 2 М Мн.
МН /й 1
Ду «Хм Кол Сом
Кок Кок Сполука 2034г с пок ' Сполука 2035г,
Сполука 2032г, Сполука 2033",
Таблиця 13 (продовження) "м М й щ щи і Ще І Ї е ї г ді о я Ї і - М - М
НМ. До мг Й ак й мере ве НМ. До НМ. ро НМ. ДО
М--2- МНо А.
Я / МА -- МН» «т
Кол Кол Коня / і пох М-М
Сполука 2036г, Сполука 2037г Сполука 2038Гг, с, полук ; Сполука 2039Г, іч ув до М М-
М. і: НМ. вершини є
М М М м таки тая мере ку ні о нео но НМ. До «та «ле М лет с. / г / аа СЛ
МАМ Кд-к щу п п хи зим Сполука 2043Гг,
Сполука 2040Г, Сполука 20411г, Сполука 2042г, м-м х с Е вера оє
Ге! М Е М М
МН р Ме де Ме ру Ме ме НМ. ро НМ. ро НМ. ро
НМ. До добу, л-Х ме в
Мм- 22 А- МН» Кк Код со й 7 дощ
Ко Сполука 2045, Сполука 2046, Сполука 20477,
Сполука 2044,
Ш о Ш о у Ї о у
М М М М. - Ме д Ме ЗО Ме 4 Ме
М
НМ. До НМ. о НМ. ло НМ. ДО
М ХА мне
Я Я во пшя «А м зум й Коля Коля
Сполука 2048, Сполука 2049Гг, с 2050 пе полука 2059г, Сполука 2051г,
Таблиця 13 (продовження) х х що М-м м-м щ хх
ІЧ о "7 і 5 (в) / | | Ге! /Ф | | о й М М
Ї яке і І - М р тк НМ. ло тая АК Ме
НМ. до Те те)
АХ ші
МН
- Сполука 2053Гг, Кок Кок
Сполука 2052г, по о,
Сполука 2054г, Сполука 2055г, (ме Ц М
СЕ що м. т з М. 8
І о га ха а тео
М
Ї ) А ; п - М р тая тая М
НИ (Ф) ни (Ф) ве НМ. ДО
М МН
«Але «АХ ле С 7 2 п тв й 7 й 1 М-М Код-к
Кок Кок - щ- дк ро Сполука 2058Гг, Сполука 2059Г,
Сполука 2056г, Сполука 2057тг, У У - | М Ко 5
М. 8 р М он
ЇЇ 6) у | в) у ДІ Ге) /є ДІ Ге! г и: М М М
НМ. До Кф е) НМ о НМ. о
М МН пт яю, ко те п
Сон М сл п
Сполука 2060Гг, Сполука 2061г, Сполука 2062г, Сполука 2063Гг, у,
М 2 М й -
Знов шроношщОвоє
М М М М р р ру р що о о Є
НМ. о НМ. ло Те) НМ. о
МН МН пе 7 по й «т кт
Кк М К-й Кок
Сполука 2064, Сполука 2065, Сполука 2066г, Сполука 20677,
Таблиця 13 (продовження)
М-М ї х шк МАМ З ху щу й сна
Іс кю те с
М і : ії - СН оре і та З таки " м НМ. ро
НМ. До нй о но
МН М- ий. МН» «о 2 Я. й 7 що шу с Му МН» КО -к М
Ме Коля Сполука 2070Г, я
Сполука 2068", Сполука 2069Гг, о.
Сполука 2071г,
Н Н
М м М г М-- -М ще в М М М тая тая М ск о
НМ. о нм. -о Іо) во ст «АХ ле Ду
ЛАН» С л-и А-Я 2 Кон
Кол 07 Кл с 2075
Я Сполука 2073Гг, по полука г,
Сполука 2072г, Сполука 2074г,
З ру Й возшроозщи шроне
М М М м т тая та М тая
Те) НМ. До ве НМ. До
М-Ж МН Ам п ть пах / ; 2 л 2» 2
Ко -к Кок й М-М К-т
Сполука 2076г, Сполука 2077т, Сполука 2078Гг, Сполука 2079Гг,
Таблиця 13 (продовження) (о)
М-МН / о-8-0
У я з М
М. ; і У М мч М Ді Ді
НМ. ро НМ. ро ак а ро
М МН М МН
; 7 2 Я 4; 2 «Аля «А м
Км Кк й 7 с, Й пт- ні Кок о М-М
Сполука 2080Гг, Сполука 2081г, Сполука 2082, Сполука 2083Г, (в) М М-0 г с
Ії о З Фо г 2 і у
М М шк й Ї З
М р - М тая та
М--МН ли «тн, «тв Д-т» - М Кл М колек
Сполука 2084Гг, х сх Сполука 2087тг,
Сполука 2085Гг, Сполука 2086Гг,
ММ М МА лю 1 ї () у во о7сМмноо у о (в уд
М до му Со М
АК Ме НМ. До му мире
НМ. До НМ. ДО
НМ. .0 п те
Д-т» КЛ А Мне ЛЯ ур нь
М Сполука 2089Г, Коля Коля
Сполука 2088Г, Сполука 2090г Сполука 2091г, 4 /
М-М / М-М м-н ї Мк / ще ря ж вовошровошщО вові -8 е р М
М ці о му низу т е
НМ. ро НМ. о НМ. 2о
А- мно щі МН
М Д-т» Д-т на г 2 - М-М щ
Сполука 2092Гг, Сл М пу с 2095
Сполука 2093Г, Сполука 2094г, полука Ї,
Таблиця 13 (продовження)
МА МА Мк мА я що д що бю ох ОМ о
М М Е М М му меру мур му
НМ (в) НМ. Д.О НИ Ге) НМ (е)
МН МН ко тнь по ? д-бр-ян п ?
Ко - М М Кон
Сполука 2096г, Сполука 2097тг, Сполука 2098Гг, Сполука 2099Гг, / / М М М-М /
М-м о що мм ще - ро
М ев ЇЇ о ОТ в аа М М Ме М - ми уче й мере тк му
НИ 6) НИ (9) НМ (9) НМ Ге) п тн п й, «Я. ль
М Кок -Ш М
Сполука 2100г
У ' Сполука 2101г, Сполука 2103Гг,
Сполука 21021, / /
М-М М-М 7 / /
М-М ро ро
БЕ КА ІК м М М ме / мезо керу
НМ. -2о НМ. До НМ. До п-йутт «А ль, «Хе
М й / 7 7 - Кок М-м
Сполука 2104г, ше: т
Сполука 2105Гг, Сполука 2106г,
Таблиця З (продовження)
М-Мм що
Мн» о /г
Ї о т
М му муч НМ. Ло пе) «чн й 7,
МА У- МН» Коля ї 7, сп, п Сполука 2109Г,
Сполука 2108Гг,
Таблиця 14 -к те з
СЕЗ 5.2 М из Ме шо швовощевоо
Ї сн ії | В К; | рт ак з Му она - Мер ен» Иух места во НМ. о НМ. о НМ. 2о
МН ад пт по кт -УММ Код-к Коля Ко-к
Сполука З001т, Сполука 3002г, Сполука 3003Гг, Сполука ЗО04г,
У М-- м-м М
М НМ. щу г хо у З о гі ху о у - о у
М М М М мере Му ен» Мен» Му сн»
НМ. До НМ. о НМ. о фе)
Сон Сон Сол Кон
Сполука 3005Гг, Сполука 300бг, Сполука 3007, Сполука З008Г, іч
М с хк я и ко йо БАК ода рою зи М М М що му тнь му снь Му нь Мун»
НМ. ро НИ Ге) НИ Іо) НМ. До тв те ле ) МН 2 2
Сол чі ? Сл Кок
Сполука 3009, с-х І, Сполука 3012г,
Сполука З3010Г, Сполука 3011,
Таблиця 14 (продовження) ке) ра "мм - МАМ ки А хо у І о у ДІЇ о у || о г
М - Ху шк Ї Ї со;
М тая р Дт те) ве НМ. ро но НМ. о
М-- 2 МН
Коля к-т я Хлн в
Сполука 3013", Коли Кок с 3016
Сполука 3014, Сполука 3015, полука 597 ог, -о СН Н ; чо х р: р
НО | ою
М М ря дж
НМ. ро Пе) «Хм «А
МАН, /
Ак М
Сполука 3017тг, Сполука 3018г іч
М-М М-М Б х х | М- хх хх д ї- 5
Ге) МН || Ге) МН | Ге! МН І о МН
М М М М М М М М ря р р р
НМ. До НМ. о НМ. о НМ. ро
Ном Ном ни М 2 Кк нив 2 Кк н мкм мм м-к -
Сполука 3045, Сполука 3з04б6г, Сполука 30477, Сполука З048г,
М
"н-м "м-м Що м х Х -щ Х ри хо 5 возив ниролонирен»
М М М М ак лк ки ко
НМ. ро НМ. ро НМ. До НМ. 27о ва Хв вив на Кн сива
М Х Х Х М Х М-М
МОМ, у ММ -
Сполука 3049Г, Сполука 3050Г, Сполука 3051т, Сполука 30527,
Таблиця 14 (продовження) "н-к "м | те М- поролон» йо ши -й М М М зд М шк М я м тая
НИ. ло НМ. До НМ. о НМ. ло
Ноя ОМ ном М ном М. пе "ро шо і
М. тий М. 2 я Моя й
Сполука 3053, Сполука 3054Г, Сполука 3055г Сполука 3056г,
М м-м м-м | р ді щу щу с зо со Ока
М М М М
- - - - о. Мн о Мн о. Мн о. Мн чн. чи, но, нау
М М | ма
М-/ М щ; МА
М--
Сполука 3057т, Сполука 3058Г, Сполука 3059, Сполука 3060, х х М М
ММ М З -
І І) М. Х | - о З о с | о с | о у | (в) /
М М М М о. НН о. ЛН о. ЛН о МН о в ва ня ох. ох. ох. ох.
Сполука 3061, Сполука 3062, Сполука 3063Гг, Сполука ЗОбАг, "м-к ММ | Ме м-0 хи хх - х 5 ва С |за хо
М М М М о. .ЛН ої ІН о. ЛН о. .МН ва. Я, о-8-о ни З, о-8-о ни о-8-о ни о-8-о зорух зору" зору оду й зм зм ЗМ
Сполука 3065, Сполука 3066Г, Сполука 30677, Сполука 3068Г,
Таблиця 14 (продовження) іч М їн щ го щ ки ж р 8 бе а юю
М М М М
М тая М м
НМ. ро НМ. ОО НМ. о НМ. ро чех «ник ня «Ле -3 -0У З -О
Сполука 3069Гг, Сполука 3070г, Сполука 3071г, Сполука 3072г, "м-м "м-м Щі. м-/ хи ки - 8
Фо г Є ге с Що
М М М М
Ми М Ми ми
НМ. До НМ. ло НМ. о НМ. До «ХК ля «Кл «Кл «Кл фо мов фо мов фо мо мов
Сполука 3073Гг, Сполука 3074г, Сполука 3075г Сполука 3076г,
Ге! о | (в о Ми ото нн
МН МН МН
Ге! / г | | о) г | | в) у | | о у
М М М М
Хор ху 2. уме ХА. уме
М М М М
НМ. До НМ. ДО НМ. ,о НМ. До «ж «о «м «ж
І; ув К ій
Сполука 30771, Сполука 3078Гг, Сполука 3079Г, Сполука ЗО80Гг, (в) | в) о о-5-0 (в) НО І у Ян чн ні
МН
ДІЇ о у | | Ге) у | | о г ДІ Ге) у
М М М М ори лак р зр
НМ. До Нм. ло НМ. шо НМ. До
З 2» МН» о от Мне мл А» МН кол М и з з М с ОМ
Сполука 30811, Сполука З082т, Сполука 3083", Сполука 3084,
Таблиця 14 (продовження)
Ге) (9) о (в) Її о-5-0
Бі Тн МН и
МН ве що Олю
М М М М
М М м Му те) НМ. -лО НМ. шо пе) нак нн Йнк ни нк ная
Сполука 3085, Сполука 3086, Сполука 3087т, Сполука 3088Гг,
Іщ Ї о ох в о-5-0 ни
МН МН МН о Ам дЮ лю
М М М М тако а тая м
НМ. До НМ. шо НМ. шо фе) «Кн оо о «Кл і; ка мот бум ав Ше ай Ам. 2
Сполука 3089Гг, Сполука 3090Гг, Сполука 30917, Сполука 3092г
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом являє собою: а а
ЩІ жд Ме
НМ. До «тв, / 7
Кол або її фармавцетично прийнятну форму.
У деяких варіантах здійснення одна або більше сполук, описаних тут, зв'язуються з кіназою
РІЗ (наприклад, селективно зв'язуються). У деяких варіантах здійснення одна або більш сполук, описаних тут, селективно зв'язуються з у- або б-підтипом кінази РІЗ. У деяких варіантах здійснення одна або більш сполук, описаних тут, селективно зв'язуються з у-підтипом кінази РІЗ.
У деяких варіантах здійснення одна або більш сполук, описаних тут, селективно зв'язуються з б- підтипом кінази РІЗ. В одному варіанті здійснення одна або більш сполук, описаних тут селективно, зв'язуються з б селективно відносно у. В одному варіанті здійснення, одна або більш сполук, описаних тут, селективно зв'язуються з у відносно б.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів лікування або профілактики опосередковуваного РІЗК порушення в пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або композиції за винаходом. У деяких варіантах здійснення винахід стосується застосування сполуки за винаходом в одержанні лікарського засобу для лікування або профілактики опосередковуваного РІЗК порушення в пацієнта. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполуки за винаходом для застосування в лікуванні або профілактиці опосередковуваного РІЗК порушення в пацієнта.
У деяких варіантах здійснення порушення являє собою рак, запальне захворювання або аутоїмунне захворювання. У деяких варіантах здійснення опосередковуване РІЗК порушення являє собою порушення, опосередковуване РіЗК-б. У деяких варіантах здійснення опосередковуване РІЗК порушення являє собою порушення, опосередковуване РІЗК-б. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів селективного інгібування гамма РІЗК відносно дельта РІЗК у або клітині організмі пацієнта, що включає контактування клітини або введення пацієнту сполуки за винаходом. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів селективного інгібування гамма РІЗК відносно дельта РІЗК у клітині або організмі пацієнта, що включає контактування клітини або введення пацієнту () сполуки, вибраної зі сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81, 88 і 89; або (і) сполуки, вибраної зі сполуки 1, 3, 6, 10, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 25, 28, 34, 39, 42, 43, 53, 55, 59,64,65,66,67, 70, 76, 78, 82, 83, 84, 85, 86 і 90; або (ії) сполуки, вибраної зі сполуки 8, 13, 15, 23, 29, 33, 45, 51, 54, 57 і 68; або (ім) сполуки, вибраної зі сполуки 5, 14, 24, 31, 36, 46, 50, 69, 72, 74 і 91.
У деяких варіантах здійснення сполука вибрана зі сполуки 2, 4, 7, 9, 17,19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40,41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81, 88 і 89. У деяких варіантах здійснення сполука вибрана зі сполуки 1, 3, 6, 10, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 25, 28, 34, 39, 42, 43, 53, 55, 59, 64, 65, 66,67, 70, 76, 78, 82, 83, 84, 85, 86 і 90. У деяких варіантах здійснення сполука вибрана зі сполуки 8, 13, 15, 23, 29, 33, 45, 51, 54, 57 і 68. У деяких варіантах здійснення сполука вибрана зі сполуки 5, 14, 24, 31, 36, 46, 50, 69, 72, 741 91.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів синтезу сполуки за винаходом.
Винахід стосується способів одержання РіЗК-у селективної сполуки, що включає синтез сполуки, що містить як (а) некінцеву алкінзаміщену біциклічну гетероциклічну групу, так і (Б) амідогрупу. У деяких варіантах здійснення сполука селективно зв'язується з РІЗК-у у порівнянні з РІЗК-6.
У деяких варіантах здійснення ІСво сполуки за винаходом для рі10с, р1т1ор, рі10у або р11о0 5 становить менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 50
НМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж 1 нМ або менше ніж приблизно 0,5 нМ.
Зо У деяких варіантах здійснення, необмежувальні приклади сполук показують одну або більше функціональних характеристик, розкритих тут. Наприклад, одна або більше сполук за винаходом, специфічно зв'язуються з кіназою РІЗ. У деяких варіантах здійснення ІСво сполуки за винаходом для р1і10с, рі1ор, рі10у або р110 5 становить менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 1 нМ, менше ніж приблизно 0,5 нМ, менше ніж приблизно 100 пМ або менше ніж приблизно 50 пМ.
У деяких варіантах здійснення, одна або більше сполук за винаходом може селективно інгібувати один або більш членів типу 1 класу або | фосфатидилінозитол-3-кінази (РіЗ-кіназа) з величиною ІСхо приблизно 100 нМ, приблизно 50 нМ, приблизно 10 нМ, приблизно 5 нМ, приблизно 100 пМ, приблизно 10 пМ або приблизно 1 пМ, або менше, при вимірюванні в кіназному тесті іп міїго.
У деяких варіантах здійснення, одна або більше сполук за винаходом може селективно інгібувати один або два члени типу 1 класу або | фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗ-кіназа), такої як РІЗ-кіназа с, РіІЗ-кіназа р, РіЗ-кіназа у і РІЗ-кіназа б. У деяких аспектах деякі сполуки за винаходом селективно інгібують РіІЗ-кіназу б у порівнянні з всіма іншими РіЗ-кіназами типу 1. В інших аспектах деякі сполуки за винаходом селективно інгібують РіЗ-кіназу 6 і РІЗ-кіназа у у порівнянні з іншою частиною РіЗ-кіназ типу 1. В інших аспектах деякі сполуки за винаходом селективно інгібують РіІЗ-кіназу у у порівнянні зі всіма іншими РіЗ-кіназами типу 1.
У ще одному аспекті, інгібітор, який селективно інгібує один або більше членів РіІЗ-кіназ типу
БО 1, або інгібітор, який селективно інгібує один або більше сигнальних шляхів, опосередковуваних
РІЗ-кіназою типу 1, альтернативно, як можна зрозуміти, стосується сполуки, що показує 5095-ю інгібуючу концентрацію (ІСво) відносно даної РіЗ-кінази типу 1, що щонайменше приблизно в 10 разів, щонайменше приблизно в 20 разів, щонайменше приблизно в 50 разів, щонайменше приблизно в 100 разів, щонайменше приблизно в 200 разів, щонайменше приблизно в 500 разів, щонайменше приблизно в 1000 разів, щонайменше приблизно в 2000 разів, щонайменше приблизно в 5000 разів, або щонайменше приблизно в 10000 разів, нижче, ніж ІСбво інгібітору відносно іншої частини інших РіІЗ-кіназ типу 1. В одному варіанті здійснення інгібітор селективно інгібує РІЗ-кіназу 6 у порівнянні з РІЗ-кіназою р з ІСво щонайменше приблизно в 10 разів нижче, ніж ІСзо для РіІЗ-кінази 5. У деяких варіантах здійснення ІСзо для РіЗ-кінази 6 нижче приблизно бо 100 НМ, у той час як ІСво для РІЗ-кінази ВД вище приблизно 1000 нМ. У деяких варіантах здійснення ІСво для РІЗ-кінази 6 нижче приблизно 50 НМ, у той час як ІСво для РІЗ-кінази Д вище приблизно 5000 нМ. У деяких варіантах здійснення ІСвхо для РІЗ-кінази 6 нижче приблизно 10 нМ, у той час як ІСво для РІЗ-кінази Др вище приблизно 1000 нМ, вище приблизно 5000 нМ або вище приблизно 10000 нМ. В одному варіанті здійснення інгібітор селективно інгібує РіІЗ-кіназу у у порівнянні з РІЗ-кіназою Др з ІЇСво щонайменше приблизно в 10 разів нижче, ніж ІСво для РіІЗ- кінази у. У деяких варіантах здійснення ІСво для РІЗ-кінази у нижче приблизно 100 нМ, у той час як ІСво для РІЗ-кінази Д вище приблизно 1000 нМ. У деяких варіантах здійснення ІСво для РІЗ- кінази у нижче приблизно 50 НМ, у той час як ІСво для РІЗ-кінази Д вище приблизно 5000 нМ. У деяких варіантах здійснення ІСво для РІЗ-кінази у нижче приблизно 10 нМ, у той час як ІСво для
РІЗ-кінази Д вище приблизно 1000 нМ, вище приблизно 5000 нМ або вище приблизно 10000 нМ.
Фармацевтичні композиції
У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку, як розкрито тут, або її енантіомер, суміш енантіомерів або суміш двох або більше діастереомерів або її фармавцетично прийнятну форму (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні) і фармавцетично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій, включаючи інертні тверді розріджувачі і наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники, підсилювачі проникнення, солюбілізатори й ад'юванти. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, описана тут, включає другий активний агент, такий як додатковий терапевтичний агент (наприклад, хіміотерапевтичний засіб). 1. Склади
Фармацевтичні композиції можуть бути особливо складені для введення у твердій або рідкій формі, включаючи адаптовані до наступного: пероральні введення, наприклад, рідкі лікарські форми (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки (наприклад, призначені для щічного, під'язичного і системного поглинання), капсули, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик і інтрадуоденальні шляхи; парентеральне введення, включаючи внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне, внутрішньоочеревинне або інфузії, як, наприклад, стерильний розчин або суспензія, або склад тривалого вивільнення; топічне нанесення, наприклад, у формі крему, мазі або пластиру або
Зо спрею з контрольованим вивільненням для нанесення на шкіру; інтравагінально або ректально, наприклад, у формі песарію, крему, стента або піни; сублінгвально; окулярно; пульмонарно; місцева доставка за допомогою катетера або стента; внутрішньооболонковово або назально.
Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропілен гліколь, поліетилен гліколь і т. п.) і прийнятні суміші цих речовин, рослинні олії, такі як оливкова олія, і ін'єктовані органічні складні ефіри, такі як етил олеат. Властива плинність може підтримуватися, наприклад, за допомогою матеріалів покриття, таких як лецитин, підтримкою необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і за допомогою сурфактантів.
Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгатори, диспергуючі агенти, лубриканти і/або антиоксиданти. Профілактика дії мікроорганізмів на сполуки, описані тут, може бути забезпечена включенням різних антибактеріальних і протигрибкових речовин, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п. Може також бути бажано включати в композиції ізотонічні речовини, такі як цукри, хлорид натрію і т. п. Крім того, пролонгована абсорбція ін'єктованої лікарської форми може бути забезпечена включенням агентів, що затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин.
Способи одержання цих сполук або композицій включають стадію введення сполуки, описаної тут і/або хіміотерапевтичного засобу в асоціацію з носієм і, у разі потреби, одним або більше додатковими інгредієнтами. У цілому склади одержують, вводячи в однорідну і тісну асоціацію сполуки, як розкрито тут, з рідкими носіями або тонкодисперсними твердими носіями, або обома типами носіїв, і потім, при необхідності, формуючи продукт.
Одержання таких фармацевтичних композицій відомі з рівня техніки. Див., наприклад,
Апаегзоп, Рпїїїр О.; Кпореп, датез Е.; Тгоштап, УМіІйат С, ед5., Напароок ої Сіїпіса! Огид Оаїа,
Тепій Едйіоп, МссСтгам/-НІЇЇ, 2002; Ргайї апа Тауїог, едв., Ргіпсіріе5 ої Огид Асіоп, Тпіка Еайіоп,
Спигенії! Сіміпдвіоп, Мем/ Могк, 1990; Каїгипо, ед., Вавіс апа Сіїпіса! Рнаптасоіоду, Тмети Еайіоп,
Мсатгам НІЇЇ, 2011; Соодтап апа Сіїтап, едв., Те РНнаптасоіодіса! Вавів ої Тнегарешісв, Тепій
Едйіоп, МсСтгам НіЇї, 2001; Ветіпдіюп5 РНаптасешііса! бсіеєпсез5, 201 Ейа., ІПірріпсой М/ПШіат5 5
УМіКіп5., 2000; МапіпааІє, Те Ехігта Рнаптасороєїа, Тнійу-5есопа Едйоп (Те РНнаптасеціїсаї
Ргез5, І опаоп, 1999); які усі повністю включені в даний опис за допомогою посилань тут. За бо винятком випадків, якщо яке-небудь звичайне середовище ексципієнта несумісне зі сполуками за винаходом, наприклад, робить будь-який небажаний біологічний вплив або інакше негативно взаємодіє з будь-яким іншим компонентом(ами) фармавцетично прийнятної композиції, використання ексципієнта розглядається як таке, що входить в рамки цього розкриття.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук у розкритих фармацевтичних композиціях становить менше ніж приблизно 10095, приблизно 9095, приблизно 8095, приблизно 7095, приблизно 6095, приблизно 5095, приблизно 4095, приблизно
З095, приблизно 2095, приблизно 1995, приблизно 1895, приблизно 1795, приблизно 1695, приблизно 1595, приблизно 1495, приблизно 1395, приблизно 1295, приблизно 1195, приблизно 1095, приблизно 995, приблизно 895, приблизно 795, приблизно 695, приблизно 595, приблизно 495, приблизно 395, приблизно 295, приблизно 195, приблизно 0,595, приблизно 0,495, приблизно 0,395, приблизно 0,295, приблизно 0,195, приблизно 0,0995, приблизно 0,0895, приблизно 0,0795, приблизно 0,0695, приблизно 0,0595, приблизно 0,0495, приблизно 0,0395, приблизно 0,0295, приблизно 0,0195, приблизно 0,00995, приблизно 0,00895, приблизно 0,00795, приблизно 0,006, приблизно 0,00595, приблизно 0,00495, приблизно 0,00395, приблизно 0,00295, приблизно 0,00195, приблизно 0,000995, приблизно 0,000895, приблизно 0,000795, приблизно 0,0006905, приблизно 0,000595, приблизно 0,000495, приблизно 0,000395, приблизно 0,000295 або приблизно 0,000195, ваг./ваг., ваг./об. або об./06.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук, як розкрито тут, становить більше ніж приблизно 9095, приблизно 8095, приблизно 7095, приблизно 6095, приблизно 5095, приблизно 4095, приблизно 3095, приблизно 2095, приблизно 19,7595, приблизно 19,5095, приблизно 19,2595, приблизно 1995, приблизно 18,7595, приблизно 18,5095, приблизно 18,2595, приблизно 1895, приблизно 17,7595, приблизно 17,5095, приблизно 17,2595, приблизно 17956, приблизно 16,7595, приблизно 16,5095, приблизно 16,2595, приблизно 1695, приблизно 15,7595, приблизно 15,5095, приблизно 15,2595, приблизно 1595, приблизно 14,7595, приблизно 14,5095, приблизно 14,2595, приблизно 1495, приблизно 13,7595, приблизно 13,5095, приблизно 13,2595, приблизно 1395, приблизно 12,7595, приблизно 12,5095, приблизно 12,2595, приблизно 1295, приблизно 11,7595, приблизно 11,5095, приблизно 11,2595, приблизно 1195, приблизно 10,7595, приблизно 10,5095, приблизно 10,2595, приблизно 1095, приблизно 9,7595, приблизно 9,5095, приблизно 9,2595, приблизно 995, приблизно 8,7595, приблизно 8,5095, приблизно 8,2595,
Ко) приблизно 895, приблизно 7,7595, приблизно 7,5095, приблизно 7,2595, приблизно 795, приблизно 6,7595, приблизно 6,5095, приблизно 6,2595, приблизно 695, приблизно 5,7595, приблизно 5,5095, приблизно 5,2595, приблизно 595, приблизно 4,7595, приблизно 4,5095, приблизно 4,2595, приблизно 495, приблизно 3,7595, приблизно 3,5095, приблизно 3,2595, приблизно 395, приблизно 2,1595, приблизно 2,5095, приблизно 2,2595, приблизно 295, приблизно 1,7595, приблизно 1,5095, приблизно 1,2595, приблизно 195, приблизно 0,595, приблизно 0,495, приблизно 0,395, приблизно 0,295, приблизно 0,195, приблизно 0,0995, приблизно 0,0895, приблизно 0,0795, приблизно 0,0695, приблизно 0,0595, приблизно 0,0495, приблизно 0,0395, приблизно 0,0295, приблизно 0,0195, приблизно 0,00995, приблизно 0,00895, приблизно 0,00795, приблизно 0,00695, приблизно 0,00595, приблизно 0,00495, приблизно 0,00395, приблизно 0,00295, приблизно 0,00195, приблизно 0,000995, приблизно 0,000895, приблизно 0,000795, приблизно 0,000695, приблизно 0,000595, приблизно 0,000495, приблизно 0,000395, приблизно 0,000295 або приблизно 0,0001975 ваг./ваг., ваг./об. або об./об.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук, як розкрито тут, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,000195 до приблизно 5095, від приблизно 0,00195 до приблизно 4095, від приблизно 0,0195 до приблизно 3095, від приблизно 0,0295 до приблизно 2995, від приблизно 0,0395 до приблизно 2895, від приблизно 0,0495 до приблизно 2795, від приблизно 0,0595 до приблизно 2695, від приблизно 0,0695 до приблизно 2595, від приблизно 0,0795 до приблизно 2495, від приблизно 0,0895 до приблизно 2395, від приблизно 0,0995 до приблизно 22595, від приблизно 0,195 до приблизно 2195, від приблизно 0,295 до приблизно 2095,
БО від приблизно 0,395 до приблизно 1995, від приблизно 0,495 до приблизно 1895, від приблизно 0,595 до приблизно 1795, від приблизно 0,695 до приблизно 1695, від приблизно 0,795 до приблизно 1595, від приблизно 0,895 до приблизно 1495, від приблизно 0,995 до приблизно 1295 або від приблизно 1 95 до приблизно 10595, ваг./ваг., ваг./об. або об./0б.
У деяких варіантах здійснення концентрація однієї або більше сполук, як розкрито тут, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,00195 до приблизно 1095, від приблизно 0,0195 до приблизно 595, від приблизно 0,0295 до приблизно 4,595, від приблизно 0,0395 до приблизно 495, від приблизно 0,0495 до приблизно 3,595, від приблизно 0,0595 до приблизно 395, від приблизно 0,0695 до приблизно 2,595, від приблизно 0,0795 до приблизно 295, від приблизно 0,0895 до приблизно 1,595, від приблизно 0,0995 до приблизно 195 або від приблизно 0,195 до приблизно 60 0,995, ваг./ваг., ваг./об. або об./о06.
У деяких варіантах здійснення кількість однієї або більше сполук, як розкрито тут, дорівнює або менше ніж приблизно 10 г, приблизно 9,5 г, приблизно 9,0 г, приблизно 8,5 г, приблизно 8,0 г, приблизно 7,5 г, приблизно 7,0 г, приблизно 6,5 г, приблизно 6,0 г, приблизно 5,5 г, приблизно 5,0 г, приблизно 4,5 г, приблизно 4,0 г, приблизно 3,5 г, приблизно 3,0 г, приблизно 2,5 г, приблизно 2,0 г, приблизно 1,5 г, приблизно 1,0 г, приблизно 0,95 г, приблизно 0,9 г, приблизно 0,85 г, приблизно 0,8 г, приблизно 0,75 г, приблизно 0,7 г, приблизно 0,65 г, приблизно 0,6 г, приблизно 0,55 г, приблизно 0,5 г, приблизно 0,45 г, приблизно 0,4 г, приблизно 0,35 г, приблизно 0,3 г, приблизно 0,25 г, приблизно 0,2 г, приблизно 0,15 г, приблизно 0,1 г, приблизно 0,09 г, приблизно 0,08 г, приблизно 0,07 г, приблизно 0,06 г, приблизно 0,05 г, приблизно 0,04 г, приблизно 0,03 г, приблизно 0,02 г, приблизно 0,01 г, приблизно 0,009 г, приблизно 0,008 г, приблизно 0,007 г, приблизно 0,006 г, приблизно 0,005 г, приблизно 0,004 г, приблизно 0,003 г, приблизно 0,002 г, приблизно 0,001 г, приблизно 0,0009 г, приблизно 0,0008 г, приблизно 0,0007 г, приблизно 0,0006 г, приблизно 0,0005 г, приблизно 0,0004 г, приблизно 0,0003 г, приблизно 0,0002 г або приблизно 0,0001 г.
У деяких варіантах здійснення кількість однієї або більше сполук, як розкрито тут, становить більше ніж приблизно 0,0001 г, приблизно 0,0002 г, приблизно 0,0003 г, приблизно 0,0004 г, приблизно 0,0005 г, приблизно 0,0006 г, приблизно 0,0007 г, приблизно 0,0008 г, приблизно 0,0009 г, приблизно 0,001 г, приблизно 0,0015 г, приблизно 0,002 г, приблизно 0,0025 г, приблизно 0,003 г, приблизно 0,0035 г, приблизно 0,004 г, приблизно 0,0045 г, приблизно 0,005 г, приблизно 0,0055 г, приблизно 0,006 г, приблизно 0,0065 г, приблизно 0,007 г, приблизно 0,0075 г, приблизно 0,008 г, приблизно 0,0085 г, приблизно 0,009 г, приблизно 0,0095 г, приблизно 0,01 г, приблизно 0,015 г, приблизно 0,02 г, приблизно 0,025 г, приблизно 0,03 г, приблизно 0,035 г, приблизно 0,04 г, приблизно 0,045 г, приблизно 0,05 г, приблизно 0,055 г, приблизно 0,06 г, приблизно 0,065 г, приблизно 0,07 г, приблизно 0,075 г, приблизно 0,08 г, приблизно 0,085 г, приблизно 0,09 г, приблизно 0,095 г, приблизно 0,1 г, приблизно 0,15 г, приблизно 0,2 г, приблизно 0,25 г, приблизно 0,3 г, приблизно 0,35 г, приблизно 0,4 г, приблизно 0,45 г, приблизно 0,5 г, приблизно 0,55 г, приблизно 0,6 г, приблизно 0,65 г, приблизно 0,7 г, приблизно 0,75 г, приблизно 0,8 г, приблизно 0,85 г, приблизно 0,9 г, приблизно 0,95 г, приблизно 1 г, приблизно 1,5 г, приблизно 2 г, приблизно 2,5 г, приблизно З г, приблизно 3,5 г,
Ко) приблизно 4 г, приблизно 4,5 г, приблизно 5 г, приблизно 5,5 г, приблизно 6 г, приблизно 6,5 г, приблизно 7 г, приблизно 7,5 г, приблизно 8 г, приблизно 8,5 г, приблизно 9 г, приблизно 9,5 г або приблизно 10 г.
У деяких варіантах здійснення кількість однієї або більше сполук, як розкрито тут, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0001 до приблизно 10 г, від приблизно 0,0005 до приблизно 9 г, від приблизно 0,001 до приблизно 8 г, від приблизно 0,005 до приблизно 7 г, від приблизно 0,01 до приблизно 6 г, від приблизно 0,05 до приблизно 5 г, від приблизно 0,1 до приблизно 4 г, від приблизно 0,5 до приблизно 4 г або від приблизно 1 до приблизно З г. 1А. Склади для перорального введення
У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для перорального введення, що містить сполуку, як розкрито тут, і фармацевтичний ексципієнт, що підходить для перорального введення. У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для перорального введення, що містить: (ї) ефективну кількість розкритої тут сполуки; у разі потреби (ії) ефективна кількість одного або більше других агентів; і (ії) один або більше фармацевтичних ексципієнтів, що підходять для перорального введення. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може бути рідкою фармацевтичною композицією, що підходить для перорального споживання. Фармацевтичні композиції, що підходять для перорального введення, можуть бути представлені як дискретні лікарські форми, такі як капсули, облатки або таблетки, або рідини або аерозольні спреї, які містять певну кількість активного інгредієнта у формі порошку або в гранулах, розчині або суспензії у водній або неводній рідині, емульсії типу масло-у-воді або рідкої емульсії вода-в- маслі. Такі лікарські форми можуть бути отримані будь-яким зі способів, відомих у фармації, але всі способи включають стадію введення активного інгредієнта в комбінацію з носієм, що становить один або кілька інгредієнтів. У цілому фармацевтичні композиції одержують, однорідно і тісно змішуючи активний інгредієнт із рідкими носіями або тонкодисперсними твердими носіями, або обома типами носіїв, і потім, при необхідності, формуючи продукт у бажаній формі. Наприклад, таблетка може бути отримана пресуванням або відливом, у разі потреби з одним або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути бо отримані пресуванням у прийнятній машині активного інгредієнта у вільно текучій формі, такій як порошок або гранули, у разі потреби змішаного з ексципієнтом, таким як, але не обмежуючись ними, зв'язуюче, лубрикант, інертний розріджувач і/або поверхнево-активна або диспергуюча речовина. Відлиті таблетки можуть бути отримані формуванням у прийнятній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Дане розкриття далі охоплює безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, які включають активний інгредієнт, тому що вода може полегшити розпад деяких сполук.
Наприклад, в галузі фармації відомо, що вода може бути додана (наприклад, у кількості приблизно 595) як засіб моделювання тривалого збереження, щоб визначити такі характеристики як термін прийнятності або стабільність сполук протягом довгого часу. Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути отримані з використанням безводних або які мають низьку вологість інгредієнтів, і умов низької вологості. Наприклад, фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять лактозу, можуть бути зроблені безводними, якщо очікується істотний контакт із вологою і/або вологістю під час виробництва, упакування і/або збереження. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана і збережена таким чином, щоб співпідтримувався її безводний характер. Відповідно, безводні фармацевтичні композиції можуть бути упаковані з використанням матеріалів, які відомі як такі, що відвертають контакт із водою, таким чином, що вони можуть бути включені в прийнятні фармацевтичні набори. Приклади прийнятної упаковки включають, але не обмежені ними, герметично запечатану фольгу, пластмасу і т. п., контейнери разової дози, блістерні упаковки і стрічкові упаковки.
Активний інгредієнт може бути об'єднаний у тісній суміші з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних методів сполуки. Носій може приймати велику розмаїтість форм залежно від форми препарату, бажаної для введення. В одержанні фармацевтичних композицій для пероральної лікарські форми як носіїв може бути використане будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і т. п. у випадку рідких пероральних препаратів (таких як суспензії, розчини й еліксири) або аерозолей; або носії, такі як крохмалі, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі речовини, лубриканти, зв'язуючі і розпушувачі можуть використовуватися у випадку пероральних твердих препаратів у деяких варіантах здійснення, без використання лактози. Наприклад, прийнятні носії включають порошки, капсули і таблетки, із твердими пероральними препаратами. У деяких варіантах здійснення таблетки можуть бути покриті стандартними водними або неводними методиками.
Зв'язуючі, прийнятні для використання у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, натуральні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошковий трагакант, гуарову смолу, целюлозу і її похідні (наприклад, етил целюлозу, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметил целюлозу, натрій карбоксиметил целюлозу), полівініл піролідон, метил целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропіл метил целюлозу, мікрокристалічну целюлозу і їхні суміші.
Приклади прийнятних наповнювачів для використання у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, розкритих тут, включають, але не обмежені ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і їхні суміші.
Розпушувачі можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях, як передбачено тут, для одержання таблеток, що розпадаються при експозиції до водного середовища. Занадто велика кількість розпушувача може призвести до таблеток, що можуть розпадатися в пляшці.
Занадто мала кількість може бути недостатньою для здійснення розпаду і може, таким чином, змінити рівень і ступінь вивільнення активного інгредієнта(ів) з лікарської форми. Таким чином, достатня кількість розпушувачів, яка не є ні занадто малою, ні занадто великою для нанесення збитку вивільненню активного інгредієнта(в), може використовуватися для одержання лікарських форм сполук, розкритих тут. Кількість використовуваних розпушувачів може варіювати залежно від типу сполук і способу введення і може бути легко визначена фахівцем.
Від приблизно 0,5 до приблизно 15 вагових відсотків розпушувачів, або від приблизно 1 до приблизно 5 вагових відсотків розпушувачів може використовуватися у фармацевтичній композиції. Розпушувачі, що можуть використовуватися для одержання фармацевтичних композицій і лікарських форм, включають, але не обмежені ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, гліколят крохмалю натрію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, інші крохмалі,
попередньо желатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді або їхні суміші.
Лубриканти, що можуть використовуватися для одержання фармацевтичних композицій і лікарських форм, включають, але не обмежені ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетилен гліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурил сульфат натрію, тальк, гідровану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію і соєву олію), стеарат цинку, етил олеат, етил лаурат, агар або їхні суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію або їхні суміші. Лубрикант може в разі потреби бути доданий у кількості менше ніж приблизно 1 вагового відсотка від маси фармацевтичної композиції.
Коли водні суспензії і/або еліксири бажані для перорального введення, активний інгредієнт там може бути об'єднаний з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвником або фарбами і, наприклад, емульгуючими і/або суспендуючими агентами, разом з такими розріджувачами як вода, етанол, пропілен гліколь, гліцерин і різні їхні комбінації.
Таблетки можуть бути не покриті або покриті відомими методами для затримки розпаду й абсорбції в шлунково-кишковому тракті, і таким чином, забезпечення тривалої дії за більш довгий період. Наприклад, можуть використовуватися такі матеріали з тимчасовою затримкою, як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Склади для перорального застосування можуть також бути представлені у формі твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Сурфактант, який може використовуватися для одержання фармацевтичних композицій і лікарських форм, включає, але не обмежений ними, гідрофільні сурфактанти, ліпофільні сурфактанти і їхні суміші. Таким чином, може використовуватися суміш гідрофільних сурфактантів, може використовуватися суміш ліпофільних сурфактантів, або може використовуватися суміш щонайменше одного гідрофільного сурфактанта і щонайменше одного
Зо ліпофільного сурфактанта.
Прийнятний гідрофільний сурфактант може звичайно мати величину ГЛЮ щонайменше приблизно 10, у той час як прийнятні ліпофільні сурфактанти можуть звичайно мати величину
ГЛБ меншу ніж приблизно 10. Емпіричним параметром, використовуваним для характеристики відносної гідрофільності і гідрофобність неіїоногенних амфіфільних сполук є гідрофільно- ліпофільний баланс (величина «ГЛБ»). Сурфактанти з більш низькими значеннями ГЛБ є більш ліпофільними, або гідрофобними, і мають велику розчинність в оліях, у той час як сурфактанти з більш високими значеннями ГЛБ є більш гідрофільними і мають більшу розчинність у водних розчинах. Гідрофільні сурфактанти, як звичайно вважається, є сполуками, що мають величину
ГЛБ більше ніж приблизно 10, а також аніонними, катіонними або цвітер-іонними сполуками, для яких шкала ГЛБ узагалі не застосовна. Точно так само ліпофільні (тобто, гідрофобні) сурфактанти являють собою сполуки, що мають величину ГЛБ, яка дорівнює або менша ніж приблизно 10. Однак величина ГЛБ сурфактанта є тільки грубим показником, що звичайно дозволяє здійснити складання промислових, фармацевтичних і косметичних емульсій.
Гідрофільні сурфактанти можуть бути або іонними, або неіоногенними. Прийнятні іонні сурфактанти включають, але не обмежені ними, алкіламонієві солі; солі фусидової кислоти; похідні жирних кислот амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; гліцеридні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; лецитини і гідровані лецитини; лізолецитини і гідровані лізолецитини; фосфоліпіди і їхні похідні; лізофосфоліпіди і їхні похідні; солі складного ефіру жирної кислоти і карнітину; солі алкілсульфатів; солі жирної кислоти; докузат натрію; ацилактилати; моно- і ді-ацетильовані ефіри винної кислоти і моно- і ди-гліцеридів; сукцинільовані моно- і ди-гліцериди; складні ефіри лимонної кислоти і моно- і ди-гліцеридів; і їхні суміші.
У межах вищезгаданої групи іонні сурфактанти включають, наприклад: лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди і їхні похідні; солі складного ефіру жирної кислоти і карнітину; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; докузат натрію; ацилактилати; моно- і ді- ацетильовані ефіри винної кислоти і моно- і ди-гліцеридів; сукцинільовані моно- і ди-гліцериди; складні ефіри лимонної кислоти і моно- і ди-гліцеридів; і їхні суміші.
Іонні сурфактанти можуть бути іонізованими формами лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцерину, фосфатидної кислоти, бо фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну,
лізофосфатидилгліцерину, лізофосфатидної кислоти, лізофосфатидилсерину, ПЕГ- фосфатидилетаноламіну, ПВП-фосфатидилетаноламіну, ефірів молочної кислоти і жирних кислот, стеароїл-2-лактилату, стеароїл лактилату, сукцинільованих моногліцеридів, моно/діацетильованих ефірів винної кислоти і моно/дигліцеридів, ефірів лимонної кислоти і моно/дигліцеридів, холілсаркозину, капроату, каприлату, капрату, лаурату, міристату, пальмітату, олеату, рицинолеату, лінолеату, ліноленату, стеарату, лаурил сульфату, терацецил сульфату, докузату, лауроїл карнітинів, пальмітоїл карнітинів, міристоїл карнітинів, і солі і їхні суміші.
Гідрофільні неіоногенні поверхнево-активні агенти можуть включати, але не обмежені ними, алкілглюкозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглюкозиди; лаурил макроголгліцериди; алкілові ефіри поліоксіалкілену, такі як алкілові ефіри поліетилен гліколю; поліоксіалкілен алкілфеноли, такі як алкілфеноли поліетилен гліколю; ефіри жирної кислоти і поліоксіалкілен алкілфенолу, такі як монефіри жирних кислот і поліетилен гліколю і діефіри жирних кислот і поліетилен гліколю; ефіри жирної кислоти і поліетилен гліколь гліцерину; ефіри жирної кислоти і полігліцерину; ефіри жирної кислоти і поліоксіалкілен сорбітану, такі як ефіри жирної кислоти і поліетилен гліколь сорбітану; гідрофільні продукти переєетерифікації поліолпу щонайменше з одним членом з числа гліцеридів, рослинних олій, гідрованих рослинних олій, жирних кислот і стеринів; поліоксіетилен стерини, їхні похідні й аналоги; поліоксіетиловані вітаміни і їхні похідні; блок- співполімери поліоксіетилен-поліоксипропілен; і їхні суміші; складні ефіри жирної кислоти і поліетилен гліколь сорбітану і гідрофільні продукти переетерифікації поліолу щонайменше з одним членом з числа тригліцеридів, рослинних олій і гідрованих рослинних олій. Поліол може бути гліцерином, етилен гліколем, поліетилен гліколем, сорбітолом, пропілен гліколем, пентаеритритом або сахаридом.
Інша гідрофільні неіонні сурфактанти включають, без обмеження, ПЕГ-10 лаурат, ПЕГ-12 лаурат, ПЕГ-20 лаурат, ПЕГ-32 лаурат, ПЕГ-32 дилаурат, ПЕГ-12 олеат, ПЕГ-15 олеат, ПЕГ-20 олеат, ПЕГ-20 діолеат, ПЕГ-32 олеат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ-15 стеарат, ПЕГ-32 дистеарат, ПЕГ-40 стеарат, ПЕГ-100 стеарат, ПЕГ-20 дилаурат, ПЕГ-25 гліцерил триолеат, ПЕГ- 32 діолеат, ПЕГ-20 гліцерил лаурат, ПЕГ-30 гліцерил лаурат, ПЕГ-20 гліцерил стеарат, ПЕГ-20 гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцерил лаурат, ПЕГ-40 гліцерил лаурат, ПЕГ-
Зо 40 рицинова олія, ПЕГ-50 гідрована рицинова олія, ПЕГ-40 рицинова олія, ПЕГ-35 рицинова олія, ПЕГ-60 рицинова олія, ПЕГ-40 гідрована рицинова олія, ПЕГ-60О гідрована рицинова олія,
ПЕГ-60 кукурудзяна олія, ПЕГ-б6 гліцериди капрату/каприлату, ПЕГ-8 гліцериди капрату/каприлату, полігліцерил-10 лаурат, ПЕГ-30 холестерин, ПЕГ-25 фітостерин, ПЕГ-30 стерин сої, ПЕГ-20 триолеат, ПЕГ-40 сорбітан олеат, ПЕГ-80 сорбітан лаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, ПОЕ-9 лауриловий ефір, ПОЕ-23 лауриловий ефір, ПОЕ-10 олеийловий ефір,
ПОЕ-20 олеийловий ефір, ПОЕ-20 стеариловий ефір, токоферил ПЕГ-100 сукцинат, ПЕГ-24 холестерин, полігліцерил-10 олеат, Тжмееп 40, Тумееп 60, моностеарат сахарози, монолаурат сахарози, монопальмітат сахарози, ряд ПЕГ-10-100 ноніл фенолу, ряд ПЕГ-15-100 октил фенолу і полоксамери.
Прийнятні ліпофільні сурфактанти включають, тільки як приклад: жирні спирти; ефіри жирної кислоти і гліцерину; ацетильовані ефіри жирної кислоти і гліцерину; ефіри жирних кислот і нижчих спиртів; ефіри жирної кислоти і пропілен гліколю; ефіри жирної кислоти і сорбітану; ефіри жирної кислоти і поліетилен гліколь сорбітану; стерини і похідні стерину; поліоксіетиловані стерини і похідні стерину; алкілові ефіри поліетилен гліколю; складні ефіри цукрів; прості ефіри цукрів; моно- і ди-гліцеридні похідні молочної кислоти; гідрофобні продукти переетерифікації поліолу щонайменше з одним членом з числа гліцеридів, рослинних олій, гідрованих рослинних олій, жирних кислот і стеринів; жиророзчинні вітаміни/похідні вітамінів; і їхні суміші. У межах цієї групи необмежувальні приклади ліпофільних сурфактантів включають ефіри жирної кислоти і гліцерину, ефіри жирної кислоти і пропілен гліколю і їхні суміші, або є гідрофобними продуктами переетерифікації поліолу щонайменше з одним членом з числа рослинних олій, гідрованих рослинних олій і тригліцеридів.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція може включати солюбілізатор, щоб забезпечити гарну солюбілізацію і/або розчинення сполуки, як передбачено тут, і мінімізувати осадження сполуки. Це може бути особливо важливо для фармацевтичних композицій для застосування, відмінного від перорального, наприклад, фармацевтичних композицій для ін'єкції. Солюбілізатор може також бути доданий, щоб збільшити розчинність гідрофільного лікарського засобу і/або інших компонентів, таких як сурфактанти, або підтримати фармацевтичну композицію як стабільний або гомогенний розчин або дисперсію.
Приклади прийнятних солюбілізаторів включають, але не обмежені ними, наступні: спирти і 60 поліоли, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етилен гліколь, пропілен гліколь, бутандіоли і їхні ізомери, гліцерин, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметил ізосорбід, поліетилен гліколь, поліпропілен гліколь, полівініловий спирт, гідроксипропіл метилцелюлоза й інші похідні целюлози, циклодекстрини і похідні циклодекстрину; ефіри поліетилен гліколівб, що мають середню молекулярну масу від приблизно 200 до приблизно 6000, такі як ефір тетрагідрофурфуриловий спирт-ПЕГ (глікофурол) або метокси ПЕГ; аміди й інші сполуки, які містять азот, такі як 2-піролідон, 2-піперидон, є-капролактам, М-алкілпіролідон,
М-гідроксіалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід і полівінілпіролідон; складні ефіри, такі як етил пропіонат, трибутилцитрат, ацетил триетилцитрат, ацетил трибутилцитрат, триетилцитрат, етил олеат, етил каприлат, етил бутират, триацетин, моноацетат пропілен гліколю, діацетат пропілен гліколю, є-капролактон і його ізомери, б-валеролактон і його ізомери, В-бутиролактон і його ізомери; і інші солюбілізатори, відомі в даній галузі техніки, такі як диметил ацетамід, диметил ізосорбід, М- метил піролідони, монооктаноїн, монетиловий ефір діеєтиленгліколю і вода.
Можуть також використовуватися суміші солюбілізаторів. Приклади включають, але не обмежені ними, триацетин, триетилцитрат, етил олеат, етил каприлат, диметилацетамід, М- метилпіролідон, М-гідроксіетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропіл метилцелюлозу, гідроксипропіл циклодекстрини, етанол, поліетилен гліколь 200-100, глікофурол, транскутол, пропілен гліколь і диметил ізосорбід. У деяких варіантах здійснення солюбілізатори включають сорбіт, гліцерин, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол і пропілен гліколь.
Кількість солюбілізатора, який може бути включений, особливо не обмежена. Кількість даного солюбілізатора може бути обмежена біоприйнятною кількістю, яка може бути легко визначена фахівцем. При деяких обставинах може бути вигідно включати кількості солюбілізаторів, далеко переважаючі біоприйнятні кількості, наприклад, для максимізації концентрації лікарського засобу, причому надлишок солюбілізатора видаляють до уведення фармацевтичної композиції пацієнту, використовуючи звичайні методи, такі як перегонка або розпарювання. Таким чином, солюбілізатор, якщо він присутній, може складати у ваговому відношенні приблизно 1095, 2595, 5095, 10095 або до приблизно 200 ваг. 95 у розрахунку на об'єднану масу лікарського засобу й інших ексципієнтів. При бажанні дуже невеликі кількості солюбілізатора можуть також використовуватися, такі як приблизно 595, 295, 195 або ще менше.
Зо Як правило, солюбілізатор може бути присутнім у кількості від приблизно 195 до приблизно 10095, як правило від приблизно 595 до приблизно 25 ваг. 95.
Фармацевтична композиція може додатково включати одну або більш фармавцетично прийнятних добавок і ексципієнтів. Такі добавки і ексципієнти включають, без обмеження, агенти для зменшення в'язкості, протиспінювальні агенти, буферні агенти, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, модулятори в'язкості, допоміжні речовини, смакові агенти, барвники, олії, ароматизатори, замутнювачі, суспендуючі агенти, зв'язуючі, наповнювачі, пластифікатори, лубриканти і їхні суміші.
Приклади консервантів можуть включати антиоксиданти, хелатуючі агенти, протимікробні консерванти, протигрибкові консерванти, спиртові консерванти, кислі консерванти й інші консерванти. Приклади антиоксидантів включають, але не обмежені ними, альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, акорбіл пальмітат, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, монотіогліцерин, метабісульфіт калію, пропіонову кислоту, пропіл галлат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію і сульфіт натрію. Приклади хелатуючих агентів включають етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕЮОТА), моногідрат лимонної кислоти, двонатрієвий етилендіамінтетраацетат, дикалієвий етилендіамінтетраацетат, етилендіамінтетраоцтову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, фосфорну кислоту, етилендіамінтетраацетат натрію, винну кислоту і тринатрієвий етилендіамінтетраацетат.
Приклади протимікробних консервантів включають, але не обмежені ними, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, бензиловий спирт, бронопол, цетрімід, цетилпіридиній хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, етиловий спирт, гліцерин, гексетидин, імідосечовину, фенол, феноксіетанол, фенілетиловий спирт, нітрат фенілртуті, пропілен гліколь і тимеросал. Приклади протигрибкових консервантів включають, але не обмежені ними, бутил парабен, метил парабен, етил парабен, пропіл парабен, бензойну кислоту, гідроксибензойну кислоту, бензоат калію, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію і сорбінову кислоту. Приклади спиртових консервантів включають, але не обмежені ними, етанол, поліетилен гліколь, фенол, похідні фенолу, бісфенол, хлорбутанол, гідроксибензоат і фенілетиловий спирт. Приклади кислих консервантів включають, але не обмежені ними, вітамін А, вітамін С, вітамін Е, бета-каротин, лимонну кислоту, оцтову кислоту, дегідрооцтову кислоту, аскорбінову кислоту, сорбінову кислоту і фітинову кислоту. Інші бо консерванти включають, але не обмежені ними, токоферол, ацетат токоферолу, детероксим мезилат, цетрімід, бутилований гідроксианізол (ВНА), бутилований гідрокситолуол (ВНТ), етилендіамін, лаурил сульфат натрію (515), лаурилоксисульфат натрію (5ІЕ5), бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт калію, метабісульфіт калію, Сіудапі Рій, РПепопір, метилпарабен, Септаї 115, Ссегтабеп ІІ, Меоїопе, Каїйоп і ЕЄихуї. У деяких варіантах здійснення консервант являє собою антиоксидант. В інших варіантах здійснення консервант являє собою хелатуючий агент.
Приклади олій включають, але не обмежені ними, мигдаль, кісточку абрикоса, авокадо, бабассу, бергамот, насіння чорної смородини, огірочник, ялівець, ромашку, канолу, кмин, карнаубу, рицину, корицю, олію какао, кокос, печінку тріски, каву, кукурудзу, насіння бавовнику, ему, евкаліпт, енотеру, рибу, лляне насіння, гераніол, гарбуз, виноградну кісточку, лісовий горіх, іссоп, ізопропіл міристат, хохобу, горіх лакового дерева, лавандин, лаванду, лимон, ліцеа кубеба, горіх макадамії, калачики, насіння манго, насіння пінника лугового, норку, мускатний горіх, маслину, апельсин, атлантичного большеголова, пальму, пальмове ядро, персикову кісточку, арахіс, мак, насіння гарбуза, ріпак, рисові висівки, розмарин, сафлор, сандалове дерево, сасквану, пряності, обліпиху, кунжут, олію дерева ши, силікон, сою, соняшник, чайне дерево, будяк, камелію, ветивер, волоський горіх і олію зародка пшениці. Приклади масел включають, але не обмежені ними, бутил стеарат, каприловий тригліцерид, каприновий тригліцерид, циклометикон, діетил себацинат, диметикон 360, ізопропіл міристат, мінеральне масло, октилдодеканол, олеїловий спирт, силіконове масло і їхні комбінації.
Крім того, кислота або основа можуть бути включені у фармацевтичну композицію для полегшення обробки, збільшення стабільності або з інших причин. Приклади фармавцетично прийнятних основ включають амінокислоти, складні ефіри амінокислоти, гідроксид амонію, гідроксид калію, гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, силікат алюмінію магнію, синтетичний силікат алюмінію, синтетичний гідрокальцит, гідроксид алюмінію магнію, діїзопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триетиламін, триізопропаноламін, триметиламін, тріс(гідроксиметил)амінометан (ТКІБ) і т. п. Також прийнятними є основи, які є солями з фармавцетично прийнятною кислотою, такою як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна
Зо кислота, масляна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохіносульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, п-бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, дубильна кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуолсульфонова кислота, сечова кислота і т. п. Солі багатоосновних кислот, такі як фосфат натрію, динатрій гідрофосфат і натрій гідрофосфат можуть також використовуватися. Коли основа являє собою сіль, катіон може бути будь-яким прийнятним і фармавцетично прийнятним катіоном, таким як амоній, лужні метали, лужноземельні метали і т. п. Приклади можуть включати, але не обмежені ними, натрій, калій, літій, магній, кальцій і амоній.
Прийнятними кислотами є фармавцетично прийнятні органічні або неорганічні кислоти.
Приклади прийнятних неорганічних кислот включають соляну кислоту, бромоводневу кислоту, йодоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту і т. п.
Приклади прийнятних органічних кислот включають оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, масляну кислоту, вугільну кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, п-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п- толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуолсульфонову кислоту, сечову кислоту і т. п. 18. Склади для парентерального введення
У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для парентерального введення, які містять сполуку, як розкрито тут, і фармацевтичний ексципієнт, що підходить для парентерального введення. У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для парентерального введення, що містить: (ї) ефективну кількість розкритої тут сполуки; у разі потреби (ії) ефективна кількість одного або більше других агентів; і (ії) один або більш фармацевтичних ексципієнтів, що підходять для парентерального введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну бо кількість третього агента.
Форми, у які розкриті тут фармацевтичні композиції можуть бути включені для введення ін'єкцією, включають водні або масляні суспензії або емульсії з кунжутною олією, кукурудзяною олією, бавовняною олією або арахісовою олією, а також еліксирами, манітолом, декстрозою або стерильним водним розчином і подібними фармацевтичними носіями.
Водні розчини в сольовому розчині також традиційно використовуються для ін'єкції. Етанол, гліцерин, пропілен гліколь, рідкий поліетилен гліколь і т. п. (і їхні прийнятні суміші), похідні циклодекстрину і рослинні олії можуть також використовуватися.
Водні розчини в сольовому розчині також традиційно використовуються для ін'єкції. Етанол, гліцерин, пропілен гліколь, рідкий поліетилен гліколь і т. п. (і їхні прийнятні суміші цього), похідні циклодекстрину і рослинні олії можуть також використовуватися. Властива плинність може підтримуватися, наприклад, за допомогою покриття, такого як лецитин, для підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і за допомогою сурфактантів. Профілактика дії мікроорганізмів може бути забезпечена різними антибактеріаальними і протигрибковими агентами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тимеросалом і т. п.
Стерильні ін'єктовані розчини одержують, включивши сполуку, розкриту тут, у необхідній кількості в прийнятному розчиннику з різними іншими прийнятними інгредієнтами, перерахованими вище, з наступною стерилізацією шляхом фільтрації. Звичайно дисперсію одержують, включивши різні стерилізуючі активні інгредієнти у стерильний носій, що містить основне середовище дисперсії й інші прийнятні інгредієнти з числа перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для одержання стерильних ін'єктованих розчинів деякими способами одержання є методи вакуумного сушіння і сушіння сублімацією, які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий інгредієнт із раніше підданого стерилізуючої фільтрації розчину цього інгредієнта.
Ін'єктовані склади можуть стерилізуватися, наприклад, фільтрацією через затримуючий бактерії фільтр або включенням стерилізуючих агентів, у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані в стерилізованій воді або іншому стерильному ін'єккгованому середовищі до використання. Ін'єктовані композиції можуть містити від приблизно 0,1 до приблизно 5595 ваг./ваг. сполуки, як розкрито тут. 16. Склади для топічного введення
У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для топічного (наприклад, черезшкірного) уведення, що містить сполуку, як розкрито тут, і фармацевтичний ексципієнт, що підходить для топічного введення. У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для топічного введення, які містять: () ефективну кількість розкритої тут сполуки; у разі потреби (ії) ефективну кількість одного або більше других агентів; і (її) один або білоше фармацевтичних ексципієнтів, що підходять для топічного введення. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути складені в препарати у твердій, напівтвердій або рідкій формах, що підходять для місцевого або топічного введення, таких як гелі, водорозчинні желе, креми, лосьйони, суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, масла, пасти, супозиторії, спреї, емульсії сольові розчини, розчини на основі диметилсульфоксиду (ДМСО). У цілому носії з більш високою густиною здатні до забезпечення ділянки з пролонгованою експозицією активних інгредієнтів. Навпаки, склад розчину може забезпечити більш швидку експозицію активного інгредієнта у вибраній ділянці.
Фармацевтичні композиції також можуть включати прийнятні тверді або гелеподібні носії або ексципієнти, які Є сполуками, що забезпечують збільшене проникнення або сприяють доставці терапевтичних молекул через бар'єр проникності 5ігаїшт согпешт шкіри. Існує велика кількість цих молекул, що збільшують проникнення, відомих фахівцю в галузі топічних складів. Приклади таких носіїв і ексципієнтів включають, але не обмежені ними, зволожувачі (наприклад, сечовину), гліколі (наприклад, пропілен гліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнову кислоту), сурфактанти (наприклад, ізопропіл міристат і лаурил сульфат натрію), піролідони, гліцерин монолаурат, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетилен гліколі.
В іншому прикладі складу для використання в розкритих тут способах використовують пристрої для черезшкірної доставки («пластири»). Такі трансдермальні пластири можна використовувати, щоб забезпечити безупинну або переривчасту інфузію сполуки за винаходом в контрольованих кількостях, з використанням або без використання іншого агента.
Конструювання і використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів відомі в рівні техніки. Див., наприклад, патенти США Мо 5,023,252, 4,992,4451.5,001,139.
Такі пластири можуть бути сконструйовані для безупинної, пульсуючої або за вимогою доставки фармацевтичних агентів.
Прийнятні пристрої для використання в доставці внутрішньошкірних фармавцетично прийнятних композицій, описаних тут, включають пристрої з короткими голками, такі як описані в Патентах США 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; і 5,417,662. Внутрішньошкірні композиції можуть бути введені пристроями, що обмежують ефективну довжину проникнення голки в шкіру, такими як описані в публікації РСТ УУО99/34850 і їхні функціональні еквіваленти. Пристрої для безголкової ін'єкції, що доставляють рідкі вакцини в дерму через рідкоструминний інжектор і/або через голку, що проколює 5ігайшт соптпеитніш|і виробляє струмінь, що досягає дерми, є прийнятними. Пристрої для безголкової ін'єкції описані, наприклад, у Патентах США 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; і публікаціях РСТ УУО97/37705 і УМО97/13537.
Балістичні пристрої для доставки порошку/частинок, що використовують стиснутий газ, щоб прискорити вакцину в порошковій формі через зовнішні шари шкіри до дерми, є прийнятними.
Альтернативно або додатково, звичайні шприци можуть використовуватися в класичному способі шкірного введення Манту.
Топічні склади, що вводяться, можуть, наприклад, включати від приблизно 195 до приблизно 1095 (ваг./ваг.) сполуки за винаходом відносно загальної маси складу, хоча концентрація сполуки за винаходом в складі може бути настільки високою, наскільки дозволяє межа розчинності сполуки в розчиннику. У деяких варіантах здійснення склади, які вводяться топічно, можуть, наприклад, включати від приблизно 195 до приблизно 995 (ваг./ваг.) сполуки за винаходом, наприклад, від приблизно 195 до приблизно 895 (ваг./ваг.), від приблизно 195 до приблизно 795 (ваг./ваг.), від приблизно 195 до приблизно 695 (ваг./ваг.), від приблизно 195 до приблизно 595 (ваг./ваг.), від приблизно 195 до приблизно 495 (ваг./ваг.), від приблизно 195 до приблизно 395 (ваг./ваг.), і від приблизно 195 до приблизно 295 (ваг./ваг.) сполуки за винаходом.
Склади для топічного введення можуть додатково включати один або більше додаткових
Зо фармавцетично прийнятних ексципієнтів, описаних тут. 10. Склади для введення інгаляцією
У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для введення інгаляцією, що містить сполуку, як розкрито тут, і фармацевтичний ексципієнт, що підходить для топічного введення. У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для введення інгаляцією, що містить: (і) ефективну кількість розкритої тут сполуки; у разі потреби (ії) ефективну кількість одного або більше других агентів; і (ії) один або більше фармацевтичних ексципієнтів, що підходять для введення інгаляцією. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
Фармацевтичні композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармавцетично прийнятних водних або органічних розчинниках, або сумішах цих розчинників, і порошки. Рідкі або тверді фармацевтичні композиції можуть містити прийнятні фармавцетично прийнятні ексципієнти, як описано тут. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для місцевої або загальної дії.
Фармацевтичні композиції у фармавцетично прийнятних розчинниках можуть бути розпилені за допомогою інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо від розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій може бути приєднаний до лицьової маски або апарату для дихання зі змінним позитивним тиском. Розчин, суспензія або порошкові фармацевтичні композиції можуть уводитися, наприклад, перорально або через ніс, із пристроїв, що доставляють склад прийнятним чином. 1ЄЕ. Склади для очного введення
У деяких варіантах здійснення розкриття стосується фармацевтичної композиції для лікування очних порушень. Фармацевтична композиція може містити ефективну кількість сполуки, як розкрито тут, і фармацевтичний ексципієнт, що підходить для очного введення.
Фармацевтичні композиції, що підходять для очного введення, можуть бути представлені як дискретні лікарські форми, такі як краплі або спреї, що містять певну кількість активного інгредієнта розчину або суспензії у водній або неводній рідині, емульсії типу масло-у-воді або рідкі емульсії воді-в-маслі. Інші форми для уведення включають внутрішньоочну ін'єкцію, інтравітреальну ін'єкцію, топічне введення або за допомогою пристрою, елюювальний бо лікарський засіб, мікрокапсули, імплантату або мікрофлюїдного пристрою. У деяких випадках сполуки за винаходом вводять з носієм або ексципієнтом, який збільшує внутрішньоочну пенетрантність сполуки, таким як масляна і водна емульсія з колоїдними частинками, які мають масляне ядро, оточене міжповерхневою плівкою. Можуть використовуватися всі шляхи місцевої доставки в око, включаючи топічне, субкон'юнктивальне, періокулярне, ретробульбарне, субтенонове, інтракамеральне, інтравітреальне, внутрішньоочне, субсітківкове, навколосклеральне і супрахоріоїдальне введення. Системне або парентеральне введення може бути здійснене, включаючи, але не обмежуючись ними, внутрішньовенну, підшкірну і пероральну доставку. Прикладом способу введення буде інтравітреальна або субтенонова ін'єкція розчинів або суспензій, або інтравітреальне або субтенонове розміщення біорозкладаних або небіорозкладаних пристроїв, або топічне очне введення розчинів або суспензій, або постеріальне навколосклеральне введення складів у формі гелю або крему.
Очні краплі можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта в стерильному водному розчині, такому як фізіологічний сольовий розчин, забуферений розчин і т. д., або комбінацією порошкових композицій для розчинення перед використанням. Можуть бути вибрані інші носії, відомі в рівні техніки, включаючи, але не обмежуючись ними: збалансований сольовий розчин, фізіологічний розчин, водорозчинні поліефіри, такі як поліетилен гліколь, полівініл, такий як полівініловий спирт і повідон, похідні целюлози, такі як метилцелюлоза і гідроксипропіл метилцелюлоза, похідні нафти, такі як мінеральне масло і білий вазелін, тваринні жири, такі як ланолін, полімери акрилової кислоти, такі як карбоксиполіметилен гель, рослинні жири, такі як арахісова олія, і полісахариди, такі як декстрани, і глікозаміноглікани, такі як натрій гіалуронат. У деяких варіантах здійснення можуть бути додані добавки, звичайно використовувані в очних краплях. Такі добавки включають ізотонічні агенти (наприклад, хлорид натрію і т. д.), буферні агенти (наприклад, борну кислоту, моногідрофосфат натрію, дигідрофосфат натрію і т. д.), консерванти (наприклад, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, хлорбутанол і т. д.), загусники (наприклад, сахариди, такі як лактоза, маніт, мальтоза і т. д.; наприклад, гіалуронова кислота або її солі, такі як натрій гіалуронат, калій гіалуронат і т. д.; наприклад, мукополісахарид, такий як хондроїтин сульфат і т. д.; наприклад, поліакрилат натрію, карбоксивініловий полімер, поперечно-зшитий поліакрилат, полівініловий спирт, полівініл піролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза,
Зо карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза або інші агенти, відомі фахівцю).
У деяких випадках колоїдні частинки включають щонайменше один катіонний агент і щонайменше один неіоногенний сурфактант, такий як полоксамер, тилоксапол, полісорбат, поліоксіетиленове похідне рицинової олії, сорбітановий складний ефір або поліоксил стеарат. У деяких випадках катіонним агентом є алкіламін, третинний алкіламін, сполука четвертинного амонію, катіонний ліпід, аміноспирт, сіль бігуанідину, катіонна сполука або їхня суміш. У деяких випадках катіонний агент являє собою сіль бігуанідину, таку як хлоргексидин, поліамінопропіл бігуанідин, фенформін, алкілбігуанідин або їхня суміш. У деяких випадках четвертинна амонієва основа являє собою бензалконій галогенід, лауралконій галогенід, цетрімід, гексадецилтриметиламоній галогенід, тетрадецилтриметиламоній галогенід, додецилтриметиламоній галогенід, цетримоній галогенід, бензетоній галогенід, бегеналконій галогенід, цеталконій галогенід, цететилдимоній галогенід, цетилпіридиній галогенід, бензододециній галогенід, хлораліл метенамін галогенід, міристилалконій галогенід, стеаралконій галогенід або суміш двох або більше цих сполук. У деяких випадках катіонний агент являє собою бензалконій хлорид, лауралконій хлорид, бензододециній бромід, бензетеній хлорид, гексадецилтриметиламоній бромід, тетрадецилтриметиламоній бромід, додецилтриметиламоній бромід або суміш двох або більше цих сполук. У деяких випадках масляна фаза являє собою мінеральне масло і легке мінеральне масло, середньоланцюжкові тригліцериди (МСТ), кокосову олію; гідровані олії, що включають гідровану бавовняну олію, гідровану пальмову олію, гідровану рицинову олію або гідровану соєву олію; гідровані поліоксіетиленові похідні рицинової олії, що включають поліоксил-40 гідровану рицинову олію, поліоксил-60 гідровану рицинову олію, або поліоксил-100 гідровану рицинову олію. 1Р. Склади для введення з контрольованим вивільненням
У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для введення з контрольованим вивільненням, що містить сполуку, як розкрито тут, і фармацевтичний ексципієнт, що підходить для введення з контрольованим вивільненням. У деяких варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій для введення з контрольованим вивільненням, що містить: (і) ефективну кількість розкритої тут сполуки; у разі потреби (ії) ефективну кількість одного або більше других агентів; і (її) один або більше фармацевтичних ексципієнтів, що підходять для введення з контрольованим вивільненням. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
Активні агенти, такі як сполуки за винаходом, можуть бути введені засобами контрольованого вивільнення або пристроями доставки, які відомі фахівцю. Приклади включають, але не обмежені ними, описані в патентах США: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; і 4,008,719; 5,674,533; 5,59,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6 699 500, кожний з який включений у даний опис шляхом посилання. Такі лікарські форми можуть використовуватися для забезпечення уповільненого або контрольованого вивільнення одного або більше активних агентів з використанням, наприклад, гідропропілметил целюлози, інших полімерних матриксів, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покрить, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їхньої комбінації, для забезпечення бажаного профілю вивільнення у варіюючих пропорціях.
