KR102365651B1 - 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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캐서린 에이. 에반스
소메레잔네어 자나르다난네어
안드레 레스카뷰
타오 리우
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Abstract

PI3 키나제 활성을 포함한 키나제 활성을 조절하는 화합물 및 약제학적 조성물, 및 PI3 키나제 활성을 포함한 키나제 활성과 관련된 질병 및 병태의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본원은 2013년 10월 4일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/887,259호, 2013년 10월 9일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/888,958호 및 2014년 2월 10일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/938,026호를 우선권 주장하며, 이들 출원의 전체를 본 발명에 참고로 인용한다.
세포의 활성은 세포내 사건들을 자극하거나 억제하는 외부 신호들에 의해 조절될 수 있다. 상기 자극 또는 억제 신호가 세포 내로 및 세포 내부에서 전달되어 세포내 반응을 이끌어내는 과정을 신호 전달이라 칭한다. 과거 수 십년에 걸쳐, 신호 전달 사건들의 캐스케이드가 해명되었고 다양한 생물 반응들에서 중심 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 신호 전달 경로의 다양한 성분들의 결함이 막대한 수의 질병들, 예를 들어 다수의 형태의 암, 염증 질환, 대사 질환, 혈관 및 신경 질병들의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234]).
키나제는 중요한 신호 분자의 부류를 대표한다. 키나제는 일반적으로 단백질 키나제 및 지질 키나제로 분류될 수 있으며, 몇몇 키나제는 이중 특이성을 나타낸다. 단백질 키나제는 다른 단백질 및/또는 자신(즉 자기인산화)을 인산화하는 효소이다. 단백질 키나제는 일반적으로 그의 기질 이용을 기준으로 3 개의 주요 군, 즉 타이로신 잔기(예를 들어 erb2, PDGF 수용체, EGF 수용체, VEGF 수용체, src, abl) 상의 기질을 우세하게 인산화하는 타이로신 키나제, 세린 및/또는 트레오닌 잔기(예를 들어 mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) 상의 기질을 우세하게 인산화하는 세린/트레오닌 키나제, 및 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기상의 기질을 인산화하는 이중-특이성 키나제로 분류될 수 있다.
지질 키나제는 지질의 인산화를 촉매화하는 효소이다. 상기 효소, 및 생성되는 인산화된 지질 및 지질-유도된 생물학적으로 활성인 유기 분자는 다수의 상이한 생리학적 과정들, 예를 들어 세포 증식, 이동, 부착 및 분화에 한 역할을 한다. 몇몇 지질 키나제는 막 결합되며 세포막 중에 함유되거나 또는 상기 막과 결합된 지질의 인산화를 촉매화한다. 상기와 같은 효소의 예는 포스포이노시티드(들) 키나제(예를 들어 PI3-키나제, PI4-키나제), 다이아실글리세롤 키나제 및 스핑고신 키나제를 포함한다.
상기 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 신호 경로는 인간 암에서 가장 고도로 돌연변이된 시스템 중 하나이다. PI3K 신호는 또한 인간에서 다수의 다른 질병들에 있어서 핵심 인자이다. PI3K 신호는 알러지성 접촉 피부염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨 합병증 관련된 장애, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예를 들어 급성 관동맥 증후군을 포함한 다수의 질병 상태들과 관련된다.
PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드상의 3'-OH 기를 인산화하는 분자내 지질 키나제의 독특하고 보존된 집단의 일원이다. 상기 PI3K 집단은 독특한 기질 특이성, 발현 패턴, 및 조절 방식을 갖는 15 개 키나제를 포함한다. I 부류 PI3K((p110α, p110β, p110δ, 및 p110γ)는 전형적으로 타이로신 키나제 또는 G-단백질 결합된 수용체에 의해 활성화되어 PIP3(상기는 하류 효과기, 예를 들어 Akt/PDK1 경로 중의 효과기들과 연동한다), mTOP, Tec 집단 키나제, 및 Rho 집단 GTPase를 생성시킨다. II 및 III 부류 PI3K는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통해 세포내 수송에 핵심 역할을 한다. 상기 PI3K는 세포 성장을 조절하거나(mTORC1) 또는 유전체 안정성을 모니터하는(ATM, ATR, DNA-PK, 및 hSmg-1) 단백질 키나제이다.
I 부류 PI3K의 델타(δ) 동형은 특히 다수의 질병 및 생물학적 과정들에 연루되었다. PI3K-δ는 T-세포, 수지상 세포, 호중구, 비만 세포, B 세포 및 대식세포와 같은 백혈구를 포함한 조혈 세포에서 주로 발현된다. PI3K-δ는 T-세포 기능, B 세포 활성화, 비만 세포 활성화, 수지상 세포 기능 및 호중구 활성과 같은 포유동물 면역계 기능들에 불가결하게 관련된다. PI3K-δ는 또한 면역계 기능에서의 그의 필수적인 역할로 인해, 바람직하지 못한 면역 반응들과 관련된 다수의 질병들, 예를 들어 알러지성 반응, 염증성 질병, 염증 매개된 혈관형성, 류마티스성 관절염, 및 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 천식, 폐기종 및 다른 호흡기 질병에 연루된다. 면역계 기능에 관련된 다른 I 부류 PI3K는 PI3K-γ를 포함하며, 이는 백혈구 신호에 한 역할을 하고 염증, 류마티스성 관절염 및 자가면역 질병, 예를 들어 루프스에 연루되었다. 예를 들면, PI3K-γ 및 PI3K-δ는 백혈구에서 고도로 발현되고 적응 및 선천성 면역과 연관되었으며; 따라서, 이러한 PI3K 동형은 염증성 질환 및 혈액 악성 종양에 중요한 매개체가 될 수 있다.
I 부류 PI3K의 감마(γ) 동형은 p101 조절 서브 유닛과 관련이 있는 촉매 서브 유닛 p110γ로 구성된다. PI3K-γ는 이종삼합체성 G 단백질의 β/γ 서브 유닛과의 관련을 통해 G 단백질 결합 수용체(GPCRs)에 의해 조절된다. PI3K-γ는 주로 조혈 세포 및 심근 세포에서 발현되고, 염증 및 비만 세포 기능에 관여한다. PI3K-γ의 억제제는 그 중에서도 다양한 염증 질환, 알레르기, 심혈관 질환을 치료하는 데 유용하다.
PI3K-δ와 달리, I 부류 PI3K의 베타(β) 동형은 편재하여 발현되는 것으로 보인다. PI3K-β는 주로 PTEN-음성 암(문헌[Edgar et al. Cancer Research (2010) 70(3):1164-1172]) 및 HER2-과발현성 암, 예를 들어 유방암 및 난소암을 포함한 다양한 유형의 암에 연루되었다.
본 발명은 동일한 부류의 나머지 동형들의 활성에는 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 I 부류 PI3K의 하나 이상의 동형(들)을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물들을 개시한다. 예를 들어, 몇몇 실시태양에서 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 억제할 수 있지만, PI3K-α 및/또는 PI3K-β의 활성에는 실질적으로 영향을 미치지 않는 억제제들의 비제한적인 예를 개시한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에서 제공하는 억제제들은 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 활성과 관련된 질병 상태를 개선시킴에 있어서 유효할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물들은 PI3K-δ에 비해 PI3K-γ을 선택적으로 억제할 수 있다.
하나의 태양에서, 본 발명에서 제공하는 것은 하기 화학식 I'' 또는 A''의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다:
[화학식 I'']
Figure 112016041976222-pct00001
[화학식 A'']
Figure 112016041976222-pct00002
상기 식에서,
R3a, z, R1c, R2c, R1, X, B, 및 Wd 는 본 명세서에 정의된다.
하나의 태양에서, 본 발명에서 제공하는 것은 하기 화학식 I' 또는 A'의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다:
[화학식 I']
Figure 112016041976222-pct00003
[화학식 A']
Figure 112016041976222-pct00004
상기 식에서,
R1, X, B, 및 Wd 는 본 명세서에 정의된다.
하나의 태양에서, 본 발명에서 제공하는 것은 하기 화학식 I 또는 A의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다:
[화학식 I]
Figure 112016041976222-pct00005
[화학식 A]
Figure 112016041976222-pct00006
상기 식에서,
R1, X, B, 및 Wd 는 본 명세서에 정의된다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I", I', I, A", A' 또는 A의 화합물은 (S)-입체화학 구조가 우세하다. 하나의 실시태양에서, 화학식 I", I', I, A", A' 또는 A의 화합물은 약 25% 초과, 약 55% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과 및 약 95% 초과에서 선택된 거울상 이성질체 과잉률을 가진 S 거울상 이성질체이다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 이 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물 중에 존재한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 PI3K 감마 동형을 선택적으로 조절한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화합물은 알파 또는 베타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 비제한적인 예로서, 상기 선택성의 비는 약 10의 인자 초과, 약 50의 인자 초과, 약 100의 인자 초과, 약 200의 인자 초과, 약 400의 인자 초과, 약 600의 인자 초과, 약 800의 인자 초과, 약 1000의 인자 초과, 약 1500의 인자 초과, 약 2000의 인자 초과, 약 5000의 인자 초과, 약 10,000의 인자 초과, 또는 약 20,000의 인자 초과일 수 있으며, 이때 선택성은 다른 수단들 중에서도 IC50 값의 비에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, PI3K 알파 또는 베타 동형에 대한 PI3K 감마 동형의 선택성은 PI3K 알파 또는 베타 동형에 대한 IC50 값 대 PI3K 감마 동형에 대한 IC50 값의 비로 측정된다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 PI3K 델타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 조절한다. 비제한적인 예로서, 상기 선택성의 비는 약 10의 인자 초과, 약 50의 인자 초과, 약 100의 인자 초과, 약 200의 인자 초과, 약 400의 인자 초과, 약 600의 인자 초과, 약 800의 인자 초과, 약 1000의 인자 초과, 약 1500의 인자 초과, 약 2000의 인자 초과, 약 5000의 인자 초과, 약 10,000의 인자 초과, 또는 약 20,000의 인자 초과일 수 있으며, 이때 선택성은 다른 수단들 중에서도 IC50 값의 비에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, PI3K 델타 동형에 대한 PI3K 감마 동형의 선택성은 PI3K 델타 동형에 대한 IC50 값 대 PI3K 감마 동형에 대한 IC50 값의 비로 측정된다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 PI3K 델타 동형을 선택적으로 조절한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화합물은 알파 또는 베타 동형에 비해 델타 동형을 선택적으로 억제한다. 비제한적인 예로서, 상기 선택성의 비는 약 10의 인자 초과, 약 50의 인자 초과, 약 100의 인자 초과, 약 200의 인자 초과, 약 400의 인자 초과, 약 600의 인자 초과, 약 800의 인자 초과, 약 1000의 인자 초과, 약 1500의 인자 초과, 약 2000의 인자 초과, 약 5000의 인자 초과, 약 10,000의 인자 초과, 또는 약 20,000의 인자 초과일 수 있으며, 이때 선택성은 다른 수단들 중에서도 IC50 값의 비에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, PI3K 알파 또는 베타 동형에 대한 PI3K 델타 동형의 선택성은 PI3K 알파 또는 베타 동형에 대한 IC50 값 대 PI3K 델타 동형에 대한 IC50 값의 비로 측정된다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물(예를 들어 약학 조성물)을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 PI3 키나제를 유효량의 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 PI3 키나제의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, PI3 키나제가 세포 중에 존재하는 상기 PI3 키나제의 억제 방법을 제공한다. 상기 억제는 그 중에서도 암, 골 질환, 염증성 질병, 면역 질병, 신경계 질병(예를 들어 신경정신병학적 질환), 대사 질병, 호흡기 질병, 혈전증, 및 심장병 중에서 선택된 질환을 앓는 대상체에게서 발생할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 제2 치료제를 상기 대상체에게 투여한다.
몇몇 실시태양에서, PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 억제는 세포에서 발생한다. 본 발명에서 제공되는 방법들의 비제한적인 예는 PI3 키나제 감마 동형을 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 접촉은 세포에서 발생할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 억제는 암, 골 질환, 염증성 질병, 면역 질병, 신경계 질병(예를 들어 신경정신병학적 질환), 대사 질병, 호흡기 질병, 혈전증, 및 심장병 중에서 선택된 질환을 앓는 대상체에게서 발생하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명은 PI3 키나제와 관련된 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 일정량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써 상기 PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 조절하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 양은 PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 조절하기에 충분한 것이다.
몇몇 실시태양에서, PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 델타 동형을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 억제는 세포에서 발생한다. 본 발명에서 제공되는 방법들의 비제한적인 예는 PI3 키나제 델타 동형을 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 접촉은 세포에서 발생할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 델타 동형을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 억제는 암, 골 질환, 염증성 질병, 면역 질병, 신경계 질병(예를 들어 신경정신병학적 질환), 대사 질병, 호흡기 질병, 혈전증, 및 심장병 중에서 선택된 질환을 앓는 대상체에게서 발생하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명은 PI3 키나제와 관련된 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 일정량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써 상기 PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 델타 동형을 선택적으로 조절하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 양은 PI3 키나제 알파 또는 베타 동형에 비해 PI3 키나제 델타 동형을 선택적으로 조절하기에 충분한 것이다.
몇몇 실시태양에서, PI3 키나제 델타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 억제는 세포에서 발생한다. 본 발명에서 제공되는 방법들의 비제한적인 예는 PI3 키나제 감마 동형을 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 접촉은 세포에서 발생할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, PI3 키나제 델타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 억제는 암, 골 질환, 염증성 질병, 면역 질병, 신경계 질병(예를 들어 신경정신병학적 질환), 대사 질병, 호흡기 질병, 혈전증, 및 심장병 중에서 선택된 질환을 앓는 대상체에게서 발생하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명은 PI3 키나제와 관련된 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 일정량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써 상기 PI3 키나제 델타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 조절하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 양은 PI3 키나제 델타 동형에 비해 PI3 키나제 감마 동형을 선택적으로 조절하기에 충분한 것이다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 염증성 질환, 면역 질환 또는 호흡기 질환을 앓는 대상체에서 PI3 키나제를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물(예: 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 대상체는 포유 동물이다. 하나의 실시태양에서, 포유 동물은 인간이다. 하나의 실시태양에서, 대상체는 인간이다.
몇몇 실시태양에서, 대상체가 앓는 질환은 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 혈액 암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 골수이형성 증후군(MDS), 골수 증식 질환, 비만 세포암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스 1형(HTLV-1) 백혈병/림프종, AIDS 관련 림프종, 성인 T-세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), T-세포 급성 림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 또는 다발성 골수종(MM)이다. 하나의 실시태양에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 하나의 실시태양에서, 백혈병은 B 세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털 세포 백혈병, 골수 형성, 골수 증식 질환, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수 이형성 증후군(MDS), 또는 비만 세포 암이다. 하나의 실시태양에서, 림프종은 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 면역아세포성 림프종, 작은 비분열 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스 1형(HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 호지킨 질환 또는 비호지킨 림프종이다.
하나의 실시태양에서, 상기 암은 고형 종양이다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암; 흑색종; 전립선암; 아교 모세포종; 자궁 내막암; 췌장암; 신장 세포 암종; 대장암; 유방암; 갑상선암; 또는 난소암이다. 하나의 실시태양에서, 상기 고형 종양은 전립선암, 유방암 또는 아교 모세포종이다.
몇몇 실시태양에서, 대상체가 앓는 질환은 염증성 질환 또는 면역 질환이다. 하나의 실시태양에서, 염증성 질환 또는 면역 질환은 천식, 폐기종, 알러지, 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 홍반성 낭창, 이식편 대 숙주 질환, 염증성 장 질환, 습진, 피부 경화증, 크론병, 또는 다발성 경화증이다. 하나의 실시태양에서, 상기 질환은 류마티스성 관절염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 질환은 류마티스성 관절염이고, 화합물의 양은 류마티스성 관절염과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는 데 효과적인 것이며, 류마티스성 관절염과 관련된 증상은 독립적으로 관절의 부종의 감소, 혈청 항콜라겐 수준의 감소, 골 재흡수의 감소, 연골 손상의 감소, 판누스의 감소, 또는 염증의 감소이다.
일부의 실시태양에서, 대상체가 앓는 질환은 호흡기 질환이다. 하나의 실시태양에서, 호흡기 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 또는 기관지 확장증이다. 하나의 실시태양에서, 상기 질환은 천식이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 방법은 추가로 화학 요법제, 세포 독성제, 및 방사선에서 선택된 하나 이상의 치료제의 투여를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 mTOR의 억제제와 함께 투여된다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 IgE의 생산 또는 활성을 억제하는 작용제, 2-(4-(6-사이클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, mTOR 억제제, 라파마이신, TORC1 억제제, TORC2 억제제, 항-IgE 항체, 프레드니손, 코르티코스테로이드, 류코트리엔 억제제, XOLAIR, ADVAIR, SINGULAIR 또는 SPIRIVA 중 하나 이상과 조합하여 투여된다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항 대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포 이소머라제 억제제, 항 호르몬, 혈관 신생 저해제, 항안드로겐 또는 항수용체 키나제 항체 중 하나 이상과 조합하여 투여된다. 하나의 실시태양에서, 이마티니브 메실레이트, 보르테조미브, 바이칼루타미드, 게피티니브, 아드리아마이신, 알킬화제, 알킬설포네이트, 에틸렌이민, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드, 트리메틸올로멜라민, 질소머스타드, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 니트로수레아스, 항생제, 항-대사성 물질, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 플루다 라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘,독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 안드로겐, 항-부신, 엽산 보충액, 아라비노시드, 사이클로포스파미드, 티오테파, 탁산, 항호르몬제, 항-에스트로겐, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 저해 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 토레미펜, 항-안드로겐, 클로람부실, 겜시타빈, 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴; 비노렐빈, 빈블라스틴, 이포스파미드, 미토마이신 C, 다우노루비신, 독소루비신, 미톡산트론, 헤르셉틴, 아바스틴, 얼비툭스, 리툭산, 탁솔, 아리미덱스, 탁소텔, 또는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 항 CD20 항체, 리툭시맙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 베바시주맙 및 겜투주맙에서 선택되는 항-수용체 티로신 키나제 항체 중 하나 이상과 조합하여 투여된다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 보르테조밉, 아드리아마이신, 알킬화제, 항 대사물질, 데노프테린, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 질소 머스타드, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 안드로겐, 사이클로포스파미드, 탁산, 항 호르몬제, 젬시타빈; 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴, 이포스파마이드, 미토마이신 C, 다우노루비신, 독소루비신, 미톡산트론, 허셉틴, 아바스틴, 얼비툭스, 리툭산, 탁솔, 아리미덱스, 또는 탁소텔 중 하나 이상과 조합하여 투여된다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 비스테로이드성 항 염증성 약물(NSAIDs), 코르티코스테로이드, 프레드니손, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 항 CD20 항체, 엔브렐, 레미케이드, 휴미라, 아보넥스, 또는 레비프 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암을 앓는 대상체에서 PI3 키나제를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다 . 하나의 실시태양에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 골수 이형성 증후군(MDS), 골수 증식 질환, 비만 세포암, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스 1형(HTLV-1) 백혈병/림프종, AIDS 관련 림프종, 성인 T 세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), B 세포 급성 림프모구 백혈병, T 세포 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프 백혈병 또는 다발성 골수종(MM)에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 상기 암은 백혈병 또는 림프종이다. 하나의 실시태양에 있어서, 백혈병은 B 세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 털 세포 백혈병, 골수 형성, 골수 증식 질환, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수 이형성 증후군(MDS), 또는 비만 세포암에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 림프종은 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 면역아세포 림프종, 소형 비분열 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스 1형(HTLV-1) 백혈병/림프종, AIDS 관련 림프종, 성인 T 세포 림프종, 호지킨병 또는 비호지킨 림프종에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 치료제와 병용 투여된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 면역 질환을 앓는 대상체에서 PI3 키나제를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 염증성 질환 또는 면역 질환은 천식, 폐기종, 알러지, 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 홍반성 낭창, 이식편 대 숙주 질환, 염증성 장질환, 습진, 피부 경화증, 크론병, 또는 다발성 경화증이다. 하나의 실시태양에서, 염증성 질환 또는 면역 질환은 류마티스 관절염이다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 치료제와 병용 투여된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 호흡기 질환을 앓는 대상체에서 PI3 키나제를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 호흡기 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 또는 기관지 확장증이다. 하나의 실시태양에서, 호흡기 질환은 천식이다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 치료제와 병용 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 PI3K-γ를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 PI3K-δ를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 키트를 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부의 실시태양에서, 대상체에서 PI3K 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 본 발명에 개시된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 PI3K 매개된 질환을 치료하기 위한 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 본 발명에 개시된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 PI3K 매개된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
참고문헌의 인용
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원들은 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고로 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 가리키는 바와 같은 정도로 본 발명에 참고로 인용된다. 대립되는 경우에, 본 발명의 임의의 정의를 포함하여 본원이 지배할 것이다.
상세한 설명
하나의 실시태양에서, 헤테로사이클릴 화합물, 및 비제한적으로 상기 화합물의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소 표지된 유도체를 포함한 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)를 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질병 및 질환의 치료 및/또는 관리 방법을 제공한다. 질병 및 질환의 예는 본 발명에 개시된다.
또 다른 실시태양에서, 다양한 질병 및 질환의 예방이 필요한 대상체에게 예방학적 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)를 투여함을 포함하는, 상기 다양한 질병 및 질환의 예방 방법을 제공한다. 질병 및 질환의 예는 본 발명에 개시된다.
다른 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)는 또 다른 약물("제2 활성제") 또는 치료와 함께 투여된다. 제2 활성제는 소분자 및 대분자(예를 들어 단백질 및 항체)(이들의 예는 본 발명에서 제공되는다)뿐만 아니라 줄기 세포를 포함한다. 본 발명에서 제공되는 화합물들의 투여와 함께 사용될 수 있는 다른 방법 또는 요법은 비제한적으로 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 본 발명에 개시된 다양한 질환의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 다른 비약물 기재 요법을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 방법에 사용될 수 있는 약학 조성물(예를 들어 단일 단위 투여형)을 또한 제공한다. 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 본 발명에서 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 및 임의적으로 하나 이상의 제 2 활성제를 포함한다.
특정한 실시태양들을 논의하였지만, 본 명세서는 단지 예시적인 것이며 제한적인 것은 아니다. 본 명세의 다수의 변화들은 본 명세서의 고찰 시 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술 과학 용어들은 본 명세서가 속하는 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 달리 지시되지 않는 한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 오차를 의미하며, 그 값이 측정되거나 결정되는 방식에 부분적으로 의존한다. 몇몇 실시태양에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 내임을 의미한다. 몇몇 실시태양에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 내임을 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "작용제" 또는 "생물학적 활성제" 또는 "제 2 활성제"는 생물학적, 약학적 또는 화학적 화합물 또는 다른 부분을 지칭한다. 비제한적인 예는 간단한 또는 복잡한 유기 또는 무기 분자, 펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소, 또는 화학요법 화합물, 및 그의 대사산물을 포함한다. 다양한 화합물들, 예를 들어 소분자 및 올리고머(예를 들어 올리고펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드), 및 다양한 코어 구조를 기본으로 하는 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 또한, 다양한 천연 공급원, 예를 들어 식물 또는 동물 추출물 등은 선별용 화합물을 제공할 수 있다. 숙련가는 본원의 작용제들의 구조적 특징에 대해 제한이 없음을 쉽게 알 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "작용물질"이란 용어는 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 작용을 개시시키거나 증대시키는, 예를 들어 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 활성 또는 발현을 증가시키는 능력을 갖는 화합물 또는 작용제를 지칭한다. 따라서, "작용물질"이란 용어는 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본 발명의 일부의 작용물질들은 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어 결합)하지만, 상기 표적 폴리펩타이드가 하나의 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원들과 상호작용함으로써 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 개시하거나 증대시키는 화합물 및/또는 작용제가 또한 본 정의 내에 분명히 포함된다.