Прийнятні склади контрольованого вивільнення, відомі фахівцю, включаючи описані тут, можуть бути легко вибрані для використання з активними агентами за винаходом. Таким чином, фармацевтичні композиції за винаходом охоплюють разові лікарські форми, що підходять для перорального введення, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети, які адаптовані для контрольованого вивільнення.
Усі фармацевтичні продукти з контрольованим вивільненням мають загальну мету поліпшення лікарської терапії в порівнянні з їх аналогами неконтрольованого вивільнення. У деяких варіантах здійснення використання препарату з контрольованим вивільненням у медичному лікуванні характеризується мінімумом лікарської субстанції, використовуваної для лікування або контролю захворювання, порушення або стану за мінімальну кількість часу.
Переваги складів контрольованого вивільнення включають розширену активність лікарського засобу, зменшену частоту введення і поліпшений комплаенс пацієнта. Крім того, склади з контрольованим вивільненням можуть використовуватися, щоб уплинути на час початку дії або інші характеристики, такі як рівні лікарського засобу в крові, і можуть, таким чином, впливати на виникнення побічних (наприклад, несприятливих) ефектів.
Зо У деяких варіантах здійснення склади з контрольованим вивільненням розроблені таким чином, щоб спочатку вивільняти кількість сполуки, як розкрито тут, яка швидко чинить бажаний терапевтичний ефект, і поступово й увесь час вивільняти інші кількості сполуки, щоб підтримувати цей рівень терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. Щоб підтримувати цей постійний рівень сполуки в організмі, сполука повинна вивільнятися з лікарських форм зі швидкістю, що дозволяє замінити кількість лікарського засобу, який метаболізується і екскретується з організму. Контрольоване вивільнення активного агента може стимулюватися різними умовами, включаючи, але не обмежуючись ними, рН, температура, ферменти, вода або інші фізіологічні умови або сполуки.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може бути введена з використанням внутрішньовенної інфузії, імплантованого осмотичного насоса, трансдермального пластиру, ліпосом або інших способів уведення. В одному варіанті здійснення може використовуватися насос (див., Зейоп, СКС Стії. Кеї. Віотейа. Епд. 14:201 (1987); Виспулаїа еї а!., Зигдегу 88:507 (1980); Зацадек еї аї., М. Епої. У. Мед. 321:574 (1989)). В іншому варіанті здійснення можуть використовуватися полімерні матеріали. У ще одному варіанті здійснення система контрольованого вивільнення може бути поміщена в організм пацієнта в адекватному місці, визначеному фахівцем, наприклад, у такий спосіб вимагаючи тільки фракції системної дози (див., наприклад, соойзоп, Меаїса! Арріїсайоп5 ої СопігоЇей
Веїеазе, 115-138 (мої. 2, 1984). Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді І апдег, 5сіепсе 249:1527-1533 (1990). Один або більше активних агентів можуть бути дисперговані у твердому внутрішньому матриксі, наприклад, поліметилметакрилаті, полібутилметакрилаті, пластифікованому або не пластифікованому полівінілхлориді, пластифікованому нейлоні, пластифікованому поліетилентерефталаті, натуральному каучуку, поліїзопрені, поліїзобутилені, полібутадієні, полієтилені, співполімерах етилен-вінілацетат, силіконових каучуках, полідиметилсилоксанах, співполімерах силікону і карбонату, гідрофільних полімерах, таких як гідрогелі ефірів акрилової і метакрилової кислоти, колагені, поперечно зшитому полівініловому спирті і поперечно зшитому частково гідролізованому полівініл ацетаті, який оточений зовнішньою полімерною мембраною, наприклад, співполімери полієтилену, поліпропілену, етилену/пропілену, співполімери етилен/(етил акрилат, співполімери етилен/вінілацетат, силіконові каучуки, полідиметил силоксани, неопреновий каучук, 60 хлорований поліетилен, полівінілхлорид, співполімери вінілхлориду з вінілацетатом, вініліден хлоридом, етиленом і пропіленом, іоновмісний полімер поліетилен терефталату, бутилкаучук, епіхлоргідринові каучуки, співполімер етилен/вініловий спирт, терполімер етилен/вінілацетат/вініловий спирт і співполімер етилен/вінілоксіетанол, який нерозчинний в рідинах організму. Один або більше активних агентів тоді поширюються через зовнішню полімерну мембрану на стадії контролю рівня вивільнення. Відсоток активного агента в таких парентеральних композиціях сильно залежить від його специфічного характеру, а також потреб пацієнта. 2. Дозування
Сполука, описана тут, може бути доставлена у формі фармавцетично прийнятних композицій, що включають терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук, описаних тут, і/або одного або більше додаткових терапевтичних агентів, таких як хіміотерапевтичний засіб, складених разом з одним або більше фармавцетично прийнятними ексципієнтами. У деяких випадках сполука, описана тут, і додатковий терапевтичний агент вводять в окремих фармацевтичних композиціях і можуть (наприклад, через різні фізичні і/або хімічні характеристики) бути введені різними шляхами (наприклад, один терапевтичний засіб уводять перорально, у той час як інше уводять внутрішньовенно). В інших випадках сполука, описана тут, і додатковий терапевтичний агент можуть бути введені окремо, але тим самим шляхом (наприклад, обоє перорально або обоє внутрішньовенно). В інших випадках сполука, описана тут, і додатковий терапевтичний агент, можуть бути введені в одній і тій же фармацевтичній композиції.
Вибраний рівень дозування буде залежати від множини факторів, включаючи, наприклад, активність особливого використовуваної сполуки, шлях уведення, час уведення, рівень екскреції або метаболізм особливого використовуваної сполуки, рівень і ступінь абсорбції, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки і/або матеріали, використовувані в комбінації з особливою використовуваною сполукою, вік, стать, масу тілу, стан, загальний стан здоров'я і попередню історію хвороби пацієнта, що одержує лікування, і подібні фактори, відомі в галузі медицини.
У цілому прийнятна добова доза сполуки, описаної тут, і/або хіміотерапевтичного засобу буде становити таку кількість сполуки, яка, у деяких варіантах здійснення, може бути
Зо найнижчою дозою, ефективною для того, щоб спричинити терапевтичний ефект. Така ефективна доза буде звичайно залежати від факторів, описаних тут. Звичайно дози сполук, описаних тут, для пацієнта, коли вони використовуються для позначених ефектів, складають від приблизно 0,0001 мг до приблизно 100 мг або на добу від приблизно 0,001 мг до приблизно 100 мг на добу, або від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг на добу, або від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг на добу, або від приблизно 0,0001 мг до приблизно 500 мг на добу, або від приблизно 0,001 мг до приблизно 500 мг на добу, або від приблизно 0,01 мг до 1000 мг, або від приблизно 0,01 мг до приблизно 500 мг на добу, або від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг на добу, або від приблизно 1 мг до 50 мг на добу, або від приблизно 5 мг до 40 мг на добу.
Наприклад, дозування становить приблизно 10-30 мг на добу. У деяких варіантах здійснення, для 70-кілограмової людини, прийнятна доза становить від приблизно 0,05 до приблизно 7 г/добу, наприклад від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/добу. Фактичні рівні дозування активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях, описаних тут, можуть варіювати, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка є ефективною, щоб одержати бажану терапевтичну відповідь для конкретного пацієнта, композиції і способу введення, не будучи токсичною для пацієнта. У деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі вищезгаданого діапазону можуть бути більше ніж відповідними, у той час як в інших випадках ще більші дози можуть використовуватися, не викликаючи шкідливого побічного ефекту, наприклад, при розділенні таких великих доз на кілька малих доз для введення протягом дня.
У деяких варіантах здійснення сполуки можуть уводитися щодня, через день, три рази на тиждень, два рази на тиждень, щотижня або кожні два тижні. Схема введення може включати "лікарські канікули", наприклад, лікарський засіб може вводитися протягом двох тижнів, після чого не вводитися протягом одного тижня, або вводитися протягом трьох тижнів, після чого не вводитися протягом одного тижня, або вводитися протягом чотирьох тижнів, після чого не вводитися протягом одного тижня і т. д., або безперервно, без лікарських канікул. Сполуки можуть уводитися перорально, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, топічно, черезшкірно, внутрішньом'язово, підшкірно, інтраназально, під'язиковим шляхом або будь-яким іншим шляхом.
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом вводять у багаторазових дозах.
Уведення може здійснювати приблизно один раз, два рази, три рази, чотири рази, п'ять разів, 60 шість разів або більше ніж шість разів на добу. Уведення може здійснювати приблизно один раз на місяць, приблизно один раз на два тижні, приблизно один раз на тиждень або приблизно один раз на два дні. В іншому варіанті здійснення сполуку, як розкрито тут, і інший агент уводять разом від приблизно одного разу за добу до приблизно б разів на добу. В іншому варіанті здійснення введення сполуки за винаходом й агента продовжують протягом менше ніж приблизно 7 днів. У ще одному варіанті здійснення введення продовжують протягом більше ніж приблизно 6 днів, приблизно 10 днів, приблизно 14 днів, приблизно 28 днів, приблизно два місяці, приблизно шести місяців або приблизно одного року. У деяких випадках безперервне введення здійснюють і підтримують настільки довго, наскільки це потрібно.
Уведення фармацевтичних композицій, розкритих тут, може продовжуватися настільки довго, наскільки це потрібно. У деяких варіантах здійснення агент, як він розкритий тут, уводять протягом більше ніж приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 14 або приблизно 28 днів. У деяких варіантах здійснення агент, як він розкритий тут, уводять протягом менше ніж приблизно 28, приблизно 14, приблизно 7, приблизно 6, приблизно 5, приблизно 4, приблизно 3, приблизно 2 або приблизно 1 дня. У деяких варіантах здійснення агент, як він розкритий тут, уводять хронічно на безперервній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.
Оскільки сполуки, описані тут, можуть вводитися в комбінації з іншими лікуваннями (такими як додаткова хіміотерапія, опромінення або хірургія), дози кожного агента або терапії можуть бути нижчими, ніж відповідна доза для монотерапії з використанням цього агента. Доза для монотерапії з використанням цього агента може складати від, наприклад, приблизно 0,0001 до приблизно 200 мг або від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг, або від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг, або від приблизно 1 до приблизно 50 мг на кілограм маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення доза становить приблизно 1 мг/кг, приблизно 5 мг/кг, приблизно 7,5 мг/кг, приблизно 10 мг/кг, приблизно 15 мг/кг, приблизно 20 мг/кг, приблизно 25 мг/кг, приблизно 50 мг/кг, приблизно 75 мг/кг або приблизно 100 мг/кг на добу. У деяких варіантах здійснення доза становить приблизно 1 мг/кг, приблизно 7,5 мг/кг, приблизно 20 мг/кг або приблизно 50 мг/кг на добу.
Коли сполуку за винаходом вводять у фармацевтичній композиції, яка включає один або більше агентів, і цей агент має більш короткий період напівжиття, ніж сполука за винаходом,
Зо форми разової дози агента і сполуки за винаходом можуть бути пристосовані відповідним чином. 3. Набори
У деяких варіантах здійснення винахід стосується наборів. Набори можуть включати сполуку або фармацевтичну композицію, як описано тут, у прийнятній упаковці і письмовий матеріал, що може включати інструкції з використання, обговорення клінічних досліджень, список побічних ефектів і т. п. Такі набори можуть також включати інформацію, таку як наукові літературні посилання, листівка-вкладиш, результати клінічних випробувань і/або їхні резюме і т. п., які указують або установлюють дії ілиабо переваги фармацевтичної композиції, і/або які описують дозування, уведення, побічні ефекти, лікарські взаємодії або іншу інформацію, корисну для медичного працівника. Така інформація може бути основана на результатах різних досліджень, наприклад, досліджень з використанням піддослідних тварин, що включають іп мімо моделі і дослідження, основані на клінічних випробуваннях на людях.
У деяких варіантах здійснення разом з набором поставляється пам'ятка, наприклад, у формі чисел поруч з таблетками або капсулами, причому ці числа відповідають дням режиму, у які в такий спосіб певні таблетки або капсули повинні бути прийняті. Іншим прикладом такої пам'ятки є календар, надрукований на карті, наприклад, у такий спосіб "Перший тиждень, понеділок, вівторок... і т. д.... Другий тиждень, понеділок, вівторок.. " і т. д. Інші види пам'яток будуть очевидні. «Добова доза» може бути єдиною таблеткою або капсулою або декількома таблетками або капсулами, які варто приймати в даний день.
Набір може додатково містити іншу речовину. У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита тут, і агент знаходяться у формах окремих фармацевтичних композицій в окремих контейнерах у наборі. У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита тут, і агент знаходяться у формі єдиної фармацевтичної композиції в межах контейнера в наборі. Прийнятна упаковка і додаткові предмети для використання (наприклад, мірна чашка для рідких препаратів, пакувальна фольга для мінімізації дії повітря і т. п.) відомі в даній галузі техніки і можуть бути включені в набір. В інших варіантах здійснення набори можуть додатково включати пристрої, що використовуються для введення активних агентів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежені ними, шприци, крапельниці, пластири й інгалятори. Набори, описані тут, можуть поставлятися, продаватися і/або передаватися медичним працівникам, включаючи лікарів,
медсестер, фармацевтів, посадових осіб і т. п. Набори можуть також, у деяких варіантах здійснення, продаватися безпосередньо споживачу.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки відомі в пакувальній промисловості і широко використовуються для упаковування фармацевтичних разових форм (таблетки, капсули і т. п.). Блістерні упаковки звичайно складаються з листа відносно твердого матеріалу, покритого плівкою з переважно прозорого пластичного матеріалу.
Під час пакувального процесу в полімерній плівці формують заглиблення. Заглиблення мають розмір і форму таблеток або капсул, які будуть упаковані. Потім таблетки або капсули вміщують у заглиблення, і лист відносно твердого матеріалу ізолюють полімерною плівкою, що накладається на протилежну сторону відносно тієї, у якій були сформовані заглиблення. У результаті таблетки або капсули виявляються ізольовані в заглибленнях між полімерною плівкою і листом. Міцність листа така, що таблетки або капсули можуть бути видалені з блістерної упаковки шляхом прикладання вручну тиску на заглиблення, за допомогою чого в листі в місці заглиблення утворюється розрив. Таблетка або капсула можуть тоді бути витягнуті через вказаний розрив.
Набори можуть додатково включати фармавцетично прийнятні носії, які можуть використовуватися для введення одного або більше активних агентів. Наприклад, якщо активний агент знаходиться у твердій формі, яка повинна бути розчинена для парентерального введення, набір може включати ізольований контейнер прийнятного носія, у якому активний агент може бути розчинений, щоб сформувати стерильний розчин без макрочастинок, що підходить для парентерального введення. Приклади фармавцетично прийнятних носіїв включають, але не обмежені ними: Воду для Ін'єкцій О5Р; водні носії, такі як, але не обмежені ними, хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій; носії, що змішуються з водою, такі як, але не обмежені ними, етиловий спирт, поліетилен гліколь і поліпропілен гліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежені ними, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етил олеат, ізопропіл міристат і бензилбензоат.
Дане розкриття далі охоплює безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, що включають активний інгредієнт, оскільки вода може полегшити розпад деяких сполук.
Зо Наприклад, в галузі фармації відомо, що вода може бути додана (наприклад, у кількості приблизно 595) як засіб моделювання тривалого збереження, щоб визначити такі характеристики як термін придатності або стабільність складів протягом довгого часу. Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути отримані з використанням безводних або які мають низьку вологість інгредієнтів і умов низької вологості. Наприклад, фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять лактозу, можуть бути зроблені безводними, якщо очікується істотний контакт із вологою і/або вологістю під час виробництва, упаковування і/або зберігання. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана і збережена таким чином, щоб самопідтримувався її безводний характер. Відповідно, безводні фармацевтичні композиції можуть бути упаковані з використанням матеріалів, які відомі як такі, що запобігають контакту із водою, таким чином, що вони можуть бути включені в прийнятні фармацевтичні набори.
Приклади прийнятної упаковки включають, але не обмежені ними, герметично запечатану фольгу, пластмасу і т. п., контейнери разової дози, блістерні упаковки і стрічкові упаковки.
Терапевтичні способи
Фосфоінозитид З кінази (РІЗК5) є членами консервативного сімейства ліпід кіназ, які регулюють численні функції клітини, включаючи проліферацію, диференціювання, виживання клітин і метаболізм. Кілька класів РІЗК5 існують у клітинах ссавців, включаючи, серед інших, підгрупу Класу ІА (наприклад, РІЗК-о, Д, 6), що звичайно активуються рецепторними тирозин кіназами (КТК5); Клас ІВ (наприклад, РІЗК-у), який активується зв'язаними з С-білком рецепторами (СРСМ5). РІЗК5 виявляють свої біологічні дії через "РІЗК-опосередкований сигнальний шлях", що включає кілька компонентів, які прямо і/або опосередковано здійснюють трансдукцію сигналу, ініційованого РІЗК, включаючи генерування другого месенджера, фосфотидилінозитол-3,4,5-трифосфату (РІРЗ) у плазматичній мембрані, активацію трансдукції сигналів гетеротримерного О-білка і генерування інших других месенджерів, таких як цАМФ, рАс і ІРЗ, які усі приводять до великого каскаду активації протеїнкінази (розглядається в
Маппаезергоеск, В. еї а!. (2001) Аппи Нем Віоспет. 70:535-602). Наприклад, РІЗК-б активується клітинними рецепторами через взаємодію між областями (рв5)5Н2 регуляторної субодиниці
РІЗК, або через пряму взаємодію з КАБ. РІРЗ, який продукується РІЗК, активує ефекторні даунстрим шляхи через взаємодію з доменом, гомологічним плекстрину (РН), що містить ферменти (наприклад, РОК-1 і АКТІРКВІ). (Гипд-І еипуд МУР. (2011) Сеї! бБідпа!. 23(4):603-8). На бо відміну від РІЗК-б, РІЗК-у зв'язаний не з регуляторною субодиницею сімейства рв5, а з регуляторною субодиницею у сімействі р101. РІЗК-у зв'язаний з СРС»: і відповідальний за дуже швидку індукцію РІРЗ. РІЗК-у може бути також активований КАБ.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів модуляції активності кінази РІЗ (наприклад, селективної модуляції) шляхом контактування кінази з ефективною кількістю сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичною композицією за винаходом. Модуляція може являти собою інгібування (наприклад, зниження) або активацію (наприклад, посилення) активності кінази. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази шляхом контактування кінази з ефективною кількістю сполуки за винаходом в розчині. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази шляхом контактування клітини, тканини, органа, які експресують цільову кіназу, зі сполукою за винаходом. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в пацієнта шляхом уведення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми. У деяких варіантах здійснення активність кінази інгібується (наприклад, зменшується) на більше ніж приблизно 2595, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095, при контакті зі сполукою за винаходом в порівнянні з активністю кінази без такого контакту.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази РІЗ у пацієнта (включаючи ссавців, таких як людина) шляхом контактування пацієнта з кількістю сполуки за винаходом, достатньою, щоб інгібувати або зменшити активність кінази РІЗ у вказаного пацієнта.
У деяких варіантах здійснення кіназа являє собою ліпідкіназу або протеїнкіназу. У деяких варіантах здійснення кіназа вибрана з кінази РІЗ, включаючи різні ізоформи, такі як РІЗ кіназа а,
РІЗ кіназа В, РІЗ кіназа у, РІЗ кіназа б; ДНК-РК; тток; АБІ, МЕСЕК, рецептор Ерпгіп В4 (ЕрпВа); рецепторна тирозинкіназа ТЕК (ТІЕ2); ЕМ5-зв'язана тирозинкіназа З (РІ.Т-3); рецептор фактора росту тромбоцитів (РОСЕК); КЕТ; АТМ; АТЕ; пЗта-1; НеК; 5гс; рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК); КІТ; рецептор інсуліну (ІК); і ІСЕК.
У рамках винаходу, "РІЗК-опосередковане порушення" стосується захворювання або стану, що включає аберантний РІЗК-опосередкований сигнальний шлях. В одному варіанті здійснення
Зо винахід стосується способу лікування РІЗК-опосередковуваного порушення в пацієнта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми, або фармацевтичної композиції за винаходом. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування РІЗК-б або РІЗК-у опосередковуваного порушення в пацієнта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми або фармацевтичної композиції за винаходом. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу інгібування щонайменше однієї з РІЗК-5 і РІЗК-у, що включає контактування клітини, яка експресує РІЗК іп міго або іп мімо, з ефективною кількістю сполуки або композиції за винаходом. РІЗК5 були зв'язані із широким діапазоном станів, включаючи імунітет, рак і тромбоз (розглядається в
Маппаєзергтоеск, В. еї аї. (2010) Сицтепі Торісв іп Містобіоюду апа Іттипоіоду, ОЇ 10,1007/82 2010 65). Наприклад, Клас | РІЗК5, особливо РІЗК-у і РІЗК-б ізоформи, високо експресуються в лейкоцитах і були зв'язані з адаптивним і уродженим імунітетом; таким чином, ці РІЗК5, як вважається, є важливими медіаторами при запальних захворюваннях і гематологічних злоякісних подіях (розглядається в Наїтів, 5) еї аї. (2009) Си Оріп Іпмезіїд Огиде 10(11)у:1151-62); Воттвїі б. єї а!. (2007) Маї Рем Іттипої 7(3):191-201; Оитапа СА 6ї аї. (2009) У
Іттипої. 183(9):5673-84; рі! М, Магзпаї! А). (2009) Мої Іттипої. 46(10):1970-8; АІ-Амап ММ еї аї. (2007) У Іттипої. 178(4):2328-35; 7папд ТТ, еї аї. (2008) У Аїйегду Сіїп Іттипої. 2008;122(4):811- 819.е2; Зііпімазап І, еї аї. (2009) Сеї! 139(3):573-86).
РІЗК-у являє собою Клас 1В РІЗК, який асоціюється з адаптерними білками р101 їі р84 (р87РІКАР) і канонічно сигналізує через ОРСЕ5. Може відбуватися неканонічна активація через рецептори тирозин кінази і КА5. Активований РІЗК-у приводить до продукції РІРЗ, що служить місцем приєднання для даунстрим-ефекторних білків, включаючи АКТ і ВТК, приносячи ці ферменти до клітинної мембрани, де вони можуть бути активовані. Було зроблене припущення, що РІЗК-у виконує каркасну функцію і може сприяти активації КАБ/МЕК/ЕКК шляху. Взаємодія зі шляхом КАБ пояснює дії, приписувані кіназі РІЗК-у у клітинах або у тварин. РІЗК-у важлива для функції множини імунних клітин і провідних шляхів. Хемокінні відповіді (включаючи ІІ -8, МІ Р і
Сба), приводячи до міграції нейтрофілів або моноцитів, залежать від РІЗК-у (НІВБСН єеї аї., "Сепіга! Коїе Тог С Ргоївіп-Соирієд Рпозрпоіповіїде З3-Кіпазе у іп Іпйаттайоп," Зсіепсе 287:1049- 1053 (2000); БАЗАКІ еї аї., "Рипсійоп ої РІЗКу іп Тнпутосуїе ОемеІортепі, Т Сеї| Асіїмайіоп, апа 60 Мешігорнпії Мідгайоп," Зсіепсе 287:1040-1046 (2000); І еїаї., "Коїе5 ог РІ С-р2 апа -рз апа РІЗКУ іп
Спетоацйгасіапі-Меаіатєй Зідпа! Тгапздисіноп, Зсіепсе 287:1046-1049 (2000)). Необхідність
РІЗК-у-залежної міграції нейтрофілів демонструється нерозвитком артриту на моделі артриту з переливанням сироватки К/ВХМ у мишей з нокаутом по РІЗК-у (Напаїв еї аї., Єиг. у. Іттипо)., 2008, 38(5), 1215-24). Так само в мишей не розвивається клітинне запалення і гіперреактивність дихальних шляхів в овальбумін-індукованій моделі астми (ТакКкеда еї а!., У. АПегду Сіїп. Іттипої., 2009; 123, 805-12). Миші з дефіцитом РІЗК-у також мають дефекти у функції Т-хелперних клітин.
Т-клітинна продукція цитокіну і проліферація у відповідь на активацію знижуються, і залежний від Т-хелпера вірусний кліренс виявляється дефектним (Завзакі еї аї., зсіепсе, 2000, 287, 1040- 46). Моделі залежного від Т-клітин запального захворювання, включаючи ЕАЕ, також не розвиваються в РІЗК-у дефіцитних мишей, і як дефект Т-клітинної активації, так і дефекти клітинної міграції можуть сприяти ефективності в цій моделі (Сотегпоїа, РГО5 Опе, 2012, 7, е45095). Модель іміквімодного псоріазу також використовувалася для демонстрації важливості
РІЗК-у у запальній відповіді. Використовуючи РІЗК-у дефіцитних мишей у цій моделі, блокують акумуляцію уб Т-клітин у шкірі, а також дозрівання і міграція дендритних клітин (КО ЕК еї аї., "Віоскаде ої Рпозрпайнауїїпознйо! 3-Кіпазе (РІЗК) б ог РІЗКу Недисе5 1/-17 апа Атееї|Їогаїев5
Ітідийтоа-Іпдисей Рвзогіавів-їКе Оептаїййів5, У. Іттипої. 189:4612-4620 (2012)). Роль РІЗК-у у клітинному трафіку може також бути продемонстрована в моделях онкології, де запалення пухлини важливо для росту і метастазування ракових утворень. У моделі І ем/і5 Гипуд Сагсіпота активація, міграція і диференціювання моноцитів у пухлинах виявляються дефектними. Цей дефект приводить до скорочення росту пухлини і збільшення виживання в РІЗК-у дефіцитних мишей (Зсптіа еї а!., Сапсег СеїЇ, 2011, 19, 715-27) або при лікуванні інгібіторами, націленими на РІЗК-у. При раку підшлункової залози РІЗК-у може патологічно експресуватися, і при цьому раку у формі солідної пухлини або інших, де РІЗК-у відіграє функціональну роль, інгібування
РІЗК-у може бути корисним. Інгібування РІЗК-у демонструє потенційну прийнятність для лікування гематологічних злоякісних порушень. У моделі Т-АЇЇ, яка використовує спрямовуваний Т-клітинами нокаут, Р-Теп, РІЗК-б і РІЗК-у обоє важливі для адекватного розвитку захворювання, як показує генетична делеція обох генів (Зибгатапіат еї аї. Сапсег СеїЇ 21, 459-472, 2012). Крім того, у цій моделі ТАГЇ,, лікування з використанням інгібітору у формі малої молекули обох кіназ приводить до збільшення виживання цих мишей. У СІ, мережа
Зо хемокінів підтримує псевдофолікулярне мікросередовище, що включає клітини-няньки, клітини строми і Т-хелперні клітини. Ролі РІЗК-у у нормальній трансдукції сигналів хемокінів і біології Т- клітин припускають цінність інгібування цієї мішені в СГ (ВОКСЕБК, "Іппірйіпу В-Сеї! Весерюг зідпаїпд Раїпулауз іп Спгопіс Гутрпосуїс І еиКетіа, Си. Метаїййо!. Маїїд. Нер. 7:26-33 (2012)).
Відповідно, інгібітори РІЗК-у терапевтично цікаві для захворювань імунної системи, де клітинний трафік і функція Т-клітин або мієлоїдних клітин є важливими. В онкології мішенями можуть служити солідні пухлини, що залежать від запалення пухлини, або пухлини з високими рівнями експресії РІЗК-у. Для гематологічних ракових утворень спеціальна роль для РІЗК-у ії РІЗК-б ізоформ у ТАЇЇ і потенційно в Сі дає підставу розглядати ці РІЗК5 як мішені при цих захворюваннях.
Не обмежуючись особливою теорією, було показано, що РІЗК-у відіграє роль, серед іншого, у запаленні, артриті, астмі, алергії, множинному склерозі (М5) і раку (наприклад, КискКіеє еї аї.,
Маїцге Неу., Огиа Оівсомегу, 2006, 5, 903-18; 5сптіа еї аї!., "Муеїоїа сеїі5 іп їштог іпїйаттайіоп,"
Мазсшціаг СеїЇ, 2012, адоі:10,1186/2045-824Х-4-14). Наприклад, РІЗК-у функціонує у множині сигнальних шляхів, які беруть участь в активації і міграції лейкоцитів. Було показано, що РІЗК-у стимулював примування і виживання аутореактивний СО4- Т-клітин під час експериментального аутоїмунного енцефаломієліта (ЕАЕ), моделі для М5. Було показано, що коли його уводять від початку ЕАЕ, інгібітор РІЗК-у викликає інгібування і лікування клінічного захворювання і скорочення демієлінізації і клітинної патології в центральній нервовій системі (Сотетогоа еї аї.,
РГОБ5 Опе, 2012, 7, е45095). РІЗК-у також регулює розвиток тимоцитів, активацію Т-клітин, міграцію нейтрофілів і окиснювальний вибух (Завзакі еї аї., Зсіепсе, 2000, 287, 1040-46). Крім того, показано, що алергійна гіперреактивність дихальних шляхів, запалення і ремоделювання не розвиваються в мишей з РІЗК-у дефіцитом (ТакКеаа еї аї., У. АМПегду Сііп. Іттипої., 2009; 123, 805-12). Було показано, що РіЗК-у необхідно для хемоатрактант-індукованої продукції фосфатидилінозитол-3,4,5-трифосфату і відіграє важливу роль у хемоатрактант-індукованій продукції супероксиду і хемотаксисі в нейтрофілах миші й у продукції незалежних від Т-клітин антигенспецифічних антитіл, які складаються з легкого ланцюга імуноглобуліну А (1і єї аї.,
Зсіепсе, 2000, 287, 1046-49). Повідомлялося, що РІЗК-у є критичною сигнальною молекулою, необхідною для акумуляції макрофагів при запаленні (Нігз5сп еї а!., 5сіепсе, 2000, 287, 1049-53).
При ракових утвореннях фармакологічна або генетична блокада р110у придушує запалення,
ріст і метастаз імплантованих і спонтанних пухлин, що дозволяє припустити, що РІЗК-у може бути важливою терапевтичною мішенню в онкології (Зсптіа еї аї., Сапсег СеїЇ, 2011, 19, 715-27).
Наприклад, показано, що РІЗК-у демонструє специфічну до пухлини високу акумуляцію в протоковій аденокарциномі підшлункової залози (РОАС) у людини, показуючи роль РІЗК-у при раку підшлункової залози (Еадіїпод еї аІ., Нитап Сапсег Віооду, 2010, 16(2), 4928-37).
РІЗК-6 відіграє роль у погіршеннях трансдукції сигналів і розвитку В-клітин, продукції антитіл,
Т-клітинній функції, диференціюванні ТИ ї ТН» і дегрануляції тучних клітин і базофілів. Поза зв'язком з особливою теорією, РіІЗК-у відіграє роль у Т-клітинній функції, рекрутуванні нейтрофілів і макрофагів, активації макрофагів, окиснювальному вибуху нейтрофілів і міграції дендритних клітин. Інгібування РІЗК-5 і/або РІЗК-у ізоформ може приводити до ефективності проти запалення і раку, наприклад, на моделях артриту, астми, множинного склерозу (М5) і пухлини. Наприклад, дефіцит у РІЗК-б і/або РІЗК-у може приводити до ефективності на моделі артриту К/ВхМ (Кубриг еї аї!., Зргіпдег Зетіп. ІттипораїйпоЇоду, 2003, 25, 79-90) або моделі артриту з переливанням сироватки К/ВХМ (Капаї5 еї аї., Єншг. У. Іттипої., 2008, 38(5), 1215-24), де показано, що впізнавання імунних комплексів залежить і від РІЗК-б і від РІЗК-у, тоді як міграція клітин залежить від РІЗК-у. Дефіцит РІЗК-6 або РІЗК-у може також приводити до ефективності на моделі овальбумін-індукованої алергійної астми (ОМА) у мишей (їі ее еї аї.,
ЕАБЕВ 3у., 2006, 20, 455-65; ТаКеда єї аї., У. АПегду Сіїп. Іттипої., 2009; 123, 805-12), де показано, що інгібування або РІЗК-б, або РІЗК-у інгібує овальбумін-індуковану інфільтрацію легені і поліпшує реактивність дихальних шляхів. Дефіцит РІЗК-6 або РІЗК-у може також приводити до ефективності при мишачому експериментальному аутоїмунному енцефаломієліті (модель для М5), де показано, що делеція РІЗК-у може забезпечити кращу ефективність у порівнянні з делецією РІЗК-5 (НауіосК-Уасоб еї аї., У. Ашоіттипну, 2011, 36, 278-87; Сотенога еї аІ,, РГО5 Опе, 2012, 7, е45095), включаючи скорочення індукованої рецептором Т-клітин активації СО4- Т-клітин, інфільтрації лейкоцитів і реакції Тп1/Тп17 і міграції дендритних клітин (Сотепоїа, РІ О5 Опе, 2012, 7, е45095). Крім того, інгібування РІЗК-у може також приводити до зниження запалення і росту пухлини (наприклад, модель раку легені Льюїса, Зсптіа еї аї.,
Сапсег Сеїї, 2011, 19(6), 715-27). Делеція РІЗК-у у комбінації з делецією РІЗК-6 приводить до збільшеного виживання при Т-клітинному гострому лімфобластному (Т-АЇЇ) лейкозі
Зо (Бибгатапіат еї аї!., Сапсег СеїІЇ, 2012, 21, 459-72). Інгібітори РІЗК-б і РІЗК-у, як також було показано, ефективні в РТЕМ-делетованій лінії клітин Т-АЇ І. (МОЇ Т-4). Під час відсутності функції супресора пухлини фосфатази РТЕМ, РІЗК-б або РІЗК-у індивідуально може підтримувати розвиток лейкозу, тоді як деактивація обох ізоформ придушує формування пухлини. Таким чином, інгібітори РІЗК-б і/або РІЗК-у можуть бути корисними в лікуванні запалення, такого як артрит, алергійна астма і М5; і в лікуванні раку, наприклад, унаслідок таких ефектів як скорочення асоційованого із солідною пухлиною запалення, ангіогенезу і розвитку пухлини.
Важливість РІЗК-б у розвитку і функції В-клітин підтверджується дослідженнями інгібітору і генетичних моделей. РіІЗК-б є важливим медіатором трансдукції сигналів В-клітинного рецептора (ВСЕ) і знаходиться вище АКТ, потоку кальцію, РІ Су, МАР-кінази, Р7ОЗБбК і активації
ЕОХО За. РІЗК-б також важливий у І 4Р, 51Р і трансдукції сигналів СХСРЕ?, і, як було показано, модулює відповіді на толл-подобні рецептори 4 і 9. Інгібітори РІЗК-5 показали важливість РІЗК-б у розвитку В-клітин (клітини маргінальної зони і клітини ВІ), активації В-клітин, хемотаксисі, міграції і хоумінгу до лімфоїдної тканини, і в контролі переключення класу імуноглобуліну, що приводить до продукції ІДЕ. Сіауоп Е еї аї. (2002) У Ехр Меа. 196(6):753-63; Віїапсіо А, еї аї. (2006) Віоса 107(2):642-50; ОККепнацяа К. еї а!. (2002) Зсіепсе 297(5583):1031-4; АІ-Амап ММ еї а. (2007) У Іттипої. 178(4)2328-35; папу ТТ, еї а). (2008) 9 АйЙШегау Сіїп Іттипо). 2008;:122(4):811-819.е62; бгіпімазап І, еї а!. (2009) СеїІ 139(3):573-86).
Було продемонстровано, що в Т-клітинах РІЗК-б відіграє роль у трансдукції сигналів Т- клітинного рецептора і цитокіну, і знаходиться вище АКТ, Рі Су ії 55КЗЮр. У мишей з делецією
БО РІЗК-6 або активацією Кіпазе-деай, або в дослідженнях інгібітору, дефекти Т-клітин, включаючи проліферацію, активацію і диференціювання, приводить до зниженої відповіді Т-хелперних клітин 2 (ТНг2), специфічних до Т-клітин дефектів пам'яті (скорочення ОТН), дефекти в антигензалежному клітинному трафіку і дефекти в хемотаксисі/міграції до хемокінів (наприклад,
З1Р, ССВ7, СОб621). (Сагсоп Р. еї аї. (2008) Віоса 111(3):1464-71; ОККепнаца К еї аї. (2006). у
Іттипої. 177(8):5122-8; Боопа ОН, еї а!. (2010) Віоса 115(11):2203-13; Веїї К, (2004). У Іттипої. 2004;:173(4):2236-40; Ді Н. еї аї. (2007) Віоса 110(8):2940-7; Мерь ІМ, еї аї. (2005) у Іттипої. 175(5):2783-7; Пи 0, єї аї. (2010) У Іттипої. 184(6):3098-105; НауіосК-дасобз 5, еї аї. (2011) У
Ашоіттип. 2011;:36(3-4):278-87; даттіп 5, еї а. (2008) У Сіїп Іпмеві. 118(3):1154-64).
Численні публікації підтверджують ролі РІЗК-6 і РІЗК-у у диференціюванні, підтримці й активації імуноцитів і злоякісних клітин, як описано детальніше тут.
РІЗК-6 і РІЗК-у ізоформи вибірково експресуються в лейкоцитах, де вони відіграють різні і які не накладаються ролі у розвитку і функції імуноцитів. Див., наприклад, РОКІ апа соО10, "вБеІесіїме іппірйог5 ої рпозрпоїпозййае 3-Кіпазе аенМа: тоадшіацогз5 ої В-сеї! Типсіоп м/п роїепіа! Тог ї"єайпд ашоїттипе іпїаттайюгу адібзеазе апа В-сеї! таїїдпапсіев5," Егопі. Іттипої. 3:256 (2012);
ВИОЇТЕМНИЇЗ еї аї., "Тпе гоїе ої (Те РІЗК-РКВ 5ідпаїїпуд тоашіе іп гедшайоп ої петаїсороїевів," СеїЇ
Сусіє 8(4):560-566 (2009); НОЕ Г'ЕМКІЕСЕЇ апа ВОКСЕК, "Рпозрпоїпозйіде 3'-Кіпазе адепйа: їмгпіпд ої ВСАА в5ідпаїййу іп Спгопіс Гутрпосуїіс І еиКетіа, Опсоїагдеї 2(10):737-738 (2011);
НІНЗСН еї аї., "Сепіга! Коїе тог Є Ргоїеіп-Соирієй РпозрПоїіповіїйде 3-Кіпазе у іп Іпїаттаціоп,"
Зсіепсе 287:1049-1053 (2000); ІІ еї аІ., "Коїе5 ої РІ С-Д2 апа -В3 апа РІЗКУ іп Спетоайнгасіапі-
Медіагеад 5ідпа! Тгапзаисійоп," 5сіепсе 287:1046-1049 (2000); ЗАЗАКІ еї аї., "Рипсфоп ої РІЗКУ іп
Тпутосуїе ОемеІюортепі, Т СеїІ Асіїмайоп, апа Мешгорпії Мідгайоп, Зсіепсе 287:1040-1046 (2000);
СОЗНІМО еї аї., "РІЗКО апа РІЗКУ аз Тагоеєїв ог Ашоїйттипе апа ІпПаттацогу Оізеазев," у). Меа.
Спет. 55:8559-8581 (2012); МАХУМЕЇГ І. еї а!., "Абепицаїййоп ої рпоз5рпоіпозйіде 3-Кіпазе 5 зідпаїїпа гезігаіп5 ашоіттипе дізеазе," У. Ашоїттип. 38:381-391 (2012); НАМ ОСК-дАСОВЗ5 еї аї., "РІЗКО диме5 Ше раїйодепевзів ої ехрегітепіа! ашоіїттипе епсерпаіютуеійів Бу іппірйіпу еПесіог Т сеї! ароріовзіз апа рготоїїпд Тп17 айегепіайоп, 9). Ашоіттип. 36:278-287 (2011); 5ООМО еї аї., "РІЗК р1105 гедшіаїез Т-сеї! суїюКіпе ргодисійоп диппд ргітагу апа зесопаагу іттипе гезропзез іп тісе апа Питап5, Віоой 115(11):2203-2213 (2010); КОЇЇЕК еї аїЇ, "ВіосКаде ої
Рпозрпайауї повно! 3-Кіпазе (РІЗК) 5 ог РІЗКу Недисез 1-17 апа Атеїогаїез Ітідпітоа-Іпдисей
Рзогіавзів-ІКе Оегтаїйів," У). Іттипої. 189:4612-4620 (2012); САМР5 еї аї., "ВіІоскаде ої РІЗКу зирргеззез |оїпі іпйаттайоп апа датаде іп тоизе тодеїЇ5 ої гппештаїйоїій агіпгйі5, Маї. Меа. 11(9):936-943 (2005). Як ключові ферменти в трансдукції сигналів лейкоцитів, РІЗК-6 і РІЗК-у полегшують нормальне функціонування В-клітин, Т-клітин і мієлоїдних клітин, включаючи диференціювання, активацію і міграцію. Див., наприклад, НОЕГЕМКІЕСЕЇ апа викОеЕК, "Рпозрпоіпозйіде 3'-Кіпазе дейМа: їшгпіпд ой ВСК зідпаїйпуд іп Спгопіс Гутрпосуїйс І ейиКетіа,"
Опсоїагавї 2(10):737-738 (2011); СОЗНІМО еї аї., "РІЗКе апа РІЗКУ аз Тагоаєїв юЮг Ашоіїттипе апа
ІпЯатіпайгу Оізеазе5, у. Мей. Спет. 55:8559-8581 (2012). Активність РІЗК-б або РІЗК-у важлива для доклінічних моделей аутоїмунних захворювань і запальних захворювань. Див., наприклад, НІК5СН еї аї., "Сепіга! Коїе їТог с Ргоївіп-Соирівй Ріпозрпоіпозййде 3-Кіпазе у іп
Іпйаттацйоп, Зсіепсе 287:1049-1053 (2000); (І еї аїІ., "Коїез ої РІ С-Д2 апа -р3З апа РІЗКУ іп
Спетоацйгасіапі-Меаіатєй 5бідпа! Тгапздисіоп, Зсіепсе 287:1046-1049 (2000); 5А5АКІ еї аї., "Рипсіоп ої РІЗКу іп Тпутосуїе ОемеІюортепі, Т СеїІ Асіїмайоп, апа Мешгорпіїї Мідганоп, Зсіепсе 287:1040-1046 (2000); СОБНІМО еї аїЇ.,, "РІЗКб апа РІЗКу аб Тагдеїб5 ог Ашоіттипе апа
ІпЯйаттайогу Оізхеазе5, у). Мей. Спет. 55:8559-8581 (2012); МАХУУЕГ І. еї аї!., "Абепиайоп ої рпозрпоіпозійде З-Кіпабзе б зідпаїїпо гезігайп5 ашоіттипе аїзеазе," У. Ашіоіттип. 38:381-391 (2012); НАМ ОСК-ЛХАСОВ5 еї аї., "РІЗКО агімеб5 Ше раїподепевібв ої ехрегітепіа! ашоіїттипе епсерпаіюотуєїйів Бу іппібйіпуд ейесіог Т сеї ароріо5іє апа рготоїпуд Тп17 ашегепнайоп, «5.
Ашоіттип. 36:278-287 (2011); 5ООМО еї аї., "РІЗК р11065 гедшаїев5 Т-сеї!Ї суюКіпе ргодисіоп дигіпуд ргітагу апа зесопаагу іттипе гезропзе5 іп тісе апа питапв," Віоод 115(11):2203-2213 (2010); КОТ ЕК еї аї., "ВіосКаде ої Ріозрпацйауїїповію! 3-Кіпазе (РІЗК) 6 ог РІЗКу Ведисез 1-17 апа Атеїогаїев5 Ітідпітоа-Іпдисей Рвзогіавзів-Ке Оегтаїййі5, У. Іттипої. 189:4612-4620 (2012);
САМРЗ еї аї!., "ВіІосКаде ої РІЗКу зирргеззез |оіпі іпїтаттаїйоп апа датаде іп тоизе тоавеїв5 ої "пештаїйоїій апйгй5, Маї. Мед. 11(9):936-943 (2005). З огляду на ключову роль РІЗК-5б і РІЗК-у в імунній функції, інгібітори РІЗК-б і/або у мають терапевтичний потенціал у імунозв'язаних запальних або неопластичних захворюваннях.
РІЗК-б і РІЗК-у займають центральне місце в рості і виживанні В- і Т-клітинних злоякісних процесів, і інгібування цих ізоформ може ефективно обмежити ці захворювання. Див., наприклад, ЗЮОВКАМАМІАМ еї аї., "Тагденпуд Мопсіаззісаї Опсодепез їТог Тпегару іп Т-АСС"
Сапсег Сеї! 21:459-472 (2012); ГГ АММИТТІ еї аІ., "СА-101 а р1105 зеІесіїме рпозрНаїйауїїповійоІ-3-
Кіпазе іппіріог тог Ше мєаїтепі ої В-сеїЇ таїїдпапсіев, іппірії5 РІЗК зідпаїйпд апа сеїшміаг марішу,"
Віосй 117(2):591-594 (2011). РІЗК-б ії РІЗК-у підтримують ріст і виживання деяких В-клітинних злоякісних утворень, опосередковуючи внутрішньоклітинну трансдукцію сигналів ВСК і взаємодію між пухлинними клітинами і їхнім мікросередовищем. Див., наприклад, РОКІ апа
СО, "ЗеІесійме іппірйоге ої рпозрпоіпозйіде 3-Кіпазе дейа: тоашіайог5 ої В-сеї! Топсіп мій роїепійа! гог їгєаїпуд ашоіттипе іпПаттаїйогу дізеазе апа В-сеїЇ таїїдпапсіе5," Егопі. Іттипої. 3:256 (2012); НОЕП ЕМАЧЕСБЕЇ еї аї., "Пе рпозрпоїпозйіде 3'-Кіпазе дена іпнібйог, СА! -101, іппірії5 В-сеї! гесеріог зідпаійпуд апа спетокКіпе пейуогк5 іп спгопіс Іутрпосуйс ІеисКетіа," Віоса
118(13):3603-3612 (2011); ВОКСЕК, "Іппірйіпд В-Сеї! Ресеріог Зідпаїйпуд Раїйжау5 іп СПпгопіс
Гутрпосуїіс ІеиКетіа, Си. Метаїйої!. Маїйд. Кер. 7:26-33 (2012). Збільшена трансдукція сигналів ВСК являє собою центральний патологічний механізм В-клітинних злоякісних утворень, і активація РІЗК є прямим наслідком активації шляху ВСЕ. Див., наприклад, ВОКСЕК, "Іппібйіпуд В-Сеї! Кесеріог 5ідпаїїпуд Раїйулауз іп Спгопіс Гутрпосуїйс І еиКетіа, Сигт. Метайої.
Маїїд. Нер. 7:26-33 (2012); НЕКІЗНАМИ еї аї., "Тпе утри поде тісгоепмігоптепі рготоїез В-сеї! гесеріог взідпаїїпо, МЕ-кВ асіїмайоп, апа їштог ргоїїегайоп іп спгопіс Іутрпосуїйс ІеиКетіа," Віоса 117(2):563-574 (2011); ОАМІЗ еї аї., "Спгопіс асіме В-сеїіІ-тгесеріюог зідпаїїпа іп аїйиве Іагде В-сеїЇ
Іутрпота, Маїшйге 463:88-92 (2010); РІСНІ еї аї., "Рпозрпо-ргоїєотіс апаїувіє ої тапіе сеї
Іутрпота сеїїє зиддеві5 а рго-5игміма! гої ої В-сеїЇ гесеріог зідпаійпу, сеї! Опсої. (богаг)
З4(2):141-153 (2011); ВІ2ЛАТТІ еї аї., "бепе ехргеззіоп ргоййпуд ої тапіе сеїЇ ІМмтрпота сеїї5 геуваї!з5 абегтапі ехргезвіоп ої депев їгот Ше РІЗК-АКТ, МУ/МТ апа тар з5ідпаїїпуд раїфйу"аув," Вгії. У.
Наетаг!ої. 130:516-526 (2005); МАКТІМЕА еї аІ., "Гпе МоІесшаг Зідпасге ої Мапце Се! Гутрпота
Кемеаї5 Миїйріе Зідпа!5 Рамогіпд СеїЇ Зигміма!;" Сапсег Ке5. 63:8226-8232 (2003). Взаємодії між злоякісними В-клітинами і підтримуючими клітинами (наприклад, клітини строми, клітини- няньки) у мікросередовищі пухлини важливі для виживання, проліферації, хоумінгу і затримки в тканині пухлинних клітин. Див., наприклад. ВОКСЕК, "Іппірйіпуд В-Сеї! Весеріог 5ідпаїйпд
РаїШулауз іп Спгопіс Гутрпосуйс ІеиКептіа, Си. Метагйо!. Маїїд. Кер. 7:26-33 (2012);
НЕКІЗНАМИ еї аї., "Тпе Іутріи поде тісгоепмігоптепі рготоїе5 В-сеї! гесеріог 5ідпаїїпу, МЕ-кВ асімайноп, апа їштог ргоїїегайоп іп спгопіс Іутрпосуїйс ІеиКетіа," Віоод 117(2):563-574 (2011);
КиИКТОМА еї аї., "Оїмегзе татом 5іготаї сеїї5 ргоїесі СІ. сеї5 їот 5ропіапеоиз апа агід-іпдисей ароріовібє: демеіортепі ої а геїйаріє апа гергодисіріє б5убієт 10 аб55е55 5іготаї! сеї! адпевіоп- теаїагеа агид гезізіапсе," Віосй 114(20): 4441-4450 (2009); ВОКСЕНК еї аї., "Нідп-Ієме! ехргезвіоп ої Ше Т-сеїЇ спетоКіпе5 ССІ З апа СС 4 ру спгопіс Іутрпосуїйс ІеиКетіа В сеїЇ5 іп пигзеїїке сеї сосийиге5 апа апйег ВСК зі(йтшацоп," Віооа 113(13) 3050-3058 (2009); ОМІКОСА еї аї., "В-сеїЇ апіїдеп гесеріог зідпаіпуд еппапсез спгопіс ІМтрпосуїс ІеєшКетіа сеї! тідганоп апа 5игміма!: зресіїс
Іагудеїййпу м/йй а помеє!ї зрієєп іугозіпе Кіпазе іппіріог, Н"06," Віоса 114(5):1029-1037 (2009).
Інгібування РІЗК-б,у інгібітором у деяких злоякісних В-клітинах може блокувати ВСК- опосередковану внутрішньоклітинну трансдукцію сигналів виживання, а також ключові взаємодії
Зо з їхнім мікросередовищем, які важливі для їхнього росту.
РІЗК-б ї РІЗК-у також відіграють пряму роль у виживанні і проліферації деяких Т-клітинних злоякісних утворень. Див., наприклад, ЗИВКАМАМІАМ еї аї., "Тагдеїйпуд Мопсіаззіса! Опсодепе5 ог Тнегару іп Т-АСІ," Сапсег Сеї! 21:459-472 (2012). Аберантна активність РІЗК-б і РІЗК-у забезпечує сигнали, необхідні для розвитку і росту деяких Т-клітинних злоякісних утворень. У той час як ВТК експресується у В-клітинах, він не експресується в Т-клітинах, і тому ВТК не є життєздатною мішенню лікування Т-клітинних злоякісних утворень. Див., наприклад, МІБІТАМІ еї аІ,, "Рознгапзсгірнопа! гедшіайоп ої Вгшоп'є їугозіпе Кіпазе ехргеб5зіоп іп апіїдеп гесеріог- зійтшагей 5ріепіс В сеї," РМАБ 97(6):2737-2742 (2000); ОЕ УУЕЕНЗ еї аї., "Те Вгшоп 5 їугозіпе
Кіпазе депе із ехргеззей Шгтопдпоші В сеї! ашйшегепіаноп, їот еєапу ргесигзогї В сеї! 5іаде5 ргеседіпд іттиподіобиййп депе геагтапдетепі р їо тайшге В сеї! 5іаде5, Еиг. у. Іттипої. 23:3109-3114 (1993); 5МІТН еї аї., "ЕЄхргеззіоп ої Вгшоп'є Адаттадіобиїїпетіа Туговзіпе Кіпазе
Сепе, ВТК, Із ЗеїЇесіїмеїу Юомп-Кедшіайей іп Т І утрпосуїез апа Ріахєта СеїЇв5," У. Іттипої. 152:557-565 (1994). Інгібітори РІЗК-5 і/або у можуть мати унікальний терапевтичний потенціал у
Т-клітинних злоякісних утвореннях.
У нейтрофілах, РІЗК-б, поряд з РІЗК-у, сприяють відповідям на імунні комплекси, трансдукції сигналів ЕСУКІЇ, включаючи міграцію і респіраторний вибух нейтрофілів. Людські нейтрофіли переносять швидку індукцію РІРЗ у відповідь на рецептор пептиду формілу (ЕМІР) або компонент комплементу С5а (С5а) РІЗК-у залежним чином, з наступним більш довгим періодом продукції РІРЗ, який є РІЗК-б-залежним і важливий для респіраторного вибуху. Відповіді на імунні комплекси сприяють РІЗК-б, РІЗК-у і РІЗК-Д, і він є важливим медіатором ушкодження тканини в моделях аутоїмунного захворювання (Капаіх ТМ еї аІ. (2008) Еиг У Іттипої. 38(5):1215-24; Ріпно М, (2007) У Іттипої. 179(11):7891-8; Задни б. єї аї. (2003) У Іттипо). 170(5):2647-54; Сопаїїйне АМ еї аї!. (2005) Віоса 106(4):1432-40). Повідомлялося, що у визначених аутоїмунних захворюваннях може брати участь переважна активація РІЗК-Р (КиїКаті еї аї.,
Іттипоїоду (2011) 4(168) гаг23: 1-11). Також повідомлялося, що миші з дефіцитом РІЗК-Д були високо захищені в ЕсуВ-залежній моделі індукованого аутоантитілами утворення шкірних пухирів і частково захищені в ЕсуВ-залежній моделі запального артриту, тоді як комбінований дефіцит РІЗК-Рр і РІЗК-б приводить до майже повного захисту при запальному артриті (ід).
У макрофагах, зібраних від пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень (СОРБ), глюкокортикоїдна реактивність може бути відновлена обробкою клітин інгібіторами РІЗК-6.
Макрофаги також використовують РІЗК-б і РІЗК-у для відповідей на імунні комплекси через феномен Артюса (трансдукція сигналів ЕСУК і Сба) (Капаїз ТМ, еї аїІ. (2008) Єиг У Іттипої.
З38(5):1215-24; МагміскК ЗА еї аї. (2009) Ат .) Везріг Стії Саге Мед. 179(7):542-8; Копгад 5, еї а). (2008) У Віо! Спет. 283(48):33296-303).
У тучних клітинах залежна від фактора стовбурових клітин (ЗСЕ) і ІЗ проліферація, диференціювання і функція є РіЗК-б залежною, як хемотаксис. Поперечне зшивання алерген/ДЕ, здійснюване ЕСУКТ, що приводить до вивільнення цитокіну і дегрануляції тучних клітин, сильно інгібується обробкою інгібіторами РІЗК-б, що дозволяє припустити роль РІЗК-6 в алергійному захворюванні (АїЇї К еї аїЇ. (2004) Маїшге 431(7011):1007-11; ее КБ, єї аї. (2006)
ЕАБЗЕВ У. 20(3):455-65; Кіт М, єї а!. (2008) Тгтепаз Іттипої. 29(10):493-501).
Клітини-природні кілери (МК) залежать як від РІЗК-6, так і від РІЗК-у для ефективної міграції до хемокінів, включаючи СХСІ 10, ССІ 3, 51Р і СХСІ 12, або у відповідь на ЛПС в очеревині (и
Н, еї ах. (2008) У Ехр Мед. 205(10):2419-35; Тавві І, єї аї. (2007) Іттипйу 27(2):214-27; Зайдетопі
А, (2009) Ргос Маї! Асай 5сі О 5 А. 106(14):5795-800; Кіт М, єї аї. (2007) Віоса 110(9):3202-8).
Ролі РІЗК-5 і РІЗК-у у диференціюванні, підтримці й активації імуноцитів підтверджують роль цих ферментів при запальних захворюваннях у діапазоні від аутоїмунних захворювань (наприклад, ревматоїдний артрит, множинний склероз) до алергійних запальних захворювань, таких як астма, і запального респіраторного захворювання, такого як хронічна обструктивна хвороба легень. Численні дані доступні на моделях піддослідних тварин або можуть бути оцінені з використанням відомих у даній галузі техніки моделей тварин. У варіанті здійснення, тут описаний спосіб лікування запальних захворювань у діапазоні від аутоїмунних хвороб (наприклад, ревматоїдний артрит, множинний склероз) до алергійних запальних захворювань, таких як астма і хронічна обструктивна хвороба легень, з використанням сполуки, описаної тут.
Наприклад, було показано, що інгібітори РІЗК-б і/або -у мають протизапальну активність у декількох аутоїмунних моделях тварин для ревматоїдного артриту (УМіШатв, О. еї аї. (2010)
Снет Віої, 17(2):123-34; УМО 2009/088986; УУМО2009/088880; УМО 2011/008302; кожне із джерел включене у даний опис шляхом посилання). РІЗК-б експресується в РА синовіальної тканини
Зо (особливо в синовіальному покриві, що містить подібні до фібробластів синовіоцити (РІ 5), і було показано, що селективні РІЗК-б інгібітори були ефективними при інгібуванні росту і виживання синовіоцитів (Вагок еї аї. (2010) Апйгй5 Кпешт 62 Зиррі 10:362). Було показано, що деякі інгібітори РІЗК-б і -у полегшували подагричні симптоми (наприклад, набряк суглобів, скорочення індукованих сироваткою рівнів колагену, скорочення патології і/або запалення суглобів) у відомих у даній галузі техніки моделях для РА, таких як індукований колагеном артрит і індукований ад'ювантом артрит (МО 2009/088986; УМО2009/088880; МО 2011/008302; кожне із джерел включене у даний опис шляхом посилання).
Роль РІЗК-5 була також показана на моделях залежної від Т-клітин відповіді, включаючи модель ЮТН. На мишачій експериментальній аутоїмунній енцефаломієлітній (ЕАЕ) моделі множинного склерозу подвійні мутантні миші РІЗК-у/6- виявляються резистентними. Інгібітори
РІЗК-б, як також було показано, блокують індукцію захворювання ЕАЕ і розвиток клітин ТН-17 як іп міго, так і іп мімо (Науіоск-УЧасобрв, 5. еї а. (2011) 9. Ашоійттипйу 36(3-4):278-87).
Системний червоний вовчак (ЗЕ) являє собою комплексне захворювання, що на різних стадіях вимагає поліклональної експансії Т і диференціювання клітин, В-клітин у плазматичні клітини, і уродженої імунної відповіді на молекули асоційованих з ендогенним ушкодженням молекулярних структур (САМР5Б) і запальних відповідей на імунні комплекси через систему комплементу, а також рецептори Ес. Роль РІЗК-б і РІЗК-у разом у цих шляхах і типах клітин передбачає, що блокада інгібітором була б ефективною при цих захворюваннях. Роль РІЗК при вовчаку також передбачена на двох генетичних моделях вовчака. Делеція фосфатази і гомолога тензину (РТЕМ) приводить до подібного до вовчака фенотипу, як і трансгенна активація Класу ТА РІЗК5, що включає РІЗК-6. Делеція РІЗК-у у трансгенним чином активованій моделі вовчака класу ТА є захисною, і обробка селективним інгібітором РІЗК-у у мишачій моделі вовчака МІ К/рг полегшує симптоми (Вагбрег, ОБЕ еї а). (2006) У. Ітітипої. 176(1): 589-93).
При алергійному захворюванні РІЗК-б5, як було показано в генетичних моделях і за допомогою обробки інгібіторів, був важливий для активації тучних клітин у тесті пасивної шкірної анафілаксії (Аїї К еї аї. (2008) У Ітітипої. 180(4):2538-44; АЇї К, (2004) Майте 431(7011):1007-11).
У пульмонарному вимірюванні відповіді на імунні комплекси (феномен Артюса) РІЗК-б нокаут є резистентним, показуючи дефект в активації макрофага і продукції Сба. Дослідження за допомогою нокауту і дослідження з інгібіторами як для РІЗК-б, так і для РІЗК-у підтверджують роль обох цих ферментів у моделі овальбумін-індукованого алергійного запалення дихальних шляхів і гіперреактивності (ее К5 еї аї. (2006) ЕАБЗЕВ у. 20(3):455-65). Скорочення інфільтрації еозинофілів, нейтрофілів і лімфоцитів, а також цитокінів ТТН» (114, 1.5 їі 113) були помічені ії з
РІЗК-6 селективними, і з подвійними інгібіторами РІЗК-5 і РІЗК-у в овальбумін-індукованій моделі астми (Гее КЗ еї аї. (2006) У Аїегду Сіїп Ітттипої 118(2):403-9).
Інгібування РІЗК-6 і РІЗК-у може використовуватися в лікуванні СОРО. У моделі СОРО на обробленій димом миші РіЗК-б нокаут не розвиває індуковану димом глюкокортикоїдну резистентність, у той час як у мишей дикого типу і з РІЗК-у нокаутом вона розвивається. Склад подвійного інгібітору, що вводиться інгаляцією, РІЗК-б і РІЗК-у блокує запалення в моделях І Р5 або СОРО, індукованої димом, як може бути виміряно нейтрофілією і глюкокортикоїдною резистентністю (ОоикКаз ., еї а. (2009) У Рпапгтасої Ехр Тег. 328(3):758-65).
РІЗК5 Класу !/, особливо РІЗК-б і РІЗК-у ізоформи, також пов'язані з раковими захворюваннями (розглянуто, наприклад, у Моді, РК еї аї. (2010) Сип Тор Місгобріо! Іттипої. 347:79-104; Егезпо Мага, УА вї аї. (2004) Сапсег Тгєаї Нехм. 30(2):193-204; 7Нао, І апа Мод, РК. (2008) Опсодепе 27(41):5486-96). Було показано, що інгібітори РІЗК, наприклад, РІЗК-6 і/або
РІЗК-у, мають протиракову активність (наприклад, Сошгіпеу, КО еї аІ. (2010) 9У Сіїп Опсої. 28(6):1075-1083); Ма/Ктап, В еї аї. (2010) Апп Опсої. 21(4):683-91; Копоа, О апа Матогтгі, Т (2009)
Сит Мей Спнет. 16(22):2839-54; дітепо, А еї аї. (2009) У Сіїп Опсої. 27:1565 (виррі; абзіг 3542);
Ніпп, ІМУ/ єї аї. (2009) У Сіїп Опсої. 27:1565 (5,иррі; арвіг 3543); ЗНаріго, С єї аї. (2009) У Сіїп Опсої. 27:1465 (5,ррі; арвіг 3500); Уадпег, Ау еї аї. (2009) У Сіїп Опсої. 27:1465 (виррі; арзіг 3501); Моаї,
РК еї аї. (2006) Мігіоду 344(1)1131-8; Мага, 5 єї аі. (2003) Спет Віої. 10(3)207-13; МО 2011/041399; 005 2010/0029693; 05 2010/0305096; 05 2010/0305084; кожне із джерел включене у даний опис шляхом посилання).
В одному варіанті здійснення тут описаний спосіб лікування раку. В одному варіанті здійснення, винахід стосується способу лікування гематологічного раку, що включає введення пацієнту фармавцетично ефективної кількості сполуки за винаходом. В одному варіанті здійснення, винахід стосується способу лікування солідної пухлини, що включає введення пацієнту фармавцетично ефективної кількості сполуки за винаходом. Типи раку, що можуть бути піддані лікуванню інгібітором РІЗК (зокрема, РІЗК-6 і/або РІЗК-у) включають, наприклад, лейкоз, хронічний лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз (наприклад,
ЗаІтепа, / єї а). (2008) Сеї!І 133:403-414; Спариїв, М еї аї. (2010) Сіїп Сапсег Вев. 16(22):5424-35;
Кпнулаза, А (2010) Сит Тор Місторіо! Іттипої. 347:169-88); лімфому, наприклад, неходжкінську лімфому (наприклад, Заітепа, І! еї а). (2008) Се! 133:403-414); рак легень, наприклад, недрібноклітинний рак легень, дрібноклітинний рак легень (наприклад, Не!їтега, МА еї аї. (2011)
Апіїсапсег Нев5. 31(3):849-54); меланому (наприклад, Наїш5Ка, Е еї аї. (2007) бетіп Опсої. 34(6):546-54); рак передміхурової залози (наприклад, загкег, О еї аї. (2009) Сіїп Сапсег Кез. 15(15):4799-805); гліобластому (наприклад, Спеп, .)5 еї аІ. (2008) Мої Сапсег Тнег. 7:841-850); рак ендометрія (наприклад, Вапгзаї, М еї аї. (2009) Сапсег Сопігої. 16(1):8-13); рак підшлункової залози (наприклад, РигиКауга, Т (2008) У СавзігоепієгоїЇ. 43(12):905-11); нирково-клітинний рак (наприклад, Рогіа, С апа Рідіїп, КА (2009) ) гої. 182(6):2569-77); рак ободової і прямої кишки (наприклад, заїї, МУМ апа Спи, Е (2010) Сапсег 9. 16(3):196-201); рак молочної залози (наприклад, Тогрей, МЕ сеї аїЇ. (2008) Віоспет 4. 415:97-100); рак щитоподібної залози (наприклад, ВггеліапзКа, Е апа Равіи52ак-І ежапаозка, О (2011) ЕРгопі Віовсі. 16:422-39); і рак яєчника (наприклад, Ма?2оїейі, М апа Вгоддіпі, М (2010) Сигг Меа Спет. 17(36):4433-47).
Численні публікації підтверджують роль РІЗК-б і РІЗК-у у лікуванні гематологічних ракових захворювань. РІЗК-б і РІЗК-у високо експресуються в компартементі гема і солідних пухлинах, включаючи пухлини передміхурової залози, молочної залози і гліобластому (Спеп 9.5. еї аї. (2008) Мої Сапсег Тнег. 7(4):841-50; Ікеда Н. єї аї. (2010) Віоса 116(9):1460-8).
При гематологічних ракових захворюваннях, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), множинну мієлому (ММ) і хронічний лімфолейкоз (СІ!!), суперекспресія і конститутивна активація РІЗК-б підтверджують модель, що інгібування РІЗК-б може мати терапевтичне значення ВійоцНеї С, еї а. (2006) Опсодепе 25(50):6648-59; ВіПойцеї С, єї аіІ. (2009) Сапсег Вез. 69(3):1027-36; Меадомв, БА, 5274 Аппца! АБН Мевіїпу апа Ехрозійоп; 2010 ЮОес 4-7; ОпПапао, Бі;
Ікеда Н, еї аї. (2010) Віоса 116(9):1460-8; Нептап 5Е еї аї. (2010) Віоса 116(12):2078-88; Нептап
ЗЕ єї аї!. (2011). Віоса 117(16):4323-7.
В одному варіанті здійснення тут описаний спосіб лікування гематологічних ракових захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), множинну мієлому (ММ) і хронічний лімфолейкоз (СІ І).
РІЗК-б інгібітор (САЇ-101) оцінювали у випробуваннях у фазі 1 на пацієнтах з бо гематологічними злоякісними процесами, і він показав активність при СІ. у пацієнтів з поганими прогностичними характеристиками. При СіїЇ інгібування РіІЗК-б не тільки впливає безпосередньо на пухлинні клітини, але також впливає на здатність пухлинних клітин взаємодіяти з їхнім мікросередовищем. Це мікросередовище включає контакт із клітинами строми, Т-клітинами, клітинами-няньками, а також іншими пухлинними клітинами, і фактори з цих клітин. САГ-101 придушує експресію стромальних і Т-клітинних факторів включаючи, ССІ З,
ССІ4, і СХСЇІ 13, а також здатність пухлинних клітин СІ. відповідати на ці фактори. Лікування
САІ-101 у пацієнтів з СІЇ викликає швидке скорочення лімфатичних вузлів і перерозподіл лімфоцитів у кровотоці і впливає на тонічні сигнали виживання через ВСК, приводячи до зниженої життєздатності клітин і посиленню апоптозу. Монотерапія САЇ -101 була також активна при клітинній лімфомі мантії і рефрактерній неходжкінській лімфомі (Гигтап, ЕЕ, еї аї. 5279
Аппиа! А5Н Мееїіпу апа Ехровйоп; 2010 Оес 4-7; Опапао, РІ; НоеїПепгієдеї, у, єї а. 5279 Аппицаї
АН Меевіїйпа апа Ехрозійоп; 2010 Оес 4-7; ОпПапао, РІ; УУерб, НК, еї а!. 5279 Аппца! АН Меевіїпа апа Ехровйіоп; 2010 ЮОес 4-7; ОпПапдо, РІ; Меайдомув, еї аі. 5294 Аппуа! А5Н Меевіїіпд апа
Ехрозйоп; 2010 Оєс 4-7; Опапоо, РІ; Кані, В, єї ах. 5279 Аппца! АН Мееіїіпд апа Ехрозйоп; 2010 ес 4-7; Опапабо, РІ ; І аппийі ВУ, єї аї. (2011) Віоса 117(2):591-4).
Інгібітори РІЗК-5 показали активність проти РІЗК-б позитивних гліом іп міго (Казпізпіап А, еї ам. Постер, представлений на: Те Атегісап Авб5осіайоп ої Сапсег Кезеагсп 102-я Щорічна зустріч; 2-6 квітня2011; Орландо, Флорида). РІЗК-б є ізоформою РІЗК, що звичайно активована при пухлинах, де супресор пухлини РТЕМ мутований (Умага 5, еї аІ. (2003) Спет Віої. 10(3):207- 13). У цій субпопуляції пухлин лікування інгібітором РІЗК-5, індивідуально або в комбінації з цитотоксичним агентом, може бути ефективним.
Інший механізм, яким РІЗК-5 інгібітори чинять ефект при солідних пухлинах, включає взаємодію пухлинних клітин з їх мікросередовищем. РІЗК-б, РІЗК-у і РІЗК-Д експресуються в імуноцитах, які інфільтрували пухлини, включаючи проникаючі в пухлину лімфоцити, макрофаги і нейтрофіли. Інгібітори РІЗК-б можуть модифікувати функцію цих зв'язаних з пухлиною імуноцитів і те, як вони відповідають на сигнали від строми, пухлини й один одного, і таким чином, впливають на пухлинні клітини і метастаз (Ноеїепгієдеї, у), єї а. 527 Аппца! АБН Меевіїпд апа Ехрозйоп; 4-7 грудня2010; Орландо, Флорида).
РІЗК-б також експресується в ендотеліальних клітинах. Було показано, що пухлини в мишей,
Зо оброблених селективними інгібіторами РІЗК-б, легше знищуються радіаційною терапією. У тому ж самому дослідженні формування капілярної мережі погіршувалося інгібітором РІЗК, і постулюється, що цей дефект сприяє кращому знищенню опроміненням. Інгібітори РІЗК-б можуть впливати на шлях, яким пухлини взаємодіють зі своїм мікросередовищем, включаючи клітини строми, імуноцити і ендотеліальні клітини, і можуть бути терапевтичними засобами або самостійно, або разом з іншою терапією (Меадому5, ЗА, еї а. Доповідь, представлена на: 5279
Аппиа! АБН Меєевїіпдуд апа Ехрозйоп; 4-7 грудня2010; Орландо, Флорида; Сепо Її, еї аї. (2004)
Сапсег Вез. 64(14):4893-9).
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики раку або такого захворювання, як гематологічне злоякісного утворення, або визначеного типу або підтипу раку або захворювання, такого як визначений тип або підтип гематологічного злоякісного утворення, селективним інгібітором РІЗК-у, у якому несприятливі ефекти, пов'язані з введенням інгібіторів для іншої ізоформи (інших ізоформ) РІЗК (наприклад, РІЗК-с; і/або РІЗК-Р), зменшені. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики раку або захворювання, такого як гематологічне злоякісне утворення, або визначеного типу або підтипу раку або захворювання, такого як визначений тип або підтип гематологічного злоякісного утворення, селективним інгібітором РІЗК-у у більш низькій (наприклад, приблизно на 1095, приблизно на 2095, приблизно на 3095, приблизно на 4095, приблизно на 5095, приблизно на 60 95, приблизно на 7095 або приблизно на 8095) дозі в порівнянні з лікуванням неселективним або менш селективним інгібітором РіІЗК-у (наприклад, інгібітори РіЗКрап,
БО наприклад, інгібуючі РІЗК-сс, р, 6, і у).