"길항물질" 및 "억제제"란 용어는 호환적으로 사용되며, 예를 들어 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 활성 또는 발현을 억제함으로써 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 작용을 억제하는 능력을 갖는 화합물 또는 작용제를 지칭한다. 따라서, "길항물질" 및 "억제제"란 용어는 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본 발명에서 일부의 길항물질은 상기 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어 결합)하지만, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드가 신호 전달 경로의 다른 구성원들과 상호작용함으로써 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 상기 정의 내에 분명히 포함된다. 길항물질에 의해 억제되는 생물 활성의 비제한적인 예는 종양 또는 자가면역 질병에서 나타나는 바와 같은 바람직하지 못한 면역 반응의 발생, 성장 또는 확산과 관련된 것들을 포함한다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 상태의 치료에 유용한 임의의 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 작용제를, 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 구강, 또는 흡입을 포함한 다양한 방법에 의해, 또는 좌약의 형태로 암 환자에게 투여함을 의미한다.
"세포 증식"이란 용어는 분열의 결과로서 세포수가 변한 현상을 지칭한다. 상기 용어는 또한 세포 형태가 증식 신호와 일치하여 변화된(예를 들어 크기가 증가한) 세포 성장을 포함한다.
"공동-투여", "함께 투여된"이란 용어, 및 본 발명에 사용된 바와 같은 이들의 문법적 등가물은 2개 이상의 작용제를, 이들 작용제 모두 및/또는 이들의 대사산물이 대상체 중에 동시에 존재하도록 상기 환자에게 투여함을 포함한다. 공동-투여는 별도의 조성물의 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시점에서의 투여, 또는 두 작용제 모두가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"이란 용어는 비제한적으로 하기에 예시된 바와 같은 질병 치료를 포함한 의도된 적용을 수행하기에 충분한 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다. 상기 치료 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질병, 예를 들어 상기 대상체의 체중 및 연령, 상기 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 수 있으며, 이는 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 용어를 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 혈소판 유착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도하는 용량에 적용한다. 상기 특정 용량은, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 수행될 투여 섭생, 다른 작용제와 함께 투여되는 지의 여부, 투여 타이밍, 투여되는 조직, 및 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 변할 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "치료", "치료하는", "완화시키는" 및 "개선시키는"이란 용어들은 본 발명에서 호환적으로 사용된다. 이들 용어는 비제한적으로 치료학적 이득을 포함한 이롭거나 바람직한 결과를 획득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료학적 이득은 치료할 근원적인 질환의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이득은, 환자가 여전히 근원적인 질환을 앓을 수 있음에도 불구하고, 상기 환자에게서 개선이 관찰되도록 상기 근원적인 질환과 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 성취된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "예방" 및 "예방하는"이란 용어들은 비제한적으로 예방학적 이득을 포함한 이롭거나 바람직한 결과를 획득하기 위한 접근법을 지칭한다. 예방학적 이득을 위해서, 약학 조성물은, 비록 상기 질병의 진단이 이루어지지 않았다 하더라도, 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자 또는 상기 질병의 생리학적 증상들 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "치료 효과"란 용어는 상술한 바와 같은 치료학적 이득 및/또는 예방학적 이득을 포함한다. 예방 효과는 질병 또는 상태의 출현의 지연 또는 제거, 질병 또는 상태의 증상들의 개시의 지연 또는 제거, 질병 또는 상태의 진행의 지연, 저지, 또는 역전, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
"신호 전달"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내로 및 세포 내부에서 전달되어 세포내 반응을 이끌어내는 과정이다. 신호 전달 경로의 "조절제"는 동일한 특정 신호 전달 경로에 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절제는 신호 분자의 활성을 증대(작용물질) 또는 억제(길항물질)할 수 있다.
생물학적 활성제에 적용되는 바와 같은 "선택적인 억제" 또는 "선택적으로 억제하는"이란 용어는 표적과의 직접적인 또는 간접적인 상호작용을 통해, 표적을 벗어난 신호 활성에 비해, 표적 신호 활성을 선택적으로 감소시키는 상기 작용제의 능력을 지칭한다. 예를 들어, PI3K의 하나의 동형을 PI3K의 또 다른 동형에 비해 선택적으로 억제하는 화합물은 상기 제2 동형에 대한 상기 화합물의 활성에 비해 제1 동형에 대해 적어도 약 1X 이상(예를 들어 적어도 약 2X, 3X, 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X 또는 1,000X)의 활성을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 이러한 용어는 (1) 알파, 베타 또는 델타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제하는 본 발명에 개시된 화합물; 또는 (2) 알파 또는 베타 동형에 비해 델타 동형을 선택적으로 억제하는 본 발명에 개시된 화합물을 지칭한다. 비제한적인 예로서, 상기 선택성의 비는 약 1의 인자 초과, 약 2의 인자 초과, 약 3의 인자 초과, 약 5의 인자 초과, 약 10의 인자 초과, 약 50의 인자 초과, 약 100의 인자 초과, 약 200의 인자 초과, 약 400의 인자 초과, 약 600의 인자 초과, 약 800의 인자 초과, 약 1000의 인자 초과, 약 1500의 인자 초과, 약 2000의 인자 초과, 약 5000의 인자 초과, 약 10,000의 인자 초과, 또는 약 20,000의 인자 초과일 수 있으며, 여기서 선택성은 IC50 값의 비에 의해 측정될 수 있고, 그 값은 다시 본 명세서에 설명된 실시예에 기재된 것과 같은, 예를 들면 시험관내 또는 생체내 분석에 의해 측정될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제2 PI3K 동형에 대한 제1 PI3K 동형의 선택성은, 제1 PI3K 감마 동형에 대한 IC50 값에 대한, 제2 PI3K 동형에 대한 IC50 값의 비에 의해 측정된다. 예를 들어, 화합물의 델타/감마 선택성 비는 IC50 등의 관점에서의 감마 동형에 대한 화합물의 억제 활성에 대한 IC50 등의 관점에서의 델타 동형에 대한 화합물의 억제 활성의 비에 의해 측정될 수 있다. 델타/감마 선택성 비가 1보다 큰 경우, 상기 화합물은 델타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물의 PI3K 감마 동형 IC50 활성은 약 1000nM 미만, 약 500nM 미만, 약 400nM 미만, 약 300nM 미만, 약 200nM 미만, 약 100nM 미만, 약 75nM 미만, 약 50nm 미만, 약 25nM 미만, 약 20nM 미만, 약 15nM 미만, 약 10nM 미만, 약 5nM 미만, 또는 약 1nM일 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물의 PI3K 델타 동형 IC50 활성은 약 1000nM 미만, 약 500nM 미만, 약 400nM 미만, 약 300nM 미만, 약 200nM 미만, 약 100nM 미만, 약 75nM 미만, 약 50nM 미만, 약 25nM 미만, 약 20nM 미만, 약 15nM 미만, 약 10nM 미만, 약 5nM 미만, 또는 약 1nM 미만일 수 있다.
"방사선 요법"은 전문적인 종사자에게 공지된 통상적인 방법 및 조성물을 사용하여 환자를 방사선 방사체, 예를 들어 비제한적으로 알파-입자 방출 방사성핵종(예를 들어 악티늄 및 토륨 방사성핵종), 저 선에너지 전달(LET) 방사선 방사체(즉 베타 방사체), 전환 전자 방사체(예를 들어 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 비제한적으로 x-선, 감마선, 및 중성자를 포함한 고에너지 방사선에 노출시킴을 의미한다.
투여가 고려되는 "대상체", 비제한적으로 인간(예를 들어 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아과 대상체(예를 들어 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어 ??은 성인, 중년 성인 또는 노령 성인)), 및/또는 다른 영장류(예를 들어 키노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 상업적으로 적합한 포유동물을 포함한 포유동물, 예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개; 및/또는 상업적으로 적합한 조류를 포함한 조류, 예를 들어 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조를 포함한다.
"생체내"란 용어는 대상체의 몸에서 발생하는 사건을 지칭한다.
"시험관내"란 용어는 대상체의 몸 밖에서 발생하는 사건을 지칭한다. 예를 들어, 시험관내 분석은 대상체 밖에서 수행되는 임의의 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 살아있거나 죽은 세포가 사용되는 세포-기재 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 완전한 세포가 사용되지 않는 무세포 분석을 또한 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 에스테르"는 비제한적으로 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 술핀산 및 보론산을 포함하는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 및 사이클로알킬 에스테르를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 에놀 에테르"는 비제한적으로 화학식 -C=C(OR)의 유도체를 포함하며, 이때 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 사이클로알킬 중에서 선택될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 에놀 에스테르는 비제한적으로 화학식 -C=C(OC(O)R)의 유도체를 포함하며, 이때 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 사이클로알킬 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 형태"는 비제한적으로 상기 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소로 표지된 유도체를 포함한다. 하나의 실시태양에서, "약학적으로 허용 가능한 형태"는 비제한적으로 개시된 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 전구약물 및 동위원소로 표지된 유도체를 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등이 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이득/위험 비에 상응하는 염들을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 벌지(Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 개시한다. 본 발명에서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 형성된, 또는 당해 분야에 사용된 다른 방법들, 예를 들어 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 나프탈렌-m,n-비스설폰산, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 염이 유도될 수 있는 유기산은 예들 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 나프탈렌-m,n-비스설폰산 등을 포함한다.
적합한 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 전형적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염은, 적합한 경우, 대이온, 예를 들어 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 형태는 "용매화물"(예를 들어 수화물)이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "용매화물"이란 용어는 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 지칭한다. 상기 용매화물은 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 용매가 물인 경우, 상기 용매화물은 "수화물"이다. 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및 수화물은 예를 들어 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 약 3 또는 약 4 개의 용매 또는 물 분자를 포함할 수 있는 복합체이다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "화합물"이란 용어는 상기 화합물 및 상기 화합물의 용매화물뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함함을 알 것이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 형태는 전구약물이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "전구약물"이란 용어는 생체내에서 변형되어 개시된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공하는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 대상체에게 투여 시 불활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어 가수분해(예를 들어 혈중 가수분해)에 의해서 활성 화합물로 전환된다. 몇몇 경우에, 전구약물은 모 화합물보다 개선된 물리적 성질 및/또는 전달 성질을 갖는다. 전구약물은 전형적으로 모 화합물과 관련된 약학적 및/또는 약동학적 기본 성질을 증대시키도록 설계된다. 상기 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점들을 제공한다(예를 들어 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)]을 참조하시오). 전구약물에 대한 논의가 문헌[Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본 발명에 전체가 참고로 인용된다. 전구약물의 예시적인 이점은 비제한적으로 그의 물성, 예를 들어 모 화합물에 비해 생리학적 pH에서 비경구 투여에 대해 증대된 수 용해도를 포함하거나, 또는 상기 전구약물은 소화관으로부터의 흡수를 증대시키거나, 또는 장기간 보관 동안 약물 안정성을 증대시킬 수 있다.
"전구약물"이란 용어는 또한 상기와 같은 전구약물이 대상체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함함을 의미한다. 본 발명에 개시된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은, 상기 활성 화합물 중에 존재하는 작용성 기들을 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가, 활성 화합물의 전구약물을 대상체에게 투여할 때 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 비제한적으로 상기 활성 화합물 중의 알콜의 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함한다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 부분을 포함하는 화합물들을 포함한다. 전구약물은 전형적으로는 널리 공지된 방법들, 예를 들어 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995)], 및 문헌[Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985)]에 개시된 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 개시된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태가 카복실산 작용성 기를 함유하는 경우, 전구약물은 상기 산 기의 수소 원자가 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로톤락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들어 β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 페피리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환됨으로써 형성된 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 개시된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태가 알콜 작용성 기를 함유하는 경우, 전구약물은 상기 알콜 기의 수소 원자가 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(이때 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 천연 L-아미노산 중에서 선택된다), P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 생성되는 라디칼)과 같은 기로 치환됨으로써 형성될 수 있다.
개시된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태가 아민 작용성 기를 포함하는 경우, 전구약물은 상기 아민 기 중의 수소 원자가 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(이때 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1(여기에서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기에서 Y2는 (C1-C4)알킬이고 Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기에서 Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)이다)로 치환됨으로써 형성될 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 형태는 이성질체이다. "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물들이다. "아트롭 이성질체"는 단일의 결합에 대해 회전 장애를 가진 입체 이성질체이며 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 분해 또는 분리될 수 있다. 예를 들어, 오르토 또는 메타 치환된 페닐을 가진 본 발명에서 제공되는 화학식 I의 화합물의 특정의 B 치환체는 아트롭 이성질체를 형성할 수 있으며, 이들은 분리 또는 격리될 수 있다.
"입체 이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만 다른 이성질체이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 임의의 모든 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 예를 들어, "이성질체"는 기하학적 이중 결합 시스- 및 트랜스-이성질체(또한 E- 및 Z-이성질체라 칭한다); R- 및 S-거울상 이성질체; 부분입체 이성질체, (d)-이성질체 및 (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물; 및 이들의 다른 혼합물을 포함하며, 이들은 본 발명 개시의 범위 내에 있다.
몇몇 실시태양에서, 기호
Figure 112016041976222-pct00007
는 본 발명에 개시된 바와 같은 단일 또는 이중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체들의 배열 또는 카보사이클릭 고리 주변의 치환체들의 배열로부터 생성되는 다양한 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 제공한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체들을 "Z" 또는 "E" 형태로 존재하는 것으로 표시하며, 여기에서 "Z" 및 "E"란 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조들은 "E" 및 "Z" 이성질체 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체들을 한편으로 "시스" 또는 "트랜스"라 칭할 수 있으며, 이때 "시스"는 상기 이중 결합의 같은쪽의 치환체들을 나타내고 "트랜스"는 상기 이중 결합의 반대쪽의 치환체들을 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주변의 치환체들의 배열을 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 표시할 수 있다. 상기 "시스"란 용어는 상기 고리면의 같은쪽의 치환체를 나타내고, 상기 "트랜스"란 용어는 상기 고리면의 반대쪽의 치환체를 나타낸다. 상기 치환체들이 상기 고리면의 같은쪽 및 반대쪽 모두에 배치되는 화합물들의 혼합물을 "시스/트랜스"로 표시한다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 임의의 비율의 한 쌍의 거울상 이성질체의 혼합물은 "라세미" 혼합물로서 공지될 수 있다. "(±)"란 용어는 적합한 경우 라세미 혼합물을 표시하는 데 사용된다. "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 상기 절대 입체화학을 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시한다. 화합물이 거울상 이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체 화학을 R 또는 S에 의해 명시할 수 있다. 절대 형태가 알려지지 않은 분해된 화합물들을 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 편광된 면을 회전하는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시할 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물들 중 몇몇은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 (R)-또는 (S)-로서 각각의 비대칭 원자에서의 절대 입체 화학에 의해 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태들을 제공할 수 있다. 본 발명의 화학적 존재, 약학 조성물 및 방법들은 라세미 혼합물, 광학적으로 실질적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하여, 모든 상기와 같은 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체를 예를 들어 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 또는 통상적인 기법을 사용하여 분해할 수 있다.
조성물의 "거울상 이성질체 과잉" 또는 "거울상 이성질체 과잉%"를 하기에 나타낸 식을 사용하여 계산할 수 있다. 하기에 나타낸 예에서, 조성물은 90%의 하나의 거울상 이성질체, 예를 들어 S 거울상 이성질체, 및 10%의 다른 거울상 이성질체, 예를 들어 R 이성질체를 함유한다:
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서, 90%의 하나의 거울상 이성질체 및 10%의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다라고 한다. 본 발명에 개시된 일부의 조성물들은 적어도 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 75%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%의 S 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 함유한다. 즉, 상기 조성물은 R 거울상 이성질체보다 S 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 함유한다. 다른 실시태양들에서, 본 발명에 개시된 일부의 조성물들은 적어도 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 75%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%의 R 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 함유한다. 즉, 상기 조성물은 S 거울상 이성질체보다 R 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 함유한다.
예를 들어, 이성질체/거울상 이성질체는, 일부의 실시태양들에서, 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수 있으며, 이를 또한 "광학적으로 풍부한", "거울상 이성질체 풍부한", "거울상 이성질체 순수한" 및 "비-라세미"로서 칭할 수 있고, 이들 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용된다. 이들 용어는 하나의 거울상 이성질체의 양이 라세미 조성물의 대조용 혼합물 중의 상기 하나의 거울상 이성질체의 양보다 더 큰(예를 들어 1:1 중량 이상의) 조성물을 지칭한다. 예를 들어, S 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 풍부한 제제는 제제의 총 중량(예를 들어 S 및 R 거울상 이성질체의 총량)에 대해 약 50중량% 이상, 예를 들어 약 75중량% 이상, 추가로 예를 들어 약 80중량% 이상의 상기 S 거울상 이성질체를 갖는 화합물의 제제를 의미한다. 일부의 실시태양에서, 상기 풍부성은 약 80중량%보다 훨씬 더 클 수 있으며, 이는 "실질적으로 거울상 이성질체 풍부한", "실질적으로 거울상 이성질체 순수한" 또는 "실질적으로 비-라세미" 제제를 제공하고, 이는 제제의 총 중량에 비해 약 85중량% 이상, 예를 들어 약 90중량% 이상, 및 추가로 예를 들어 약 95중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 약 90중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체로 구성된다. 다른 실시태양들에서, 상기 화합물은 적어도 약 95중량%, 약 98중량% 또는 약 99중량%의 하나의 거울상 이성질체로 구성된다.
일부의 실시태양에서, 상기 화합물은 (S)- 및 (R)-이성질체의 라세미 혼합물이다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 혼합물의 개별적인 화합물들이 (S)- 또는 (R)-이성질체 형태로 우세하게 존재하는 상기 화합물들의 혼합물을 제공한다. 예를 들어, 일부의 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 (S)-거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99.5%, 또는 그 초과의 (S)-거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 일부의 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 약 99.5% 초과의 (S)-거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
다른 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 (R)-거울상 이성질체 순도를 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99.5%, 또는 그 초과의 (R)-거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 약 99.5% 초과의 (R)-거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
다른 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 그들의 입체화학 배향, 즉 (S)- 또는 (R)-이성질체를 제외하고 동일한 화학적 존재들을 함유한다. 예를 들어, 본 발명에서 제공되는 화합물이 -CH(R)-단위를 갖고 R이 수소가 아닌 경우, 상기 -CH(R)-은 상기 동일한 화학적 존재들 각각(즉, (S)- 또는 (R)-이성질체)에 대해서 (S)- 또는 (R)-입체화학 배향으로 존재한다. 일부의 실시태양에서, 상기 동일한 화학적 존재들의 혼합물(즉, 입체이성질체의 혼합물)은 (S)- 및 (R)-이성질체의 라세미 혼합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 동일한 화학적 존재들의 혼합물(즉, 입체이성질체의 혼합물)은 우세하게 (S)-이성질체 또는 우세하게 (R)-이성질체를 함유한다. 예를 들어, 일부의 실시태양에서, 상기 동일한 화학적 존재들의 혼합물(즉, 입체이성질체의 혼합물) 중 (S)-이성질체는 상기 (S)- 및 (R)-이성질체의 혼합물 총량에 대해 중량 기준으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 초과로 존재한다. 일부의 실시태양에서, 상기 동일한 화학적 존재들의 혼합물(즉, 입체이성질체의 혼합물) 중 (S)-이성질체는 약 10% 내지 약 99.5%, 약 20% 내지 약 99.5%, 약 30% 내지 약 99.5%, 약 40% 내지 약 99.5%, 약 50% 내지 약 99.5%, 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 약 99.5% 초과의 (S)-거울상 이성질체 과잉으로 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 동일한 화학적 존재들의 혼합물(즉, 입체이성질체의 혼합물) 중 (R)-이성질체는 상기 (S)- 및 (R)-이성질체의 혼합물 총량에 대해 중량 기준으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 초과로 존재한다. 일부의 실시태양에서, 상기 동일한 화학적 존재들의 혼합물(즉, 입체이성질체의 혼합물) 중 (R)-이성질체는 약 10% 내지 약 99.5%, 약 20% 내지 약 99.5%, 약 30% 내지 약 99.5%, 약 40% 내지 약 99.5%, 약 50% 내지 약 99.5%, 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 약 99.5% 초과의 (R)-거울상 이성질체 과잉으로 존재한다.
거울상 이성질체를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 키랄 염의 형성 및 결정화에 의해 라세미 혼합물로부터 단리하거나, 또는 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 문헌[Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조하시오.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 형태는 호변 이성질체이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "호변 이성질체"란 용어는 수소 원자의 하나 이상의 표면적인 이동 및 하나 이상의 결합가의 변화(예를 들어 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 단일 결합으로, 또는 이와 역으로)로부터 생성되는 2 개 이상의 상호전환 가능한 화합물들을 포함하는 이성질체의 한 유형이다. "호변 이성질체화"는 산-염기 화학의 부분집합으로 간주되는 양성자성 호변 이성질체화 또는 양성자-이동 호변 이성질체화를 포함한다. "양성자성 호변 이성질체화" 또는 "양성자-이동 호변 이성질체화"는 결합 차수의 변화를 수반하는 양성자의 이동을 포함한다. 상기 호변 이성질체들의 정확한 비는 다수의 인자들, 예를 들어 온도, 용매, 및 pH에 따라 변한다. 호변 이성질체화가 가능한 경우(예를 들어 용액 중에서), 호변 이성질체들의 화학적 평형이 도달될 수 있다. 호변 이성질체화(즉 호변 이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매화되거나, 또는 외부 작용제의 작용 또는 존재 없이 발생할 수 있다. 예시적인 호변 이성질체화는 비제한적으로 케토에서 에놀로; 아미드에서 이미드로; 락탐에서 락팀으로; 엔아민에서 이민으로; 및 엔아민에서 (상이한)엔아민으로의 호변 이성질체화를 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-다이온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 호변 이성질체화의 또 다른 예는 페놀-케토 호변 이성질체화이다. 페놀-케토 호변 이성질체화의 구체적인 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변 이성질체의 상호전환이다.
달리 서술되지 않는 한, 본 발명에서 묘사된 구조들은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물들을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 분자 내 하나 이상의 원자에서 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 풍부화, 또는 분자 내 하나 이상의 원자에서 13C 또는 14C에 의한 탄소의 치환또는 풍부화를 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 명세의 범위 내에 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환 또는 풍부화된 동위 원소로 표지된 화합물을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자가 삼중 수소로 치환 또는 풍부화된 동위 원소로 표지된 화합물을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 탄소 원자가 13C로 치환 또는 풍부화된 동위 원소로 표지된 화합물을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 탄소 원자가 14C로 치환 또는 풍부화된 동위 원소로 표지된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 대개 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환되는 것을 제외하고, 본 발명에 인용된 것들과 동일한 동위원소 표지된 화합물들을 포함한다. 개시된 화합물들 내로 결합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 몇몇 동위원소-표지된 개시된 화합물들(예를 들어 3H 및 14C로 표지된 것들)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된(즉 3H) 및 탄소-14(즉 14C) 동위원소는 제조 및 검출성의 용이성을 허용할 수 있다. 더욱이, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)으로부터 생성되는 몇몇 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 동위원소 표지된 개시된 화합물을 일반적으로는 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 상기와 같은 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에 부자연적인 비율의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명에서 제공되는 화합물들의 모든 동위원소 변화가, 방사성이든 아니든 간에, 본 명세의 범위 내에 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 작용제의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 한을 제외하고, 본 발명에서 개시된 바와 같은 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분들을 상기 약학 조성물에 또한 혼입시킬 수 있다.
특정한 작용성 기 및 화학 용어들에 대한 정의를 하기에 보다 상세히 개시한다. 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전)(문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th ed.], 표지 뒷면])에 따라 확인되며, 특정한 작용성 기들은 일반적으로 상기 문헌 중에 개시된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기화학의 일반 원리 뿐만 아니라 특정한 작용성 부분 및 반응성이 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 개시된다.