Про роль РІЗК-у шляху в промотуванні трафіку мієлоїдних клітин до пухлин і ролі блокади р1О0у у супресії запалення і росту пухлини при раку молочної залози, раку підшлункової залози і раку легень повідомлялося, наприклад, у Зсптій еї аїЇ. (2011) Сапсег СеїЇ 19, 715-727, що повністю включений у даний опис шляхом посилання. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики раку підшлункової залози інгібітором РІЗК. В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики раку молочної залози інгібітором РІЗК. У ще одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики раку легень інгібітором РІЗК. В одному варіанті здійснення інгібітор
РІЗК являє собою інгібітор РІЗК-б, селективний або неселективний у порівнянні з однією або більше інших ізоформ РІЗК. В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК являє собою селективний інгібітор РІЗК-б.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або порушення захворювання, описаного тут, що включає введення сполуки за винаходом, наприклад, селективного інгібітору РІЗК у, селективного інгібітору РІЗК б або подвійний інгібітори РІЗК у/б.
Не будучи обмеженим особою теорією, у деяких варіантах здійснення, селективне інгібування ізоформи РІЗК-б може забезпечити режим лікування, де несприятливі ефекти, пов'язані з уведенням неселективного інгібітору РІЗК, мінімізовані або зменшені. Не будучи обмеженим особою теорією, у деяких варіантах здійснення, селективне інгібування ізоформи РІЗК-б може забезпечити режим лікування, де несприятливі ефекти, пов'язані з уведенням неселективного інгібітору РІЗК, мінімізовані або зменшені. Не будучи обмеженим особою теорією, у деяких варіантах здійснення, селективне інгібування ізоформи РІЗК-б і у може забезпечити режим лікування, де несприятливі ефекти, пов'язані з уведенням неселективного інгібітору РІЗК, мінімізовані або зменшені. Не будучи обмеженим особою теорією, вважається, що несприятливі ефекти можна зменшити, уникаючи інгібування інших ізоформ (наприклад, с: або Др) РІЗК.
В одному варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою гіперглікемію. В іншому варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою висипання. В іншому варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою знижену чоловіча фертильність, що може бути наслідком інгібування Д ізоформи РІЗК (див., наприклад, Сігаоіо еї а!І., Моіесшаг Віоіоду ої Те Сеїї, 21: 704- 711 (2010)). В іншому варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою тестикулярну токсичність, що може бути наслідком інгібування РІЗК-Д (див., наприклад, Ум5іІег еї аіІ., Атдеп
ОТ, Абрзігасі ІО Ж 2334 (2012)). В іншому варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою ембріональну летальність (див., наприклад, Ві еї аї., У Віої Спет, 274: 10963-10968 (1999)). В іншому варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою порушену агрегацію тромбоцитів (див., наприклад, КиїКатгпі еї аїЇ., зсіепсе, 287: 1049-1053 (2000)). В іншому варіанті здійснення несприятливий ефект являє собою функціонально дефектний нейтрофіл (там же).
У деяких варіантах здійснення інгібітор РІЗК-у селективно модулює гамма ізоформу фосфатидил інозитол-3 кінази (кіназа РІЗ). В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК-б селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з альфа, бета або дельта ізоформою. В одному
Зо варіанті здійснення інгібітор РІЗК-у селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з бета або альфа ізоформою. В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК-у селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з альфа, бета і дельта ізоформами. В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК-у селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з бета й альфа ізоформами. В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК-у селективно інгібує гамма ізоформу в порівнянні з альфа і бета ізоформами, але не дельта ізоформою. Як необмежувальний приклад відношення селективності може бути більше ніж приблизно в 10 разів, більше ніж приблизно в 50 разів, більше ніж приблизно в 100 разів, більше ніж приблизно в 200 разів, більше ніж приблизно в 400 разів, більше ніж приблизно в 600 разів, більше ніж приблизно в 800 разів, більше ніж приблизно в 1000 разів, більше ніж приблизно в 1500 разів, більше ніж приблизно в 2000 разів, більше ніж приблизно в 5000 разів, більше ніж приблизно в 10000 разів або більше ніж приблизно в 20000 разів, де селективність може бути виміряна, серед інших засобів, відношенням значень ІСво. В одному варіанті здійснення селективність гамма ізоформи РІЗК у порівнянні з іншою ізоформою РІЗК вимірюють відношенням величини ІСво проти іншої ізоформи РІЗК до величини ІСво проти гамма ізоформи РІЗК. У деяких варіантах здійснення активність ІСво сполуки, як розкрито тут, відносно гамма ізоформи кінази РІЗ може бути менше ніж приблизно 1000 нМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ або менше ніж приблизно 1 нМ. Наприклад, сполука, що селективно інгібує одну ізоформу РІЗК у порівнянні з іншою ізоформою РІЗК, має активність щонайменше 2Х проти першої ізоформи відносно активності сполуки проти другої ізоформи (наприклад, щонайменше приблизно ЗХ, 5Х, 10ОХ, 20Х, 5ОХ, 100Х, 200Х, 500Х або 1000Х).
В інших варіантах здійснення інгібування РіІЗК (такої як РІЗК-б і/або РІЗК-у) може використовуватися для лікування психоневрологічного розладу, наприклад, аутоімунного захворювання мозку. Інфекційні й імунні фактори беруть участь у патогенезі декількох психоневрологічних розладів, включаючи, але не обмежуючись ними, хорею Сиденхема (5С) (Сагуєу, М.А. еї аї. (2005) У. Спій Мешцтої. 20:424-429), Синдром Туретта (Т5), обсесивно- компульсивний розлад (ОСІ) (АзБайг, Е.К. еї аІ. (1998) Ат. 9. Рзуспіайу 155:1122-1124), порушення, пов'язане з дефіцитом уваги/гіперактивністю (АБ/НО) (Нігзспігій, М.Б. еї аї. (2008)
Снйа Мейгорзусної. 1:1-16; Реїегзоп, В.5. єї аї. (2000) Агсн. Сеп. Рзусніайу 57 364-372), нервову анорексію (ЗоКої, М.5. (2000) У. Спа Адоїезс. Рзуспорпатптасої. 10:133-145; БОКОоЇ, М.5. еї аї. (510) (2002) Ат. У). РзусНпіану 159:1430-1432), депресію (І евіїє, О.І. еї аїЇ. (2008) У. Ат. Асад. Спа
Адоїезс. Рзуспіайу 47:1166-1172), і розладу аутистичного спектра (АБО) (НоїПапаег, Е. еї аї. (1999) Ат. У. Рзуспіату 156:317-320; Магоині, Р. еї аї. (2006) Си. Мешйгомазс. Вев. 3:149-157).
Підгрупа дитячих обсесивно-компульсивних розладів і тикових розладів була згрупована як
Педіатричні Аутоїмунні Психоневрологічні Порушення, Пов'язані зі Стрептококами (РАМОАФ5).
Розлади РАМОАБ являють собою приклад порушень, де початку і загостренню психоневрологічних симптомів передує стрептококова інфекція (Кипіап, К., Каріап, Е.С. (2004)
Реадіаїгісв 113:883-886; Сагмеу, М.А. єї аї. (1998) У. Сіїй. Мешгої. 13:413-423). Багато розладів
РАМОАЗ мають спільний механізм, що випливає з гуморальних імунних відповідей проти зв'язаних зі стрептококами епітопів, таких як СІСМАс, що робить неврологічні впливи (Кігмап.
С.А. єї аї. (2006) 9. МешйгоіїттипоїЇї. 179:173-179). Аутоантитіла, що розпізнають епітопи центральної нервової системи (ЦНС), також виявлені в сироватці більшості пацієнтів РАМОА5 (Уадаапарисії, К. еї аї. (2010) Мої. Рзуспіату 15:712-726). Таким чином, деякі психоневрологічні розлади були пов'язані з імунними й аутоїмунними компонентами, роблячи їхній прийнятними для лікування, що включають інгібування РІЗК-б і/або РІЗК-Уу.
У деяких варіантах здійснення, описаний спосіб лікування (наприклад, ослаблення або полегшення одного або більше симптомів) психоневрологічного розладу, (наприклад, аутоїмунного захворювання мозку) з використанням інгібітору РІЗК-б і/або РІЗК-у, індивідуально або в комбінованій терапії. Наприклад, один або більше інгібіторів РІЗК-б і/або РІЗК-у, описаних тут, можуть використовуватися індивідуально або в комбінації з будь-яким прийнятним терапевтичним агентом і/або методиками, наприклад, харчовою добавкою, для лікування психоневрологічних розладів. Приклади психоневрологічних розладів, що можуть піддаватися лікуванню інгібіторами РІЗК-6 і/або РІЗК-у , описаними тут, включають, але не обмежені ними, розлади РАМОА5, хорею Сиденхема, синдром Туретта, обсесивно-компульсивний розлад, розлад, пов'язаний з дефіцитом уваги/гіперактивністю, нервову анорексію, депресію і розлади аутистичного спектра. Первазивний розлад розвитку (РОЮ) являє собою зразковий клас розладів аутистичного спектра, що включає аутичний розлад, розлад Аспергера, дезінтегративний розлад дитячого віку (СОЮ), розлад Ретта і РОЮ-не уточнений (РОЮ-МО5).
Моделі тварин для оцінки активності інгібітору РІЗК-6 і/або РІЗК-у відомі в даній галузі техніки.
Наприклад, мишача модель розладів РАМОА5 описана, наприклад, уадаапариаі, К. еї аї. (2010)
Зо вище; і Нойтанп, К.І. еї а. (2004) 9. Меншговзсі. 24:1780-1791.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування ревматоїдного артриту або астми в пацієнта, або ослаблення пов'язаного з ревматоїдним артритом симптому або пов'язаного з астмою симптому в пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості інгібітору РІЗК-у, у якому один або більше несприятливих ефектів, пов'язаних із введенням інгібіторів для однієї або більше інших ізоформ РІЗК, зменшений. В одному варіанті здійснення одна або більше інших ізоформ РІЗК являють собою РІЗК-б, РІЗК-б і/або РІЗК-у. В одному варіанті здійснення одна або більше інших ізоформ РІЗК являють собою РІЗК-б і/або РІЗК-у. В одному варіанті здійснення спосіб призначений для лікування ревматоїдного артриту в пацієнта або для ослаблення пов'язаного з ревматоїдним артритом симптому в пацієнта. В іншому варіанті здійснення спосіб призначений для лікування астми в пацієнта або для ослаблення пов'язаного з астмою симптому в пацієнта.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів застосування сполуки, описаної тут, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і іїзотопно мічених похідних), або фармацевтичної композиції, описаної тут, для лікування хворобливих станів, включаючи, але не обмежуючись ними, захворювання, пов'язані з порушенням функції одного або більше типів кінази РІЗ. В одному варіанті здійснення докладний опис станів і порушень, опосередковуваних активністю кінази р1105, приведений в Зади еї аіІ., МО 01/81346, яка повністю включена в даний опис шляхом посилання у всіх цілях.
У деяких варіантах здійснення розкриття стосується способу лікування в пацієнта гіперпроліферативного порушення, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно мічених похідних), або фармацевтичної композиції за винаходом. У деяких варіантах здійснення, вказаний спосіб стосується лікування раку, такого як гострий мієлоїдний лейкоз, рак вилочкової залози, мозку, легені, плоскоклітинний рак, рак шкіри, ока, ретинобластома, внутрішньоочна меланома, рак ротової порожнини і ротоглотки, сечового міхура, гастральний рак, рак шлунка, підшлункової залози, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, голови, шиї, ренальний рак, рак нирок, печінки, яєчника, передміхурової залози, колоректальний, 60 стравоходу, яєчок, гінекологічний рак, рак щитоподібної залози, ЦНС, ПНО, зв'язаний зі СНІДом
(наприклад, лімфома і саркома Капоші) або вірусіндукований рак. У деяких варіантах здійснення, вказаний спосіб стосується лікування незлоякісного гіперпроліферативного порушення, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або передміхурової залози (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН)).
Пацієнти, які можуть одержувати лікування сполукою за винаходом або її фармавцетично прийнятною формою (наприклад, фармавцетично прийнятними солями, гідратами, сольватами, ізомерами, пролікарськими засобами і ізотопно міченими похідними), або фармацевтичною композицією за винаходом, відповідно до способів за винаходом, включають, наприклад, але не обмежені ними, пацієнтів, у яких була діагностовані наявність псоріазу; рестенозу; атеросклерозу; ДГІПЖ; раку молочної залози, такого як протоковий рак, частковий рак, медулярний рак, колоїдний рак, тубулярний рак і запальний рак молочної залози; раку яєчника, включаючи епітеліальні оваріальні пухлини, такі як аденокарцинома в яєчнику й аденокарцинома, що мігрувала з яєчника в черевну порожнину; раку матки; раку шийки матки, такого як аденокарцинома в епітелії шийки, включаючи плоскоклітинну карциному й аденокарциноми; раку передміхурової залози, такого як рак передміхурової залози, вибраний з наступного: аденокарцинома або аденокарцинома, що мігрувала до кісти; раку підшлункової залози, такого як рак епітелію в тканині протоки підшлункової залози й аденокарцинома в протоці підшлункової залози; раку сечового міхура, такого як перехідно-клітинний рак у сечовому міхурі, уротеліальні карциноми (перехідно-клітинні ракові утворення), пухлини в уротеліальних клітинах, що вистилають сечовий міхур, плоскоклітинні карциноми, аденокарциноми і дрібноклітинні ракові утворення; лейкозу, такого як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфолейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні порушення, МК-клітинний лейкоз (наприклад, пухлина бластичних плазмоцитоїдних дендритних клітин), гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), мастоцитоз, хронічний лімфолейкоз (СІ І), множинна мієлома (ММ) і мієлодиспластичний синдром (МО5); раку кісток; раку легень, такого як недрібноклітинний рак легень (МЗСІС), що поділяється на плоскоклітинний рак, аденокарциноми і великоклітинний недиференційований рак і дрібноклітинний рак легень; раку шкіри, такого як базально-клітинний рак, меланома,
Зо плоскоклітинний рак і актинічний кератоз, що є шкірним захворюванням, яке іноді розвивається в плоскоклітинний рак; очної ретинобластоми; шкірної або інтраокулярної (очної) меланоми; первинного раку печінки; раку нирок; раку щитоподібної залози, такого як сосочковий, фолікулярний, медулярний і анапластичний; лімфоми, такої як дифузійна великоклітинна В- клітинна лімфома, імунобластна В-клітинна лімфома, МК-клітинна лімфома (наприклад, пухлина бластичних плазмоцитоїдних дендритних клітин) і лімфома Беркітта; саркоми Капоші; вірусіндуковані ракові утворення, включаючи вірус гепатиту В (НВУ), вірус гепатиту С (НСМ) і гепатоцелюлярний рак; людський лімфотропний вірус типу 1 (НТІМ-1);) ї Т-клітинний лейкоз/лімфому дорослих; і вірус папіломи людини (НРУ) і рак шийки матки; рак центральної нервової системи (ЦНС), такий як первинна пухлина головного мозку, що включає гліоми (астроцитома, анапластична астроцитома або мультиформна гліобластома), олігодендрогліома, епендимома, менінгіома, лімфома, шванома і медулобластома; рак периферичної нервової системи (ПНО), такі як акустична неврома і злоякісна пухлина оболонок периферичних нервів (МРМ5Т), включаючи нейрофіброми і шваноми, злоякісну фіброцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну менінгіому, злоякісну мезотеліому і злоякісну змішану пухлину МиїПегіап; раку ротової порожнини і ротоглотки, такого як гіпофарингеальний рак, рак гортані, рак носоглотки і рак ротоглотки; раку шлунка, такого як лімфоми, стромальні пухлини шлунка і карциноїди; раку яєчок, такого як пухлини зародкової клітини (3СТ5), що включають семіномні їі несеміномні і гонадні стромальні пухлини, що включають пухлини клітин Сертолі і пухлини клітин Лейдига; раку вилочкової залози, такого як тимоми, тимокарциноми, лімфома
Ходжкіна, карциноїди неходжкінських лімфом або карциноїдні пухлини; раку прямої кишки; і раку товстої кишки.
Пацієнти, що можуть одержувати лікування сполуками за винаходом або фармавцетично прийнятною сіллю, складним ефіром, проліким, сольватом, гідратом або похідним вказаних сполук, відповідно до способів за винаходом, включають, наприклад, пацієнтів, у яких були діагностовані стани включаючи, але не обмежуючись ними, акустичну невриному, аденокарциному, рак надниркової залози, рак прямої кишки, ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, гемангіосаркому), доброякісну моноклональну гамопатію, рак жовчних проток (наприклад, холангіокарциному), рак сечового міхура, рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папілярну карциному молочної бо залози, рак молочної залози, медулярний рак молочної залози), рак мозку (наприклад,
менінгіому; гліому, наприклад, астроцитому, олігодендрогліому; медулобластому), рак бронхів, рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки), хоріокарциному, хордому, краніофарингіому, рак ободової і прямої кишки (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальну аденокарциному), епітеліальний рак, епендимому, ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоші, множинну ідіопатичну геморагічну саркому), рак ендометрія, рак стравоходу (наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барретта), саркому
Юінга, сімейну гіпереозинофілію, рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка), шлунково- кишкову стромальну пухлину (СІ5Т), рак голови і шиї (наприклад, плоскоклітинний рак голови і шиї, рак порожнини рота (наприклад, плоскоклітинний рак порожнини рота (О5СС)), хворобу важких ланцюгів (наприклад, хворобу альфа-ланцюгів, хворобу гамма-ланцюгів, хворобу мю- ланцюгів), гемангіобластому, запальні міофібробластні пухлини, імуноцитарний амілоїдоз, рак нирок (наприклад, аденосаркому нирки, також відому як пухлина Вілмса, нирково-клітинний рак), рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярний рак (НСС), злоякісну гепатому), рак легень (наприклад, бронхогенний рак, дрібноклітинний рак легень (ЗСІ С), недрібноклітинний рак легень (МЗСІ С), аденокарциному легені), лейкоз (наприклад, гострий лімфолейкоз (АГ), що включає В-клітинний АЇЇ і Т-клітинний АГ, хронічний лімфолейкоз (СІ), пролімфоцитарний лейкоз (РІЇ), волосатоклітинний лейкоз (НІ) і макроглобулінемію Вальденстрема (М/М); периферичні Т-клітинні лімфоми (РТСІ), Т-клітинний лейкоз/лімфому дорослих (АТ), шкірну Т- клітинну лімфому (СТСІ), лейкоз з великих зернистих лімфоцитів (СЕ), хворобу Ходжкіна і хворобу Ріда-Штермберга; гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМ), хронічний лімфолейкоз (СІ 13), лімфому (наприклад, Ходжкінську лімфому (НУ), неходжкінську лімфому (МНІ), фолікулярну лімфому, дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ), мантійноклітинну лімфому (МСІ)), лейоміосаркому (І1М5), мастоцитоз (наприклад, системний мастоцитоз), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мезотеліому, мієлопроліферативне порушення (МРО) (наприклад, справжню поліцитемію (РУ), есенційний тромбоцитоз (ЕТ), ідіопатичну мієлоїдну метаплазію (АММ), також відому як мієлофіброз (МЕ), хронічний ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ3, хронічний нейтрофільний лейкоз (СМ), гіпереозинофільний синдром (НЕ5)), нейробластому, нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (МЕ) типу 1 або типу 2,
Зо шваноматоз), нейроендокринний рак (наприклад, гастроентеропанкреатичну нейроендокринну (СЕР-МЕТ) пухлину, карциноїд), остеогенну саркому, рак яєчника (наприклад, цистаденокарциному, оваріальну ембріональну карциному, оваріальну аденокарциному), хворобу Паджета вульви, хворобу Паджета статевого члена, сосочкову аденокарциному, рак підшлункової залози (наприклад, аденокарциному підшлункової залози, внутрішньопротокову сосочкову муцинозну пухлину (ІРММ)), пінеалому, приметилну нейроектодермальну пухлину (РМТ), рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному передміхурової залози), рабдоміосаркому, ретинобластому, рак слинної залози, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинний рак (ЗСС), кератоакантому (КА), меланому, базально-клітинний рак (ВСС)), рак тонкої кишки (наприклад, рак апендикса), саркому м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (МЕН), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонок периферичних нервів (МРМЗТ), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому), рак сальної залози, рак потової залози, синовіому, тестикулярний рак (наприклад, семіному, тестикулярний ембріональний рак), рак щитоподібної залози (наприклад, сосочковий рак щитоподібної залози, папілярну тиреоїдну карциному (РТС), медулярний рак щитоподібної залози) і макроглобулінемію Вальденстрема.
Не обмежуючись особою теорією, в одному варіанті здійснення, рак або захворювання, що піддають лікуванню або запобіганню, таке як порушення кровопостачання або гематологічне злоякісне утворення, має високий рівень експресії однієї або більше ізоформ РІЗК (наприклад,
РІЗК-а, РІЗК-В, РІЗК-б або РІЗК-у, або їхні комбінації). В одному варіанті здійснення рак або захворювання, що може лікуватися або відвертатися способами, композиціями або наборами за винаходом, включає, серед іншого, порушення кровопостачання або гематологічне злоякісне утворення, включаючи, але не обмежуючись ними, мієлоїдне порушення, лімфоїдне порушення, лейкоз, лімфому, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), порушення, пов'язане з тучними клітинами, і мієлому (наприклад, множинну мієлому). В одному варіанті здійснення, порушення кровопостачання або гематологічне злоякісне утворення включає, але не обмежується ними, гострий лімфобластний лейкоз (АГ), Т- клітинний АГ (Т-АГІ), В-клітинний АГ (В-АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфолейкоз (СІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), фазу вибуху СМІ,, лімфому з малих лімфоцитів (53, СІ /5І І, бластний криз СІ, лімфому Ходжкіна (НІ), неходжкінську лімфому (МН), В-клітинну МН, Т-клітинну МНІ., безболісну МНІ. (МН), дифузійну великоклітинну В- бо клітинну лімфому (0 ВСІ), мантійноклітинну лімфому (МС), агресивну В-клітинну МН, В-
клітинну лімфому (ВСІ), синдром Ріхтера (К5), Т-клітинну лімфому (ТСІ), периферичну Т- клітинну лімфому (РТСІ), шкірну Т-клітинну лімфому (СТСІ)3, трансформований фунгоїдний мікоз, синдром 5е7агу, анапластичну великоклітинну лімфому (АГСІ), фолікулярну лімфому (РУ), макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), лімфоплазматичну лімфому, лімфому Беркітта, множинну мієлому (ММ), амілоїдоз, МРО, есенційний тромбоцитоз (ЕТ), мієлофіброз (МЕ), справжню поліцитемію (РУ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММ/), мієлодиспластичний синдром (МОБ), ангіоїмунобластну лімфому, МОЗ високого ризику і МО5 низького ризику. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне утворення є рецидивуючим. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне утворення є рефрактерним. В одному варіанті здійснення, рак або захворювання має місце в педіатричного пацієнта (включаючи пацієнтів дитячого віку). В одному варіанті здійснення, рак або захворювання має місце в дорослого пацієнта. Додаткові варіанти раку або захворювання, що піддається лікуванню або запобіганню способами, композиціями або наборами, описаними тут, описані тут в іншім місці.
У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СІ.
У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою
СУБ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою бластний криз СІ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою 51.
У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою
ІМНУ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою рІ Вс. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою
В-клітинну МНІ. (наприклад, агресивну В-клітинну МН). У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою МС. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою К5. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АМІ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ММ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇЇ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою Т-АЇ ЇЇ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою В-АГ ЇЇ. У деяких варіантах здійснення, рак або
Зо гематологічне злоякісне утворення являє собою ТСІ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇ Сі. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лейкоз. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лімфому. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою Т-клітинну лімфому. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою МО5 (наприклад, МОЗ легкого ступеня тяжкості). У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою МРО. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою порушення, пов'язане з тучними клітинами. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лімфому Ходжкіна (НІ). У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою неходжкінську лімфому. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою РТСЇ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СТО (наприклад, фунгоїдний мікоз або синдром белагу). У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою МУМ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СМІ.. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою БІ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою трансформований фунгоїдний мікоз. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою синдром Зелагу. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою гострий Т-клітинний лейкоз. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою гострий В-клітинний лейкоз. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лімфому Беркитта. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою мієлопроліферативні пухлини. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лімфому маргінальної зони селезінки. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лімфому маргінальної зони лімфатичних вузлів. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою екстранодальну лімфому з клітин маргінальної зони.
В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою В- бо клітинну лімфому. У окремому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або боротьби з В-клітинною лімфомою, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату). Також винахід стосується способу лікування або зменшення одного або більше симптомів, пов'язаних з В-клітинною лімфомою, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату). В одному варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою
ІЧМНІ. В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою фолікулярну лімфому. В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою макроглобулінемію
Вальденстрема (лімфоплазматичну лімфому). В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою лімфому маргінальної зони (М2Ї). В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою МС. В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою НІ.
В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою амні. В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою ОІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення В-клітинна лімфома являє собою лімфому Ріхтера.
В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою Т- клітинну лімфому. У окремому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або боротьби з Т-клітинною лімфомою, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату). Також винахід стосується способу лікування або зменшення одного або більше симптомів, пов'язаних з Т-клітинною лімфомою, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату). В одному варіанті здійснення Т-клітинна лімфома являє собою периферичну Т-клітинну лімфому (РТС). В іншому варіанті здійснення Т-клітинна лімфома являє собою шкірну Т-клітинну лімфому (СТО).
В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою синдром белагу. У окремому варіанті здійснення винахід стосується способу або лікування боротьби із синдромом белагу, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату). Винахід також стосується способу лікування або зменшення одного або більше
Зо симптомів, пов'язаних із синдромом 5белагу, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату). Симптоми, пов'язані із синдромом 5елагу, включають, але не обмежені ними, епідермотропізм неопластичних СО4ж- лімфоцитів, мікроабсцеси Потрира, еритродермію, лімфаденопатію, атипові Т-клітини в периферичній крові і гепатоспленомегалію.
В одному варіанті здійснення, терапевтично ефективна кількість для лікування або боротьби із синдромом 5Зелагу становить від приблизно 25 мг до 75 мг, що вводяться два рази З на добу. В інших варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 50 мг до приблизно 75 мг, від приблизно 30 мг до приблизно 65 мг, від приблизно 45 мг до приблизно 60 мг, від приблизно 30 мг до приблизно 50 мг, або від приблизно 55 мг до приблизно 65 мг, кожне з який уводять два рази З на добу. В одному варіанті здійснення ефективна кількість становить приблизно 60 мг, що вводяться два рази З на добу.
В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення є рецидивуючим.
В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення є рефрактерним. У деяких варіантах здійснення рак, що піддається або лікуванню запобіганню, є специфічним підтипом раку, описаного тут. У деяких варіантах здійснення гематологічне злоякісне утворення, що піддається або лікуванню запобіганню, є специфічним підтипом гематологічного злоякісного утворення, описаного тут. Деякі класифікації типу або підтипу раку або гематологічного злоякісного утворення за винаходом відомий у даній галузі техніки. Не будучи обмеженими особою теорією, вважається, що багато ракових утворень, що стають рецидивуючими або рефрактерними, розвивають резистентність до особливої попередної терапії, використовуваної для лікування ракових утворень. Таким чином, не будучи обмеженим особою теорією, сполука за винаходом може забезпечити терапію другої лінії, забезпечуючи альтернативний механізм лікування ракових утворень, що відрізняється від механізмів, використовуваних деякими попередніми методами лікування. Відповідно, в одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, солі або сольвату), причому рак або гематологічне злоякісне утворення рецидивує після або є рефрактерним до попереднього терапії.
У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою рефрактерний іМНІ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою рефрактерний СіЇ. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою рефрактерний 51. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення є рефрактерним до терапії ритуксимабом. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення є рефрактерним до хіміотерапії. У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення є рефрактерним до радіоімунотерапії (КІТ). У деяких варіантах здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою іМНІ, Р, лімфому маргінальної зони селезінки, лімфому маргінальної зони лімфатичних вузлів, екстранодальну лімфому з клітин маргінальної зони або
ЗІ, причому рак або гематологічне злоякісне утворення є рефрактерним до терапії ритуксимабом, хіміотерапії і/або КІТ.
В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою лімфому, і рак рецидивує після або є рефрактерним до лікування інгібітором ВТК, таким як, але не обмежуючись ним, ібрутиніб. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СІ, і рак рецидивує після або є рефрактерним до лікування інгібітором
ВТК, таким як, але не обмежуючись ними, ібрутиніб і АМІ -292.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування запального порушення, включаючи аутоімунні захворювання, у пацієнта. Спосіб включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції, як передбачено тут. Приклади аутоїмунних захворювань включають, але не обмежені ними, гострий дисемінований енцефаломієліт (АОЕМ), хворобу Аддісона, антифосфоліпідний синдром (АРБ), апластичну анемію, аутоїмунний гепатит, аутоїмунне шкірне захворювання, целіакію, хворобу Крона, цукровий діабет (типу 1), синдром Гудпасчера, хворобу Грейвса, синдром Гійєна-Барре (СВ5), зоб Хасимото, червоний вовчак, множинний склероз, міастенію дгамі5, опсо-міоклональний синдром (ОМ5), оптичний неврит, тиреоїдит Орда, пемфігус, поліартрит, первинний біліарний цироз, псоріаз, ревматоїдний артрит, синдром Рейтера, артеріїт Текаясу, скроневий артеріїт
Зо (також відомий як "тігантоклітинний артеріїтг), аутоїмунну гемолітичну анемію із синдромом теплових аглютинінів, г ранульоматоз Вегенера, універсальну алопецію (наприклад, запальну алопецію), хворобу Чагаса, синдром хронічної утоми, вегетативну дистонію, ендометріоз, гнійний гідраденіт, внутрішньотканинний цистит, нейроміотонію, саркоїдоз, склеродермію, неспецифічний виразковий коліт, вітиліго і вульфодинію. Інші порушення включають порушення резорбції кісток і тромбоз.
Запалення приймає багато форм і включає, але не обмежене ними, гострі, адгезивне, атрофічне, катаральне, хронічне, циротичне, дифузійне, дисеміноване, ексудативне, фібринозне, фіброзне, центральне, гранульоматозне, гіперпластичне, гіпертрофічне, внутрішньотканинне, метастатичне, некротичне, облітеруюче, паренхіматозне, пластичне, продуктивне, проліферуюче, псевдомембранне, гнійне, склерозуюче, серозно-фібринозне, серозне, просте, специфічне, підгостре, гнійне, токсичне, травматичне і/або виразкове запалення.
Приклади запальних захворювань включають, але не обмежені ними, запалення, асоційоване з вуграми, анемією (наприклад, апластичною анемією, гемолітичною аутоїмунною анемією), астмою, артеріїтом (наприклад, поліартеріїтом, скроневим артеріїтом, вузликовим періартеріїтом, артеріїтом Текаясу), артритом (наприклад, кристалічним артритом, остеоартритом, псоріатичним артритом, подагрою, подагричним артритом, реактивним артритом, ревматоїдним артритом і артритом Рейтера), анкілозуючим спондилітом, амілозом, бічним аміотрофічним склерозом, аутоїмунними захворюваннями, алергіями або алергійними реакціями, атеросклерозом, бронхітом, бурситом, хронічним простатитом, кон'юнктивітом, хворобою Чагаса, хронічною обструктивною хворобою легень, дерматоміозитом, дивертикулітом, діабетом (наприклад, цукровим діабетом типу 1, цукровим діабетом типу 2), шкірним захворюванням (наприклад, псоріазом, екземою, опіками, дерматитом, свербежем (коростою)), ендометріозом, синдромом Гійєна-Барре, інфекцією, ішемічною хворобою серця, хворобою Кавасакі, гломерулонефритом, гінгівітом, алергією, головними болями (наприклад, мігренню, головними болями напруги), непрохідністю кишечнику (наприклад, післяопераційною непрохідністю кишечнику і непрохідністю кишечнику під час сепсису), ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, внутрішньотканинним циститом (синдромом хворобливого сечового міхура), шлунково-кишковим розладом (наприклад, вибраним з виразкових хвороб, бо регіонального ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еезинофільних шлунково-
кишкових розладів (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, хвороби гастроезофагеального рефлюксу (ОКО або його синонім СЕКО), запального захворювання кишечнику (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, коліту у відключеній кишці, синдрому Бехчета, невизначеного коліту) і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5)), вовчаком, множинним склерозом, морфеа, міастенією дгамі5, міокардіальною ішемією, нефротичним синдромом, звичайною пухирчаткою, перніціозною анемією, виразковими хворобами, поліміозитом, первинним біліарним цирозом, нейрозапаленням, асоційованим із захворюваннями мозку (наприклад, хворобою Паркінсона, хворобою Хантінгтона і хворобою Альцгеймера), простатитом, хронічним запаленням, пов'язаним із променевим ураженням черепа, запаленням тазових органів, ревматичною поліміалгією, реперфузійним ушкодженням, регіонарним ентеритом, ревматизмом, системним червоним вовчаком, склеродермією, саркоїдозом, спондилоартропатіями, синдромом Шегрена, тиреоїдитом, відторгненням трансплантації, тендинітом, травмою або сольовим розчином (наприклад, обмороженням, хімічними подразниками, токсинами, рубцюванням, опіками, механічним ушкодженням), васкулітом, вітиліго і гранульоматозом Вегенера. У деяких варіантах здійснення запальне захворювання вибране з артриту (наприклад, ревматоїдного артриту), запального захворювання кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, астми, псоріазу, ендометріозу, внутрішньотканинного циститу і простатиту. У деяких варіантах здійснення запальне захворювання являє собою гостре запальне захворювання (наприклад, запалення, що є наслідком інфекції). У деяких варіантах здійснення запальне захворювання являє собою хронічне запальне захворювання (наприклад, стану, що є наслідком астми, артриту і запального захворювання кишечнику).
Сполуки можуть також бути використані в лікуванні запалення, пов'язаного з травмою і незапальною міалгією.
Імунологічні порушення, такі як аутоїмунні порушення, включають, але не обмежені ними, артрит (включаючи ревматоїдний артрит, спондилоартропатії, подагричний артрит, дегенеративні ураження суглобів, такі як остеоартрит, системний червоний вовчак, синдром
Шегрена, анкілозуючий спондиліт, недиференційований спондиліт, хворобу Бехчета,
Зо гемолітичні аутоїмунні анемії, множинний склероз, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, гострий плечокистьовий синдром, псоріатичний і ювенільний артрит), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхіт, тендиніт, бурсит, шкірне захворювання (наприклад, псоріаз, екзему, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), енурез, еозинофільне захворювання, шлунково-кишковий розлад (наприклад, вибраний з виразкових хвороб, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково- кишкової кровотечі, еозинофільних шлунково-кишкових розладів (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, хвороби гастроезофагеального рефлюксу (СОКО або його синонім СЕКО), запального захворювання кишечнику (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, коліту у відключеній кишці, синдрому Бехчета, невизначеного коліту) і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5)), рецидивуючого поліхондриту (наприклад, атрофічного поліхондриту і системної поліхондромаляції), і порушень, що полегшуються гастропрокінетичним агентом (наприклад, непрохідності кишечнику, післяопераційної непрохідності кишечнику і непрохідності кишечнику під час сепсису; хвороби гастроезофагеального рефлюксу (зЗОМКО або його синонім
СЕК); еозинофільного езофагіту, гастропарезу, такого як діабетичний гастропарез; харчових непереносимостей і харчових алергій і інших функціональних кишкових розладів, таких як невиразкова диспепсія (МОЮ) ії екстракардіальний біль у грудях (МССР, включаючи косто- хондрит)). У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування запальних або захворювань аутоїмунних захворювань, що включає введення пацієнту (наприклад, ссавцю) терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції за винаходом, що селективно інгібують
РІЗК-б і/або РІЗК-у у порівнянні з будь-яким іншим типом 1 кінази РІЗ. Таке селективне інгібування РІЗК-с і/або РІЗК-у може бути вигідним для лікування будь-якого з захворювань або станів, описаних тут. Наприклад, селективне інгібування РІЗК-б і/або РІЗК-у може інгібувати запальні відповіді, пов'язані з запальними захворюваннями, аутоїмунним захворюванням або захворюваннями, пов'язаними з небажаною імунною відповіддю, включаючи, але не обмежуючись ними, астму, емфізему, алергію, дерматит, ревматоїдний артрит, псоріаз, червоний вовчак, анафілаксії або реакцію «трансплантат проти хазяїна». Селективне 60 інгібування РІЗК-5 і/або РІЗК-у може далі приводити до скорочення запальної або небажаної імунної відповіді без супутнього скорочення здатності до зменшення бактеріальної, вірусної іабо грибкової інфекції. Селективне інгібування і РІЗК-б, і РІЗК-у може бути вигідним для інгібування запальної відповіді в пацієнта в більшому ступені, ніж у випадку інгібіторів, що селективно інгібують одну з РІЗК-б або РІЗК-у. В одному аспекті, один або більше способів за винаходом є ефективними в зниженні антигенспецифічної продукції антитіл іп мімо приблизно в 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів, 7,5 разів, 10 разів, 25 разів, 50 разів, 100 разів, 250 разів, 500 разів, 750 разів або приблизно 1000 разів або більше. В іншому аспекті, один або більше способів за винаходом є ефективними в зниженні антигенспецифічної продукції ІдсеЗ і/або ІЇДОМ іп мімо приблизно в 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів, 7,5 разів, 10 разів, 25 разів, 50 разів, 100 разів, 250 разів, 500 разів, 750 разів або приблизно 1000 разів або більше.
В одному аспекті один або більше способів за винаходом є ефективними в полегшенні симптомів, пов'язаних з ревматоїдним артритом, включаючи, але не обмежуючись ними, скорочення набряку суглобів, скорочення сироваткових рівнів антиколагену і/або скорочення патології суглобів, такої як резорбція кісти, ушкодження хряща, панус і/або запалення. В іншому аспекті способи за винаходом є ефективними в ослабленні запалення щиколотки щонайменше на приблизно 295, 595, 1095, 15905, 2095, 2595, 3095, 5095 або 6095 або приблизно від 7595 до 9095.
В іншому аспекті способи за винаходом є ефективними в ослабленні запалення коліна щонайменше на приблизно 295, 595, 1095, 1595, 20905, 2595, 3095, 5095 або 6095 або приблизно від 7595 до 9095 або більше. В іншому аспекті способи за винаходом є ефективними в зниженні сироваткових рівнів анти-колагену типу ІЇ щонайменше на приблизно 1095, 1295, 1595, 2095, 2490, 2595, 3095, 3595, 5095, 6095, 7595, 8095, 8695 або 8795 або приблизно 9095 або більше. В іншому аспекті способи за винаходом є ефективними в ослабленні множини гістопатологій щиколотки приблизно на 595, 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 4095, 5095, 6095, 7595, 8095 або 9095 або більше. В іншому аспекті способи за винаходом є ефективними в ослабленні множини гістопатологій коліна приблизно на 595, 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 4095, 5095, 6095, 7595, 8095 або 9095 або більше.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів лікування або порушень станів, у яких б ізоформа РІЗК бере участь у більшому ступені, ніж інші ізоформи РІЗК, такі як РІЗК-а іМабо РІЗК-ВД. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів лікування або
Зо порушень станів, у яких у ізоформа РІЗК бере участь у більшому ступені, ніж інші ізоформи
РІЗК, такі як РІЗК-а і/або РІЗК-Д. Селективне інгібування РІЗК-б і/або РІЗК-у може забезпечити переваги перед використанням менш селективних сполук, що інгібують РІЗК-а і/або РІЗК-ВД, такі як поліпшений профіль побічних ефектів або зменшене скорочення здатності до зниження бактеріальної, вірусної і/або грибкової інфекції.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способів застосування сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції за винаходом для лікування респіраторних захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, захворювання, що стосуються частки легені, плевральну порожнину, бронхіоли, трахею, верхні дихальні шляхи, або нерви і м'язи, що беруть участь у диханні.
Наприклад, винахід стосується способів лікування обструктивного захворювання легень.
Хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО) є узагальнюючим поняттям для групи захворювань дихальних шляхів, що характеризуються обструкцією або обмеженням потоку повітря. Стани, включені в це узагальнююче поняття, включають, але не обмежені ними: хронічний бронхіт, емфізему і бронхоектазію.
В іншому варіанті здійснення сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом використовується для лікування астми. Крім того, сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма, або фармацевтична композиція, описана тут, може використовуватися для лікування ендотоксикозу і сепсису. В одному варіанті здійснення сполуки або фармацевтичні композиції, описані тут, використовуються для лікування ревматоїдного артриту (КА). У ще одному варіанті здійснення сполуки або фармацевтичні композиції, описані тут, використовуються для лікування контактного або атопічного дерматиту. Контактний дерматит включає іритативний дерматит, фототоксичний дерматит, алергійний дерматит, фотоалергійний дерматит, контактну кропивницю, системний дерматит контактного типу і т. п. Іритативний дерматит може з'явитися, коли занадто багато речовини використовується на шкірі, коли шкіра чутлива до певної речовини. Атопічний дерматит, який іноді називається екземою, є видом дерматиту, атопічного шкірного захворювання.
У деяких варіантах здійснення розкриття стосується способу лікування захворювань, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції за винаходом. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з ангіогенезу пухлини, хронічного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит і хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія, атеросклероз, запальне захворювання кишечнику, шкірних захворювань, таких як псоріаз, екзема і склеродермія, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, вікової макулярної дегенерації, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші і раку яєчника, молочної залози, легені, підшлункової залози, передміхурової залози, товстого кишечнику і епідермоїдного раку.
Крім того, сполуки, описані тут, можуть використовуватися для лікування артеріосклерозу, включаючи атеросклероз. Артеріосклероз є загальним терміном, який описує будь-яке затвердіння середніх або великих артерій. Атеросклероз означає затвердіння артерії, зокрема, внаслідок атероматозної бляшки.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування серцево-судинного захворювання в пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції за винаходом. Приклади серцево-судинних станів включають, але не обмежені ними, атеросклероз, рестеноз, оклюзію судин і обструктивне захворювання сонних артерій.
У деяких варіантах здійснення розкриття стосується способу лікування діабету в пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції за винаходом.
Крім того, сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад,
Зо фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може використовуватися для лікування вугрів. У деяких варіантах здійснення, запальне захворювання і/або імунологічне порушення являє собою шкірне захворювання. У деяких варіантах здійснення шкірне захворювання являє собою свербіж (коросту), псоріаз, екзему, опіки або дерматит. У деяких варіантах здійснення шкірне захворювання являє собою псоріаз. У деяких варіантах здійснення шкірне захворювання являє собою свербіж.
У деяких варіантах здійснення, запальне захворювання і/або імунологічне порушення являє собою шлунково-кишковий розлад. У деяких варіантах здійснення шлунково-кишковий розлад вибраний зі шлунково-кишкового розладу (наприклад, вибраний з виразкових хвороб, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільних шлунково- кишкових розладів (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, хвороби гастроезофагеального рефлюксу (ОКО або його синонім СЕКО), запального захворювання кишечнику (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, коліту у відключеній кишці, синдрому Бехчета, невизначеного коліту) і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5)). У деяких варіантах здійснення шлунково-кишковий розлад являє собою запальне захворювання кишечнику (ІВО).
Далі, сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може використовуватися для лікування гломерулонефриту. Гломерулонефрит являє собою первинне або вторинне аутоїмунне ниркове захворювання, яке характеризується запаленням клубочків. Воно може бути безсимптомним або демонструвати гематурію і/або протеїнурію. Існує велика кількість визнаних типів, розділених на гострий, підгострий або хронічний гломерулонефрит. Причини бувають інфекційними (бактеріальні, вірусні або паразитарні патогени), аутоїмунними або паранеопластичними.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук або їх фармавцетично прийнятних форм (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки їі ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, для лікування поліорганної бо недостатності. Винахід також стосується сполук або їх фармавцетично прийнятних форм
(наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, для лікування захворювань печінки (включаючи діабет), захворювання жовчного міхура (включаючи жовчні конкременти), панкреатиту або хвороби нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і діабет- індуковане ниркове захворювання) або болю в пацієнта.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук або їх фармавцетично прийнятних форм (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки їі ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, для попередження імплантації бластоциту в організмі пацієнта.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук або їх фармавцетично прийнятних форм (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, для лікування порушень, що включають агрегацію тромбоцитів або адгезію тромбоцитів, включаючи, але не обмежуючись ними, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Бернарда-Сульє, тромбастенію
Гланцмана, синдром Скотта, хворобу фон Віллебранда, синдром Германськи-Пудлака і тромбоцитарний синдром Грея.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук або їх фармавцетично прийнятних форм (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, для лікування захворювання, що є атрофією скелетних м'язів, скелетною або м'язовою гіпертрофією. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук або їх фармавцетично прийнятних форм (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, для лікування порушень, що включають, але не обмежені ними, ракові захворювання, як обговорюється тут, порушення, пов'язані з трансплантацією (наприклад, зниження ступеня відторгнення, зменшення реакції «трансплантат проти хазяїна» і т. д.), м'язовий склероз (М5), алергійні розлади (наприклад, артрит, алергійний енцефаломієліт) і інші імунодепресивні порушення, порушення обміну речовин (наприклад, діабет), зниження потовщення інтими після ушкодження судин і порушення, пов'язані з неправильним зсіданням білка (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Гоше, хвороба
Зо Паркінсона, хвороба Хантінгтона, муковісцидоз, макулярну дегенерацію, пігментний ретиніт і пріонні порушення) (оскільки інгібування тТОК може полегшити ефекти агрегатів неправильно зсілого білка). Порушення також включають синдроми гамартоми, такі як туберозний склероз і хвороба Каудена (який також називається синдромом Каудена і синдромом множинної гамартоми).
Крім того, сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може використовуватися для лікування бурситу, вовчака, гострого дисемінованого енцефаломієліту (АОЕМ), хвороби Аддісона, синдрому антифосфоліпідних антитіл (АР5), амілоїдозу (включаючи системний і локалізований амілоїдоз; і первинний і вторинний амілоїдоз), апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту, целіакії, хвороби
Крона, цукрового діабету (типу 1), еозинофільного гастроентериту, синдрому Гудпасчера, хвороби Грейвса, синдрому Гійєна-Барре (585), зоба Хасимото, запального захворювання кишечнику, червоного вовчака (включаючи шкірний червоний вовчак і системний червоний вовчак), міастенії дгамі5, опсо-міоклонального синдрому (ОМ5), оптичного невриту, тиреоїдиту
Орда, остеоартриту, увеоретиніту, пухирчатки, поліартриту, первинного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, артеріїт Такаясу, скроневого артеріїту, аутоїмунної гемолітичної анемії із синдромом теплових аглютинінів, гранулематозу Вегенера, універсальної алопеції, хвороби
Чагаса, синдрому хронічної утоми, вегетативної дистонії, ендометріозу, гнійного гідраденіту, внутрішньотканинного циститу, нейроміотонії, саркоїдозу, склеродермії, неспецифічного виразкового коліту, вітиліго, вульфодинії, апендициту, артеріїту, артриту, блефариту, бронхіоліту, бронхіту, цервіциту, холангіту, холециститу, хоріоамніоніту, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріоаденіту, дерматоміозиту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епикондилітау епідидиміту, фасціїту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гінгівіту, гепатиту, гідраденіту, ілеїту, іриту, ларингіту, маститу, менінгіту, мієліту, міокардиту, міозиту, нефриту, омфаліту, оофориту, орхіту, оститу, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендиніту, тонзиліту, увеїту (наприклад, очного увеїту), вагініту, васкуліту або вульвіту.
Далі, сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування цілорічного бо алергійного риніту, мезентериту, перитоніту, акродерматиту, ангіодерматиту, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, екземи, мультиформної еритеми, попрілості, синдрому
Стівенса Джонсона, токсичного епідермального некролізу, шкірної алергії, тяжкої алергійної реакції/анафілаксії алергійного гранулематозу, гранулематозу Вегенера, алергійного кон'юнктивіту, хоріоретиніту, кон'юнктивіту, інфекційного кератокон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту, Орпїйатіа пеопайогит, трахоми, увеїту, запалення очей, блефарокон'юнктивіту, маститу, гінгівіту, перикороніту, фарингіту, ринофарингіту, сіаладеніту, скелетно-м'язового системного запалення, хвороби Стілла в дорослих, хвороби Бехчета, бурситу, хондрокальцинозу, дактиліту, синдрому Фелти, подагри, інфекційного артриту, хвороби
Лайма, запального остеоартриту, періартриту, синдрому Рейтера, вірусної інфекції Росса
Рівера, гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого бронхіту, гострого синуситу, алергійного риніту, астми, тяжкої рефрактерної астми, фарингіту, плевриту, ринофарингіту, сезонного алергійного риніту, синуситу, астматичного статусу, трахеобронхіту, риніту, серозиту, менінгіту, Меигоптуеїйів оріїса, інфекції вірусу полімієліту, синдрому Альпорта, баланіту, епідидиміту, орхоепідидиміту, фокально-сегментарного громелуросклерозу, гломерулонефриту, нефропатії ІдА (хвороба Бергера), орхіту, параметриту, запалення тазових органів, простатиту, пієліту, пієлоциститу, пієлонефриту, гранулематоза Вегенера, гіперурикемії, аортиту, артеріїту, хілоперикардиту, синдрому Дресслера, ендартеріїту, ендокардиту, екстракраніального скроневого артеріїту, ВІЛ-асоційованого артеріїту, інтракраніального скроневого артеріїту, хвороби Кавасакі, лімфангіофлебіту, хвороби Мондора, періартеріїту або перикардиту.
В інших аспектах сполуки за винаходом використовуються для лікування аутоімунного гепатиту, ювеніту, мезентериту, мукозиту, неалкогольного стеатогепатиту, невірусного гепатиту, аутоїмунного панкреатиту, перигепатиту, перитоніту, поухіту, проктиту, псевдомембранного коліту, ректосигмоїдиту, сальпингоперитоніту, сигмоїдиту, стеатогепатиту, неспецифічного виразкового коліту, синдрому Хурга Штрауса, виразкового проктиту, синдрому подразненої товстої кишки, шлунково-кишкового запалення, гострого ентероколіту, ануситу, некрозу
Бальцера, холециститу, коліту, хвороби Крона, дивертикуліту, ентериту, ентероколіту, ентерогепатиту, еозинофільного езофагіту, езофагіту, гастриту, геморагічного ентериту, гепатиту, інфекції вірусу гепатиту, гепатохолангіту, гіпертрофічного гастриту, ілеїту, ілеоцециту, саркоїдозу, запального захворювання кишечнику, анкілозуючого спондиліту, ревматоїдного
Зо артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріатичного артриту, вовчака (шкірного/системного/нефриту), СНІДУ, агаммаглобулінемії, СНІД-асоційованого комплексу, хвороби Брутона, синдром Чедіака-Хігасі, варіабельного некласифікованого імунодефіциту, синдрому Ді Георге, дисгаммаглобулінемії, імуноглобулінодефіциту, синдрому Джоба, синдрому
Мелеїої, фагоцитарного бактерицидного розладу, синдрому Віскотта Олдріча, аспленізму, слоновості, гіперспленізму, хвороби Кавасакі, лімфаденопатії, лімфедеми, лімфоцеле, синдрому Нонні Мілроя Мейжа, захворювання селезінки, спленомегалії, тимоми, захворювання вилочкової залози, периваскуліту, флебіту, плевроперикардиту, вузликового поліартеріїту, васкуліту, артеріїту Такаясу, скроневого артеріїту, тромбоангіїту, облітеруючого тромбоангіїту, тромбоендокардиту, тромбофлебіту або хронічного обструктивного захворювання легень.
В іншому аспекті винахід стосується способів порушення функції лейкоцитів або порушення функції остеокластів. Спосіб включає контактування лейкоцита або остеокласту з порушуючою функцію кількістю сполуки за винаходом.
В іншому аспекті винахід стосується способів лікування очного захворювання шляхом введення однієї або більше сполук за винаходом, або їх фармавцетично прийнятних форм або фармацевтичних композицій за винаходом, в око пацієнта.
Винахід також стосується способів введення сполук за винаходом у формі очних крапель, внутрішньоочної ін'єкції, інтравітреальної ін'єкції топічно або за допомогою пристрою, елююючого лікарський засіб, мікрокапсули, імплантату або мікрофлюїдного пристрою. У деяких випадках сполуки за винаходом вводять 3 носієм або ексципієнтом, що збільшує внутрішньоочну пенетрантність сполуки, таким як масляна і водна емульсія з колоїдними частинками, що мають масляне ядро, оточене міжфазною плівкою.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю захворювання або порушення з використанням сполуки або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, причому захворювання або порушення являє собою: хворобу Крона; шкірний вовчак; множинний склероз; ревматоїдний артрит; і системний червоний вовчак.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю захворювання або порушення з використанням сполуки або її фармавцетично бо прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери,
проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, причому захворювання або порушення являє собою: анкілозуючий спондиліт; хронічну обструктивну хворобу легень; міастенію дгамів5; очний увеїт, псоріаз; і псоріатичний артрит.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю захворювання або порушення з використанням сполуки або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, причому захворювання або порушення являє собою: хворобу Стілла дорослих; запальну алопецію; амілоїдоз; антифосфоліпідний синдром; аутоїмунний гепатит; аутоїмунне шкірне захворювання, хворобу Бехчета; хронічну запальну демієлінізуючу поліневропатію; еозинофільний гастроентерит; запальні міопатії, пухирчатку, ревматичну поліміалгію; рецидивуючий поліхондрит; синдром Шегрена; скроневий артрит; неспецифічний виразковий коліт; васкуліт; вітиліго і гранульоматоз Вегнера.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю захворювання або порушення з використанням сполуки або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, причому захворювання або порушення являє собою: подагру; саркоїдоз; і системний склероз.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю захворювання або порушення з використанням сполуки або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичних композицій за винаходом, причому захворювання або порушення являє собою: астму; артрит (наприклад, ревматоїдний артрит і псоріатичний артрит); псоріаз; склеродермію; міозит (наприклад, дерматоміозит); вовчак (наприклад, шкірний червоний вовчак («СІ Е») або системний червоний вовчак («5І Е»)); або синдром Шегрена.
Ефективність сполуки за винаходом в лікуванні, профілактиці і/або контролі захворювання або порушення може бути протестована з використанням різних моделей тварин, відомих у даній галузі техніки. Наприклад: ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі астми
Зо можна оцінити, використовуючи овальбумініндуковану модель астми, описану, наприклад, у І ее еї а. (2006) У АїПегду Сіїп Іттипої 118(2):403-9; ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі артриту (наприклад, ревматоїдного або псоріатичного артриту) можна оцінити, використовуючи аутоімунні моделі тварин, описані, наприклад, у УМіПатєв еї аї. (2010) Спет Віої, 17(2):123-34, УМО 2009/088986, УХО2009/088880 і МО 2011/008302; ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі псоріазу можна оцінити, використовуючи модель трансгенної миші або миші з нокаутом з цільовими мутаціями в епідермісі, судинній мережі або імуноцитах, модель миші зі спонтанними мутаціями і модель імунодефіцитної миші з ксенотрансплантацією людської шкіри або імуноцитів, що усі описані, наприклад, у ВоейппскКе еї аї. (2007) Сіїпісв іп
Оептайюіоду, 25: 596-605; ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі фіброзу або фіброзного стану можна оцінити, використовуючи модель ниркового фіброзу з однобічною обструкцією сечоводу (див. Спемаїег еї аї., Кідпеу Іпіегпайіопа! (2009) 75:1145-1152), блеоміцин- індуковану модель легеневого фіброзу (див. Мооге апа Нодароат, Ат. 9. Рпузіої. Гипд. СеїЇ.
Мої. РНузіо!. (2008) 29471 152-1160), множину моделей фіброзу печінки/біліарного фіброзу (див.
Спцапу еї аї., Сій імег Оів (2008) 12:333-347 апа Отепейі, А. еї аї. (2007) Іарогайгу
Іпуезіїдайоп 87:499-514 (модель лігування жовчних проток)) або множину мишачих моделей мієлофіброзу (див. Магісспіо, І. еї аІ. (2009) Ехреп Кеу. Нептаїйо!. 2(3):315-334); ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі склеродермії можна оцінити, використовуючи модель миші, індуковану повторними місцевими ін'єкціями блеоміцину («ВІ-М»), описану, наприклад, у
Уататою еї аї. (1999) у Іпмеві ЮОептаїйо! 112: 456-462; ефективність у лікуванні, профілактиці мМабо контролі дерматоміозиту можна оцінити, використовуючи мишачу модель міозиту, індуковану імунізацією міозином кролика, описану, наприклад, у Рпуапавді єї аї. (2009) Агіпгй5 б
АНейтаїйівт, 60(10): 3118-3127; ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі вовчака (наприклад, СЕ або 5ІЕ) можна оцінити, використовуючи різні моделі тварин, описані, наприклад, у Спогеї5пі еї аї. (2009) І ирив, 19: 1029-1035, ОНІ еї а). (2011) дошгпаї ої Віотедісіпе апа Віоїтесппоіоду, Апісіє 10 432595 (14 радез), Хіа єї аї. (2011) Апештайоіоду, 50:2187-2196, Рай еї аї. (2012) РГо5 ОМЕ, 7(5):е36761 (15 радевз), Мизіаїа еї аї. (2011) Тохісоіоду, 290:156-168,
Іспікама еї а!. (2012) АпйНтйїіз апа Внеитаїівт, 62(2): 493-503, Ойцуапо 6ї аї. (2012) У Мої Мед, БОЇ 10,1007/500109-012-0866-3 (10 радез), Напкіп сеї аї. (2012) доштаї ої Іттипоіоду, 188:1656-1667; і ефективність у лікуванні, профілактиці і/або контролі синдрому Шегрена можна оцінити,
використовуючи різні моделі миші, описані, наприклад, у СпПіогіпі еї а. (2009) доигпа! ої
Ашоіттипнйу, 33: 190-196.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю астми. У рамках винаходу, «астма» охоплює звуження дихальних шляхів незалежно від причини. Загальні тригери астми включають, але не обмежені ними, вплив зовнішніх стимуляторів (наприклад, алергенів), холодне повітря, тепле повітря, парфумерні продукти, вологе повітря, фізичні навантаження або зусилля й емоційний стрес. Також винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю одного або більше симптомів, пов'язаних з астмою. Приклади симптомів включають, але не обмежені ними, важкий кашель, звуження дихальних шляхів і продукція слизу.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю артриту. У рамках винаходу, «артрит» охоплює всі типи і прояви артриту. Приклади включають, але не обмежені ними, кристалічний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, подагричний артрит, реактивний артрит, ревматоїдний артрит і артрит Рейтера. В одному варіанті здійснення, захворювання або порушення являє собою ревматоїдний артрит. В іншому варіанті здійснення, захворювання або порушення являє собою псоріатичний артрит. Винахід також стосується способу лікування, профілактики і/або контролю одного або більше симптомів, пов'язаних з артритом. Приклади симптомів включають, але не обмежені ними, біль у суглобах, що прогресує до деформації суглоба, або ушкодження органів тіла, таких як кровоносні судини, серце, легені, шкіра і м'язи.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю псоріазу. У рамках винаходу, «псоріаз» охоплює всі типи і прояви псоріазу. Приклади включають, але не обмежені ними, бляшкоподібний псоріаз (наприклад, хронічний бляшкоподібний псоріаз, помірний бляшкоподібний псоріаз і тяжкий бляшкоподібний псоріаз), краплеподібний псоріаз, зворотний псоріаз, пустульозний псоріаз, пухирчатку звичайну, псоріатичну еритродермію, псоріаз, пов'язаний із запальним захворюванням кишечнику (ІВО), і псоріаз, пов'язаний з ревматоїдним артритом (КА). Винахід також стосується способу лікування, профілактики і/або контролю одного або більше симптомів, пов'язаних із псоріазом. Приклади симптомів включають, але не обмежені ними: червоні плями на шкірі, покриті сріблистими
Зо лусочками; дрібні лускаті плями; суху, потріскану шкіру, що може кровоточити; свербіж; печіння; хворобливість; потовщені, складені або гострі нігті; і роздуті і тверді суглоби.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю фіброзу і фіброзного стану. У рамках винаходу, «фіброз» або "фіброзний стан охоплюють усі типи і прояви фіброзу або фіброзного стану. Приклади включають, але не обмежені ними, або формування депонування фіброзної тканини; зменшення розміру, клітинності (наприклад, кількості фібробластів або імуноцитів), складу; або клітинного вмісту фіброзної ураження; зниження вмісту колагену або гідроксипроліну фіброзного ураження; зменшення експресії або активності фіброгенного білка; зменшення фіброзу, асоційоване з запальною відповіддю; зменшення утрат ваги, асоційоване з фіброзом; або збільшення виживання.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою первинний фіброз. В одному варіанті здійснення фіброзний стан є ідіопатичним. В інших варіантах здійснення фіброзний стан асоційований з (наприклад, є вторинним відносно нього) захворюванням (наприклад, інфекційне захворювання, запальне захворювання, аутоїмунне захворювання, злоякісне або ракове захворювання і/або захворювання сполучної тканини); токсином; ушкодженням (наприклад, екологічна небезпека (наприклад, азбест, вугільний пил, вуглеводні поліциклічної ароматичної сполуки), паління сигарет, рана); медичним лікуванням (наприклад, хірургічне втручання, хіміотерапія або радіація), або їхньою комбінацією.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан асоційований з аутоїмунним захворюванням, вибраним зі склеродермії або вовчака, наприклад, системного червоного вовчака. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан є системним. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою системний склероз (наприклад, обмежений системний склероз, дифузійний системний склероз або системний склероз без склеродерми), нефрогенний системний фіброз, кістозний фіброз, хронічне захворювання «трансплантат проти хазяїна» або атеросклероз.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан легені, фіброзний стан печінки, фіброзний стан серця або судинної мережі, фіброзний стан нирки, фіброзний стан шкіри, фіброзний стан шлунково-кишкового тракту, фіброзний стан кісткового мозку або гематопоетичної тканини, фіброзний стан нервової системи, фіброзний стан ока або їхню комбінацію.
В іншому варіанті здійснення фіброзний стан уражає тканину, вибраний з одного або більше з числа м'яза, сухожилля, хряща, шкіри (наприклад, епідермісу шкіри або ендодерми), серцевої тканини, судинної тканини (наприклад, артерії, вени), тканини підшлункової залози, тканини легені, тканини печінки, ниркової тканини, тканини матки, оваріальної тканини, нервової тканини, тестикулярної тканини, перитонеальної тканини, товстої кишки, тонкої кишки, жовчних проток, травного тракту, кісткового мозку, гематопоетичної тканини або очної (наприклад, сітківкової) тканини.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан ока. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою глаукому, макулярну дегенерацію (наприклад, вікову макулярну дегенерацію), макулярний набряк (наприклад, діабетичний макулярний набряк), ретинопатію (наприклад, діабетичну ретинопатію) або хвороба сухого ока.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан легені. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан легені вибраний з одного або більше наступних станів: легеневий фіброз, ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), звичайний внутрішньотканинний пневмоніт (ШІР), інтерстиціальне захворювання легень, криптогенний фіброзний альвеоліт (СЕА), бронхоектаз і склеродермія легень. В одному варіанті здійснення фіброз легені є вторинним відносно захворювання, токсину, ушкодження, медичного лікування або їхніх комбінацій. Наприклад, фіброз легені може бути асоційований з (наприклад, бути вторинним відносно них) одним або більше з наступних факторів: хворобливий процес, такий як асбестоз і силікоз; професійний ризик; екологічний забруднювач; паління сигарет; аутоїмунне порушення сполучної тканини (наприклад, ревматоїдний артрит, склеродермія і системний червоний вовчак (ЗІ'Е)); порушення сполучної тканини, таке як саркоїдоз; інфекційне захворювання, наприклад, інфекція, зокрема, хронічна інфекція; медичне лікування, включаючи, але не обмежуючись ними, радіаційну терапію і медикаментозне лікування, наприклад, хіміотерапію (наприклад, лікування блеоміцином, метотрексатом, аміодароном, бусульфаном і/або нітрофурантоином). В одному варіанті здійснення фіброзний стан легені, що піддають лікуванню способами за винаходом, асоційований з (наприклад, є вторинним відносно нього) лікуванням раку, наприклад, лікуванням раку (наприклад, плоскоклітинного раку, тестикулярного раку, хвороби
Ходжкіна блеоміцином). В одному варіанті здійснення фіброзний стан легені асоційований з аутоїмунним порушенням сполучної тканини (наприклад, склеродермією або вовчаком, наприклад, 5ІГ Е).
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан печінки. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан печінки вибраний з одного або більше наступних станів: жирова хвороба печінки, себорея (наприклад, неалкогольний стеатогепатит (МАБ5Н), холестатичне захворювання печінки (наприклад, первинний жовчний цироз (РВС)), цироз, алкогольний фіброз печінки, травму жовчної протоки, біліарний фіброз або холангіопатії. В інших варіантах здійснення, фіброз печінки включає, але не обмежений ними, печінковий фіброз, пов'язаний із хронічним алкоголізмом, вірусною інфекцією, наприклад, гепатитом (наприклад, гепатитом С, В або 0), аутоїмунним гепатитом, неалкогольною жировою хворобою печінки (МАРІО), прогресуючим обширним фіброзом, впливом токсинів або подразників (наприклад, спирту, фармацевтичних препаратів і екологічних токсинів).
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан серця. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан серця являє собою міокардіальний фіброз (наприклад, міокардіальний фіброз, асоційований з радіаційним міокардитом, ускладненням після операції (наприклад, міокардіальний післяопераційний фіброз), інфекційними захворюваннями (наприклад, хворобою Чагаса, бактеріальним, трихінельозним або грибковим міокардитом)); гранулематозом, метаболічними порушеннями (наприклад, кардіоміопатією, гемохроматозом); порушеннями розвитку (наприклад, уродженим кардіосклерозом); артеріосклеротичними порушеннями або дією токсинів або подразників (наприклад, лікарською кардіоміопатією, лікарською кардіотоксичністю, алкогольною кардіоміопатією, отруєнням кобальтом). У деяких варіантах здійснення міокардіальний фіброз пов'язаний із запальним захворюванням серцевої тканини (наприклад, міокардіальний саркоїдоз). У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан, асоційований з інфарктом міокарда. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан, асоційований із застійною серцевою недостатністю.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан нирки. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан нирки вибраний з одного або більше наступних станів: нирковий фіброз (наприклад, хронічний нирковий фіброз), нефропатії, асоційовані з ушкодженням/фіброзом (наприклад, хронічні нефропатії, асоційовані з діабетом (наприклад, бо діабетична нефропатія)), вовчак, склеродермія нирки, гломерулярний нефрит, центральний сегментальний гломерулярний склероз, ІДА нефропатія, нирковий фіброз, асоційований із хронічним захворюванням нирок людини (СКО), хронічна прогресивна нефропатія (СРМ), тубулоінтерстиціальний фіброз, обструкція сечоводу, хронічна уремія, хронічний внутрішньотканинний нефрит, радіаційна нефропатія, громелуросклероз, прогресивний гломерулонефроз (РОМ), ендотеліальна/тромботична мікроангіопатія, ВіІЛ-асоційована нефропатія або фіброз, асоційований з дією токсину, подразника або хіміотерапевтичного агента. В одному варіанті здійснення фіброзний стан нирки являє собою склеродермію нирки. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан нирки являє собою трансплантаційну нефропатію, діабетичну нефропатію, вовчаковий нефрит або центральний сегментальний громелуросклероз (гБаБ).
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан шкіри. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан шкіри вибраний з одного або більше наступних станів: фіброз шкіри (наприклад, гіпертрофічне рубцювання, келоїд), склеродермія, нефрогенний системний фіброз (наприклад, що виникає в результаті дії гадолінію (який часто використовується як контрастна речовина для ЯМР) у хворих з тяжкою нирковою недостатністю) і келоїд.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан шлунково- кишкового тракту. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан вибраний з одного або більше наступних станів: фіброз, асоційований зі склеродермією; індукований опроміненням фіброз травного тракту; фіброз, асоційований із запальним захворюванням передньої частини травного тракту, таким як хвороба Баррета стравоходу і хронічний гастрит, і/або фіброз, асоційований із запальним захворюванням нижньої частини кишечнику, таким як запальне захворювання кишечнику (ІВО), неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан шлунково-кишкового тракту являє собою фіброз, асоційований зі склеродермією.
У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою фіброзний стан кісткового мозку або гематопоетичної тканини. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан кісткового мозку являє собою внутрішній симптом хронічної мієлопроліферативної пухлини кісткового мозку, такий як первинний мієлофіброз (також згаданий тут як ідіопатична мієлоїдна метаплазія або
Зо хронічний ідіопатичний мієлофіброз). В інших варіантах здійснення фіброз кісткового мозку асоційований з (наприклад, є вторинним відносно нього) злоякісним захворюванням або станом, викликаним клональним проліферативним захворюванням. В інших варіантах здійснення фіброз кісткового мозку асоційований з гематологічним порушенням (наприклад, гематологічним порушенням, вибраним з одного або більше порушень з числа справжньої поліцитемії, есенційної тромбоцитемії, мієлодисплазії, волосатоклітинного лейкозу, лімфоми (наприклад, Ходжкіна або неходжкінської лімфоми), множинної мієломи або хронічного мієлолейкозу (СМІ)3). В інших варіантах здійснення фіброз кісткового мозку асоційований з (наприклад, є вторинним відносно них) негематологічним порушенням (наприклад, негематологічним порушенням, вибраним з метастазу солідної пухлини в кістковий мозок), аутоїмунним порушенням (наприклад, системним червоним вовчаком, склеродермією, змішаним порушенням сполучної тканини або поліміозитом), інфекцією (наприклад, туберкульозом) або вторинним гіперпаратиреозом, пов'язаним з дефіцитом вітаміну 0. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан являє собою ідіопатичний або лікарський мієлофіброз. У деяких варіантах здійснення фіброзний стан кісткового мозку або гематопоетичної тканини асоційований із системним червоним вовчаком або склеродермією.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю склеродермії. Склеродермія являє собою групу захворювань, що включають затвердіння й ущільнення шкіри і/або інших сполучних тканин. Склеродермія може бути локалізованою (наприклад, уражаючи тільки шкіру) або системним (наприклад, уражаючи інші системи, такі як, наприклад, кровоносні судини і/або внутрішні органи). Загальні симптоми склеродермії включають феномен Рейно, хворобу гастроезофагеального рефлюксу і зміни шкіри (наприклад, опухлі пальці і кисті рук або потовщені шкірні плями). У деяких варіантах здійснення склеродермія є локалізованою, наприклад, морфеа або лінійна склеродермія. У деяких варіантах здійснення стан являє собою системний склероз, наприклад, локалізований системний склероз, дифузійний системний склероз або системний склероз без склеродермії.
Локалізована склеродермія (локалізований шкірний фіброз) включає морфеа і лінійну склеродермію. Морфеа, як правило, характеризується потовщеними плямами на шкірі овальної форми, які є білими в середині з фіолетовою межею. Лінійна склеродермія більш поширена в дітей. Симптоми лінійної склеродермії можуть з'явитися головним чином на одній стороні тіла. бо При лінійній склеродермії смужки або прожилки затверділої шкіри можуть розвитися на одній або обох руках або ногах або на чолі. Еп соцр де забге (лобова лінійна склеродермія або морфеа еп сошр де забге) є типом локалізованої склеродермії, як правило, що характеризується лінійними ураженнями скальпа або обличчя.
Системна склеродермія (системний склероз) включає, наприклад, локалізований системний склероз (також відомий як локалізований шкірний системний склероз або СКЕЗТ-синдром), дифузійний системний склероз (також відомий як дифузійний шкірний системний склероз) і системний склероз без склеродермії. СКЕБЗТ означає наступні ускладнення, що можуть супроводжувати локлізовану склеродермію: кальцніоз (наприклад, пальців), феномен Рейно, шлункову дисфункцію, склеродактилію і телеангієктазії. Як правило, локалізована склеродермія включає шкірні прояви, що, головним чином, торкаються кисті, руки й обличчя. Локалізований і дифузійний підтипи відрізняють на підставі ступеня ураження шкіри, причому при локалізованому захворюванні проксимальні частини кінцівок і корпус не уражаються. Див., наприклад, Оепіоп, С.Р. еї а). (2006), Маїшге Сіїпісаї Ргасісе КПешитаїйоіоду, 2(3):134-143.
Локалізований підтип також, як правило, включає тривалу попередню історію феномена Рейно, тоді як у дифузійному підтипі початок феномена Рейно може бути одночасним з іншими проявами або може відбутися пізніше. Як локалізований, так і дифузійний підтипи можуть торкатися внутрішніх органів. Типові вісцеральні прояви локалізованого системного склерозу включають ізольовану легеневу гіпертензію, тяжку участь кишечнику і легеневий фіброз. Типові вісцеральні прояви дифузійного системного склерозу включають нирковий криз, фіброз легені і захворювання серця. Дифузійний системний склероз, як правило, швидко прогресує і впливає на велику площу шкіри й один або більше внутрішніх органів (наприклад, нирки, стравохід, серце або легені). Системний склероз без склеродермії являє собою рідке порушення, при якому в пацієнтів спостерігаються судинні і фіброзні ушкодження внутрішніх органів під час відсутності шкірного склерозу.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю запальних міопатій. У рамках винаходу, "запальні міопатії"! охоплюють усі типи і прояви запальних міопатій. Приклади включають, але не обмежені ними, м'язову слабкість (наприклад, проксимальну м'язову слабкість), шкірну висипку, утому після ходьби або стояння, утрату стійкості або падіння, дисфагію, дисфонію, утруднене дихання, біль у м'язах, ніжні м'язи,
Зо зниження маси тілу, субфебрильну температуру тілу, запалення легень, світлочутливість, осадження кальцію (кальциноз) під шкірою або в м'язах, а також біологічні супутні обставинах запальних міопатій, як розкрито тут або як відомо в даній галузі техніки. Біологічні супровідні обставини запальних міопатій (наприклад, дерматоміозит) включають, наприклад, модифіковані (наприклад, збільшені) рівні цитокінів (наприклад, інтерферонів типу 1 (наприклад, ІЕМ-о; і/або
ІЕМ-р), інтерлейкінів (наприклад. 1-6, 1/-10, 11-15, 11-17 ї 1-18) ї ТМЕ-о), ТОБЕ-ВД, активуючого фактора В-клітин (ВАЕРРЕ), суперекспресію ІЕМ індуцибельних генів (наприклад, ІЕМ типу 1 індуцибельні гени). Інші біологічні супровідні обставини запальних міопатій можуть включати, наприклад, підвищену реакцію осідання еритроцитів (ЕБК) і/або підвищений рівень креатинкінази. Інші біологічні супровідні обставини запальних міопатій можуть включати аутоантитіла, наприклад, аутоантитіла до синтетази (наприклад, анти-901 антитіла), антитіла до часток впізнавання сигналу (анти-ЗЕР), анти-Мі-2 антитіла, анти-р155 антитіла, анти-РМ/5сі антитіла й анти-КМР антитіла.
Запальна міопатія може бути гострою запальною міопатією або хронічною запальною міопатією. У деяких варіантах здійснення запальна міопатія являє собою хронічну запальну міопатію (наприклад, дерматоміозит, поліміозит або міозит із включеними тільцями). У деяких варіантах здійснення запальна міопатія викликана алергійною реакцією, іншим захворюванням (наприклад, раком або колагенозом), дією токсичної речовини, лікарського засобу або збудника інфекції (наприклад, вірусу). У деяких варіантах здійснення запальна міопатія асоційована з вовчаком, ревматоїдним артритом або системним склерозом. У деяких варіантах здійснення запальна міопатія є ідіопатичною. У деяких варіантах здійснення запальна міопатія вибрана з поліміозиту, дерматоміозиту, міозиту з включеними тільцями і імуноопосередкованої некротичної міопатії У деяких варіантах здійснення запальна міопатія являє собою дерматоміозит.
В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю шкірного захворювання (наприклад, дерматиту). У деяких варіантах здійснення способи за винаходом можуть зменшити симптоми, пов'язані зі шкірним захворюванням (наприклад, свербіж і/або запалення). У деяких таких варіантах здійснення сполуку за винаходом вводять топічно (наприклад, у формі топічного крему, очних крапель, назальних крапель або назального спрею). У деяких таких варіантах здійснення сполука являє собою 60 інгібітор дельта РІЗК (наприклад, інгібітор РІЗК, який демонструє більше інгібування дельта
РІЗК, ніж інших ізоформ РІЗК). У деяких варіантах здійснення інгібітор дельта РІЗК запобігає дегрануляції тучних клітин.
У рамках винаходу, «шкірне захворювання» включає будь-як запальне захворювання шкіри (наприклад, екзему або дерматит, наприклад, контактний дерматит, атопічний дерматит, герпетиформний дерматит, себорейний дерматит, грошоподібний дерматит, застійний дерматит, періоральний дерматит), а також супутні симптоми (наприклад, шкірну висипку, свербіж (коросту), набрякання (набряк), сінну лихоманку, анафілаксію). Часто такі шкірні захворювання викликані алергеном. У рамках винаходу, «шкірне захворювання» також включає, наприклад, шкірну висипку (наприклад, алергійні висипання, наприклад, висипання внаслідок дії алергенів, таких як отрутний плющ, отрутний дуб або отрутний сумах, або висипання, викликані іншими захворюваннями або станами), укуси комахи, легкі опіки, сонячні опіки, легкі порізи і подряпини. У деяких варіантах здійснення симптом, асоційований із запальною міопатією, або шкірне захворювання або симптом, асоційований зі шкірним захворюванням, є шкірною висипкою або свербежем (коростою), викликаним шкірною висипкою.
Шкірне захворювання (наприклад, шкірна висипка) може бути спонтанним, або воно може бути викликане, наприклад, дією алергену (наприклад, отрутного плюща, отрутного дуба або отрутного сумаху), лікарськими засобами, їжею, укусом комахи, леткими препаратами, емоційним стресом, дією високої температури, дією холоду або фізичним навантаженням. У деяких варіантах здійснення шкірне захворювання являє собою шкірну висипку (наприклад, що зудит висипку, наприклад, утрикарію). У деяких варіантах здійснення шкірне захворювання являє собою укус комахи. У деяких варіантах здійснення шкірне захворювання асоційоване з іншим захворюванням (наприклад, запальною міопатією, наприклад, дерматоміозитом).
У деяких варіантах здійснення пацієнт (наприклад, пацієнт, який потребує лікування запальної міопатії і/або шкірного захворювання) демонструє підвищений рівень або збільшену активність ІЕМ-о, ТМЕ-о;, 1-6, І -8, 11-1 або їхньої комбінації. У деяких варіантах здійснення пацієнт демонструє підвищений рівень ІЕМ-осх. У деяких варіантах здійснення, лікування (наприклад, зменшення або інгібування) запальної міопатії або шкірного захворювання включає інгібування (наприклад, зменшення рівня або зменшення біологічної активності) одного або більше ІЄМ-о, ТМЕ-о, ІІ -6, ІІ -8 або 1-1 у пацієнта або в зразку, отриманому від пацієнта. У
Ко) деяких варіантах здійснення спосіб зменшує рівень ІЕМ-о, ТМЕ-о, І1/-6, І/-8 або 1-1 у або пацієнта в зразку, отриманому від пацієнта. У деяких варіантах здійснення спосіб зменшує рівень ІЕМ-о; у пацієнта або в зразку, отриманому від пацієнта. У деяких варіантах здійснення рівень ІЄМ-о, ТМЕ-ос, ІІ -6, ІІ -8 або 1-1 є рівнем, оцінюваним у зразку цільної крові або РВМСО5. У деяких варіантах здійснення рівень ІЕМ-о, ТМЕ-о, І/-6, І/-8 або 1-1 є рівнем, оцінюваним у зразку, отриманому біопсією шкіри або біопсією м'яза. У деяких варіантах здійснення зразок одержують біопсією шкіри.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю міозиту. У рамках винаходу, «міозит» охоплює всі типи і прояви міозиту. Приклади включають, але не обмежені ними, осифікуючий міозит, фіброміозит, ідіопатичні запальні міопатії, дерматоміозит, ювенільний дерматоміозит, поліміозит, міозит із включеними тільцями і піоміозит. В одному варіанті здійснення, захворювання або порушення являє собою дерматоміозит. Винахід також стосується способу лікування, профілактики і/або контролю одного або більше симптомів, пов'язаних з міозитом. Приклади симптомів включають, але не обмежені ними: м'язову слабість; утруднення в підйомі рук; проблеми ковтання або дихання; біль у м'язах; хворобливість м'язів; утому; лихоманку; проблеми з легенею; шлунково-кишкові виразки; перфорації кишечнику; кальциноз під шкірою; хворобливість; артрит; зниження маси тіла; і висипання.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю вовчака. У рамках винаходу, «вовчак» стосується всіх типів і проявів вовчака.
Приклади включають, але не обмежені ними, системний червоний вовчак; вовчаковий нефрит; шкірні прояви (наприклад, прояви, помічені при шкірному червоному вовчаку, наприклад, ураження шкіри або висипання); вовчак центральної нервової системи; серцево-судинні, легеневі, печінкові, гематологічні, шлунково-кишкові і скелетно-м'язові прояви; червоний вовчак немовляти; системний червоний вовчак дитячого віку; лікарський червоний вовчак; антифосфоліпідний синдром; і додаткові синдроми дефіциту, що приводять до проявів вовчака.
В одному варіанті здійснення вовчак являє собою системний червоний вовчак (5І Е), шкірний червоний вовчак (СІ ЕЕ), лікарський вовчак або вовчак немовляти. В іншому варіанті здійснення вовчак являє собою СІЕ, наприклад, гострий шкірний червоний вовчак (АСІЕ), підгострий шкірний червоний вовчак (З5СІЕ), нестійкий шкірний червоний вовчак (також відомий як бо червоний вовчак їштідих5 (І ЕТ)) або хронічний шкірний вовчак. У деяких варіантах здійснення нестійкий СІ Е являє собою хронічний дискоїдний червоний вовчак (СОЇ Е) або глибокий червоний вовчак (ТЕР) (також відомий як червоний вовчак-панікуліт). Типи, симптоми і патогенез СІ Е описані, наприклад, у Ууеп2еї еї аї. (2010), І ирив, 19, 1020-1028.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики і/або контролю синдрому Шегрена. У рамках винаходу, "синдром Шегрена" стосується всіх типів і проявів синдрому Шегрена. Приклади включають, але не обмежені ними, первинний і вторинний синдром Шегрена. Винахід також стосується способу лікування, профілактики і/або контролю одного або більше симптомів, пов'язаних із синдромом Шегрена. Приклади симптомів включають, але не обмежені ними: сухі очі; ксеростомію; біль у суглобах; набряк; ригідність; набрякання слинних залоз; шкірну висипку; суху шкіру; сухість піхви; неминаючий сухий кашель; і пролонговану утому.
У деяких варіантах здійснення симптом, пов'язаний з захворюванням або порушенням, зменшується щонайменше на 10956, щонайменше 209565, щонайменше 309565, щонайменше 40905, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095, щонайменше 8095, щонайменше 9095 або щонайменше 9595 відносно рівня контролю. Рівень контролю включає будь-який прийнятний контроль, відомий у даній галузі техніки. Наприклад, рівень контролю може бути рівнем попередньої обробки в зразку або в пацієнта, або це може бути рівень у контрольній популяції (наприклад, рівень у пацієнтів, у яких немає захворювання або порушення, або рівень у зразках, отриманих з пацієнтів, у яких немає захворювання або порушення). У деяких варіантах здійснення зменшення є статистично значним, наприклад, по оцінці з використанням прийнятного параметричного або непараметричного статистичного порівняння.
Комбінована терапія
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів комбінованої терапії, у якій агент, відомий як модулюючий інші провідні шляхи, або інші компоненти того ж самого шляху, або навіть перекривні набори цільових ферментів, використовується в комбінації зі сполукою за винаходом або її фармавцетично прийнятною формою (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні). В одному аспекті така терапія включає, але не обмежена ними, комбінацію сполуки за винаходом з хіміотерапевтичними агентами, терапевтичними антитілами і променевою терапією, щоб забезпечити синергічний
Зо або адитивний терапевтичний ефект.
Під «у комбінації з» не мається на увазі, що інша терапія і модулятор РІЗК повинні бути введені в той самий час і/або складені для спільної доставки, хоча ці способи доставки знаходяться в рамках цього розкриття. Сполука за винаходом може бути введена одночасно з, до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів, 12 тижнів або за 16 тижнів до цього), або після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 8 тижнів, 12 тижнів або 16 тижнів після цього) одного або більше інших методів лікування (наприклад, одного або більше інших додаткових агентів). У цілому кожен терапевтичний агент вводять у дозі і/або за графіком часу, визначеному для цього особливого агента. Інший терапевтичний агент може бути введений зі сполукою за винаходом в єдиній композиції або окремо в різних композиціях. Потрійна терапія тут також розглядається.
У цілому очікується, що додаткові терапевтичні агенти, використовувані в комбінації, можуть бути використані на рівнях, що не перевищують рівні, на яких вони використовуються індивідуально. У деяких варіантах здійснення рівні, використовувані в комбінації, будуть нижче, ніж використовувані індивідуально.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом являє собою першу лінію лікування раку або гематологічного злоякісного утворення, тобто, вона використовується в пацієнта, якому раніше не вводили інший лікарський засіб або терапію, призначені для лікування раку або гематологічного злоякісного утворення, або одного або більше їхніх симптомів.
В інших варіантах здійснення сполука за винаходом являє собою другу лінію лікування раку або гематологічного злоякісного утворення, тобто, вона використовується в пацієнта, якому раніше вводили інший лікарський засіб або терапію, призначені для лікування раку або гематологічного злоякісного утворення, або одного або більше їхніх симптомів.
В інших варіантах здійснення сполука за винаходом являє собою третю або четверту лінії лікування раку або гематологічного злоякісного утворення, тобто, вона використовується в пацієнта, якому раніше вводили два або три інші лікарські засоби або терапій, призначених для лікування раку або гематологічного злоякісного утворення, або одного або більше їхніх бо симптомів.
У варіантах здійснення, де вводять два агенти, агенти можуть вводитися в будь-якому порядку. Наприклад, ці два агенти можуть бути введені паралельно (тобто, по суті в той же час, або в межах того ж самого лікування) або послідовно (тобто, один негайно після іншого, або альтернативно, із проміжком між їх уведенням). У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом вводять послідовно (тобто, після першого терапевтичного засобу).
В одному аспекті сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може демонструвати синергічну або адитивну ефективність при введенні в комбінації з агентами, що інгібують продукцію або активність ІЗЕ. Така комбінація може зменшити небажаний ефект високого рівня ІСЕ, пов'язаний з використанням одного або більше інгібіторів РІЗК-б, якщо такий ефект має місце.
Це може бути особливо корисно в лікуванні аутоїмунних порушень і запальних захворювань (АП), таких як ревматоїдний артрит. Крім того, введення інгібіторів РІЗК-б, РІЗК-у або РІЗК-б/у, як описано тут, у комбінації з інгібіторами тТОК може також демонструвати синергію через посилене інгібування шляху РІЗК.
В окремому, але зв'язаному аспекті, винахід стосується комбінованого лікування захворювання, асоційованого з РІЗК-5, що включає введення пацієнту інгібітору РІЗК-6 і агента, що інгібує продукцію або активність ІСЕ. Інші приклади інгібіторів РІЗК-б застосовні для цієї комбінації, і вони описані, наприклад, у патенті США Мо 6,800,620, включеному в даний опис шляхом посилання. Таке комбіноване лікування особливо корисне для лікування аутоїмунних захворювань і запальних захворювань (АЮ), включаючи, але не обмежуючи ним, ревматоїдний артрит.
Агенти, що інгібують продукцію ІСЕ, відомі в даній галузі техніки, і вони включають, але не обмежені ними, один або більше ТЕІ-9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2- нафтилокси)фенілацетамід)бензойну кислоту, рапаміцин, аналоги рапаміцину (тобто, рапалоги), інгібітори ТОКСТІ, інгібітори ТОКСаІ і будь-які інші сполуки, що інгібують ттТОкКеї і ттТоОкс2. Агенти, що інгібують активність ІСЕ, включають, наприклад, антитіла анти-1ІдеєЕ, такі як, наприклад, омалізумаб і ТМХ-901.
Для лікування аутоїмунних захворювань сполука за винаходом, або її фармавцетично
Зо прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може використовуватися в комбінації з лікарськими засобами, що прописуються звичайно, включаючи, але не обмежуючись ними, ЕпбгекФ, КетісадефФ, НитігафФ, АмопехФ і Кебріке. Для лікування респіраторних захворювань сполуки за винаходом, або їх фармавцетично прийнятні форми, або фармацевтичні композиції можуть бути введені в комбінації з лікарськими засобами, що прописуються звичайно, включаючи, але не обмежуючись ними, Хоїаїг?, АдмаїгФ), зіпоашаїгю і Зрігімаф).
Сполуки за винаходом або їх фармавцетично прийнятні форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичні композиції за винаходом, можуть бути складені або введені разом з іншими агентами, що полегшують симптоми запальних захворювань, таких як енцефаломієліт, астма й інші захворювання, описані тут. Ці агенти включають нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МЗАІЮ5), наприклад, ацетилсаліцилову кислоту; ібупрофен; напроксен; індометацин; набуметон; толметин; і т. д. Кортикостероїди використовуються для зменшення запалення і придушення активності імунної системи. Прикладом лікарського засобу цього типу є преднізон.
Хлорохін (арален) або гідроксихлорохін (палквеніл) можуть також використовуватися в деяких осіб, що страждають на вовчак. Вони можуть бути запропоновані для шкірних і суглобних симптомів вовчака. Імуран (Ітигап) і циклофосфамід (Суїохап) придушують запалення і мають тенденцію придушувати імунну систему. Інші агенти, наприклад, метотрексат і циклоспорин, використовуються для контролю симптомів вовчака. Антикоагулянти використовуються для воспрепятствования швидкому згортанню крові. Їхній діапазон простягається від аспірину в дуже низькій дозі, що перешкоджає склеюванню тромбоцитів, до гепарину/кумадину. Інші сполуки, використовувані в лікуванні вовчака, включають белімумаб (Вепіузіаф)).
В іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування росту аномальних клітин у пацієнта, що включає кількість сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), у комбінації з кількістю протиракового агента (наприклад, хіміотерапевтичного агента). Множина хіміотерапевтичних засобів у даний час відома в даній галузі техніки і може використовуватися в комбінації зі сполукою за
Гс10) винаходом.
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вибраний з мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, антиметаболітів, інтеркалувальних антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу й антиандрогенів. Необмежувальними прикладами є хіміотерапевтичні агенти, цитотоксичні речовини і непептидні малі молекули, такі як СівемесФ (іматиніб мезилат), МеісадеФ (бортезоміб), Сазодех" (бікалутамід), ІгеззатФф (гефітиніб), ТагсемаФ (ерлотиніб) і Аайагіатусіпжб (доксорубіцин), а також хазяїн хіміотерапевтичних агентів. Необмежувальні приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілувальні агенти, такі як тіотепа і циклофосфамід (СУТОХАМ"); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етиленіміни і метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилоломеламін; інгібітори ВТК, такі як іорутиніб (РСІ-32765), АМІ -292, дасатиніб, І ЕМ-АІЗ, ОМО-М/с-307 ії 50С-0834; інгібітори НОАС, такі як вориностат, ромідепсин, панобіностат, вальпроєва кислота, беліностат, моцетиностат, абрексиностат, ентиностат, 58939, ресміностат, гівіностат, СОЮС-101, АВ-42, СНА-2845, СНВ- 3996, 450-202, бО2200745, АСУ-1215 і кеветрин; інгібітори Е7Н», такі як, але не обмежуючись ними, ЕР2-6438 (М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл)уметил)-5-(етил(-тетрагідро-2Н- піран-4-іл)аміно)-4-метил-4-(морфолінометил)-(1,1-біфеніл|-3-карбоксамід), 5К-126 ((5)-1- (втор-бутил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-піридин-3-ілуметил)-3-метил-6-(6-(піперазин- 1- іл)упіридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід), 5К-343 (1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідро-піридин-3-іл)метил)-6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-іл)-1Н-індазол-4-карбоксамід),
ЕП, З-деазанпланоцин (ОММер, 5К-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)-3-(гідроксиметил)-3- циклопентен-15,2В-діол), дуплекси малих інтерферуючих РНК (5іРНК), спрямованих проти ЕН (5. М. ЕїІразнік еї аї., Майте 411:494-498 (2001)), ізоліквіритигенін і приведені, наприклад, у публікаціях США 2009/0012031, 2009/0203010, 2010/0222420, 2011/0251216, 2011/0286990, 2012/0014962, 2012/0071418, 2013/0040906 і 2013/0195843, які усі включені в даний опис шляхом посилання; інгібітори УАК/5ТАТ, такі як лестауртиніб, тофацитиніб, руксолитиніб, пакритиніб, СУТ387, барицитиніб, СІ РООб636, 7101348, ІМСВ16562, СР-690550 і А2О1480; інгібітори РКС-РД, такі як ензастаурин; інгібітори 5УК, такі як, але не обмежуючись ними, с5-
Зо 9973, 788 (Товіатаїйнпів), РАТ 062607, "06, (5)-2-(2-(3,5-диметилфеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М- (1-гідроксипропан-2-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід, К112, 55К143, ВАМУб1-3606, РР2, РАТ 060318, НЗ48 і приведені, наприклад, у публікаціях США 2003/0113828, 2003/0158195, 2003/0229090, 2005/0075306, 2005/0232969, 2005/0267059, 2006/0205731, 2006/0247262, 2007/0219152, 2007/0219195, 2008/0114024, 2009/0171089, 2009/0306214, 2010/0048567, 2010/0152159, 2010/0152182, 2010/0316649, 2011/0053897, 2011/0112098, 2011/0245205, 2011/0275655, 2012/0027834, 2012/0093913, 2012/0101275, 2012/0130073, 2012/0142671, 2012/0184526, 2012/0220582, 2012/0277192, 2012/0309735, 2013/0040984, 2013/0090309, 2013/0116260, і 2013/0165431, які усі включені в даний опис шляхом посилання; подвійний інгібітор, ЗУК/)ЛАК, такий як РКТ2070; азотні гірчиці, такі як бендамустин, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, меклоретамін, меклоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациноміцини, актинміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцин, кактиноміцин, каліхеаміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -норлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5- фтороурацил (5-Е)У); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, пралатрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидеоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин, андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, які пригнічують функції надниркових залоз, такі як аміноглутетімід, мітотан, трилостан; компенсатор фолієвої кислоти, такий як фолінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатрексат; дефофамін; демекольцин; діазиквон; елфомітин; еліптиній ацетат; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; РОК." разоксан; сизофіран; 60 спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2,2"-трихлортриєтиламін; уретан; віндезин;
дакарбазин; манномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид (Ага-С); циклофосфамід; тіотепа; таксани, наприклад, паклітаксел (наприклад, ТАХОЇ "М) і доцетаксел (наприклад, ТАХОТЕКЕ "М) і АВКАХАМЕФ (частинки паклітакселу, пов'язані з білком); ретиноєва кислота; еспераміцини; капецитабін; і фармавцетично прийнятні форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні) будь-якого з вищезгаданих засобів. Також у рамки винаходу включені як прийнятні хіміотерапевтичні кондиціонери клітин антигормональні агенти, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлині, такі як антиестрогени, включаючи, наприклад, тамоксифен (Моїмадех "), ралоксифен, інгібуючі ароматазу 4(5)-імідазоли, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен,
ГМ 117018, онапристон і тореміфен (Рагезіоп); і антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і госерелін; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; платинові аналоги, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; камптотецин-1ї (СРТ-11); інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО). Якщо бажано, сполуки або фармацевтична композиція за винаходом можуть використовуватися в комбінації з лікарськими засобами, що прописуються звичайно, проти раку, такими як НегсеріїпФ, АмабвіїпФ, ЕгрпйшихФ),
ЕйихапФ), ТахокФф, АгітідехФ, Тахоїеге?, АВМО, АМІСІМЕ, абаговомаб, акридин карбоксамід, адекатумумаб, 17-М-аліламіно-17-деметоксигелданаміцин, алфарадин, алвоцидиб, 3- амінопіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон, амонафід, антрацендіон, анти-С022 імунотоксини, протипухлинний засіб, антионкогенні трави, апазиквон, атипримод, імуран, белотекан, бендамустин, ВІВМУ 2992, бірикодар, бросталіцин, бріостатин, бутіонин сульфоксимін, СВМ (хіміотерапія), калікулін, кризотиніб, неспецифічні протипухлинні агенти, що порушують клітинний цикл, дихлороцтова кислота, дискодермолід, елсамітруцин, еноцитабін, епотилон, ерибулін, еверолімус, ексатекан, ексисулінд, феругінол, фородесин, фосфестрол, режим ІСЕ хіміотерапії, ІТ-101, імексон, іміквімод, індолокарбазол, ірофулвен, ланіквідар, ларотаксел, леналідомід, лукантон, луртотекан, мафосфамід, мітозоломід, нафоксидин, недаплатин, олапарид, ортатаксел, РАС-1, папайя, піксантрон, інгібітор протеасоми, ребеккаміцин, резиквімод, рубітекан, 5М-38, саліноспорамід А, сапацитабін, Стенфорд М,
Зо свайнсонін, талапорфін, тариквідар, тегафур-урацил, темодар, тесетаксел, триплатин тетранітрат, тріс(2-хлоретил)амін, троксацитабін, урамустин, вадимезан, вінфлунін, 206126 і зосуквидар.
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вибраний з інгібіторів хеджхог-білка, включаючи, але не обмежуючи ним, ІРІ-926 (Див. патент США 7,812,164). Інші прийнятні інгібітори хеджхог-білка включають, наприклад, описані і розкриті в патенті США 7,230,004, публікації заявки на патент США Мо 2008/0293754, публікації заявки на патент США Мо 2008/0287420 і публікації заявки на патент США Мо 2008/0293755, усі дані яких включені в даний опис за допомогою посилань. Приклади інших прийнятних інгібіторів хеджхог-білка включають описані в публікаціях заявок на патент США 2002/0006931, 2007/0021493 ї 2007/0060546 і
Міжнародних публікаціях УМО 2001/19800, МО 2001/26644, УМО 2001/27135, УМО 2001/49279, УМО 2001/74344, МО 2003/011219, МО 2003/088970, МО 2004/020599, МО 2005/013800, МО 2005/033288, МО 2005/032343, МО 2005/042700, МО 2006/028958, МО 2006/050351, МО 2006/078283, МО 2007/054623, МО 2007/059157, МО 2007/120827, МО 2007/131201, МО 2008/070357, УМО 2008/110611, МО 2008/112913 і МО 2008/131354, причому кожне із джерел включене у даний опис шляхом посилання. Додаткові приклади інгібіторів хеджхог-білка включають, але не обмежені ними, 5000-0449 (також відомий як КО3616 або вісмодегіб) описаний, наприклад, у Моп Ноїї 0. еї а!., М. Епаі. У. Меа. 2009; 361(12):1164-72; Нобагодє К.О. єї а!., Вісогда Мед Спет Гей. 2009; 19(19):5576-81; Машйси, В. Ії. єї аї. (2009) Зсіепсе 326: 572-574;
Зсіепсехргев5: 1-3 (10,1126/5сіепсе,1179386); Виаіп, С. еї аї. (2009) Мем Епдіапа . ої Меадісіпе 361-366 (10,1056/пеіта0902903); ВМ5-833923 (також відомий як ХІ 139) описаний, наприклад, у віч Г. еї аї., У. Сііп. Опсої. 2010; 28:155 (з!Їррі; арвіг 2501); і Майіопаї Інвійціе ої Неайй Сіїпісаї! Ттгіа
Ідепійіег Мо. МСТО006701891І; І ОБ-225, описаний, наприклад, у Рап 5. єї аІ,, АС5 Мей. Спет.
Іек., 2010; 1(3): 130-134; І ЕО-506, описаний, наприклад, у Майопаї Іпзійше ої Неакй Сіїпіса! Та!
Ідепійіег Мо. МСТО1106508; РЕ-04449913, описаний, наприклад, у Маїйопа! Іпбійше ої Неайй
Сіїпіса! Тгіа! ІЗепійег Мо. МСТ0О0953758; антагоністи шляху хеджхог-білка розкриті в публікації заявки на патент США Мо 2010/0286114; 5МОЇї2-17, описаний, наприклад, у публікації заявки на патент США Мо 2010/0093625; БАМТ-1 і БАМТ-2, описані, наприклад, у Котіпдег С.М. еї аї., У.
Ріпаптасої. Ехр. ТНег. 2009; 329(3):995-1005; 1-піперазиніл-4-арилфталазини або їхні аналоги, описані в І исаз В.5. єї аІ., Вісогд. Мед. Спет. Гек. 2010; 20(12):3618-22.
Інші гормональні терапевтичні засоби і хіміотерапевтичні агенти включають, але не обмежені ними, антиестрогени (наприклад, тамоксифен, ралоксифен і мегестрол ацетат), агоністи ГНКН (наприклад, госерелін і лейпролід), антиандрогени (наприклад, флутамід і бікалутамід), фотодинамічні терапевтичні засоби (наприклад, вертопорфін (ВРО-МА), фталоціанин, фотосенсибілізатор Рс4 і деметокси-гіпокрелін (2В8А-2-ОМНА)), азотні гірчиці (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід, трофосфамід, хлорамбуцил, естрамустин і мелфалан), нітрозосечовини (наприклад, кармустин (ВСМО) і ломустин (ССМ)), алкілсоульфонати (наприклад, бусульфан і треосульфан), триазини (наприклад, дакарбазин, темозоломід), сполуки, які містять платину (наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин), алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін), таксоїди або таксани (наприклад, паклітаксел або еквівалент паклітакселу, такий як альбумін-зв'язана наночастинка паклітакселу (абраксан), зв'язаний з докозагексаеновою кислотою паклітаксел (ОНА- паклітаксел, тексопрексин), поліглутамат-зв'язаний паклітаксел (РО-паклітаксел, паклітаксел поліглумекс, СТ-2103, ХУОТАХ), активовані пухлиною проліки (ТАР) АМО1005 (Апдіорер-2, зв'язаний із трьома молекулами паклітакселу), паклітаксел-ЕС-1(паклітаксел, зв'язаний з егрВ2- розпізнавальним пептидом ЕС-1) і кон'югований із глюкозою паклітаксел, наприклад, 2'- паклітаксел-метил-2-глюкопіранозил сукцинат; доцетаксел, таксол), епіподофіліни (наприклад, етопозид, етопозид фосфат, теніпозид, топотекан, 9-амінокаптотецин, камптоіринотекан, іринотекан, криснатол, мітоміцин С), антиметаболіти, інгібітори ОНЕРЕ. (наприклад, метотрексат, дихлорметотрексат, триметрексат, едатрексат), інгібітори дегідрогенази ІМР (наприклад, мікофенолова кислота, тіазофурин, рибавірин і ЕІСАК), інгібітори рибонуклеотид редуктази (наприклад, гідроксисечовина і дефероксамін), аналоги урацилу (наприклад, 5-фтороурацил (5-
ЕО), флоксуридин, доксифлуридин, ралтитрексед, тегафур-урацил, капецитабін), аналоги цитозину (наприклад, цитарабін (ага С, цитозин арабінозид) і флударабін), аналоги пурину (наприклад, меркаптопурин і тіогуанін), аналоги Вітаміну ОЗ (наприклад, ЕВ 1089, СВ 1093 ї КН 1060), інгібітори ізопренілювання (наприклад, ловастатин), допамінергичні нейротоксини (наприклад, іон 1-метил-4-фенілпіридинію), інгібітори клітинного циклу (наприклад, стауроспорин), актиноміцин (наприклад, актиноміцин 0, дактиноміцин), блеоміцин (наприклад, блеоміцин А2, блеоміцин В2, пепломіцин), антрацикліни (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, ПЕГильований ліпосомний доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, пірарубіцин, зорубіцин, мітоксантрон), інгібітори МОК (наприклад, верапамил), інгібітори Са2- АТф-ази (наприклад, тапсигаргін), талідомід, леналідомід (КЕМІІМІССФ), інгібітори тирозин кінази (наприклад, акситиніб (АСО13736), босутиніб (5КІ-606), цедираніб (КЕСЕМТІМ "М, А2О2171), дасатиніб (БРЕУСЕЇ Ф, ВМ5-354825), ерлотиніб (ТАКСЕМАФ), гефитиніб (ІКЕБЗБЗАФ)), іматиніб (Сієемес?, СОРБ5Б71488, 5ТІ-571), лапатиніб (ТУКЕКЯ!, ТУМЕКЬФ)), лестауртиніб (СЕР-7О1), нератиніб (НКІ-272), нілотиніб (ТАБІСМАФ), семаксаніб (семаксиніб, 505416), сунітиніб (ЗОТЕМТФ, 5011248), тоцераніб (РАІ АОБІАФ), вандетаніб (2АСТІМАФ, 206474), ваталаніб (РТК787, РТК/2К), трастузумаб (НЕКСЕРТІМФ), бевацизумаб (АМАБТІМФЕ), ритуксимаб (ВІТОХАМФ)), цетуксимаб (ЕКВІТОХФ), панітумумаб (МЕСТІВІХФ), ранібізумаб (І исепіівФ), сорафеніб (МЕХАМАКФ), еверолімус (АРІМІТОКФ), алемтузумаб (САМРАТНФ)), гемтузумаб озогаміцин (ММ ОТАКОФ), темсиролімус (ТОКІЗЕЦ), ЕММО-2076, РОСІ-32765, АС220, довитиніб лактат (ТКІ258, СНІВ-258), ВІВУУ 2992 (ТОМОК"М) 5ОХ523, РЕ-04217903, РЕ- 02341066, РЕ-299804, ВМ5-777607, АВТ-869, МРА70, ВІВЕ 1120 (МАЕОСАТЕЕФ), АР24534, .)М- 26483327, МОСО265, ОСС-2036, ВМ5-690154, СІРИЙ-11981, тивозаніб (АМ-951), 051-930, ММ- 121, ХІ-184, ХІ-647 і/або ХІ228), інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб (Меїсаде)), інгібітори ттТОкК (наприклад, рапаміцин, темсиролімус (ССІ-779), еверолімус (КАЮ 001), ридафоролімус, АР23573 (Агіад), А2О8055 (Авіга7епеса), ВЕ7235 (Момапів), ВОТ226 (Могмапіів),
ХІ 765 (Запоїї Амепіїв), РЕ-4691502 (Ріїгег), бОСО980 (Сепеїесі), 5Е1126 (Зетаюе) і 051-027 (О5І)), облімерсен, гемцитабін, карміноміцин, лейковорин, пеметрексед, циклофосфамід, дакарбазин, прокарбазин, преднізолон, дексаметазон, камптотецин, плікаміцин, аспарагіназа, аміноптерин, метоптерин, порфіроміцин, мелфалан, леуросидин, леуросин, хлорамбуцил, трабектедин, прокарбазин, дискодермолід, карміноміцин, аміноптерин і гексаметил меламін.
Приклади біотерапевтичних агентів включають, але не обмежені ними, інтерферони, цитокіни (наприклад, фактор некрозу пухлини, інтерферон с, інтерферон у), вакцини, гематопоетичні фактори росту, моноклональну серотерапію, імуностимулятори і/або імуномодулувальні агенти (наприклад, //-1, 2, 4, 6 або 12), фактори росту імуноцитів (наприклад, ЗМ-С5Е) і антитіла (наприклад, герцептин (трастузумаб), Т-ОМІ, АМА5БТІМ (бевацизумаб), ЕКВІТИОХ (цетуксимаб), Месійріх (панітумумаб), Кійшхап (ритуксимаб), Веххаг (тозитумомаб) або Регієїа (пертузумаб)).
В одному варіанті здійснення біотерапевтичний агент являє собою антитіло анти-СО37, таке як, але не обмежуючись ними, ІМОМ529, К7153А і ТКО-016. В іншому варіанті здійснення біотерапевтичний агент являє собою антитіло анти-СО20, таке як, але не обмежуючись ними, 1911 тозитумомаб, У ібритумомаб, "7 ібритумомаб, обінутузумаб і офатумумаб. В іншому варіанті здійснення біотерапевтичний агент являє собою антитіло анти-СО52, таке як, але не обмежуючись ним, алемтузумаб.
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вибраний з інгібіторів Н5РОО.
Інгібітор НЗБРОО може бути похідним гелданаміцину, наприклад, інгібітором бензохінон або гігрохінон ансаміцину НЗРОО (наприклад, ІРІ-493 і/або ІРІ-504). Необмежувальні приклади інгібіторів Н5РОО включають ІРІ-493, ІРІ-504, 17-ААС (також відомий як танеспіміцин або СМЕ- 1010), ВІІВ-021 (СМЕ-2024), ВІІВ-028, АОМ-922 (також відомий як МЕК-49009), 5МХ-5422, ЗТА- 9090, АТ-13387, ХІ-888, МРО-3100, СО-0305, 17-ОМАС, СМЕ-1010, макбецин (наприклад,
Масьвєсіп І, Масбесіп І), ССТ-018159, ССТ-129397, РО-Н71 або РЕ-04928473 (5МХ-2112).
У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вибраний з інгібіторів РІЗК (наприклад, включаючи приведені тут інгібітори РІЗК і не приведені тут інгібітори РІЗК). В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК являє собою інгібітор дельта і гамма ізоформи РІЗК. В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК являє собою інгібітор дельта ізоформи РІЗК. В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК являє собою інгібітор гамма ізоформи РІЗК. У деяких варіантах здійснення інгібітор РІЗК являє собою інгібітор альфа-ізоформи РІЗК. В інших варіантах здійснення інгібітор РІЗК являє собою інгібітор однієї або більше альфа, бета, дельта і гамма ізоформ РІЗК. Приклади інгібіторів РІЗК, що можуть використовуватися в комбінації, описані, наприклад, у УУО 09/088990, МО 09/088086, МО 2011/008302, МО 2010/036380, МО 2010/006086, МО 09/114870, МО 05/113556; 005 2009/0312310 ї 005 2011/0046165, причому кожне із джерел включене у даний опис шляхом посилання. Додаткові інгібітори РІЗК, що можуть використовуватися в комбінації з фармацевтичними композиціями, включають, але не обмежені ними, АМО-319, 15К 2126458, 2100-0980, 2500-0941, бапоїї ХІ 147, ХІ 499, ХІ 756,
ХІ 147, РЕ-4691502, ВКМ 120, САІ-101 (2555-1101), САЇ 263, 5Е1126, РХ-886 і подвійний інгібітор
РІЗК (наприклад, Момапйіх ВЕ2235). В одному варіанті здійснення інгібітор РІЗК являє собою ізохінолінон.
Зо В одному варіанті здійснення гамма РІЗК селективна сполука селективно інгібує гамма ізоформу РІЗК у порівнянні з дельта ізоформою РІЗК. В одному варіанті здійснення гамма РІЗК селективна сполука має відношення селективності дельта/гамма більше ніж 1, більше ніж приблизно 5, більше ніж приблизно 10, більше ніж приблизно 50, більше ніж приблизно 100, більше ніж приблизно 200, більше ніж приблизно 400, більше ніж приблизно 600, більше ніж приблизно 800, більше ніж приблизно 1000, більше ніж приблизно 1500, більше ніж приблизно 2000, більше ніж приблизно 5000, більше ніж приблизно 10000 більше або ніж приблизно 20000.
В одному варіанті здійснення гамма РІЗК селективна сполука має відношення селективності дельта/гамма в діапазоні від більше ніж 1 до приблизно 5, від приблизно 5 до приблизно 10, від приблизно 10 до приблизно 50, від приблизно 50 до приблизно 850, або більше ніж приблизно 850. В одному варіанті здійснення відношення селективності дельта/гамма визначають, ділячи
ІСво сполуки проти дельта ізоформи РІЗК на ІСво сполуки проти гамма ізоформи РІЗК.
Наприклад, сполука за винаходом з відношенням селективності дельта/гамма більша ніж 150 може бути скомбінована зі сполукою, що має відношення селективності гамма/дельта 1000, у різних кількостях (наприклад, відношення 10:1 або 40:1 гамма селективної сполуки і дельта селективної сполуки), щоб забезпечити синергічний ефект у клітинних лініях (наприклад, клітинні лінії дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, такі як ХЮО-ОНІ -4).
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу застосування сполуки за винаходом або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичної композиції за винаходом, у комбінації з радіаційною терапією в інгібуванні росту аномальних клітин або лікуванні гіперпроліферативного порушення в пацієнта. Методи застосування радіаційної терапії відомі в даній галузі техніки, і ці методи можуть використовуватися в комбінованій терапії, описаній тут. Уведення сполуки за винаходом в цій комбінованій терапії, може бути визначено, як описано тут.
Радіаційна терапія може бути використана за допомогою одного з декількох способів або комбінації способів, включаючи, без обмеження, зовнішню променеву терапію, внутрішню радіаційну терапію, імплантоване джерело опромінення, стереотактичну радіохірургію, системну радіаційну терапію, променеву терапію і постійну або тимчасову внутрішньотканинну брахітерапію. Термін «брахітерапія», у рамках винаходу, стосується радіаційної терапії, бо забезпечуваної просторово локалізованим радіоактивним матеріалом, впровадженим у тіло в місце пухлини або поруч з пухлиною або в місце іншого проліферативного захворювання тканини. Цей термін без обмеження включає дію радіоактивних ізотопів (наприклад, Аї-211, І- 131, І-125, хУ-90, Ве-186, Ве-188, 5т-153, Ві-212, Р-32 і радіоактивні ізотопи І и). Прийнятні радіаційні джерела для використання як кондиціонера клітин, як передбачено тут, включають як тверді, так і рідкі речовини. Як необмежувальний приклад радіаційне джерело може бути радіонуклідом, таким як 1І-125, І-131, Мр-169, Ік-192 як тверде джерело, І-125 як тверде джерело або іншими радіонуклідами, які випромінюють фотони, бета частинки, гамма радіацію або інші терапевтичні промені. Радіоактивний матеріал може також бути рідиною, отриманою з будь- якого розчину радіонукліда(ів), наприклад, розчину І-125 або І-131, або радіоактивна рідина може бути отримана з використанням суспензії прийнятної рідини, що містить дрібні частинки твердих радіонуклідів, таких як А!и-198, У-90. Крім того, радіонуклід(и) може бути отриманий у гелі або радіоактивних мікросферах.
Не обмежуючись якою-небудь теорією, сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може зробити аномальні клітини більш чутливими до обробки радіацією з метою убити і/або загальмувати ріст таких клітин. Відповідно винахід стосується способу сенсибілізації аномальних клітин у пацієнта до обробки радіацією, що включає введення пацієнту кількості сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), ефективної в сенсибілізації аномальних клітин до обробки радіацією. Кількість сполуки, використовуваної в цьому способі, може бути визначена відповідно до засобів для встановлення ефективних кількостей таких сполук, описаних тут.
В одному варіанті здійснення сполука за винаходу або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки їі ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може використовуватися в комбінації з кількістю однієї або більше речовин, вибраних з агентів проти ангіогенезу, інгібіторів трансдукції сигналів і антипроліферативних агентів, інгібіторів гліколізу або інгібіторів аутофагії.
Інші терапевтичні агенти, такі як інгібітори ММР-2 (матриксна металопротеїназа 2), інгібітори
Зо ММР-9 (матриксна металопротеїназа 9) і інгібітори СОХ-11 (циклооксигеназа 11) можуть використовуватися разом зі сполукою за винаходом або її фармавцетично прийнятною формою, або фармацевтичною композицією, описаною тут. Такі терапевтичні агенти включають, наприклад, рапаміцин, темсиролімус (ССІ-779), еверолімус (КАООО1), сорафеніб, сунітиніб і бевацизумаб. Приклади корисних інгібіторів СОХ-11 включають СЕ! ЕВРКЕХ М (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб. Приклади корисних матриксних інгібіторів металопротеїнази описані в ММО 96/33172 (опубліковано 24 жовтня 1996 року), МО 96/27583 (опубліковано 7 березня 1996 року), європейська заявка на патент Мо 97304971,1 (подана 8 липня 1997 року), європейська заявка на патент 99308617,2 (подана 29 жовтня 1999 року), УМО 98/07697 (опубліковано 26 лютого 1998 року), УМО 98/03516 (опубліковано 29 січня 1998 року),
УМО 98/34918 (опубліковано 13 серпня 1998 року), УМО 98/34915 (опубліковано 13 серпня 1998 року), УМО 98/33768 (опубліковано б серпня 1998 року), УМО 98/30566 (опубліковано 16 липня 1998 року), європейська патентна публікація 606,046 (опублікована 13 липня 1994 року), європейська патентна публікація 931,788 (опублікована 28 липня 1999), УМО 90/05719 (опубліковано 31 травня 1990), УМО 99/52910 (опубліковано 21 жовтня 1999 року), УМО 99/52889 (опубліковано 21 жовтня 1999 року), УМО 99/29667 (опубліковано 17 червня 1999 року),
Міжнародна Заявка РСТ/В98/01113 (подана 21 липня 1998 року), європейська заявка на патент
Мо 99302232,1 (подана 25 березня 1999 року), заявка на патент Великобританії Мо 9912961,1 (подана З червня 1999 року), Тимчасова заявка на патент США 60/148,464 (подана 12 серпня 1999 року), Патент США 5,863,949 (виданий 26 січня 1999 року), Патент США 5,861,510 (виданий 19 січня 1999 року) і європейська патентна публікація 780,386 (опублікована 25 червня 1997 року), які усі повністю включені в даний опис шляхом посилання. У деяких варіантах здійснення інгібітори ММР-2 і ММР-9 є такими, які мають мінімальну активність, яка інгібують
ММР-1. Інші варіанти здійснення включають такі, які селективно інгібують ММР-2 і/або АМР-9 відносно інших матриксних металопротеїназ (наприклад, МАР-1, ММР-З3, ММР-4, ММР-5, ММР- б, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 ї ММР-13). Деякими необмежувальними прикладами інгібіторів ММР є Ас-3340, ВО 32-3555 і К5 13-0830.
Інгібітори аутофагії включають, але не обмежені ними, хлорохін, З-метиладенин, гідроксихлорохін (Ріадцепії М), бафіломіцин Ат, 5-аміно-4-імідазол карбоксамід рибозид (АІСАК), окадаїкову кислоту, що придушують аутофагію водоростеві токсини, які інгібують 60 протеїнфосфатази типу 2А або типу 1, аналоги цАМФ і лікарські засоби, які збільшують рівні
ЦАМФ, такі як аденозин, І У204002, Мб-меркаптопурин рибозид і вінбластин. Крім того, антисмислові або 5іРНК, які інгібують експресію білків, включаючи, але не обмежені ним, АТО5 (які беруть участь в аутофагії), можуть також використовуватися.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу і/або фармацевтичної композиції для лікування серцево-судинного захворювання в пацієнта, що включає кількість сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), і кількість одного або більше терапевтичного агента для використання для лікування серцево-судинних захворювань.
Прикладами агентів для використання у випадках серцево-судинного захворювання є антитромбічні агенти, наприклад, простациклін і ефіри саліцилової кислоти, тромболітичні агенти, наприклад, стрептокіназа, урокіназа, тканинний активатор плазіногену (ТРА) і комплекс анізоїльований плазміноген-активатор стрептокінази (АРБАС), антитромбоцитарні агенти, наприклад, ацетилсаліцилова кислота (АБ5А) і клопідогрел, вазодилататори, наприклад, нітрати, блокатори кальцієвих каналів, антипроліферативні агенти, наприклад, колхіцин, і алкілувальні агенти, інтеркалувальні агенти, що модулюють фактори росту, такі як інтерлейкіни, що трансформують бета-фактори росту і сполуки, споріднені фактору росту тромбоцитів, моноклональні антитілу, спрямовані до факторів росту, протизапальні засоби і стероїдні і нестероїдні й інші агенти, що можуть модулювати тонус, функцію судин, артеріосклероз і реакцію загоєння на ушкодження судини або органа після втручання. Антибіотики можуть також бути включені в комбінації або покриття. Крім того, покриття може використовуватися для забезпечення центральної терапевтичної доставки в межах стінки судини. За рахунок включення активної речовини в підданий набряканню полімер, активний агент буде вивільнятися при набряканні полімеру.
В одному варіанті здійснення сполука за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтична композиція за винаходом, може бути складена, або її вводять разом з рідкими або твердими тканинними бар'єрами, також відомими як лубриканти.
Приклади тканинних бар'єрів включають, але не обмежені ними, полісахариди, поліглікани, сепрафілм, інтерсид і гіалуронову кислоту.
Зо Лікарські засоби, які можуть бути введені разом зі сполукою за винаходом або її фармавцетично прийнятною формою (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), включають будь-які прийнятні лікарські засоби, які доставляються переважно шляхом інгаляції, наприклад, аналгезувальні засоби, наприклад, кодеїн, дигідро-морфін, ерготамін, фентаніл або морфій; стенокардитичні препарати, наприклад, дилтіазем; протиалергійні засоби, наприклад, кромоглікат, кетотифен або недокроміл; антибактеріальні засоби, наприклад, цефалоспорини, пеніциліни, стрептоміцин, сульфонаміди, тетрацикліни або пентамідин; антигістаміни, наприклад, метапірилен; протизапальні засоби, наприклад, беклометазон, флунізолід, будесонід, типредан, триамцинолон ацетонід або флутиказон; протикашльові засоби, наприклад, носкапін; бронхолітичні засоби, наприклад, ефедрин, адреналін, фенотерол, формотерол, ізопреналін, метапротеренол, фенілефрин, фенілпропаноламін, пірбутерол, репротерол, римітерол, сальбутамол, салметерол, тербуталін, ізоетарин, тулобутерол, орципреналін або (-)-4-аміно-
З,5-дихлор-(-((6-(2-(2-піридиніл)етокси|гексил|-аміно|метил|бензолметанол; діуретики, наприклад, амілорид; антихолінергичні засоби, наприклад, іпратропіум, атропін або окситропіум; гормони, наприклад, кортизон, гідрокортизон або преднізолон; ксантини, наприклад, амінофілін, холін теофілінат, лізин теофілінат або теофілін; і терапевтичні білки і пептиди, наприклад, інсулін або глюкагон. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що, у відповідних випадках, лікарські засоби можуть використовуватися у формі солей (наприклад, як солі лужного металу або аміну або як солі приєднання з кислотою), або у формі складних ефірів (наприклад, нижчих алкілових складних ефірів), щоб оптимізувати активність і/або стабільність лікарського засобу.
Інші приклади терапевтичних агентів, прийнятних для комбінованої терапії, включають, але не обмежені ними, агенти, як описано вище, радіаційну терапію, гормональні антагоністи, гормони і їхні рилізинг-фактори, засоби для щитоподібної залози й антитиреоїдні засоби, естрогени і прогестини, андрогени, адренокортикотропний гормон; адренокортикальні стероїди і їхні синтетичні аналоги; інгібітори синтезу і дій гормонів кори надниркових залоз, інсулін, пероральні лікарські засоби, що знижують цукор у крові, і фармакологію ендокринної підшлункової залози, агенти, що викликають кальцификацію і ремоделювання кісти: кальцій, фосфат, паратгормон, вітамін 0, кальцитонін, вітаміни, такі як водорозчинні вітаміни, комплекс бо вітаміну В, аскорбінова кислота, розчинні в жирах вітаміни, вітаміни А, К ії Е, фактори росту,
цитокіни, хемокіни, агоністи й антагоністи мускаринового рецептора; антихолінестеразні агенти; агенти, що діють у нервово-м'язовому з'єднанні і/або автономних гангліях; катехоламіни, симпатоміметичні лікарські засоби й агоністи або антагоністи адренергічного рецептора; і агоністи й антагоністи рецептора 5-гідрокситриптаміну (5-НТ, серотонін).
Серед терапевтичних агентів можуть також бути агенти для лікування болю і запалення, такі як гістамін і антагоністи гістаміну, брадикінін і антагоністи брадикініну, 5-гідрокситриптамін (серотонін), ліпідні речовини, утворені в результаті біотрансформації продуктів селективного гідролізу мембранних фосфоліпідів, ейкозаноїди, простагландини, тромбоксани, лейкотриєни, аспірин, нестероїдні протизапальні засоби, аналгезивні-жарознижувальні агенти, агенти, що інгібують синтез простагландинів і тромбоксанів, селективні інгібітори індуцибельної циклооксигенази, селективні інгібітори індуцибельної циклооксигенази-2, фізіологічно активні агенти, паракринні гормони, соматостатин, гастрин, цитокіни, які опосередковують взаємодії, що беруть участь у гуморальній і клітинній імунній відповідях, отримані з ліпідів фізіологічно активні агенти, ейкозаноїди, В-адренергічні агоністи, іпатропіум, глюкокортикоїди, метилксантини, блокатори натрієвих каналів, агоністи опіоїдних рецепторів, блокатори кальцієвих каналів, мембранні стабілізатори й інгібітори лейкотриєну.
Додаткові терапевтичні агенти, розглянуті тут, включають діуретики, вазопресин, агенти, які чинять вплив на утримання води в нирках, ренін, ангіотензин, агенти, прийнятні в лікуванні ішемії міокарда, гіпотензивні агенти, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи В-адренергічних рецепторів, агенти для лікування гіперхолестеринемії й агенти для лікування дисліпідемії.
Інші терапевтичні агенти, розглянуті тут, включають лікарські засоби, використовувані для контролю кислотності шлункового соку, агенти для лікування виразкових хвороб, агенти для лікування хвороби гастроезофагеального рефлюкса, прокінетичні агенти, протирвотні засоби, агенти, використовувані при синдромі подразненої товстої кишки, агенти, використовувані при діареї, агенти, використовувані при запорі, агенти, використовувані при запальному захворюванні кишечнику, агенти, використовувані при жовчному захворюванні, агенти, використовувані при захворюванні підшлункової залози. Терапевтичні агенти включають, але не обмежені ними, використовувані для лікування протозойних інфекцій, лікарські засоби,
Зо використовувані для лікування малярії, амебіазу, лямбліозу, трихомоніазу, трипаносомозу і/або лейшманіозу, і/або лікарські засоби, використовувані в хіміотерапії гельмінтозу. Інші терапевтичні агенти включають, але не обмежені ними, протимікробні агенти, сульфонаміди, триметоприма-сульфаметоксазол хінолони й агенти для лікування інфекцій сечових шляхів, пеніциліни, цефалоспорини й інші Д-лактамні антибіотики, агент, що містить аміноглікозид, інгібітори синтезу білка, лікарські засоби, використовувані в хіміотерапії туберкульозу, захворювання, викликаного комплексом тусобасіегішт амішт і лепри, протигрибкові агенти, противірусні агенти, включаючи неретровірусні засоби й антиретровірусні засоби.
Приклади терапевтичних антитіл, що можуть бути скомбіновані зі сполукою за винаходом, включають, але не обмежені ними, антитіла до рецептора тирозин кінази (цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб), антитіла анти-СО20 (ритуксимаб, тозитумомаб) і інші антитіла, такі як алемтузумаб, бевацизумаб і гемтузумаб.
Крім того, терапевтичні агенти, використовувані для імуно-модуляції, такі як імуномодулятори, імунодепресанти, толерогени і імуностимулятори, розглядаються для використання в способах за винаходом. Крім того, терапевтичні агенти, що діють на кров і кровотворні органи, гематопоетичні агенти, фактори росту, мінерали і вітаміни, антикоагулянти, тромболітичні й антитромбоцитарні лікарські засоби також розглядаються для використання в способах за винаходом.
У деяких варіантах здійснення, для лікування ниркового раку можна комбінувати сполуку за винаходом, або її фармавцетично прийнятну форму (наприклад, фармавцетично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні), або фармацевтичну композицію за винаходом, із сорафенібом і/або авастином. Для лікування ендометріального порушення можна комбінувати сполуку за винаходом з доксорубіцином, таксотером (таксолом) і/або цисплатином (карбоплатином). Для лікування раку яєчника можна комбінувати сполуку за винаходом з цисплатином, карбоплатином, доцетакселом, доксорубіцином, топотеканом і/або тамоксифеном. Для лікування раку молочної залози можна комбінувати сполуку за винаходом з паклітакселом або доцетакселом, гемцитабіном, капецитабіном, тамоксифеном, летрозолом, ерлотинібом, лапатинібом, РОО325901, бевацизумабом, трастузумабом, О51-906 і/або О51-930.
Для лікування раку легень можна комбінувати сполуку за винаходом з паклітакселом, доцетакселом, гемцитабіном, цисплатином, пеметрекседом, ерлотинібом, РООЗ3З25901 і/або 60 бевацизумабом.
У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою гематологічний рак, наприклад, лімфому (наприклад, Т-клітинну лімфому; МН), мієлому (наприклад, множинну мієлому) і лейкоз (наприклад, СІ І), і сполука за винаходом використовується в комбінації з наступними засобами: інгібітори НОАС, такі як вориностат, ромідепсин і АСУ-1215; інгібітори ттТОК, такі як еверолімус; антифолати, такі як пралатрексат; азотні гірчиці, такі як бендамустин; гемцитабін, у разі потреби додатково в комбінації з оксаліплатином; комбінація ритуксимаб-циклофосфамід; інгібітори РІЗК, такі як 55- 1101, ХІ 499, 2400-0941 і АМО-319; інгібітори ангіогенезу, такі як помалідомід, або інгібітори
ВТК, такі як ібрутиніб, АМІ-292, дасатиніб, ГЕМ-АІЗ, ОМО-МУС-307 і 5000-0834. У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою БІ ВСІ, і сполука за винаходом (наприклад, Сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 їі 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується в комбінації з інгібіторами НОАС, приведеними тут. В одному особливому варіанті здійснення інгібітор НОАС являє собою АСУ- 1215.
У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою РІ ВСІ, і сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується в комбінації з приведеними тут інгібіторами ВТК. В одному особливому варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою іорутиніб. В одному варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою АМІ -292.
У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою РІ ВСІ, і сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується в комбінації з приведеними тут інгібіторами ІРАКУ. В одному особливому варіанті здійснення інгібітор ІКАК4 являє собою
МО-2110 або МО-2158.
У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою М/М, і сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується в комбінації з приведеними тут інгібіторами ВТК. В одному особливому варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою іорутиніб. В одному варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою АМІ -292.
У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою М/М, і сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується в комбінації з приведеними тут інгібіторами ІКАКА4. В одному особливому варіанті здійснення інгібітор ІКАК4 являє собою
МО-2110 або МО-2158.
У деяких варіантах здійснення, порушення, що піддають лікуванню, профілактиці і/або контролю, являє собою Т-АЇЇ, особа/пацієнт має дефіцит РТЕМ, і сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується в комбінації з доксорубіцином і/або вінкристином.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають запалення (наприклад, артрит, астму), сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад: інгібіторами РІЗК, такими як 55-1101, Хі 499, 1400-0941 ії АМО-319; інгібіторами
ВТК, такими як ібрутиніб і АМІ -292; інгібіторами УАК, такими як тофацитиніб, фостаматиніб і сі РООб6З6.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають астму, сполуку за винаходом може бути скомбінована з, наприклад: бета 2-агоністами, такими як, але не обмежуючись ними, альбутерол (РгомепійФ або МепіоїїпФ), салметерол (ЗегемепіФ)), формотерол (ЕогайдіїФ), метапротеренол (АІшпентФ)), пірбутерол (МахаАїгФ)) і тербуталін сульфат; кортикостероїдами, такими як, але не обмежуючись ними, будесонід (наприклад, РиїЇтісогіФф)), флунізолід (наприклад, АеговВій Огаї Аегозої ІппаІег або Мазаїїде Мазаї! Аегозоїв), флутиказон (наприклад, Ріопазе? або РіомепіФ) і триамцинолон (наприклад, АлтасогпіФф); стабілізаторами тучних клітин, такими як кромолін натрію (наприклад, Іпіакю або МазаїЇсготФ) і недокроміл (наприклад, Тііадеф); похідними ксантину, такими як, але не обмежуючись ними, теофілін (наприклад, АтіпорпуїїйпФ, Тпео-245 або Тпеоїаіс); антагоністами рецептора лейкотриєну, бо такими як, але не обмежуючись ними, зафірлукаст (АссоЇа(ефФ), монтелукаст (Зіпоушіаї") і зилеутон (7упоФ)); і адренергічними агоністами, такими як, але не обмежуючись ним, адреналін (АдгепаїїпФ, ВгопііпФ), ЕріРепФ або Ргітаїепе Мівкв).
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають артрит, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад: антагоністом ТМЕ (наприклад, антитіло ТМЕ або фрагмент, розчинний рецептор ТМЕ або фрагмент, їхні злиті білки або малі молекули-антагоністи ТМЕ); іншим антиревматичним біопрепаратом (наприклад, антагоністи ІЇ/-6, антагоністи ІЇ/-1, костимулувальні модулятори); протиревматичним засобом (наприклад, метотрексат, ауранофін, ауротіоглюкоза, імуран, етанерцепт, тіомалат золота натрію, хлорохін, гідроксихлорохін сульфат, лефлуномід, сульфасалазин, пеніциламін); міорелаксантом; наркотичним засобом; нестероїдним протизапальним лікарським засобом (МЗАЇІЮ); аналгезивним засобом; анестезуючим засобом; седативним засобом; місцевим анестетиком; нервово-м'язовим блокатором; антибактеріальним лікарським засобом (наприклад, аміноглікозид, протигрибковий, протипаразитарний засіб, противірусний засіб, карбапенем, цефалоспорин, фторхінолон, макролід, пеніцилін, сульфонамід, тетрациклін, інший антибактеріальний препарат); антипсоріатичним засобом; кортикостероїдом; анаболічним стероїдом; цитокіном або антагоністом цитокіну; інгібітором кальциневрину (наприклад, циклоспорин, такролімус).
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом (наприклад, сполука Формули (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її енантіомер або суміш енантіомерів, або її фармавцетично прийнятна сіль, сольват, гідрат, со-кристал, клатрат або поліморф) вводять у комбінації з агентом для лікування ревматоїдного артриту. Приклади агентів для лікування ревматоїдного артриту включають, але не обмежені ними, різні МЗАЇІЮ5, кортикостероїди, сульфасалазин, ауранофин, метотрексат, имуран, пеніциламін, циклоспорин, Агама (лефлуномід), інгібітори ТМЕ (наприклад,
Епьге! (етанерцепт), Кетісаде (інфліксимаб), Нитіга (адалімумаб), 5ітропі (голімумаб) і Сітліа (цетролізумаб)), інгібітори 1-1 (наприклад, Кіпегеї (анакінра)), костимулувальні модулятори Т- клітин (наприклад, Огепсіа (абатацепт)), анти-СО20 (наприклад, Кйихап (ритуксимаб)) і інгібітори І/-6 (наприклад, Асіетга (тоцилізумаб)). В одному варіанті здійснення агент являє собою Сіт/ліа (цетролізумаб). В іншому варіанті здійснення агент являє собою Асіетга
Зо (тоцилізумаб).
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом (наприклад, сполука Формули (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її енантіомер або суміш енантіомерів, або її фармавцетично прийнятна сіль, сольват, гідрат, со-кристал, клатрат або поліморф) вводять у комбінації з агентом для ревматології. Приклади агентів для ревматології включають, але не обмежені ними, Кауов5 (преднізон), Зіепага (аванафіл), Асіетга (тоцилізумаб), Юиехіє (Ібупрофен і фамотидин),
Асіетга (тоцилізумаб), Кгубхіїехха (пеглотиказа), Мітомо (напроксен ї- езомепразол), Сітл/ліа (цертолізумаб пегол), СоїЇсгуз5 (колхіцин), Реппзаіїйй (натрій диклофенаку топічний розчин),
Зітропі (голімумаб), огіс (фебуксостат), Огепсіа (абатацепт), ЕІаргазе (ідурсульфаза), Огепсіа (абатацепт), Міохх (рофекоксиб), Епбге! (етанерцепт), Нитіга (адалімумаб), Кептісаде (інфліксимаб), Вехіга, Кіпегеї, Кептісаде (інфліксимаб), Зирагі7, Моріс (мелоксикам), МімеїЇе (трансдермальна система естрадіолу), І одіпе ХІІ. (етодолак), Агама, Заіадеп, Агіпгоїес, Еодоїас, кетопрофен, Зупмі5с, толметин натрію, таблетки ЕМ-їар5 Ази!ийаїіпе (таблетки пролонгованого вивільнення сульфасалазину, ОБР) і Маргеїап (напроксен натрій).
У деяких варіантах здійснення другий агент вибраний з белімумабу, Асз-009, ронталізумабу, вітаміну ОЗ, сифалімумабу, АМО 811, ІРМа кіноїду, СЕР33457, епратузумабу,
ІГУ2127399, окрелізумабу, атацицепту, А-623, 5ВІ-087, АМО557, лаквінімоду, рапаміцину, циклофосфаміду, імурану, мікофенолату, лефлуноміду, метотрексату, СМТО 136, тамібаротену,
М-ацетилцистеїну, СОР7657, гідроксихлорохіну, ритуксимабу, карфилзомібу, бортезомібу, ОМХ 0914, ІМО-3100, 0М1179, сульфасалазину і хлорохіну. В одному варіанті здійснення другий агент являє собою метотрексат, сульфасалазин, хлорохін або гідроксихлорохін. В одному варіанті здійснення другий агент являє собою метотрексат.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають псоріаз, сполука за винаходом може бути скомбінована, наприклад, з наступними засобами: будесонід, епідермальний фактор росту, кортикостероїди, циклоспорин, сульфасалазин, аміносаліцилати, б-меркаптопурин, імуран, метронідазол, інгібітори ліпоксигенази, мезаламін, олсалазин, балсалазид, антиоксиданти, інгібітори тромбоксану, антагоністи рецептора 1-1, моноклональні антитіла до 1-18, анти-ІЇ-6 моноклональні антитіла, фактори росту, інгібітори еластази, сполуки піридиніл-імідазолу, антитіла або агоністи ТМЕ, СТ, 1С-1, 1-2, 1-6, 1-7, 1 -8, 60 І-15, 11-16, 1-18, ЕМАР-ЇЇ, ГМ-КСФ, ЕСЕ і РОСБЕ, антитіла СО2, СО3, 204, СО8, 2025, СО28,
сорзо, 2040, 2045, С069, С090 або їх ліганди, метотрексат, циклоспорин, ЕК5БОб, рапаміцин, мофетил мікофенолат, лефлуномід, М5ЗАЇЮ5, ібупрофен, кортикостероїди, преднізолон, інгібітори фосфодіестерази, агоністи аденозину, антитромбічні агенти, інгібітори комплементу, адренергічні агенти, ІКАК, МІК, ІКК, р38, інгібітори МАР-кінази, інгібітори 1--1В-перетворюючого ферменту, інгібітори ТМЕа-перетворюючого ферменту, інгібітори Т-клітинних сигналів, інгібітори металопротеїнази, сульфасалазин, імуран, б-меркаптопурини, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, розчинні рецептори цитокіну, розчинний рецептор ро5 ТМЕ, розчинний рецептор р75 ТМЕ, 511--1 НІ, вії -1 ВІЇ, 5ІЇ -6К, протизапальні цитокіни, 1-4, ЇЇ - 10, 11-11, 11-13 ТОД.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан кісткового мозку, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад, інгібітором Чак? (включаючи, але не обмежуючись ними, ІМСВО18424, ХІ 019,
ТО0101348 або тТс101209), імуномодулятором, наприклад, ІМІСОФ (включаючи, але не обмежуючись ними, талідомід, леналідомід або паноліномід), гідроксисечовиної, андрогеном, еритропоетичними стимуляторами, преднізоном, даназолом, інгібіторами НОАС або іншими агентами або терапевтичними дії (наприклад, трансплантацією стовбурових клітин або опроміненням).
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан серця, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад, еплереноном, фуросемідом, пікногенолом, спіронолактоном, ТсМС100692, торасемідом (наприклад, формою пролонгованого вивільнення торасеміду) або їх комбінаціями.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан нирки, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад, циклоспорином, циклоспорином А, даклізумабом, еверолімусом, тринатрій гадофовесетом (АВГ АМАКФ)), іматиніб мезилатом (СІ ЕЕМЕСФ)), матиніб мезилатом, метотрексатом, мофетил мікофенолатом, преднізоном, сиролімусом, спіронолактоном, 5ІХ-100, тамоксифеном,
Тпегасі ЕС "мМ або їх комбінаціями.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан шкіри, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад,
Бозентаном (Тгасіеег), р144, пентоксифіліном; пірфенідоном; правастатином, 511571, Вітаміном
Е або їх комбінаціями.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан шлунково-кишкової системи, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад, АГТИ-135, альфа-буцеліпазою (ІММ), ОСІ1020, ЕОМК-1008 (ЕМРЕР "М), ібупрофеном, порошком ГГ ут-х-5огь, панкреазою МТ, панкреліпазою (наприклад, панкреліпазою уповільненого вивільнення), пентадекановою кислотою (РА), репаглінідом,
Тпегасі ЕС м, тригептадеканоїном (ТНА), ОСТКА5БЕ МТ20, урсодіолом або їхніми комбінаціями.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан легені, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад, 18-60, АВО024, АКТ-064992 (мацитентан), аерозолем гамма-інтерферону, аерозолем альфа-1 антитрипсину, отриманого з плазми людини, інгібітором альфа-1-протеїнази, амбризентаном, амікацином, амілоридом, амітриптиліном, сполукою для полоскання апії-реендотопа5 Іду,
АКІКАСЕ "М, АОКЕХІ5О (тефибазумаб), А2АРКЕб, імураном, азитроміцином, азитроміцином,
АД, азтреонам лізином, ВІВЕ1120, біо-25 пробіотиком, бозентаном, ВгатйобФ, аерозолем калфактанту, каптоприлом, СС-930, цефтазидимом, цефтазидимом, холекальциферолом (Вітамін 03), ципрофлоксацином (СІРКОФ, ВАЖО3939), СМТО 888, колістином СЕ, комбінованим Плазмовим Обміном (РЕХ), ритуксимабом і /кортикостероїдами, циклофосфамідом, дапсоном, дасатинібом, тетранатрій денуфосолом (ІМ537217), альфа- дорназою (РОЇ МО2УМЕФ), ЕРІ-яМЕ4, еритоміцином, етанерцептом, ЕО-3019, флутиказоном,
ЕІ, аС1008, 4245-9411, гіпертонічним сольовим розчином, ібупрофеном, інгаляцією ілопроста, іматиніб мезилатом (СІ ЕЕМЕСФ)), сполукою бікарбонату натрію для інгаляції, сполукою пірувату натрію для інгаляції, інтерфероном-16, таблетками альфа-інтерферону, ізотонічним сольовим розчином, ІМУ0О01, КВО01, лозартаном, луцинактантом, манітом, меропенемом, інфузією меропенему, міглустатом, міноцикліном, Моїї1901, МР-376 (розчин левофлоксацину для інгаляції), мукоїдним екзополісахаридом імуноглобуліну ІМ Р. аегидіпозва, мофетил мікофенолатом, н-ацетилцистеїном, М-ацетилцистеїном (МАС), Масі 695, оксидом азоту для інгаляції, обраміцином, октреотидом, оліго СЕ-5/20, омалізумабом, піоглітазоном, піперацилін- тазобактамом, пірфенідоном, помалідомідом (СС-4047), преднізоном, правастатином, РКЕМ-151,
ОАХ576, гпДНКазою, 58656933, 5858-656933-ААА, силденафілом, тамоксифеном, колоїдом бо технецій (То-99т| сірки й Індій (п-111| ОТРА, тетратіомолібдатом, талідомідом, тикарцилін-
клавуланатом, тіотропій бромідом, інгалятором тіотропію КЕ5БРІМАТФ, тобраміцином (СЕКМЕВСІМФ), трепростинілом, уридином, валганцикловіром (МАГСУТЕФ), варденафілом, вітаміном 03, ксилітом, зилеутоном або їхніми комбінаціями.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають фіброз або фіброзний стан печінки, сполука за винаходом може бути скомбінована з, наприклад, адефовір дипівоксилом, кандесартаном, колхіцином, комбінованим АТО, мофетил мікофенолатом і такролімусом, комбінованою мікроемульсією циклоспорину і такролімусу, еластометрією, еверолімусом, ЕО-3019, Ги2пепд Ниауи, 51262570, гліцирризином (моноамоній гліцирризинат, гліцин, І-цистеїн моногідрохлорид), інтерфероном-гамма-1р, ірбесартаном, лозартаном, олтипразом, ОКАЇ ІМРАСТФ, пегінтерфероном альфа-2а, комбінованим пегінтерфероном о альфа-2а і рибавірином, пегінтерфероном альфа-25 (5СН 54031), комбінованим пегінтерфероном альфа-20 і рибавірином, празиквантелом, празосином, ралтегравіром, рибавірином (КЕВЕТОЇФ, СН 18908), ритонавір-бустированим інгібітором протеази, пентоксифіліном, такролімусом, тауроурсодеоксихолевою кислотою, токоферолом, урсодіолом, варфарином або їхніми комбінаціями.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають кістозний фіброз, сполука за винаходом може бути скомбінована, наприклад, з наступними засобами: 552-02, 5-метил-тетрагідрофолат і вітамін В12, Аа5-СВ-СЕТЕ, адено-асоційований вірусний-СЕТК вектор, альбутерол, алендронат, альфа-токоферол плюс аскорбінова кислота, амілорид НСІ, аашАОЕК м, аталурен (РТС124), А2О1236, А209668, азитроміцин, бевацизумаб, біаксин (кларитроміцин), ВІЇ. 283 В5 (амелубент), бупрофен, карбонат кальцію, цефтазидим, холекальциферол, холінова домішка, СРХ, регулятор трансмембранної провідності при кістозному фіброзі, ЮОНА-збагачена домішка, дигитоксин, кокозагексаенова кислота (ОНА), доксициклін, ЕСОС, рекомбінантний людський ІСЕ-1, відновлена глютатіонова сіль натрію, ергокальциферол (вітамін 02), фторметолон, гадобутрол (СЗАрОМІЗТФ, ВАУВ86-4875), гентаміцин, грелін, гларгін, глутамін, гормон росту, (35-9411, Н5У,О0О1СВСЕТК, людський рекомбінантний гормон росту, гідроксихлорохін, гіпербаричний кисень, гіпертонічний сольовий розчин, екстракт ІНб636 проантоціанідину виноградних кісточок, інсулін, інтерферон гамма-16,
Іосеп (молекулярний йод), йосартан калію, ізотонічний сольовий розчин, ітраконазол, інфузія
Зо нітрату галію ІМ (САМІТЕФ), кеторолак ацетат, лансопразол, І -аргінін, линезолід, лубіпростон, меропенем, міглустат, МР-376 (розчин левофлоксацину для інгаляції), нормальний сольовий розчин ІМ, Миїгоріп АО, омега-3 тригліцериди, рОМ169/5І 67А, комплекс гена рот-1 і ліпіду, піоглітазон, РТС124, ОАШІ145, салметерол, 58656933, 58656933, симвастатин, ситагліптин, натрій 4-фенілбутират, стандартизований екстракт кореня куркуми, ДААМСЕ, блокатор ТМЕ,
ТОВІ, тобраміцин, токотриенол, некон'юговані ізофлавони 100, вітамін: холін бітартрат (2- гідроксіетил)утриметиламонієва сіль 1:1, МХ-770, УХ-809, ацетат цинку або їхні комбінації.