일련의 값들을 나열할 때, 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포함시키고자 한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6알킬을 포함시키고자 한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며, 탄소수 1 내지 10을 갖는(예를 들어 C1-C10 알킬) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 선형 또는 직쇄 알킬은 분지되지 않은 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필을 지칭한다. 본 발명에서 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 중의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "탄소수 1 내지 10"은 상기 알킬 기가 하나의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등 내지 10개(포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 숫자 범위를 표시하지 않는 경우의 "알킬"이란 용어의 존재도 또한 포함한다. 일부의 실시태양에서, 상기 알킬은 C1-C6 알킬 기이다. 일부의 실시태양에서, 알킬 기는 탄소수 1 내지 10, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3을 갖는다. 전형적인 포화된 직쇄 알킬은 비제한적으로 -메틸, -에틸, -n-프로필-, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함하는 반면; 포화된 분지된 알킬은 비제한적으로 -아이소프로필, -2급-부틸, -아이소부틸, -3급-부틸, -아이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬은 단일 결합에 의해 모 분자에 결합된다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 독립적으로 포함하는 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"퍼할로알킬"은 수소 원자가 모두 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일부의 실시태양에서, 상기 수소 원자들은 모두 각각 플루오로로 치환된다. 일부의 실시태양에서, 상기 수소 원자들은 모두 각각 클로로로 치환된다. 퍼할로알킬 기의 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다. "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중에서 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"알킬-사이클로알킬"은 -(알킬)사이클로알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 본 발명에서 개시된는 바와 같고 상기 라디칼은 각각 알킬 및 사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "알킬-사이클로알킬"은 알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "알케닐-사이클로알킬" 및 "알키닐-사이클로알킬"이란 용어는 상기 "알킬-사이클로알킬"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"이란 용어가 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"알킬아릴"은 -(알킬)아릴 라디칼을 지칭하며, 이때 아릴 및 알킬은 본 발명에 개시된 바와 같고 상기 라디칼은 각각 아릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "알킬아릴"은 알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "-(알케닐)아릴" 및 "-(알키닐)아릴"이란 용어들은 상기 "-(알킬)아릴"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"이란 용어가 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"알킬-헤테로아릴"은 -(알킬)헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 이때 헤테로아릴 및 알킬은 본 발명에 개시된 바와 같고 상기 라디칼은 각각 헤테로아릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "알킬-헤테로아릴"은 알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "-(알케닐)헤테로아릴" 및 "-(알키닐)헤테로아릴"이란 용어들은 상기 "-(알킬)헤테로알킬"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"이란 용어가 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"알킬-헤테로사이클릴"은 -(알킬)헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 및 헤테로사이클릴은 본 발명에 개시된 바와 같고 상기 라디칼은 각각 헤테로사이클릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "알킬-헤테로사이클릴"은 알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "-(알케닐)헤테로사이클릴" 및 "-(알키닐)헤테로사이클릴"이란 용어들은 상기 "-(알킬)헤테로사이클릴"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"이란 용어가 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"알케닐"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 탄소수 2 내지 10을 갖는(즉 C2-C10 알케닐) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 본 발명에서 나타날 때마다, "2 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 중의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "탄소수 2 내지 10"은 상기 알케닐 기가 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등 내지 10 개(포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시태양에서, 알케닐은 탄소수 2 내지 8을 포함한다. 다른 실시태양에서, 알케닐은 탄소수 2 내지 5를 포함한다(예를 들어 C2-C5 알케닐). 상기 알케닐은 단일 결합에 의해 모 분자 구조에 결합되며, 예를 들어 에테닐(즉 비닐), 프로프-1-에닐(즉 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-다이에닐 등이 있다. 상기 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에 존재하거나(예를 들어 2-부테닐에서) 또는 말단에 존재할 수 있다(예를 들어 1-부테닐에서). C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타다이에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급한 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐(C5), 펜타다이에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가적인 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트라이에닐(C8) 등을 포함한다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며, 몇몇 실시태양에서, 탄소수 2 내지 10을 갖는(즉 C2-C10 알키닐) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 본 발명에서 나타날 때마다, "2 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 중의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "탄소수 2 내지 10"은 상기 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등 내지 10 개(포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시태양에서, 알키닐은 탄소수 2 내지 8을 포함한다. 다른 실시태양에서, 알키닐은 탄소수 2 내지 5를 포함한다(예를 들어 C2-C5 알키닐). 상기 알키닐은 단일 결합에 의해 모 분자 구조에 결합되며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 산소를 통해 모 분자 구조에 결합된, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 분지된, 환상 형태 및 이들의 조합을 포함하는 기 -O-알킬을 지칭한다. 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 탄소수 1 내지 6을 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 일부의 실시태양에서, C1-C4 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함하는 알콕시 기이다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "알켄옥시" 및 "알킨옥시"란 용어들은 상기 "알콕시"의 설명을 반영하며, 여기에서 "알크"란 접두어가 각각 "알켄" 또는 "알킨"으로 대체되고, 모 "알케닐" 또는 "알키닐" 용어들은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 카보닐 탄소(일부의 실시태양에서 탄소수 1 내지 10의)를 통해 모 분자 구조에 결합된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 기를 지칭한다. 따라서 C1-C6 알콕시카보닐 기는 그의 산소를 통해 카보닐 링커에 결합된, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기이다. 상기 C1-C6 칭호는 원자 셈에 카보닐 탄소를 포함하지 않는다. "저급 알콕시카보닐"은 상기 알콕시 기의 알킬 부분이 저급 알킬 기인 알콕시카보닐 기를 지칭한다. 일부의 실시태양에서, C1-C4 알콕시카보닐은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄 알콕시 기를 모두 포함하는 알콕시 기이다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 알콕시카보닐 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "알켄옥시카보닐" 및 "알킨옥시카보닐"이란 용어들은 상기 "알콕시카보닐"의 설명을 반영하며, 여기에서 "알크"란 접두어가 각각 "알켄" 또는 "알킨"으로 대체되고, 모 "알케닐" 또는 "알키닐" 용어들은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"아실"은 R-C(O)-기, 예를 들어 비제한적으로 H, (알킬)-C(O)-, (알케닐)-C(O)-, (알키닐)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (사이클로알킬)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, (헤테로알킬)-C(O)-, 및 (헤테로사이클로알킬)-C(O)-를 지칭하며, 여기에서 상기 기는 카보닐 작용기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. 일부의 실시태양에서, 아실은 C1-C10 아실 라디칼이며, 이는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로헥실, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자 + 아실의 카보닐 탄소의 총 수를 지칭한다. 예를 들어, C4-아실은 3 개의 다른 고리 또는 쇄 원자 + 카보닐을 갖는다. 상기 R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수에 기여한다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 아실옥시 기의 "R"은, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아실옥시"는 R(C=O)O- 라디칼을 지칭하며, 여기에서 "R"은 본 발명에 개시된 바와 같은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 사이클로헥실, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 상기 아실옥시 기는 산소 작용기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. 일부의 실시태양에서, 아실옥시 기는 C1-C4 아실옥시 라디칼이며, 이는 아실옥시 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로헥실, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자 + 아실의 카보닐 탄소의 총 수를 지칭한다. 즉, C4-아실옥시는 3 개의 다른 고리 또는 쇄 원자 + 카보닐을 갖는다. 상기 R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수에 기여한다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 아실옥시 기의 "R"은, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아미노" 또는 "아민"은 -N(Rb)2, -N(Rb)Rb-, 또는 -RbN(Rb)Rb- 라디칼 기를 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. -N(Rb)2 기가 수소 이외에 2개의 Rb를 갖는 경우, 상기는 질소 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -N(Rb)2는 비제한적으로 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것으로 여겨진다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 아미노 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아민" 및 "아미노"란 용어들은 또한 기 -N+(H)(Ra)O- 및 -N+(Ra)(Ra)O-(이때 Ra는 상술한 바와 같다)의 N-옥사이드를 지칭하며, 이때 상기 N-옥사이드는 N 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다. N-옥사이드를, 예를 들어 과산화 수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산에 의한 상응하는 아미노 기의 처리에 의해 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 상기 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건들에 친숙하다.
"아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -C(O)N(Rb)2, 또는 -NRbC(O)Rb를 갖는 화학적 부분을 지칭하며, 이때 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 라디칼은 C1-C4 아미도 또는 아미드 라디칼이고, 상기 라디칼은 상기 라디칼 중의 전체 탄소수에 아미드 카보닐을 포함한다. -C(O)N(Rb)2가 수소 이외에 다른 2개의 Rb를 갖는 경우, 상기는 질소 원자와 결합하여 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -C(O)N(Rb)2 라디칼의 N(Rb)2 부분은 비제한적으로 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것으로 여겨진다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 아미도 Rb 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
상기 "아미드" 또는 "아미도"란 용어는 아미노산 또는 펩타이드 분자를 포함한다. 본 발명에 개시된 화합물들 상의 임의의 아민, 하이드록시 또는 카복실 측쇄를 아미드 기로 변환시킬 수 있다. 상기와 같은 아미드의 제조를 위한 과정 및 특정 기들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)과 같은 참고문헌들에서 쉽게 찾을 수 있다.
"아미디노"는 -C(=NRb)N(Rb)2, -N(Rb)-C(=NRb)-Rb 및 -N(Rb)-C(=NRb)-라디칼 모두를 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 라디칼(예를 들어 C6-C14 또는 C6-C10 아릴)을 지칭하며, 상기 라디칼은 방향족(예를 들어, 사이클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14 π전자를 가진)(예를 들어 페닐, 플루오레닐 및 나프틸)인 공액 파이 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 카보사이클릭 고리를 갖는다. 하나의 실시태양에서, 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼을 치환된 페닐렌 라디칼이라 명명한다. 다른 실시태양에서, 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 끝나는 이름을 갖는 1가 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼을, 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 덧붙여 명명하는데, 예를 들어 2 개의 결합점을 갖는 나프틸 기를 나프틸리덴이라 칭한다. 본 발명에서 나타날 때마다 "6 내지 10 개의 아릴"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "6 내지 10 개의 고리원자"는 6 개의 고리 원자, 7 개의 고리 원자 등 내지 10 개(포함)의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 상기 용어는 모노사이클릭 또는 축합된-고리 폴리사이클릭(즉 인접한 고리 원자 쌍을 공유하는 고리들) 기를 포함한다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 아릴 부분은, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 다른 언급이 없는 한, "아릴"은 상기 정의된 바와 같이 아릴 고리가, 모 분자 구조에의 결합점이 아릴 고리 상에 있는 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되어 있는 고리 시스템도 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 (아릴)알킬- 라디칼을 지칭하며, 이때 아릴 및 알킬은 본 발명에 개시된 바와 같고 상기 라디칼은 각각 아릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 제공된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "아르알킬/아릴알킬"은 알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "아르알케닐/아릴알케닐" 및 "아르알키닐/아릴알키닐"이란 용어들은 상기 "아르알킬/아릴알킬"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"은 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"아지드"는 -N3 라디칼을 지칭한다.
"카바메이트"는 하기의 라디칼들 중 임의의 것을 지칭한다: -O-(C=O)-N(Rb)-, -O-(C=O)-N(Rb)2-, -N(Rb)-(C=O)-O- 및 -N(Rb)-(C=O)-ORb, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"카보네이트"는 -O-(C=O)-O- 또는 -O-(C=O)-OR 라디칼을 지칭하고,이때 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 사이클로헥실, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 이들은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"카보닐"은 -(C=O)-라디칼을 지칭한다.
"카복스알데하이드"는 -(C=O)H 라디칼을 지칭한다.
"카복실"은 -(C=O)OH 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"사이클로알킬" 또는 한편으로 "카보사이클릴"은 각각 단지 하나의 탄소 및 수소를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭하며 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 기를, 상기 카보사이클이 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 경우 "사이클로알케닐"이라 칭하거나, 또는 상기 카보사이클이 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 경우 "사이클로알키닐"이라 칭할 수 있다. 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자(즉 C3-C10 사이클로알킬)를 갖는 기를 포함한다. 본 발명에서 나타날 때마다 "3 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "탄소수 3 내지 10"은 상기 사이클로알킬 기가 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 등 내지 10 개(포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 상기 "사이클로알킬"이란 용어는 또한 헤테로원자를 함유하지 않는 가교된 및 스피로-축합된 사이클릭 구조를 포함한다. 상기 용어는 또한 모노사이클릭 또는 축합된-고리 폴리사이클릭(즉 인접한 고리 원자 쌍을 공유하는 고리들) 기를 포함한다. 일부의 실시태양에서, 상기는 C3-C8 사이클로알킬 라디칼이다. 일부의 실시태양에서, 상기는 C3-C5 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 비제한적으로 하기의 부분들을 포함한다: C3-6 카보사이클릴 기는 비제한적으로 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사다이에닐(C6) 등을 포함한다. C3-8 카보사이클릴 기의 예는 상기 언급한 C3-6 카보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵타다이에닐(C7), 사이클로헵타트라이에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 등을 포함한다. C3-10 카보사이클릴 기의 예는 상기 언급한 C3-8 카보사이클릴 기뿐만 아니라 옥타하이드로-1H-인데닐, 데카하이드로나프탈레닐, 스피로[4.5]데카닐 등을 포함한다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬-알킬"은 -(사이클로알킬)알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 사이클로알킬 및 알킬은 본 발명에서 제공되는 바와 같고 상기 라디칼은 각각 사이클로알킬 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "사이클로알킬-알케닐" 및 "사이클로알킬-알키닐"이란 용어들은 상기 "사이클로알킬-알킬"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"이란 용어가 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"사이클로알킬-헤테로사이클로알킬"은 -(사이클로알킬)헤테로사이클릴알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 본 발명에서 제공되는 바와 같고 상기 라디칼은 각각 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "사이클로알킬-헤테로사이클로알킬"은 상기 사이클로알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"사이클로알킬-헤테로아릴"은 -(사이클로알킬)헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 이때 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 본 발명에서 제공되는 바와 같고 상기 라디칼은 각각 헤테로아릴 및 사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "사이클로알킬-헤테로아릴"은 사이클로알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "공유 결합" 또는 "직접 결합"은 2 개의 기를 결합시키는 단일 결합을 지칭한다.
"에스테르"는 화학식 -COOR의 라디칼을 지칭하며, 이때 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택된다. 본 발명에 개시된 화합물들 상의 임의의 아민, 하이드록시 또는 카복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 상기와 같은 에스테르의 제조를 위한 과정 및 특정 기들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)과 같은 참고문헌들에서 쉽게 찾을 수 있다. 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 에스테르 기는, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"에테르"는 -Rb-O-Rb- 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"할로", "할라이드", 또는 한편으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"란 용어들은 하나 이상의 할로 기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예를 들어, "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"란 용어들은 각각 할로알킬 및 할로알콕시 기(여기에서 상기 할로는 불소이다), 예를 들어 비제한적으로 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 포함한다. 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는 각각 본 발명에서 정의된 바와 같고 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 추가 치환될 수 있다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 각각 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함하며, 이들은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 및 이들의 조합 중에서 선택된 하나 이상의 골격 쇄 원자를 갖는다. 전체 쇄 길이를 지칭하는 숫자 범위가 제공될 수 있는데, 예를 들어 C1-C4 헤테로알킬은 4 개까지의 원자 길이일 수 있다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 라디칼을 "C4" 헤테로알킬이라 지칭하며, 이는 원자 쇄 길이 기술에 헤테로원자 중심을 포함한다. 모 분자 구조에 대한 결합은 상기 헤테로알킬 쇄 중의 헤테로원자 또는 탄소를 통해서 있을 수 있다. 예를 들어, N-함유 헤테로알킬 부분은 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 기를 지칭한다. 상기 헤테로알킬 라디칼 중 하나 이상의 헤테로원자(들)를 임의적으로 산화시킬 수 있다. 하나 이상의 질소 원자(존재하는 경우)를 또한 임의적으로 4급화할 수 있다. 예를 들어, 헤테로알킬은 또한 하나 이상의 산화 질소(-O-) 치환체로 치환된 골격 쇄를 포함한다. 예시적인 헤테로알킬 기는 비제한적으로 에테르, 예를 들어 메톡시에타닐(-CH2CH2OCH3), 에톡시메타닐(-CH2OCH2CH3), (메톡시메톡시)에타닐(-CH2CH2OCH2OCH3), (메톡시메톡시)메타닐(-CH2OCH2OCH3) 및 (메톡시에톡시)메타닐(-CH2OCH2CH2OCH3) 등; 아민, 예를 들어 -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH2CH3)(CH3) 등을 포함한다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기는 각각, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로알킬-아릴"은 헤테로알킬 및 아릴이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 아릴에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로알킬)아릴 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로알킬-아릴"은 상기 헤테로알킬 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로알킬-헤테로아릴"은 헤테로알킬 및 헤테로아릴이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 헤테로아릴에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로알킬-헤테로아릴"은 상기 헤테로알킬 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로알킬-헤테로사이클로알킬"은 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로알킬-헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로알킬 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로알킬-사이클로알킬"은 헤테로알킬 및 사이클로알킬이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로알킬)사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로알킬-사이클로알킬"은 상기 헤테로알킬 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로아릴" 또는 한편으로, "헤테로방향족"은 방향족 고리 시스템 중에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 18원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭) 방향족 고리 시스템(예를 들어 사이클릭 배열 중에 공유된 6, 10 또는 14 π 전자를 갖는)의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 인 및 황 중에서 독립적으로 선택된다("5 내지 18 원의 헤테로아릴"). 헤테로아릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 2 개의 고리 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 본 발명에 나타날 때마다, "5 내지 18"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 중의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "5 내지 18개의 고리 원자"는 상기 헤테로아릴 기가 5 개의 고리 원자, 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자, 8개의 고리 원자, 9개의 고리 원자, 10개의 고리 원자 등 내지 18개(포함)의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 끝나는 이름을 갖는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼을, 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 덧붙여 명명하는데, 예를 들어 2개의 결합점을 갖는 피리딜 기는 피리딜리덴이다.
예를 들어, N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은 상기 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 상기 헤테로아릴 라디칼 중 하나 이상의 헤테로원자(들)를 임의적으로 산화시킬 수 있다. 하나 이상의 질소 원자(존재하는 경우)를 또한 임의적으로 4급화할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 산화 질소(-O-) 치환체로 치환된 고리 시스템, 예를 들어 피리디닐 N-옥사이드를 포함한다. 상기 헤테로아릴은 상기 고리(들)의 임의의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로아릴"은 또한 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 상기 헤테로아릴 고리는 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 아릴 기와 축합되고, 여기에서 상기 모 분자 구조에 대한 결합점은 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있거나, 또는 상기 헤테로아릴 고리는 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 축합되고, 여기에서 상기 모 분자 구조에 대한 결합점은 헤테로아릴 고리 상에 있다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리사이클릭 헤테로아릴 기(예를 들어 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴 등)의 경우, 상기 모 분자 구조에 대한 결합점은 어느 한 고리, 즉 헤테로원자를 갖는 고리(예를 들어 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다. 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴 기는 상기 방향족 고리 시스템 중에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 방향족 고리 시스템이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된다("5 내지 10원의 헤테로아릴"). 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴 기는 상기 방향족 고리 시스템 중에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 방향족 고리 시스템이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된다("5 내지 8원의 헤테로아릴"). 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴 기는 상기 방향족 고리 시스템 중에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리 시스템이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된다("5 내지 6원의 헤테로아릴"). 일부의 실시태양에서, 상기 5 내지 6원의 헤테로아릴은 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부의 실시태양에서, 상기 5 내지 6원의 헤테로아릴은 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부의 실시태양에서, 상기 5 내지 6원의 헤테로아릴은 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
헤테로아릴의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥시닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에틸(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-다이하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-다이하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 다이벤조퓨라닐, 다이벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨라노닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 아이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 아이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아피라닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐(즉 티에닐)을 포함한다.
명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 부분은, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로아릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로아릴)알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로아릴-알킬"은 상기 헤테로아릴 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로아릴-헤테로사이클로알킬"은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로아릴)헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로아릴-헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로아릴 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로아릴-사이클로알킬"은 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 본 발명에서 제공되는 바와 같고 각각 헤테로아릴 및 사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된 -(헤테로아릴)사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 "헤테로아릴-사이클로알킬"은 상기 헤테로아릴 기의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로카보사이클릴"은 각각 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의의 3 내지 18원의 비-방향족 라디칼 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 부분을 지칭한다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 여기에서 상기 폴리사이클릭 고리 시스템들은 축합되거나, 가교되거나 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 2 개의 고리 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 기를, 상기 헤테로사이클릴이 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 경우 "헤테로사이클로알케닐"이라 칭하거나, 또는 상기 헤테로사이클릴이 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 경우 "헤테로사이클로알키닐"이라 칭할 수 있다. 본 발명에 나타날 때마다, "5 내지 18"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 중의 각각의 정수를 지칭하는데, 예를 들어 "5 내지 18개의 고리 원자"는 상기 헤테로사이클릴 기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자, 8개의 고리 원자, 9개의 고리 원자, 10개의 고리 원자 등 내지 18개(포함)의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 끝나는 이름을 갖는 1가 헤테로사이클릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼을, 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 덧붙여 명명한다, 예를 들어 2개의 결합점을 갖는 피페리딘 기는 피페리딜리덴이다.
N-함유 헤테로사이클릴 부분은 상기 고리 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 비-방향족 기를 지칭한다. 상기 헤테로사이클릴 라디칼 중 헤테로원자(들)를 임의적으로 산화시킬 수 있다. 하나 이상의 질소 원자(존재하는 경우)를 또한 임의적으로 4급화할 수 있다. 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 산화 질소(-O-) 치환체로 치환된 고리 시스템, 예를 들어 피페리디닐 N-옥사이드를 포함한다. 상기 헤테로사이클릴은 상기 고리(들) 중 임의의 것의 임의의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로사이클릴"은 또한 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릴 고리는 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 카보사이클릴 기와 축합되고, 여기에서 상기 결합점은 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있거나, 또는 상기 헤테로사이클릴 고리가 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 축합되고, 여기에서 상기 모 분자 구조에 대한 결합점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템 상에 있다. 일부의 실시태양에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 비-방향족 고리 시스템이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된다("3 내지 10원의 헤테로사이클릴"). 일부의 실시태양에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 비-방향족 고리 시스템이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된다("5 내지 8원의 헤테로사이클릴"). 일부의 실시태양에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 비-방향족 고리 시스템이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된다("5 내지 6원의 헤테로사이클릴"). 일부의 실시태양에서, 상기 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부의 실시태양에서, 상기 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부의 실시태양에서, 상기 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-다이온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 다이옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 다이티올라닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 트라이아졸리닐, 옥사다이아졸리닐 및 티아다이아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 페피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 피페라지닐, 모폴리닐, 다이티아닐, 다이옥사닐, 및 트라이아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴은 비제한적으로 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기는 비제한적으로 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 다이하이드로벤조퓨라닐, 다이하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로아이소퀴놀리닐, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로아이소크로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]다이아제피닐, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-다이하이드로-4H-퓨로[3,2-b]피롤릴, 6,7-다이하이드로-5H-퓨로[3,2-b]피라닐, 5,7-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로퓨로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 부분은, 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환되며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴-알킬"은 -(헤테로사이클릴)알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 헤테로사이클릴 및 알킬은 본 발명에서 제공되는 바와 같고 상기 라디칼은 각각 헤테로사이클릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환된다. "헤테로사이클릴-알킬"은 상기 헤테로사이클릴 기의 임의의 원자를 통해 모 분자 구조에 결합된다. "헤테로사이클릴-알케닐" 및 "헤테로사이클릴-알키닐"이란 용어들은 상기 "헤테로사이클릴-알킬"에 대한 설명을 반영하며, 여기에서 "알킬"이란 용어가 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 대체되고, "알케닐" 또는 "알키닐"은 본 발명에 개시된 바와 같다.
"이미노"는 "-C(=N-Rb)-Rb" 라디칼을 지칭하며, 이때 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"부분"은 분자의 특정한 구획 또는 작용성 기를 지칭한다. 화학적 부분은 종종 분자 중에 묻히거나 또는 상기 분자에 부가된 화학적 존재들로 인식된다.