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом вводять у комбінації з агентом, який інгібує продукцію або активність ІСЕ. У деяких варіантах здійснення інгібітор РІЗК (наприклад, інгібітор РІЗКб) вводять у комбінації з інгібітором ттоК. Агенти, що інгібують продукцію ІСЕ, відомі в даній галузі техніки, і вони включають, але не обмежені ними, один або більше ТЕЇ- 9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенілацетамід)бензойну кислоту, рапаміцин, аналоги рапаміцину (тобто рапалоги), інгібітори ТОКСІ1, інгібітори ТОКС2 і будь-які інші сполуки, які інгібують тТОкКсС1 і тТОкКсС2. Агенти, які інгібують активність ІСЕ, включають, наприклад, антитіла анти-ІдЕ, такі як, наприклад, омалізумаб і ТМХ-901.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають склеродермію, сполука за винаходом може бути скомбінована, наприклад, з наступними засобами: імунодепресант (наприклад, метотрексат, імуран (ІтигапФ), циклоспорин, мофетил мікофенолат (Сеїїсерк) і циклофосфамід (СуїохапФ)); спрямована на Т-клітини терапія (наприклад, галофугінон, басиліксимаб, алемтузумаб, абатацепт, рапаміцин); спрямована на В- клітини терапія (наприклад, ритуксимаб); трансплантація аутологічних гематопоетичних стовбурових клітин; антагоніст рецептора ліганду хемокіну (наприклад, агент, що націлюється на вісь СХСІ 12/С5С1 (наприклад, АМОЗ100)); інгібітор метилування ДНК (наприклад, 5- азацитидин); інгібітор гістон деацетилази (наприклад, трихостатин А); статин (наприклад, аторвастатин, симвастатин, правастатин); антагоніст рецептора ендотеліну (наприклад,
ВозепіапФ); інгібітор фосфодіестерази типу М (наприклад, Зіїдепайке); аналог простацикліну (наприклад, трепостиніл); інгібітор синтезу і/або сигналів цитокіну (наприклад, Іматиніб мезилат,
Росиглітазон, рапаміцин, антитіло до трансформуючого фактора росту В1 (анти-ТОаК(1), мофетил мікофенолат, анти-І/-б антитіло (наприклад, тоцилізумаб)); кортикостероїди; нестероїдні протизапальні лікарські засоби; світлолікування; і лікарські засоби для нормалізації бо кров'яного тиску (наприклад, інгібітори АСІ).
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають запальні міопатії, сполука за винаходом може бути скомбінована, наприклад, з наступними засобами: топічні креми або мазі (наприклад, топічні кортикостероїди, такролімус, пимекролімус); циклоспорин (наприклад, топічний циклоспорин); антиінтерферонова терапія, наприклад, АС5-009, ронталізумаб (пимМАБ ІРМаїрпа), Вітамін ОЗ, сифалімумаб (МЕОІ-545),
АМО 811, ІРМа киноїд або СЕРЗ33457. У деяких варіантах здійснення інша терапія являє собою
ІЕМ-с« терапію, наприклад, АС5-009, ронталізумаб, Вітамін ЮЗ3, сифалімумаб (МЕБОІ-545) або
ІЕМа кіноїд; кортикостероїди, такі як ппреднізон (наприклад, пероральний преднізон); імуносупресивні терапевтичні засоби, такі як метотрексат (ТгехаїїФ, МеїПпоїгехаїетФ,
КПпешйтаїгеж?т), імуран (АлазапфФ, ІтигапФ), внутрішньовенний імуноглобулін, такролімус (Ргодгаке), пимекролімус, циклофосфамід (СуїохапФ) і циклоспорин (Сеподгаке, Меога!|Ф),
ЗапаійттипеФф); протималярийні засоби, такі як гідроксихлорохін (Ріадцепікж) і хлорохін (АгаіепФ); променеву терапію; ритуксимаб (Ритуксанф)); інгібітори ТМЕ (наприклад, етанерцепт (Епбгекф), інфліксимаб (КетісадефФ)); АС5-009; ронталізумаб (гппимМАБ ІєМаїрпа); Вітамін 03; сифалимумаб (МЕбБІ-545); АМС 811; ІРМео: кіноїд; СЕР33457; агенти, що інгібують продукцію ІСЕ, такі як ТЕІ-9874, 2-(4-(б-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенілацетамід)бензойна кислота, рапаміцин, аналоги рапаміцину (тобто рапалоги), інгібітори ТОКСТ, інгібітори ТОКСЗ і будь-які інші сполуки, що інгібують тТОКксС1 і тТОсС2; агенти, що інгібують активність ЗЕ, такі як антитіла анти-Ід (наприклад, омалізумаб і ТМХ-90); і додаткові методи лікування, такі як фізіотерапія, фізичні вправи, відпочинок, логопедія, уникнення перебування на сонці, термотерагпія і хірургія.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають міозит (наприклад, дерматоміозит), сполука за винаходом може бути скомбінована, наприклад, з наступними засобами: кортикостероїди; агенти, що заповнюють брак кортикостероїдів, такі як, але не обмежуючись ними, імуран і метотрексат; внутрішньовенний імуноглобулін; імунодепресанти, такі як, але не обмежуючись ними, такролімус, циклофосфамід і циклоспорин; ритуксимаб; інгібітори ТМЕсо, такі як, але не обмежуючись ними, етанерцепт і інфліксимаб; гормон росту; засоби, що підсилюють секрецію гормону росту, такі як, але не обмежуючись ними, МК-0677, І -162752, І -163022, ММ703 іпаморелін, гексарелін, ОРА-748 (КР102, СНАР-2) і
Зо І 444711 (Еїї ППу); інші стимулятори вивільнення гормону росту, такі як, але не обмежуючись ними, Сегеї, СНЕН (1-44), соматорелін (ЗКЕ 1-44), ТАИОКЕ генотропін, І-ДОПА, глюкагон і вазопресин; і інсуліноподібний фактор росту.
У деяких варіантах здійснення, у яких лікуванню, профілактиці і/або контролю піддають синдром Шегрена, сполука за винаходом може бути скомбінована, наприклад, з наступними засобами: пілокарпін; цевимелін; нестероїдні протизапальні препарати; лікарські засоби проти артриту; протигрибкові агенти; циклоспорин; гідроксихлорохін; преднізон; імуран; і циклофамід.
Інші терапевтичні агенти, які можуть бути скомбіновані зі сполукою за винаходом, можуть бути знайдені в боодтап апа сйтап "Те РПагтасоїіодіса! Вазі5 ої Тпегарешцшіїс5" 10-і видання, видавництво Нагатанп, І ітрбігі апа сіїтап, або в Рпузісіап'є Оез5К Кеїегепсе, які обидва повністю включені в даний опис шляхом посилання.
В одному варіанті здійснення сполуки, описані тут, можуть використовуватися в комбінації з агентами, приведеними тут, або іншими прийнятними агентами, залежно від стану, що піддається лікуванню. Отже, у деяких варіантах здійснення, сполуку за винаходом, або її фармавцетично прийнятна форма, уводять разом з іншими агентами, як описано вище. При використанні в комбінованій терапії, сполука, описана тут, або її фармавцетично прийнятна форма, можуть бути введені з другим агентом одночасно або окремо. Це введення в комбінації може включати одночасне введення цих двох агентів в одній і тій же лікарській формі, одночасне введення в окремих лікарських формах, і окреме введення. Таким чином, сполука, описана тут, і будь-який з агентів, описаних вище, можуть бути складені разом в одній і тій же лікарській формі і введені одночасно. Альтернативно, сполука за винаходом і будь-який з агентів, описаних вище, можуть бути введені одночасно, причому обидва агенти присутні в окремих сполуках. В іншій альтернативі сполука за винаходом може бути введена, просто будучи супроводжуваною будь-яким з агентів, описаних вище, або навпаки. В окремому протоколі введення сполука за винаходом і будь-який з агентів, описаних вище, можуть бути введені з інтервалом у кілька хвилин, або з інтервалом у кілька годин, або з інтервалом у кілька днів.
Уведення сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми, може бути здійснене будь-яким способом, що забезпечує доставку сполуки до місця дії. Ефективна кількість сполуки за винаходом, або її фармавцетично прийнятної форми, може бути введено 60 або в єдиній дозі, або в багаторазових дозах будь-яким зі звичайних способів введення агентів,
що мають подібні утиліти, включаючи ректальний, букальний, інтраназальний і черезшкірний шляхи, внутрішньоартеріальну ін'єкцію, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, топічно, у формі інгаляційного препарату, або через просочений або покритий пристрій, такий як, наприклад, стент або вставлений в артерію циліндричний полімер.
Коли сполуку за винаходом, або її фармавцетично прийнятну форму, вводять у фармацевтичній композиції що включає один або більше агентів, і цей агент має більш короткий період напівжиття, ніж сполука за винаходом, форми разової дози агента і сполуки за винаходом можуть бути пристосовані відповідно.
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом і другий агент вводять як окремі композиції, наприклад, фармацевтичні композиції. У деяких варіантах здійснення модулятор
РІЗК ї агент вводять окремо, але тим самим шляхом (наприклад, обоє перорально або обоє внутрішньовенно). В інших варіантах здійснення модулятор РІЗК і агент вводять в одній і тій же композиції, наприклад, фармацевтичній композиції.
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом (наприклад, сполука Формули |І (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її енантіомер або суміш енантіомерів, або її фармавцетично прийнятну сіль, сольват, гідрат, со-кристал, клатрат або поліморф) вводять у комбінації з агентом для лікування захворювань легень або респіраторних захворювань. Приклади агентів для лікування захворювань легень або респіраторних захворювань включають, але не обмежені ними,
Бутівєїа (азеластин гідрохлорид і флутиказон пропіонат), Каїудесо (івакафтор), назальний аерозоль Опабхі (беклометазон дипропіонат), таблетки відстроченого вивільнення Кауоз5 (преднізон), Зипахіп (луцинактант), Тидогла Ргеззаїг (порошок аклідиній броміду для інгаляції),
Агсаріа (порошок індакатерол малеату для інгаляції), Оаїййезр (рофлуміласт), ХаїКогі (кризотиніб), Саузіоп (розчин азтреонаму для інгаляції), ЮОшега (мометазон фуроат жк формотерол фумарат дигідрат), Тепйаго (цефтаролін фосаміл), Аайсігса (тадалафіл), Тумазо (трепростиніл), Амезсо (циклезонід), Раїапазе (олопатадин гідрохлорид), І еїаїгі5 (амбризентан),
Хуа! (левоцетиризин дигідрохлорид), Вгомапа (арформотерол тартрат), Тудасії (тигециклін),
Кеїек (телітроміцин), Зрігіма НапаїНаїйег (тіотропіум бромід), АІдигалуте (ларонідаза), Ігехза
Зо (гефітиніб), Хоїаїйг (омалізумаб), 2етаїга (інгібітор альфа-1-протеїнази), Сіагпех, Омаг (беклометазон дипропіонат), Кетоаціїп (трепростиніл), Хорепех, Амеїох І.М. (моксифлоксацин гідрохлорид), ЮиоМер (альбутерол сульфат і іпратропіум бромід), ЕРогайдії Аегоїїгег (формотерол фумарат, порошок для інгаляції), Іпмап7, назальний спрей МазаІСтот, Таміб5ї (клемастин фумарат), Тгасієег (бозентан), Мепіоїїп. НЕА (аерозоль інгаляції для альбутерол сульфату),
Віахіп ХІ. (таблетки кларитроміцину з пролонгованою дією), Сегагоїїп і Юехігтозе ОБР, Тті-Магзаї зргау (спрей триамцинолон ацетоніду), Ассоїаге, ін'єкція Саїсії, аерозоль для інгаляції Ргомепій
НЕА, назальний спрей КПіпосогі Адциа, Тедиіп, Капсули Тікозуп, АПедга-О, сироп клемастин фумарату, Сиговигі, Вупабас, Іптазигі, Риійіп, Риітогуте (альфа дорназа), внутрішньоплевральний аерозоль зсіего5ої, Зіпдиіаіь, Зупаді5, Сейіп (цефуроксим аксетил),
Сірго (ципрофлоксацин НС), СІагйіп КедіТтабе5 (10 мг швидко розпадна таблетка лоратадину), назальний спрей Ріопазе, Ріомепі КоїадіхК, розчин для інгаляції метапротреол сульфату (595), назальний спрей Мазасог АС (триамцинолон ацетонід), Отпісеї, Кахаг (грепафлоксацин), зегемепі, Тіїаде (недокроміл натрій), Тобі, аерозоль для інгаляції Мапсегі! 84 тсо Юоибіє 5ігепдій (беклометазон дипропіонат, 84 мкг), таблетки 7адат (спарфлоксацин), 2упо (зилеутон),
Ассоїаге, АїПШедга (фексофенадин гідрохлорид), назальний спрей АФзіевїїп, Аїгомепі (ипратропий бромід), Адтепіїп (амоксицилін/клавуланат), аерозоль для інгаляції А2тасоїї (триамцинолон ацетонід), Вгеаїйе Кідні, сироп СіІагйп (лоратадин), 24-годинні Таблетки з пролонгованою дією
Сіапйніп-О (10 мг лоратадину, 240 мг псевдоефедрин сульфату), Сомега-Н5 (верапаміл), назальний спрей Мазасогі ХО (триамцинолон ацетонід), ОсиНівзі, Ритогуте (альфа дорназа),
Кезрібат (внутрішньовенний розчин імунноглобуліну респіраторного синцитіального вірусу),
Тамібї (клемастин фумарату), Тгіредіа (дифтерійні і правцеві токсоїди й абсорбована ацелюлярна коклюшна вакцина), Мапсепазе АО 84 тс Оошбіе 5ігепдй, Мізірадне (йодиксанол), 2о5уп (стерильний піперацилін натрію/тазобактам натрію), Седах (цефтибутен) і 2упес (цетиризин НС). В одному варіанті здійснення агент для лікування захворювань легень або респіраторних захворювань являє собою Агсаріа, Оаїїге5р, Ошега, АЇмеб5со, Вгомапа, Зрігма
НапаїНаїцег, Хоїаїг, Омаг, Хорепех, ОиоМеб, Еогадії Аегоїї2ег, Ассоїаїє, Зіпдшиіаїг, Ріомепі Ноїадівк,
Тііаде, Мапсегії, 2упо або аерозоль для інгаляції А2тасоїгї. В одному варіанті здійснення агент для лікування захворювань легень або респіраторних захворювань являє собою Оо5рігіма
НапаїіНа|!ег.
У деяких варіантах здійснення сполуку за винаходом (наприклад, сполука Формули (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її енантіомер або суміш енантіомерів, або її фармавцетично прийнятну сіль, сольват, гідрат, со-кристал, клатрат або поліморф) вводять у комбінації з агентом для імунології або інфекційних захворювань. Приклади агентів для імунології або інфекційних захворювань включають, але не обмежені ними, Ногігапі (габапентин енакарбіл), носовий аерозоль Опабхі (беклометазон дипропіонат), таблетки відстроченого вивільнення Кауоз5 (преднізон), 5Ігібіїа (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовір дисопроксил фумарат),
Тидогла Ргезвзаій (порошок для інгаляції аклідиній броміду), Агсаріа (порошок інгаляції індакатерол малеату), Вепіубіа (белімумаб), Сотріега (емтрицитабін/рилпівірин/тенофовір дисопроксил фумарат), Оаїїгезр (рофлуместат), Оійсій (фідаксоміцин), Едигапі (рилпівірин),
Еігалуг (ікатибант), Сгаїїзе (габапентин), Іпсімек (телапривір), Миїоіїх (белатацепт), Місігеїї5 (боцепревір), Саузіоп (розчин азтреонаму для інгаляції), Едгйа (тесаморелін для ін'єкції),
Мепмео (вакцина проти менінгіту), Огамід (міконазол), Ргемпаг 13 (пневмококова 13-валентна комбінована вакцина), Тейаго (цефтаролін фосаміл), 2огпіге55 (еверолімус), 2утахій (очний розчин гатифлоксацину), Вергеме (очний розчин бепотастин безилату), Вегіпегі (інгібітор С1 естерази (людини)), Вебзімапсе (очна суспензія бесифлоксацину), Сегмагіх (Вірус папіломи людини, Двовалентний (Типи 16 і 18) Вакцина, РекомбінантнаїЇ, Соапет (артеметер/лумефантрин), Нібегіх (Комбінована вакцина Наеторпйй5 б; кон'югований правцевий анатоксин), Пагіє (канакінумаб), Іхіаго (вакцина проти японського енцефаліту, інактивована, адсорбована), Каїбйог (екаллантид), Ошщепла (капсаїцин), Мібаїйїм (телаванцин), гдап (очний гель ганцикловіру), Аріїми5 (типранавір), Абіерго (назальний спрей азеластин гідрохлориду), Сіпгуле (Інгібітор С1 (людини)), ІпіеІіепсе (етравірин), Мохаїад (амоксицилін),
Коїагіх (вакцина проти ротавірусу, жива, пероральна), Тузабгі (наталізумаб), Мігеадй (тенофовір дисопрокси фумарат), АкКабах (ретапамулін), А7азіїе (азитроміцин), богірах (дорипенем), Ехііпа (кетоконазол), Ізепіге55 (ралтегравір), ЗеїІ2епігу (маравірок), Мегатубі (флутиказон фуроат),
Хула! (левоцитиризин дигідро-хлорид), Егахі5 (анидулафунгін), Сагаавзії (четиривалентна рекомбінантна вакцина проти вірусу папіломи людини (типи 6, 11, 16, 18)), Мохаїйї (позаконазол),
Ргелісїа (дарунавір), Коїаїед (вакцина проти ротавірусу, жива пероральна п'ятивалентна),
Зо Ту;еКа (телбівудин), Мегедеп (кунекатехіни), Аріїми5 (типранавір), Вагасіцде (ентекавір), Тудасії (тигециклін), Кеїек |(телітроміцин), Тіпдатах, тинідазол, Хіїахап (рифаксимін), Атеміме (алефасепт), РіиМівї (вакцина проти вірусу грипу), Еи7еоп (енфувіртид), І ехіма (фосампренавір кальцій), Кеуаїа7 (атазанавір сульфат), АїЇїпіа (нітазоксанид), Сіагіпех, Юаріасеї, Ріи2опе без консервантів, Нерзега (адефовір дипівоксил), вакцина Редіагіх, Редазуз (пегінтерферон альфа- 2а), Кезіазіз (очна емульсія циклоспорину), Зизіїма, Мієпа (вориконазол), Амеїох І.М. (моксифлоксацин гідрохлорид), Сапсідаз5, Ред-Іпігоп (пегінтерферон альфа-2р), НерепюоЇ! (рибавірин), Зресігасеї, Тм/іпгіх, Маісуїе (валганцикловір НС), Мігеай (тенофовір дисопроксил фумарат), Хідгіз (альфа дротрекогин (активований)|), АВЕЕМА (доконазол), Віахіп ХІ. (таблетки кларитроміцину з пролонгованою дією), Сетаоїїп і Оехігозе ОБР, Спійдгеп'є Моїгіп Соїд, Емохас, капсули і пероральний розчин Каїеїга, Розчин ГІ атівії (тербінафін гідрохлорид) (195), лосьйон
І оїгізгопе (клотримазол/бетаметазон дипропіонат), таблетка Маїагопе (атоваквон; прогуаніл гідрохлорид), таблетки Каратипе (сиролімус), Кій Моиззе, Тгі-Маза! Зргау (спрей триамицнолон ацетоніду), вагінальний крем ТтгімадігоЇїе З (клотримазол), таблетка Ттгі/іміг (абакавір сульфат; ламівудин; зидовудин А2Т), Адепегазе (ампренавір), Сіеосіп (кліндаміцин фосфат), Еатміг (фамцикловір), Могміг (ритонавір), гель Рапгеїйп, пероральний розчин Каратипе (сиролімус),
Кеїепла, Зупегсій І.М., капсула Таміфлю, Мізіде (цидофовір), АїйШедга-О, СеїСері, сироп клемастин фумарату, СіІеосіп (кліндаміцин фосфат), Оупабас, комбінована терапія КЕВЕТКОМ (ТМ), бітшесі, Тітепійй, Мігоріїс, ІМЕАМКІХ (дифтерійні і правцеві анатоксини й ацелюлярна адсорбована вакцина проти коклюшу), капсули ацикловіру, АїЇдага (іміквімод), Арпївавої,
Сотрбіміг, гель Сопауїюх 0,595 (покофілокс), Батміг (фамцикловір), Ріаду! ЕК, назальний спрей
НКіопазе, ЕРопомазе, ІМЕЕКОСЕМ (інтерферон альфакон-1), Интрон (інтерферон альфа-2б, рекомбінантний), Могміг (ритонавір), таблетки Кебзогіріог (таблетки делавірдин мезилату),
ЗРОКАМОХ (ітраконазол), Зіготесіо! (івермектин), таксол, Тгомап, МІКАСЕРТ (нелфінавір мезилат), 2егії (ставудин), АІрепла (альбендазол), Аріпазо!ї (амлексанокс), Саїгтіпдп раїси,
Сопіїде, Стіхімап (іІндинавір сульфат), пероральний концентрат Савігосгот (кромолін натрій),
Намгіх, таблетки Гатівії (тербінафін гідрохлорид), І ешйКіпе (сарграмостим), пероральний
Суїомепе, Кезрібат (внутрішньовенний розчин імуноглобуліну респіраторного синцитіального вірусу), Мідех (диданозин), Мігатипе (невірапин), Мібзцае (цидофовір), імплантат Мігазегі, дИйпготах (азитроміцин), Седах (цефтибутен), Кларитроміцин (біаксин), Еріміг (ламівудин),
Інтрон (Інтерферон альфа-2Б, рекомбінантний), Іпмігазе (саквінавір), Майгех (валацикловір НОЇ), що підтверджує пристрій для Вестерн-блотингу, 2егії (ставудин) і Хупес (цетиризин НС).
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор НОАС, такий як, наприклад, Беїїповіаї, могіповіаї, рапобріповіаї, АСУ-1215 або готідерзвіп.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор ттТОК, такий як, наприклад, еверолімус (КА 001).
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор протеасоми, такий як, наприклад, бортезоміб або карфилзоміб.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор РКОС-В, такий як, наприклад, ензастаурин (І У317615).
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор ЗАК/ЗТАТ, такий як, наприклад, ІМСВ16562 або А2О1480.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою антифолат, такий як, наприклад, пралатрексат.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор фарнезилтрансферази, такий як, наприклад, типіфарніб.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою антитіло або біологічний агент, такий як, наприклад, алемтузумаб, ритуксимаб, офатумумоб або брентуксимаб ведотин (5СМ- 035). В одному варіанті здійснення другий агент являє собою ритуксимаб. В одному варіанті здійснення другий агент являє собою ритуксимаб, і комбінована терапія призначена для лікування, профілактики і/або контролю іІМНІ, Р, маргінальної зони селезінки, маргінальної зони лімфатичного вузла, екстранодальної маргінальної зони і/або 51.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з бендамустином і одним додатковим активним агентом. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою іМНІ.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її
Зо фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з ритуксимабом і одним додатковим активним агентом. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою іМНІ.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41,52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з бендамустином і ритуксимабом. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ІіМНІ.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), використовується. у комбінації флударабін, циклофосфамід, і ритуксимаб. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СІ.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з антитілом або біологічним агентом, таким як, наприклад, алемтузумаб, ритуксимаб, офатумумаб або брентуксимаб ведотин (59М-035). В одному варіанті здійснення другий агент являє собою ритуксимаб. В одному варіанті здійснення другий агент являє собою ритуксимаб, і комбінована терапія для призначена лікування, профілактики і/або контролю іМНІ, Р, маргінальної зони селезінки, маргінальної зони лімфатичного вузла, екстранодальної маргінальної зони і/або 51 Ї.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41,52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з кон'югатом антитіл-лікарський засіб, таким як, наприклад, інотузумаб озогаміцин або брентуксимаб ведотин.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації 60 з цитотоксичним агентом, таким як, наприклад, бендамустин, гемцитабін, оксаліплатин,
циклофосфамід, вінкристин, вінбластин, антрациклін (наприклад, даунорубіцин або дауноміцин, доксорубіцин), актиноміцин, дактиноміцин, блеоміцин, клофарабін, неларабін, кладрибін, аспарагіназа, метотрексат або пралатрексат.
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з одним або більше іншими протираковими агентами або хіміотерапевтичними агентами, такими як, наприклад, флударабін, ібрутиніб, фостаматиніб, леналідомід, талідомід, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон або К-СНОР (Ритуксимаб,
Циклофосфамід, Доксорубіцин або Гідроксидауноміцин, Вінкристин або Онковін, Преднізон).
У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятне похідне (наприклад, сіль або сольват), використовується у комбінації з антитілом до цитокіну (наприклад, антитілом 1-15, антитілом 1-21, антитілом 1-4, антитілом
І/-7, антитілом 1-2, антитілом 1-9). У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор ЗАКТІ, інгібітор УАКЗ, інгібітор рап-УАК, інгібітор ВТК, інгібітор ЗУК або інгібітор дельта
РІЗК. У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою антитіло до хемокіну.
Не обмежуючись якою-небудь особою, націлювана комбінована терапія, описана тут, має знижені побічні ефекти і/або збільшену ефективність. Наприклад, в одному варіанті здійснення винахід стосується комбінованої терапії для лікування СІ! сполукою, описаною тут (наприклад, сполукою 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 їі 88), або її фармавцетично прийнятним похідним (наприклад, сіль або сольват), і другим активним агентом (наприклад, антитіла І/-15, антитіла І/-21, антитіла 1-4, антитіла 1-7, антитіла 1-2, антитіла 1-9, інгібітори УАКТ, інгібітори УАКЗ, інгібітори рап-УАК, інгібітори ВТК, інгібітори ЗУК і/або інгібітори дельта РІЗК).
Далі, не будучи обмеженим особою теорією, було виявлено, що сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 71, 79, 80, 81 і 88) не впливає на шлях ВТК або МЕК. Відповідно, у деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного
Зо утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з інгібітором ВТК. В одному варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою іорутиніб. В одному варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою АМІ-292. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою БІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою іМНІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СІ.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з інгібітором МЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор МЕК являє собою траметиніб«З5К1120212 (М-(3-І3-циклопропіл-5-
К2-фтор-4-йодфеніл)аміно|-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 1(2Н)-ілуфеніл)ацетамід), селуметиноб (6-(4-бром-2-хлоранілино)-7-фтор-М-(2-гідроксіетокси)-3- метилбензімідазол-5-карбоксамід), пімасертиб/А5З703026/М5С1935369 ((5)-М-(2,3- дигідроксипропіл)-3-(2-фтор-4-йодфеніл)аміно)ізоникотинамід), Хі -518/500-0973 (1-(13,4- дифтор-2-К2-фтор-4-йодфеніл)аміно|фенілікарбоніл)-3-(25)-піперидин-2-іл|Ііазетидин-3-ол), рефаметиніб/ВАУ869766/КО0ЕА119 (М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6- метоксифеніл)-1-(2,3-дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід), РО-0325901 (М-К(28)-2,3- дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-К2-фтор-4-йодфеніл)аміно|-бензамід), ТАК7З33 ((К)-3-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-8-метилпіридої|2,3-4|піримідин-4,7- (ЗН.8Н)-діон), МЕК162/АККУ438162 (5-(4-бром-2-фторфеніл)аміно|-4-фтор-М-(2-гідроксіетокси)- 1-метил-1Н-бензімідазол-б-карбоксамід), КО5126766 (3-ЇІЇЗ-фтор-2-(метилсульфамоїламіно)-4- піридил|метил|-4-метил-7-піримідин-2-ілоксихромен-2-он), МУХ-554, НО4987655/СН4987655 (3,4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-М-(2-гідроксіетокси)-5-((3-оксо-1,2-оксазинан-2- іл)уметил/бензамід) або АО8330 (2-(2-фтор-4-йодфеніл)аміно)-М-(2-гідроксіетокси)-1,5- диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід). В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ОІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇЇ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СТО.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з інгібітором Е2Н». В одному варіанті здійснення інгібітор Е2Но являє собою ЕР2-6438, 15К-126, (35К-343, ЕМ або 3- деазанпланоцин (ОММер). В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ОРІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою іМНІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇїЇ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СТО.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60,61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з інгібітором рсі-2. В одному варіанті здійснення інгібітор ВСІ2 являє собою АВТ-199 (4-І4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метилі|піперазин-1-іл|-М-(З-нітро-4-І((-тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметилІіаміно|феніл|сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси|бензамід), АВТ-737 (4-|4- (2-«4-хлорфеніл)феніл|метил|піперазин-1-іл|-М-(4-((2А)-4-(диметиламіно)-1- фенілсульфанілбутан-2-іл|Іаміно|-3З-нітрофеніл|сульфонілбензамід), АВТ-263 ((Н)-4-(4-(4-хлор- 4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-(1,1"-біфеніл|-2-іл)уметил)піперазин-1-іл)-М-(4-(4-морфоліно-1- (фенілтіо)бутан-2-ілламіно)-З((трифторметил)сульфоніл)феніл)сульфоніл)бензамід), ОХ15-070 (обатоклакс мезилат, (22)-2-(52)-5-((3,5-диметил-1 Н-пірол-2-ілуметиліден|-4-метоксипірол-2- іліденііндол; метансульфонову кислоту))) або (33139 (Облімерсен). В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ОІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою іМНІ. В іншому варіанті
Зо здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇїЇ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СТО.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю іМНІ., що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом. В одному варіанті здійснення пацієнт являє собою літнього пацієнта. В іншому варіанті здійснення ІМНІ. є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю іМНІ., що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення іЇМНІ є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю іІМНІ., що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом і додатково в комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення ІМНІ. є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю іМНІ., що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з леналідомідом. В одному варіанті здійснення ЇМНІ є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю СІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17,19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 60 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват),
у комбінації з ритуксимабом. В одному варіанті здійснення пацієнт являє собою пацієнта літнього віку. В іншому варіанті здійснення СІ. є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю СІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення СіЇ є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю СІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом і додатково в комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення СІ. є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю СІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з леналідомідом. В одному варіанті здійснення СіЇ є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю ОРІ ВС, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом. В одному варіанті здійснення пацієнт являє собою пацієнта літнього віку. В іншому варіанті здійснення ОСІ ВСІ. є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю ОІ ВСІ. пацієнту, що включає введення, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення СІВСІ є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю ОРІ ВСІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом і додатково в комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення І ВСІ. є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю ОРІ ВСІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з Е-СОР (ритуксимаб, циклофосфамід, вінкристин і преднізон). В одному варіанті здійснення ОІ ВСІ. є рецидивуючим або рефрактерним. В іншому варіанті здійснення лікування виконують після лікування К-СНОР.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю ОІ ВСІ, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 717, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ібрутинібом. В одному варіанті здійснення ОСІ ВСІ є рецидивуючим або рефрактерним.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю Т- клітинної лімфоми (РТС. або СТСІ), що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом. В одному варіанті здійснення Т- клітинна лімфома є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю Т- клітинної лімфоми (РТС. або СТСІ), що включає введення пацієнту терапевтично ефективної 60 кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37,
38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення Т- клітинна лімфома є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю Т- клітинної лімфоми (РТС або СТСІ), що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом і додатково в комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення Т-клітинна лімфома є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю Т- клітинної лімфоми (РТС. або СТСІ), що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ромідепсином. В одному варіанті здійснення Т- клітинна лімфома є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю лімфоми з клітин мантії, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом. В одному варіанті здійснення лімфома з клітин мантії є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю лімфоми з клітин мантії, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення лімфома з клітин мантії є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю лімфоми з
Зо клітин мантії, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ритуксимабом, додатково в комбінації з бендамустином. В одному варіанті здійснення лімфома з клітин мантії є рецидивуючою або рефрактерною.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю лімфоми з клітин мантії, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з ібрутинібом. В одному варіанті здійснення лімфома з клітин мантії є рецидивуючою або рефрактерною.
Далі, не будучи обмеженим особою теорією, було виявлено, що ракові клітини показують профілі диференціальної чутливості до доксорубіцину і сполук за винаходом. Таким чином, винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з доксорубіцином. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇ Її.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з АгасС. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АМІ..
У деяких варіантах здійснення сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88 або їх фармавцетично прийнятна форма використовуються в комбінації з одним або більше других агентів або других терапевтичних засобів, приведених тут.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою кон'югат антитіло-лікарський засіб, 60 такий як, наприклад, інотузумаб озогаміцин або брентуксимаб ведотин.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою цитотоксичний агент, такий як, наприклад, бендамустин, гемцитабін, оксаліплатин, циклофосфамід, вінкристин, вінбластин, антрациклін (наприклад, даунорубіцин або дауноміцин, доксорубіцин), актиноміцин, дактиноміцин, блеоміцин, клофарабін, неларабін, кладрибін, аспарагіназа, метотрексат або пралатрексат.
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою один або більше інших протиракових агентів або хіміотерапевтичних агентів, таких як, наприклад, флударабін, іорутиніб, фостаматиніб, леналідомід, талідомід, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон або Б-СНОР (Ритуксимаб, Циклофосфамід, Доксорубіцин або
Гідроксидауноміцин, Вінкристин або Онковін, Преднізон).
У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою антитіло до цитокіну (наприклад, антитіло ІІ -15, антитіло І--21, антитіло ІІ -4, антитіло ІІ -7, антитіло ІІ -2, антитіло І--9). У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою інгібітор УАКТ, інгібітор УАКЗ, інгібітор рап-УАК, інгібітор ВТК, інгібітор ЗУК або інгібітор дельта РІЗК. У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою антитіло до хемокіну.
Не будучи обмеженим особою теорією, націлювальна комбінована терапія, описана тут, має знижені побічні ефекти і/або збільшену ефективність. Наприклад, в одному варіанті здійснення винахід стосується комбінованої терапії для лікування СІ сполукою, описаною тут (наприклад, сполукою 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26,27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), і другим активним агентом (наприклад, антитіла ІІ-15, антитіла 1-21, антитіла ІГ-4, антитіла 1-7, антитіла 1-2, антитіла ІІ -9, інгібітори АКТ, інгібітори УАКЗ, інгібітори рап-УАК, інгібітори ВТК, інгібітори ЗУК і/або інгібітори дельта РІЗК).
Далі не будучи обмеженим особою теорією, було виявлено, що сполука за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17,19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52,60, 61, 63, 73, 75, 71, 79, 80, 81 і 88) не впливає на шлях ВТК або МЕК. Відповідно, у деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або
Зо сольват), у комбінації з інгібітором ВТК. В одному варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою іорутиніб. В одному варіанті здійснення інгібітор ВТК являє собою АМІ -292. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ОІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СІ.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з інгібітором МЕК. В одному варіанті здійснення інгібітор МЕК являє собою таметиніб, селуметиноб, АЗ703026/М5С1935369,
ХІ-518/200-0973, ВАУ869766/КОЕА119, 5К1120212 (траметиніб), пімасертиб, рефаметиніб,
РО-0325901, ТАК733, МЕКІ62/АВА!тУ438162, ВО5126766, МуУХ-554, КО4987655/СН4987655 або
А7О8330. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ОРІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇЇ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СТСЇІ.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з інгібітором Бсі-2. В одному варіанті здійснення інгібітор ВСІ2 являє собою АВТ-199, АВТ-737, АВТ-263, СаХ15-070 (обатоклакс мезилат) або 03139 (Сепазепое). В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою ОІ ВСІ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇЇ. В іншому варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою СТО.
Далі, не будучи обмеженим особою теорією, було виявлено, що ракові клітини показують профілі диференціальної чутливості до доксорубіцину і сполук за винаходом. Таким чином, винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за 60 винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61,
63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з доксорубіцином. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АЇ Її.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу лікування або контролю раку або гематологічного злоякісного утворення, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 ї 88), або її фармавцетично прийнятного похідного (наприклад, сіль або сольват), у комбінації з АгасС. В одному варіанті здійснення, рак або гематологічне злоякісне утворення являє собою АМІ..
У деяких варіантах здійснення сполуки 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 і 88 або їх фармавцетично прийнятна форма використовуються в комбінації з одним або більше других агентів або других терапевтичних засобів, описаних тут.
Далі винахід стосується способів модуляції активності кінази шляхом контактування кінази з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для модуляції активності кінази. Модуляція може являти собою інгібування або активування активності кінази. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази шляхом контактування кінази з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в розчині шляхом контактування вказаного розчину з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази в вказаному розчині. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в клітині шляхом контактування указаної клітини з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази у вказаній клітині У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в тканині шляхом контактування вказаної тканини з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази у вказаній тканині. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в організмі шляхом контактування вказаного організму з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази у вказаному організмі. У деяких варіантах здійснення винахід
Зо стосується способів інгібування активності кінази у тварини шляхом контактування вказаної тварини з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази у вказаної тварини. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в ссавця шляхом контактування вказаного ссавця з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази у вказаного ссавця. У деяких варіантах здійснення винахід стосується способів інгібування активності кінази в людини шляхом контактування вказаної людини з кількістю сполуки за винаходом, достатньою для інгібування активності кінази у вказаної людини. У деяких варіантах здійснення 95 активності кінази після контакту з кіназою зі сполукою за винаходом становить менше 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 90, 95 або 9995 активності кінази під час відсутності вказаної стадії контактування.
Приклади і приклади одержання, приведені нижче, ілюструють сполуки за винаходом і способи одержання таких сполук. Варто розуміти, що об'єм даного розкриття ні в якому разі не обмежений обсягом наступних прикладів і прикладів одержання. У наступних прикладах молекули з єдиним хіральним центром, якщо не вказане інше, існують у формі рацемічної суміші. Молекули з двома або більше хіральними центрами, якщо не вказане інше, існують у формі рацемічної суміші діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути отримані способами, відомими фахівцю.
Синтез сполук
У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть бути отримані відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути синтезовані відповідно до схем, приведених нижче. Схема 1 показує синтез аміну А-30, Е-50, Х- 40 і Н5О. Схема 2 показує синтез аміду 0-20 і формули І.
Схема 1
СЛІВ А ох шок
ЦЯ А Же А АК пи зе 7 Зк зв дае м її ет Ух В
НІ : о дкннннкжи М : Ес скеля нннннннкд Н і ДА НЯ
ХК, ее сен й ас ЖК, ВюіРе кв м вдо
Каб я ше та то ч о ж в З її кв КОДИ Че: ШИ: їй Ж а В АХ сти ОК ОО сб в кт пи чн М, | яко шо о Я й о
В. Ї чих у Не ї не их ав мееуную ЖК "М з З КИ хх
Б що к х сх щ а я МО х І СВД що,
Бех ве МО» і: Міна МН ВК хх ще а ка
Спавню чо що М
ВЕ . й |. ск і З ї 2 т в Е: ши ние: не ши ЧА ЩА в й
Е ГУ нед о дей й їв Е Її М з ск -к ш
Є евк мне А й За дих се дув де КЕН
Спа В х м в ча ше я ОЗ
Ох не я сор фе я СО В см сб Ах В їх ІН : й ШЕ Н ВКМ дяАЮО Мово В
Є й що ї же ше вв Боня і пня й М ке х КК. «лдуткчччхххкккідеккккккхк тя ї Кк. що я рих
М ше че ММВоє ше МЕН жов, ща НИ що маю пе и не ве
Зокрема, у Схемі 1 у способі А, сполуку ізохінолінонамін А-30 одержують у дві стадії.
Наприклад, на першій стадії сполуку А-10 перетворюють у сполуку А-20. Сполуку А-20 піддають сполученню з трет-бутил(1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбаматом, одержуючи сполуку А-30. У деяких варіантах здійснення, сполука ізохінолінон може бути отримана відповідно до способу Н. Наприклад, сполуку Н-10 піддають сполученню з трет-бутил(1- (метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбаматом, одержуючи сполуку Н-20, яку потім перетворюють у Н-30. Сполука Н-30 реагує з В-МН:?, утворити сполуку Н-40, яку потім обробляють, наприклад, кислотою, одержуючи Н-50.
У способі Е, одержують хіназолінон Е-50. Наприклад, сполуку Е-10 перетворюють у сполуку
Е-20, яку піддають сполученню з 2-(трет-бутоксикарбоніл)амінозупропановою кислотою, одержуючи Е-30. Сполуку Е-30 потім перетворюють у Е-40. Сполуку Е-40 піддають видаленню захисної групи, одержуючи сполуку БЕ-50. Альтернативно, хіназолінон Х-40 може бути отриманий, виходячи з 2-аміно-6-хлорбензойної кислоти з одержанням сполуки Х-10, яка може бути перетворена в сполуку Х-20. Сполука Х-20 може бути піддана сполученню з 2-(трет-
Бутоксикарбоніляуамінодупропановою кислотою з одержанням сполуки Х-30, яка може бути перетворена в бажану сполуку Х-40.
У Схемі 2 аміно сполука АЗО, Е50, Х-40 або Н5О обробляють УМа-С(ФО)ОН, одержуючи амід рг0, який обробляють алкіном, одержуючи сполуку Формули (1).
Схема 2 " жо чу жо ог до д-
І І в!
МН
А-30 7 нео СНР о чо ій
У ма Се В | о но М в мо чу 20 - 5 5 -к Орини М і Д в Со и: ее «АК осн
М М - че
НМ (Ф) І ро ог Же й щік
МО Мт ума Я-Жо
МН» МНВос 0-20 Формула (І) у
Е-50 х-40
Приклади
Хімічні приклади
Хімічні сполуки, описані тут, можуть бути синтезовані відповідно до однієї або більше ілюстративних схем, приведених тут, і/або методів, відомих у даній галузі техніки.
Якщо не вказане інше, реакції, описані тут, мають місце при атмосферному тиску, звичайно в межах діапазону температур від 102С до 20020. Далі, якщо не вказане інше, часи й умови реакції вказані приблизно, наприклад, мають місце при приблизно атмосферному тиску в межах діапазону температур від приблизно 102С до приблизно 1102С протягом деякого періоду часу, тобто, наприклад, від приблизно 1 до приблизно 24 годин; реакції що залишаються для протікання протягом ночі в деяких варіантах здійснення, можуть протікати в середньому протягом періоду приблизно 16 годин.
Терміни «розчинник», «органічний розчинник» і «інертний розчинник», кожний, має на увазі розчинник, інертний в умовах описуваної в зв'язку з ним реакції, включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран («ТНЕ»), диметилформамід («ОМЕ»), хлороформ, метилен хлорид (або дихлорметан), простий діетиловий ефір, метанол, М-метилпіролідон («ММР»), піридин і т. п. Якщо не вказане інше, розчинники, використовувані в реакціях, описаних тут, є інертними органічними розчинниками. Якщо не вказане інше, на кожен грам ключового компонента реакції, один см3 (або мл) розчинника становить еквівалентний об'єм.
Виділення й очищення хімічних сполук і проміжних сполук, описаних тут, можуть бути зроблені при бажанні будь-якою прийнятною процедурою розділення або очищення, такою як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія або товстошарова хроматографія, або комбінацією цих процедур. Специфічні ілюстрації прийнятних процедур розділення і виділення дані відносно прикладів, приведених нижче. Однак інші еквівалентні процедури розділення або виділення можуть також використовуватися.
Коли бажано, (К) і (5) ізомери сполук з необмежувальних прикладів, якщо вони існують, можуть бути розділені способами, відомими фахівцю, наприклад, формуванням
Зо діастереомерних солей або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією; формуванням діастереомерних похідних, що можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією, газо-рідинною або рідинною хроматографією; селективною реакцією одного енантіомеру з енантіомерспецифічним реактивом, наприклад ферментативним окисненням або відновленням з наступним розділенням модифікованих і немодифікованих енантіомерів; або газо-рідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад на хіральній підкладці, такій як силікагель, зі зв'язаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника.
Альтернативно, специфічний енантіомер може бути синтезований асиметричним синтезом з використанням оптично активних реактивів, субстратів, каталізаторів або розчинників, або перетворенням одного енантіомера в інший асиметричним перетворенням. Далі, атропізомери (тобто, стереоіїзомери утрудненого обертання навколо одинарних зв'язків) сполук за винаходом можуть бути розділені або виділені способами, відомими фахівцю. Наприклад, деякі замісники В з орто- або метазаміщеним фенілом можуть утворювати атропізомери, де вони можуть бути розділені і виділені.
Сполуки, описані тут, можуть у разі потреби контактувати з фармавцетично прийнятною кислотою, утворюючи відповідні солі приєднання з кислотою. Крім того, сполуки, описані тут,
можуть у разі потреби контактувати з фармавцетично прийнятною основою, утворюючи відповідні солі приєднання з основою.
У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть звичайно синтезуватися прийнятною комбінацією в цілому відомих синтетичних способів. Способи, які можуть бути використані в синтезі цих хімічних сполук, легко очевидні і доступні фахівцю у відповідній галузі техніки на підставі даного розкриття. Багато вихідних сполук, які можуть бути в разі потреби заміщені, і інші реагенти комерційно доступні, наприклад, від АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу (Милуоки, Висконсин) або можуть бути легко отримані фахівцем з використанням звичайно використовуваної методології синтезу.
Обговорення нижче пропонується для ілюстрації деяких з різноманітних способів, доступних для використання в одержанні сполук, і не призначене для обмеження обсягу реакцій або послідовностей реакцій, які можуть використовуватися в одержанні розкритих тут сполук.
Загальні способи синтезу
Сполуки, звичайно описувані тут, буде простіше зрозуміти відносно наступних прикладів, які включені просто з метою ілюстрації деяких аспектів і варіантів здійснення і не призначені для обмеження цих аспектів і варіантів здійснення. (ї) Загальний спосіб синтезу амінних циклів: (о) (о) о (СОСІ),, ОМЕ (Саб.) НаМсн» ри вт, ОСМ МЕ, ВТ | н дЙ - - - т ль - 13 ж дЙм
Ал А-2 о у конц. НСІ Кк. Т
Воснм Ло Меон, гейих С,
Ш-0- 2 272 До пвиці, І!РЕМДСІ КІН -Б09с - -209С, ТНЕ АЗ 2
Спосіб А:
Загальні умови одержання (5)-3-(1-амінетил)-ізохінолін-1(2Н)-онів:
До перемішуваної суміші даної о-метилбензойної кислоти (А-1) (1 екв., наприклад, 1,5 моль) і ОМЕ (каталітична кількість, наприклад, 2 мл) у ОСМ (1,2 М, наприклад, 1275 мл) при кімнатній температурі додавали оксаліл хлорид (1,1 екв., наприклад, 1,65 моль) за 5 хвилин, і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (150 мл), і кінцевий розчин (розчин А) використовували безпосередньо на наступній стадії.
До перемішуваної суміші аніліну (1,05 екв., наприклад, 1,58 моль) і триетиламіну (2,1 екв., наприклад, 3,15 моль) у ОСМ (1,2 М, наприклад, 1350 мл), вищезгаданий розчин А (наприклад, 150 мл) додавали по краплях, підтримуючи температуру реакції в діапазоні від 252С до 402С у
Зо ванні води з льодом. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., і потім додавали воду (наприклад, 1000 мл). Органічні шари розділяли і промивали водою (2 х, наприклад, 1000 мл), висушували над Маг50О і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі.
Продукт суспендували в н-гептанах (наприклад, 1000 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Осад збирали фільтрацією, обполіскували гептанами (наприклад, 500 мл) і далі висушували у вакуумі, одержуючи амід (А-2).
До перемішуваної суміші аміду (А-2) (1 екв., наприклад, 173 ммоль) у безводному ТНЕ (наприклад, 250 мл) при -302С в атмосфері аргону розчин н-бутиллітію в гексанах (2,5 екв., 2,5
М, наприклад, 432 моль) додавали по краплях за 30 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру від -30"С до -10"С. Отриману суміш потім перемішували при -30"С протягом 30 хвилин.
До перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2- ілкарбамату (1,5 екв., наприклад, 260 ммоль) у безводному ТНЕ (наприклад, 250 мл) при -307С в атмосфері аргону розчин ізопропілмагній хлориду в ТНЕ (1,65 екв., 1 М, наприклад, 286 ммоль) додавали по краплях за 30 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру від -307С до -1076.
Отриману суміш перемішували в -30"С протягом 30 хвилин. Цей розчин тоді повільно додається до вищезгаданої реакційної суміші, підтримуючи внутрішню температуру між -307С і -1076.
Отриману суміш перемішували при -157"С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (наприклад, 50 мл) і потім підкислювали конц. НСІ при температурі від -107С до 0"С, щоб довести рН до 1-3. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і концентрували у вакуумі.
Залишок розчиняли в Мео9н (наприклад, 480 мл) і потім конц. НСІ (наприклад, 240 мл) додавали швидко при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, щоб зменшити об'єм до приблизно 450 мл. Залишок екстрагували 2:1 суміш гептану і етил ацетату (наприклад, 2х500 мл). Водний шар підлуговували концентрованим гідроксидом амонію, щоб довести значення рн до 9-10, підтримуючи внутрішню температуру від -102С до 02С. Суміш потім екстрагували ОСМ (наприклад, 3х300 мл), промивали сольовим розчином, висушували над Мд5Ох і фільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в МеонН (наприклад, 1200 мл) при кімнатній температурі. До цього розчину О-(-)-винну кислоту (0,8 екв., наприклад, 21 г, 140 ммоль) додавали в одній частині при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин осаджувалася тверда речовина білого кольору і суміш суспендували при кімнатній температурі протягом 10 год. Тверду речовину збирали фільтрацією й обполіскували МеоОоН (наприклад, 3х50 мл). Зібрану тверду речовину суспендували у воді (наприклад, 500 мл) і потім нейтралізували концентрованим розчином гідроксиду амонію при кімнатній температурі, щоб довести рН до 9-10. Суміш екстрагували ОСМ (наприклад, 3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О»5 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи (5)-3-(1-амінетил)- ізохінолін-1(2Н)-онів (А-3). т оюшНя в о руту ломи М, екко ко с З Жкк. х її Кк ш ва за ва ен ше чи еко и М ше
Зх ж
Б шо З
РВЕ ов феШНмі МИНУННІ боочовв п ОО | окіккккеккіюмовю о п на на п 5 ШЕ ще ще ШОН бою рве тей З
Шо ту 0 ввюжновь ей зов Кк
Спосіб В:
Загальні умови одержання 3-(амінометил)-ізохінолін-1 (2Н)-онів:
Суміш бензойної кислоти (В-1) (1 екв., наприклад, 400 ммоль), оксаліл хлориду (2 екв., наприклад, 101 г, 800 ммоль) і ОМЕ (каталітична кількість, наприклад, 0,2 мл) у ОСМ (1М, наприклад, 400 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш концентрували у вакуумі, одержуючи хлорангідрид кислоти (8-2). Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення.
Суміш аміну КМН» (1,05 екв., наприклад, 420 ммоль) і триетиламіну (1,7, наприклад, 700 ммоль) у ОСМ (1,4 М, наприклад, 300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До цієї суміші хлорангідрид кислоти (8-2) (1 екв., наприклад, 400 ммоль) додавали по
Зо краплях, і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш виливали у воду (наприклад, 300 мл) і екстрагували ОСМ (наприклад, Зх200 мл), висушували над безводним Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи продукт. Продукт суспендували в простому ізопропіловому ефірі (наприклад, 300 мл), перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 30 хв. і потім охолоджували до 0-52С. Осад збирали фільтрацією і далі висушували у вакуумі, одержуючи амідний продукт (8-3).
До перемішуваного розчину аміду (В-3) (1,0 екв., наприклад, 0,1 моль) у безводному ТНЕ (0,4 М, наприклад, 225 мл) при -782С в атмосфері аргону розчин н-бутиллітію в гексанах (2,5 М,
З екв., наприклад, 120 мл, 0,3 моль) додавали по краплях за 1 год., підтримуючи внутрішню температуру від -782С до -502С. Отриману суміш перемішували при -702С протягом 1 год., і потім діетил оксалат (1,2 екв., наприклад, 17,5 г, 0,12 моль) швидко додавали (зі збільшенням температури до -202С після додавання). Суміш перемішували при -502С протягом 10 хвилин і потім гасили водою (наприклад, 100 мл). Неорганічну сіль видаляли фільтрацією, і фільтрат промивали етилацетатом (наприклад, 2х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (наприклад, 100 мл), висушували над Мдз5о»х і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи продукт у формі напівтвердої речовини. Продукт суспендували в простому ізопропіловому ефірі (наприклад, 100 мл) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією і далі висушували у вакуумі, одержуючи продукт (В-4).
Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії.
Сполуку (8-4) (1 екв., наприклад, 88 ммоль) розчиняли в 0,9 М суміші НСІ/Меон (100 мл, наприклад, 10 М), і отриману суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок суспендували в етилацетаті (100 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією, обполіскували етилацетатом (3х50 мл) і далі висушували у вакуумі, одержуючи продукт (В-5).
До перемішуваної суспензії літій алюміній гідриду (З екв., наприклад, 15,6 г, 410 ммоль) у безводному ТНЕ (0,3 М, наприклад, 500 мл) при -782С в атмосфері азоту, (8-5) (1 екв., наприклад, 137 ммоль) повільно додавали за 10 хв. Отриманій суміші давали нагрітися до -3020 і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш потім охолоджували до -782С і акуратно гасили водою (наприклад, 100 мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури, фільтрували через силікагель (наприклад, 20 г), і фільтрат концентрували у вакуумі. Суміш продукту вливали в НгО (наприклад, 200 мл) і екстрагували етилацетатом (наприклад, 3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (наприклад, 100 мл), висушували над Ма50Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Продукт суспендували в етилацетаті (наприклад, 30 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією і далі висушували у вакуумі, одержуючи продукт (В-6).
Трибромід фосфору (1,2 екв., наприклад, 3,42 г, 12,6 ммоль) і ОМЕ (2,0 екв., наприклад, 1,6 г, 21,0 ммоль) розчиняли в СНзСМ (0,13 М, наприклад, 100 мл), і отриману суміш перемішували при -102С протягом 10 хвилин. До цієї суміші частинами додавали спирт (8-6) (1,0 екв., 10,5 ммоль). Отриманій суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ще 30 хвилин. Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним розчином МансСоз при 0-520 і потім фільтрували. Фільтрат екстрагували етилацетатом (наприклад, З3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма250Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (2095 етилацет-петролейний ефір), одержуючи бромідний продукт (В-7).
До перемішуваної суміші фталіміду (1,1 екв., наприклад, 6,93 ммоль) у ОМЕ (наприклад, 20 мл) при кімнатній температурі, калій-трет-бутоксид (1,5 екв., наприклад, 1,1 г, 945 ммоль) додавали частинами за 10 хвилин і потім додавали бромід (8-7) (1,0 екв., наприклад, 6,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при 1002С протягом 2 год. Реакційної суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім вливали у воду з льодом (наприклад, 30 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (наприклад, З3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (наприклад, 1695 етилацет- петролейний ефір), одержуючи продукт діон (8-8).
Діон (В-8) (1,0 екв., наприклад, 1,5 ммоль) і гідразин гідрат (наприклад, 8.0 екв., 600 мг, 12 ммоль) розчиняли в ЕН (наприклад, 20 мл), і отриману суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім фільтрували. Осад після фільтрації промивали ЕЮН (наприклад, 10 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (наприклад, 2,590 МЕОН-ОСМ), одержуючи амін (В-9). (ї) Загальні способи синтезу амідів:
Ге) й ул Ге) т ле
ДИ о ДИ
Ми зм и Ума Си зд ро що) | АК от
МН» НМ. ЛО
У ра р-2
Спосіб 0:
До суміші аміну (0-1) (1,0 екв., наприклад, 0,5 ммоль), М/а-СООН карбонової кислоти (1,1 екв., наприклад, 0,55 ммоль), і М,М-діізопропілетиламіну (2,0 екв., наприклад, 0,17 мл, 1,0 ммоль) у безводному ОМЕ (наприклад, 5 мл) послідовно додавали 1-гідроксибензотриазол гідрат (1,3 екв., наприклад, 0,65 ммоль) і гідрохлорид ЕОС (1,3 екв., наприклад, 0,65 ммоль,), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-16 год. Воду з льодом або насичений розчин карбонату натрію додавали до реакційної суміші і потім перемішували протягом 10 хвилин. Осад збирали фільтрацією, споліскували водою і висушували у вакуумі.
Зібрану тверду речовину потім очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (наприклад, 0-1095 МеЕОН-ОСМ), одержуючи амідний продукт (0-2).
Спосіб Е:
Розчин аміну (0-1) (1 екв., наприклад, 0,25 ммоль), УМА-СООН карбонової кислоти (1,1 екв.) і 1-гідроксибензотриазол гідрату (1,3 екв.) у диметилформаміді (0,1 М) обробляли діізопропілетиламіном (2 екв.) і потім гідрохлоридом ЕОС (1,3 екв., наприклад, 63 мг). Реакційну суміш перемішували при температурі середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (5х розчинник) і додавали оцтову кислоту (1,5 екв.), потім суміш перемішували у ванні з льодом протягом 40 хвилин. Отриманий осад збирали фільтрацією і промивали водою (наприклад, 3х3 мл). Зібрану тверду речовину висушували у вакуумі, одержуючи амід (0-2). а а В Ве. б
Ме чдн МОсьсвменя: Вимн. Оооннй Мювіоакімаи ОО кож зд а НЄ Жим ооо д ; і ї ї 3. що поко пон ї як | М пучка чжююю м чжжь пошннннннй
Ма Хоажусх ке, ж Ховуєих ВЕБ НРК. ха нагрівання ва нагрівання в й з Хв. зе В оевейь М Мао Якова ши В нн М ННЯ кестогжсєскюккккцо ВХ і НЕ ї, дек й Ще ши ши бок й 7 ВНвае мив вх
КЗ Ж калу
Спосіб Р:
До перемішуваної суміші нітробензойної кислоти (Е-1) (1,0 екв., 1,0 моль) і ОМЕ (наприклад, 2,0 мл) у толуолі (наприклад, 800 мл), тіоніл хлорид (4,0 екв., наприклад, 292 мл, 1,0 моль) додавали по краплях (за 15 хвилин), і отриману суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (наприклад, 100 мл), одержуючи розчин А, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
До перемішуваної суміші даного аміну К2-МНе (1,1 екв., наприклад, 102,4 г, 1,1 моль) і триєтиламіну (2,0 екв., наприклад, 280 мл, 2,0 моль) у ОСМ (1,6 М, наприклад, 700 мл), розчин
Зо А додавали по краплях, підтримуючи температуру реакції нижче 10"С. Отриманої суміші давали нагрітися до кімнатної температури і потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою з льодом (наприклад, 1,0 л) і перемішували протягом 15 хвилин. Осад збирали фільтрацією, обполіскували простим ізопропіловим ефіром (наприклад, 3х100 мл) і петролейним ефіром (наприклад, 3х100 мл) і потім висушували у вакуумі, одержуючи амідний продукт (Е-2).
До суміші нітро-бензаміду (Е-2) (1,0 екв., наприклад, 20,0 ммоль) і ОМЕ (кат.) у толуолі (0,3
М, наприклад, 60 мл) при кімнатній температурі, додавали по краплях (за 5 хвилин) тіоніл хлорид (8,2 екв., наприклад, 12 мл, 164 ммоль), і отриману суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміші давали охолонути до кімнатної температури ії потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (наприклад, 10 мл), одержуючи розчин В, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
До перемішуваної суміші М-(трет-бутоксикарбоніл)-І-аланіну (0,8 екв., наприклад, 16,0 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламіну (1,5 екв., наприклад, 4,0 г, 31,0 моль) у ОСМ (0,8 М, наприклад, 20 мл), додавали по краплях розчин В, підтримуючи температуру реакції 0-1020.
Отриману суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. і потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою з льодом (наприклад, 100 мл). Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували ОСМ (наприклад, 2х80 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма250Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок суспендували в ізопропіловому ефірі (наприклад, 100 мл) протягом 15 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумі, одержуючи продукт (БЕ-3).
До суспензії цинкового пилу (10.0 екв., наприклад, 7,2 г, 110 ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (2,8 М, наприклад, 40 мл) при 1523 додавали розчин (Е-3) (1,0 екв., наприклад, 11,0 ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (0,3 М, наприклад, 40 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Суміш виливали у воду з льодом (наприклад, 200 мл) і нейтралізували насиченим водним розчином МансСоОз до рН 8. Отриману суміш екстрагували
ОСМ (наприклад, Зх150 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50О»5 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (796 етилацет-петролейний ефір), одержуючи продукт (Б-4).
Сполуку (Е-4) (1,0 екв., наприклад, 0,5 ммоль) розчиняли в гідрохлоридному розчині метанолу (8 екв., наприклад, 2н., 20 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою (30 мл) і потім нейтралізували насиченим водним розчином МанНсСОз до рН 8, підтримуючи температуру нижче 52С. Отриману суміш екстрагували ОСМ (наприклад, З3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок суспендували в петролейному ефірі (наприклад, 10 мл).
Тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумі, одержуючи продукт (Е-5).
Хіназолінон (Б-5) може використовуватися для синтезу сполук, описаних тут, з використанням, наприклад, Способу О для сполучення аміну з групами Ума. сі о со сі о у ж (е) ж
Сое 7 С т ОИ
МН» Й о МН» х-1 х-2 восни КОН (є) со г сі о г
М си
Со у
МО МНВос
МНВос о х-4 х-
Коо) Спосіб ЕЕ
Альтернативно, сполуки з хіназоліноновим кільцем можуть бути отримані відповідно до процедур, описаних у публікації РСТ Мо УМО2013082540.
У Способі ЕЕ 2-аміно-б-хлорбензойну кислоту (63 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ацетонітрилі (60 мл) у круглодонній колбі на 250 мл, вміщували в атмосферу Аг і нагрівали до 50"С.
Додавали піридин (2,0 екв.) з наступним додаванням по краплях розчину трифосгену (0,34 екв. у 30 мл ацетонітрилу), підтримуючи внутрішню температуру нижче 60"С. Суміш потім перемішували при 502С протягом 2 год., після чого розчинник видаляли під вакуумом. Залишок, що залишився, диспергували в 50 мл води і фільтрували. Отриману тверду речовину промивали мінімальною кількістю ацетонітрилу, щоб видалити знебарвлення, і потім висушували, одержуючи бажаний ангідрид Х-1.
Ангідрид Х-1 (25,5 ммоль, І.О екв.) суспендували в діоксані (40 мл) в атмосфері Аг у 200 мл круглодонній колбі. Анілін (1,0 екв.) додавали по краплях. Нагрівання починали при 402С і поступово підвищували температуру до 1002. Після 4 год., більша частина вихідного матеріалу була витрачена, після чого реакційній суміші давали охолонути. Розчинник потім видаляли під вакуумом, одержуючи масло, яке повторно розчиняли в толуолі з наступним додаванням гексанів, поки розчинник не доходить близько до точки розділення. Суміш перемішували протягом 14 год., після чого в колбі з'явилася тверда речовина. Цю тверду речовину виділяли вакуумною фільтрацією і промивали гексанами, одержуючи бажаний амід Х-2 з високим виходом. (5)-2-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)упропанову кислоту (33,0 ммоль, 2,0 екв.) розчиняли в сухому тетрагідрофурані (70 мл) в атмосфері Аг, після чого додавали по краплях М- метилморфолін (2,2 екв.). Суміш потім охолоджували до -172С у ванні ацетон/сухий лід, після чого розчин ізобутил хлорформіату (2,0 екв. у 10 мл сухого тетрагідрофурану) додавали по краплях до суміші з наступним перемішуванням протягом 30 хвилин. Потім додавали розчин аміну Х-2 (10 екв. у 10 мл сухого тетрагідрофурану). Ванну сухого льоду потім видаляли, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Потім її нагрівали до 6020 протягом ще 2 год., після чого давали охолонути. Потім послідовно додавали МТВЕ (150 мл) і воду (150 мл) при активному перемішуванні. Фази розділяли, і органічну фазу промивали водою (2х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували над сульфатом натрію. Розчин потім концентрували при зниженому тиску, і сирий залишок очищали, використовуючи флеш- хроматографію на силікагелі (градієнт етил ацетат/гексани 5-30) Х-3 як продукт сполучення.
Сполуку Х-3 (4,9 ммоль, 1,0 екв.) потім суспендували в ацетонітрилі (100 мл). Потім додавали триєтиламін (48 екв.) при перемішуванні з наступним додаванням по краплях хлортриметилсилану (15 екв.). Колбу потім ізолювали і нагрівали до 902С протягом 3 год.
Реакційній суміші давали охолонути, після чого розчинник видаляли під вакуумом. Залишок потім розчиняли в етилацетаті (120 мл) і послідовно промивали насиченим карбонатом натрію (1х100 мл), водою (1х100 мл) і сольовим розчином (1х100 мл). Органічний шар потім висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску, одержуючи циклізований продукт Х-4. Цей продукт може використовуватися безпосередньо в наступних реакціях, або може бути очищений з використанням флеш-хроматографії на силікагелі. -- й, о нано» о сов -- ії г с
Се водні Се вт,всМо 0 МЕБ.АТ СО з
КН. КІ І й с в-2 з
Од В, к-8 і СЕ ту ре: сг: о Сл 1 Те в осн ЧУ СО . Н т ЕЕ
МЕС пи; іРямасі дво с -- ДС, ТЕ вх
Коо) Спосіб 0:
Загальні умови для одержання (5)-3-(1-амінетил)-8-«"«трифторметил)ізохінолін-1(2Н)-онів:
До суспензії 2-аміно-6-метилбензойної кислоти (0-1) (20,0 г, 132,0 ммоль, 1,0 екв.) у НгО (55 мл) при 0-52С повільно додавали конц. НСІ (36,595, 64 мл, 749 ммоль, 5,7 екв.). Після перемішування протягом 15 хвилин суміш додавали по краплях до розчину нітриту натрію (12,02 г, 174,0 ммоль, 1,32 екв.) у Н2гО (36 мл) при 0-52С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год. Кінцевий розчин потім додавали до розчину Кі (60,5 г, 364,5 ммоль, 2,76 екв.) у
НгО (150 мл) при 0-52С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш екстрагували етилацетатом (З3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х100 мл), висушували над безводним
Ма?5О. і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш- хроматографією на колонці із силікагелем (0-2095 етил ацетат-петролейний ефір), одержуючи продукт, 2-йод-6-метилбензойну кислоту (0-2).
До перемішуваної суміші 2-йод-6-метилбензойної кислоти (0-2) (305,3 ммоль, 1,0 екв.) і ОМЕ (0,3 мл) у ОСМ (350 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксаліл хлорид (466,4 ммоль, 1,5 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (50 мл), і кінцевий розчин (розчин А) використовували безпосередньо на наступній стадії.
До перемішуваної суміші КЗ-заміщеного аніліну (335,7 ммоль, 1,1 екв.) і триетиламіну (915,0 ммоль, 3,0 екв-) у ЮОСМ (350 мл) додавали по краплях розчин А (150 мл), підтримуючи температуру реакції нижче З30"С за допомогою ванни води з льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім гасили водою (200 мл).
Органічний шар відділяли, промивали водою (2х200 мл), висушували над безводним Маг5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Продукт обполіскували ізопропіловим ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи амідний продукт (5-3).
Суміш аміду (5-3) (18,0 ммоль, 1,0 екв.), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетату (72,9 ммоль, 4,0 екв.) і Си! (3,63 ммоль, 0,2 екв.) у ОМЕ (130 мл) перемішували при 70"С в атмосфері аргону протягом ночі. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім концентрували у вакуумі, щоб видалити розчинник. Отриманий залишок розділяли між етилацетатом (60 мл) і водою (60 мл), і водний шар екстрагували етилацетатом (2х60 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х60 мл), висушували над безводним Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, одержуючи продукт, трифторметил амід (0-4).
До перемішуваної суміші аміду (5-4) (10,1 ммоль, 1,0 екв.) у безводному ТНЕ (25 мл) при - 40"С в атмосфері аргону додавали по краплях (за 15 хвилин) розчин н-бутиллітію в ТНЕ (2,5 М, 25,3 ммоль, 2,5 екв.), і внутрішню температуру підтримували рівною від -307С до -20"7С пьїд час додавання. Отриману суміш перемішували при -30"С протягом ще 1 год. До перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (11,1 ммоль, 1,1 екв.) у безводному ТНЕ (20 мл) при -30"С в атмосфері аргону додавали по краплях (за 15 хвилин) розчин ізопропілмагній хлориду в ТНЕ (12,6 ммоль, 1,25 екв.), і внутрішню температуру підтримували нижче -20"С під час додавання. Отриману суміш перемішували при -157С протягом 1 год. Цей розчин потім повільно додавали до вищезгаданої реакційної суміші при -
З0"С (за 10 хвилин), і отриману суміш перемішували при -30"С протягом ще 30 хвилин.
Реакційну суміш гасили водою (50 мл) і потім підкисляли конц. НСІ при -57"С до рН 5. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в
Меон (10 мл), і потім конц. НСІ (10 мл) додавали швидко при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год., охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували у вакуумі. Залишок суспендували у воді (15 мл), підлуговували концентрованим гідроксидом амонію до рн 9-10, підтримуючи внутрішню
Зо температуру нижче 59С, і потім екстрагували ЮСМ (З3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5оОх і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в МеоН (70 мл). До цього розчину 0-(-)-винну кислоту (8,1 ммоль, 0,8 екв.) додавали в одній частині при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин тверда речовина осаджувалася, і суміш суспендували при кімнатній температурі протягом 10 год. Осад збирали фільтрацією й споліскували Меон (З3х4,0 мл). Зібрану тверду речовину суспендували у воді (30 мл) і потім нейтралізували концентрованим розчином гідроксиду амонію при кімнатній температурі до рн 9- 10. Суміш екстрагували ОСМ (З3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи продукт, (5)-3-(1-амінетил)-8-«трифторметил)ізохінолін-1 (2Н)-он (0-5). (в) й Ї о 1. пнехііі, ТНЕ З он дсо - 2. (в) й
ВоснМ Ме Ге а ни ва МНВос т ОоМе не 1-РІМДСІ т о о (в) , Кк ія дме" нн ах
МНВос о МНВос МНоНСї нз н-А4 не
Спосіб Н:
Загальні умови для одержання (5)-3-(1-амінетил)-ізохінолін-1(2Н)-онів: о-Метилбензойну кислоту (Н-1) (1 екв., наприклад, 46,9 ммоль) у висушеній полум'ям круглодонній колбі під азотом розчиняли в ТНЕ (1 М, наприклад, 50 мл). Отриманий гомогенний жовтий розчин охолоджували до -252С і повільно додавали н-гексиллітій (4,3 екв., наприклад,
202 ммоль; 2,3 М у гексанах), після чого розчин ставав темно-червоним, і перемішували при - 202С протягом 20 хвилин. (5)-Трет-бутил-1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілкарбамат (1,3 екв., наприклад, 61,0 ммоль) заповнювали в другу суху круглодонну колбу під М» і суспендували в 70 мл сухого
ТНЕ ї охолоджували до -102С. ізопропіл хлорид магнію (2 М, 2,7 екв., наприклад, 127 ммоль) повільно додавали, одержуючи прозорий жовтий розчин. Цей розчин потім повільно канюлювали по краплях у першу круглодонну колбу. Після завершення додавання, темний розчин повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш потім повторно охолоджували до -10"7С і швидко канюлювали в іншу колбу, заповнену етилацетатом (наприклад, 15 мл) і ізомасляною кислотою (наприклад, 10 мл) при -107С під М». У цей час суміш з жовтогарячої і мутної ставала прозорою і гомогенною.
Після додавання суміш перемішували протягом 5 хвилин, після чого швидко додавали воду (наприклад, 10 мл), і суміш перемішували енергійно протягом 10 хвилин при кімнатній температурі.
Суміш потім переміщали на ділильну лійку і додавали воду (наприклад, 200 мл), щоб розчинити солі (рН - 9). Водний шар екстрагували ЕІАс (наприклад, 3х400 мл). Водний шар потім підкислювали НСІ (2 М) до рН 3, і потім екстрагували ЕІОАс (наприклад, З3х500 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати сирий матеріал, який фільтрували під вакуумом через шар силікагелю, використовуючи МеЕОН/ОСМ (градієнт 2-1095
Меон), щоб одержати кислоту Н-2 після концентрації.
Круглодонну колбу на 50 мл з магнітною мішалкою заповнювали бензойною кислотою Н-2 (1 екв., наприклад, 14,63 ммоль) в оцтовому ангідриді (1,5 М, наприклад, 10 мл) їі потім перемішували при 702С протягом 2,5 годин, поки ГС/М5 не показала повне перетворення в продукт. Оцтовий ангідрид випарювали при зниженому тиску, і сирий залишок очищали сотбрійазі (градієнт ЕІОАс/гексани), одержуючи лактон Н-3.
Суху круглодонну колбу на 50 мл з магнітною мішалкою заповнювали аміном В2МН» (5,1 екв., наприклад, 1,54 ммоль) у 2 мл ОСМ (0,8 М), після чого триметилалюміній (5,1 екв., наприклад, 1,54 ммоль) додавали до розчину і перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали розчин лактону Н-3 (1,0 екв., наприклад, 0,31 ммоль) у ОСМ (1,5 М, наприклад, 2 мл).
Зо Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год., поки аналіз І! С/М5 не показав повне формування бажаного продукту. Реакційну суміш гасили 10 мл солі Рошель і перемішували протягом 2 год. Суміш потім розбавляли ОСМ, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію й упарювали, одержуючи жовту липку рідину Н-4, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
До аміду Н-4 (1 екв., наприклад, 0,31 ммоль) у ізопропанолі (0,06 М, наприклад, 5 мл) додавали З мл концентрованої НСІ (300 екв.). Суміш потім нагрівали в масляній бані при 6520 протягом З год., поки Ї С/М5 не показала відсутність вихідного матеріалу. Колбу потім забирали від джерела тепла, і розчинники випарювали при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину жовтого кольору Н-5, яку використовували безпосередньо в наступних перетвореннях. (ї) Загальні способи синтезу алкінів: п йди Авил й же ТМО що ТВАЕ й !
ХеВг ти м г
Спосіб
У закупорену посудину завантажували РасіІз(МесСмМ)2 і Х-Рпо5 (відношення Х-Рпо5 до рРасіг«(мескм)» 3:1, 5-15 мол. 95 каталізатора), карбонат цезію (1,5-3,0 екв.) і пропіонітрил (0,5 М).
Суміш перемішували протягом 5 хвилин, після чого додавали арил бромідний арил або йодидний субстрат. Ще через 5 хвилин перемішування додавали ТМ5-ацетилен (3,0 екв.),, і колбу ізолювали і нагрівали при кімнатній температурі протягом 10 хвилин з наступним нагріванням протягом 1 год. при 952С. Реакційній суміші давали охолонути, після чого її концентрували безпосередньо на силікагелі й очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт етил ацетат/гексани), одержуючи алкін 1-1.
Алкін І-1(1,0 екв.) потім розчиняли в тетрагідрофурані (0,13 М) і завантажували ТВАБЕ (1,1 екв., 1,0 М в тетрагідрофурані). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б сгод., після чого вливали в насичений розчин бікарбонату й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином і концентрували на силікагелі, де очищали безпосередньо флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт етил ацетат/гексани), одержуючи арил алкін 1-2.
Спосіб У но «о Ме д тА "в. ме Ария вда ож в ж вв вжи жи вжи жижежжжежежжежіфін» г я
Я
Альдегід (1,0 екв.) розчиняли в безводному метанолі (0,2-0,5 мм) і завантажували карбонат цезію (1,0 екв.), і охолоджували до 0-52С. Диметил(1-діазо-2-оксопропіл/уфосфонат (1,0 екв.) додавали по краплях, після чого реакційну суміш перемішували протягом 118 год., після чого сиру суміш концентрували на силікагелі й очищали безпосередньо флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи бажаний алкін 9-1.
Спосіб К
Ко
Вг ві-,.В М
Н
І І
Н Н
КА
Вторинний амін (1,0 екв.) розчиняли в ацетонітрилі (0,42 М) і додавали карбонат калію (1,1 екв.). Білу суспензію перемішували при 0-57С протягом 5 хвилин, після чого пропаргіл бромід (1,01 екв.) додавали по краплях за З хвилини. Реакційну суміш потім перемішували протягом ще 15 хвилин при 0-52С і потім при кімнатній температурі протягом 15 год. Гетерогенну суміш потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, розбавляли МТВЕ і промивали водою (2х), сольовим розчином (їх), висушували над сульфатом натрію і потім фільтрували через целіт. Отриманий фільтрат концентрували й очищали з використанням флеш- хроматографії на силікагелі, одержуючи бажаний алкін К-1.
Приклад 1 /
Мм-М / / д
НО. До - со г я
СІ Її С Му МНВос СО || Її г лай спро в ї с АК - 5 5 НЗ8З-ТШЗ2ШУЛЛТЛТтТ НМ. Ло У-- д а в І
Мне «А ле НМ. До
А 7 /
Сон 4 «А ме п /
Кол
Сполуку 4 одержували в З стадії зі сполуки А відповідно до наступних процедур: Сполуку А одержували відповідно до Способу А. Її піддавали сполученню з 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоновою кислотою відповідно до наступної процедури: Сполуку А (27,4 ммоль, 1,0 екв.), гідрат НОВІ (1,2 екв.), 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонову кислоту (1,05 екв.) і ЕОС (1,25 екв.) додавали до круглодонної колби на 200 мл з магнітною мішалкою. Додавали М,М- диметилформамід (50 мл), і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2
Зо хвилин. Додавали основу Хуніга (4,0 екв.), після чого суспензія стала гомогенною, і перемішували протягом 22 год., одержуючи твердий осад у реакційній колбі. Тверду суміш додавали до води (600 мл) і перемішували протягом З год. Отриману тверду речовину кремового кольору фільтрували і промивали водою (2х100 мл), і висушували. Тверду речовину потім розчиняли в метилен хлориді (40 мл), після чого додавали трифтороцтову кислоту (10 екв., 20 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі,
після чого ГС/М5 показала зникнення вихідного матеріалу. Розчин потім концентрували і спільно упарювали із сумішшю метилен хлорид/етанол (1:1 об./06.) і потім висушували під високим вакуумом протягом ночі. Отриману тверду речовину розтирали з 60 мл етанолу протягом 1 год. і потім збирали вакуумною фільтрацією. Бежеву тверду речовину потім нейтралізували розчином карбонату натрію (100 мл) і потім переносили на ділильну лійку з метилен хлоридом (350 мл). Водний шар екстрагували 100 мл метилен хлориду. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи тверду речовину блідо-жовтого кольору, яку очищали, використовуючи флеш- хроматографію на силікагелі (СотріПазі, колонка 24 г, градієнт 0-595 метанол/метилен хлорид), одержуючи амід В. ЕБІ-М5 т/2: 459,4 МАНІ.
Амід В вміщували в ізольовану пробірку (0,67 ммоль, 1,0 екв.) і додавали дихлорбіс(ацетонітрил)паладій (15 мол. 95), Х-Рпо5 (45 мол. 95), і карбонат цезію (3,0 екв.),
Пропіонітрил (5 мл), і суміш очищали Аг протягом 1 хвилини, додавали 4-етиніл-1-метил-1Н- піразол (1,24 екв.), і отриману жовтогарячу суміш ізолювали і перемішували в масляній бані при 85"С протягом 1,5 год. Отриманій коричнювато-чорній суміші давали охолонути, після чого аналіз | С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу. Потім суміш фільтрували через тонкий шар вати, використовуючи метилен хлорид і ацетонітрил. Об'єднані фільтрати концентрували на силікагелі й очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (СотріПавзи, колонка 4 г, градієнт 0-595 метилен хлорид/метанол). Отриманий матеріал далі очищали ВЕРХ зі зворотною фазою (15-9095 ацетонітрилу з 0,195 мурашина кислота/вода), одержуючи бажану сполуку 4. ЕБІ-М5 т/2: 529,5 МАНІ кю.
Наступні сполуки були отримані аналогічним способом. Алкіни або були комерційно доступними, або були отримані з використанням Спосіб І, У або К, як описано тут.
Структура ЕБІ-М5 т/аг ка
Го
СХ
Сполука 2 до Ме І 491,1 МАНІ
НМ. До
Н
М-2- МН2 й 7
КМ ве
Сполука 5 "7 525,5 ІМЕНІ"
У - Ме | | '
НМ. ро
Н
«А ль й у,
Кон
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 пуг
ОМе
ЩІ
- ОоМе тм їм -
Сполука 6 М 556,3 МАНІ" - Ме
НМ. о
Н
«АХ ле й І
Кок
ЕЙ
М
ЕМ
М
Сполука 7 АХ ме | 529,5 ІМАНІ"
НМ. о
Нн
Мм-- 2 У--МНо й 7
М
МНо
Го чн;
М
Сполука 8 р || 506,1 (МАНІ
НМ. ро Н «А ле й 1
Коля о й
М
Сполука 9 сь || 489,4 (МАНІ
НМ. До
Н
«А ла й 1
Код
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 пуг го м. го
ДІ Ге) /г М.
Сполука 10 Ді | 548,6 ІМЕНІ
НМ. о н
Синтезований відповідно до
М Х МН» Способу К
Кок он
Ге! у он
М
Сполука 11 р | | 507,1 ІМАНІ"
НИ (0) Н
М--2 У МН2 й 1
М;
ОМе мий сне
М
Сполука 12 шо || 493,1 (МАНІ:
НМ. До Н «А ле й 1
Коля он
М. о да он
М
Сполука 13 До Д)| 4791 (МАНІ
НМ. ро
Н
М-2.-МН2 й 1
Кок
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/аг о
І;
Ф)
ЇЇ о
М
Сполука 14 М 546,5 (МАНІ. -ї - ЇЇ
НМ о) Н
М-22.-МН»о й 7
Соя
НО,
І. о да но,
М
Сполука 15 де || 493,4 МАНІ" те) й «Хв й 7
Ко -я но
М й
М
Сполука 16 д || 493,4 (МАНІ. нм. о Н «А м 7 /
Кон
ЩО; -д
ЇЇ о ще; -
М
Сполука 17 р 526,5 МАНІ" . Ї
НМ. До Н «т й 7,
Коли
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/2
ОМе
А
Ів. де -
І
Ге) /Ф -
Сполука 18 М | | 557,1 ІМАНІГ дЙ
І Н
НМ. 0
Синтезований відповідно до
М-- 0 ; МН» Способу й
Кок
М-М / - /
М-М і г
Сполука 19 т || 543,2 -
НМ. До Н
Синтезований відповідно до
МА и -МНо Способу /
Сол
Го) "Ме
ЩО о -
Ме
Ши зо й
Сполука 20 М | | 556,2 МАНІ" - Ме
НМ. о Н
Синтезований відповідно до л Ж; Мне Способу
Кол
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/г
М д
М
З й -
Сполука 26 М 528,3 (МАНІ - - Ії
НМ (9)
Н
М-52-МН»2 й /,
Коли
М. ОМе -4 М. ОоМе
У ве г
Сполука 28 А || 5Б6,З (МАНІ
НМ. 2о Н
Синтезований відповідно до
М 27 МН» Способу У
Кок "м
М. ад чи
Сполука 30 М || 529,4 МАНІ" - Ме
Те) н
Синтезований відповідно до
МА; МН» Способу .)
Кок й
М
І о ще
М
Сполука 32 М 526,4 МАНІ й
НМ (9) Н
М-2- МН» й 7,
КЛ
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/2
О О ее ЕО. ОБ
М
505,3 М.АН(-
Сполука 34 д - Ї ОБОГ
НМ. До ве
М- МН
М 7
Кок
М-М ки х
М-М
Х
Сполука 35 М || 543,4 МАНІ" -- Ме
НМ. До Н
Синтезований відповідно до л-Я у МН Способу
Кок іч щі х х МАМ х во
Сполука 37 М І 557,4 МАНІ" -- Ме
НМ. До Н
Синтезований відповідно до л-Я у МН Способу
Сон я -М. 2 у-м
Ї --е
Му
Сполука 38 М Д| 543,4 (МАНІ. -- Ме
НМ. о Нн
Ж ле Синтезований відповідно до
А-Я у Способу
Сод-к
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/2 8
М. У-
М. Я г й
Сполука 40 і || 546,6 МАНІ" уд
НМ. о Н
Синтезований відповідно до
А 7 МН Способу /
Кл
ЕМ
5.7
ІМ о о
М
Сполука 41 р || 532,6 (МЕНІ.
НМ. До Н о,
Синтезований відповідно до
Мі МН» Способу У /
Коля
М. 2 (д я с й
М
Сполука 54 р || 532,6 (МеНІ" те) Н
Синтезований відповідно до
Мі МН» Способу У /
Кл
ММе м. (7 7мМе ло 5
Сполука 56 А | 5Б1,7 МАНІ те) н
Синтезований відповідно до
М о МН» Способу К
Коля
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 пуг
М. ло
М.
М
Сполука 57 ру І 506,6 ІМ.-АНІ" ня (в)
Нн
М-27- МН2
Й /
Код
Пи
М 8 7 т і ло пе
М
Сполука 59 р | | 532,5 |ІМАНІ"
НМ. До Н
Синтезований відповідно до
М-- й, -МНо Способу .) / ж
М 8 х ве г
Сполука 60 М ДІ 545,6 МАНІ" -д
НМ. До й п
Синтезований відповідно до
МА, МН» Способу .) 7 р;
І
-
МО»
Ге) у | -
Сполука 61 Й | 5ЛО,З МАНІ пе; Синтезований відповідно до « лн, Способу У й 7
Сол
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/г з с
М
Сполука 64 р 517,6 (МАНІ
НМ. о |!
Хе й 1,
Кол с
М
Сполука 65 її р 531,6 ІМАНІ"
НМ. До
А ля й 1,
Кол
Гл
М. 2 /-9 г ще
М
Сполука 66 516,5 |ІМАНІ" ак |!
НИ Ге) Синтезований відповідно до
Способу У
М-Х МН» / 7
Код-
М
- ех
І Ге) у | -
Сполука 67 ФІ Й | 5АО,З (МАНІ
НМ. 2о Синтезований відповідно до «тв, Способу У й 7
Ск
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/г
О ше й
Сотоипо 27 М 533,5 (МАНІ де
НМ. До Ї «Кт й 7
КЛ
/
М-М / р Е
Е
Е /
Ге! ММ Е р
ІЗ ;
Сполука 69 М Е 597,2 МАНІ" ак
НМ. ДО Синтезований відповідно до
Способу У
М-2527- МН» й 1
Кок
М-- -М
М- ве пи
М
Сполука 73 р | | 529,2 2 |ІМАНІ
НМ. Ло Синтезований відповідно до
Способу У
Мм-257.- МН» й 7,
Кол
М х
М- ви о
Сполука 75 А Ї 5Ав,2 (МаНІ"
НМ. ро Синтезований відповідно до
А. Способу У
М-- 252 --МНе й 7
Ко А-к
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 т/г
М-- х З
М-ь
ІК хе
Сполука 76 М | 5Ав,2 МАНІ" жд
НМ. -о Синтезований відповідно до «чн, Способу У й 7
Кок
ЩО ря
В ве -й
Сполука 77 ЩІ М 540,3 МАНІ" й
НМ. До 5. .
Синтезований відповідно до «АХ м Способу У
М
7-55
М. д о
Сполука 78 А Ї 5Ав,2 (МаНІ"
НМ. ло Синтезований відповідно до «Хв Способу У й 1
Кок ск
З.
І. о /- да й
Сполука 79 М 5БО1 МАНІ" ак
НМ. ДО Синтезований відповідно до
Способу У
М-252-МНо й 7,
Коля
Продовження таблиці
Структура ЕБІ-М5 пуг 7 у
М 2 /
І
М и
Сполука 81 А | 529.0 МАНІ"
НМ. ло Синтезований відповідно до
М, Мн, Способу У
Кок
Ге ло ;
М
Сполука 84 р 519,4 (МАНІ
НМ. ло ДІ «ооутнь й 1
Ко А-к
М
М ве
Сполука 85 М 546,5 МАНІ" й
НМ. ло Синтезований відповідно до м-(у-н, Способу .)
Ко д-к м-
М. 5
Й о я юЮ са
Сполука 86 А | 547.0 (МАНІ.
НМ. го Синтезований відповідно до «т Способу У /Й 7
Кок
Приклад 2
ТМ сі о у тМ5 | Й М о
Ех мо» бот г нс не не
Ср т НМ. що - А умме т они уне м - НИ ке) ни (в) до МН; АА1 птн в ве ' с
Сод-н л МН» 2 у-МН;
Коли ля
Сполуку А одержували відповідно до Способу Е. Її перетворювали в сполуку АА!, використовуючи процедуру, аналогічну використовуваній для сполуки В у Прикладі 1. Сполуку 1 потім одержували зі сполуки ААЇТ у дві стадії відповідно до наступних процедур: Сполука АА1 (0,55 ммоль, 1,0 екв.), РаСсІг(Местм)» (10 мол. 95), Х-Рпоз (30 мол. 95) і карбонат цезію (2,6 екв.) суспендували в пропіонітрилі (4 мл). Суміш барботували Аг протягом 25 хвилин, після чого додавали триметил(пропаргіл)силан (1,3 екв.), і реакційну суміш ізолювали і нагрівали до 907сС.
Суміші давали нагрітися протягом 4,5 год., після чого вона була охолоджена і розділена між етилацетатом і водою. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (2х). Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом натрію і концентрували на силікагелі (2 г). Сирий матеріал потім очищали, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (ІЗСО СотріПавп
Зі-129, градієнт 10-5595 ацетон/метилен хлорид), одержуючи суміш сполуки В і сполуки 1 з видаленою захисною групою.
Суміш (0,23 ммоль, 1,0 екв.) повторно розчиняли в безводному тетрагідрофурані (6 мл).
Додавали ТВАЕ у ТНЕ (1,0 М, 1,2 екв.), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин до повного перетворення в сполуку 1 за даними аналізу ТІ С.
Реакційну суміш потім концентрували на силікагелі (1 г) ії очищали флеш-хроматографією на силікагелі (Іпіегойпіт 51і-254 НР бв5іїсусіє, градієнт 14-459сацетон/метилен хлорид), одержуючи сполуку 1. ЕБІ-М5 т/2: 464,1 МАНІ.
Приклад З
Со сі о у --» --- - - 3 - - Ме уд Ме М :
МНВос ДА. Ме 3.00
Кк І МНВос М- й. - МН»
Й /
Сом
Сполуку КК одержували зі сполуки (приклад 2) у стандартних умовах захисту Вос. Її потім перетворювали в сполуку ІЇ з використанням аналогічної процедури приєднання сполуки В у
Прикладі 2 за винятком того, що 3,3-диметилбут-1-ин використовували замість триетилсиліласетилену, щоб одержати сполуку ЇЇ
Сполуку КК одержували зі сполуки 1 способом, аналогічним використовуваному для сполуки 9о у Прикладі 77. Її потім перетворювали в сполуку ІІ з використанням процедури, аналогічної
Зо використовуваній для сполуки пп у Прикладі 27 за винятком того, що 3,3-диметилбут-1-ин використовували замість триетилсиліласетилену, щоб одержати сполуку ЇЇ.
Сполуку ЇЇ (0,094 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в безводному метилен хлориді (2 мл). Додавали трифтороцтову кислоту (400 мкл, 55 екв.), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., після чого аналіз | С/М5 показав відсутність вихідної сполуки.
Реакційну суміш акуратно гасили розчином бікарбонату натрію, і водний шар екстрагували метилен хлоридом (2х). Об'єднані органічні шари висушували сульфатом натрію і концентрували. Сирий матеріал очищали, використовуючи хроматографію зі зворотною фазою (Іпеговпіт, градієнт ацетонітрилу і води з 0,195 мурашиної кислоти), щоб одержати вільний амін, який потім піддавали сполученню з 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|(1,5-а|піримідин-3- карбоновою кислотою, використовуючи Спосіб Ю з наступним видаленням захисної групи Вос,
знову використовуючи аналогічні умови Приклада 11, одержуючи бажану сполуку 3. Е5БІ-М5 т/л: 505,1 (М-ААНІ».
Приклад 4
ОоМе о
М он ОоМе -
Ї -- Т --- НМ. о 22
М--522-МН»о й 7 4-а Кок
Розчин З3-бутин-2-олу (10 мл, 128 ммоль) у М,М-диметилформаміді (20 мл) додавали за 30 хвилин до перемішуваної суспензії гідриду натрію (6095-а дисперсія в маслі, (7,65 г, 2,5 екв.) у
М,М-диметилформаміді (100 мл) при 0"С в атмосфері аргону. Через 30 хвилин диметил сульфат (1,5 екв.) додавали за 30 хвилин при 02С. Суміш потім перемішували протягом 30 хвилин при 02С, після чого повільно додавали оцтову кислоту (1,05 екв.), і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішуючи протягом ще 2 год. Продукт виділяли фракційною перегонкою безпосередньо з реакційної суміші (58-632С), одержуючи ефір 4-а, який використовували безпосередньо на наступній стадії. Сполуку 4-а потім піддавали сполученню зі сполукою А, використовуючи умови Зоподазпїга, аналогічні використовуваним в Прикладі 1, щоб одержати сполуку 22. ЕБІ-М5 т/2: 507,5 (М.-НІ".
Приклад 5 /
М-М
М М 4 ря со / /х -
ОО Її А ак | М
НМ. ДО У--- д 5-а - «ле НМ. ДО й 1
М 25 М- МН» й 7,
Коли
Сполуку 25 одержували способом, який аналогічний використовуваному для сполуки В у
Прикладі 1. Потім її піддавали сполученню з 4-етиніл-1-метил-1Н-піразолом з використанням умов Зоподазпїга, описаних у Прикладі 1, одержуючи сполуку 25. ЕБІ-М5 т/2: 493,4 (МАНІ.
Приклад 6
М
-М р
Й о
М ря
НМ. До 23 «тв, й 7,
Кок
Сполуку 23 одержували способом, аналогічним використовуваному для сполуки 25 у
Прикладі 5, за винятком того, що 5-етиніл-1-метил-1Н-імідазол використовували замість 4- етиніл-1-метил-1Н-піразолу. ЕБІ-М5 т/2: 493,4 МААНЕ.
Приклад 7
Й о
М
--й
НМ. о 24 «Хв, й 7,
Коля
Сполуку 24 одержували способом, аналогічним використовуваному для сполуки 25 у
Прикладі 5, за винятком того, що етинілциклопропан використовували замість 4-етиніл-1-метил- 1Н-піразолу. Е5І-М5 т/2: 453,4 ІМААНГ.
Приклад 8 х
М-М чу
І о
МН
- Ме
НМ. о 44 «А ля / 7
Коля
Сполуку 44 виділяли як побічний продукт Приклада 5. Е5БІ-М5 т/2: 453,4 (МАНІ.
Приклад 9 х
М-М / ки лк ої - і Її ме-ме | м
Ні є) ж МУ ме
НМ. ДО
Аді ЛА у МНЬ 21
Кок М-2- МН»
Кол
Сполуку 21 одержували зі сполуки ААТ, використовуючи умови сполучення, аналогічні використовуваним для одержання сполуки 4 у Прикладі 1. Е5БІ-М5 т/2: 530,2 (МАНІ.
Приклад 10 ц
М-М / х
НО. ДО со у Мом хх д
Зона новини
СОС -- б - я ро : Ме НМ. До р Ме
МН Ж Мн к
А ? 10-а С й НМ. ло
М ху 29 «М мн о
З-Амінопіразин-2-карбонову кислоту піддавали сполученню зі сполукою А, використовуючи
Спосіб ОО, щоб одержати сполуку 10-а. Її потім перетворювали в сполуку 29, використовуючи умови сполучення, аналогічні використовуваним для одержання сполуки 4 у Прикладі 1. Е5І-М5 т/2: 490,3 |(М-АНІ".
Приклад 11 х пи
НО. о й - й АЮ - сі о ля М Ї о
СОС і в о ШАНИ ді
М : М - . Ме ве я Ме
МН» 11-а -
А М НМ. До
Кк 39 й 7,
Колнк
Піразоло|(1,5-а|піримідин-З3-карбонову кислоту піддавали сполученню зі сполукою А, використовуючи Спосіб Ю, щоб одержати сполуку 11-а. Потім її перетворювали в сполуку 39, використовуючи умови сполучення, аналогічні використовуваним для одержання сполуки 4 у
Прикладі 1. ЕБІ-М5 т/л: 514,4 ІМ.-НІ".
Приклад 12 х
М-М
НО. 0 / у
М - зо здово ни ше що но
Со ; й х т І а - - Ме Нм о - Ме до МН 12-а. М НМ. ро хх и ЗАМ 42 М с й Ї з из иМ 1,5-Нафтиридин-4-карбонову кислоту піддавали сполученню зі сполукою А з використанням
Способу ОЮ, щоб одержати сполуку 12а. Її потім перетворювали в сполуку 42, використовуючи умови сполучення, аналогічні використовуваним для одержання сполуки 4 у Прикладі 1. ЕБІ-М5 т/2: 525,3 МАНІ".
Приклад 13
Н р. ще
Ге) у | | о у
М - ою- М
ДО р
НМ. 7о НМ. ро 13-а МН 31 ум й ; 2 М- ; МН»
Кол Код
Сполуку 13-а (0,058 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в безводному ацетонітрилі (2 мл). Додавали йодид натрію (1,5 екв.), потім ТМ5-СІ (1,5 екв.), після чого розчин перетворився в жовту суспензію. Суміш потім нагрівали до 652С протягом 5 год., після чого аналіз |! С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу. Реакційній суміші давали охолонути і вливали у воду (4 мл), і перемішували протягом 15 хвилин, після чого розділяли між метилен хлоридом і водою.
Органічний шар потім висушували і концентрували. Сирий матеріал очищали, використовуючи
ВЕРХ зі зворотною фазою (Іпіегопіт, градієнт 10-90950 ацетонітрил/вода з 0,190 мурашиної кислоти), одержуючи бажану сполуку 31. Е5БІ-М5 т/2: 542,4 (МАНІ.
Приклад 14 оМе о
М | МН , р сни
М М
- ї-
Ні Ге! НМ 9) 14-а 33
М. А МН» /Л 2 МН;
Коля Соня
Сполуку 33 одержували зі сполуки 14-а 3 використанням умов, аналогічних використовуваним в Прикладі 13. ЕБІ-М5 т/: 542,4 (МАНІ.
Приклад 15
ЕО ОЕЄ е) тт вив виє
М М
- - - й - -й
НМ. До НМ. До 34 «АХ те 36 тн /4 7, й 7
Сол Кол
Сполуку 34 (0,47 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ацетоні (5 мл) і воді (4 мл). Додавали п- толуолсульфонову кислоту (25 мол. 95), і мутну суміш нагрівали до 502С. Суміші потім давали охолонути, після чого більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Залишок потім розділяли між метилен хлоридом і насиченим бікарбонатом натрію. Органічний шар відділяли й адсорбували на 5іО2 (3 г), після чого очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ІЗСО, колонка 24 г і, градієнт 25-10095 етил ацетат/гексани), одержуючи бажаний альдегід 36. ЕБІ-
М5 т/г: 477,2 МАНІ.
Приклад 16 со у
М М--
Ак Ме НМ.
НМ. ОО й тн, | о
Ме - МИ
НМ. - ВосМ. - ск М --»- - 5 5Ь ьх- 3756 ря
ЇЇ | нй о 43 16-а
М-27 А МН» й /,
Кол 5-Етиніл-1Н-піразол (1,1 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метилен хлориді (10 мл). Потім додавали триетиламін (3,0 екв.) ії Вос ангідрид (1,0 екв.), і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Додавали воду (100 мл), і суміш переносили на ділильну лійку. Шари розділяли, і водний шар промивали водою (2х20 мл). Органічні шари висушували над Мо5ох і концентрували, одержуючи алкін 16-а, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
У герметичну колбу (15 мл) під потоком Мо завантажували сполуку В (0,22 ммоль, 1,0 екв.),
Х-Рпоз5 (45 мол. 95), дихлорбіс(ацетонітрил)Ра (15 мол. 9б5) і карбонат цезію (1,1 екв.). Додавали пропіонітрил (З мл), і розчин барботували Аг протягом 1 хвилини. Потім додавали алкін 16-а (2,5 екв.), потім Вос ангідрид (1,0 екв.), і реакційну суміш ізолювали і нагрівали до 1002 протягом 1 год. Реакційну суміш потім фільтрували і концентрували. Залишок повторно розчиняли в метилен хлориді (3 мл), після чого додавали трифтороцтову кислоту (800 мкл), і суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш потім концентрували на силікагелі й очищали флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт 0-3095 метанол/метилен хлорид), одержуючи сполуку 43. ЕБІ-М5 т/2: 515,4 |М.АНІ".
Приклад 17 х
М-М / о у со М о Ше) СС і. ра |) с б - «МК ме Е М
М - -- - -»х НМ. ДО я ї - 2353 - Ме іта МН2 17-ь Мт
М МН» НМ. ДО
Кок 55
Ше М-- 22 -МН2 й 1
Коли
Сполука 17-а була отримана відповідно до Способу ЕК. Її потім перетворювали в сполуку 55 способом, аналогічним використовуваному для сполуки 21 у Прикладі 9. ЕБІ-М5 т/:: 468,3
ІМ-АНІ..
Приклад 18 тМ5 со
Ме ро обу
Ко І і А
НК. ро Я -- но в НМ (в) к-ть 18 «Ку 18-86 нуль - а с 2 й 4
Сл М Сл Сон
СЕЗ
Ї о о д-О нм. ро 58 «Кт ме
У герметичну пробірку (30 мл) завантажували сполуку В (0,69 ммоль, 1,0 екв., дихлорбіс(ацетонітрил)паладій (10 мол. 95), Х-Рпо5 (30 мол. 95) і карбонат цезію (1,5 екв.).
Додавали ацетонітрил (10 мл) з наступним додаванням етинілтриметилсилану (0,4 мл), і суміш очищали Аг протягом 1 хвилини. Реакційну суміш потім закупорювали і нагрівали в масляній бані до 852С. Через 45 хвилин додавали додаткову аліквоту етинілтриметилсилану (1,0 мл) і нагрівали до 752С протягом 14 год., після чого аналіз |! С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу. Суміш фільтрували і концентрували на силікагелі, і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (Сотрійавзй, 12 г колонка, градієнт 0-5965 метанол/метилен хлорид), одержуючи сполуку 18-а.
Сполуку 18-а (0,57 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (4 мл). Додавали розчин
ТВАЕ у тетрагідрофурані (0,8 мл, 1,0 М), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого продукт із видаленою захисною групою спостерігали як бажаний пік аналізом ГС/М5. Розчин концентрували на силікагелі й очищали з використанням флеш- хроматографії на силікагелі (СотрШавзи, 12 г колонка, градієнт 0-590о метанол/метилен хлорид), одержуючи сполуку 18-р.
У термостат КВЕ з магнітною мішалкою завантажували Си! (0,34 ммоль, 1,0 екв.), 1,10- фенантролін (1,0 екв.) і КЕ (1,0 екв.). Додавали сухий М,М-диметилформамід (2 мл), і суміш перемішували протягом 15 хвилин в атмосфері повітря. Потім додавали триметил(трифторметил)силан (5,0 екв.), і суміш нагрівали до 1002С під повітряною атмосферою. Розчин сполуки 18-Б (1,0 екв. у 2 мл М,М-диметилформамід) додавали протягом 4 год. з використанням шприцевого насоса. Після завершення додавання сполуки 18-06 реакційну суміш перемішували протягом ще 1,5 год. при 1002С. У цей момент часу реакційній суміші давали охолонути, після чого додавали воду (100 мл), і суміш була екстрагували метилен хлоридом (Зх). Об'єднані органічні фракції промивали водою, висушували над сульфатом натрію і концентрували на силікагелі, після чого матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СотріПази, 4 г колонка, градієнт 0-1095 метанол/метилен хлорид). Сирий матеріал далі очищали ВЕРХ зі зворотною фазою (Іпіегопіт, градієнт 0-1095 ацетонітрил:вода з 0,190
Зо мурашиної кислоти, одержуючи бажаний алкін 58. ЕБІ-М5 т/: 517,5 М.-НІ".
Приклад 19
М со у Кк
М
СОК хе що
НМ. ро І. о си Кф, Ко, В м Ал ве г он он Кот р у |, | НМ. ло 62 тМ5 Н «Алл /й 19-а 19-65 М
З-Хінуклідон гідрохлорид (9,6 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в метилен хлориді (30 мл) і додавали розчин карбонату калію (1,0 М, 16 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, після чого збирали органічні фракції, ії водний шар промивали метилен хлоридом (3х20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи відповідну вільну основу.
Розчин етинілтриметилсилану (10,6 ммоль, 1,1 екв.) у тетрагідрофурані (10 мл) охолоджували до -102С. н-бутил літій (2,5 М в ТНЕ, 1,15 екв.) додавали за 7 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -102С протягом 30 хвилин, після чого охолоджували до -7820. 3- хінуклідон (1,0 екв. у 20 мл ТНЕ) додавали до колби протягом 20 хвилин, перемішували протягом 15 додаткових хвилин, після чого видаляли охолоджувальну ванну, і реакційну суміш перемішували при 232С протягом 15 год. Суміш потім гасили насиченим хлоридом амонію (50 мл) і екстрагували етилацетатом (5х25 мл). Об'єднані органічні шари потім промивали водою (1х20 мл) і сольовим розчином (1х20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску, щоб одержати 19-а, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Сполуку 19-а (7,7 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метанолі (17 мл) і обробляли карбонатом калію (1,05 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., після чого фільтрували через целіт, промивали 1095-м метанолом у метилен хлориді. Фільтрати концентрували при зниженому тиску на половину об'єму і фільтрували знову, після чого їх концентрували повністю при зниженому тиску. Матеріал потім повторно розчиняли в хлороформі (30 мл) і промивали 5095 насиченим сольовим розчином (10 мл). Водний шар екстрагували хлороформом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари потім промивали сольовим розчином (5 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 19-р.
Термостат висушували, у герметичну пробірку завантажували дихлорбіс(ацетонітрил)паладій (15 мол. 95), Х-Рпо5 (45 мол. 95) і карбонат цезію (1,2 екв.), потім пропіонітрил (5 мл). Додавали сполуку В (0,22 ммоль, 1,0 екв.), і реакційну суміш дегазували Аг протягом 15 хвилин. Алкін 19-р (3,0 екв.) додавали у формі твердої речовини, і суміш очищали протягом ще 1 хвилини Аг. Колбу потім ізолювали і нагрівали до 1002С протягом 2,5 год., після
Зо чого аналіз І! С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу. Суміш фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували при зниженому тиску й адсорбували на суміш 5і-триаміну і силікагелю у відношенні 1.4 (1,5 г), після чого очищали, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (Іпіеговпіт, 12 г 5і колонка, градієнт 0-2095 1М аміаку в метанолі/метилен хлориді), одержуючи бажану сполуку 62. ЕБІ-М5 т/л: 574,6 (М.-НІ".
Приклад 20 со /ф сі о у со М М о Соя сх ме ме "тт НМ. оо "тт НМ. ро м 20-ь 20-с зва МН пеня пе тМ5
ЇЇ о /є г ч ве меле «М ме
НМ. ро " МО ва пе) 46 20-а «а М-М
Сполука 20-а була отримана відповідно до Способу РК. Потім її піддавали сполученню з 2- (трет-бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоновою кислотою відповідно до
Способу ОО, одержуючи сполуку 20-б. Групу Вос видаляли в стандартних умовах, використовуючи трифтороцтову кислоту відповідно до наступної процедури: Сполуку 20-60 розчиняли в 0,06 М метилен хлориду. Потім додавали трифтороцтову кислоту (40 екв.),, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш потім вливали в насичений розчин бікарбонату натрію й екстрагували метилен хлоридом (2х).
Об'єднані органічні шари висушували над Маг50О5 і концентрували, одержуючи сполуку 20-с, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Потім в ампулу завантажували сполуку 20-с (0,25 ммоль, 1,0 екв.), карбонат цезію (3,0 екв.),
Расіг(СНзСМ)» (30 мол. 95), Х-Рпо5 (15 мол. 95), пропіонітрил (3 мл) і ДМСО (0,5 мл). Суміш барботували Аргоном протягом 10 хвилин, після чого додавали ТМ5-ацетилен (4,0 екв.),, і реакційну суміш ізолювали і нагрівали до 1002 протягом 2 год., поки аналіз І! С/М5 не показав відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом і сольовим розчином. Водний шар промивали етилацетатом (1х). Об'єднані органічні фракції висушували над Ма»5Ох і концентрували, одержуючи сиру сполуку 20-й, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Сполуку 20-а (0,25 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл), після чого 1М
ТВАЕ у тетрагідрофурані (4,0 екв., 989 мкл). Через 15 хвилин ВЕРХ показала відсутність вихідного матеріалу. Сиру реакційну суміш потім розділяли між метилен хлоридом і водою.
Водний шар спочатку екстрагували метилен хлоридом (2х) і потім розбавляли ін. НОСІ і екстрагували етилацетатом (2х). Всі органічні шари висушували над Маг50» і концентрували, одержуючи сирий матеріал, який спочатку очищали флеш-хроматографією на силікагелі (Іпїегспіт 551-259 НР 5ійсусіе, градієнт 30-10095 етил ацетат/гексани), одержуючи матеріал, що далі очищали ВЕРХ (30-9095 метанолу/0,195 трифтороцтової кислоти у воді), одержуючи сполуку 46. Е5І-М5 т/2: 450,3 (М--НІ".
Приклад 21
ТЕ5 І
ТЕ5 ЦІ "ДИ 228 С) | 8 ла хи зе (в) гі ЩО Ж м - м Ме ще -К Ме М Ясии НК. ро
МО «К ме НМ. ро А,
МНВос МО дек. МН.
МНВос «Хм М 21-а 215 21-с Ї пл; і-й
Сполука 21-а була отримана відповідно до Способу РЕ. Потім її піддавали сполученню з ТЕ5- ацетиленом відповідно до наступної процедури: в ампулу потім завантажували сполуку 21-а (0,48 ммоль, 1,0 екв.), карбонат цезію (2,6 екв.), РаСІг«СНзіСМ)» (10 мол. 95), Х-Рпоз (30 мол. 9б5) і ацетонітрил (2 мл). Суміш барботували Аргоном протягом 10 хвилин, після чого додавали ТЕ5- ацетилен (1,3 екв.), і реакційну суміш ізолювали і нагрівали до 902С протягом 2 год., поки аналіз
ЇС/М5 не показав відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом і сольовим розчином. Водний шар промивали етилацетатом (їх). Об'єднані органічні фракції висушували над Ма»5Ох і концентрували, одержуючи сиру сполуку 21-Б, яку
Зо очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (Іпіегопіт 511-254 НР бвіїїсусіє, градієнт 30-100 етил ацетат/гексани).
Сполуку 21-56 потім піддавали видаленню групи Вос і сполученню з З-амінопіразин-2- карбоновою кислотою, використовуючи Спосіб ОЮ, одержуючи сполуку 21-с. Сполуку 21-с (0,11 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (4 мл) і обробляли 1М ТВАБЕ у тетрагідрофурані (3,0 екв., 320 мкл). Через 35 хвилин аналіз | С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу. Сиру суміш концентрували, попередньо адсорбували на силікагель і очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (Іпіегосйіт 5і-1429 НР бвіїїсусіе, градієнт 40-100 етил ацетат/гексани), одержуючи сполуку 47 як бажаний продукт. Е5БІ-М5 т/л2: 411,3 (МАНІ.
Приклад 22
ТЕ5 | 9 со | Її о з М сок о АЖ ме ме
Ме Ме Ж ме ПМЖ ме НМ. ро
МНВос МО Мн. «Хм
МНВос й Й 0 22-а 22-65 22-с 48 М
Сполука 22-а була отримана відповідно до Способу Р. У 2-горлу ампулу завантажували сполуку 22-а (0,59 ммоль, 1,0 екв.), карбонат цезію (2,6 екв.), РасІга(СНзіСМ)» (10 мол. 95), Х-Рпо5 (30 мол. 95) і пропіонітрил (2 мл). Суміш барботували Аргоном протягом 25 хвилин, після чого додавали ТЕ5З-ацетилен (2,0 екв.), і реакційну суміш ізолювали і нагрівали до 902С протягом З год., поки аналіз | С/М5 не показав відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом і сольовим розчином. Водний шар промивали етилацетатом (1х).
Об'єднані органічні фракції висушували над Маг50О» і концентрували, одержуючи сиру сполуку 32, яку очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (Іпіегопіт 551-259 НР зійсусіе, градієнт 0-30 етил ацетат/гексани), одержуючи бажаний матеріал.
Групу ТЕЗ видаляли, і потім видаляли групу Вос, одержуючи амін 22-60. Потім його піддавали сполученню з 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоновою кислотою, використовуючи Спосіб ОЮ, з наступним видаленням захисної групи Вос, одержуючи бажану сполуку 48. Е5І-М5 т/: 388.0 (М.-НІ".
Приклад 23 саду
ОА г - Ме р р НМ. ро ме иМе м /Ме
МНВос МН» МА у МН; /й 23-а 23-65 50 Код
Сполука 23-а була отримана відповідно до Способу Р. Потім її перетворювали в амін. Потім її піддавали сполученню з 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоновою кислотою, використовуючи Спосіб ОЮ, з наступним видаленням захисної групи Вос, одержуючи бажану сполуку 50. ЕБІ-М5 т/л: 478.0 (М.-НІ".
Приклад 24 бив,
М о ой м
М ме иМе мл й НМ. ро
МН» "7 МН» 23-6 де
Сполуку 23-б піддавали сполученню з 3-амінопіразин-2-карбоновою кислотою з використанням Способу О, щоб одержати сполуку 49. Е5БІ-М5 т/: 429.0 (ІМ-АНІ".
Приклад 25 вве
М Е ме име
НМ. ДО 45
М-- 527 -МН2 й 7
Коля
Сполуку 45 одержували способом, аналогічним використовуваному для сполуки 49, використовуючи 3,4-дифторанілін замість 4-фтораніліну і використовуючи 2-амінопіразоло!/|1,5- а|Іпіримідин-З-карбонову кислоту замість З3-аміно-піразин-2-карбонової кислоти. ЕБІ-М5 т/: 4861 (МАНІ.
Приклад 26
СІ СІ і - Ме Фі р Ме й - Хе о -о 0-2. -о
Мне
А в
М. Ф || сі п
М
Щі щд Ме 0 М і ш ЩІ ке т р Ме
Я» СОС 51 А. МНВоОс
М-- МН. МНВос 7 / Е р
Ко -к
Сполука А була отримана згідно з МО 2008118468.
Суміш хлориду (0,93 ммоль, 1,0 екв.), фенілборонової кислоти (1,5 екв.), РД(РРз)4 (5 мол. до) ії карбонату натрію (2 екв.) у суміші діоксан/вода (4/1 об./0б., 65 мл) потім дегазували Аг протягом 10 хвилин. Отриману суміш нагрівали до 852С і перемішували протягом З годин.
Отриману суспензію охолоджували до кімнатної температури, розділяли між етилацетатом і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відділяли, висушували сульфатом натрію, попередньо адсорбували на силікагелі й очищали хроматографією на силікагелі з використанням етилацетату і гексанів, одержуючи сполуку В. Е5БІ-М5 т/2: 413,3 (МАНІ.
Суміш фталіміду В (0,56 ммоль, 1,0 екв.) і гідразину (20 екв.) у метанолі (10 мл) нагрівали до 752Сб і перемішували протягом 1 години. Отриману суміш концентрували, повторно суспендували в метилен хлориді і фільтрували. Фільтрат концентрували досуха , одержуючи сполуку С. ЕБІ-М5 т/2: 283,3 МАНІ.
Сполука С (1,3 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в М,М-диметилформаміді (5 мл) і додавали основу Хуніга (2,0 екв.) і Вос ангідрид (1,1 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого аналіз ВЕРХ показав відсутність вихідного матеріалу. Реакцію потім виливали в сольовий розчин і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і попередньо адсорбували на силікагель (2 г). Залишок потім очищали, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (Іпїегспіт, 51-259, градієнт 10-3095 етил ацетат/гексани), одержуючи сполуку Ю. Е5ЗІ-М5 ту/: 383,1 МАНІ.
Сполуку О (0,52 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 25 мл суспензії РасСіг(мМескм)», яка містить КВЕ (15 мол. 95), Х-Рпо5 (45 мол. 95) і карбонату цезію (3,0 екв.) у пропіонітрилі (5 мл). Суміш перемішували протягом 1 хвилини, після чого додавали ТМ5-пропаргілсилан (3,0 екв.). Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з наступним нагріванням до 952С протягом 1 год. Аналіз ГС/М5 показав перетворення вихідного матеріалу в первинну сполуку Е, після чого реакційній суміші давали охолонути. Потім її розділяли між етилацетатом і водою на ділильній лійці. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (1х).
Зо Об'єднані органічні шари висушували сульфатом натрію і попередньо адсорбували на силікагель (2 г). Отриманий матеріал очищали, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (ІЗСО, 25 г колонка, градієнт 10-3095 етил ацетат/гексани), щоб одержати алкін Е.
ЕБІ-М5 т/: 3871 (М.-НІ".
Сполукою Е потім піддавали видаленню захисної групи Вос відповідно до наступної процедури: Сполуку Е (0,19 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в метилен хлориді (4 мл) з наступним додаванням трифтороцтової кислоти (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин, після чого аналіз ВЕРХ показав повне перетворення вихідного матеріалу. Реакційну суміш гасили насиченим розчином бікарбонату натрію й екстрагували метилен хлоридом. Органічний шар концентрували над сульфатом натрію і концентрували.
Отриманий амін потім перетворювали в сполуку 51 з використанням процедур, аналогічних використовуваним для перетворення сполуки А в В у Прикладі 1. ЕБІ-М5 т/: 4471 ІМ.-НІ".
Приклад 27 8
М. ває
М м
І се) «т й 7
С д-к
Сполуку 63 одержували способом, аналогічним використовуваному для сполуки 4 у
Прикладі 1, за винятком того, що сполуку ААТ використовували як вихідний матеріал. Е5І-М5 т/2: 547,2 |МАНЕІ.
Приклад 28 "м-м ко Х вро не
І о м м г я
М - пе) Мі и -МНо 4 ве 53 С ля
М-22-МНа хз. й 7
С
Сполуку 4 (0,12 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в суміші етанолу і етилацетату (20 мл, 3:1 об./06.). Додавали паладій на вуглеці (19 мг, 1095 Ра), і реакційну суміш вміщували в атмосферу
Не. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 41 год., після чого фільтрували через фільтрувальний диск, концентрували й очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СотбріПавзиі, 4 г 5і колонка, градієнт 0-595 метанол/метилен хлорид), одержуючи алкен 53. ЕБІ-
М5 т/г: 531,6 (МАНІ.
Приклад 29 х со в ММ - ц т йон ДЛ х у М--2-МН
М-м х Сл ? М ки , ж. нн ак / в НМ. ро оо 52 д- ст
Й 7,
КА-к 29-а 4-етиніл-1-метил-1Н-піразол (1,8 ммоль, 1,0 екв.) і пінаколборан (5,0 екв.) об'єднували в толуолі (8 мл) у КВЕ в атмосфері Аг. Додавали карбонілхлоргідридотріс(трифенілфосфин)рутеній (ІІ) (10 мол. 95), і реакційну суміш нагрівали до 502С протягом 1,5 год., після чого аналіз І! С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу.
Розчинник випарювали, і сирий залишок переносили на ділильну лійку з етилацетатом (10 мл) і промивали насиченим бікарбонатом натрію (10 мл), водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, концентрували й очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 10-4095 етилацетат/гексани), одержуючи алкен 29-а.
Сполуку В (0,22 ммоль, 1,0 екв.), РаСІДАтров5)2 (10 мол. 95) і карбонат натрію (2,0 екв.) заповнювали в ампулу на 4 мл в атмосфері Аг. Додавали розчин сполуки 29-а у суміші діоксан/вода (1,5 екв., 2 мл розчинники, 4:1 об./06.), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин в атмосфері Аг, після чого нагрівали до 852С протягом 1 год. Реакційній суміші потім давали охолонути, розбавляли метилен хлоридом (15 мл) і промивали водою (15 мл). Водний шар потім промивали додатковою кількістю метилен хлориду (2х15 мл). Органічні шари об'єднували і потім промивали водою (30 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи сирий матеріал, який спочатку очищали флеш-хроматографією на силікагелі (Іпіегойіт 551-129, градієнт 0-595 метанол/метилен хлорид) з наступним очищенням, використовуючи ВЕРХ зі зворотною фазою (колонка Іпіегспіт С18-5ипіїге, ацетонітрил/вода/0,195 мурашиної кислоти), одержуючи сполуку 52. Е5І-М5 т/2: 531,4 (МАНІ.
Приклад 30 х
М-М чу ває
М
- Ме
НМ. До «М ме
А
Ме
Сполуку 68 одержували відповідно до способів, описаних тут. ЕБІ-М5 т/л: 504,2 (МАНІ.
Приклад 31
СН ро
М
- СН
НМ. ро «А ле й /,
Коли
Сполуку В їі трансо-1-пропен-1-ілборонову кислоту піддавали реакції сполучення, використовуючи умови сполучення Зил7икКі, аналогічні використовуваним в Прикладі 29, одержуючи сполуку 70. ЕБІ-М5 т/2: 465,2 (МАНІ.
Приклад 32
Вос Н
М М шо ваш
М --3 М ря -
НМ. о те) 32а 12
М-527 МН» М-- 252 - МН» 7 7 й /
Кол Кол
Сполуку В і трет-бутиловий ефір 4-етинілпіперидин-1-карбонової кислоти піддавали реакції сполучення, використовуючи умови приєднання 5оподазпіга, описані в Прикладі 1, одержуючи сполуку 32а. Сполука З32а потім розчиняли в метилен хлориді (,007 М) з наступним додаванням трифтороцтової кислоти (10 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі, після чого концентрували під вакуумом. Залишок обробляли надлишком насиченого розчину бікарбонату натрію. Отриманий залишок виділяли вакуумною фільтрацією і промивали надлишком води, одержуючи сполуку 72. ЕБІ-М5 т/л: 532,6 ІМ.-НІ".
Приклад 33 со лу рі М М
НМ. ОО
В млн
Вос Вос С 2 | | Ге! у | | Ге! у ж -- - - -- М М
У Т до жд о ДЦ : Ї
НМ. Йо НМ. Ло та
Але «АХ ль й 7, й 7,
Кк Со-к
Сполуку 74 одержували в З стадії відповідно до наступних процедур: трет-бутил-3- формілазетидин-1-карбоксилат перетворювали в трет-бутил-3-етинілазетидин-1-карбоксилат відповідно до Способу .). Потім його піддавали сполученню зі сполукою В і потім видаленню захисної групи способом, аналогічним використовуваному для синтезу Сполуки 72 у Прикладі 32. ЕБІ-М5 т/л: 504,5 МАНІ.
Приклад 34 во - 1 МАМ Мм-МН яю ти Ти й м. сн | г 7 г
МоМН м-М М-М Ся Й мч» 4 мо»
Бо - не -яй у І в - Ко й о; МН; 7 с МН;
Мщи 3
Сполуку 80 одержували в 4 стадії з 1Н-піразол-4-карбальдегіду відповідно до наступних процедур: 1Н-піразол-4-карбальдегід (2,1 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 20 мл метилен хлориду з наступним додаванням триетиламіну (3,0 екв.) і тритил хлориду (1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. після гасіння водою (1 мл) і екстракції метилен хлоридом. Органічні шари концентрували й очищали з використанням флеш- хроматографії на силікагелі (градієнт 0-3095 метанол/метилен хлорид з 0,595 триетиламіну). 1- тритил-1Н-піразол-4-карбальдегід потім перетворювали в його відповідний алкін з використанням Способу .), після чого його піддавали сполученню зі сполукою В з використанням умов сполучення, аналогічних використовуваним в Прикладі 1. Отриману сполуку потім піддавали видаленню захисної групи в стандартних умовах видалення захисної групи з використанням трифтороцтової кислоти в метилен хлориді, після чого концентрували й очищали з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (І5СО, градієнт 0-595 метанол/метилен хлорид з 0,0595 триетиламіну), і потім повторно очищали з використанням
Зо ВЕРХ зі зворотною фазою (колонка Іпіегспіт С18-5ипійге, градієнт ацетонітрил/вода з 0,019 мурашиної кислоти), одержуючи сполуку 80. Е5БІ-М5 т/л2: 515,0 (МАНІ.
Приклад 35 со о зош дб
НМ. 0
Вос нн о в
М ем М м-н || о
Сл ді ж М
Ї Ї Ї й
НМ. ДО 82 «от й /,
Кок
Сполуку 82 одержували вв З стадії відповідно до наступних процедур: М-вос-4- етинілпіперидин (3,8 ммоль) розчиняли в діоксані (10 мл) і додавали НСЇІ у діоксані (4М, 5,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 22 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли 10 мл діоксану і повторно упарювали при зниженому тиску. Потім додавали простий діеєтиловий ефір (20 мл), і суміш повторно упарювали, одержуючи сіль НСІ, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Суспензію солі НСІ (1,05 ммоль, 1,0 екв.) у метилен хлориді (1 мл) охолоджували до 0-57С у ванні з льодом. Додавали основу Хуніга (3,0 екв.) і потім, після хвилинного перемішування, додавали оцтовий ангідрид (2,0 екв.). Суміш перемішували протягом 1 год., після чого аналіз
ТС показав відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш потім розбавляли метилен хлоридом (5 мл), промивали 595-о0ю лимонною кислотою (1х2 мл), водою (1х2 мл), висушували над сульфатом натрію й упарювали при зниженому тиску. Сирий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (ІЗСО, 4 г колонка, 0-5095 етил ацетату в метилен хлориді), одержуючи М-ацетил-4-етинілпіперидин, який безпосередньо піддавали сполученню зі сполукою В з використанням умов сполучення Зоподабзпіга, аналогічних використовуваним в прикладі 1, одержуючи сполуку 82. Е5БІ-М5 т/2: 574,5 М.Н".
Приклад 36 со у о-6-о
М М
ОО
НМ. ДО
М Л а; Мне || Ге!
Се Ф - - - - з к М
Ї й 83 НМ. 0 «те й 7
Кк
Суспензію 4-етиніл піперидин НСЇІ (1,1 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в метилен хлориді (1 мл) і охолоджували до 0-5"7С у ванні з льодом. Додавали основу Хуніга (3,0 екв.) і потім, після хвилинного перемішування, додавали метансульфоніл хлорид (2,0 екв.), і реакційну суміш перемішували протягом 1 год., після чого аналіз І С/М5 показав відсутність вихідного матеріалу.
Суміш потім розбавляли метилен хлоридом (5 мл), промивали 595-0ї лимонною кислотою (1х2 мл), водою (їх2 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували. Сирий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (ІЗСО, 12 г 5і колонка, градієнт 0- 1095 етил ацетат/метилен хлорид), одержуючи М-метансульфонамід-4-етинілпіперидин, що безпосередньо піддавали сполученню зі сполукою В з використанням умов сполучення
Зо Зоподазпїга, аналогічних використовуваним в прикладі 1, одержуючи сполуку 83. Е5БІ-М5 т/: 610,6 (М-АА-НІ».
Приклад 37 х
М-М чу
Щі у
М
- Ме тк
НМ. До «Й ля й /
Кол
Сполуку 88 одержували способом, аналогічним використовуваному для сполуки 21 у прикладі 9, за винятком того, що 4-етиніл-1,5-диметил-1Н-піразол використовували замість 4- етиніл-1-метил-1Н-піразолу. Суспензію //(5)-2-аміно-М-(1-(5-хлор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідро- хіназолін-2-іл)етил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (146 мг, 0,317 ммоль), карбонату
Цезію (198 мг, 0,608 ммоль, 2 екв.), дихлорбіс(ацетонітрил)паладію (ІІ) (15 мг, 0,058 ммоль, 0,2 екв.) і Хрпо5 (87 мг, 0,182, 0,6 екв.) у пропіонітрилі (2 мл) барботували аргоном протягом 5 хвилин. До суміші додавали 4-етиніл-1,5--диметил-1Н-піразол (73 мг, 0,6 ммоль, 2 екв.), нагрівали до 95"С і перемішували протягом 2 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт ОСМ і МеонН, одержуючи (5)-2-аміно-М-(1-(5-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-ил)етиніл)-4-оксо-3-феніл- 3,4-дигідрохіназолін-2-іл)етил)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід. Е5І-М5 т/л: 544 2 М.-АНІ".
Приклад 38 - В й па ЩО ее з їй акне; Яенн не щи:
Ех КЗ я ж хх Я щої жк. 5 о рух Б:
НЕ: ДЕ З ВИМ ШИ Не ЗВО ПЗ ди Явни вв І в ни зате Швея їх ще жк щи. В. а щ зоеруууу ук ек. т» ЗЕЕаНЬ Сак, м кан ВЕ МН - ЩЕ Б ва ; Н що Я З
Мо зу і : 5 с ке ЕК динесв В Ху В оккхккккккнккюф ок пис ше ОБОВ е ше
ЕМВ 0 зВувовавне Хо под я й ян; я й хо
До перемішуваної суміші 2-метил-1-нафтойної кислоти (2,5 г, 13,4 ммоль) і ОМЕ (0,67 мл) у безводному хлороформі додавали тіоніл хлорид (1 мл, 13,6 ммоль), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Розчинники випарювали, розчиняли в 10 млОсСМ і додавали до біфазної суміші аніліну (2,5 мл, 27 ммоль) у 40 млОСМ і 40 мл 1М водного розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, водний шар екстрагували ОСМ (3х20 мл), промивали холодної 1М НОСІ (20 мл), водою (3х20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували, і розчинники випарювали при зниженому тиску, і сиру тверду речовину (3,68 г, 9295) повторно кристалізували із суміші ОСМ-гексани, одержуючи 1,57 г чистого аміду Р2. МАН 262,23; М-Н 260,23. До перемішуваної суміші аміду Р2 (1,05 г, 1 ммоль, 1 екв.) у безводному
ТНЕ (8 мл) при -107С в атмосфері аргону, розчин гексиллітію в гексанах (3,93 мл, 9,04 моль, 2,25 екв.) додавали по краплях за 8 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру від -107С до - 776. Отриману суміш потім перемішували при -107С протягом 30 хвилин.
До перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2- илкарбамата (1,12 г, 4,82 ммоль, 1,2 екв.) у безводному ТНЕ (8 мл) при -107С в атмосфері аргону розчин ізопропілмагній хлориду в ТНЕ (2,53 мл, 5,06 ммоль, 1,26 екв.) додавали по краплях за 7 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру від -107С до -7"С. Отриману суміш перемішували при -10"С протягом 30 хвилин. Цей розчин потім повільно додавали до вищезгаданої реакційної суміші, підтримуючи внутрішню температуру від -107С до -13"76С.
Отриману суміш перемішували при -107С протягом 1 ч і потім давали нагрітися до кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш додавали в біфазну суміш 20 мл 1М лимонної кислоти і ЗО мл етил ацетату при температурі від -5"С до 0"С. Водний шар екстрагували етилацетатом (3х20 мл), промивали водою і сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на силікагелі (40 г, 0-5095 ЕОАс-гексани), одержуючи 1,353 г РЗ у формі твердої речовини. МАН 432,42; М-Н 431,43.
Розчин 3 (1,1 г, 2,54 ммоль) у 9 мл анізолу обробляли трифтороцтовою кислотою (1,52 мл, 20,3 ммоль), і суміш нагрівали при 507С протягом 18 год. Суміш охолоджували, обробляли 25 мл МТВЕ, осаджені тверді речовини відфільтровували, промивали МТВЕ (3(10 мл) і висушували, одержуючи 1,07 г (2,5 ммоль) сіль ТЕА РА. у формі твердої речовини. 200 мг солі ТЕА 4 (0,467 ммоль) суспендували в 6 мл ОСМ, обробляли водним розчином гідроксиду амонію (2 мл, 695) протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли водою (10 мл), екстрагували ОСМ (2х5 мл), промивали водою (5 мл), висушували, і розчинники випарювали у вакуумі, одержуючи 149 мг (0,467 ммоль) сирого Р4. Сирий Р4 (120 мг, 0,382 ммоль), 2- амінопіразоло|1,5-а|Іпіримідинекарбонову кислоту (75 мг, 0,42 ммоль), НОВІ (70 мг, 0,46 ммоль),
ЕОС (91 мг, 0,48 ммоль) і основу Хуніга (0,27 мл, 1,53 ммоль) у З мл ОМЕ перемішували протягом 19 год. Суміш повільно розбавляли 6 мл метанолу, нагрівали до 502С і охолоджували до кімнатної температури. Осаджені тверді речовини збирали, промивали метанолом і висушували, одержуючи 89 у формі твердої речовини (154 мг). Е5БІ-М5 т/2: 475,46 (МАНІ:
Приклад 39 /
М-М / в ве
М о7смМноо -
І М
НМ. До що ру
Мі МН» те)
Коля
М-М в: 90 М-52-- МН» й //
Коля
Сполуку 90 одержували відповідно до способів формування аміду, відомих у даній галузі техніки. ЕБІ-М5 т/2: 548,91 ІМ-АНІ..
Приклад 40
Одержували Сполуки 91 і 92.
ЕБІ-М5 т/аг
М-М що роб»
М
Сполука 91 АК Ме 547,25 |МАНІ
НМ. ро «т й 7
Кок
Продовження таблці
Структура ЕБІ-М5 пуг
М-МН я рони
М
Сполука 92 ЯК Ме 531,91 (МАНІ
НМ. о «и й 7
М
Приклад 41
Сполуки 93-108 одержували відповідно до процедури, описаної нижче. 4
М-- М д- о ше) м"З І о в ра чауки » М" ї дщ8- - 2 2 ( (- ':'4 6 --- уж З
НМ. о х 4 : й
НМ. До
ВЗ у -МН»
Кк в"! в в: и
Кк
Суспензію арил хлориду (0,03-0,06 ммоль), карбонату цезію (1,2 екв., дихлорбіс(ацетонітрил)ипаладію (І) (0,05 екв.) і Хрпо5 (0,15 екв.) в ацетонітрилі (2 мл) барботували аргоном протягом 5 хвилин. До суміші додавали 4-етиніл-1-метил-1Н-піразол (2 екв.), нагрівали до 75"7С і перемішували протягом 6 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали на напівпрепаративній ВЕРХ (С-18) з використанням градієнта АСМ/вода/мурашина кислота (від 9,9/90/0,195 до 49,9/50/0,195), одержуючи бажану сполуку (підтверджене І СМ).
Е5І-М5 т/2 7
М-М я вив 93 М Е 547,2 - Ме
НМ. До те /Й 7
Кок
Продовження таблиці
Е5І-М5 т/2
М-М що
І. о р 94 М 467,2 ухЖ Ме
НМ. До «АХ ль й 7
Км
М-М
І» вив 95 М Ме 5432 - Ме
НМ. До й 7
Л-М
М-М щ 2 су
М 547,2 ря Ме
НМ. До «АХ ле й 7 о М-М /
М-М що
Е я сх 97 М Е 565,2 - Ме
НМ. До «Хе й 1
КО
Продовження таблиці
Е5І-М5 т/2
М-М щу су"
М 543,2 - Ме
І) «А мн й 1
Коля
М-М ви
М 535,3 ух Ме
НМ. Ло ст й 7
Кк
М-М
Ф
Її ооо 5. уж Ме Н
НМ. До «т й 7
М
7 м-М
Ф
СО
101 М 5432 д- Ме
НМ. До «А те й 7,
М
Продовження таблиці
Е5І-М5 т/2 7
М-М ло
М
102 р Ме 543,2
НМ. Ло я У, у 7
М-М я
ЇМ о у 103 М 495,2 у- Ме
НМ. До /Й Й
Кол
М-М я
І Ге) оо 5. 104 ша 588,2 ут Ме /
НМ. о к-т
Код-к
МАМ
5 виє 105 М 543,3 р ЕЄ
НМ. Ло «Й т
Й /
Сол
Продовження таблиці
Е5І-М5 т/2 7
М-М » ве 106 М 543,3 ут Ме
НМ. о «т й І; ша м-М що виє 107 М 515,2 р
НМ. До «ж й 7,
Кок
М-М я о
М
108 Ж ме 557,3
НМ. До «т й 7
Ши
Приклад 42
ОМе сі о ді в Мн о /Ф
М
С -- - с со ве А. де мно пливе
Ко-к
МН» о у
М д- " НМ. ро 109 «тн й 17
МД
У спільній з ММ/ ампулі (5)-3-(1-амінетил)-8-хлор-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (700 мг, 2,343 ммоль), (4-метоксифеніл)метанамін (3,2 г, 23,4 ммоль, 20 екв.) і дізопропілетиламін (1,6 мл, 9,4 ммоль, 4 екв.) розчиняли в ММР (12 мл). Ампулу ізолювали і нагрівали до 1802С під МУМ опроміненням і перемішували протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт ОСМ ії меон, одержуючи /(5)-3-(1-амінетил)-8-(4-метоксибензил)аміно)-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он. Е5І-М5 т/2: 400,1 (М-А-НІХ. (5)-3-(1-амінетил)-8-(4-метоксибензил)аміно)-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (720 мг, 1,8 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонову кислоту (1,2 г, 4,31 ммоль, 2,4 екв.), НОВІ (700 мг, 4,57 ммоль, 2,5 екв.) і ЕОС (800 мг, 4,17 ммоль, 2,3 екв.) суспендували в ЮОМЕ (30 мл). Реакційну суміш завантажували діїзопропілетиламіном (2 мл, 11,45 ммоль, 6,4 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт етил ацетату і гексанів, і розтирали з МеонН, одержуючи (5)-трет-бутил(3-((1-(8-(4-метоксибензил)аміно)-1-оксо-2-феніл- 1,2-дигідроізохінолін-3-іллетил)укарбамоїл)піразоло|1,5-а|піримідин-2-ілукарбамат. Е5І-М5 т/л: 660,3 ІМАНГ. (5)-трет-бутил(3-((1-(8-(4-метоксибензил)аміно)-1-оксо-2-феніл-1,2- дигідроізохінолін-3-іл/уетил)карбамоїл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-ілукарбамат (360 мг, 0,546 ммоль) і анізол (238 мкл, 2,183 ммоль, 4 екв.) розчиняли ТЕА (2 мл) і перемішували при 607С протягом 1 години. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин бікарбонату.
Органічну фазу висушували сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт ОСМ. Залишок очищали на напівпрепаративній ВЕРХ (С-18) з використанням градієнта АСМ/вода/мурашина кислота, одержуючи (5)-2-аміно-ІМ-(1-(8-аміно-1-оксо-2-феніл-1,2-дигідро-ізохінолін-3- іл)етил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід. Е5І-М5 т/2: 440,2 МАНІ".
Зо Оцінка біологічної активності
Таблиця 2
Іп міго дані ІСво для вибраних сполук
Тест Тест
РІЗК 5/ ВАШІ
Сполука пи пе ее ее рио й пото (селективність)Б/(селективність)
ІС ІС РІЗК у ІСво | Важ264,7 у ІСво 50 6 Щ|02 02 |02 |вз |с4 (АБ ЇМ 777 хх 777 8 02 102 |02 | |рб4 |65 | м ( 9 02 ба |С2 |вз |в4 ФфАБ ЇХ 7777/7777
Таблиця 2 (продовження)
Іп міго дані ІСво для вибраних сполук
Тест Тест
РІЗК 5/ ВАШІ
Сполука пое х пое В пок б ок 7 й й пами (селективність)б/(селективність) ' 5о 5о 5о ши Руб | РІЗКУ | ВНамгба,7 у ІСво 50 60 02 |02 |02 |вз |в4 (А5 ЇХ 7 МС 66 Щ|02 |С2 |С2 |АЗ |в4 ІА5 ЇХ їх 68 Щ|02 |02 |02 |03 |04 |с65 |мМ М 69 Щ|02 |02 |02 |03 |нв |с65 | Інв 80 Щ|Сб2 |С2 |02 |АЗ |в4 ІА5 ЇМ 77 ХМ 86 Щ|02 |С2 |С2 |вз |нв. |нв ЇХ 7777 |нВ 89 Щ|02 |02 |02 |с3 |04 80 102 |02 |02 |03 |04 |с65 | Їх 96 Щ|С2 |02 |02 |АЗ |нв. |нВ ЇМ 7 НВ
І 98 Щ|02 |02 |02 |вз |нв. |нв ЇХ 7777 Інв
Таблиця 2 (продовження)
Іп міго дані ІСво для вибраних сполук
Тест Тест
РІЗК 6/ ВАШІ
Сполука пока пер пок пок тв пани (селективність) б/(селективність) ' Бо Бо Бо Бо Р сю св РІЗК уІСво | Вам264,7 у ІСво 89 Щ|02 |02 Щ|02 |03 |нв. (|нв ЇХ 7 Інв
Дані в Таблиці 2 закодовані в такий спосіб.
НМ НМ НМ НМ
Кі зайві івіссасььй ПН
НМ НМ НМ
11000000 ФЕЗАУБОООбНМГ/ГГС/ ЇЇ 77/11 ше я Я ПО ОХ ПОЛЯ ПО б/селективністьу!Свю: |Н.В.-невизначено | - / | /
Мевідбїдоїї ЇЇ ЇЇ
М/евідхїдокіо ЇЇ ЇЇ
Хевід'бдо«50 | ЇЇ (Мевідбодо«850. | : | / Ї! їЇ! їЇ
Приклад 222: РІЗ-кіназний тест НТЕЕ"
Тестовий набір РІЗ-Кіпахзе НТКЕФ (кат. Мо 33-016), придбаний у МіПіроге Согрогаїйоп, використовувався для скринування сполук за винаходом. У цьому тесті використовували специфічне, високоафінне зв'язування домену гомології плекстрину (РН) ОКРІ з РІРЗ, продуктом РІЗ Кінази Класи 1А або 18, що діє на її фізіологічний субстрат РІР2. Під час фази детекції тесту генерували комплекс між 5Т-теговою областю РН і біотинільованой коротким ланцюгом РІРЗ. Біотинільований РІРЗ ії з55Т-тегова область РН рекрутували флуорофори (стрептавідин-алофікоціанін і мічений европієм анти-О5тТ, відповідно), формуючи архітектуру резонансного перенесення енергії флуоресценції (ЕКЕТ), генеруючи стабільний сигнал ЕКЕТ з часовим розділенням. Комплекс ЕКЕТ руйнувався конкурентно небіотинільованим РІРЗ, продуктом, сформованим у тесті Кінази РІЗ.