"나이트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"포스페이트"는 -O-P(=O)(ORb)2 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 일부의 실시태양에서, Ra가 수소이고 pH에 의존하는 경우, 상기 수소는 적합하게 하전된 대이온에 의해 치환될 수 있다.
"포스포네이트"는 -O-P(=O)(Rb)(ORb) 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 일부의 실시태양에서, Ra가 수소이고 pH에 의존하는 경우, 상기 수소는 적합하게 하전된 대이온에 의해 치환될 수 있다.
"포스피네이트"는 -P(=O)(Rb)(ORb) 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 일부의 실시태양에서, Ra가 수소이고 pH에 의존하는 경우, 상기 수소는 적합하게 하전된 대이온에 의해 치환될 수 있다.
"이탈기 또는 원자"는 반응 조건 하에서 출발 물질로부터 절단되어 특정 부위에서 반응을 촉진하는 임의의 기 또는 원자이다. 상기와 같은 기의 적합한 비제한적인 예는 달리 명시되지 않는 한 할로겐 원자, 메실옥시, p-나이트로벤젠설포닐옥시, 트라이플루오로메틸옥시 및 토실옥시 기를 포함한다.
"보호기"는 유기 합성에서 상기 기와 통상적으로 관련되는 의미를 갖는, 즉 화학 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있고 상기 기가 상기 선택적인 반응의 완료 후에 쉽게 제거될 수 있도록 다작용성 화합물 중의 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 다양한 보호기들이 예를 들어 문헌[T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다. 예를 들어 하이드록시 보호된 형태는 화합물 중에 존재하는 하이드록시 기 중 하나 이상이 하이드록시 보호기로 보호된 경우이다. 마찬가지로, 아민 및 다른 반응성 기들이 유사하게 보호될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "치환된" 또는 "치환"이란 용어들은 기 원자(예를 들어 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용 가능한 치환체, 예를 들어 상기 수소에 대해 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 환화, 제거 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변환을 겪지 않는 화합물을 생성시키는 치환체로 치환됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 상기 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며 임의의 주어진 구조 중에서 하나보다 많은 위치가 치환되는 경우, 상기 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 치환체는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에테르, 머캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2이다), -S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2이다) 또는 -O-P(=O)(ORa)2로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)를 포함하며, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 이들 부분은 각각 본 발명에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 사이클로알킬 치환체는 하나 이상의 고리 탄소에서 치환된 할라이드 등을 가질 수 있다. 상기 치환체들의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기들은 당해 분야에 공지되어 있으며 상기 문헌[Greene and Wuts]과 같은 참고문헌에서 찾을 수 있다.
"실릴"은 -Si(Rb)3 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"설파닐", "설파이드" 및 "티오"는 각각 라디칼 -S-Rb를 지칭하며, 여기에서 Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "알킬티오"는 "알킬-S-" 라디칼을 지칭하고, "아릴티오"는 "아릴-S-" 라디칼을 지칭하며, 이들은 각각 S 원자를 통해 모 분자 기에 결합된다. "설파이드", "티올", "머캅토" 및 "머캅탄"이란 용어들은 또한 각각 기 -RbSH를 지칭한다.
"설피닐" 또는 "설폭사이드"는 -S(O)-Rb 라디칼을 지칭하며, 여기에서 "설피닐"의 경우, Rb는 H이고, "설폭사이드"의 경우, Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"설포닐" 또는 "설폰"은 -S(O2)-Rb 라디칼을 지칭하고, 이때 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"설폰아미딜" 또는 "설폰아미도"는 하기의 라디칼들을 지칭하며: -S(=O)2-N(Rb)2, -N(Rb)-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-N(Rb)-또는 -N(Rb)-S(=O)2-, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 상기 -S(=O)2-N(Rb)2 또는 -N(Rb)-S(=O)2-Rb 중의 Rb 기는 상기가 결합된 질소와 함께 4-, 5-, 6- , 7- 또는 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 용어는 C1-C4 설폰아미도를 나타내고, 이때 상기 설폰아미도 중의 각각의 Rb는 총 하나의 탄소, 2 개의 탄소, 3 개의 탄소 또는 4 개의 탄소를 함유한다.
"설폭실"은 -S(=O)2OH 라디칼을 지칭한다.
"설포네이트"는 -S(=O)2-ORb 라디칼을 지칭하며, 이때 Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"티오카보닐"은 -(C=S)-라디칼을 지칭한다.
"우레아"는 -N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2 또는 -N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬(쇄 탄소를 통해 결합됨), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고, 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 이들 부분은 각각 자체가 본 발명에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
치환체 기들을 좌측에서 우측으로 작성된 그들의 통상적인 화학식들에 의해 명시하는 경우, 상기 기들은 상기 구조를 우측에서 좌측으로 작성하여 생성되는 화학적으로 동일한 치환체들을 동등하게 포함한다, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
화합물
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I" 또는 화학식 A"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
화학식 I"
Figure 112016041976222-pct00008
화학식 A"
Figure 112016041976222-pct00009
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, 또는 -CONR4R5이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1c는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R2c는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
상기 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬) 또는 S(O)2(알킬)로 임의 치환되고;
화학식 I"에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112019100738418-pct00010
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2,(CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고; 이때 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 독립적으로 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의 치환되고;
화학식 A"에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112016041976222-pct00011
인 경우, R1은 페닐이 아니다.
하나의 실시태양에서, B는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이다. 하나의 실시태양에서, B는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이며, 이때 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴의 결합점은 탄소 원자이다.
하나의 실시태양에서, R1c는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 하나의 실시태양에서, R1c는 수소이다. 하나의 실시태양에서, R1c는 알킬이다. 하나의 실시태양에서, R1c는 메틸 또는 에틸이다. 하나의 실시태양에서, R1c는 메틸이다. 하나의 실시태양에서, R1c는 에틸이다.
하나의 실시태양에서, R2c는 수소이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 II"에서, X는 N이고 R2c는 수소이다.
하나의 실시태양에서, z는 0이다. 다른 실시태양에서, z는 1이다. 다른 실시태양에서, z는 2이다. 다른 실시태양에서, z는 3이다.
하나의 실시태양에서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I" 또는 화학식 A"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
화학식 I"
Figure 112016041976222-pct00012
화학식 A"
Figure 112016041976222-pct00013
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, 또는 -CONR4R5이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
B는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, 또는 -CONR4R5이고, 이때 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴의 결합점은 탄소 원자이고;
상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1c는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R2c는 수소이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
상기 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬) 또는 S(O)2(알킬)로 임의 치환되고;
화학식 I"에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112019100738418-pct00014
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2,(CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고; 이때 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 독립적으로 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의 치환되고;
화학식 A"에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112016041976222-pct00015
인 경우, R1은 페닐이 아니다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I' 또는 화학식 A'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
화학식 I'
Figure 112016041976222-pct00016
화학식 A'
Figure 112016041976222-pct00017
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
상기 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴로 임의 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬) 또는 S(O)2(알킬)로 임의 치환되고;
화학식 I'에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112019100738418-pct00018
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2,(CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고; 이때 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 독립적으로 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의 치환되고;
화학식 A'에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112016041976222-pct00019
인 경우, R1은 페닐이 아니다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
화학식 I
Figure 112016041976222-pct00020
화학식 A
Figure 112016041976222-pct00021
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
상기 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴로 임의 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬) 또는 S(O)2(알킬)로 임의 치환되고;
화학식 I에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112019100738418-pct00022
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2,(CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고; 이때 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 독립적으로 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의 치환되고;
화학식 A에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112016041976222-pct00023
인 경우, R1은 페닐이 아니다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I", I', I, A", A' 또는 A의 화합물의 혼합물을 제공하며, 상기 혼합물의 개별적인 화합물들이 우세하게 (S)-또는 (R)-이성질체 형태로 존재한다. 예를 들어, 상기 화합물 혼합물은 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 (S)-거울상 이성질체 순도를 갖는다. 다른 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5%, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 초과의 (S)-거울상 이성질체 순도를 갖는다.
다른 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55% 초과, 약 60% 이상, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 (R)-거울상 이성질체 순도를 갖는다. 일부 다른 실시태양에서, 상기 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60%초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 9% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5%, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 초과의 (R)-거울상 이성질체 순도를 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
화학식 I'
Figure 112016041976222-pct00024
상기 식에서,
R1, B, Wd 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
화학식 I
Figure 112016041976222-pct00025
상기 식에서,
R1, B, Wd 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, R1은 분지된 알킬, 5- 또는 6-원 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬,
Figure 112016041976222-pct00026
,
Figure 112016041976222-pct00027
,
Figure 112016041976222-pct00028
, 사이클로프로필 또는 메틸이고;
RA는 OH, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부의 실시태양에서, RA는 하이드록실, 알콕시 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부의 실시태양에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 아미노, 하이드록실, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 피리디닐이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 피리미디닐이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 5원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 티아졸릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 피라졸릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 이미다졸릴이다. 몇몇 실시태양에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, R1은 메틸,
Figure 112016041976222-pct00029
이다.
일부의 실시태양에서, B는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz의 존재(들)로 치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 비치환 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 1 또는 2개의 Rz의 존재(들)로 치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 파라 위치에서 RZ로 임의로 치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 메타 위치에서 RZ로 임의로 일치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 오르토 위치에서 RZ로 임의로 일치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 메타 위치에서 RZ로 임의로 이치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 오르토 위치에서 RZ로 임의로 이치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 메타 및 오르토 위치에서 RZ로 임의로 이치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 메타 및 파라 위치에서 RZ로 임의로 이치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 오르토 및 파라 위치에서 RZ로 임의로 이치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 오르토 위치에서 치환되지 않은 페닐이다. 일부의 실시태양에서, RZ는 할로 또는 알킬이다. 일부의 실시태양에서, B는 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부의 실시태양에서, B는 사이클로헥실 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부의 실시태양에서, B는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부의 실시태양에서, B는 5 또는 6원 아릴, 또는 3 내지 6월 사이클로알킬이다. 일부의 실시태양에서, B는
Figure 112016041976222-pct00030
이다.
일부의 실시태양에서, B는 하기 부분들 중 하나이다:
Figure 112016041976222-pct00031
Figure 112016041976222-pct00032
일부의 실시태양에서, B는 하기 표 1에 제시된 부분들로부터 선택된다.
표 1 본 발명에 개시된 화합물의 B 부분의 예시
Figure 112016041976222-pct00033
Figure 112016041976222-pct00034
Figure 112016041976222-pct00035
Figure 112016041976222-pct00036
일부의 실시태양에서, Wd는 아릴(예를 들면, 모노사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 아릴)이다. 일부의 실시태양에서, Wd는 치환 또는 비치환 페닐이다. 일부의 실시태양에서, Wd는 바이사이클릭 아릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 나프틸)이다. 일부의 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00037
이다
일부의 실시태양에서, Wd는 헤테로아릴(예를 들면, 모노사이클릭 헤테로아릴, 예를 들면 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들면 5/6-바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6/6-바이사이클릭 헤테로아릴)이다.
일부의 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00038
이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C, CR13 또는 N이고;
X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, NR12, CR13, S 또는 O이고;
이때, Wd 기 각각은 하나 이상의 R10, R11, R12 및 R13으로 임의로 치환되며, 여기서 R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록실, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카보네이트 또는 NR'R"(여기서, R' 및 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 사이클릭 부분을 형성함)이고;
결합점은 Wd 상의 임의의 개방 위치이다.
일부의 실시태양에서, Wd 는
Figure 112016041976222-pct00039
이고;
이때, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C, CR13 또는 N이고;
X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, NR12, CR13, S 또는 O이고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록실, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카보네이트 또는 NR'R"(여기서, R' 및 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 사이클릭 부분을 형성함)이다.
일부의 실시태양에서, X1은 N이다. 일부의 실시태양에서, X1은 CR13이다. 일부의 실시태양에서, X1은 C이다.
일부의 실시태양에서, X2는 N이다. 일부의 실시태양에서, X2는 CR13이다. 일부의 실시태양에서, X2는 C이다.
일부의 실시태양에서, X3은 N이다. 일부의 실시태양에서, X3은 CR13이다.
일부의 실시태양에서, X4는 N이다. 일부의 실시태양에서, X4는 CR13이다. 일부의 실시태양에서, X4는 S이다.
일부의 실시태양에서, X5는 NR12이다. 일부의 실시태양에서, X5는 CR13이다. 일부의 실시태양에서, X5는 O이다. 일부의 실시태양에서, X5는 S이다.
일부의 실시태양에서, X6은 N이다. 일부의 실시태양에서, X6은 NH이다. 일부의 실시태양에서, X6은 CR13이다. 일부의 실시태양에서, X6은 NH이다. 일부의 실시태양에서, X6은 O이다.
일부의 실시태양에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 하이드록실, 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 알콕시, 아미노(예를 들면, 사이클로알킬아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노), 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노 또는 디메틸아미노), 또는 NH2), 아릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 그 중에서도 피라졸릴, 피리디닐), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐), 또는 아미도이다. 일부의 실시태양에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬(예를 들면, 메틸), 아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노, 메틸아미노 또는 NH2), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐), 헤테로아릴(예를 들면, 4-피라졸릴), 아미도 또는 할로(예를 들면, 클로로)이다. 하나의 실시태양에서, R10은 NH2이다. 하나의 실시태양에서, R10은 H이다.
일부의 실시태양에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 하이드록실, 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 알콕시, 아미노(예를 들면, 사이클로알킬아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노), 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노 또는 디메틸아미노), 또는 NH2), 아릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면 그 중에서도 피라졸릴, 피리디닐), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐) 또는 아미도이다. 일부의 실시태양에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 아미노, 할로(예를 들면, 브로모), 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 알킬(예를 들면, 메틸)이다. 하나의 실시태양에서, R11은 H이다.
일부의 실시태양에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 하이드록실, 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 알콕시, 아미노(예를 들면, 사이클로알킬아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노), 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노 또는 디메틸아미노), 또는 NH2), 아릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 그 중에서도 피라졸릴, 피리디닐), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐), 또는 아미도이다. 일부의 실시태양에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 아미노, 또는 알킬(예를 들면, 메틸)이다. 하나의 실시태양에서, R12는 H이다.
일부의 실시태양에서, 각각의 R13은 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 하이드록실, 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 알콕시, 아미노(예를 들면, 사이클로알킬아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노), 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노 또는 디메틸아미노), 또는 NH2), 아릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 그 중에서도 피라졸릴, 피리디닐), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐), 또는 아미도이다. 일부의 실시태양에서, 각각의 R13은 독립적으로 수소, 아미노(예를 들면, NH2), 아미도(예를 들면, NH-C(=O)Me) 또는 알킬(예를 들면, 메틸)이다. R13은 H이다.
일부의 실시태양에서, Wd는 하기 화학식이다:
Figure 112016041976222-pct00040
이때, X1 및 X2 중 하나는 C이고 다른 것은 N이고; R10, R11, R12 및 R13은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 일부의 실시태양에서, R10은 수소, 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 하이드록실, 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 알콕시, 아미노(예를 들면, 사이클로알킬아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노), 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노 또는 디메틸아미노), 또는 NH2), 아릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 그 중에서도 피라졸릴, 피리디닐), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐), 또는 아미도이다. 일부의 실시태양에서, R10은 수소, 알킬(예를 들면, 메틸), 아미노(예를 들면, 사이클로프로필아미노, 메틸아미노 또는 NH2), 헤테로사이클릴(예를 들면, N-모르폴리닐), 헤테로아릴(예를 들면, 4-피라졸릴), 아미도 또는 할로(예를 들면, 클로로)이다. 하나의 실시태양에서, R10은 NH2이다. 하나의 실시태양에서, R10은 H이다. 특정 실시태양에서, X1 및 X2 중 하나는 C이고 다른 것은 N이고; R10은 H 또는 NH2이고, R11, R12 및 R13은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 특정 실시태양에서, R11, R12 및 R13은 모두 H이다. 특정 실시태양에서, R11, R12 및 R13 중 2개는 H이고, R11, R12 및 R13 중 하나는 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 할로, 시아노, 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예컨대 그 중에서도 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 등)이고; 몇몇 실시태양에서, 아릴 및 헤테로아릴은, 하나 이상의 치환체, 예를 들면 할로(예를 들면, F 또는 Cl), 시아노, 하이드록실, 알킬(예, 메틸 또는 CF3), 알콕시(예를 들면, 메톡시, OCF3, 에톡시, 또는 이소프로필옥시), 설포닐(예를 들면, S(O)2Me), 설폰아미딜(예를 들면, S(O)2NH2, S(O)2NHMe, S(O)2N(Me)2, S(O)2NH-i-Pr, S(O)2NH-t-Bu, S(O)2NH-c-Pr, S(O)2NHPh, S(O)2-N-피롤리디닐, S(O)2-N-모르폴리닐, S(O)2-N-피페라지닐, S(O)2-4-메틸-N-피페라지닐, NHS(O)2Me, NHS(O)2Et, NHS(O)2-c-Pr) 또는 설포닐우레아(예를 들면, NHS(O)2N(Me)2)로 임의로 치환된다.
일부의 실시태양에서, Wd는 하기 화학식이다:
Figure 112016041976222-pct00041
이때, X3은 N 또는 CR13이고; R10, R11, R12 및 R13은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 특정 실시태양에서, X3은 N 또는 CR13이고; R10은 H 또는 NH2이고; R11, R12 및 R13은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 특정 실시태양에서, R10은 NH2이다. 특정 실시태양에서, X3은 N이다. 특정 실시태양에서, R11 및 R12 중 하나는 H이고, 다른 것은 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 할로, 시아노, 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 그 중에서도 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴)이고; 몇몇 실시태양에서, 아릴 및 헤테로아릴은, 하나 이상의 치환체, 예를 들면 할로(예를 들면, F 또는 Cl), 시아노, 하이드록실, 알킬(예, 메틸 또는 CF3), 알콕시(예를 들면, 메톡시, OCF3, 에톡시, 또는 이소프로필옥시), 설포닐(예를 들면, S(O)2Me), 설폰아미딜(예를 들면, S(O)2NH2, S(O)2NHMe, S(O)2N(Me)2, S(O)2NH-i-Pr, S(O)2NH-t-Bu, S(O)2NH-c-Pr, S(O)2NHPh, S(O)2-N-피롤리디닐, S(O)2-N-모르폴리닐, S(O)2-N-피페라지닐, S(O)2-4-메틸-N-피페라지닐, NHS(O)2Me, NHS(O)2-c-Pr) 또는 설포닐우레아(예를 들면, NHS(O)2N(Me)2)로 임의로 치환된다.
일부의 실시태양에서, Wd는 하기 화학식이다:
Figure 112016041976222-pct00042
이때, X1 및 X2 중 하나는 N이고 다른 것은 CR13이고; R10, R11, R12 및 R13은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 특정 실시태양에서, X1 및 X2 중 하나는 N이고 다른 것은 CR13이고; R10은 H 또는 NH2이고; R11, R12 및 R13은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 특정 실시태양에서, R10은 NH2이다. 특정 실시태양에서, R11, R12 및 R13은 H이다. 특정 실시태양에서, X1은 N이고 X2는 CR13이다. 특정 실시태양에서, X1은 N이고 X2는 CH이다. 특정 실시태양에서, R11, R12 및 R13 중 하나 이상은 H가 아니다. 특정 실시태양에서, R11, R12 및 R13 중 하나는 H가 아니고 R11, R12 및 R13 중 다른 것은 H이고, R11, R12 및 R13 중 그 하나(수소가 아닌 것)는 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 할로, 시아노, 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 그 중에서도 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴)이고; 몇몇 실시태양에서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면 할로(예를 들면, F 또는 Cl), 시아노, 하이드록실, 알킬(예를 들면, 메틸 또는 CF3), 알콕시(예를 들면, 메톡시, OCF3, 에톡시 또는 이소프로필옥시), 설포닐(예를 들면, S(O)2Me), 설폰아미딜(예를 들면, S(O)2NH2, S(O)2NHMe, S(O)2N(Me)2, S(O)2NH-i-Pr, S(O)2NH-t-Bu, S(O)2NH-c-Pr, S(O)2NHPh, S(O)2-N-피롤리디닐, S(O)2-N-모르폴리닐, S(O)2-N-피페라지닐, S(O)2-4-메틸-N-피페라지닐, NHS(O)2Me, NHS(O)2-c-Pr) 또는 설포닐우레아(예를 들면, NHS(O)2N(Me)2)로 임의로 치환된다.
예시적인 실시태양에서, Wd는 하기 부분 중 하나이다:
Figure 112016041976222-pct00043
Figure 112016041976222-pct00044
이때, R11 및 R12는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00045
이다. 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00046
이다. 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00047
이다. 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00048
이다.
몇몇 실시태양에서, X는 CH이다. 몇몇 실시태양에서, X는 N이다.
몇몇 실시태양에서, 화학식 I", I' 또는 I에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고 Wd가
Figure 112016041976222-pct00049
인 경우,
R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화학식 I", I' 또는 I에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고 Wd가
Figure 112016041976222-pct00050
인 경우,
R1은 (CH2)nNHC(O)R1x이 아니고; n은 1이고; R1x는 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화학식 A", A' 또는 A에서, X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고 Wd가
Figure 112016041976222-pct00051
인 경우,
R1은 페닐이 아니다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00052
이때, R1, B 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
상기 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고;
X가 CH이고, B가 비치환 페닐인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00053
이때, R1 및 B는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고;
B가 비치환 페닐인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00054
이때, R1 및 B는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환된다.
화학식 II, III 및 IV의 몇몇 실시태양에서, B는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, B는 비치환 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, B는 1 또는 2개의 Rz으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, Rz는 할로 또는 알킬이다. 몇몇 실시태양에서, B는 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 몇몇 실시태양에서, B는 사이클로헥실 또는 임의 치환된 알킬이다. 몇몇 실시태양에서, B는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시태양에서, B는 5 또는 6원 아릴 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이다. 몇몇 실시태양에서, B는
Figure 112016041976222-pct00055
이다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00056
이때, R1 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
여기서 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고;
X가 CH인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00057
이때, R1은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고; R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00058
이때, R1은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00059
이때, X 및 R1은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X는 CR1a 또는 N이고;
여기서 R1a는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 CN이고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고;
X가 CH이고 Wd가
Figure 112019100738418-pct00060
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 II 내지 VIII의 몇몇 실시태양에서, R1은 분지된 알킬, 5 또는 6원 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬,
Figure 112016041976222-pct00061
, 사이클로프로필 또는 메틸이고,
이때, RA는 OH, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시태양에서, RA는 하이드록실, 알콕시 또는 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시태양에서, R7, R8 및 R9는 독립적으로 C1-4 알킬, 아미노, 하이드록실 또는 C1-4 알콕시이다.
일부의 실시태양에서, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 6원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 피리딜이다. 일부의 실시태양에서, R1은 피리미디닐이다. 일부의 실시태양에서, R1은 티아졸릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 피라졸릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 이미다졸릴이다. 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬로 치환된다.
화학식 II 내지 VIII의 몇몇 실시태양에서, R1은 메틸,
Figure 112016041976222-pct00062
이다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00063
이때, R1, B 및 Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고;
B가 비치환 페닐이고 Wd가
Figure 112019100738418-pct00064
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 X의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00065
이때, R1, B 및 Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환된다.
화학식 I 내지 X의 몇몇 실시태양에서, R1은
Figure 112016041976222-pct00066
이고, 여기서 RA 및 R7 내지 R9는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
일부의 실시태양에서, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 6원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 피리디닐이다. 일부의 실시태양에서, R1은 피리미디닐이다. 일부의 실시태양에서, R1은 5원 헤테로아릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 티아졸릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 피라졸릴이다. 일부의 실시태양에서, R1은 이미다졸릴이다. 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00067
이때, R1 및 Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00068
이때, R1 및 Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3 또는 -CONR4R5이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환되고;
Wd가
Figure 112019100738418-pct00069
인 경우, R1은 수소, Si(CH3)3, CH2Si(CH3)3, 메틸, (CH2)NH2, (CH2)2NH2, (CH2)NHSO2CH3 또는 (CH2)nNHC(O)R1x가 아니고; n은 1 또는 2이고; R1x는 메틸, C2 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 알켄, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐은 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00070
이때, B 및 Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00071
이때, B 및 Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, B는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, -COOR3, -CONR4R5 또는 -Si(R6)3이고;
여기서, 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), 또는 S(O)2(알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00072
이때, Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, Wd는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬) 또는 CON(알킬)2로 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물이다:
Figure 112016041976222-pct00073
이때, Wd는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, Wd는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬) 또는 CON(알킬)2로 임의로 치환된다.