Активність кінази РІЗ с, р, у або 5 тестували, використовуючи тестовий набір РІЗ Кіпазе
НТАРЕФ (Мо. по каталогу 333-016), придбаний у Мійїроге Согрогаййоп. Очищені рекомбінантні
РІЗКо; (Мо. по каталогу 14-602-К), РІЗКВ (Мо. по каталогу 14-603-К), РІЗКУ (Мо. по каталогу 14- 558-К), і РІЗКО (Мо. по каталогу 14-604-К) одержували від МіПіроге Согрогайоп. Очищений рекомбінантний фермент РІЗК використовували для каталізування фосфорилування фосфатидилінозитол 4,5-бісфосфату (РІР2, 10 мкМ) у фосфатидилінозитол 3,4,5-трисфосфат (РІРЗ) у присутності 10 мкм АТФ. Тест проводили у форматі з 384 ямками і детектували з використанням рідера РегКіп ЕІтег Епмізіоп Хсйе МиїшШаре! Кеадег. Відношення емісії конвертували у відсотки інгібування й імпортували в програмне забезпечення СгарпРай Ргізт.
Концентрацію, необхідну для досягнення інгібування ферментної активності на 5095 (ІСво), обчислювали, використовуючи концентрації в межах від 20 мкМ до 0,1 нМ (крива з 12 точок).
Величини ІСво визначали, використовуючи модель нелінійної регресії, доступну в сгарпРаа
Ргївт 5.
Приклад 223: хімічна стабільність
Хімічну стабільність однієї або більше сполук за винаходом визначали відповідно до стандартних процедур, відомих у даній галузі техніки. Далі приведений у деталях приклад процедури встановлення хімічної стабільності сполуки за винаходом. Буфер, за умовчанням, використовуваний для тестування хімічної стабільності, є буферизованим фосфатом сольовим розчином (РВ5) з рН 7,4; можуть використовуватися інші прийнятні буфери. Сполуку за винаходом додавали з 100 мкМ сток-розчину до аліквоти РВ5 (у подвійному екземплярі), одержуючи кінцевий об'єм тесту 400 мкл, що містить тестовану сполуку в кількості 5 мкМ і 195
ДМСО (для визначення періоду напівжиття одержували повний об'єм проби 700 мкл). Реакційні суміші інкубували, при струшуванні, протягом 24 годин при 37"С; для визначення періоду напівжиття зразки інкубували протягом 0, 2, 4, 6 і 24 годин. Реакції зупинені, додаючи негайно 100 мкл інкубаційної суміші до 100 мкл ацетонітрилу й інтенсивно перемішуючи протягом 5 хвилин. Зразки потім зберігали при -20"С до аналізу ВЕРХ-М5/М5. Якщо бажано, контрольну сполуку або референсну сполуку, таку як хлорамбуцил (5 мкм), перевіряли одночасно зі сполукою за винаходом, оскільки ця сполука в основному гідролізується протягом 24 годин.
Зразки аналізували (ОФ)ВЕРХ-М5/М5, використовуючи вибраний контроль реакції (5ЕМ).
Умови ВЕРХ складаються з бінарної помпи С з автоматичною піпеткою, змішаного режиму, колонки С12, 2х20 мм і програми градієнта. Пікові області, що відповідають аналізованим зразкам, реєстрували ВЕРХ-М5/М5. Відношення батьківської сполуки, що залишається після 24 годин, відносно кількості, що залишається в нульовий момент часу, виражене у вигляді відсотка, указували як хімічну стабільність. У випадку визначення періоду напівжиття період напівжиття оцінювали від нахилу початкового лінійного діапазону логарифмічної кривої сполуки, що залишилася (Ос), проти часу, маючи на увазі кінетику першого порядку.
Приклад 224: Тестування експресії і інгібування р110/рв5ос, рі110/рв5Во рі10/рв5обо і р110у:
Зо РІЗ-К5 Класу І можуть бути придбані (р110/рв5ос, р110/рв5ро, р110/рв5 бо у Ор-гаїе і р110у у бБідта) або експресовані, як описано раніше (Кпідні еї аї!., 2004). Величини ІСзхо вимірювали, використовуючи або стандартний тест ТІ С для активності ліпід кінази (описаний нижче), або високопродуктивний мембранний тест захоплення. Кіназні реакції проводили, одержуючи реакційну суміш, що містить кіназу, інгібітор (кінцева концентрація ДМСО 295), буфер (25 мМ
НЕРЕ5, рН 7,4, 10 мМ Масіг) і свожооброблений ультразвуком фосфатидилінозитол (100 мкг/мл). Реакції ініціювали додаванням АТФ, що містить 10 цдбСі у-З2Р-АТФ, до кінцевої концентрації 10 або 100 мкМ і продовжували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Для аналізу ТІ С реакції потім завершували додаванням 105 мкл Ін. НСІ, потім 160 мкл СНСІз:МеОон (1:11). Біфазну суміш збовтували у вортексі, коротко центрифугували, і органічну фазу вміщували в нову пробірку, використовуючи наконечник піпетки для внесення зразка в гель, попередньо покритий СНСІз. Цей екстракт точково наносили на планшети ТІ С їі проявляли протягом 3-4 годин у 65:35 розчині н-пропанол:1!М оцтової кислоти. Планшети ТС потім висушували, експонували на екран рпозрпогітадег (5(огт, Атег5пат) і кількісно визначали. Для кожної сполуки активність кінази вимірювали при концентраціях |інгібітору 10-12, що представляють дворазові розведення від найвищої перевіреної концентрації (як правило, 200
МКМ). Для сполук, що показують значну активність, визначення ІСвзо повторювали від двох до чотирьох разів, і приведена величина являє собою середнє число цих незалежних вимірювань.
Доступні інші комерційні набори або системи для тестування дій РІЗ-К. Комерційно доступні набори або системи можуть використовуватися для скринінгу інгібіторів і/або агоністів РІЗ-Кв, включаючи, але не обмежуючись ними, РІ З-кіназу о. Д, 6 і у. Прикладом системи є РІ 3-Кіпазе (питап) НТКЕ"М Авзау від Орвіаїє. Тест може бути виконаний відповідно до процедур, запропонованих виготовлювачем. Коротко, цей тест являє собою тест ЕКЕТ з часовим розділенням, що опосередковано вимірює продукт РІРЗ, сформований активністю РІЗ-К. Кіназну реакцію проводять на планшеті для мікротитрування (наприклад, 384-ямковий планшет для мікротитрування). Повний об'єм реакції становить приблизно 20 мкл на ямку. На першій стадії кожна ямка одержує 2 мкл тестованої сполуки в 20956 диметилсульфоксиду, що приводить до кінцевої концентрації ДМСО 295. Потім приблизно 14,5 мкл суміші кіназа/РІР2 (розведеної в 1Х буфері реакції) додавали на ямку для кінцевої концентрації кінази 0,25-0,3 мкг/мл і РІР2 10 мкм.
Планшет ізолюють і інкубують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Щоб ініціювати бо реакцію, 3,5 мкл АТФ (розведеного в 1Х буфер реакції) додавали на ямку для кінцевої концентрації АТФ 10 мкМ. Планшет ізолюють і інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють, додаючи 5 мкл стоп-реагенту на ямку і потім додають 5 мкл детектуючої суміші на ямку. Планшет ізолюють, інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі і потім зчитують на прийнятному спектрофотометрі для зчитування планшетів. Дані аналізують, і ІСюо одержують, використовуючи согарпРаа Ргізт 5.
Приклад 225: Тест активації і проліферації В-клітин
Здатність однієї або більше сполук за винаходом інгібувати активацію і проліферацію В- клітин визначали відповідно до стандартних процедур, відомих у даній галузі техніки.
Наприклад, відомий іп міго клітинний тест проліферації, що вимірює метаболічну активність живих клітин. Тест здійснюють у 96-ямковому планшеті для мікротитрування, використовуючи відновлення АЇІатаг Віце. В-клітини селезінки ВаІр/с очищають на градієнті Рісої!-Радое"м РІ ОБ з наступним магнітним розділенням клітин, використовуючи МАС5 В сеї! ІзоЇацноп Кії (Міїеїепуї).
Клітини висівають у 90 мкл у кількості 50000 клітин/ямка у В-клітинне середовище (КРМІ х- 10905
ЕВ5 ж- Репп/бігер ї 50 мкм БМЕ ї- 5 мМ НЕРЕ5). Сполуку за винаходом розбавляють у В- клітинному середовищі і додають в об'ємі 10 мкл. Планшети інкубують протягом 30 хвилин при 372"Сб і 595 СО» (кінцева концентрація ДМСО 0,295). Потім додають 50 мкл коктейлю для стимуляції В-клітин, що містить або 10 мкг/мл І РБ, або 5 мкг/мл Е(аб')» осла до (ДМ миші плюс 2 нг/мл рекомбінантного мишачого 1.4 у В-клітинному середовищі. Планшети інкубують протягом 72 годин при 372С і 595 СО». Об'єм 15 мкл реактиву Аіатаг Віпе додають до кожної ямки, і планшети інкубують протягом 5 годин при 372С і 595 СО». Флуоресценцію АІатаг Вісе зчитують при 560ЕХх/590Ет, і величини ІСво або ЕСво обчислюють, використовуючи СгарпРаай Ргізт 5.
Приклад 226: тест проліферації пухлинної клітинної лінії
Здатність однієї або більше сполук за винаходом інгібувати проліферацію пухлинної клітинної лінії може бути визначена відповідно до стандартних процедур, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, може бути виконаний тест проліферації клітин іп міго для вимірювання метаболічної активності живих клітин. Тест проводять на планшеті для мікротитрування з 96 ямками, використовуючи відновлення АЇІатаг Віце. Людські пухлинні клітинні лінії одержували з
АТСС (наприклад, МСЕ7, МО 0-87, МОА-МВ-468, РО-3), вирощували до злиття в колбах 175, обробляли 0,2595 трипсину, промивали онократно середовищем для пухлинних клітин (ОМЕМ
Зо 1095 ЕВ5) і висівали в 90 мкл у кількості 5000 клітин/'ямка в середовищі для пухлинних клітин.
Сполуку за винаходом розбавляли середовищем для пухлинних клітин і додавали в об'ємі 10 мкл. Планшети інкубували протягом 72 годин при 372С і 595 СО». Об'єм 10 мкл реактиву Аіатаг
Вісне додавали до кожної ямки, і планшети інкубували протягом З годин при 372С і 595 СО».
Флуоресценцію АїЇатаг Віце зчитують при 560Ех/590Ет, і величини ІС5о обчислювали, використовуючи СсгарпРаай Ргізт 5.
Приклад 227: Протипухлинна активність іп мімо
Сполуки, описані тут, можуть бути оцінені в групі людських і мишачих моделей пухлини.
Рефрактерні до паклітакселу моделі пухлини 1. Клінічно отримана модель раку яєчника.
Цю модель пухлини одержують від біопсії пухлини пацієнта з раком яєчника. Біопсію пухлини беруть від пацієнта. Сполуки, описані тут, уводять голим мишам, що несуть штучно вирощені пухлини, використовуючи схему кожні 2 дні х 5. 2. Ксенотрансплантат раку яєчника людини А2780Тах (мутований тубулін).
А2780Тах являє собою резистентну до паклітакселу модель раку яєчника людини. Її одержують із сензитивної батьківської лінії А2780 шляхом спільної інкубації клітин з паклітакселом і верапамілом, МОК-перетворювальним агентом. Було показано, що її механізм резистентності є не зв'язаним з МОК і приписується мутації в генетичному коді білка бета- тубуліну. Сполуки, описані тут, можуть бути введені мишам, що несуть штучно вирощені пухлини, з використанням схеми кожні 2 дні х 5. 3. Ксенотрансплантат Раку Товстої кишки Людини НСТ116//Ма46 (із множинною лікарською резистентністю).
НСТ116Л/М46 являє собою МОР-резистентний рак товстої кишки, що розвивається із сензитивної батьківської лінії НСТ116. Іп мімо, вирощений у голих мишей, НСТ116/Л/М46 продемонстрував високу резистентність до паклітакселу. Сполуки, описані тут, можуть бути введені мишам, що несуть штучно вирощені пухлини, з використанням схеми кожні 2 дні х 5. 4. М5076 мишача модель саркоми
М5076 являє собою фібросаркому миші, яка є іманентно рефрактерною до паклітакселу іп мімо. Сполуки, описані тут, можуть бути введені мишам, що несуть штучно вирощені пухлини, з використанням схеми кожні 2 дні х 5.
Одна або більше сполук за винаходом можуть використовуватися в комбінації з іншими терапевтичними агентами іп мімо у лікарсько-резистентних людських ксенотрансплантатах раку товстої кишки НСТЛ/М46 або будь-якої іншої моделі, відомої в даній галузі техніки, включаючи описані тут.
В одному аспекті сполуки за винаходом можуть бути оцінені в наступних моделях відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки. Дозування і схема введення можуть варіювати залежно від моделі. Результати можуть бути оцінені з тими із селективних інгібіторів дельта і комбінацій інгібіторів дельта і гамма, і/або з антитілами, що блокують специфічні інгібуючі рецептори.
Моделі підшлункової залози
Модель КРОС являє собою трансгенну мишачу модель протокової аденокарциноми підшлункової залози (РОСА), у якій спостерігається умовна експресія обох мутантних алелів
Кга5120 ї ро3зкК172Н у клітинах підшлункової залози. Пухлини розвиваються спонтанно в цієї миші протягом З - 6 місяців і можуть використовуватися для вивчення профілактичної, а також терапевтичної ефективності нових агентів. Клітини від цих пухлин КРОС можуть також бути адоптивно перенесені ізогенним гібридним мишам Вб.129 з одержанням моделі з більш коротким латентним періодом чекання, що дозволяє синхронно одержати велику кількість тварин з пухлинами. Див., наприклад, Сапсег Сеїї 7:468 (2005).
Модель Рап02: мишача клітинна лінія аденокарциноми підшлункової залози РапбО02 є неметастатичною лінією пухлини, ізогенною до С57ВІ/6. Вона може бути вивчена після підшкірної ін'єкції в бік, або ортотопічно після ін'єкції безпосередньо в підшлункову залозу. Див., наприклад, Сапсег Кезв. 44: 717-726 (1984).
Моделі легені
Модель аденокарциноми легень Льюїс ГІС: клітини ЇЇ/С одержували з безпосередньої пухлини легені від миші С57ВІ /5, і вона може бути вивчена як підшкірна пухлина, коли їх вводять у бік, або як ортотопічна пухлина, якщо їх уводять внутрішньовенно, після чого пухлина локалізується в легені.
Клітини С були також модифіковані таким чином, щоб експресувати пептид овальбуміну (клітини Г/2-ОМА). Використання цих клітин, або після підшкірної, або після внутрішньовенної
Зо ін'єкції, забезпечує простежування ОМА-специфічних СО8я лімфоцитів і вимірювання ефектів терапії на адаптивну імунну відповідь проти пухлини. Див., наприклад, зЗсіепсе 330:827 (2010).
Модель молочної залози
Рак молочної залози 4Т1 являє собою трансплантовану пухлинну клітинну лінію, яка росте в ізогенних мишей ВАЇВ/с. Він є високо онкогенним і інвазивним і, на відміну від більшості моделей пухлини, може спонтанно метастазувати від первинної пухлини в молочній залозі до множинних віддалених місць, включаючи лімфатичні вузли, кров, печінку, легеню, мозок і кістку.
Див., наприклад, Сигтепі Ргоїосої5 іп ІттипоЇоду Опії 20.2 (2000).
Модель лімфоми
ЕЇ4 являє собою тимому С57ВІ/6 Т, і Еб7 є ОМА-експресуючим субклоном ЕЇ 4.
Парентеральна лінія Е/4 була модифікована для конститутивної експресії люциферази, що забезпечує неінвазивне відображення росту пухлини по всьому тілу тварини з використанням платформи відображення Хеподеп.
Модель меланоми
Клітини мишачої меланоми В16 є сингенними з мишами С57ВІ /6 і можуть бути вивчені після підшкірної або внутрішньовенної ін'єкції Розміщення в будь-якому місці приводить до метастазів у легеню й інші органи. Ця модель була екстенсивно вивчена з погляду ролі, яку інгібуючі рецептори відіграють у протипухлинній імунній відповіді. Див., наприклад, РМА5 107:4275 (2010).
Приклад 228: тест мікросомальної стабільності
Стабільність однієї або більше сполук за винаходом визначають відповідно до стандартних процедур, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, стабільність однієї або більше сполук за винаходом встановлюють у тесті іп міго. Наприклад, відомий іп міго тест мікросомальної стабільності, який дозволяє виміряти стабільність однієї або більше сполук за винаходом шляхом реакції з мишачими, щурячими або людськими мікросомами печінки. Реакцію мікросоми зі сполуками здійснюють у пробірці Еппендорфа на 1,5 мл. Кожна пробірка містить 0,1 мкл 10,0 мг/мл МАОРН; 75 мкл 20,0 мг/мл мишачої, щурячої або людської мікросоми печінки; 0,4 мкл 0,2
М фосфатні буфери і 425 мкл ад2гО. Пробірка з негативним контролем (без МАОРН) містить 75 мкл 20,0 мг/мл мишачої, щурячої або людської мікросоми печінки; 0,4 мкл 0,2 М фосфатні буфери і 525 мкл ад20. Реакцію ініціюють, додаючи 1,0 мкл 10,0 мМ тестованої сполуки. 60 Реакційні пробірки інкубують при 37"С. 100 мкл зразка збирають у нову пробірку Еппендорфа,
що містить 300 мкл холодного метанолу, у 0, 5, 10, 15, 30 ї 60 хвилин реакції. Зразки центрифугують при 15000 об/хв, щоб видалити білок. Супернатант центрифугованого зразка переносять у нову пробірку. Концентрацію стабільної сполуки після реакції з мікросомою у супернатанті вимірюють Рідинною хроматографією / Мас-спектрометрією (СМ).
Приклад 229: тест плазмової стабільності
Стабільність однієї або більше сполук за винаходом в плазмі визначають відповідно до стандартних процедур, відомих у даній галузі техніки. Див., наприклад, Варій Соттип. Маз5
Зресігот., 10: 1019-1026. Наступною процедурою є тест ВЕРХ-М5/М5 з використанням людської плазми; інші види, включаючи мавпу, собаку, щура і мишу, також доступні.
Заморожену оброблену гепарином людську плазму відморожують у ванні з холодною водою і центрифугують протягом 10 хвилин при 2000 об/хв при 47"С до використання. Сполуку за винаходом додають зі сток-розчину 400 мкм до аліквоти попередньо підігрітої плазми, одержуючи кінцевий об'єм тесту 400 мкл (або 800 мкл для визначення періоду напівжиття), що містить 5 мкм тестованої сполуки і 0,595 ДМСО. Реакційні суміші інкубують, при збовтуванні, протягом 0 хвилин і 60 хвилин при 37"С, або протягом 0, 15, 30, 45 і 60 хвилин при 37"С для визначення періоду напівжиття. Реакції зупиняють, переносячи 50 мкл інкубаційної суміші в 200 мкл крижаного ацетонітрилу, і змішують збовтуванням протягом 5 хвилин. Зразки центрифугують при 6000 х д протягом 15 хвилин при 4"С, і 120 мкл супернатанта видаляють у чисті пробірки. Зразки потім упарюють досуха і представляють для аналізу ВЕРХ-М5/М5.
В одному варіанті здійснення одну або декілька контрольних або референсних сполук (5 мкм) тестують одночасно з тестованими сполуками: одна сполука, пропоксикаїн, з низькою плазмовою стабільністю, і інша сполука, пропантелін, із проміжною плазмовою стабільністю.
Зразки відновлюють у суміші ацетонітрил/метанол/вода (1/1/2, об./06б./06.) і аналізують (ОФ)ВЕРХ-М5/М5, використовуючи вибраний моніторинг реакції (ЗЕМ). Умови ВЕРХ складаються з бінарної помпи С з автоматичною піпеткою, змішаного режиму, колонки С12, 2х20 мм і програми градієнта. Пікові області, що відповідають аналізованим зразкам, реєстрували ВЕРХ-М5/М5. Відношення батьківської сполуки, що залишається після 24 годин, відносно кількості, що залишається в нульовий момент часу, виражене у вигляді відсотка, указували як хімічну стабільність. У випадку визначення періоду напівжиття період напівжиття
Зо оцінювали від нахилу початкового лінійного діапазону логарифмічної кривої сполуки, що залишилася (95), проти часу, маючи на увазі кінетику першого порядку.
Приклад 230: кіназні сигнали в крові
Трансдукцію сигналів РІЗК/ АКИТТОК вимірювали в клітинах крові, використовуючи метод рпозпйом (Меїод5 Епгутої. (2007) 434:131-54). Цей спосіб по своїй природі є тестом з єдиною клітиною, так, щоб могла бути виявлена клітинна гетерогенність, а не середні значення по популяції. Це дозволяє конкурентно розрізняти стани трансдукції сигналів у різних популяціях, визначених іншими маркерами. Рпо5Пом/ також є високо кількісний. Для тестування ефектів однієї або більше сполук за винаходом нефракціоновані спленоцити або мононуклеарні клітини периферичної крові стимулюють анти-СОЗ, щоб ініціювати трансдукцію сигналів Т-клітинного рецептора. Клітини потім фіксують і забарвлюють для виявлення поверхневих маркерів і внутрішньоклітинних фосфопротеїнів. Інгібітори за винаходом інгібують анти-СО3- опосередковуване фосфорилування АКІ-5473 і 56, тоді як рапаміцин інгібує фосфорилування 56 і збільшує фосфорилування АКІ в умовах тестування.
Точно так само аліквоти цільної крові інкубують протягом 15 хвилин з носієм (наприклад, 0,195 ДМСО) або інгібіторами кінази в різних концентраціях, перед додаванням стимулів для перехресного зв'язування Т-клітинного рецептора (ТСЕ) (анти-СОЗ із вторинним антитілом) або
В-клітинного рецептора (ВСЕ), використовуючи легкий ланцюг антитіла анти-каппа (фрагменти
Еаб'?). Приблизно через 5 і 15 хвилин зразки фіксують (наприклад, холодним 495-м параформальдегідом) і використовують для рпо5Пйом/. Поверхневе фарбування використовують, щоб відрізнити Т- і В-клітини, використовуючи антитіла, спрямовані до поверхневих маркерів клітин, які відомі в даній галузі техніки. Рівень фосфорилування субстратів кінази, таких як АКІ і 56, потім вимірюють, інкубуючи фіксовані клітини з міченими антитілами, визначеними для фосфорильованих ізоформ цих білків. Популяцію клітин потім аналізують цитометрією у потоці.
Приклад 231: тест формування колонії
Мишачі клітини кісткового мозку, свіжотрансформовані ретровірусом р1і90 ВСК-АБІ (які називаються тут р190 трансдукованими клітинами), висівали в присутності різних комбінацій лікарських засобів у середовищі М3630 метилцелюлози протягом приблизно 7 днів з рекомбінантним людським 1-7 приблизно в 3095-ій сироватці, ії число сформованих колоній підраховували візуальним дослідженням під мікроскопом.
Альтернативно, людські мононуклеарні клітини периферичної крові одержували від позитивних (Рпж) і негативних (РП-) відносно Філадельфійської хромосоми пацієнтів після первинного діагнозу або рецидиву. Живі клітини ізолювали і збагачували попередниками сСр19-02034- В-клітин. Після культивування рідкої культури протягом ночі, клітини висівали в теїйосий Е- Н4і435 (5іет СеїЇ ТесппоЇодіе5), доповнене цитокінами (1-3, І -6, І -7, (3-С5БЕ,
СМ-С5БЕ, СЕ, ліганд РІЗ ї еритропоетин) і різними концентраціями відомих хіміотерапевтичних агентів у комбінації зі сполуками згідно із даним розкриттям. Колонії підраховували мікроскопією через 12-14 днів. Цей спосіб може використовуватися для перевірки адитивної або синергічної активності.
Приклад 232: іп мімо ефект інгібіторів кінази на лейкозні клітини
Мишей-реципієнтів жіночої статі летально опромінювали за допомогою у джерела в двох дозах з інтервалом у приблизно 4 години приблизно 5 Гр кожний. Через приблизно 1 годину після другої дози опромінення, мишам уводили внутрішньовенно приблизно 1х105 лейкозних клітин (наприклад, Ріж- людські або мишачі клітини або р190 трансдуковані клітини кісткового мозку). Ці клітини вводили разом з радіопротективною дозою приблизно 5х1095 нормальних клітин кісткового мозку від 3-5-тижневих донорських мишей. Реципієнтам давали антибіотики у воді і щодня моніторили. Мишей, які захворіли приблизно після 14 днів, піддавали евтаназії, і лімфоїдні органи одержували для аналізу. Лікування інгібітором кінази починали приблизно через 10 днів після ін'єкції лейкозних клітин і продовжували щодня, поки миші або не захворювали максимум протягом приблизно 35 посттрансплантаційних днів. Інгібітори вводили пероральним лаважем.
Клітини периферичної крові збирали приблизно в день 10 (попередня обробка) і після евтаназії (постобробка), зв'язували з міченими антитілами анти-пСО4 і підраховували цитометрією у потоці. Цей спосіб може використовуватися для того, щоб продемонструвати, що синергічний ефект однієї або більше сполук за винаходом в комбінації з відомими хіміотерапевтичними агентами може зменшити кількість лейкозних кров'яних тілець у порівнянні з лікуванням відомими хіміотерапевтичними агентами (наприклад, Сіеемес) індивідуально в умовах тесту.
Приклад 233: лікування мишей у моделі вовчака
Зо Миші, у яких відсутній інгібуючий рецептор ЕсуйІІр, який опонує сигналам РІЗК у В-клітинах, захворюють вовчаком з високою пенетрантністю. Мишей з нокаутом по ЕсукіІБ (Р2КО, даскзоп
Гарз) вважають дійсною моделлю людського захворювання, оскільки деякі пацієнти з вовчаком демонструють знижену експресію або функцію ЕсувВіІрБ (5. ВоПапа апа 9У.М. Ваміесн 2000.
Іттипйу 12:277-285).
У мишей Р2ДО розвивається подібне до вовчака захворювання з антинуклеарними антитілами, гломерулонефритом і протеїнурією у віці приблизно 4-6 місяців. Для цих експериментів аналог рапаміцину КАООО1 (доступний від Г/ С І арогайфгіє5) використовується як еталонна сполука і вводиться перорально. Ця сполука, як було показано, полегшує симптоми вовчака в моделі Вб.5Іе17.51е37 (Т. УмМи вї аї. у. Сіїп Іпмеві. 117:2186-2196).
Миші МАВЛЛ/ ЕТ, які спонтанно захворюють системним аутоїмунним захворюванням, є моделлю вовчака. Мишей лікують, починаючи з віку 20 тижнів для профілактичної моделі і з віку 23 тижня для терапевтичної моделі. Зразки крові і сечі одержують протягом періоду тестування і перевіряють на антинуклеарні антитіла (у розведеннях сироватки) або концентрацію білка (у сечі). Сироватку також перевіряють на анти-55ДНК і антитіла проти дволанцюжкової ДНК за допомогою ЕГІЗА. Гломерулонефрит оцінюють на ниркових секціях, забарвлених НЕ, наприкінці дослідження, або результатом може бути виживання. Наприклад, інгібітор протеосоми бортезиміб є ефективним при блокуванні захворювання в моделі МАВЛЛ/ як у профілактичній, так і в терапевтичній моделі зі скороченням продукції аутоантитіл, ниркового ушкодження і поліпшенням виживаності (Маїиге Медісіпе 14, 748-755 (2008)).
Мишей у моделі вовчака, такій як Р2КО, ВХЗВ або МІ К/рг, обробляють у віці приблизно 2 місяці протягом приблизно двох місяців. Мишам уводять дози: носій, КАЮБООТ приблизно в кількості 10 мг/кг або сполуки за винаходом в кількості від приблизно 1 мг/кг до приблизно 500 мг/кг. Зразки крові і сечі одержують протягом періоду тестування і перевіряють на антинуклеарні антитіла (у розведеннях сироватки) або концентрацію білка (у сечі). Сироватку також перевіряють на анти-55ДНК і антитіла проти дволанцюжкової ДНК за допомогою ЕГІ5А. Тварин піддавали евтаназії в день 60, і тканини збирали для вимірювання маси селезінки і хвороби нирок. Гломерулонефрит оцінюють на ниркових секціях, забарвлених НУЕ. Інших тварин вивчали протягом приблизно двох місяців після припинення лікування, використовуючи ті ж самі результати.
Ця відома модель може використовуватися для того, щоб продемонструвати, що інгібітори кінази за винаходом можуть придушити або затримувати початок симптомів вовчака в мишей у моделі вовчака.
Приклад 234: тест трансплантації кісткового мозку в мишей
Мишей-реципієнтів жіночої статі летально опромінювали джерелом у променів. Приблизно через 1 годину після дози опромінення, мишам уводили приблизно 1 х 109 лейкозних клітин з раннього пасажу р190 трансдукованої культури (наприклад, як описано в Сапсег Сепеї
Суюдепеї. 2005 Аца; 161(1):51-6). Ці клітини вводили разом з радіопротективною дозою приблизно 5х105 нормальних клітин кісткового мозку від донорських мишей у віці 3-5.
Реципієнтам давали антибіотики у воді і щодня моніторили. Мишей, що захворіли приблизно після 14 днів, піддавали евтаназії, і лімфоїдні органи одержували для цитометрії в потоці і/або магнітного дослідження. Лікування починали в приблизно день 10 і продовжували щодня, поки миші не захворювали, або максимум протягом приблизно 35 посттрансплантаційних днів.
Препарати вводили пероральним вигодовуванням (п/0). У пілотному експерименті визначали дозу хіміотерапевтичного засобу, яка не є лікувальною, але затримує початок лейкозу приблизно на один тиждень або менше; контролі обробляли носієм або хіміотерапевтичним агентом, що раніше демонстрував затримку, але не виліковував лейкемогенез у цій моделі (наприклад, іматиніб приблизно в кількості 70 мг/кг два рази З на добу). Для першої фази використовують клітини р1іЗО, які експресують еосЕР, і посмертний аналіз обмежений перерахуванням відсотка лейкозних клітин у кістковому мозку, селезінці і лімфатичних вузлах (М) за допомогою цитометрії в потоці. В другій фазі використовують клітини р190, які експресують безхвосту форму людських СО4, і посмертний аналіз включає магнітне сортування клітин пНСО4 із селезінки з наступним імуноблот-аналізом ключових реципієнтів сигналів: р АКІ-
Т308 і 5473; рб і рдЗеєВР-1. Як контролі для детекції імуноблотингом, сортовані клітини інкубують у присутності або під час відсутності інгібіторів кінази згідно з даним розкриттям до лізису. У разі потреби, «рпо5Пом/» використовується для детекції р АКІ-5473 і рб-5235/236 у клітинах пНСО4- сигнальних без попередньої сортування. Ці сигнальні дослідження особливо корисні, якщо, наприклад, оброблені лікарським засобом миші не захворіли клінічним лейкозом у момент часу 35 днів. Вибудовують графік виживання Каріап-Меїіег, і статистичний аналіз проводять відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки. Результати клітин р190 аналізують окремо, а також кумулятивно.
Зразки периферичної крові (100-200 мкл) одержують щотижня від усіх мишей, починаючи в день 10 безпосередньо перед початком лікування. Плазма використовується для вимірювання концентрацій лікарського засобу, і клітини аналізують відносно маркерів лейкозу (есЕР або по) і сигнальних біомаркерів, як описано тут.
Цей загальний тест, відомий у даній галузі техніки, може використовуватися для того, щоб продемонструвати, що ефективні терапевтичні дози сполук за винаходом можуть використовуватися для інгібування проліферації лейкозних клітин.
Приклад 235: тест ангіогенезу на вставці матригелю
Матригель, що містить тестовані сполуки, уводили підшкірно або інтраокулярно, де він твердне, утворюючи вставку. Вставку рекуперують через 7-21 день у тварини і досліджують гістологічно, щоб визначити ступінь, у якому кровоносні судини ввійшли в нього. Ангіогенез вимірюють шляхом визначення кількості судин у гістологічних зрізах. Альтернативно, флюоресцентне вимірювання об'єму плазми здійснюють, використовуючи флуоресцеїн ізотіоціанат (РІТС)-мічений декстран 150. Очікується, що результати покажуть одну або більше сполук за винаходом, що інгібують ангіогенез і, як у такий спосіб очікується, будуть корисні в лікуванні очних порушень, зв'язаних з аберантним ангіогенезом і/або проникністю судин.
Приклад 236: рогівковий тест ангіогенезу
У рогівці роблю кишеню, і вставка, що містить ангіогенез-індукуючу сполуку (наприклад,
МЕСРЕ, ЕСЕ або пухлинні клітини), при введенні в цю кишеню, виявляє вростання нових судин від периферичної лімбальної судинної мережі. Матеріали уповільненого вивільнення, такі як
ЕГМАХ (етилен-вініловий співполімер) або Нуагоп, використовуються для введення ангіогенез- індукуючих речовин у рогівкову кишеню. Альтернативно, використовується губчатий матеріал.
Ефект передбачуваних інгібіторів на локально індуковану (наприклад, губчатий імплантат) ангіогенну реакцію в рогівці (наприклад, ЕСЕ, МЕСЕ або пухлинні клітини). Тестовану сполуку вводять перорально, системно або безпосередньо в око. Системне введення здійснюють болюсним уливанням або, що ефективніше, за допомогою способу тривалого вивільнення, такого як імплантація осмотичних насосів, завантажених тестованим інгібітором. Введення в око здійснюють будь-яким зі способів, описаних тут, включаючи, але не обмежуючись ними очні бо краплі, уведення за допомогою топічного крему, емульсії або гелю, інтравітреальну ін'єкцію.
Судинну реакцію моніторять безпосереднім спостереженням протягом всього експерименту, використовуючи стереомікроскоп, у мишей. Точну візуалізацію рогівкової судинної мережі досягають уведенням міченого флуорохромом високомолекулярного декстрану. Визначення кількості здійснюють шляхом вимірювання області проникнення судин, прогресу судин до ангіогенного стимулу протягом або часу, у випадку флюоресценції, аналізом гістограми або підрахунком пікселів вище специфічного (шумового) порогу.
Результати можуть показати одна або більше сполук за винаходом, які інгібують ангіогене»з, і таким чином, можуть бути корисними в лікуванні очних порушень, пов'язаних з аберантним ангіогенезом і/або проникністю судин.
Приклад 237: тест ангіогенезу на планшеті для мікротитрування
Тестовий планшет одержують, вміщуючи колаген на дно кожної ямки з 5-10 сфероїдами клітин на колагенову вставку, причому кожен сфероїд містить 400-500 клітин. Кожну вставку колагену покривають 1100 мкл середовища для збереження на ямку і зберігають для майбутнього використання (1-3 дні при 3720, 595 СбО2). Планшет закривають кришкою. Тестовані сполуки розчиняють у 200 мкл тестового середовища, причому щонайменше одна ямка включає
МЕСЕ ії служить позитивним контролем, і щонайменше одна ямка не містить МЕСЕ або тестованої сполуки і використовується як негативний контроль. Тестовий планшет видаляють з інкубатора, і середовище для збереження ретельно видаляють піпеткою. Тестове середовище, що містить тестовані сполуки, наносять піпеткою на колагенову вставку. Вставку вміщують у
Зволожений інкубатор (3720, 595 002) на 24-48 годин. Ангіогенез визначають кількісно, підраховуючи число зачатків, вимірюючи середню довжину зачатка або визначаючи кумулятивну довжину зачатка. Тест може бути збережений для більш пізнього аналізу з видаленням середовища для кількісного визначення, додаванням 1 мл 1095-го параформальдегіду в Напк5 В55 на ямку і підтримуючи при 42С. Результати, як очікують, визначать сполуки, що інгібують ангіогенез у різних тестованих типах клітин, включаючи клітини очного походження.
Приклад 238: Використання комбінації РІЗК-5 інгібіторів і агентів, що інгібують продукцію або активність ЧЕ
Сполуки за винаходом можуть демонструвати синергічну або адитивну ефективність при
Зо введенні в комбінації з агентами, які інгібують продукцію або активність ІДЕ. Агенти, які інгібують продукцію ІДЕ, включають, наприклад, один або більше ТЕІ-9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2- нафтилокси)фенілацетамід)бензойну кислоту, рапаміцин, аналоги рапаміцину (тобто, рапалоги), інгібітори ТОКСТІ, інгібітори ТОКСа і будь-які інші сполуки, які інгібують тТОкКс і ттТоОкс2. Агенти, які інгібують активність ІДЕ, включають, наприклад, антитіла анти-ІдЕ, такі як омалізумаб і ТМХ-901.
Одна або більше сполук за винаходом, здатних інгібувати РІЗК-б, можуть бути ефективним у лікуванні аутоїмунних порушень і запальних захворювань (АЮ), наприклад, ревматоїдного артриту. Якщо яка-небудь зі сполук викликає небажаний рівень продукції ІДЕ, можна вводити її в комбінації з агентом, що інгібує продукцію ІДЕ або активність ІДЕ. Крім того, введення інгібіторів
РІЗК-б або РІЗК-б/у, як описано тут, у комбінації з інгібіторами ттТОК може також демонструвати синергізм за рахунок посиленого інгібування шляху РІЗК. Різні іп мімо і іп міго моделі можуть використовуватися для визначення ефекту такого комбінованого лікування на АПО, включаючи, але не обмежуючись ними: (а) іп міго В-клітинний тест продукції антитіл, (Б) іп мімо тест ТМР і (с) колагеніндуковану модель артриту на гризунах. (а) В-клітинний тест
Мишей піддавали евтаназії, і селезінки видаляли і диспергували через нейлонову сітку, щоб одержати суспензію окремих клітин. Спленоцити промивали (після видалення еритроцитів осмотичним шоком) і інкубували з кон'югованими з анти-СО43 і анти-Мас-1 антитілами мікронамистинами (МіМйепуі Віоїес). Зв'язані намистинами клітини відділяли від незв'язаних клітин, використовуючи магнітний сортувальник клітин. Намагнічена колонка затримує небажані клітини, і інші В-клітини збирають фільтрацією. Очищені В-клітини стимулюють ліпополісахаридом або антитілом анти-СО40 і інтерлейкіном 4. Стимульовані В-клітини обробляють одним тільки або носієм інгібіторами РІЗК-б, як описано тут, з і без тТокК інгібіторів, таких як рапаміцин, рапалоги або інгібітори ттТОКсС1/С2. Очікується, що результати покажуть, які в присутності інгібіторів тТОК (наприклад, рапаміцину) при їхньому використанні індивідуально, який-небудь істотний ефект на відповідь ІДЕ і дос відсутній або є незначним.
Однак у присутності інгібіторів РІЗК-б і тт, В-клітини, як очікується, покажуть знижену відповідь дО у порівнянні з В-клітинами, обробленими одним тільки носієм, і В-клітини, як очікується, покажуть знижену відповідь ІДЕ у порівнянні з відповіддю В-клітин, оброблених 60 одними тільки інгібіторами РІЗК-6.
(5) Тест ТМР
Мишей імунізують з ТМР-Рісо або ТМР-КНІ і обробляють: носієм, інгібітором РІЗК-б, інгібітором тт, наприклад, рапаміцином, або інгібітором РІЗК-б у комбінації з інгібітором тТТОК, таким як рапаміцин. Антигенспецифічний сироватковий (ЛЕ вимірюють за допомогою
ЕСІЗА, використовуючи покриті ТМР-В5БА планшети і ізотипспецифічні мічені антитіла.
Очікується, що миші, оброблені одним тільки інгібітором ттоК, показують мінімальний істотний ефект на антигенспецифічну відповідь ДСЗ і відсутність статистично значимого посилення відповіді ІДЕ у порівнянні з контролем, у якому використовують носій. Також очікується, що миші, оброблені як інгібітором РіЗК-б, так і інгібітором ттТОЕ, показують зниження антигенспецифічної відповіді (303 у порівнянні з мишами, обробленими одним тільки носієм.
Крім того, миші, оброблені як інгібітором РІЗК-6, так і інгібітором ттоОК, показують зниження відповіді ІДЕ у порівнянні з мишами, обробленими одним тільки інгібітором РІЗК-6. (с) Колаген-індукована модель артриту в щурів
Самиць щурів ГІ ем/5 анестезують і вводять ін'єкції колагену, які одержуються і вводяться, як описано раніше, у день 0. У день б тварин анестезують і вводять другу ін'єкцію колагену.
Вимірювання нормальних (до захворювання) правих і лівих гомілковостопних суглобів проводять у день 9. У дні 10-11, як правило, з'являється артрит, і щурів рандомізують у контрольні групи. Рандомізацію здійснюють після того, як набряк гомілковостопного суглоба, ймовірно, встановлюється і є достовірні свідчення двостороннього захворювання.
Після того, як тварина вибрана для реєстрації в дослідженні, починають лікування.
Тваринам дають носій, інгібітор РІЗК-б або інгібітор РІЗК-б у комбінації з рапаміцином.
Дозування здійснюють у дні 1-6. Щурів зважують у дні 1-7 після розвитку артриту, і вимірювання щиколоток проводять щодня. Заключне зважування проводять у день 7, і тварин піддають евтаназії.
Комбіноване лікування з використанням сполуки, як описано тут, і рапаміцину може забезпечити більшу ефективність, ніж лікування одним тільки інгібітором РІЗК-6.
Приклад 239: модель гіперчутливості уповільненого типу рТН індукують, сенсибілізуючи 60 самців мишей ВАГ В/с у день 0 і день 1 розчином 0,0595 2,4-динітрофторбензолу (ОМЕВ) у 4:1 суміші ацетон/оливкова олія. Мишей м'яко фіксують, наносячи 20 мкл розчину на підошви задніх кінцівок кожної миші. Підошви задніх кінцівок мишей використовують, оскільки вони представляють анатомічне місце, яке може бути легко ізольоване і іммобілізоване без анестезії. У день 5, мишам уводять єдину дозу носія, сполуку за винаходом в дозі 10, 3, 1 або 0,3 мг/кг або дексаметазон у дозі 5 мг/кг пероральним згодовуванням. Через тридцять хвилин мишей анестезують, і розчин 0,2595 ОМЕВ у розчині 4:1 ацетон/оливкову олію вводять на ліву поверхню внутрішнього і зовнішнього вуха. Це нанесення закінчується індукцією набрякання в лівому вусі, і в цих умовах усі тварини відповідали на цю обробку набряканням вуха. Контрольний розчин носія 4:1 ацетон/оливкову олію вводять у праве внутрішнє і зовнішнє вухо. Через двадцять чотири години мишей анестезують, і вимірювання лівого і правого вуха проводять, використовуючи цифровий мікрометр. Розходження між цими двома вухами реєструють як кількісні показники набрякання, індукованого провокацією з використанням ОМЕВ. Групи медикаментозного лікування порівнюють з носієм як контроль, щоб одержати відсоток скорочення набрякання вуха. Дексаметазон звичайно використовується як позитивний контроль, оскільки він має широку протизапальну активність.
Приклад 240: Пептидоглікан-полісахаридна модель подагри в щура (а) Системна модель артриту
Всі ін'єкції проводять під анестезією. 60 самиць щурів Геміз (150-170) анестезують інгаляцією ізофлюрану, використовуючи апарат для анестезії дрібних тварин. Тварин вміщують в індукційну камеру, після чого анестезують доставкою 4-595 ізофлюрану в СО? і потім утримують у цьому стані, використовуючи носовий конус на процедурному столі. Підтримуючий рівень ізофлюрану становить 1-295. Тваринам внутрішньоччеревинно (і.р.) уводять єдину ін'єкцію очищеного РО-РБЗ 105 Група А, штам 058 (концентрація 25 мкг/м маси тіла), суспендованого в стерильному 0,8595 сольовому розчині. Кожна тварина одержує загальний об'єм 500 мікролітрів, що вводиться в нижній лівий квадрант черевної порожнини з використанням шприца на 1 мілілітр із голкою калібру 23. Місце введення голки є критично важливим, щоб уникнути введення РО-РЗ 105 у шлунок або у сліпу кишку. Тварини є об'єктом безупинного спостереження до повного відновлення від анестезії і переміщення назад у клітку. Гостра реакція у вигляді різкого збільшення розмірів щиколотки, як правило на 2095 вище норми, може досягти максимуму через 3-5 днів після ін'єкції. Лікування тестованими сполуками може здійснюватися РО, С, ІМ або ІР. щурам уводять препарат не більше ніж два рази за 24- 60 годинний відрізок часу. Лікування може початися в день 0 або будь-який день після цього до дня
30. Тварин зважують у дні 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 і починають знову в день 12-30 або поки дослідження не закінчене. Діаметр лапи/щиколотки вимірюють цифровим штангенциркулем на лівій і правій стороні в день 0 до ін'єкції і знову в день 1,2, 3,4,5,6 і 7. У день 12, вимірювання починають знову і продовжують до дня 30. У цей час тварини можуть бути анестезовані ізофлюраном, як описано вище, і зразки периферичної крові можуть бути отримані з хвостової вени для оцінки рівнів сполук у крові, параметрів клінічної хімії або гематології. Тварин потім піддають евтаназії передозуванням вуглекислого газу. Торакотомія може бути проведена як засіб контролю загибелі. (Б) Моносуглобова модель артриту
Всі ін'єкції проводять під анестезією. 60 самиць щурів ІГеміз (150-170) анестезують інгаляцією ізофлюрану, використовуючи апарат для анестезії дрібних тварин. Тварин вміщують в індукційну камеру, після чого анестезують доставкою 4-595 ізофлюрану в СО? і потім утримують у цьому стані, використовуючи носовий конус на процедурному столі. Підтримуючий рівень ізофлюрану становить 1-295. Тваринам внутрішньосублобово (іа), уводять єдину ін'єкцію очищеного РО-РБ5 100Р Група А, штам 058 (концентрація 500 мкг/мл), суспендованого в стерильному 0,8595 сольовому розчині. Кожен щур одержує загальний об'єм 10 мікролітрів, що вводиться в простір великогомілково-таранного суглоба з використанням шприца на 1 мілілітр із голкою калібру 27. Тварини є об'єктом безупинного спостереження до повного відновлення від анестезії і переміщення назад у клітку. Тварин, що відповідають через 2-3 дні різким збільшенням розмірів щиколотки, як правило на 2095 вище норми при початковому вимірі перед іа. ін'єкцією, включають у дослідження. У день 14, всі організми, що відповідають, анестезують, знову використовуючи процедуру, описану раніше. Тварини одержують внутрішньовенну (І.М). ін'єкція РО-РЗ (концентрація 250 мкл/мл). Кожен щур одержує об'єм 400 мікролітрів, що вводяться повільно в бічну вену хвоста з використанням шприца на 1 мілілітр із голкою калібру 27. Початкові вимірювання щиколотки проводять до ІМ ін'єкції і продовжують протягом запалення або до дня 10. Лікуванням тестованими сполуками здійснюють РО, 5С, ІМ або ІР.
Щурам уводять препарат не більше ніж два рази за 24-годинний відрізок часу. Лікування може початися в день 0 або будь-який день після цього до дня 24. Тварин зважують у дні 0, 1, 2, 3, 4, 5 і починають знову в день 14-24 або поки дослідження не закінчене. Діаметр лапи/щиколотки
Зо вимірюють цифровим штангенциркулем на лівій і правій стороні в день 0 до ін'єкції і знову в день 1, 2, 3, 4, 5, і починають знову в день 14-24 або поки дослідження не закінчене. У цей час тварини можуть бути анестезовані ізофлюраном, як описано вище, і зразки периферичної крові можуть бути отримані з хвостової вени для оцінки рівнів сполук у крові, параметрів клінічної хімії або гематології. Тварин потім піддають евтаназії передозуванням вуглекислого газу.
Торакотомія може бути проведена як засіб контролю загибелі.
Приклад 241: Мишачі моделі астми
Ефективність сполуки за винаходом в лікуванні, профілактиці і/або контролі астми може бути оцінена з використанням звичайних тваринних моделей, включаючи різні моделі мишей, описані в, наприклад, Міа!5 еї аї., із Модеї! Месп. 1(4-5): 213-220 (2008). (а) Моделі гострої провокації алергеном
Кілька моделей відомі в даній галузі технікию, і кожна з таких моделей може використовуватися. Хоча різні алергени можуть використовуватися, щоб викликати подібні до астми стани, принцип є тим самим для всіх способів. Коротко, подібні до астми стани індукують багаторазовим системним введенням алергену (наприклад, яйцеклітини, екстракти пилового кліща й екстракти таргана) у присутності ад'юванту, такого як гідроксид алюмінію.
Альтернативно, може використовуватися система без ад'ювантів, але вона звичайно вимагає більшої кількості експозицій для досягнення бажаного рівня сенсибілізації. Після індукції, тварини демонструють безліч ключових ознак клінічної астми, таких як: підвищені рівні ІДЕ; запалення дихальних шляхів; гіперплазія келихоподібних клітин; епітеліальна гіпертрофія; АНК специфічні стимули; і ранню і пізню фази бронхоспазму. Потенційна ефективність сполуки в такий спосіб може бути оцінена шляхом визначення того, чи виявляється один або більш цих клінічних симптомів відвернений або пом'якшений. (Б) Моделі хронічної провокації алергеном
Моделі хронічної провокації алергеном мають на меті відтворити більше число ознак клінічної астми, таких як ремоделювання дихальних шляхів і персистуюча АНК, ніж моделі гострої провокації. Хоча алергени, подібні до використовуваної в моделях гострої провокації алергеном, можуть використовуватися в моделях хронічної провокації алергеном, тварин піддають повторному експонуванню дихальних шляхів до низьких рівнів алергену протягом максимум 12 тижнів. Після індукції, тварини демонструють множину ключових ознак людської 60 астми, таких як: алергензалежна сенсибілізація; ТНо-залежне алергійне запалення, що характеризується еозинофільним припливом у слизову оболонку дихальних шляхів; АНЕ; і ремоделювання дихальних шляхів, про яке свідчить гіперплазія келихоподібних клітин, епітеліальна гіпертрофія, субепітеліальний або перибронхіолярний фіброз. Потенційна ефективність сполуки в такий спосіб може бути оцінена шляхом визначення того, чи виявляється один або більше цих клінічних симптомів відвернений або пом'якшений.
Приклад 242: Моделі псоріазу
Ефективність сполуки за винаходом в лікуванні, профілактиці і/або контролі псоріазу можуть бути оцінені з використанням звичайних тваринних моделей, включаючи різні моделі тварин, описані в, наприклад, Воеппеке еї аї., Сіїпіс5 іп Оептайо|оду, 25: 596-605 (2007).
Наприклад, може бути використана модель миші, основана на адоптивному переносі сСрасСораБ5вАВ" Т-клітин, описана в Нопа еї аї.,.). Іттипої., 162: 7480-7491 (1999). Коротко, самиць мишей ВАГ! В/сВУ (донор) і С.В.-17/РгКкас з5сіа/5сіа (реципієнт) розміщували в середовищі без специфічних патогенів і використовували у віці від б до 8 тижнів. СО4- Т-клітини збагачували від спленоцитів ВАЇВ/сВу, використовуючи набір збагачення мишачих СО.
Клітини потім мітили РЕ-кон'югованими анти-СО4, РІТО-кон'югованими анти-СО45ЕВ і АРС- кон'югованими анти-СО25 антитілами. Клітини сортували, використовуючи сортувальник клітин.
Клітини СО4-С0458ВИ"СО25 збирали. Клітини повторно суспендували в сольовому розчині, і 4х108 клітин/умиша уводили внутрішньоччеревинно мишам С.В.-17/Ргкас 5сід/5сід. Мишам можна вводити І РБ5, цитокіни або антитіла в міру необхідності. Мишей перевіряють відносно зовнішніх ознак уражень шкіри два рази на тиждень. Після завершення, вухо, шкіра спини, лімфатичні вузли і селезінка можуть бути зібрані для подальших досліджень ех мімо.
Приклад 243: Моделі склеродермії
Ефективність сполуки в лікуванні склеродермії може бути перевірена з використанням моделі тварин. Прикладом моделі тварин є мишача модель склеродермії, індукованої повторними місцевими ін'єкціями блеоміцину («ВІ М»), описана, наприклад, у статті Мататоїо еї аї.,, У Іпмебзі ЮОептаїй! 112: 456-462 (1999), що цілююм включена в даний опис шляхом посилання. Ця мишача модель забезпечує шкірний склероз, що близько нагадує системний склероз як гістологічно, так і біохімічно. Склеротичні зміни, що спостерігаються в цій моделі, включають, але не обмежені ними: потовщені і гомогенні клубки колагену і клітинні фільтрати;
Зо поступове збільшення числа тучних клітин; дегрануляція тучних клітин; підвищене вивільнення гістаміну; збільшення гідроксипроліну в шкірі; наявність антинуклеарних антитіл у сироватці; і сильна експресія МРНК трансформуючого фактора росту ВД-2. Тому ефективність сполуки в лікуванні склеродермії може бути оцінена шляхом контролю зменшення однієї або більше цих змін.
Коротко, наступні приклади процедур можуть використовуватися для одержання мишачої моделі склеродермії: які не місять специфічних патогенів миші ВАГ В/С жіночої статі, і миші СЗН у віці 6 тижнів, масою приблизно 20 г, купуються і утримуються при вільному доступі до їжі і води. ВГМ розчиняють у РВЗ у різних концентраціях і стерилізують фільтрацією. Аліквоти кожної концентрації ВІ М або РВ5 уводять підшкірно в голену спину мишей щодня протягом 1-4 тижнів за допомогою голки. Альтернативно, уведення мишам здійснюють через день.
Гістопатологічні і біохімічні зміни можуть бути оцінені з використанням будь-яких способів, що звичайно практикуються в даній галузі. Наприклад, гістопатологічні зміни можуть бути оцінені з використанням стандартного методу авідин-біотин пероксидази з моноклональним антитілом анти-І 374, моноклональним антитілом анти-і уї2, антитілом до гістіоцитів мишей, моноклональним антитілом до фактора стовбурових клітин, поліклональним антитілом до трансформуючого фактора росту-В і антитілом до декорину. Експресія цитокіну клітинних інфільтратів може бути оцінена за допомогою декількох антитіл до цитокіну. Рівень гідроксипроліну може бути оцінений за допомогою гідролізу частини шкіри соляною кислотою, нейтралізації гідроксидом натрію і колориметричної оцінки гідролятів при 560 нм із використанням п-диметиламінобензальдегіду. Стійкий до пепсину колаген може бути оцінений обробкою зразка колагену, витягнутого з тканин, від яких отримана біопсія, і аналізом шляхом електрофорезу в концентруючому поліакриламідному гелі. Тучні клітини можуть бути визначені толуїдиновим синіми, і клітини, що містять метахроматичні гранули, можуть бути підраховані під високим збільшенням за допомогою оптичного мікроскопа. Рівні сироватки різних цитокінів можуть бути оцінені твердофазним імуноферментним аналізом, і рівні мРНК цитокінів можуть бути оцінені полімеразною ланцюговою реакцією зі зворотною транскриптазою. Аутоантитіла в сироватці можуть бути детектовані з використанням 373 фібробластів як субстрату для скринінгу.
Приклад 244: Моделі міозиту
Ефективність сполуки в лікуванні міозиту (наприклад, дерматоміозиту) може бути перевірена з використанням моделей тварин, відомих у даній галузі техніки. Одним таким прикладом є собача модель сімейного дерматоміозиту, описана в Нагдів єї аІ., АУР 129(2): 323- 325 (1985). Іншим прикладом є індукована міозином кролика мишача модель, описана в
Рпуападі єї аї., Ап 5 Апеитаїіст, 60(10): 3118-3127 (2009).
Коротко, використовують 5-тижневих мишей 5Ї/) чоловічої статі. Очищений міозин зі скелетного м'яза кролика (6,6 мг/мл) емульгують з однаковою кількістю повного ад'юванта
Фрейнда і 3,3 мг/мл Мусобасіегішт Ббшугісшт. Мишей неодноразово імунізують емульгованим міозином кролика. Як тільки міозит індукований, фільтрація запальних клітин і некротичні м'язові волокна повинні бути очевидними в цій моделі. У м'язах тварин СО4- Т-клітини, головним чином, розташовані в перимізії, і СО87 Т-клітини, головним чином, розташовані в ендомізії й оточують ненекротичні м'язові волокна. ТМЕо, ІЕМу ії перфорин регулюються позитивно, і молекула міжклітинної адгезії 1 у м'язах збільшується.
Щоб оцінити ефективність сполуки, після введення сполуки через відповідний шлях у вказаній дозі мишей умертвляють і м'язові тканини збирають. М'язову тканину негайно заморожують в охолодженому ізопентані, попередньо охолодженому в рідкому азоті, і потім готують кріостатні зрізи. Зрізи забарвлюють гематоксиліном і еозином для підрахунку числа інфільтрованих клітин. Одержують три зрізи від кожної миші, і одержують мікрофотографії. Для імуногістохімічних аналізів кріостатні зрізи м'язів висушують і фіксують у холодному ацетоні при -20"С. Слайди повторно гідратують у РВ5, і потім активність ендогенного пероксиду блокують інкубацією в 195-му пероксиді водню. Зрізи інкубують протягом ночі з щурячим моноклональним антитілом до СО4 миші, щурячим моноклональним антитілом до СО8 миші, щурячим моноклональним антитілом до Е4/80 або миші нормальним ІДС щура в розріджувачі для антитіл. Зразки промивають РВЗ і інкубують з біотин-кон'югованим антитілом кролика до Ід щура, попередньо обробленим 5956-ою нормальною сироваткою миші. Після промивання РВ5 зразки інкубують зі стрептавідин-пероксидазою хрону. Після промивання РВ5 діамінобензидин використовується для візуалізації.
Приклад 245: Моделі синдрому Шегрена
Ефективність сполуки в лікуванні синдрому Шегрена може бути перевірена з використанням моделей тварин, відомих в даній галузі техніки, наприклад, описаних у Спіогіпі еї аї., дуоштаї ої
Ашоіттипйу 33: 190-196 (2009). Приклади включають: модель миші, що спонтанно розвилася в першого покоління гібридів мишей МАВ, схрещених з мишами МАМІ/ (див., наприклад, Чопвб5оп еї а|., Сіїп Іттипої! Іттипораїйної 42: 93-101 (1987)); модель миші, індукована внутріочеревинною ін'єкцією неповного ад'юванта Фрейнда (ід; Оезптикни еї аї!., У Ога! Раїпої Меа 38: 42-27 (2009));
МОЮ модель миші, у якій фенотип Шегрена розвивається при специфічних генотипах (див., наприклад, Спа еї аї., Агійпгйі5 Кпешт 46: 1390-1398 (2002); Копа еї а!., Сіп Ехр АВНештай! 16: 675-681 (1998); Родоїйп еї аІ., У Ехр Мей 178: 793-803 (1993); і Казооїу еї аї., Сіїп Іттипої
Іттипораїйної 81: 287-292 (1996)); модель миші, що розвивається при безпосередній Ірг мутації; модель миші, що розвивається в мишей з нокаутом ІЗ (див., наприклад. і і еї аї., Іттипку 21: 551-560 (2004)); модель миші, що розвивається в мишей з нокаутом РІЗК (див., наприклад, Оак еї аї., Рос Майї! Асад сі ОБА 103: 16882-16887 (2006)); модель миші, що розвивається в суперекспресуючих ВАЕРЕ трансгенних мишей (див., наприклад, сгоот еї аї., У Сіїп Іпмеві 109: 59-68 (2002)); модель миші, індукована ін'єкцією антигену Ко у мишей ВАГ В/с (див., наприклад,
Оп-Нога єї аї., Маї. Іттипої 9: 432-443 (2008)); модель миші, індукована ін'єкцією вугільної ангідрази ІЇ (див., наприклад, Мізвпітогі еї аї., У Іттипої! 154: 4865-4873 (1995)); модель миші, що розвивається в суперекспресуючих 1-14 трансгенних мишей (див., наприклад, зЗпеп еї аї.,
Ітітипо! 177: 5676-5686 (2006)); і модель миші, що розвивається в ІІ -12-експресуючих трансгенних мишей (див., наприклад, Меосга-Моітоу»х єї аі!., Ат .) РНузіо! Ї пд Сеї! Мої РНузіої! 291: 1837-846 (2006)).
Приклад 246: Моделі захворювань, опосередковуваних імунним комплексом
Феномен Артюса являє собою імунну відповідь типу З на імунні комплекси, і таким чином, може бути механістичною моделлю, що підтримує терапевтичну гіпотезу для захворювань, опосередковуваних імунним комплексом, таких як ревматоїдний артрит, вовчак й інші аутоімунні захворювання. Наприклад, РіЗКу і 5 дефіцитні миші можуть використовуватися як експериментальні моделі феномена Артюса і забезпечити оцінку терапевтичного потенціалу сполуки відносно лікування опосередковуваних імунним комплексом захворювань. Феномен
Артюса може бути індукований з використанням наступних експериментальних процедур, як описано в Копгаа еї аї., дошигпаї ої Віоіодіса! Спетівігу (2008 283(48): 33296-33303.
РІЗКУу- ії РІЗКО-дефіцитних мишей містять в умовах сухого бар'єра. Мишей анестезують 60 кетаміном і ксилазином, і трахею канюлюють. Уводять відповідну кількість апі-ОМА Ідсї АБ,
очищеного від (з-білка, і відповідну кількість антигену ОМА уводять внутрішньовенно. Для експериментів із блокуванням РІЗК вортманін уводять ендотрахеально разом із уведенням апії-
ОМА Іда. Мишей умертвляють через 2-4 години після ініціювання запалення і проводять бажані оцінки, використовуючи способи, відомі в даній галузі техніки.
Приклад 247: РІЗ-кіназний тест Рготеда"
Тестовий набір Рготеда АЮР-Сіо Мах (Кат. Мо М7002) використовували, щоб визначити величини ІСво для о, р, б і у ізоформи людської кінази РІЗ Класи І (МіПроге). Зразки кінази (20
НМ с або 5, 40 нм р або у ізоформи) інкубували зі сполукою протягом 15 хвилин при кімнатній температурі в реакційному буфері (15 мМ НЕРЕЗ рн 7,4, 20 мМ Масі, 1 мМ ЕСТА, 0,0295 Туееп 20, 10 мМ Масіг, 0,2 мг/мл бичачих у-глобулінів) з наступним додаванням суміші АТФ/диС8-
Рідіп5, одержуючи кінцеві концентрації З мМ АТФ і 500 мкм дисС8-РіаІп5. Реакційні суміші інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин з наступним додаванням 25 мкл стоп- реагенту. Після 40-хвилинної інкубації при кімнатній температурі додавали 50 мкл суміші для детекції Рготеда з наступною інкубацією протягом 1 години при кімнатній температурі.
Планшети потім зчитували спектрофотометрі для зчитування планшетів Епмізіоп у люмінесцентному режимі. Дані перетворювали в 95 інгібування, використовуючи наступне рівняння:
Фоінгібування - 100 - Ге 100
Мев - Ро» де 5 позначає люмінесценцію зразка, Ро5 позначає позитивний контроль без доданого РІЗК,
Мед позначає негативний контроль без доданої сполуки. Дані були потім отримані як 95 інгібування проти концентрації сполуки. Дані піддають логістичному рівнянню 34 параметрами, щоб визначити величини ІСбо:
Обінгібування - ПЕК РЕ,
ІС»)! 1-3 --50 що
Деякі сполуки за винаходом тестували в РіЗ-кіназному тесті Рготеда, використовуючи процедури, як описано вище, щоб визначити величини ІСво для с, р, б і/або у ізоформи.
Зо Величини ІСво представлені в Таблиці 2.
Приклад 248: ізоформа-селективні клітинні тести (а) РІЗК-б селективний тест
Здатність сполуки до селективного інгібування РІЗК-б можна оцінити, використовуючи клітини РАІ, тобто, В-лімфоцити, отримані від пацієнтів з лімфомою. Коротко, безсироваткові клітини КА стимулюють антилюдським ДМ, у такий спосіб викликаючи трансдукцію сигналів через В-клітинні рецептори, як описано в, наприклад, Не еї аї!., еикетіа Кезеагсп (2009) 33: 798-802. Трансдукція сигналів рецептора В-клітин важлива для активації, диференціювання і виживання В-клітин і деяких ракових утворень, які походять з В-клітин. Скорочення фосфо-АКТ показує сполуки, що можуть інгібувати В-клітинну проліферацію і функцію при визначених захворюваннях. Контролюючи скорочення фосфо-АКТ у стимульових клітинах КАШІ (використовуючи, наприклад, фосфо-АКТ антитіла), можна оцінити потенційну ефективність сполуки в селективному інгібуванні РІЗКО.
Деякі сполуки за винаходом тестували в моделі клітин КАХІ з використанням процедур, як описано вище. Величини ІСзо для фосфо-АКТ представлені в Таблиці 2. (Б) РІЗК-у селективний тест
Здатність сполуки до селективного інгібування РіІЗК-у можна оцінити, використовуючи макрофаги КАМУ/264.7. Коротко, безсироваткові клітини КАМУ2647 стимулюються відомим агоністом СРСК Сба. Див., наприклад, Сатр5 еї аїЇ., Маїшге Меадісіпе (2005) 11(9):936-943.
Клітини можуть бути оброблені тестованими сполуками до, одночасно з або після стимуляції
С5а. Клітини КАМ 264.7 відповідають на фрагмент Сба комплементу за допомогою активації рецептора Сба, і рецептор Сба активує макрофаги і викликає міграцію клітин. Здатність тестованих сполук інгібувати Сб5а-опосередковане фосфорилування АКТ указує на селективне інгібування РІЗК-у. Таким чином, контролюючи скорочення фосфо-АКТ у стимульових клітинах
КАМУУ264.7 (використовуючи, наприклад, фосфо-АКТ антитіла), можна оцінити потенційну ефективність сполуки в селективному інгібуванні РІЗКУ.
Деякі сполуки за винаходом тестували в моделі клітин КАМУ264.7 з використанням процедур, як описано вище. Величини ІСзо для фосфо-АКТ представлені в Таблиці 2. (с) РІЗК-о; селективний тест
Здатність сполуки до селективного інгібування РІЗК-4 можна оцінити, використовуючи клітини БКОМ-3, тобто, людську клітинну лінію раку яєчника. Коротко, клітини ЗКОМ-3, у яких мутант РІЗКо є конститутивно активним, можуть бути оброблені тестованими сполуками.
Здатність тестованих сполук інгібувати фосфорилування АКТ у клітинах 5КОМ-3 тому вказує на селективне інгібування РІЗКо. Таким чином, контролюючи скорочення фосфо-АКТ у клітинах
ЗКОМ-3 (використовуючи, наприклад, фосфо-АКТ антитіла), можна оцінити потенційну ефективність сполуки в селективному інгібуванні РІЗКо. (94) РІЗК-Д селективний тест
Здатність сполуки до селективного інгібування РІЗК-В можна оцінити, використовуючи клітини 786-О, тобто, людську клітинну лінію раку нирок. Коротко, 786-О клітини, у яких РІЗКВ є конститутивно активним, можуть бути оброблені тестованими сполуками. Здатність тестованих сполук інгібувати фосфорилування АКТ у клітинах 786-О тому вказує на селективне інгібування
РІЗКВ. Таким чином, контролюючи скорочення фосфо-АКТ у клітинах 786-О (використовуючи, наприклад, фосфо-АКТ антитіла), можна оцінити потенційну ефективність сполуки в селективному інгібуванні РІЗКВД.
Даний винахід не повинний бути обмежений в обсязі окремими варіантами здійснення, описаними тут. Дійсно, різні модифікації винаходу на додаток до описаного тут будуть очевидними для фахівця з попереднього опису і супровідних фігур. Такі модифікації знаходяться в рамках прикладеної формули винаходу. Тут процитовані різні публікації, патенти і заявки на патент, дані яких повністю включені в даний опис за допомогою посилань.

Claims (103)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (І") або Формули (А"): в в і 2 /ф сів МОЗ А В шо ОО зм їв сх . о (72), «я в й й ак віє х Ж Ко. щей щі діє я чи з тя Ж ту як се М, да зро реє "г ЖК 7 м М, Формула!" Фформулаї(сА З Коо) або в яких: В' означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, - СОВг, -СООВЗ або -«СОМАВ5; 70,1,2, або 3; кожний випадок КЗ незалежно означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксил, галоген, ціано, аміно, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; В означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, - Сон, -СООНВЗ, -»СОМВ"В? або -51(Р)»; причому К2, ВУ, В", А» ії БУ означають, кожний незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; В": означає водень, алкіл, алкеніл або алкініл; Дге означає водень, алкіл, алкеніл або алкініл; Му означає й ДА» : у КЗ М. в Її ів 10 Гі чі ш М в КІ ! й ее о хна ще - в ка Ба ; т Ж и й м Ку КоеМ о щи щи М т в ви 7 ; о щоки вів де , в або ВЗ в яких: Хі, Х» і Хз означають, кожний незалежно, С, СЕЗ або М; і БЕ, В, ІВ72 ії ЕЗ означають, кожний незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, гетероциклілокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідроксил, нітро, фосфат, карбамід, карбонат або МЕ", причому Кі К" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу; Х означає СЕ": або М; причому К': означає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожний алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СФО(алкілу), СООН, СОО(алкілу), СОМН:, СОМН(алкілу), СОМ(алкіл)2, З(О)(алкілу), З(О)»(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СО(алкілу), СООН, СОд(алкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СОМ (алкіл)г, З8(О)(алкілу) або 5(О)»(алкілу); причому в Формулі (І"), коли Х означає СН, В означає незаміщений феніл, і їй їх й СТУ ОА МН, си Мк МІЯ означає , Тоді К"! не означає водень, метил, (СНг)МН» або (СНг)2МНе; причому в Формулі (А"), коли Х означає СН, В означає незаміщений феніл, і - чек Й о Ах-МВ. що М те чі 2 МУЗ означає , тоді Е" не означає феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука Формули (І) або Формули (А): В ще ' ї й - З ча м"? З о ж Мі с м мк ве Ж м й Зк й ше З | Г 1 !
НМ. й, "ДИ ро Формула Є) Формула (А, або в яких: В' означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, - Сов, -СООВЗ або -СОМНАВ5; В означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, - Зо СОвг, -СООВЗ, -СОМВА"А: або -51(А)»;
причому Кг, ВЗ, В, Во і 29 означають, кожний незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; ума означає я кам ойле М и А ій зо і її ке хе хоче Як а чи, От во ен У. пани о з я «ту жа шин ЧИ Кн ча се ЯК ІК! т ве В що в ху Ге . з ще З в . в або В в 'яких: Хі, Х» і Хз означають, кожний незалежно, С, СЕЗ або М; і ВО, ВА", В": ї ВЗ означають, кожний незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, гетероциклілокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідроксил, нітро, фосфат, карбамід, карбонат або МЕ'К", причому К' і К" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу; і Х означає СЕ": або М; причому Ка означає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожний алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН», МН(алкілу), М(алкіл)» СОН, СФО(алкілу), СООН, СОО(алкілу), СОМН:, СОМН(алкілу), СОМ(алкіл)2, З(О)(алкілу), З(О)»(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)», СОН, СО(алкілу), СООН, СОд(алкілу), СОМН», СОМН(алкілу), СОМ (алкіл)г2, З(О)(алкілу) або З(О)(алкілу); причому в Формулі (І), коли Х означає СН, В означає незаміщений феніл, і Й ці Де-МНе Ми означає ше. , тоді Е" не означає водень, метил, (СНг)МН» або (СНег)2МН»; причому в Формулі (А"), коли Х означає СН, В означає незаміщений феніл, і М г День Му означає 7 , тоді Е" не означає феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука Формули (І) або Формули (А): Фе
І. х о 1 о ра рів ще: А АХ В С Я вн. Я сн чи очи кт 3 в т Ж тони а
НМ. НК БО "хо Ме де формула () Формупа (А) або | , в яких:
В' означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, - Сов, -СООВЗ або -СОМНАВ5; В означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, - Сон, -СООНВЗ, -»СОМВ"В? або -51(Р)»; причому К2, ВУ, В", А» ії БУ означають, кожний незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; МІЯ означає ей м о ЗАРУ закдк Да " І ще УК : чі ша а НН е- ОО, т ті т
У. фвнних ша кт ; й сх и, Хх ря ; в о з М т "ря ди і-ї хх в'ї 5 дою тьїї я" , т або в в яких: Хі, Х» і Хз означають, кожний незалежно, С, СЕЗ або М; і ВО, ВА", В": ї В'З означають, кожний незалежно, водень, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, гетероциклілокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідроксил, нітро, фосфат, карбамід, карбонат або МЕ'К", причому К' і К" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу; і Х означає СЕ": або М; причому Ка означає водень, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл або СМ; причому кожний алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ОН, алкокси, МН»о, МН(алкілу, М(алкіл)г, СОН, СО(алкілу), СООН, СОО(алкілу), СОМН:, СОМН(алкілу), СОМ(алкіл)г2, 5(О)(алкілу), 5(О)з(алкілу), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу; причому кожний циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОН, алкокси, оксо, МН», МН(алкілу), М(алкіл)»ь, СОН, СО(алкілу), СООН, СОд(алкілу), СОМН», СОМНГалкіл), СОМ (алкіл)г2, З(О)(алкілу) або З(О)(алкілу); причому в Формулі (І), коли Х означає СН, В означає незаміщений феніл, і ще хх дж й ММа означає М , тоді Е" не означає водень, метил, (СНг)МН» або (СНег)2МН»; причому в Формулі (А), коли Х означає СН, В означає незаміщений феніл, і з Бя -ї я НЕ, СО »-мн, с х ГК. хв й . . Му означає (7 ; тоді В' не означає феніл; Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 3, яка являє собою сполуку Формули (1): в! ІЙ не Кв ех те с
І і. КЗ КІ к дм Ж т М не Ніч хо ми Формула 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій К' означає розгалужений алкіл, 5- або б--ленний арил, 5- або б--ленний гетероарил, 5- або б--ленний циклоалкіл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл,
В. г Ж це Ї в «й Ві їн Сх зе те Ко що Е це ож В й І | «Б Н : : в циклопропіл або метил, причому Р» означає ОН, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; хА1,2,3,4,5абобі ВУ, ВВ ї Е? означають, кожний незалежно, водень, ОН, алкокси, МНе, МН(алкіл), М(алкіл)», алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил.
6. Сполука за п. 5, в якій К! означає: метил, ОС» -м ор Ан як А І Ї і Що: зу и З о кій ча лм чи чел «лк Ж от і х І 2 і М ! т ' х Ще .
х. о : х кс ми те о не Мои -М с І ТО осн, он Є но - но ЩІ щі ра п ана «а п и п а кн кн я тр ши ши х Че ку нн з і х і У і х т У М о щ-М о - ; Н ЖД сн м М м. осн. МО их -х Кдеснь Ї а Ї ї р й зм, Й Т й Гн ЦІ р НУО кошинья -о і я Ме р; ( кл: ; -еМ я і й каш ння рака ня те с шк Що У т, п У т, і ж І У ! У » У ем У
БЮ. ЛОБІ КУ в! у У. «до М. р З 0: и» й Бо я У режи и и я пе ак "ще Я вом Й і я щи Ка З щ т 2 те У 7 я 7 або я
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій Е' означає 5-10-членний гетероарил.
8. Сполука за п. 7, в якій КЕ! означає б-ч-ленний гетероарил.
9. Сполука за п. 8, в якій ЕК! означає піридиніл або піримідиніл.
10. Сполука за п. 7, в якій ЕК! означає 5-ч-ленний гетероарил.
11. Сполука за п. 10, в якій В' означає тіазоліл, піразоліл або імідазоліл.
12. Сполука за будь-яким з пп. 7-11, в якій гетероарил заміщений одним або більше алкілами.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, в якій В означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
14. Сполука за п. 13, в якій В означає арил або 3-6--ленний циклоалкіл.
15. Сполука за п. 14, в якій В означає феніл, заміщений 0, 1, 2 або 3 КУ, причому кожний випадок В: незалежно означає галоген або алкіл.
16. Сполука за п. 15, в якій В означає незаміщений феніл. т» й
17. Сполука за п. 14, в якій В означає х і Мей МН Ки Ше я Х0-М с
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, в якій МУ означає Й дк «ух тех й» «МН; М. я б М я ре сі С ся М: Хе а Й Ще с, т ххх, і з КК - а М ж ша а в: Ка т І еле щи т "ве щі
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, в якій М/Я означає Кк » причому один з Хі і Хо означає С, і інший означає М. І Ж: ку дити дії
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, в якій МУ означає : причому Хз означає М або СВ'З, чел Го -щ В й: тру що
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, в якій МУ означає » причому один 3 Хі і Х» означає М, і інший означає СЕ.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, в якій Х означає СН.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, в якій Х означає М.
24. Сполука за п. 4, яка являє собою сполуку Формули ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ або ХІЇ: В! ві і НІ о | о | о І | : і Хв М - в (З дя М - В їй се М - в ще ! ек шк сн шо я б х а нн. б ся ее пд нь ше а: ме че т оз НА НЕ НК. жо уко ен -М к не, ей ее е-- щу кон й о-Мн і а-кн, й о А-Мн, Мед Мо зи М ЦІ її ТУ в" В В! роя ! о ся | | З яд їі Хі Ї ді ще ел г З щи я ( бери зд Є «кис» САМ сн стен исна НМ нм НМ ре Гак уд с | Здох (а їі, -к щ- з -кк - - 4 Ом ОО »-чн Сооамн за МеМ зим за ММ У м У 1 в" в" - І ее сі ! еще а у | | о оо ТЙ во Ша ре р В т Ж дв І й М сну Ї М | ре М ше н ц | во «СНУ Її я ме и сна чо нм НК, «М Я ей а; ще ме ми МК з з ІХ Хх МН ей в ! ! що» | : Кв о ту І шик е ши се ХХІ ГК г Б й "М хе ее Ї тр ЗВ к ау ще НК НМ, укхО ро м ай ХІІ вабо в або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука за п. 3, яка являє собою сполуку Формули (А):
Ге с іх ІЙ о Н й ЗА Ка Д М - В ще ме Не НМ Уго Формула (А) або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 25, в якій В' означає алкіл або гетероарил.
27. Сполука за п. 26, в якій ЕК! означає гетероарил.
28. Сполука за п. 26, в якій В' означає алкіл.
29. Сполука за будь-яким з пп. 25-28, в якій В означає феніл.
30. Сполука за будь-яким з пп. 25-29, в якій Х означає СН.
31. Сполука за будь-яким з пп. 25-29, в якій Х означає М.
32. Сполука за будь-яким з пп. 25-31, в якій МУ означає І ча Ме ту я й ММ
33. Сполука за п. 1, в якій сполука знаходиться в (5)-стереохімічній конфігурації.
34. Сполука за п. 1, яка характеризується тим, що сполука являє собою 5-енантіомер, що має енантіомерну чистоту, більшу ніж 75 95.
35. Сполука, яка являє собою: сб у и і ї | ЕЕ і м: Щ й с ди Же А.О ЯМ. нд ль 5 ше НЕ: ї й й не Її п ій дит го у 7 вхУкай сив дк ау вай Мода ие со ВИВВ Ї якяк. «Ме Ї Н А ма
МЕ. ке) Я х 7 Що ї Сея о Ї НН. -о НА Но Мо о МН, ій й Е й ! ЕТ Ве МН Во че МН Меч ВН хм Ох я її й їй ск х М-яЯ х дея хом Сполука 1 Мо ще у Сполука 2 Сполука З Сполука 4 ря ща Що я Б ЕЙ Ще ее т ше я й І! с в ша : и я щи ЩІ шити ЩЕ: Е не їй си р и сп диня | в щі г не й ї » й щи г н ут А ве з С нь т 7
НЯ. «З вк покде МНЕ Но ши Ї НА но яка соя МН, фея МН, т ф-е он, Ки оду Є жк Мч ту ВН Хот м, ст ях й хо веМ Сполука 7 Сполука 8 Сполука 5 я У У Сполука 6 не те он ме хи і « - зу пз 1 сх ; | Я я ї о я Еш во ее КА дек рі Ж У | ден арх с М са ж де рр ми ЖИ М ши ще - й Ї І Е ЩІ Ї 4. с вени С а ци МОУ жи М 7 Ві
НК. -О КА. й НЯ ше т ІЗй й Ї Н : і і : соді ВІ Моди ВН, Діор ун, До тує МИ, г і КІ; ? ох я У . ї гей г. Ж ще 4-К ХМ Хе вон й я Шо й Сполука 12 Сполука 9 Сполука 10 Сполука 11 У пн р НО Но Е -- Но ке ї о пе ; ! ' З ме ї дя щи | Жов шш ї Її Ї Ї па а во ! й |! І ши ур ха и й Ї В Б ве с Є Ї їй в І моля Бочки ва: ЧИНИ С Е - 2 ду дн бай од А, ит ні се ЩЯ ре НК. й НК й Нортуєнн нояковв й фетру, я у вн. їй й і я о й іч ВА У У їх ща М Яку; В Че хо У Сполука 13 Сполука 14 Сполука 15 Сполука 16 ше у Й че х Гу г ЇХ А. п-М ї ; і ве гох Канни Кк ЗК ЕН М і вон Її ї ! к я о я з ях І; я І а несе В Її Її ж дети и ши Не Ж хек щ! «вжи дв ЙВ Її з яв, Ме ня п яА ча й по ні те «е ж и МН, «В жо отут; Кк - б ун; Й в- у ще; ит и х м с. вв Сполука 17 Сполука 18 Сполука 19 Сполука 20 СУ ше в-к МК ше ян Ко хе ВУ ї -й а Е І Й НУ З ОТ ЩІ, Ж Я щі її с и шИш В 8 в, ! їх і щ Ї ах й щі й щ о к У г ВО мав Мей - Кс Ше Я Ж я ЇМ ее ле себя Й нем. - Ме од и Ме не. в Ше й На о Щ. а Ж Ж ме де у Мих ря ту не в у МНх Ох й 5 в-й б ка бо вм з ее Мой я й " Сполука 21 Сполука 22 Сполука 23 Сполука 24 кої х. «В. кл, н-в КЕ ще и о ее ! ! | ї рез | З її я пух ев нм, й ве С а Ї жк шк м Ма - «де зо х ще це ит т не. -в НЯ. об НК т чу а Ко ч х ик ше кн шк дуть х В ож гшчЄ іди щі а ний ші Сполука 25 Сполука 26 Сполука 27 о «Ме к ц М о а в У ке Ми гі г т | з.
ШЕ ї КО яжту ! г» ве я ких в хе соц я сни сб Е я сід у ще че у Кк шко жевк ме ВВ ІЧ щи йо ще це НУ р НЕ че ша НМ чо Ма пу МН дин» Кк зей он МН М рень Ох й ї г х ї 2 Ще шої М Їшший що М У Сполука 28 Сполука 29 Сполука 30 Сполука 31 КО ї Ж.
ОБ що як: ств В; в ї ї й | мана . З ІЕ к ом І й К це ме» пан ас с а НІ Щі у м Мед од ка й Ї ДІ й ї во ан не г доять НН. о ня. шо ние в ня що ій чн з х Ї фе ВН Вади ВН ро МН, Кия СК Та г у Дотуєті 5. АВ х.Н-Я шо ем НМ КЕ -5 нео аг Що й Сполука 34 Сполука 35 Сполука 32 Сполука 33 У У й Б х їх ще НИ М В ей М Кк ї; Я ря й : З Ба й дних г вже о.
З ву І а о Ї | 2 рах ЩІ щу КА Лк й Її гі щі руни по Її й Б 7 пу наве й кое "ди не в му пово В Її ок. яко с Ме Її щі ре Н Ще дк не й ни ї са кс ій 1 ММ.
З Х А КЗ ве Моне МВ, Н чн ? Но Я й Ка я МИ роб : х шк Же я М й | Ки Шк ун М як Шо шу я хе «еВ ж Сполука 36 шо хе Сполука 37 Сполука 38 шодо Сполука 39 х М В лек ! "и як З ей | ; 8 Е | ях | | ее 2 фе | Ес ох ЇЇ ЕІ поза ї о по З т "8 Ці В І! ; | | | щи м ї ІН І Ї ке А ще и | Яся й ль дя в тшай й Її і де й бер "ве их | І: І Ї і і -х з м, ще і - - -ї ме вай пи у я ух ие: и й ї НЕ. з л ; НН шо НИ - -і -к ІЙ НВ хо Н Я Е Мо Са МН. и чия Код МН, Мей.
СНД. ль Че МН, г.
В й я СК 7 і век ба ин щи. сво зву с ро ся Сполука 43 полука Сполука 40 У Сполука 42 я Ж шт ІВ ой ви -е «Кк НЯ ноу ЩІ их М І Ї й не К | а І Ї і г г та ! о ше М; я ши ую хво ї Не ШИ ШИ Де : ще ; й ви оо, и Ме од М ов Ї я хх ше де ЩЕ 5 ж моді те НК о НМ. що М ці й но р Ї ій т Ї 4 Я й і Ї Я слон не ВВ на ДЯ оо, ле МН Дер тунВ, а на гЯ нн, с у де МН і Е зу ях Жорж Е щ- Мік з щи н ру Мои М М Жах М Сполука 44 Сполука 45 Сполука 46 Сполука 47 ! Її | ге ; й Е Ї о ІЩ й я Ми Ме жк м я Ме все м се ке де Не ж ши й ра и ем се йо ГК мий "М Сполука 48 Сполука 49 Сполука 50 - М зу а тя в. - кшй ї 7 йо ; ІЗ З КЗ» ї й 4 хх КИ М й й Й Її я За ! | Ї г з І З Ку іш МВ. -о кове "і - ни їй т М т ей в й В ї- я й я ще бай Еш тре ск Кос о МН, Ин Ку я й ша 3 ! НЯ шо ше Е і КБ "и Й й Ну. «г ср туеНн, І М под ле т Ка рН г зи Сполука 53 т оре ма Сполука 52 п Сполука 55 У Сполука 54 У вве ! св; й «Во ск й ний х НЯ ДАТ ї ї І т Ай ше Ше СВК ; ї ЇЇ | У . Ган Г ї | ї Ні | яко ря еш ! | а ве т вк я ще ху. шк сей в ка й З її Ї : дико ме Й соди і ! і й Ї -і; я ще ! У Ї гі вс щк ж ше ди М ще ній я ке ее НВ нео пу й й : НЯ човні де ту ННу а-не тре КЕН. я що ря ; ее о у-нВ, що Ше і шк шк У й й ой що а й й й ще ДЕ Сполука 57 Сполука 58 с Сполука 56 У У Сполука 59 лщ ГЕ Сх кВ Ех Я В уз м де С й ! ее ес ї де і о І і САУ. ї се вт і З от її ант | Її ІЙ у : ! Н Н й й ія Н і ро и ее ши шк ще а вч ц ЖК ї е ї й : дока ця «КА а ай щі че Шо Е ше о Ще М
НЯ. - НК НН. ей г хі, ; я ще : ; - Ох й а пи, Ко як ння К ее ри ех КЕ й шк у хе м вк і М Те «Я що м еВ Мой яки Щ Щі Сполука 63 Сполука 61 Сполука 62 У Сполука 60 я ше й ТЯ Ох ї ' К о Я к-й й А М -й її з З ШЕ ! і а не є | | г Шу | : се Са Ж К й б й Її. Ї що Ж о ї І 7 й Б Г й ш с й Б г МО кое па В г х ї З НІ - Е ї Ї чи ще в ей щі няних ій нище не т НЕ ге - НА че НЕ. хо Дер МА Біде и щи, К, й обу МН, в ну Мне З ї Що ж ІЗ М й у В г У С щи Щек Хай "М і еВ хай Що Сполука 64 Сполука 65 Сполука 66 Сполука 67
- . хх Бе ше СМ, я щ-я ою Ки Б м с М. І і й сп «рр й се Но 13 ее | ге сх . Ї І ст ї і; Її Шо ши ї | Е по он ар - ве ше зв но о МЕ М х | й Її ! Ї і ці і. Ї і ; НА. о - ее на нт о ой ок Ме а ЧИ Ї м І ї с ; сх НЕ ОС НА ши Мод МНЕ т їй У дк у й й з. ВВ ши м-н Кене В я НН Ме у щН. у я і й й ї її У 5 М їж М М а, Сполука 70 ту : д ОО Ме Сполука 69 х Сполука 68 Сполука 71 ї ; ян не І. ве КК - ще : «ве чи АЖ . вод ! оо | вот | |! й Ї и зр ей З йони Кай "в ; и ІЙ ! ї і ще шк Оз ке щи М а и во ов ва ча дю й ше в | ше . А НЯ. ша
НВ. но НН. во НА т ? ни ее тує н» К ку с "ун, ее Мн; гу В й ч хе тон х-- -н ій ле й що Сполука 75 Сполука 72 Сполука 73 Сполука 74 я і ле: х Ве яв й «й МИ с ах ї, ії й т Б сен, Ки ї В кое су о - "а ! : ЕН вн й: Н В ій В о І і Її ЩЕ: ї Е | вен т ай дич Я пе й са зр ит пес нт шй рен ще Ї кі Ї ШИ й Ї й по ШИ дн зд тн й ї ще ня а а ас х щи У й й г В ня - ей ц
ВН. но НЯ ій НН шо і Н Й щ-. ее ВНУ я не й; Моб мн ВН з Мой Ф х й Ки шко Май ще, зо В ше ем М хе й Сполука 78 Сполука 79 Сполука 76 Сполука 77 й ОЗ 0 Її щем сих я т їх ін шк Ма СО еВ. -В а В. : й Я т г З ня Ї ей Б-Я Ко Ії ; аа ї не Кй ГІ он во І Н ї І | ; Я Н | і : ї Ї І й ! В вт "В «ух лк и в й о сш я дою Хоч й -х и ие к кит дм сет
М. 5 3 5. в я х з. й чи ня м -й Те Шк й рН, я. Ж лм - дин є зеує МН: Сов ЩЕ; ой Хв М її. ВМ Ук Шо Сполука 80 Щі Сполука 82 Сполука 83 У Сполука 81 ден Н я бе і і Ве «й с Ї В де о зве Фе ре зи Си Же З вний вия ши Не т не мив ня. г ай сх с пен, М соді чВ не т й ря НН, З 5-й Ех й Щ-я зи я Ха хяки Сполука 84 Сполука 86 У Сполука 85 У х ж ї іо дж ЖК В зв ще Ох Х - й К а і я І; ех і І сов, реч АК ов г бе зросте яв | тр ї Ми ща ово Ме Й. вчив вве о со» Ме НЯ й не -е а НВ. ей ни я де зр ІЙ я І Ко ВН, обо туєнна Не НН ум я Я Мей не х їй х щ-к че щ-я Зк х. ве Жад Ж У Сполука 88 Сполука 93 Сполука 94 Сполука 95 х й ши п о я і й Я й Ко Ко Ку м Ж і щ: її -к Ме ! пише сту . Кк М щі Є Коня М ки ж. Е г а . г дн Є соя Ме ой в шк Ме по Ме в НК о НВ. но НК. но НМ. -о Мо тує МН, «й т МН, Ве МН Ме МНЕ я у г Її" хи кг х й 2 ії й ше ха ОН Є вк я. Хо Меси рез МК Сполука 96 Сполука 97 Сполука 98 Сполука 99 Й Х я щм-й І КЯ нн н-к З мм ЩЕ ; КК - шоу Є о й а й й АЖ Я а ! а і і | ! хх й Ї Кя К ск З | ї | ех ч с ка ї НІ й гг Ши Шо ме: яп и ! М ї ще яд ща й човв В н Є екв Ме ЕЙ те т НВ поет «Ме х в НМ. сш 5 х. й ща : з щі. ж КИ. М сей Ж . ук у ее Кї М, Ки т ун я іє щ Я Кн б НМ, х ММ х щ-в о. Е ; й У. ТЕ -ей шк їх ха ли Сполука 100 Сполука 101 по Сполука 102 Сполука 103 й «5 т КУ р м к Я кат я ее В ше Ге де ( зи є ї їкй зи Й Ще І, : ся Й я ДЕ ие ще шо ше Нео НК о НН ей не І Мо уеВН» М-во МН, Но-ок ху-НН, М еВ, Я ОА Я мохи Сей Й СЕУ 7 ее ї щк чи ше і че й й Хлний й Му й о М Сполука 104 Сполука 105 Сполука 106 Сполука 107 б а и ії Я з о в ніжки и. че Ма НК о Мао й ух Сполука 108
Ге у ї і | на в я як Во Най ей й 7 лю Ї і ї В Н КЕ я . З й Бе й вок ще ке зд й Ї г З й о й та з о й Хдкч в В ї М й Її М Ж ди ї Зх "Щи Сус : и хх чик го. ЯК: НК шо пейттьнй У св оси пооб а вна ій НА. я НЕ. що я -йй Моотуйн, ц Щ Ї і х і в-к ід з МН; шк: тн ММ» де тут, ши ой се М ШИ бо Сполука 1001 ще с тоб Сполука 1002 Сполука 1003 полука рев ха х ці кое й сш. М з ве г Ка а в вх (Я хо ; я вве як хх - | й о А ке «жк, ке сх й Її. об ! ше: Ми Ше ідею «ВН в и М ик и ни й ЕК шк і ж ш Ї і і шанси то МН п Ко ка ія КНУ Май оф ОН най за ій НА «ев ЕК В. нео Ко тує, Є жв Ной ун ВН Ве нн У Защи ш шк С х, Межде Сполука 1006 ікс що Сполука 1005 Сполука 1007 Сполука 1008 я КУ я де В в ней я М ї В: | Е о -й ви ке с шк ів во шк шк Ї і ши: о щі Е Її І 1 ви дей сао УК жу - Кк Е в се ее ях ї ЩІ о й ї Б і де щі е "в" Бе В і і Кв овен Ж ек «На Її К мех шщшще Ша: й і а Му і: АД са: СН я Ко нео м
НК. - "Е Т НЯ шо І р чи КЕ «ден МАХ Ко. шо ер ВН ч ій я т не й х ц Ве В і -я я ще К ж Ха й и ж. М Сполука 1010 Сполука 1011 те Сполука 1009 Сполука 1012 Д ти че що. що чи ! вн ша же ся Ше і . йо З КХ щі її щ ї і х І ї ЕЕ ї се км у ше з ді як о й зе в я
НК. п: Ме і шк НВ. ше Мо МН, НА. шо |і Щ ше НО | Вт ММ х. еМ ї ет Бей Коней "хе: МН, і щЩ-к Сполука 1013 че ще У Ху Сполука 1016 Сполука 1014 ах, Біг КЗ в, й В і і бу 5 - ЗК ще я ій Е Кк Не Оз ЕФ й ї т Ге й І: рев Кв и ін У свв, ще Х ше и ней що В соді ну з -туну,
т. ТЯ Сполука 1017 Сполука 1018 ДИ М ще ах по сх Ми ек йо й І й Ії ; ! ч у шк веди ше дих п ши ди ри кори и ще ши 1 я ЧИ | висих ше а чи НВ жує М. нам ун, у Я. М хи» в-во що КН, ші
Ме. і ве м Я ше Ум ди 77 Сполука 1042 Сполука 1041 у Сполука 1043 Сполука 1044 У вн я - ким За Бей ях ще в й. ся ї ЩО Бк КН » ше І; «еВ ? г а ша Ши Шк Її ме | І; ге Кз Х я «Ж, СЯ і в Й и ще На я Я Ко Її. я Ж ГУ Є ій ке вх яру "В Її її рн не Її р : В кі і К Я ї Ж че ще ще и ще ке Но еВ Нам еВ, Нами ен я Мои ММ, вк З пн ше ть шо як МН шві МОН ней Ме. щ- Сполука 1045 | і У Сполука 1046 Сполука 1047 Сполука 1048 т - Кт ак зд М Її З Мет Її їх Кх ї 7 з З ; З В ей БО а Я ше ке ве ше їй а А. Ж пери а за чи ще й Ї ; І о ї щ ку шк І х ве сх й в в 7 ї ЗК у х є ЕЕ: Шк й вн. хо ши Шк й ! т і ще ; х ї я Ян, Наок ун І Ін й М. Що г ії и ча - Щ ЖОВ буря щ-ю і -х ак ШИН ЗХ щ-Я Н ий них АМщИ ЗУ Сполука 1049 І У Сполука 1050 Сполука 1051 Сполука 1052
- М ше с -йи ей й: і їй й і не В Ся | й Ще ! оз і ще спи ве с чрияя од щи ї Може "в ще х і с і ї і і : НН Н р о й ! ї і НИК Що и А о на я ще Ж вно у У бе
НЯ. о НК ей Нео ши Ка г й | ! ни ск со я Я На сних нев кн сн М, ни зр в Її і й т ! й НІ | Її М я - Ме і ще Кв М. ето пен Сполука 1053 Сполука 1054 Сполука 1055 Сполука 1056 САНИ рев ве че ня й ЩІ. мм, ще нео А ж че |. ї То Зоо | і; щ і В ет . о т з Щ Н ЗД еще Кс, КО вч С з З ї й рі Вк Г За «и и ще ше ще о днб не й и че Нам де» 8 МК ши й ї ж К й на зр з» В и Я Мая Маха г Ин М дер Же р Е Ж у Ба Ки з ГЕ я Мо ЯЗу Сполука 1057 Сполука 1058 Сполука 1059 Сполука 1060 ве п Шо; п бю Море вч Зк ще ш ї ї ет, ! з з | Її С і : А Тв й ГНЕ ДУ -- В себе А диня Ге зд ве вь «й а де ЗМ Я її щи и Я ШО й Є ця оо Вей М ! і Й ; Е НА як ша. РОК. ее ге Не и в щі в ще щу Меретдят В І М ой . М шк і че керу ех іч ХК де Бе ваз т Сполука 1061 Сполука 1062 Сполука 1063 Сполука 1064 в з Й ДЕ п се - яко? ен м - в ! ЕК З ! |і ш В ? З ! а в я ре НІ «М г зад ше шетня з Її хх г вай ! А з г і «Й, 85 к Ї ех шк тот С кінних тек Бай ах Жн с и ВН бору у в ї | : : іх ще ! я: З вве ен БЕ: - Око хх ни й ян охо ій і 9 ій їй й я х бевхв я ї й ЯН Ї й в Вау ди в. ми да мух Мер кодетчяЯ М: ша Ї ГІ Ї ї зу їх | ШЕ г Сполука 1068 Сполука 1065 Сполука 1066 Сполука 1067
М. х я щей ев «Мох ак оч М і ЩЕ: й ши Я у па г ще (з ! а их | Б з ж шк шк її с і і ва я са ше й шо якій печей й з ши кое ек явкя щей че ще цк и в Шк НВ. ж Шк НК. ей УК кі» х Кк хи їй ліжо 5 їх як як х Нанооя т ше Я, Ненооя тн не У ще М Сполука 1069 Сполука 1070 Сполука 1071 Сполука 1072 зва в й й М ше -щи ета ся кій вия й щи 7 ве й й зви А її у МАЕ м пе ков кави зи НН шо ще: шк шк в З ще МН. В. с ше З п Же МН. Мер ВН От ! Ко і щі : бо ве ше М кое К в В. с Бе М ма я Же Ме Сполука 1073 Сполука 1074 Сполука 1075 Сполука 1076 г у Й ай бе ! 2 зум я ї хх я і вн Я ше Ж а ет ше я й Ї йоа вет ї ан Ї оси "В Ж Ї Ї й | Ї зе М дя я" За Я 7 речи Квт, щи ве Ше и Ме ж Ме В я щі Ї пев Ме не чик не в не з й НА но ще. «ВІН ! що М Кх з 3 й й Мн; мує»
І і. ; ІЧ НЯ Їх рей божий Дорн Сполука 1077 Сполука 1078 Сполука 1079 Сполука 1080 У щ Й Оа ЕК Би з зх гм не ке їн що о і Е | в «м т п На тк т ГК На | ї З ах ; ї ій | «Яр «Кожний АК я ши ши Ж ккд я й З ни ще Се Ей да ня ци у Б рр Ї. дян Й ек кл я и и сан еВ Ме ие Б а ле
В. «й НН се на у НВ. й КК шк і і ЯМ се, МН, одн Не пе Ма щи се а ШЕ ШЕ ті диву в. Хо бу М чщ Зв уий Сполука 1081 Сполука 1082 Сполука 1083 Сполука 1084 а ЯЩЙ і а бе . ве я бе 5 ще АЖ їн ВН МН ше во | нн Ще шк шк ще | Кон ше ше ще фен ки чи ще г ще ще дк рр з Х щі Би ОО Гея о не ок з дк що і й ой - т і - ; ЗМ МИ М и Ще ве оси бари щу щи ще щи УЖ я З ї а м шо ще Шк Нв пишу Нут щей Нуйс но ! НУ звю ши; М. ше, М, НоноаьВ, не М; ша шві шк -і Ве Во -щ бю ЛУ і, я рес м їх аКЕЯ Сполука 1085 Сполука 1086 Сполука 1087 Сполука 1088 ЩА я ; Ії З вия Зк бе це щі Му Ми ни мо ян й й Я Е т її Ї ши ше: поши щи я . і; ! і о оз ДИ ШК: і п рр дн рр ЧО щИ. Її ка тин В: і Ок й ко рр В М І се ко І: й ЖК їй ци че щя ж а Жди о чор і о дж ще о и ї ї Ко В и ї Не НВ -й 2 НК ша ТЕ в НА ше ШК Ї М ОВ Я і ем ей м М онов се Сполука 1090 й Сполука 1089 У Сполука 1091 або Сполука 1092 або її фармацевтично прийнятна сіль.
36. Сполука, яка являє собою: У Й м-н ей г ШИ з ев З Я в й ДЕ. ви 8 пе Моя МИ ЕХ а им Сполука 4, або її фармацевтично прийнятна сіль.
37. Сполука, яка являє собою: я щ-В ок і У і ну ще В Кия ж Н : Н Що ! щі дини Ме Не Е Щі Мо ня ММ А й ха. В
38. Сполука, яка являє собою: щ-Вн Ся а дея Є не І ще г Б в бек, й зов Но т що - ще ую МН. Ме не Сполужа Й, або її фармацевтично прийнятна сіль.
39. Сполука, яка являє собою: в м-н - вах Ї А ли М чу ще
НМ. НО ут х сут Сполука 88, або її фармацевтично прийнятна сіль.
40. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-39 і фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій.
41. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 36 і фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій.
42. Спосіб інгібування кінази РІЗ, що включає контактування кінази РІЗ з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-39 або композицією за п. 40 або 41.
43. Спосіб за п. 42, в якому кіназа РІЗ присутня в клітині.
44. Спосіб за п. 42 або 43, в якому інгібування має місце у пацієнта, який страждає на порушення, опосередковуване РІЗК.
45. Спосіб лікування або профілактики опосередковуваного РІЗК порушення у пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-39 або композиції за п. 40 або 41.
46. Спосіб за п. 44 або 45, в якому опосередковуване РІЗК порушення являє собою порушення, опосередковуване РІЗК-у.
47. Спосіб за п. 44 або 45, в якому опосередковуване РІЗК порушення являє собою рак, ураження кісток, респіраторне захворювання, запальне захворювання або аутоімунне захворювання.
48. Спосіб за п. 47, в якому опосередковуване РІЗК порушення являє собою рак.
49. Спосіб за п. 48, в якому рак являє собою гематологічний рак.
50. Спосіб за п. 49, в якому гематологічний рак являє собою лейкоз або лімфому.
51. Спосіб за п. 49, в якому гематологічний рак являє собою гострий лімфолейкоз (АГ), хронічний лімфолейкоз (СІ І), пролімфоцитарний лейкоз (РІ), волосатоклітинний лейкоз (НІГ) і макроглобулінемію Вальденстрема (М/М); периферичні Т-клітинні лімфоми (РТС), Т-клітинний Зо лейкоз/лімфому дорослих (АТІ), шкірну Т-клітинну лімфому (СТСІ), лейкоз з великих зернистих лімфоцитів (1), гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), лімфому Ходжкіна (НІ), неходжкінську лімфому (МН), фолікулярну лімфому, дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ),
мантійноклітинну лімфому (МС), мастоцитоз, множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ) або мієлопроліферативне порушення (МРО).
52. Спосіб за п. 48, в якому рак являє собою солідну пухлину.
53. Спосіб за п. 48, в якому рак вибраний з одного або більше наступних видів, що являють собою: рак мозку, рак шкіри, рак голови і шиї, нейроендокринний рак, рак підшлункової залози, рак легень, рак молочної залози, рак передміхурової залози, тестикулярний рак, рак стравоходу, рак печінки, рак шлунку, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак яєчників, рак шийки матки, рак матки, рак ендометрія, рак сечового міхура, рак нирки і вірус-індукований рак.
54. Спосіб за п. 48, в якому рак вибраний з одного або більше наступних видів, що являють собою: медулобластому, базальну клітинну карциному, гліому, нирково-клітинний рак, шлунково-кишкову стромальну пухлину (5І5Т), меланому, примітивну нейроектодермальну пухлину (РМТ), саркому м'яких тканин, фібросаркому, міксосаркому, ліпосаркому, хондросаркому, остеосаркому, хордому, ангіосаркому, ендотеліосаркому, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, синовіому, мезотеліому, лейоміосаркому, перехідно-клітинний рак в сечовому міхурі, епітеліальну карциному, плоскоклітинну карциному, аденокарциному, бронхогенну карциному, нирково-клітинний рак, злоякісну гепатому, карциноїдну пухлину і гліобластому.
55. Спосіб за п. 52, в якому солідна пухлина являє собою меланому, рак легень, рак голови і шиї, нирково-клітинну карциному, рак сечового міхура, рак молочної залози, рак прямої кишки, гліобластому, рак надниркової залози, мезотеліому, колоректальний рак, рак яєчників або рак ендометрію.
56. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак молочної залози.
57. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак голови і шиї.
58. Спосіб за п. 57, в якому рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному.
59. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак легені.
60. Спосіб за п. 59, в якому рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.
61. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою меланому.
62. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак прямої кишки.
63. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою гліобластому. Зо
64. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою нирково-клітинну карциному.
65. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак надниркової залози.
66. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою мезотеліому.
67. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою колоректальний рак.
68. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак яєчників.
69. Спосіб за п. 55, в якому солідна пухлина являє собою рак ендометрію.
70. Спосіб за будь-яким з 48-69, в якому рак або солідна пухлина є метастатичним(ою).
71. Спосіб за будь-яким з пп. 48-69, в якому рак або солідна пухлина рецидивує після або є рефрактерною до попередньої терапії.
72. Спосіб за п. 47, в якому РІЗК опосередковуване порушення являє собою ураження кісток.
73. Спосіб за п. 72, де порушення є наслідком порушення функції остеокластів.
74. Спосіб за п. 47, в якому РІЗК опосередковуване порушення являє собою респіраторне захворювання, вибране з групи, що складається із астми, муковісцидозу, емфіземи, хронічної обструктивної хвороби легень (СОРО), хронічного бронхіту, бронхоектазу, гострого респіраторного дистрес-синдрому, захворювання респіраторного тракту, легеневого фіброзу і легеневої гіпертензії.
75. Спосіб за п. 74, в якому респіраторне захворювання являє собою хронічну обструктивну хворобу легень (СОРБО).
76. Спосіб за п. 74, в якому респіраторне захворювання являє собою астму.
71. Спосіб за п. 47, в якому РІЗК опосередковуване порушення являє собою артрит.
78. Спосіб за будь-яким з пп. 45-77, в якому терапевтично ефективна кількість сполуки становить приблизно від 0,1 мг до приблизно 100 мг в день, приблизно від 1 мг до 50 мг в день, приблизно від 5 мг до 40 мг в день, або приблизно від 10 мг до 30 мг в день.
79. Спосіб за будь-яким з пп. 45-77, в якому сполуку вводять через день.
80. Спосіб за будь-яким з пп. 45-77, в якому сполуку вводять один раз на день.
81. Спосіб за будь-яким з пп. 45-77, в якому сполуку вводять два рази на день.
82. Спосіб за будь-яким з пп. 45-81, в якому сполуку вводять перорально.
83. Спосіб за будь-яким з пп. 45-81, в якому сполуку вводять шляхом інгаляції.
84. Спосіб за будь-яким з пп. 45-83, що додатково включає введення пацієнту одного або більше інших терапевтичних агентів або застосування однієї або більше інших терапій. бо
85. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою Могміг (ритонавір).
86. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою РіІЗК-дельта інгібітор.
87. Спосіб за п. 86, в якому РІЗК-дельта інгібітор являє собою селективний РіІЗК-дельта інгібітор.
88. Спосіб за п. 86, в якому РІЗК-дельта інгібітор являє собою 55-1101 (СаІ-101) або АМОЗ319, або їх суміш.
89. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою інгібітор ттТоОк.
90. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою костимулюючий модулятор, імуностимулятор або інгібітор СХСІ 12/СХСК4.
91. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою інгібітор НОАС, інгібітор протеосоми, антитіло СО28, антитіло СОЗО або антитіло СЮО40.
92. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою 5М-С5Е.
93. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою гемцитабін, циклофосфамід, доцетаксел, паклітаксел, 5-РО або темозоломід.
94. Спосіб за п. 84, в якому інший терапевтичний агент являє собою агент проти ангіогенезу.
95. Спосіб за п. 84, в якому терапевтичний агент являє собою акситиніб або ХІ -184.
96. Спосіб за п. 84, в якому інша терапія являє собою радіаційну терапію.
97. Спосіб за п. 96, в якому сполуку або композицію вводять після радіаційної терапії.
98. Спосіб за п. 96, в якому сполуку або композицію вводять одночасно з радіаційною терапією.
99. Спосіб за п. 96, в якому сполуку або композицію вводять окремо після перерви в радіаційній терапії.
100. Спосіб за будь-яким з пп. 44-99, в якому пацієнтом є людина.
101. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-39 і РІЗК-дельта інгібітор.
102. Композиція за п. 101, в якій РІЗК-дельта інгібітор являє собою селективний РІЗК-дельта інгібітор.
103. Композиція за п. 101, в якій РІЗК-дельта інгібітор являє собою 55-1101 (СаІ-101) або АМОЗ319, або їх суміш. 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 Міністерство розвитку економіки, торгівлі та сільського господарства України,
вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201604794A 2013-10-04 2014-10-03 Гетероциклічні сполуки і їх застосування UA121104C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361887259P 2013-10-04 2013-10-04
US201361888958P 2013-10-09 2013-10-09
US201461938026P 2014-02-10 2014-02-10
PCT/US2014/059026 WO2015051244A1 (en) 2013-10-04 2014-10-03 Heterocyclic compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121104C2 true UA121104C2 (uk) 2020-04-10

Family

ID=51743565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201604794A UA121104C2 (uk) 2013-10-04 2014-10-03 Гетероциклічні сполуки і їх застосування

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9359365B2 (uk)
EP (2) EP3964507A1 (uk)
JP (1) JP6466924B2 (uk)
KR (1) KR102365651B1 (uk)
CN (1) CN105793255B (uk)
AU (1) AU2014329392B2 (uk)
BR (1) BR112016007467B1 (uk)
CA (1) CA2925944C (uk)
CL (1) CL2016000783A1 (uk)
CY (1) CY1124998T1 (uk)
DK (1) DK3052485T3 (uk)
EA (1) EA201690713A1 (uk)
ES (1) ES2900806T3 (uk)
HU (1) HUE057734T2 (uk)
IL (1) IL244818B (uk)
MX (2) MX2021012208A (uk)
MY (1) MY175778A (uk)
NZ (1) NZ718430A (uk)
PE (1) PE20160685A1 (uk)
PH (1) PH12016500582A1 (uk)
PL (1) PL3052485T3 (uk)
PT (1) PT3052485T (uk)
SG (2) SG11201602445SA (uk)
TW (1) TWI657085B (uk)
UA (1) UA121104C2 (uk)
WO (1) WO2015051244A1 (uk)
ZA (1) ZA201602220B (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2015231413B2 (en) * 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2018003058A (es) * 2015-09-14 2018-08-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3044691A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Genea Biocells USA (Holdings), Inc. Improved generation of muscle lineage cells and therapeutic uses thereof
CN108017641B (zh) * 2016-11-02 2021-01-05 深圳铂立健医药有限公司 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
CN106769807A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 王兰英 一种利用流式细胞仪检测HeLa细胞凋亡的方法
CN112105385A (zh) 2017-12-26 2020-12-18 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
CN112292374B (zh) * 2018-05-31 2023-01-03 信达生物制药(苏州)有限公司 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN113423427A (zh) 2018-11-30 2021-09-21 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
WO2020119592A1 (zh) * 2018-12-12 2020-06-18 信达生物制药(苏州)有限公司 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途
CN110025621A (zh) * 2019-03-13 2019-07-19 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 替唑尼特和硝唑尼特在制备抗炎药物中的应用
KR20220047247A (ko) * 2019-06-04 2022-04-15 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 2,3,5-삼치환 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
US20230089916A1 (en) * 2019-06-28 2023-03-23 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN112194659A (zh) * 2019-07-08 2021-01-08 浙江海正药业股份有限公司 炔类衍生物及其制备方法和用途
KR20220066892A (ko) 2019-08-22 2022-05-24 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｔ 세포 요법 및 제스트 동족체 2의 인핸서 (ｅｚｈ2) 억제제의 병용 요법 및 관련 방법
CN110627827B (zh) * 2019-09-11 2022-11-08 杭州澳赛诺生物科技有限公司 4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20240050432A1 (en) 2020-12-08 2024-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
WO2022212890A1 (en) * 2021-04-02 2022-10-06 Endpoint Health Inc. Companion diagnostic and therapies for dysregulated host response
KR20220138655A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물
CN115873000A (zh) * 2021-09-28 2023-03-31 中山医诺维申新药研发有限公司 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途

Family Cites Families (700)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3244594A1 (de) 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
US4795627A (en) 1984-10-18 1989-01-03 University Of Pittsburgh Tritium labelled N-mustard type compounds and a process for their production
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4656159A (en) 1984-10-31 1987-04-07 Georgetown University Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
GB8707053D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
DK0550631T3 (da) 1990-09-25 1997-01-20 Rhone Poulenc Rorer Int Forbindelser med blodtrykssænkende virkning og virkning mod iskæmi
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
JPH05239036A (ja) 1992-02-27 1993-09-17 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物の製造方法
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
JPH07508711A (ja) 1992-04-07 1995-09-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｃｄ２８経路免疫調節
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
DE69333955D1 (de) 1992-04-24 2006-02-02 Stanford Res Inst Int Targeting homologer sequenzen in eukaryotenzellen
WO1994000950A1 (en) 1992-06-19 1994-01-06 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
AU673055B2 (en) 1993-02-03 1996-10-24 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
GB9308957D0 (en) 1993-04-30 1993-06-16 Cancer Res Campaign Tech Novel produgs
ATE293686T1 (de) 1993-06-04 2005-05-15 Us Navy Verfahren zur selektiven stimulierung der t- zellproliferation.
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
US5504103A (en) 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
US5525503A (en) 1993-09-28 1996-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signal transduction via CD28
DE4333761A1 (de) 1993-10-04 1995-04-06 Luitpold Pharma Gmbh Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1995012588A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5756502A (en) 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
DK0819129T3 (da) 1995-04-03 2000-10-23 Novartis Ag Pyrazolderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
WO1996037777A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
DK0831911T3 (da) 1995-06-07 2002-07-22 Searle & Co Kombinationsterapi til behandling af kongestivt hjertesvigt med spironolacton og angiotensin II-antagonist
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
RU2166330C2 (ru) 1995-06-07 2001-05-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Комбинация, содержащая антагонист рецептора ангиотензина ii и эпоксистероидный антагонист рецептора альдостерона
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
WO1997010221A1 (en) 1995-09-15 1997-03-20 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Synthesis of quinazolinone libraries
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5763608A (en) 1996-02-05 1998-06-09 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing pyrimidine derivatives
US5914488A (en) 1996-03-05 1999-06-22 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Infrared detector
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036901A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
JP3195756B2 (ja) 1996-07-04 2001-08-06 公子 吉水 潤滑補助体
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
DE69712496T2 (de) 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
CA2219698C (en) 1996-10-31 2007-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2274250A1 (en) 1996-12-06 1998-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
CA2275422A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3784076B2 (ja) 1997-02-07 2006-06-07 プリンストン ユニヴァーシティ 変性ヌクレオチド三燐酸基質を利用できる組み換えタンパクキナーゼ
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
TR199902301T2 (xx) 1997-03-19 1999-12-21 Basf Aktiengesellschaft Pirilo $2,3D]pirimidinler ve onlar�n kullan�m�.
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
AU7449598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
AU9309898A (en) 1997-09-09 1999-03-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
US6340759B1 (en) 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1999024432A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
EP0945441A3 (de) 1998-03-27 2002-07-17 Degussa AG Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
WO2000017202A1 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
EA004500B1 (ru) 1998-12-19 2004-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Антигистаминные спиросоединения
DE60004781T2 (de) 1999-01-11 2004-07-08 Princeton University Kinase-inhibitoren mit hoher affinität zur ziel detektion und ihre verwendung
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6596497B1 (en) 1999-03-17 2003-07-22 New York Blood Center, Inc. Screening of antiviral compounds targeted to the HIV-1 gp41 core structure
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
CZ20014244A3 (cs) 1999-06-03 2002-07-17 Knoll Gmbh Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
DE19940859A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonylaminocarbonyltriazolinons und Safenern
ES2272319T3 (es) 1999-08-27 2007-05-01 Chemocentryx, Inc. Compuestos heterociclicos y metodos para modular la funcion de cxcr3.
DE19940860A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US20050080138A1 (en) 1999-09-16 2005-04-14 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
IL148718A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
MXPA02003364A (es) 1999-10-06 2002-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.
IL149069A0 (en) 1999-10-13 2002-11-10 Univ Johns Hopkins Med Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
DE60027749T3 (de) 1999-10-14 2012-01-19 Curis, Inc. Vermittler von "hedgehog" übermittelnden bahnen, dazugehörige zusammenetzungen und verwendungen
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7671200B2 (en) 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
IL133809A0 (en) 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP2001250689A (ja) 2000-03-07 2001-09-14 Toray Ind Inc 発光素子
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20050070578A1 (en) 2000-03-30 2005-03-31 Baxter Anthony David Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683108B1 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Agonists of hedgehog signaling pathways and uses related thereto
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683192B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
AU4966401A (en) 2000-03-30 2001-10-15 Curis Inc Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20020127625A1 (en) 2000-03-31 2002-09-12 Forskarpatent Is Syd Ab Methods of diagnosing immune related diseases
ATE502941T1 (de) 2000-04-25 2011-04-15 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1289472A4 (en) 2000-05-30 2004-09-08 Advanced Res & Tech Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PTEN FUNCTION AND PI-3 KINASE MECHANISMS
CA2414512A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Christopher Don Roberts Novel compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
JP4854909B2 (ja) 2000-09-20 2012-01-18 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリノン系カリウムチャンネル阻害剤
AU1312502A (en) 2000-10-11 2002-04-22 Pe Corp Ny Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
EP1578341A2 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
MXPA03005152A (es) 2000-12-11 2004-10-14 Tularik Inc Antogonista de cxcr3.
DE60124594T2 (de) 2000-12-21 2007-10-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Makrolidantibiotika
WO2002053534A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de vla-4
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
ATE526339T1 (de) 2001-01-22 2011-10-15 Merck Sharp & Dohme Nukleosidderivate als inhibitoren der rna- abhängigen viralen rna-polymerase
GB0102239D0 (en) 2001-01-29 2001-03-14 Cancer Res Ventures Ltd Methods of chemical synthisis
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
DE10118698A1 (de) 2001-04-17 2002-11-07 Jerini Ag Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche
WO2002088025A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 New York University Method for dissolving carbon nanotubes
US7405235B2 (en) 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
DE60218458T2 (de) 2001-05-08 2007-11-15 Kudos Pharmaceuticals Ltd. Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
JP2005505508A (ja) 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
CA2450625A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
WO2002101007A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc Antipathogenic benzamide compounds
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
US6689782B2 (en) 2001-07-16 2004-02-10 Essential Therapeutics, Inc. Fungal efflux pump inhibitors
US20030220338A1 (en) 2001-07-16 2003-11-27 Watkins Will J. Fungal efflux pump inhibitors
US6596723B1 (en) 2001-07-16 2003-07-22 Essential Therapeutics, Inc. Fungal efflux pump inhibitors
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
AU2002327422A1 (en) 2001-08-03 2003-03-18 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
PT2266958T (pt) 2001-08-10 2017-05-10 Shionogi & Co Agente antiviral
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
EP2116248A1 (en) 2001-09-05 2009-11-11 Minerva Biotechnologies Corporation Compositions and Methods of Treatment of Cancer
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004043335A2 (en) 2001-09-13 2004-05-27 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
US7269663B2 (en) 2001-09-28 2007-09-11 Intel Corporation Tagging packets with a lookup key to facilitate usage of a unified packet forwarding cache
TWI330183B (uk) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US20030113828A1 (en) 2001-11-09 2003-06-19 Ginsberg Mark H. Compositions and methods for modulating Syk function
AU2002366103A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of rho c activity
WO2003043995A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
WO2003045385A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
AU2002357043B2 (en) 2001-12-06 2008-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US7262187B2 (en) 2001-12-06 2007-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted oxazolo- and thizaolopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
BR0207583A (pt) 2001-12-26 2004-04-27 Genelabs Tech Inc Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
EP1480980A4 (en) 2002-02-15 2005-04-20 Cytokinetics Inc SYNTHESIS OF QUINAZOLINONES
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
DE60336901D1 (de) 2002-03-07 2011-06-09 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2003082341A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO[3,4-d] PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
CA2480468C (en) 2002-03-26 2012-03-13 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin derivatives
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
WO2003084544A2 (en) 2002-04-04 2003-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Compounds dor increasing abca-1 expression useful for treating coronary artery disease and atherosclerosis
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2003088970A2 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
JP2005529889A (ja) 2002-04-26 2005-10-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロ−プロテイナーゼ阻害剤
US6794562B2 (en) 2002-05-01 2004-09-21 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar 0332143
BR0309892A2 (pt) 2002-05-09 2011-04-05 Cytokinetics Inc composto, composição, métodos para modular a atividade da cinesina de ksp, para inibir a ksp, e para o tratamento de uma doença proliferativa celular, e, uso de um composto
US7214800B2 (en) 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
CA2485343A1 (en) 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2005536475A (ja) 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
AU2003236527A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
BR0312023A (pt) 2002-06-27 2005-03-22 Novo Nordisk As Composto, composto ativador da glicose cinase, método para evitar a hipoglicemia, uso de um composto, e, composição farmacêutica
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
MXPA05000453A (es) 2002-07-10 2005-03-23 Applied Research Systems Derivados de benceno fusionados a azolidinona-vinilo.
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
MXPA05001642A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
WO2004016607A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
US20040048853A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
GB0220319D0 (en) 2002-09-02 2002-10-09 Cancer Res Campaign Tech Enzyme activated self-immolative nitrogen mustard drugs
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
CN1281590C (zh) 2002-11-27 2006-10-25 南京凯衡科贸有限公司 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
AU2003301020A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Sankyo Company, Limited Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
WO2004069145A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Anticancer compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1756735A (zh) 2003-03-06 2006-04-05 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 α－氨羰基化合物的制备方法
AR050920A1 (es) 2003-03-07 2006-12-06 Astrazeneca Ab Enantiomeros de heterociclos fusionados seleccionados y usos de los mismos
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
WO2004089297A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories, Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
DE602004023080D1 (de) 2003-05-20 2009-10-22 Novartis Ag N-acyl stickstoffheterocyclen als liganden von peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren
US7022850B2 (en) 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
US7345046B2 (en) 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004113307A1 (ja) 2003-06-18 2004-12-29 Ube Industries, Ltd. ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EP2371835A1 (en) 2003-07-03 2011-10-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of syk kinase expression
CA2531418A1 (en) 2003-07-08 2005-01-20 Novartis Ag Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP2005035933A (ja) 2003-07-15 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
US20080118493A1 (en) 2003-07-15 2008-05-22 Beachy Philip A Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016528A2 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20080095761A1 (en) 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
US20080057071A1 (en) 2003-10-20 2008-03-06 Watkins David N Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
CA2546067A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Yale University Fcyriia-specific nucleic acid interference
US20070135454A1 (en) 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
US7449477B2 (en) 2003-11-25 2008-11-11 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
EP1689724B1 (en) 2003-11-25 2011-12-21 Novartis AG Quinazolinone compounds as anticancer agents
US7439254B2 (en) 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US20050152940A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
KR100899245B1 (ko) 2003-12-23 2009-05-26 노파르티스 아게 비시클릭 헤테로시클릭 ｐ-38 키나제 억제제
JPWO2005061707A1 (ja) 2003-12-24 2007-07-12 協和醗酵工業株式会社 癌細胞のＥｇ５阻害剤に対する感受性を判定する方法
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US20050214310A1 (en) 2004-01-23 2005-09-29 Seattle Genetics, Inc. Melphalan prodrugs
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
US7521455B2 (en) 2004-02-13 2009-04-21 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Fused ring 4-oxopyrimidine derivative
US7650848B2 (en) 2004-02-17 2010-01-26 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
US7117807B2 (en) 2004-02-17 2006-10-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Dynamically modifiable polymer coatings and devices
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
CN1980929A (zh) 2004-02-24 2007-06-13 比奥阿克松医疗技术股份有限公司 4－取代哌啶衍生物
KR100843526B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸의 접합 유도체
US7534797B2 (en) 2004-04-02 2009-05-19 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-Bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US8057815B2 (en) 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
EP1745041B1 (en) 2004-04-30 2012-06-20 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
WO2005105760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2730540A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
WO2005123083A1 (en) 2004-06-09 2005-12-29 Cytokinetics, Inc. Compositions, devices and methods for treating cardiovascular disease
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
WO2006023381A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Taigen Biotechnology Pyrimidinone compounds
US20060041128A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Astrazeneca Ab Selected fused heterocyclics and uses thereof
UY29070A1 (es) 2004-08-18 2006-03-31 Astrazeneca Ab Enantiómeros de heterocíclicos fusionados y sus usos
AU2005280112B2 (en) 2004-08-27 2012-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof
WO2006026597A2 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Smithkline Beecham Corporation Novel compositions and methods of treatment
WO2006024834A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
UA96565C2 (uk) 2004-09-02 2011-11-25 Дженентек, Инк. Піридильні інгібітори хеджхогівської передачі сигналу
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
CA2583812A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
EP1817025A2 (en) 2004-11-23 2007-08-15 PTC Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting vegf production by translational control
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1855664A4 (en) 2005-01-19 2009-12-23 Merck & Co Inc MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN
CN101106998A (zh) 2005-01-19 2008-01-16 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
US20070161644A1 (en) 2005-01-25 2007-07-12 Stockwell Brent R Erastin analogs and uses thereof
ES2409686T3 (es) 2005-01-25 2013-06-27 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinoxalina como agentes antitumorales
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1885356A2 (en) 2005-02-17 2008-02-13 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
AU2006219231B2 (en) 2005-02-28 2010-01-14 Japan Tobacco Inc. Novel aminopyridine compound with Syk inhibitory activity
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
US7872050B2 (en) 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
JP2006265107A (ja) 2005-03-22 2006-10-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 緑内障治療剤
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8030318B2 (en) 2005-03-25 2011-10-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Fused bicyclic inhibitors of HCV
WO2006105063A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Scios Inc. Heterobicylic inhibitors of tgfbeta
CA2603250A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006114065A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry A Cademy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to inhibit neoplasia
US20090280153A1 (en) 2005-05-10 2009-11-12 Angiotech International Ag electrical devices, anti-scarring agents, and therapeutic compositions
WO2006135479A2 (en) 2005-05-10 2006-12-21 Angiotech International Ag Anti-scarring agents, therapeutic compositions, and use thereof
WO2006121522A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Angiotech International Ag Implantable sensors and pumps, anti-scarring agents, and therapeutic compositions
GB0509573D0 (en) 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP2009536608A (ja) 2005-05-11 2009-10-15 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する２，３−置換縮合二環式ピリミジン４−（３ｈ）−オン
DE102005024017A1 (de) 2005-05-25 2006-11-30 Merck Patent Gmbh Chinazolinone
CN100526315C (zh) 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
SG162807A1 (en) 2005-06-22 2010-07-29 Chemocentryx Inc Azaindazole compounds and methods of use
WO2007002701A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
BRPI0615522A2 (pt) 2005-07-11 2012-04-10 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
BRPI0615524A2 (pt) 2005-07-11 2010-04-06 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
WO2007015877A2 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
US20070017915A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Weder Donald E Collapsible and/or erectable substantially egg-shaped container
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
CA2620254A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
EP1940805A4 (en) 2005-08-26 2009-11-11 Methylgene Inc BENZODIAZEPIN AND BENZOPIPERAZINANALOGA AS INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
CN101309904A (zh) 2005-09-29 2008-11-19 惠氏公司 作为单胺再摄取调节剂用于治疗血管舒缩症状(vasomotorsymptoms，vms)的1－(1h－吲哚－1－基)－3－(甲基氨基)－1－苯基丙－2－醇衍生物和相关化合物
WO2007056155A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
TWI409070B (zh) 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
US20090156611A1 (en) 2005-11-11 2009-06-18 Licentia Ltd. Mammalian hedgehog signaling modulators
US8101610B2 (en) 2005-11-14 2012-01-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
WO2007061737A2 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
WO2007061763A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
US20070265231A1 (en) 2005-11-30 2007-11-15 Michael Hofmann Hydrazide Compounds for Combating Animal Pests
EP1956908A2 (en) 2005-12-08 2008-08-20 Cytokinetics, Inc. Certain compositions and methods of treatment
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
EP1979002A2 (en) 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
WO2007076085A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Prolexys Pharmaceuticals, Inc . Fused pyrimidones and thiopyrimidones, and uses thereof
JP5512975B2 (ja) 2005-12-29 2014-06-04 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2009524690A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007089669A2 (en) 2006-01-26 2007-08-09 Wyeth Processes for the preparation of compounds which modulate cell proliferation
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
WO2007107469A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of inhibiting btk and syk protein kinases
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007112005A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Pc5 as a factor ix propeptide processing enzyme
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
AU2007347115A1 (en) 2006-04-04 2008-10-23 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
CN101415689A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有抗癌活性的经取代的喹唑啉
EP2007737A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 AstraZeneca AB Chemical compounds
WO2007120827A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Novartis Ag Use of biarylcarboxamides in the treatment of hedgehog pathway-related disorders
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
JP2009534364A (ja) 2006-04-18 2009-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン−４−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
ES2384337T3 (es) 2006-04-21 2012-07-03 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
EP2016077A2 (en) 2006-04-25 2009-01-21 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
PL2026775T3 (pl) 2006-05-09 2015-12-31 Novaremed Ltd Zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej Syk w leczeniu komórkowych zaburzeń proliferacyjnych
EP2029593A1 (en) 2006-05-22 2009-03-04 AstraZeneca AB Indole derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
ATE491428T1 (de) 2006-05-24 2011-01-15 Guardant S R L Alkalisiertes lokalanästhetikum im beutel
US20080004253A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Bryan James Branstetter Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
ES2344760T3 (es) 2006-07-20 2010-09-06 Amgen Inc. Compuestos de piridona sustituidos y metodo de uso.
EP2044222A4 (en) 2006-07-27 2010-03-03 HSPA1A AS A MARKER FOR SENSITIVITY AGAINST KSP HEMMER
WO2008013987A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. N-alkyl substituted piperazinylmethylquinazolinones and azepanylmethylquinazolinones
CA2657200A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Novartis Ag 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
CA2661307C (en) 2006-08-22 2016-07-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
CA2667821A1 (en) 2006-10-31 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
RU2333211C1 (ru) 2006-11-01 2008-09-10 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5313909B2 (ja) 2006-11-13 2013-10-09 アイコス コーポレイション 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
BRPI0719112A2 (pt) 2006-11-20 2013-12-10 Novartis Ag Sais e formas de cristal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
US8658637B2 (en) 2006-12-06 2014-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20090090383A (ko) 2006-12-14 2009-08-25 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 이미다조티아졸 유도체
US8278337B2 (en) 2006-12-20 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Substituted pyridines that are JNK inhibitors
AU2007338953A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Azetidine analogues of nucleosidase and phosphorylase inhibitors
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
CN101583601B (zh) 2007-01-17 2013-06-05 香港科技大学 作为褪黑素受体mt1和mt2的亚型选择性激动剂的异喹诺酮化合物
US20130116277A1 (en) 2007-01-22 2013-05-09 James T. Dalton Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
WO2008094737A2 (en) 2007-01-26 2008-08-07 Irm Llc Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases
TW200836743A (en) 2007-01-29 2008-09-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CA2679845A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Infinity Discovery, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
CN101687877B (zh) 2007-03-07 2014-07-23 无限发现股份有限公司 杂环环杷明类似物及其使用方法
CN101686952A (zh) 2007-03-12 2010-03-31 Vm生物医药公司 新型钙离子通道调节剂
NZ579480A (en) 2007-03-14 2012-03-30 Exelixis Patent Co Llc 2-Arylamino-quinazoline derivatives
MY156814A (en) 2007-03-15 2016-03-31 Novartis Ag Organic compounds and their uses
RS54706B1 (en) 2007-03-23 2016-08-31 Amgen Inc. HETEROCYCLIC UNITS AND THEIR USES
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
PT2139882E (pt) 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
WO2008156513A2 (en) 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
EP1977765A1 (en) 2007-04-03 2008-10-08 Diatos Peptide prodrugs
JP5412422B2 (ja) 2007-04-13 2014-02-12 サノフイ Ｎ−アミノインドールの遷移金属触媒合成
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
US20090054517A1 (en) 2007-04-20 2009-02-26 Lubahn Dennis B Phytoestrogens As Regulators Of Hedgehog Signaling And Methods Of Their Use In Cancer Treatment
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
WO2008138126A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
EA200901546A1 (ru) 2007-05-17 2010-04-30 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Дизамещенные амиды для усиления глутаматергических синаптических ответов
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US8518960B2 (en) 2007-05-23 2013-08-27 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment or prevention of dengue infection
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US20110217300A1 (en) 2007-06-22 2011-09-08 Arqule, Inc. Quinazolinone Compounds and Methods of Use Thereof
MX2009013815A (es) 2007-06-22 2010-03-01 Arqule Inc Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos.
RU2523909C2 (ru) 2007-06-25 2014-07-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров
WO2009002553A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma and resistant cancers
KR20100033484A (ko) 2007-06-26 2010-03-30 사노피-아벤티스 어닐링된 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 금속 촉매된 합성
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
US20090012031A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
WO2009017701A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Schering Corporation Anti-mitotic agent and aurora kinase inhibitor combination as anti-cancer treatment
WO2009018811A1 (de) 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie
WO2009021163A2 (en) 2007-08-08 2009-02-12 University Of Rochester Enhancing gene transfer
WO2009042294A2 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
CN101821276B (zh) 2007-08-13 2016-08-31 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
WO2009029617A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
ES2584904T3 (es) 2007-09-10 2016-09-30 Boston Biomedical, Inc. Nuevas composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
JP5227965B2 (ja) 2007-10-03 2013-07-03 独立行政法人理化学研究所 ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
KR20100089082A (ko) 2007-10-15 2010-08-11 아스트라제네카 아베 조합 059
US20110021541A1 (en) 2007-11-13 2011-01-27 White Stephen L Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US8829006B2 (en) 2007-11-22 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
BRPI0820856A2 (pt) 2007-12-13 2019-05-14 Siena Bhiotech.S.P.A. anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos
CA2708391A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
EP2070932A1 (en) 2007-12-13 2009-06-17 4Sc Ag Pyrazolotriazines
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009081105A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US7894450B2 (en) 2007-12-31 2011-02-22 Nortel Network, Ltd. Implementation of VPNs over a link state protocol controlled ethernet network
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
WO2009089425A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Pgxhealth Llc Intrathecal treatment of neuropathic pain with a2ar agonists
JP5458893B2 (ja) 2008-01-10 2014-04-02 旭硝子株式会社 ガラス、発光装置用の被覆材および発光装置
WO2009089598A2 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Katholieke Universiteit Leuven Msmb-gene methylation based diagnosis, staging and prognosis of prostate cancer
KR20100121629A (ko) 2008-01-24 2010-11-18 유씨비 파마, 에스.에이. 시클로부톡시 기를 포함하는 화합물
CA2710929A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2009100406A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
EP2259790A1 (en) 2008-02-07 2010-12-15 Gilead Palo Alto, Inc. Abca-1 elevating compounds and the use thereof
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CN101531638B (zh) 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
WO2009114826A2 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Angiodynamics, Inc. Treatment systems and methods for renal-related diseases
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
PE20091720A1 (es) 2008-03-31 2009-11-26 Genentech Inc Compuestos de benzopirano y benzoxepina como inhibidores de pi3k
FR2929851B1 (fr) 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules
ES2546502T3 (es) 2008-04-16 2015-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas
GB0808282D0 (en) 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
JP2011521968A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
EP2328897A1 (en) 2008-07-16 2011-06-08 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
UY31984A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-(3,4-difluorobencil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamidas N-sustituidas y de 2-(3,4-difluorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamidas N-sustituidas.
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
CA2737219C (en) 2008-08-11 2017-02-28 Tracy Keller Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
US20100099871A1 (en) 2008-08-15 2010-04-22 Miller Dwight W Anti-psychotic compounds and pharmaceutical compositions thereof
CA2738313A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
WO2010051391A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Facet Biotech Corporation Use of anti-cs1 antibodies for treatment of rare lymphomas
WO2010051550A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 University Of Rochester Methods of diagnosing and treating fibrosis
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010056758A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
AU2009322187B2 (en) 2008-12-04 2015-02-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of CNS disorders
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
NZ593460A (en) 2008-12-08 2013-11-29 Gilead Connecticut Inc Imidazopyrazine syk inhibitors
US20120053164A1 (en) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
CA2749403A1 (en) 2009-01-13 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
CA2749585A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Van Andel Research Institute Methods of using substituted isoxazolo pyridinones as dissociated glucocorticoids
WO2010090723A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of inhibiting fibrogenesis and treating fibrotic disease
EP2396315B1 (en) 2009-02-13 2016-08-31 UCB Biopharma SPRL Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors
US8569316B2 (en) 2009-02-17 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-D] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
CA2753198C (en) 2009-02-20 2017-11-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Protein structural biomarkers to guide targeted chemotherapies
WO2010118207A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
GB0908957D0 (en) 2009-05-22 2009-07-01 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2435438A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
WO2010136491A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2438041A4 (en) 2009-06-01 2012-11-21 Merck Sharp & Dohme PYRAZINE-carboxamide-orexin receptor Antagonist
ES2632220T3 (es) 2009-06-15 2017-09-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de moléculas pequeñas de tirosina cinasa del bazo (SYK)
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
CN102574847A (zh) 2009-07-30 2012-07-11 Irm责任有限公司 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物
TW201105669A (en) 2009-07-30 2011-02-16 Irm Llc Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
EP2286808A1 (en) 2009-08-18 2011-02-23 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Cytohesin inhibitors
TWI481601B (zh) 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
JP5671538B2 (ja) 2009-08-27 2015-02-18 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なピロリジン誘導体型β３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト
WO2011035321A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Duke University Treatment of wnt/frizzled-related diseases
CA2775133A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use
AU2010298190A1 (en) 2009-09-25 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US8569296B2 (en) 2009-09-29 2013-10-29 Xcovery Holding Company, Llc PI3K (delta) selective inhibitors
US8106146B2 (en) 2009-10-06 2012-01-31 Medtronic, Inc. Therapeutic polymers and methods of generation
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
WO2011047432A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2442369T3 (es) 2009-11-12 2014-02-11 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa
US8653105B2 (en) 2009-11-12 2014-02-18 Ucb Pharma S.A. Quinoline derivatives as kinase inhibitors
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102858767B (zh) 2009-12-17 2015-08-19 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
WO2011075628A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2010341573B2 (en) 2009-12-22 2016-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
UA107100C2 (xx) 2009-12-23 2014-11-25 Конденсовані гетероароматичні піролідинони як інгібітори syk
US20110251216A1 (en) 2010-02-19 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
DE102010013716A1 (de) 2010-03-31 2011-10-06 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Körperschaft des öffentlichen Rechts Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren
JP6073217B2 (ja) 2010-04-29 2017-02-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ゲノムモデルに関するデータ統合を用いたパスウェイ認識アルゴリズム（ｐａｒａｄｉｇｍ）
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
WO2011150201A2 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl amide compounds and methods of use thereof
US20130210733A1 (en) 2010-06-17 2013-08-15 Cytokinetics, Inc. Methods of treating lung disease
US20130195843A1 (en) 2010-06-23 2013-08-01 British Columbia Cancer Agency Branch Biomarkers for Non-Hodgkin Lymphomas and Uses Thereof
PL2611300T3 (pl) 2010-09-03 2016-10-31 Podstawione skondensowane pochodne dihydropirymidynonów
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
US8895245B2 (en) 2010-09-10 2014-11-25 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2 and methods of use thereof
JP5792819B2 (ja) * 2010-09-14 2015-10-14 エクセリクシス， インク． Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法
WO2012040634A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of pi3k-inhibiting compounds
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JP2014501705A (ja) 2010-11-01 2014-01-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ調節剤としてのベンズアミドおよびニコチンアミド
EP2635565A1 (en) 2010-11-04 2013-09-11 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2012065019A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of p13k alpha
WO2012065057A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2011338377B2 (en) 2010-12-08 2016-08-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
GB201021104D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP2012184225A (ja) 2011-02-18 2012-09-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
JP5931933B2 (ja) 2011-02-25 2016-06-08 武田薬品工業株式会社 Ｎ−置換オキサジノプテリジンおよびオキサジノプテリジノン
JP5569437B2 (ja) 2011-03-09 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 光学フィルム及びそれを用いた偏光板、液晶表示装置
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
JP5934782B2 (ja) 2011-05-04 2016-06-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アミノ−ピリジン含有脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害薬
CN103649056B (zh) 2011-05-10 2016-04-27 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
JP2013010734A (ja) 2011-06-03 2013-01-17 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−置換ラクタム化合物の製造方法
AU2012272815B2 (en) 2011-06-22 2017-09-07 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
MX2014000621A (es) 2011-07-15 2014-11-10 Abbvie Inc Inhibidores triciclicos de cinasas utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
US8969363B2 (en) * 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) * 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
TW201311663A (zh) * 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP2014528410A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
JP2015027951A (ja) 2011-11-02 2015-02-12 日本農薬株式会社 フタルアミド誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
US20130143902A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative
LT2834244T (lt) 2012-03-13 2016-11-10 Respivert Limited Kristalinės pi3 kinazės slopikliai
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2629947C2 (ru) 2012-04-10 2017-09-05 Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы деацетилаз гистонов (hdacs)
WO2013188432A2 (en) 2012-06-11 2013-12-19 New York University Asymmetric catalysts
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN106963760A (zh) 2012-08-30 2017-07-21 国立大学法人东京大学 体内寄生虫防治剂在制备防治体内寄生虫的药物中的用途
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
US9175007B2 (en) 2013-01-10 2015-11-03 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
EP3049415B1 (en) 2013-09-25 2018-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-gamma
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI672297B (zh) 2013-12-18 2019-09-21 義大利商吉斯藥品公司 作為磷脂肌醇－３－激酶抑制劑之異唏衍生物
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016000783A1 (es) 2017-05-19
US10329299B2 (en) 2019-06-25
JP2016536283A (ja) 2016-11-24
ZA201602220B (en) 2018-05-30
PH12016500582A1 (en) 2016-05-16
BR112016007467A2 (pt) 2017-08-01
BR112016007467B1 (pt) 2022-09-20
US20220372038A1 (en) 2022-11-24
DK3052485T3 (da) 2021-10-11
SG10201902074UA (en) 2019-04-29
PT3052485T (pt) 2021-10-22
MY175778A (en) 2020-07-08
KR102365651B1 (ko) 2022-02-21
JP6466924B2 (ja) 2019-02-06
IL244818A0 (en) 2016-05-31
SG11201602445SA (en) 2016-04-28
EA201690713A1 (ru) 2016-08-31
EP3964507A1 (en) 2022-03-09
CN105793255A (zh) 2016-07-20
PL3052485T3 (pl) 2022-02-28
AU2014329392B2 (en) 2018-12-20
CY1124998T1 (el) 2023-01-05
TWI657085B (zh) 2019-04-21
US9828377B2 (en) 2017-11-28
WO2015051244A1 (en) 2015-04-09
EP3052485A1 (en) 2016-08-10
US20150111874A1 (en) 2015-04-23
TW201605829A (zh) 2016-02-16
CN105793255B (zh) 2018-11-16
EP3052485B1 (en) 2021-07-28
US20190367521A1 (en) 2019-12-05
US20150225410A1 (en) 2015-08-13
NZ718430A (en) 2021-12-24
MX2021012208A (es) 2023-01-19
PE20160685A1 (es) 2016-07-23
US9359365B2 (en) 2016-06-07
KR20160068832A (ko) 2016-06-15
ES2900806T3 (es) 2022-03-18
IL244818B (en) 2021-08-31
CA2925944A1 (en) 2015-04-09
US20180044346A1 (en) 2018-02-15
CA2925944C (en) 2023-01-10
MX2016004340A (es) 2016-08-08
HUE057734T2 (hu) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121104C2 (uk) Гетероциклічні сполуки і їх застосування
US20240050437A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US11939333B2 (en) Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US9751888B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2021008514A (ja) ベンゾオキサゾールキナーゼ阻害剤および使用方法
US10919914B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
UA121192C2 (uk) Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази
UA119314C2 (uk) Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти)
CN104955454B (zh) 趋化因子受体拮抗剂