화학식 IX 내지 XVI의 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00074
이다. 화학식 IX 내지 XVI의 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00075
이다. 화학식 IX 내지 XVI의 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00076
이다. 화학식 IX 내지 XVI의 몇몇 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00077
이다.
화학식 I 내지 XII의 몇몇 실시태양에서, R1은 수소가 아니다. 화학식 I 내지 XII의 몇몇 실시태양에서, R1은 직쇄 알킬 또는 수소가 아니다. 화학식 I 내지 XII의 몇몇 실시태양에서, R1은 선형 C1-C3 알킬 또는 수소가 아니다. 화학식 I 내지 XII의 몇몇 실시태양에서, R1은 메틸 또는 수소가 아니다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
Figure 112016041976222-pct00078
이때, R1, B, Wd 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R1은 알킬 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 헤테로아릴이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 알킬이다. 몇몇 실시태양에서, B는 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, X는 CH 또는 N이다. 몇몇 실시태양에서, X는 CH이다. 몇몇 실시태양에서, X는 N이다. 몇몇 실시태양에서, Wd 는
Figure 112016041976222-pct00079
이다.
일부의 실시태양에서, 화학식 A", A' 또는 A의 화합물은 트랜스 및 시스의 혼합물(예를 들어, R1이 시스 또는 트랜스인 경우)이다. 일부의 실시태양에서, R1은 트랜스이다. 일부의 실시태양에서, R1은 시스이다. 일부의 실시태양에서, 시스에 대한 트랜스의 비율은 약 50%, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태를 제공한다:
Figure 112016041976222-pct00080
이때, R1 및 B는 각각 독립적으로, 선형 또는 분지된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -COR2, COOR3, CONR4R5 또는 Si(R6)3이고;
여기서 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Wd는 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
X는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112016041976222-pct00081
이고 R1이 직쇄 알킬인 경우, 직쇄 알킬은 적어도 3개의 연속하는 결합 탄소를 함유하고;
X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
Figure 112016041976222-pct00082
인 경우, R1은 Si(CH3)3이 아니다.
화학식 XVII의 몇몇 실시태양에서, R1은 분지된 알킬, 5 또는 6원 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 5 또는 6원 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬,
Figure 112016041976222-pct00083
, 사이클로프로필 또는 메틸이고, RA는 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, 여기서 R7, R8 및 R9 중 2개 이상은 수소가 아니다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, RA는 하이드록실, 알콕시 또는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 아미노, 하이드록실 또는 C1-4 알콕시이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, R1은 메틸,
Figure 112016041976222-pct00084
이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, B는 0, 1, 2 또는 3개의 RZ으로 치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 비치환 페닐이다. 일부의 실시태양에서, B는 1 또는 2개의 RZ으로 치환된 페닐이다. 일부의 실시태양에서, RZ는 할로 또는 알킬이다. 일부의 실시태양에서, B는 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부의 실시태양에서, B는 사이클로헥실 또는 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, B는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, B는 5 또는 6원 아릴 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, B는
Figure 112016041976222-pct00085
이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00086
이다. 화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00087
이다. 화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00088
이다. 화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, Wd는
Figure 112016041976222-pct00089
이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, X는 CH이다. 일부의 실시태양에서, X는 N이다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, X가 CH이고 B가 비치환 페닐인 경우, Wd는
Figure 112016041976222-pct00090
이고, R1은 직쇄 알킬이고, 직쇄 알킬은 적어도 4개의 연속하여 결합된 탄소를 함유한다.
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112016041976222-pct00091
화학식 XVII의 일부의 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112016041976222-pct00092
일부의 실시태양에서, 알킬은 C1-C8 알킬이다. 일부의 실시태양에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 실시태양에서, 알킬은 C1-C3 알킬이다. 일부의 실시태양에서, 알케닐은 C2-C8 알케닐이다. 일부의 실시태양에서, 알케닐은 C2-C6 알케닐이다. 다른 실시태양에서, 알케닐은 C2-C3 알케닐이다. 일부의 실시태양에서, 알키닐은 C2-C6 알키닐이다. 일부의 실시태양에서, 알키닐은 C2-C6 알키닐이다. 다른 실시태양에서, 알키닐은 C2-C3 알키닐이다.
일부의 실시태양에서, 사이클로알킬은 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부의 실시태양에서, 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부의 실시태양에서, 사이클로알킬은 C3-C4 사이클로알킬이다. 일부의 실시태양에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 14원 포화 또는 부분 포화 고리이다. 일부의 실시태양에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 10원이다. 다른 실시태양에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 6원이다. 다른 실시태양에서, 헤테로사이클로알킬은 6원이다. 일부의 실시태양에서, 아릴은 C6-C14 방향족 고리이다. 일부의 실시태양에서, 아릴은 C6-C10이다. 다른 실시태양에서, 아릴은 C6이다. 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 방향족 고리이다. 일부의 실시태양에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원이다. 다른 실시태양에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원이다. 다른 실시태양에서, 헤테로아릴은 6원이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 하기 화학식에서 선택되는 화합물이 아니다:
Figure 112016041976222-pct00093
Figure 112016041976222-pct00094
일부의 실시태양에서, 화학식 I", I',I, A", A' 또는 A의 화합물은 (S)-입체화학 구조이다.
일부의 실시태양에서, 화학식 I", I',I, A", A' 또는 A의 화합물은 75% 이상의 거울상이성질체 순도를 갖는 S-거울상이성질체이다.
일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13 또는 표 14의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다.
일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 3, 표 4, 표 5 또는 표 6의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다.
일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 3 또는 표 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 9의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 11의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 13의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 6의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 8의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 10의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 12의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다. 일부의 실시태양에서, 화학식 I' 또는 A'의 화합물은 하기 표 14의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태이다.
Figure 112016041976222-pct00095
Figure 112016041976222-pct00096
Figure 112016041976222-pct00097
Figure 112016041976222-pct00098
Figure 112016041976222-pct00099
Figure 112016041976222-pct00100
Figure 112016041976222-pct00101
Figure 112016041976222-pct00102
Figure 112016041976222-pct00103
Figure 112016041976222-pct00104
Figure 112016041976222-pct00105
Figure 112016041976222-pct00106
Figure 112016041976222-pct00107
Figure 112016041976222-pct00108
Figure 112016041976222-pct00109
Figure 112016041976222-pct00110
Figure 112016041976222-pct00111
Figure 112016041976222-pct00112
Figure 112016041976222-pct00113
Figure 112016041976222-pct00114
Figure 112016041976222-pct00115
Figure 112016041976222-pct00116
Figure 112016041976222-pct00117
Figure 112016041976222-pct00118
Figure 112016041976222-pct00119
Figure 112016041976222-pct00120
Figure 112016041976222-pct00121
Figure 112016041976222-pct00122
Figure 112016041976222-pct00123
Figure 112016041976222-pct00124
Figure 112016041976222-pct00125
Figure 112016041976222-pct00126
Figure 112016041976222-pct00127
Figure 112016041976222-pct00128
Figure 112016041976222-pct00129
Figure 112016041976222-pct00130
Figure 112016041976222-pct00131
Figure 112016041976222-pct00132
Figure 112016041976222-pct00133
Figure 112016041976222-pct00134
Figure 112016041976222-pct00135
Figure 112016041976222-pct00136
Figure 112016041976222-pct00137
Figure 112016041976222-pct00138
Figure 112016041976222-pct00139
Figure 112016041976222-pct00140
Figure 112016041976222-pct00141
Figure 112016041976222-pct00142
Figure 112016041976222-pct00143
Figure 112016041976222-pct00144
Figure 112016041976222-pct00145
Figure 112016041976222-pct00146
Figure 112016041976222-pct00147
Figure 112016041976222-pct00148
Figure 112016041976222-pct00149
Figure 112016041976222-pct00150
Figure 112016041976222-pct00151
Figure 112016041976222-pct00152
Figure 112016041976222-pct00153
Figure 112016041976222-pct00154
Figure 112016041976222-pct00155
Figure 112016041976222-pct00156
Figure 112016041976222-pct00157
Figure 112016041976222-pct00158
Figure 112016041976222-pct00159
Figure 112016041976222-pct00160
Figure 112016041976222-pct00161
Figure 112016041976222-pct00162
Figure 112016041976222-pct00163
Figure 112016041976222-pct00164
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016041976222-pct00165
일부의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 PI3 키나제에 결합한다(예를 들어 선택적으로 결합한다). 일부의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 PI3 키나제의 γ 또는 δ 하위유형에 선택적으로 결합한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 PI3 키나제의 γ 하위유형에 선택적으로 결합한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 PI3 키나제의 δ 하위유형에 선택적으로 결합한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 γ 에 비해 δ 에 선택적으로 결합한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 δ에 비해 γ에 선택적으로 결합한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에게서 PI3K 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료 유효량의 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 본 발명에서 제공되는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에게서 PI3K 매개 질환을 치료 또는 예방하는약제를 제조하는 데 있어서 본 발명에서 제공되는 화합물의 용도를 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 대상체에서 PI3K 매개 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부의 실시태양에서, 상기 질환은 암, 염증성 질환 또는 자가 면역 질환이다. 일부의 실시태양에서, PI3K 매개 질환은 PI3K-γ 매개 질환이다. 일부의 실시태양에서, PI3K 매개 질환은 PI3K-δ 매개 질환이다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 세포 또는 대상체에서 PI3K-δ에 비해 PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명에서 제공하는 화합물을 세포와 접촉시키거나 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 세포 또는 대상체에서 PI3K-δ에 비해 PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 하기 화합물을 세포와 접촉시키거나 대상체에 투여하는 것을 포함한다:
(i) 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81, 88 및 89로부터 선택되는 화합물; 또는
(ii) 화합물 1, 3, 6, 10, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 25, 28, 34, 39, 42, 43, 53, 55, 59, 64, 65, 66, 67, 70, 76, 78, 82, 83, 84, 85, 86 및 90으로부터 선택되는 화합물; 또는
(iii) 화합물 8, 13, 15, 23, 29, 33, 45, 51, 54, 57 및 68로부터 선택되는 화합물; 또는
(iv) 화합물 5, 14, 24, 31, 36, 46, 50, 69, 72, 74 및 91으로부터 선택되는 화합물.
일부의 실시태양에서, 화합물은 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81, 88 및 89로부터 선택된다. 일부의 실시태양에서, 화합물은 화합물 1, 3, 6, 10, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 25, 28, 34, 39, 42, 43, 53, 55, 59, 64, 65, 66, 67, 70, 76, 78, 82, 83, 84, 85, 86 및 90으로부터 선택된다. 일부의 실시태양에서, 화합물은 화합물 8, 13, 15, 23, 29, 33, 45, 51, 54, 57 및 68로부터 선택된다. 일부의 실시태양에서, 화합물은 화합물 5, 14, 24, 31, 36, 46, 50, 69, 72, 74 및 91로부터 선택된다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에서 제공되는 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 PI3K-γ 선택성 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) 비말단 알킨 치환 바이사이클릭 기 및 (b) 아미도기를 둘다 함유하는 화합물을 합성하는 것을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화합물은 PI3K-δ에 비해 PI3K-γ를 선택적으로 결합한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물의 p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ에 대한 IC50은 약 1μM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 약 1nM 미만, 또는 심지어 약 0.5nM 미만이다.
일부의 실시태양에서, 비제한적인 예시적인 화합물들은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 작용성 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 PI3 키나제에 특이적으로 결합한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물의 p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ에 대한 IC50은 약 1μM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 약 1nM 미만, 약 0.5nM 미만, 약 100pM 미만, 또는 약 50pM 미만이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 화합물들은 상기 I 유형 또는 I 부류 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제)를, 시험관내 키나제 분석에서 측정된 바와 같이, 약 100nM, 약 50nM, 약 10nM, 약 5nM, 약 100pM, 약 10pM 또는 약 1pM, 또는 그 이하의 IC50값으로 선택적으로 억제할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 화합물들은 상기 I 유형 또는 I 부류 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제), 예를 들어 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ 중 1 또는 2 개의 구성원을 선택적으로 억제할 수 있다. 일부의 태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물들 중 일부는 다른 모든 I 유형 PI3-키나제들에 비해 PI3-키나제 δ를 선택적으로 억제한다. 다른 태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물들 중 일부는 나머지 I 유형 PI3-키나제들에 비해 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 γ를 선택적으로 억제한다. 다른 태양에서, 본 발명에서 제공되는 화합물들 중 일부는 다른 모든 I 유형 PI3-키나제들에 비해 PI3-키나제 γ를 선택적으로 억제한다.
또 다른 태양에서, I 유형 PI3-키나제들 중 하나 이상의 구성원을 선택적으로 억제하는 억제제, 또는 하나 이상의 I 유형 PI3-키나제 매개된 신호 경로를 선택적으로 억제하는 억제제는 한편으로 주어진 I 유형 PI3-키나제에 대한 50% 억제 농도(IC50)를, 나머지 다른 I 유형의 PI3-키나제들에 대한 상기 억제제의 IC50 보다 적어도 약 10배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 약 1000배, 약 2000배, 약 5000배, 약 10,000배 더 낮게 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 억제제는 PI3-키나제 δ를 PI3-키나제 β에 비해 선택적으로 억제하며, 이때 PI3-키나제 δ의 경우 적어도 약 10배 더 낮은 IC50을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, PI3-키나제 δ에 대한 IC50은 약 100nM 이하인 반면, PI3-키나제 β에 대한 IC50은 약 1000nM 이상이다. 몇몇 실시태양에서, PI3-키나제 δ에 대한 IC50은 약 50nM 이하인 반면, PI3-키나제 β에 대한 IC50은 약 5000nM 이상이다. 몇몇 실시태양에서, PI3-키나제 δ에 대한 IC50은 약 10nM 이하인 반면, PI3-키나제 β에 대한 IC50은 약 1000nM 이상, 약 5,000nM 이상, 또는 약 10,000nM 이상이다. 하나의 실시태양에서, 억제제는 PI3-키나제 γ를 PI3-키나제 β에 비해 선택적으로 억제하며, 이때 PI3-키나제 γ의 경우 적어도 약 10 배 더 낮은 IC50을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, PI3-키나제 γ에 대한 IC50은 약 100nM 이하인 반면, PI3-키나제 β에 대한 IC50은 약 1000nM 이상이다. 몇몇 실시태양에서, PI3-키나제 γ에 대한 IC50은 약 50nM 이하인 반면, PI3-키나제 β에 대한 IC50은 약 5000nM 이상이다. 몇몇 실시태양에서, PI3-키나제 γ에 대한 IC50은 약 10nM 이하인 반면, PI3-키나제 β에 대한 IC50은 약 1000nM 이상, 약 5,000nM 이상, 또는 약 10,000nM 이상이다.
약학 조성물
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 침투 향상제, 용해제 및 보조제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 약학 조성물은 제2 활성제, 예를 들어 추가적인 치료제(예를 들어, 화학요법제)를 포함한다.
1. 제형
약학 조성물을, 하기에 적합한 것들을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특수하게 제형화할 수 있다: 경구 투여, 예를 들어 관주제(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어 구강, 설하 및 전신 흡수를 목적으로 하는 것들), 캡슐, 일시주사, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트, 및 십이지장내 경로; 비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제형으로서 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입; 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부에 적용되는 조절된 방출 패치 또는 스프레이로서 국소 적용; 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림, 스텐트 또는 폼으로서; 설하; 안내; 폐를 통해; 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달; 경막내 또는 코를 통해.
약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성을, 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제 및/또는 산화방지제를 또한 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에 대한 미생물의 작용을 방지하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 상기 조성물 내에 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한 상기 주사가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 혼입에 의해 일어날 수 있다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본원에 기재된 화합물 및/또는 화학요법제를 담체 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 함께 회합시키고, 이어서 필요에 따라 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.
이러한 약학 조성물에 대한 제법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E., Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Twelfth Edition, McGraw Hill, 2011]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)](이들은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조한다. 임의의 통상적인 부형제 매질이 본 발명에 제공된 화합물과, 예를 들어 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 생성시키거나 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써 부적합한 경우를 제외하고, 상기 부형제의 사용은 본 명세의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
일부의 실시태양에서, 상기 개시된 약학 조성물 중에 제공된 화합물들 중 하나 이상의 농도는 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002% 또는 약 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물들 중 하나 이상의 농도는 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 19.75%, 약 19.50%, 약 19.25%, 약 19%, 약 18.75%, 약 18.50%, 약 18.25%, 약 18%, 약 17.75%, 약 17.50%, 약 17.25%, 약 17%, 약 16.75%, 약 16.50%, 약 16.25%, 약 16%, 약 15.75%, 약 15.50%, 약 15.25%, 약 15%, 약 14.75%, 약 14.50%, 약 14.25%, 약 14%, 약 13.75%, 약 13.50%, 약 13.25%, 약 13%, 약 12.75%, 약 12.50%, 약 12.25%, 약 12%, 약 11.75%, 약 11.50%, 약 11.25%, 약 11%, 약 10.75%, 약 10.50%, 약 10.25%, 약 10%, 약 9.75%, 약 9.50%, 약 9.25%, 약 9%, 약 8.75%, 약 8.50%, 약 8.25%, 약 8%, 약 7.75%, 약 7.50%, 약 7.25%, 약 7%, 약 6.75%, 약 6.50%, 약 6.25%, 약 6%, 약 5.75%, 약 5.50%, 약 5.25%, 약 5%, 약 4.75%, 약 4.50%, 약 4.25%, 약 4%, 약 3.75%, 약 3.50%, 약 3.25%, 약 3%, 약 2.75%, 약 2.50%, 약 2.25%, 약 2%, 약 1.75%, 약 1.50%, 약 1.25%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002% 또는 약 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물들 중 하나 이상의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 또는 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물들 중 하나 이상의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 또는 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물들 중 하나 이상의 양은 약 10g, 약 9.5g, 약 9.0g, 약 8.5g, 약 8.0g, 약 7.5g, 약 7.0g, 약 6.5g, 약 6.0g, 약 5.5g, 약 5.0g, 약 4.5g, 약 4.0g, 약 3.5g, 약 3.0g, 약 2.5g, 약 2.0g, 약 1.5g, 약 1.0g, 약 0.95g, 약 0.9g, 약 0.85g, 약 0.8g, 약 0.75g, 약 0.7g, 약 0.65g, 약 0.6g, 약 0.55g, 약 0.5g, 약 0.45g, 약 0.4g, 약 0.35g, 약 0.3g, 약 0.25g, 약 0.2g, 약 0.15g, 약 0.1g, 약 0.09g, 약 0.08g, 약 0.07g, 약 0.06g, 약 0.05g, 약 0.04g, 약 0.03g, 약 0.02g, 약 0.01g, 약 0.009g, 약 0.008g, 약 0.007g, 약 0.006g, 약 0.005g, 약 0.004g, 약 0.003g, 약 0.002g, 약 0.001g, 약 0.0009g, 약 0.0008g, 약 0.0007g, 약 0.0006g, 약 0.0005g, 약 0.0004g, 약 0.0003g, 약 0.0002g, 또는 약 0.0001g 이하이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물들 중 하나 이상의 양은 약 0.0001g, 약 0.0002g, 약 0.0003g, 약 0.0004g, 약 0.0005g, 약 0.0006g, 약 0.0007g, 약 0.0008g, 약 0.0009g, 약 0.001g, 약 0.0015g, 약 0.002g, 약 0.0025g, 약 0.003g, 약 0.0035g, 약 0.004g, 약 0.0045g, 약 0.005g, 약 0.0055g, 약 0.006g, 약 0.0065g, 약 0.007g, 약 0.0075g, 약 0.008g, 약 0.0085g, 약 0.009g, 약 0.0095g, 약 0.01g, 약 0.015g, 약 0.02g, 약 0.025g, 약 0.03g, 약 0.035g, 약 0.04g, 약 0.045g, 약 0.05g, 약 0.055g, 약 0.06g, 약 0.065g, 약 0.07g, 약 0.075g, 약 0.08g, 약 0.085g, 약 0.09g, 약 0.095g, 약 0.1g, 약 0.15g, 약 0.2g, 약 0.25g, 약 0.3g, 약 0.35g, 약 0.4g, 약 0.45g, 약 0.5g, 약 0.55g, 약 0.6g, 약 0.65g, 약 0.7g, 약 0.75g, 약 0.8g, 약 0.85g, 약 0.9g, 약 0.95g, 약 1g, 약 1.5g, 약 2g, 약 2.5g, 약 3g, 약 3.5g, 약 4g, 약 4.5g, 약 5g, 약 5.5g, 약 6g, 약 6.5g, 약 7g, 약 7.5g, 약 8g, 약 8.5g, 약 9g, 약 9.5g 또는 약 10g 초과이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물들 중 하나 이상의 양은 약 0.0001 내지 약 10g, 약 0.0005 내지 약 9g, 약 0.001 내지 약 8g, 약 0.005 내지 약 7g, 약 0.01 내지 약 6g, 약 0.05 내지 약 5g, 약 0.1 내지 약 4g, 약 0.5 내지 약 4g 또는 약 1 내지 약 3g의 범위이다.
1A. 경구 투여용 제형
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 경구 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 (i) 유효량의 개시된 화합물; 임의적으로 (ii) 유효량의 하나 이상의 제2 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 하나 이상의 약학 부형제를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약학 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학 조성물을 분리된 투여형, 예를 들어 캡슐, 사셰 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제공할 수 있으며, 이들은 각각 소정량의 활성 성분을 분말로서 또는 과립 중에, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 유화액, 또는 유중수 액체 유화액으로서 함유한다. 이러한 투여형들을 제약 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조할 수 있으나, 모든 방법은 상기 활성 성분을, 하나 이상의 성분을 구성하는 담체와 함께 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학 조성물을, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하고, 이어서 필요한 경우 상기 생성물을 목적하는 외양으로 성형시킴으로써 제조한다. 예를 들어, 정제를 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서, 임의적으로 부형제, 예를 들어 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 상기 활성 성분을 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여형을 추가로 포함하는데, 그 이유는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 시간에 따른 제형의 특성, 예를 들어 저장 수명 또는 안정성을 측정하기 위해서 장기간 보관을 시뮬레이션하는 수단으로서 약학 분야에서 물(예를 들어 약 5%)이 첨가될 수 있다. 무수 약학 조성물 및 투여형을 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 락토오스를 함유하는 약학 조성물 및 투여형을, 제조, 포장 및/또는 보관 중 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우 무수성으로 만들 수 있다. 무수 약학 조성물을 상기 조성물의 무수 성질이 유지되도록 제조하고 보관할 수 있다. 따라서, 무수 약학 조성물을 상기 조성물이 적합한 처방 키트 중에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 포장재의 예는 비제한적으로 멸균 밀봉된 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 발포팩 및 스트립 팩을 포함한다.
활성 성분을 통상적인 약제 배합 기법에 따라 약학 담체와 긴밀한 혼합물로 배합할 수 있다. 상기 담체는 투여에 목적하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형 약학 조성물의 제조에서, 상기 통상적인 약학 매질 중 임의의 것을, 경구 액체 제제(예를 들어 현탁액, 용액 및 엘릭서) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등과 같은 담체로서 사용하거나; 또는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 담체를, 일부의 실시태양에서 락토오스의 사용 없이, 경구 고체 제제의 경우에 사용할 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제와 함께, 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 일부의 실시태양에서, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅할 수 있다.
약학 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제는 비제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아검, 셀룰로스 및 그의 유도체(예를 들어 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 제공된 약학 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 비제한적으로 활석, 탄산칼슘(예를 들어 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다.
붕해제를 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물에 사용하여 수성 환경에 노출 시 붕해되는 정제를 제공할 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 붕해될 수 있는 정제를 생성시킬 수 있다. 너무 적으면 붕해가 발생하기에 불충분할 수 있으므로 상기 투여형으로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 상기 활성 성분(들)의 방출을 해롭게 변경시킬 정도로 너무 적거나 너무 많지 않은 충분량의 붕해제를 사용하여 본원에 기재된 화합물의 투여형을 형성시킬 수 있다. 상기 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 변할 수 있으며, 당해 분야의 통상적인 숙련가들이 쉽게 분별할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 상기 약학 조성물에 사용할 수 있다. 약학 조성물 및 투여형의 형성에 사용될 수 있는 붕해제는 비제한적으로 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴아크릴린(polacrilin) 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
약학 조성물 및 투여형의 형성에 사용될 수 있는 윤활제는 비제한적으로 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일(예를 들어 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸라우리에이트, 한천 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 윤활제는, 예를 들어, 사일로이드 실리카 젤, 합성 실리카의 응고된 에어로졸 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제를 상기 약학 조성물의 약 1중량% 미만의 양으로 임의적으로 첨가할 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 성분을 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 및 예를 들어 유화제 및/또는 현탁제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 배합할 수 있다.
상기 정제를 코팅하지 않거나 또는 공지된 기법으로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 보다 긴 기간 동안 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구용 제형을 또한 경질 젤라틴 캡슐(상기 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다)로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐(상기 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다)로서 제공할 수 있다.
약학 조성물 및 투여형의 형성에 사용될 수 있는 계면활성제는 비제한적으로 친수성 계면활성제, 친지성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 즉, 친수성 계면활성제들의 혼합물을 사용하거나, 친지성 계면활성제들의 혼합물을 사용하거나, 또는 하나 이상의 친수성 계면활성제와 하나 이상의 친지성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이상의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적합한 친지성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 가질 수 있다. 비이온성 양친성 화합물의 상대적인 친수성 및 소수성을 특성화하기 위해 사용되는 실험적인 매개변수가 친수성-친지성 균형("HLB" 값)이다. 보다 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제가 더 친지성이거나 소수성이며 오일 중에서 보다 큰 용해도를 갖는 반면, 보다 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친수성이고 수용액 중에서 보다 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 화합물들 뿐만 아니라, 상기 HLB 등급이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친지성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB는 단지 산업적, 약학적 및 화장품 유화액의 제형화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적인 규준이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬암모늄염; 푸시딘산염; 아미노산, 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 리소레시틴 및 수소화된 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬설페이트의 염; 지방산염; 나트륨 도큐세이트; 아실액틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화된 타르타르산 에스터; 숙시닐화된 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스터; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 언급한 군 내에서, 이온성 계면활성제는 예로서 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬설페이트의 염; 지방산염; 나트륨 도큐세이트; 아실액틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화된 타르타르산 에스터; 숙시닐화된 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스터; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸 에스터, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화된 모노글리세라이드, 모노/다이글리세라이드의 모노/다이아세틸화된 타르타르산 에스터, 모노/다이글리세라이드의 시트르산 에스터, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올리에이트, 리시놀리에이트, 리놀리에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 마크로골글리세라이드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알켈린 알킬페놀, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스터, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스터 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 다이에스터; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스터; 폴리글리세롤 지방산 에스터; 폴리옥시알킬렌 솔비탄 지방산 에스터, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터; 폴리올과, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤 중 하나 이상의 구성원과의 친수성 트랜스에스터화 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 동족체; 폴리옥시에틸화된 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터 및 폴리올과, 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화된 식물성 오일 중 하나 이상의 구성원과의 친수성 트랜스에스터화 생성물을 포함할 수 있다. 상기 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리쓰리톨 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 다이라우레이트, PEG-12 올리에이트, PEG-15 올리에이트, PEG-20 올리에이트, PEG-20 다이올리에이트, PEG-32 올리에이트, PEG-200 올리에이트, PEG-400 올리에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 다이스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 다이라우레이트, PEG-25 글리세릴 트라이올리에이트, PEG-32 다이올리에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜속유, PEG-50 수소화된 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화된 피마자유, PEG-60 수소화된 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트라이올리에이트, PEG-40 솔비탄 올리에이트, PEG-80 솔비탄 라우레이트, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올리에이트, 트윈 40, 트윈 60, 슈크로스 모노스테아레이트, 슈크로스 모노라우레이트, 슈크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친지성 계면활성제는 단지 예로서 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스터; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스터; 저급 알콜 지방산 에스터; 프로필렌 글리콜 지방산 에스터; 솔비탄 지방산 에스터; 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화된 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스터; 당 에테르; 모노- 및 다이-글리세라이드의 락트산 유도체; 폴리올과, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤 중 하나 이상의 구성원과의 소수성 트랜스에스터화 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 군 내에서, 친지성 계면활성제의 비제한적인 예는 글리세롤 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 또는 폴리올과, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일 및 트라이글리세라이드 중 하나 이상의 구성원과의 소수성 트랜스에스터화 생성물이다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 상기 화합물의 침전을 최소화하기 위한 용해제를 포함할 수 있다. 상기는 비경구용 약학 조성물, 예를 들어 주사용 약학 조성물에 특히 중요할 수 있다. 용해제를 또한 상기 친수성 약물 및/또는 다른 성분들, 예를 들어 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 또는 상기 약학 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지시키기 위해 첨가할 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 비제한적으로 하기의 것들을 포함한다: 알콜 및 폴리올, 예를 들어 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄다이올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리쓰리톨, 솔비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 다이메틸 아이소솔바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르(글리코퓨롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소 함유 화합물, 예를 들어 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬페피리돈, N-알킬카프로락탐, 다이메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스터, 예를 들어 에틸 프로피오네이트, 트라이부틸시트레이트, 아세틸 트라이에틸시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트라이아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, ε-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 당해 분야에 공지된 다른 용해제들, 예를 들어 다이메틸 아세트아미드, 다이메틸 아이소솔바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 물.
가용화제들의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 예로서 비제한적으로 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코퓨롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 다이메틸 아이소솔바이드가 있다. 일부의 실시태양에서, 가용화제는 솔비톨, 글리세롤, 트라이아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코퓨롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함시킬 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양을 생체 허용 가능한 양으로 제한할 수 있으며, 이는 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 일부의 상황에서, 예를 들어 상기 약물의 농도를 최대화하기 위해서 생체 허용 가능한 양보다 훨씬 과잉량의 용해제를 포함시키는 것이 유리할 수 있으며, 이때 과잉의 가용화제를 통상적인 기법, 예를 들어 증류 또는 증발을 사용하여, 상기 약학 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 제거한다. 따라서, 존재하는 경우 상기 용해제는 상기 약물 및 다른 부형제들을 합한 중량을 기준으로 약 10중량%, 25중량%, 50중량%, 100중량% 또는 약 200중량% 이하의 중량비로 존재할 수 있다. 경우에 따라, 매우 소량의 가용화제를, 예를 들어 약 5%, 2%, 1% 또는 심지어 보다 적게 사용할 수 있다. 전형적으로, 상기 가용화제는 중량 기준으로 약 1% 내지 약 100%, 보다 전형적으로는 약 5% 내지 약 25%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기와 같은 첨가제 및 부형제는 비제한적으로 점착 감소제, 소포제, 완충제, 중합체, 산화방지제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 긴장제, 풍미제, 착색제, 오일, 취기제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 산화방지제, 킬레이트제, 항균 보존제, 항진균 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 산화방지제는 비제한적으로 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트 및 나트륨 설파이트를 포함한다. 예시적인 킬레이트제는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 모노하이드레이트, 이나트륨 에데테이트, 이칼륨 에데테이트, 에데트산, 퓨마르산, 말산, 인산, 나트륨 에데테이트, 타르타르산, 및 삼나트륨 에데테이트를 포함한다. 예시적인 항균 보존제는 비제한적으로 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로르옥실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미듀레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 나이트레이트, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다. 예시적인 항진균 보존제는 비제한적으로 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트 및 소르브산을 포함한다. 예시적인 알콜 보존제는 비제한적으로 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알콜을 포함한다. 예시적인 산성 보존제는 비제한적으로 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다. 기타 보존제는 비제한적으로 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌다이아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 나트륨 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 칼륨 설파이트, 칼륨 메타바이설파이트, 글리던트 플러스(Glydant Plus), 페노닙(Phenonip), 메틸파라벤, 제르말(Germall) 115, 제르마벤(Germaben) II, 네올론(Neolone), 카톤(Kathon) 및 육실(Euxyl)을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 보존제는 산화방지제이다. 다른 실시태양에서, 상기 보존제는 킬레이트제이다.
예시적인 오일은 비제한적으로 아몬드, 살구씨, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 블랙 커런트씨, 지치, 노간주 나무, 카모마일, 캐놀라, 캐러웨이, 카나우바, 피마자, 신나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면실, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 제라니올, 박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 아이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 까마귀쪽나무, 마카데미아넛, 당아욱, 망고씨, 메도우폼 시드, 밍크, 넛메그, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜속, 복숭아속, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈매리, 잇꽃, 백단향, 사스쿠아나, 세이버리, 씨벅톤, 참깨, 시어버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두 및 밀배아 오일을 포함한다. 예시적인 오일은 비제한적으로 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트라이글리세라이드, 카프릭 트라이글리세라이드, 사이클로메티콘, 다이에틸 세바케이트, 다이메티콘 360, 아이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일 및 이들의 조합을 포함한다.
또한, 산 또는 염기를 상기 약학 조성물에, 가공을 촉진시키거나, 안정성을 증대시키거나, 또는 다른 이유로 혼입시킬 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스터, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 하이드록사이드, 다이아이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이아이소프로판올아민, 트라이메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 또한 약학적으로 허용 가능한 산, 예를 들어 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 퓨마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기가 적합하다. 다중양성자산의 염, 예를 들어 인산나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 상기 염기가 염인 경우, 상기 양이온은 임의의 편리하고 약학적으로 허용 가능한 양이온, 예를 들어 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예로서 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 있을 수 있다.
적합한 산은 약학적으로 허용 가능한 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 퓨마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등을 포함한다.
1B. 비경구 투여용 제형
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 비경구 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 비경구 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 (i) 유효량의 개시된 화합물; 임의적으로 (ii) 유효량의 하나 이상의 제2 작용제; 및 (iii) 비경구 투여에 적합한 하나 이상의 약학 부형제를 함유하는 비경구 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
상기 개시된 약학 조성물을 주사에 의한 투여에 결합시킬 수 있는 형태는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 유화액뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
염수 중의 수용액들이 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일을 또한 사용할 수 있다.
염수 중의 수용액들이 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일을 또한 사용할 수 있다. 적합한 유동성을, 예를 들어 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위해서 코팅제, 예를 들어 레시틴의 사용에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적합한 용매 중에 필요량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물을 혼입시킨 다음, 적합한 경우, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중에서 적합한 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사성 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 몇몇 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법이며, 이들 기법은 상기 활성 성분 + 그의 앞서 멸균 여과된 용액으로부터의 추가적인 성분의 분말을 제공한다.
상기 주사가능한 제형을, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사성 매질 중에 용해하거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균할 수 있다. 주사성 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물을 함유할 수 있다.
1C. 국소 투여용 제형
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 국소 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 국소(예를 들어 경피) 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 (i) 유효량의 개시된 화합물; 임의적으로 (ii) 유효량의 하나 이상의 제2 작용제; 및 (iii) 국소 투여에 적합한 하나 이상의 약학 부형제를 함유하는 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
본 발명에 제공된 약학 조성물을 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제제, 예를 들어 젤, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 유화액, 염수 용액, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 기재 용액으로 제형화할 수 있다. 일반적으로, 보다 큰 밀도를 갖는 담체는 상기 활성 성분에 연장된 노출을 갖는 면적을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 선택된 영역에 상기 활성 성분의 보다 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.
상기 약학 조성물은 적합한 고체 또는 젤 상 담체 또는 부형제를 또한 포함할 수 있으며, 이들은 치료 분자를 피부의 각질층 투과 장벽을 가로질러 증가된 침투를 허용하거나 또는 그의 전달을 지원하는 화합물들이다. 국소 제형 분야의 숙련가들에게 공지된 다수의 상기 침투 향상 분자들이 존재한다. 상기와 같은 담체 및 부형제의 예는 비제한적으로 보습제(예를 들어 유레아), 글리콜(예를 들어 프로필렌 글리콜), 알콜(예를 들어 에탄올), 지방산(예를 들어 올레산), 계면활성제(예를 들어 아이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 터펜(예를 들어 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
상기 개시된 방법에 사용하기 위한 또 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기와 같은 경피 패치를 사용하여 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물의 연속적이거나 불연속적인 주입을 조절된 양으로, 또 다른 작용제와 함께 또는 상기 작용제 없이, 제공할 수 있다.
약제의 전달을 위한 경피 패치의 제작 및 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 상기와 같은 패치를 약제의 연속적이거나, 박동적이거나, 또는 필요에 따른 전달을 위해 제작할 수 있다.
본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 경피 조성물의 전달에 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치, 예를 들어 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 개시된 것들을 포함한다. 피내 조성물을 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치, 예를 들어 PCT 공보 WO 99/34850에 개시된 것들에 의해 투여할 수 있다. 액체 백신을 액체 제트 주사기 및/또는 피부 각질층을 뚫어 진피에 도달하는 제트를 생성시키는 바늘을 통해 상기 진피로 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 제트 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공보 WO 97/37705 및 WO 97/13537에 개시되어 있다. 압축된 기체를 사용하여 백신을 분말 형태로 피부의 외부층을 통해 진피로 가속화하는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 한편으로 또는 추가로, 통상적인 주사기를 피내 투여의 전통적인 망투 방법에 사용할 수 있다.
국소적으로 투여 가능한 제형은 제형의 총 중량에 대해, 예를 들어 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 본원에 제공된 화합물을 포함할 수 있지만, 제형 중의 본원에 제공된 상기 화합물의 농도는 용매 중의 상기 화합물의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 일부의 실시태양에서, 국소 투여 가능한 제형은, 예를 들어 약 1% 내지 약 9%(w/w)의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 약 1% 내지 약 8%(w/w), 추가로 예를 들어 약 1% 내지 약 7%(w/w), 추가로 예를 들어 약 1% 내지 약 6%(w/w), 추가로 예를 들어 약 1% 내지 약 5%(w/w), 추가로 예를 들어 약 1% 내지 약 4%(w/w), 추가로 예를 들어 약 1% 내지 약 3%(w/w), 및 추가로 예를 들어 약 1% 내지 약 2%(w/w)의 본원에 제공된 화합물을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본원에 개시된 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
1D. 흡입 투여용 제형
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 국소 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 흡입 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 (i) 유효량의 개시된 화합물; 임의적으로 (ii) 유효량의 하나 이상의 제2 작용제; 및 (iii) 흡입 투여에 적합한 하나 이상의 약학 부형제를 함유하는 흡입 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
흡입 또는 통기용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물을 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡기 경로에 의해 투여한다. 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 약학 조성물을 불활성 기체의 사용에 의해 분무할 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 흡입하거나, 또는 상기 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 약학 조성물을 적합한 방식으로 상기 제형을 전달하는 장치로부터, 예를 들어 경구로 또는 코로 투여할 수 있다.
1E. 안구 투여용 제형
일부의 실시태양에서, 본 발명은 안과 질환의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 안구 투여에 적합한 약학 부형제를 함유할 수 있다. 안구 투여에 적합한 약학 조성물을 분리된 투여형, 예를 들어 점적액 또는 스프레이(이들은 각각 소정량의 활성 성분을 함유한다), 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 유화액 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 다른 투여형들은 국소, 또는 약물 용출 장치, 미세캡슐, 임플란트 또는 미세유동 장치의 사용을 통한, 안내 주사, 유리체내 주사를 포함한다. 일부의 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 상기 화합물의 안내 침투도를 증가시키는 담체 또는 부형제, 예를 들어 계면 필름에 의해 둘러싸인 유성 코어를 갖는 콜로이드 입자가 있는 오일 및 수 유화액과 함께 투여한다. 안구로의 모든 국소 경로들, 예를 들어 국소, 결막하, 안구 주변, 교후부, 건주하, 전방내, 유리체내, 안내, 망막하, 공막 주변 및 맥락막상 투여를 사용할 수 있는 것으로 생각된다. 전신 또는 비경구 투여, 예를 들어 비제한적으로 정맥내, 피하 및 경구 전달을 실행할 수 있다. 예시적인 투여 방법은 용액 또는 현탁액의 유리체내 또는 건주하 주사, 또는 생분해성 또는 비생분해성 장치의 유리체내 또는 건주하 배치, 또는 용액 또는 현탁액의 국소적인 안구 투여 또는 젤 또는 크림 제형의 후방 교후부 투여에 의할 것이다.
점안제를, 멸균 수용액, 예를 들어 생리식염수, 완충액 등에 상기 활성 성분을 용해시키거나 또는 분말 조성물을 사용전에 용해되도록 배합함으로써 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같은 다른 비히클들, 예를 들어 비제한적으로 균형염 용액, 염수 용액, 수용성 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 예를 들어 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 석유 유도체, 예를 들어 광유 및 백색 바셀린, 동물 지방, 예를 들어 라놀린, 아크릴산의 중합체, 예를 들어 카복시폴리메틸렌 젤, 식물성 지방, 예를 들어 땅콩유 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트란, 및 글리코스아미노글리칸, 예를 들어 나트륨 히알루로네이트를 선택할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 점안제에 통상적으로 사용되는 첨가제를 첨가할 수 있다. 상기와 같은 첨가제는 등장화제(예를 들어 염화 나트륨 등), 완충제(예를 들어 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 등), 보존제(예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올 등), 증점제(예를 들어 사카라이드, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 말토오스 등; 예를 들어 히알루론산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트 등; 예를 들어 뮤코폴리사카라이드, 예를 들어 콘드로이친 설페이트 등; 예를 들어 나트륨 폴리아크릴레이트, 카복시비닐 중합체, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 작용제)를 포함한다.
일부의 경우에, 상기 콜로이드 입자는 하나 이상의 양이온성 작용제 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머, 타일록사폴, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 솔비탄 에스터 또는 폴리옥실 스테아레이트를 포함한다. 일부의 경우에, 상기 양이온성 작용제는 알킬아민, 3급 알킬 아민, 4급 암모늄 화합물, 양이온성 지질, 아미노 알콜, 바이구아니딘 염, 양이온성 화합물 또는 이들의 혼합물이다. 일부의 경우에, 상기 양이온성 작용제는 바이구아니딘 염, 예를 들어 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 바이구아니딘, 펜포르민, 알킬바이구아니딘, 또는 이들의 혼합물이다. 일부의 경우에, 상기 4급 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 할라이드, 라우르알코늄 할라이드, 세트리미드, 헥사데실트라이메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트라이메틸암모늄 할라이드, 도데실트라이메틸암모늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤즈에토늄 할라이드, 베헨알코늄 할라이드, 세트알코늄 할라이드, 세트에틸다이모늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 벤조도데시늄 할라이드, 클로르알릴 메테나민 할라이드, 미리스틸알코늄 할라이드, 스테아르알코늄 할라이드, 또는 이들 중 2 개 이상의 혼합물이다. 일부의 경우에, 양이온성 작용제는 벤즈알코늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤즈에테늄 클로라이드, 헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드 또는 이들 중 2 개 이상의 혼합물이다. 일부의 경우에, 상기 오일상은 광유 및 경질 광유, 중간쇄 트라이글리세라이드(MCT), 코코넛유; 수소화된 면실유, 수소화된 팜유, 수소화 피마자유 또는 수소화된 대두유를 포함하는 수소화된 오일; 폴루옥실-40 수소화된 피마자유, 폴리옥실-60 수소화된 피마자유 또는 폴리옥실-100 수소화된 피마자유를 포함하는 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 유도체이다.
1F. 조절된 방출 투여용 제형
일부의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 조절된 방출 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 조절된 방출 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 (i) 유효량의 개시된 화합물; 임의적으로 (ii) 유효량의 하나 이상의 제2 작용제; 및 (iii) 조절된 방출 투여에 적합한 하나 이상의 약학 부형제를 함유하는 조절된 방출 투여용 약학 조성물을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
본 발명에 제공된 화합물과 같은 활성제들을 조절된 방출 수단에 의해서 또는 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 널리 공지된 전달 장치에 의해서 투여할 수 있다. 예로서 비제한적으로 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 제6,699,500호(이들은 각각 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시된 것들을 포함한다. 상기와 같은 투여형들을 사용하여, 예를 들어 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 기질, 젤, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅제, 미세입자, 리포솜, 미소구 또는 이들의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성제들의 느리거나 조절된 방출을 제공할 수 있다. 본 발명에 개시된 것들을 포함하여, 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 적합한 조절된 방출 제형을 본 발명에 제공된 활성제와 함께 사용하기 위해 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 상기 제공된 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 단일의 단위 투여형, 예를 들어 비제한적으로, 조절된 방출에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 당의정을 포함한다.
모든 조절된 방출 약학 제품들은 그들의 조절되지 않은 대응물에 의해 성취되는 경우보다 약물 요법을 개선시키는 공통의 목표를 갖는다. 일부의 실시태양에서, 의학적 치료에서 조절된 방출 제제의 사용은 질병, 질환 또는 상태를 최소량의 시간으로 치유 또는 억제하기 위해 사용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 조절된 방출 제형의 이점은 상기 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 회수 및 증가된 대상체 순응성을 포함한다. 또한, 조절된 방출 제형을 사용하여 작용 개시 시간 또는 다른 특성들, 예를 들어 상기 약물의 혈중 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용(예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
일부의 실시태양에서, 조절된 방출 제형을, 목적하는 치료 효과를 즉각적으로 생성시키는 양의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 초기에 방출하고 연장된 기간에 걸쳐 상기 수준의 치료 또는 예방학적 효과를 유지하는 다른 양들의 상기 화합물을 점진적으로 연속적으로 방출하도록 설계한다. 체내에 상기 일정한 수준의 상기 화합물을 유지시키기 위해서, 상기 화합물은 상기 신체로부터 대사되고 배출되는 상기 약물의 양을 대체하는 속도로 상기 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성제의 조절된 방출을, 비제한적으로 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하는 다양한 조건에 의해 자극할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학 조성물을 정맥내 주입, 이식 가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 펌프를 사용할 수 있다(문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; 문헌[Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)]; 문헌[Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 다른 실시태양에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 조절된 방출 시스템을 대상체의 숙련가에 의해 결정된 적합한 부위에, 예를 들어 전신 용량의 단지 일부만을 필요로 하는 부위에 놓을 수 있다(예를 들어 문헌[Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984)] 참조). 다른 조절된 방출 시스템들이 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 논의되어 있다. 상기 하나 이상의 작용제를 고체 내부 기질, 예를 들어 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리부틸메트아크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들어 아크릴산 및 메트아크릴산의 에스터의 하이드로젤, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(외부 중합체성 막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리딘 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 3원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체(체액 중에 불용성이다)로 둘러싸인다) 중에 분산시킬 수 있다. 이어서 상기 하나 이상의 활성제는 방출 속도 조절 단계에서 상기 외부의 중합체성 막을 통해 확산된다. 상기와 같은 비경구 조성물 중의 활성제의 백분율은 상기 활성제의 특이적인 성질뿐만 아니라 대상체의 요구에 매우 의존적이다.
2. 투여량
본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된, 치료 유효량의 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로 전달할 수 있다. 일부의 경우에, 본원에 개시된 화합물 및 추가적인 치료제를 별도의 약학 조성물로 투여하고 상이한 경로에 의해(예를 들어 하나의 치료제는 경구로 투여하는 반면, 다른 것은 정맥 내로 투여한다) 투여할 수 있다(예를 들어 상이한 물리적 및/또는 화학적 특성으로 인해). 다른 예에서, 본원에 개시된 화합물 및 추가적인 치료제를 별도로, 그러나 동일한 경로를 통해(예를 들어 둘 다 경구로 또는 둘 다 정맥 내로) 투여할 수 있다. 또 다른 경우에, 본원에 개시된 화합물 및 추가적인 치료제를 동일한 약학 조성물로 투여할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수율 및 정도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 종합적 건강 및 선행 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자들을 포함한 다양한 인자들에 따라 변할 것이다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물 및/또는 화학요법제의 적합한 1일 용량은, 일부의 실시태양에서 치료 효과를 생성시키기에 유효한 최저 용량일 수 있는 상기 화합물의 양일 것이다. 상기와 같은 유효 용량은 일반적으로 상술한 인자들에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 대상체에 대한 본원에 개시된 화합물의 용량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 하루에 약 0.0001㎎ 내지 약 100㎎, 또는 하루에 약 0.001㎎ 내지 약 100㎎, 또는 하루에 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎, 또는 하루에 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 또는 하루에 약 0.0001㎎ 내지 약 500㎎, 또는 하루에 약 0.001㎎ 내지 약 500㎎, 또는 하루에 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 하루에 약 0.01㎎ 내지 약 500㎎, 또는 하루에 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎, 또는 하루에 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 또는 약 5㎎ 내지 약 40㎎의 범위일 것이다. 예시적인 투여량은 하루에 약 10㎎ 내지 30㎎이다. 일부의 실시태양에서, 70 ㎏ 인간의 경우, 적합한 용량은 하루에 약 0.05 내지 약 7g, 예를 들어 하루에 약 0.05 내지 약 2.5g일 것이다. 본 발명에 개시된 약학 조성물 중의 활성 성분들의 실제 투여량 수준을, 대상체에게 독성 없이, 특정 대상체에 목적하는 치료 반응, 조성 및 투여 방식을 성취하기에 유효한 양의 활성 성분을 수득하기 위해 변화시킬 수 있다. 일부의 예에서, 상기 언급한 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 훨씬 더 많은 용량을, 예를 들어 상기와 같은 보다 많은 용량을 당일 전체에 걸쳐 투여하기 위해 작은 수회 용량으로 분할함으로써 사용할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 상기 화합물을 매일, 격일, 1주일에 3회, 1주일에 2회, 매주 또는 격주로 투여할 수 있다. 상기 투여 스케줄은 "휴약기"를 포함할 수 있고, 즉 상기 약물을 2주일은 투여하고, 1주일은 쉬거나, 또는 3주일은 투여하고, 1주일은 쉬거나, 또는 4주일은 투여하고 1주일은 쉬는 등으로 투여하거나, 또는 휴약기 없이 계속해서 투여할 수 있다. 상기 화합물을 경구로, 정맥내로, 복강내로, 국소로, 경피로, 근육내로, 피하로, 비내로, 설하로 또는 임의의 다른 경로로 투여할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물을 다수의 용량으로 투여한다. 여는 하루에 대략 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회를 초과하여 있을 수 있다. 투여는 1개월에 약 1회, 격주로 약 1회, 1주일에 약 1회 또는 격일로 약 1회일 수 있다. 다른 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 작용제를 하루에 약 1회 내지 하루에 약 6회 함께 투여한다. 다른 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 및 작용제의 투여를 약 7일 미만 동안 계속한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 투여를 약 6일, 약 10일, 약 14일, 약 28일, 약 2개월, 약 6개월 또는 약 1년 넘게 계속한다. 일부의 경우에, 필요한 만큼 오래 연속적인 투여를 성취하고 유지한다.
본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물의 투여를 필요한 만큼 오래 계속할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 작용제를 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 14일 또는 약 28일을 초과하여 투여한다. 일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제를 약 28일, 약 14일, 약 7일, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일 또는 약 1일 미만으로 투여한다. 일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제를, 예를 들어 만성적인 결과의 치료를 위해 지속적으로 만성적으로 투여한다.
본원에 개시된 화합물을 다른 치료(예를 들어 추가적인 화학요법, 방사선 또는 수술)와 함께 투여할 수 있기 때문에, 각 작용제 또는 요법의 용량은 단일 작용제 요법에 상응하는 용량보다 더 낮을 수 있다. 단일 작용제 요법에 대한 용량은, 예를 들어 하루에 체중 킬로그램당 약 0.0001 내지 약 200㎎, 또는 약 0.001 내지 약 100㎎, 또는 약 0.01 내지 약 100㎎, 또는 약 0.1 내지 약 100㎎, 또는 약 1 내지 약 50㎎의 범위일 수 있다. 일부의 실시태양에서, 용량은 하루에 약 1㎎/㎏, 약 5㎎/㎏, 약 7.5㎎/㎏, 약 10㎎/㎏, 약 15㎎/㎏, 약 20㎎/㎏, 약 25㎎/㎏, 약 50㎎/㎏, 약 75㎎/㎏ 또는 약 100㎎/㎏이다. 일부의 실시태양에서, 용량은 하루에 약 1㎎/㎏, 약 7.5㎎/㎏, 약 20㎎/㎏ 또는 약 50㎎/㎏이다.
본 발명에 제공된 화합물을 하나 이상의 작용제를 포함하는 약학 조성물로 투여하고 상기 작용제가 본 발명에 제공된 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 경우, 상기 작용제 및 본 발명에 제공된 화합물의 단위 용량 형태를 상응하게 조절할 수 있다.
3. 키트
일부의 실시태양에서, 본 발명은 키트를 제공한다. 상기 키트는 적합한 패키징 중에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물, 및 사용 설명서, 임상 연구에 대한 논의, 부작용 목록 등을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함할 수 있다. 상기와 같은 키트는 또한 정보, 예를 들어 과학 문헌 참고문헌, 패키지 삽입 자료, 임상 시험 결과, 및/또는 상기 약학 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 또는 설정하고/하거나 투여, 투약, 부작용, 약물 상호작용 또는 의료인에게 유용한 다른 정보를 기술하는 요약서 등을 포함할 수 있다. 상기와 같은 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 포함하는 실험 동물 및 인간 임상 시험을 기본으로 하는 연구를 사용한 결과에 근거할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 상기 키트에, 예를 들어 상기 정제나 캡슐 옆에 숫자 형태의 기억력 도우미를 제공하며, 이때 상기 숫자는 명시된 상기 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 섭생의 날짜들에 상응한다. 상기와 같은 기억력 도우미의 또 다른 예는, 예를 들어 하기와 같이 카드상에 인쇄된 달력이다: "첫 번째 주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 두 번째 주, 월요일, 화요일, ... " 등. 기억력 도우미의 다른 변형들은 쉽게 자명할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 복용해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 다수의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
상기 키트는 또 다른 작용제를 추가로 함유할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 상기 작용제를 상기 키트 내부의 별도의 용기 중에 별도의 약학 조성물로서 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 및 상기 작용제를 상기 키트 중의 용기 내에 단일 약학 조성물로서 제공한다. 사용하기에 적합한 패키징 및 추가적인 물품(예를 들어 액체 제제용 계량컵, 공기에의 노출을 최소화하기 위한 호일 랩 등)이 당해 분야에 공지되어 있으며 상기 키트 중에 포함될 수 있다. 다른 실시태양에서, 키트는 활성제의 투여에 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 상기와 같은 장치의 예는 비제한적으로 주사기, 드립백, 패치 및 흡입기를 포함한다. 본 발명에 개시된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방 직원 등을 포함한 의료인에게 제공, 판매 및/또는 지급될 수 있다. 키트는 또한 일부의 실시태양에서 소비자에게 직접 판매될 수도 있다.
상기와 같은 키트의 일례는 소위 발포팩(blister pack)이다. 발포팩은 패키징 산업에 널리 공지되어 있으며 약학적 단위 투여형들(정제, 캡슐 등)의 패키징에 널리 사용되고 있다. 발포팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 뻣뻣한 재료의 시트로 이루어진다. 상기 패키징 공정 동안, 상기 플라스틱 호일 중에 함입부가 형성된다. 상기 함입부는 패키징되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖는다. 이어서, 상기 정제 또는 캡슐을 상기 함입부에 넣고 상기 비교적 뻣뻣한 재료의 시트를 상기 함입부가 형성된 방향과 반대인 상기 플라스틱 호일면에서 상기 호일에 대향하여 밀봉시킨다. 그 결과, 상기 정제 또는 캡슐이 상기 플라스틱 호일과 상기 시트 사이의 함입부에서 밀봉된다. 상기 시트의 강도는, 상기 함입부 상에 손으로 압력을 가하여 상기 함입부가 있는 곳에서 상기 시트에 구멍을 형성시킴으로써 상기 발포팩으로부터 상기 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있도록 하는 것이다. 이어서 상기 정제 또는 캡슐을 상기 구멍을 통해 회수할 수 있다.
키트는 하나 이상의 활성제를 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성제를 비경구 투여를 위해 재조성해야 하는 고체 형태로 제공하는 경우, 상기 키트는 상기 활성제를 용해시켜 비경구 투여에 적합한 미립자 비함유 멸균 용액을 형성시킬 수 있는 적합한 비히클의 밀폐된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 비제한적으로 주사용수, USP; 수성 비히클, 예를 들어 비제한적으로 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화된 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예를 들어 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예를 들어 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올리에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여형을 추가로 포함하는데, 그 이유는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 시간에 따른 제형의 특성, 예를 들어 저장 수명 또는 안정성을 측정하기 위해서 장기간 보관을 시뮬레이션하는 수단으로서 약학 분야에서 물(예를 들어 약 5%)이 첨가될 수 있다. 무수 약학 조성물 및 투여형을 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 락토오스를 함유하는 약학 조성물 및 투여형을, 제조, 포장 및/또는 보관 중 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우 무수성으로 만들 수 있다. 무수 약학 조성물을 상기 조성물의 무수 성질이 유지되도록 제조하고 보관할 수 있다. 따라서, 무수 약학 조성물을 상기 조성물이 적합한 처방 키트 중에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 재료를 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 포장재의 예는 비제한적으로 멸균 밀봉된 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 발포팩 및 스트립 팩을 포함한다.
치료 방법
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 다수의 세포 기능들, 예를 들어 증식, 분화, 세포 생존 및 대사를 조절하는 지질 키나제의 보존된 집단의 구성원이다. 다수의 부류의 PI3K, 예를 들어 다른 것들 중에서도, 수용체 타이로신 키나제(RTK)에 의해 일반적으로 활성화되는 IA 부류 하위그룹(예를 들어 PI3K-α,β,δ); G-단백질 결합된 수용체(GPCR)에 의해 활성화되는 IB 부류(예를 들어 PI3K-γ)가 포유동물 세포 중에 존재한다. PI3K는 PI3K에 의해 촉발되는 신호를 직접 및/또는 간접적으로 전달하는 다수의 성분들을 포함하는 "PI3K- 매개된 신호 경로"를 통해 그의 생물학적 활성, 예를 들어 혈장막에서 제2 전령 포스포티딜이노시톨, 3,4,5-트라이포스페이트(PIP3)의 발생, 이종삼량체성 G 단백질 신호의 활성화, 및 추가적인 제2 전령, 예를 들어 cAMP, DAG 및 IP3의 발생을 발휘하며, 이들은 모두 단백질 키나제 활성화의 광범위한 캐스캐이드를 도출시킨다(문헌[Vanhaesebroeck, B. et al. (2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602]에 고찰되어 있다). 예를 들어, PI3K-δ는 PI3K 조절성 서브유닛(p85) SH2 도메인들 간의 상호작용을 통해서, 또는 RAS와의 직접적인 상호작용을 통해서 세포 수용체들에 의해 활성화된다. PI3K에 의해 생성된 PIP3은 플렉스트린 상동성(PH) 도메인 함유 효소(예를 들어 PDK-1 및 AKT[PKB])와의 상호작용을 통해 하류의 효과기 경로를 활성화한다(문헌[Fung-Leung WP. (2011) Cell Signal. 23(4):603-8]). PI3K-δ와 달리, PI3K-γ는 상기 p85 집단의 조절성 서브유닛과 관련이 없고, 오히려 p101 집단의 조절성 서브유닛과 관련이 있다. PI3K-γ는 GPCR과 관련이 있고, PIP3의 매우 신속한 유도를 맡고 있다. PI3K-γ는 또한 RAS에 의해 활성화될 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 PI3K 키나제를 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물과 접촉시킴으로써 상기 키나제의 활성을 조절하는(예를 들어 선택적으로 조절하는) 방법을 제공한다. 조절은 키나제 활성의 억제(예를 들어 감소) 또는 활성화(예를 들어 증대)일 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 상기 키나제를 용액 중에서 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물과 접촉시킴으로써 상기 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 관심 키나제를 발현하는 세포, 조직, 기관을 본 발명에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 상기 대상체에서의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 키나제 활성은 본 발명에 제공된 화합물과 접촉시 상기와 같은 접촉이 없는 상기 키나제 활성에 비해 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과하여 억제된다(예를 들어 감소된다). 일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체(인간과 같은 포유동물 포함)를 상기 대상체에서 PI3 키나제의 활성을 억제시키거나 감소시키기에 충분한 양의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물과 접촉시킴으로써 상기 대상체의 PI3 키나제 활성을 억제시키는 방법을 제공한다.
일부의 실시태양에서, 상기 키나제는 지질 키나제 또는 단백질 키나제이다. 일부의 실시태양에서, 상기 키나제는 PI3 키나제 α, PI3 키나제 β, PI3 키나제 γ, PI3 키나제 δ; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, 에프린 수용체 B4(EphB4); TEK 수용체 타이로신 키나제(TIE2); FMS-관련된 타이로신 키나제 3(FLT-3); 혈소판 유래된 성장 인자 수용체(PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 상피 성장 인자 수용체(EGFR); KIT; 인슐린 수용체(IR); 및 IGFR과 같은 다양한 동형들을 포함하는 PI3 키나제 중에서 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "PI3K 매개된 질환"은 비정상적인 PI3K 매개된 신호 경로를 수반하는 질병 또는 상태를 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 대성체에서 PI3K 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여함을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 PI3K-δ 또는 PI3K-γ 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 약학 조성물을 투여함을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은 PI3K-δ 및 PI3K-γ 중 하나 이상을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시험관내에서 또는 생체내에서 PI3K를 발현하는 세포를 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물과 접촉시킴을 포함한다. PI3K는 면역, 암 및 혈전증을 포함한, 광범위한 상태들과 관련되었다(문헌[Vanhaesebroeck, B. et al. (2010) Current Topics in Microbiology and Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65]에 고찰되어 있다). 예를 들어, I 부류 PI3K, 특히 PI3K-γ 및 PI3K-δ 동형(isoform)은 백혈구에서 고도로 발현되며 적합하고 본질적인 면역성과 관련되었으며; 따라서 이들 PI3K는 염증 질환 및 혈액암에서 중요한 매개체인 것으로 여겨진다(문헌[Harris, SJ et al. (2009) Curr Opin Investig Drugs 10(11):1151-62)]; 문헌[Rommel C. et al. (2007) Nat Rev Immunol 7(3):191-201]; 문헌[Durand CA et al. (2009) J Immunol. 183(9):5673-84]; 문헌[Dil N, Marshall AJ. (2009) Mol Immunol. 46(10):1970-8]; 문헌[Al-Alwan MM et al. (2007) J Immunol. 178(4):2328-35]; 문헌[Zhang TT, et al. (2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2]; 문헌[Srinivasan L, et al. (2009) Cell 139(3):573-86]에 고찰되어 있다).
PI3K-γ는 p101 및 p84(p87PIKAP) 어댑터 단백질과 연관된 1B 부류 PI3K이고 GPCR을 통해 정준으로 신호를 보낸다. 티로신 키나제 수용체 및 RAS를 통한 비정준 활성화가 일어날 수 있다. 활성화된 PI3K-γ는 AKT 및 BTK를 포함하는 하류 효과기 단백질에 대한 도킹 부위로서 제공되어 이들 효소를 이들이 활성화되는 세포막으로 이동시키는 PIP3의 생산을 야기한다. PI3K-γ에 대한 발판 역할이 제안되었고 RAS/MEK/ERK 경로의 활성화에 기여할 수 있다. RAS 경로와의 상호작용은 세포내 또는 동물내의 키나제 사멸 PI3K-γ에 의한 활성을 설명한다. PI3K-γ는 다양한 면역 세포 및 경로의 기능에 필수적이다. 호중구 또는 단핵구 세포 이동을 야기하는 케모카인 반응(IL-8, fMLP 및 C5a 포함)은 PI3K-γ에 의존적이다(HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation," Science 287:1049-1053 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration," Science 287:1040-1046 (2000); LI et al., "Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287:1046-1049 (2000)). PI3K-γ 의존적 호중구 이동을 위한 필요조건은 PI3K-γ 녹아웃 마우스에서의 K/BXN 혈청 전이 관절염 모델에서의 관절염 진행 실패에 의해 입증된다(Randis et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24). 유사하게, 마우스는 오브알부민 유도된 천식 모델에서 세포 감염 및 기도 과민반응을 진행시키는 데 실패한다(Takeda et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12). PI3K-γ 결핍 마우스는 또한 T 헬퍼 세포 기능에 결함을 갖는다. 활성화에 대한 T 세포 사이토킨 생산 및 증식이 감소되고, T 헬퍼 의존성 바이러스 청소가 결함이 있다(Sasaki et al., Science, 2000, 287, 1040-46). EAE를 포함하는 T 세포 의존성 염증 질환 모델이 또한 PI3K-γ 결핍 마우스로 진행되지 않고, T 세포 활성화 결함 및 세포 이동 결함 둘 다가 이 모델에서의 효능에 기여할 수 있다(Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095). 이미퀴모드 건선 모델이 또한 염증 반응에서의 PI3K-γ의 중요성을 증명하는 데 사용되었다. 이 모델에서의 PI3K-γ 결핍 마우스를 사용하여, 피부 내의 γδ T 세포의 축적 뿐만 아니라 가지세포 성숙 및 이동이 차단된다(ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J. Immunol. 189:4612-4620 (2012)). 세포 트래피킹(trafficking)에서의 PI3K-γ의 역할이 또한 종양 염증이 암의 성장 및 전이에 중요한 종양학 모델에서 입증될 수 있다. 루이스 폐 암종 모델에서, 종양에서의 단핵구 활성화, 이동 및 분화는 결함이다. 이러한 결함은 PI3K-γ 결핍 마우스에서(Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-27) 또는 PI3K-γ를 표적으로 하는 억제제를 사용한 치료시 종양 성장의 감소 및 연장된 생존을 야기한다. 췌장암에서, PI3K-γ는 부적합하게 발현될 수 있고, 이 고형 종양 암 또는 PI3K-γ가 기능적 역할을 하는 다른 암에서 PI3K-γ의 억제가 유익할 수 있다. PI3K-γ의 억제는 혈액암의 치료를 위한 확약을 보여준다. P-Ten의 녹아웃에 관한 T 세포를 사용하는 T-ALL 모델에서, PI3K-δ 및 PI3K-γ는 둘 다, 두 유전자의 유전적 결손으로 나타나는 바와 같이, 질환의 적합한 진행에 필수적이다(Subramaniam et al. Cancer Cell 21, 459-72, 2012). 또한, 이 T-ALL 모델에서, 두 키나제의 소분자 억제제를 사용한 치료는 마우스의 연장된 생존을 초래한다. CLL에서, 케모카인 네트워크는 너스형(Nurse like) 세포, 간질세포 및 T 헬퍼 세포를 포함하는 슈도-소포성 미세환경을 지원한다. 정상 케모카인 신호화 및 T 세포 생물학에서의 PI3K-γ의 역할은 CLL에서의 이 표적의 억제 중요성을 제안한다(BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012)). 따라서, PI3K-γ 억제제는 세포 트래피킹 및 T 세포 또는 골수세포 기능이 중요한 면역 시스템의 감소에 치료적으로 관심이 있다. 종양학에서, 종양 감염에 의존적인 고형 종양, 또는 PI3K-γ이 고수준으로 발현된 종양이 표적일 수 있다. 혈액암의 경우, T-ALL 및 잠재적으로 CLL에서의 PI3K-γ 및 PI3K-δ에 대한 특수 역할은 이 질환에서 PI3K의 표적화를 제안한다.
특정 이론에 한정되지 않지만, PI3K-γ는 다른 것들보다도 염증, 관절염, 천식, 알러지, 다발성 경화증(MS) 및 암에서 역할을 하는 것으로 나타났다(예를 들어, Ruckle et al., Nature Rev., Drug Discovery, 2006, 5, 903-18; Schmid et al., "Myeloid cells in tumor inflammation," Vascular Cell, 2012, doi:10.1186/2045-824X-4-14). 예를 들어, PI3K-γ는 백혈구 활성화 및 이동에 포함된 다중 신호화 경로에 작용한다. PI3K-γ는 MS에 대한 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 동안 저가반응성 CD4+T 세포의 프라이밍(priming) 및 생존을 만드는 것으로 나타났다. EAE의 시작시 PI3K-γ 억제제가 투여되면, 이는 임상적 질환의 억제 및 역전을 일으키고 CNS에서 수초탈락(demyelination) 및 세포성 병리의 감소를 일으키는 것으로 나타났다(Comerford et al., PLOS One, 2012, 7, e45095). PI3K-γ는 또한 흉선세포 성장, T 세포 활성화, 호중구 이동 및 산화적 폭발을 조절한다(Sasaki et al., Science, 2000, 287, 1040-46). 또한, 알러지성 기도 과민반응, 염증 및 리모델링은 PI3K-γ 결핍 마우스에서 진행되지 않는 것으로 보인다(Takeda et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12). PI3K-γ는 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트의 화학주성인자 유도된 생산에 필요한 것으로 보이고, 마우스 호중구에서 및 면역글로불린 λ 경쇄로 이루어진 T 세포 독립적 항원 특이적 항체의 생산에서 화학주성인자 유도된 수퍼옥사이드 생산 및 주화성에 중요한 역할을 한다(Li et al., Science, 2000, 287, 1046-49). PI3K-γ는 염증에서 대식세포 축적에 필요한 중대한 신호화 분자로 보고되어 있다(Hirsch et al., Science, 2000, 287, 1049-53). 암에서, p110γ의 약리학적 또는 유전적 차단은 이식된 자발적 종양의 염증, 성장 및 전이를 억제하고, 이는 PI3K-γ가 종양학에서 중요한 치료학적 표적일 수 있음을 시사한다(Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-27). 예를 들어, PI3K-γ는 사람의 췌장 관 샘암종(PDAC)에서 종양 특이적으로 고축적되는데, 이는 췌장암에서 PI3K-γ의 역할을 의미한다(Edling et al., Human Cancer Biology, 2010, 16(2), 4928-37).
PI3K-δ는 B 세포 신호화 및 성장의 장애, 항체 생산, T 세포 기능, Th1 및 Th2 분화, 마스트(mast) 및 호염기성 탈과립에 작용한다. 특정 이론에 한정되지 않지만, PI3K-γ는 T 세포 기능, 호중구 및 대식세포 동원, 대식세포 활성화, 호중구의 산화적 폭발, 및 가지세포 이동에 작용한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 동형의 억제는, 예를 들어, 관절염, 천식, 다발성 경화증(MS) 및 종양 모델에서, 염증 및 암에 대한 효능을 제공할 수 있다. 예를 들어, PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 결핍은 K/BxN 관절염 모델(Kyburz et al., Springer Semin. Immunopathology, 2003, 25, 79-90) 또는 관절염의 K/BxN 혈청 전이 모델(Randis et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24)에서 효능을 제공할 수 있는데, 여기서 면역 복합체의 인식은 PI3K-δ 및 PI3K-γ 둘 다에 좌우되는 것으로 보이는 반면, 세포 이동은 PI3K-γ에 좌우되는 것으로 보인다. PI3K-δ 또는 PI3K-γ의 결핍은 또한 쥐 오브알부민(OVA) 유도된 알러지성 천식 모델((Lee et al., FASEB J., 2006, 20, 455-65; Takeda et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12)에 효능을 제공할 수 있는데, 여기서 PI3K-δ 또는 PI3K-γ의 억제는 오브알부민 유도된 폐 침습을 억제하고 기도 반응을 개선시키는 것으로 보인다. PI3K-δ 또는 PI3K-γ의 결핍은 또한 쥐 실험적 자가면역 뇌척수염(MS에 대한 모델)에 효능을 제공할 수 있는데, 여기서 PI3K-γ 결손은 PI3K-δ 결손에 비해 T 세포 수용체 유도된 CD4+T 세포 활성화, 백혈구 침습 및 Th1/Th17 반응, 및 가지세포 이동(Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095)을 포함하여 더 우수한 효능을 제공할 수 있는 것으로 보인다(Haylock-Jacob et al., J. Autoimmunity, 2011, 36, 278-87; Comerford et al., PLOS One, 2012, 7, e45095). 추가로, PI3K-γ의 억제는 또한 종양 염증 및 성장의 감소를 야기한다(예를 들어, Lewis lung carcinoma model, Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19(6), 715-27). PI3K-δ 결손과 합쳐진 PI3K-γ 결손은 T 세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL)의 생존을 증가시킨다(Subramaniam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-72). PI3K-δ 및 PI3K-γ 둘 다의 억제제는 또한 PTEN 결손된 T-ALL 세포주(MOLT-4)에서 효과적인 것으로 나타난다. PTEN 포스파타제 종양 억제제 기능의 부재시, PI3K-δ 또는 PI3K-γ 단독은 백혈병의 성장을 지원할 수 있는 반면, 두 동형의 비활성화는 종양 생성을 억제한다. 따라서, PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 억제제는 관절염, 알러지성 천식 및 MS와 같은 염증 치료; 및 예를 들어, 염증과 관련된 고형 종양, 혈관신생 및 종양 진행에서의 감소와 같은 효과로 인해 암의 치료에 유용할 수 있다.
B 세포의 발생 및 기능에서 PI3K-δ의 중요성은 억제제 연구 및 유전자 모델로부터 지지된다. PI3K-δ는 B 세포 수용체(BCR) 신호의 중요한 매개체이며 AKT, 칼슘 플럭스, PLCγ, MAP 키나제, P70S6k 및 FOXO3a 활성화의 상류이다. PI3K-δ는 또한 IL-4R, S1P 및 CXCR5 신호에 중요하며, 톨형(toll-like) 수용체 4 및 9에 대한 반응을 조절하는 것으로 나타났다. PI3K-δ의 억제제는 B 세포 발생(변연부 및 B1 세포), B 세포 활성화, 주화성, 림프구 조직으로의 이동 및 귀소, 및 IgE의 생산을 유도하는 면역글로불린 부류 개폐의 조절에서 PI3K-δ의 중요성을 입증하였다(문헌[Clayton E et al. (2002) J Exp Med. 196(6):753-63]; 문헌[Bilancio A, et al. (2006) Blood 107(2):642-50]; 문헌[Okkenhaug K. et al. (2002) Science 297(5583):1031-4]; 문헌[Al-Alwan MM et al. (2007) J Immunol. 178(4):2328-35]; 문헌[Zhang TT, et al. (2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2]; 문헌[Srinivasan L, et al. (2009) Cell 139(3):573-86]).
T 세포에서, PI3K-δ는 T 세포 수용체 및 사이토킨 신호에 역할을 하는 것으로 입증되었으며 AKT, PLCγ 및 GSK3b의 상류이다. PI3K-δ 결실 또는 키나제-사멸 녹-인 마우스에서, 또는 억제제 연구에서, 증식, 활성화 및 분화를 포함하는 T 세포 결함이 관찰되었으며, 이는 감소된 T 헬퍼 세포 2(TH2) 반응, 기억력 T 세포 특이적 결함(DTH 감소), 항원 의존성 세포 수송의 결함, 및 주화성/케모킨(예를 들어 S1P, CCR7, CD62L)으로의 이동의 결함을 도출시켰다(문헌[Garcon F. et al. (2008) Blood 111(3):1464-71]; 문헌[Okkenhaug K et al. (2006). J Immunol. 177(8):5122-8]; 문헌[Soond DR, et al. (2010) Blood 115(11):2203-13]; 문헌[Reif K, (2004). J Immunol. 2004;173(4):2236-40]; 문헌[Ji H. et al. (2007) Blood 110(8):2940-7]; 문헌[Webb LM, et al. (2005) J Immunol. 175(5):2783-7]; 문헌[Liu D, et al. (2010) J Immunol. 184(6):3098-105]; 문헌[Haylock-Jacobs S, et al. (2011) J Autoimmun. 2011;36(3-4):278-87]; 문헌[Jarmin SJ, et al. (2008) J Clin Invest. 118(3):1154-64]).
다수의 문헌들이 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이 면역 및 악성 세포의 분화, 유지 및 활성화에서의 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 역할을 지지한다.
PI3K-δ 및 PI3K-γ 동형은 우선적으로 백혈구에서 발현되는데, 여기서 상기 동형은 면역 세포 발달 및 기능에 있어 뚜렷하고 겹치지 않는 역할을 갖는다, 예를 들어, PURI and GOLD, "Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies," Front. Immunol. 3:256 (2012); BUITENHUIS et al., "The role of the PI3k-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis," Cell Cycle 8(4):560-566 (2009); HOELLENRIEGEL and BURGER, "Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia," Oncotarget 2(10):737-738 (2011); HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation," Science 287:1049-1053 (2000); LI et al., "Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287:1046-1049 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration," Science 287:1040-1046 (2000); CUSHING et al., "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J. Med. Chem. 55:8559-8581 (2012); MAXWELL et al., "Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease," J. Autoimmun. 38:381-391 (2012); HAYLOCK-JACOBS et al., "PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation," J. Autoimmun. 36:278-287 (2011); SOOND et al., "PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans," Blood 115(11):2203-2213 (2010); ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J. Immunol. 189:4612-4620 (2012); CAMPS et al., "Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis," Nat. Med. 11(9):936-943 (2005)를 참조한다. 백혈구 신호화에서의 주요 효소로서 PI3Kδ 및 PI3Kγ는 분화, 활성화 및 이동을 포함한, 정상 B 세포, T 세포 및 골수 세포 기능을 용이하게 한다. 예를 들어, HOELLENRIEGEL and BURGER, "Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia," Oncotarget 2(10):737-738 (2011); CUSHING et al., "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J. Med. Chem. 55:8559-8581 (2012)를 참조한다. PI3Kδ 또는 PI3Kγ 활성은 자가면역 및 염증 질환의 예비임상 모델에 중요하다. 예를 들어, HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γin Inflammation," Science 287:1049-1053 (2000); LI et al., "Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287:1046-1049 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration," Science 287:1040-1046 (2000); CUSHING et al., "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J. Med. Chem. 55:8559-8581 (2012); MAXWELL et al., "Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease," J. Autoimmun. 38:381-391 (2012); HAYLOCK-JACOBS et al., "PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation," J. Autoimmun. 36:278-287 (2011); SOOND et al., "PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans," Blood 115(11):2203-2213 (2010); ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J. Immunol. 189:4612-4620 (2012); CAMPS et al., "Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis," Nat. Med. 11(9):936-943 (2005)를 참조한다. 면역 기능에서 PI3Kδ 및 PI3Kγ에 대한 주요 역할이 주어지고, PI3Kδ 및/또는 γ의 억제제는 면역 관련 염증 또는 종양 질환에서 치료적 잠재력을 갖는다.
PI3Kδ 및 PI3Kγ는 B 및 T 세포 악성종양의 성장 및 생존에 가장 중요하고 이들 동형의 억제는 이들 질환을 효과적으로 제한할 수 있다. 예를 들어, SUBRAMANIAM et al., "Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL," Cancer Cell 21:459-472 (2012); LANNUTTI et al., "CAL-101 a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability," Blood 117(2):591-594 (2011)을 참조한다. PI3Kδ 및 PI3Kγ는 세포내 BCR 신호화 및 종양 세포와 이들의 미세환경 사이의 상호작용을 중재함으로써 특정 B 세포 악성종양의 성장 및 생존을 지지한다. 예를 들어, PURI and GOLD, "Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies," Front. Immunol. 3:256 (2012); HOELLENRIEGEL et al., "The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia," Blood 118(13):3603-3612 (2011); BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012)를 참조한다. 증가된 BCR 신호화는 B 세포 악성종양의 가장 중요한 병리 기전이고 PI3K 활성화는 BCR 경로 활성화의 직접적 결과이다. 예를 들어, BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012); HERISHANU et al., "The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia," Blood 117(2):563-574 (2011); DAVIS et al., "Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma," Nature 463:88-92 (2010); PIGHI et al., "Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling," Cell Oncol. (Dordr) 34(2):141-153 (2011); RIZZATTI et al., "Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFβsignaling pathways," Brit. J. Haematol. 130:516-526 (2005); MARTINEZ et al., "The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival," Cancer Res. 63:8226-8232 (2003)을 참조한다. 악성 B 세포와 종양 미세환경의 지지 세포(예를 들어, 간질세포, 너스형 세포) 사이의 상호작용은 종양 세포 생존, 증식, 귀소(homing) 및 잔류에 중요하다. 예를 들어, BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012); HERISHANU et al., "The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia," Blood 117(2):563-574 (2011); KURTOVA et al., "Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drig-induced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance," Blood 114(20): 4441-4450 (2009); BURGER et al., "High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation," Blood 113(13) 3050-3058 (2009); QUIROGA et al., "B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival: specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406," Blood 114(5):1029-1037 (2009)를 참조한다. 특정 악성 B 세포에서의 억제제를 사용한 PI3K-δ, γ의 억제는 BCR 중재된 세포내 생존 신호화 뿐만 아니라 이들 세포의 성장에 중요한 미세환경과의 주요 상호작용을 차단할 수 있다.
PI3Kδ 및 PI3Kγ는 또한 특정 T 세포 악성종양의 생존 및 증식에 직접적인 역할을 한다. 예를 들어, SUBRAMANIAM et al., "Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL," Cancer Cell 21:459-472 (2012)를 참조한다. 이상 PI3Kδ 및 PI3Kγ 활성은 특정 T 세포 악성종양의 발달 및 성장에 필요한 신호를 제공한다. BTK는 B 세포에서 발현되는 반면 T 세포에서는 발현되지 않으므로, BTK는 T 세포 악성종양의 치료를 위한 생존가능한 표적이 아니다. 예를 들어, NISITANI et al., "Posttranscriptional regulation of Bruton's tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells," PNAS 97(6):2737-2742 (2000); DE WEERS et al., "The Bruton's tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages," Eur. J. Immunol. 23:3109-3114 (1993); SMITH et al., "Expression of Bruton's Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells," J. Immunol. 152:557-565 (1994)를 참조한다. PI3K-δ 및/또는 γ는 T 세포 악성종양에서 독특한 치료적 잠재력을 가질 수 있다.
호중구에서, PI3K-δ는 PI3K-γ와 함께 면역 복합체, FCγRII 신호에 대한 반응, 예를 들어 이동 및 호중구 호흡기 파열에 기여한다. 인간 호중구는 PI3K-γ 의존적인 방식으로 포르밀 펩타이드 수용체(FMLP) 또는 보체 성분 C5a(C5a)에 대한 반응으로 PIP3의 신속한 유도에 이어서, PI3K-δ 의존적이고 호흡기 파열에 필수적인 보다 긴 PIP3 생산 기간을 경험한다. 상기 면역 복합체에 대한 반응은 PI3K-δ, PI3K-γ 및 PI3K-β에 의해 기인되며, 자가면역 질병의 모델에서 조직 손상의 중요한 매개체이다(문헌[Randis TM et al. (2008) Eur J Immunol. 38(5):1215-24]; 문헌[Pinho V, (2007) J Immunol. 179(11):7891-8]; 문헌[Sadhu C. et al. (2003) J Immunol. 170(5):2647-54]; 문헌[Condliffe AM et al. (2005) Blood 106(4):1432-40]). 몇몇 자가면역 질병에서, PI3K-β의 우선적인 활성화가 관련될 수 있음이 보고되었다(문헌[Kulkarni et al., Immunology (2011) 4(168) ra23: 1-11]). 또한, PI3K-β-결핍 마우스는 자가항체 유도된 피부 발진의 FcγR 의존성 모델에서 고도로 보호되고 염증성 관절염의 FcγR-의존성 모델에서는 부분적으로 보호된 반면, PI3K-β와 PI3K-δ의 결합된 결핍성은 염증성 관절염의 거의 완전한 보호를 생성시킴이 보고되었다(상동).
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 갖는 환자로부터 수집된 대식세포에서, 글루코코르티코이드 반응성이 PI3K-δ의 억제제로 상기 세포를 치료함으로써 복원될 수 있다. 대식세포는 또한 아르투스 반응(FCγR 및 C5a 신호)을 통한 면역 복합체에 대한 반응에 대해 PI3K-δ 및 PI3K-γ에 의존한다(문헌[Randis TM, et al. (2008) Eur J Immunol. 38(5):1215-24; 문헌[Marwick JA et al. (2009) Am J Respir Crit Care Med. 179(7):542-8]; 문헌[Konrad S, et al. (2008) J Biol Chem. 283(48):33296-303]).
비만 세포에서, 줄기세포 인자(SCF)-의존성 및 IL-3-의존성 증식, 분화 및 작용은 주화성과 같이 PI3K-δ 의존적이다. 상기 비만 세포의 사이토킨 방출 및 탈과립을 생성시키는 FCγR1의 알레르겐/IgE 가교결합은 PI3K-δ 억제제에 의한 처리에 의해 심하게 억제되며, 이는 알러지성 질병에서 PI3K-δ에 대한 역할을 암시한다(문헌[Ali K et al. (2004) Nature 431(7011):1007-11]; 문헌[Lee KS, et al. (2006) FASEB J. 20(3):455-65]; 문헌[Kim MS, et al. (2008) Trends Immunol. 29(10):493-501]).
천연 살해(NK) 세포는 CXCL10, CCL3, S1P 및 CXCL12를 포함한 케모킨을 향한 효율적인 이동에 대해서, 또는 복막에서 LPS에 대한 반응에서 PI3K-δ 및 PI3K-γ 모두에 의존적이다(문헌[Guo H, et al. (2008) J Exp Med. 205(10):2419-35]; 문헌[Tassi I, et al. (2007) Immunity 27(2):214-27]; 문헌[Saudemont A, (2009) Proc Natl Acad Sci U S A. 106(14):5795-800]; 문헌[Kim N, et al. (2007) Blood 110(9):3202-8]).
면역 세포의 분화, 유지 및 활성화에서 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 역할들은 자가면역 질병(예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증)에서부터 알러지성 염증 질환, 예를 들어 천식 및 염증성 호흡기 질병, 예를 들어 COPD에 이르는 염증성 질환들에서 이들 효소의 역할을 지지한다. 실험적인 동물 모델에서 광범위한 증거를 입수하거나, 또는 당해 분야에서 인정된 동물 모델을 사용하여 상기 증거들을 평가할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 사용하여 자가면역 질병(예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증)에서부터 알러지성 염증 질환, 예를 들어 천식 및 COPD에 이르는 염증성 질환들을 치료하는 방법을 개시한다.
예를 들어, PI3K-δ 및/또는 -γ의 억제제들은 류마티스성 관절염에 대한 다수의 자가면역 동물 모델에서 소염 활성을 갖는 것으로 나타났다(문헌[Williams, O. et al. (2010) Chem Biol, 17(2):123-34; WO 2009/088986; WO2009/088880; WO 2011/008302; 각각 본원에 참조로 도입됨). PI3K-δ는 RA 활액 조직(특히 섬유아세포-유사 활액세포(FLS)를 함유하는 활액 내층)에서 발현되며, 선택적인 PI3K-δ 억제제는 활액세포 성장 및 생존을 억제하는데 유효한 것으로 입증되었다(문헌[Bartok et al. (2010) Arthritis Rheum 62 Suppl 10:362]). 다수의 PI3K-δ 및 -γ 억제제들이 RA에 대한 당해 분야에서 인정된 모델에서 관절염 증상들(예를 들어 관절의 팽창, 혈청 유도된 콜라겐 수준의 감소, 관절 병리 및/또는 염증의 감소), 예를 들어 콜라겐 유도된 관절염 및 항원보강제 유도된 관절염을 개선시키는 것으로 나타났다(WO 2009/088986; WO2009/088880; WO 2011/008302; 각각 본원에 참조로 도입됨).
상기 PI3K-δ의 역할이 DTH 모델을 포함한 T-세포 의존성 반응의 모델에서 또한 입증되었다. 다발성 경화증의 쥐 실험 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델에서, 상기 PI3K-γ/δ 이중 돌연변이 마우스는 내성이다. PI3K-δ 억제제는 또한 시험관내 및 생체내 모두에서 TH-17 세포의 EAE 질병 유도 및 발생을 차단하는 것으로 나타났다(문헌[Haylock-Jacobs, S. et al. (2011) J. Autoimmunity 36(3-4):278-87]).
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 상이한 단계들에서 기억력 T-세포, B 세포 다클론성 확대 및 혈장 세포로의 분화, 및 내생적인 손상 관련된 분자 패턴 분자(DAMPS)에 대한 본질적인 면역 반응, 및 보체 시스템뿐만 아니라 Fc 수용체를 통한 면역 복합체에 대한 염증 반응을 요하는 복합 질병이다. 이들 경로 및 세포 유형들에서 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 역할은 함께 억제제에 의한 차단이 이들 질병에 유효할 것임을 암시한다. 루푸스에서 PI3K의 역할이 루푸스의 2개의 유전자 모델에 의해 예견된다. 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)의 결실은, PI3K-δ를 포함하는, IA 부류 PI3K의 유전자이식 활성화와 같이, 루푸스-유사 표현형을 도출시킨다. 상기 유전자이식 활성화된 IA 부류 루푸스 모델에서 PI3K-γ의 결실은 보호적이며, 루푸스의 쥐 MLR/lpr 모델에서 PI3K-γ 선택성 억제제에 의한 치료는 증상을 개선시킨다(문헌[Barber, DF et al. (2006) J. Immunol. 176(1): 589-93]).
알러지성 질병에서, PI3K-δ는 유전자 모델 및 억제제 치료에 의해서 수동적인 피부 아나팔락시스 분석에서 비만-세포 활성화에 필수적인 것으로 나타났다(문헌[Ali K et al. (2008) J Immunol. 180(4):2538-44]; 문헌[Ali K, (2004) Nature 431(7011):1007-11]). 면역 복합체에 대한 반응(아르투스 반응)의 폐 측정에서, PI3K-δ 녹아웃은 내성이며, 이는 대식세포 활성화 및 C5a 생산의 결함을 나타낸다. 녹아웃 연구, 및 PI3K-δ 및 PI3K-γ 모두에 대한 억제제에 대한 연구는 이들 효소 모두의 오브알부민 유도된 알러지성 기도 염증 및 과반응성 모델에서의 역할을 지지한다(문헌[Lee KS et al. (2006) FASEB J. 20(3):455-65]). 호산구, 호중구 및 림프구뿐만 아니라 TH2 사이토킨(IL-4, IL-5 및 IL-13)의 침윤의 감소가 OVA 유도된 천식 모델에서 PI3K-δ 특이성 및 이중 PI3K-δ 및 PI3K-γ 억제제 모두에 의해 나타났다(문헌[Lee KS et al. (2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9]).
PI3K-δ 및 PI3K-γ 억제를 COPD의 치료에 사용할 수 있다. COPD의 흡연 마우스 모델에서, PI3K-δ 녹아웃은 흡연 유도된 글루코코르티코이드 내성이 발생하지 않은 반면, 야생형 및 PI3K-γ 녹아웃 마우스는 발생한다. 이중 PI3K-δ 및 PI3K-γ 억제제의 흡입 제형은 호중구 증가증 및 글루코코르티코이드 내성에 의해 측정된 바와 같이 LPS 또는 흡연 COPD 모델에서 염증을 차단하였다(문헌[Doukas J, et al. (2009) J Pharmacol Exp Ther. 328(3):758-65]).
I 부류 PI3K, 특히 PI3K-δ 및 PI3K-γ 동형은 또한 암과 관련된다(예를 들어 문헌[Vogt, PK et al. (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104]; 문헌[Fresno Vara, JA et al. (2004) Cancer Treat Rev. 30(2):193-204]; 문헌[Zhao, L and Vogt, PK. (2008) Oncogene 27(41):5486-96]에 고찰되어 있다). PI3K, 예를 들어 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 억제제는 항암 활성을 갖는 것으로 입증되었다(예를 들어 문헌[Courtney, KD et al. (2010) J Clin Oncol. 28(6):1075-1083); 문헌[Markman, B et al. (2010) Ann Oncol. 21(4):683-91; 문헌[Kong, D and Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54; 문헌[Jimeno, A et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (suppl; abstr 3542); 문헌[Flinn, IW et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (suppl; abstr 3543); 문헌[Shapiro, G et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (suppl; abstr 3500); 문헌[Wagner, AJ et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (suppl; abstr 3501); 문헌[Vogt, PK et al. (2006) Virology 344(1):131-8; 문헌[Ward, S et al. (2003) Chem Biol. 10(3):207-13]; WO 2011/041399; US 2010/0029693; US 2010/0305096; US 2010/0305084; 각각 본원에 참조로 도입됨).
하나의 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 방법을 개시한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 약학적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 혈액암의 치료방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 약학적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 고형암의 치료방법을 제공한다. PI3K(특히, PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ)의 억제제에 의해 치료될 수 있는 암의 유형으로는, 예를 들어 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(예를 들어 문헌[Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414]; 문헌[Chapuis, N et al. (2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35]; 문헌[Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:169-88]); 림프종, 예를 들어 비호지킨 림프종(예를 들어 문헌[Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414]); 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암, 소세포 폐암(예를 들어 문헌[Herrera, VA et al. (2011) Anticancer Res. 31(3):849-54]); 흑색종(예를 들어 문헌[Haluska, F et al. (2007) Semin Oncol. 34(6):546-54]); 전립선암(예를 들어 문헌[Sarker, D et al. (2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805]); 교모세포종(예를 들어 문헌[Chen, JS et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850]); 자궁내막암(예를 들어 문헌[Bansal, N et al. (2009) Cancer Control. 16(1):8-13]); 췌장암(예를 들어 문헌[Furukawa, T (2008) J Gastroenterol. 43(12):905-11]); 신세포 암종(예를 들어 문헌[Porta, C and Figlin, RA (2009) J Urol. 182(6):2569-77]); 결장직장암(예를 들어 문헌[Saif, MW and Chu, E (2010) Cancer J. 16(3):196-201]); 유방암(예를 들어 문헌[Torbett, NE et al. (2008) Biochem J. 415:97-100]); 갑상선암(예를 들어 문헌[Brzezianska, E and Pastuszak-Lewandoska, D (2011) Front Biosci. 16:422-39]); 및 난소암(예를 들어 문헌[Mazzoletti, M and Broggini, M (2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47])이 있다.
다수의 공보들이 혈액암의 치료에 있어서 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 역할을 지지한다. PI3K-δ 및 PI3K-γ는 헴(heme) 구획, 및 고형 종양, 예를 들어 전립선, 유방 및 교모세포종에서 고도로 발현된다(문헌[Chen J.S. et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7(4):841-50]; 문헌[Ikeda H. et al. (2010) Blood 116(9):1460-8]).
급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한 혈액암에서, PI3K-δ의 과발현 및 구조 활성화는 PI3K-δ 억제가 치료제일 것이라는 모델을 지지한다(문헌[Billottet C, et al. (2006) Oncogene 25(50):6648-59]; 문헌[Billottet C, et al. (2009) Cancer Res. 69(3):1027-36]; 문헌[Meadows, SA, 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7]; 문헌[Orlando, FL; Ikeda H, et al. (2010) Blood 116(9):1460-8]; 문헌[Herman SE et al. (2010) Blood 116(12):2078-88; Herman SE et al. (2011). Blood 117(16):4323-7]).
하나의 실시태양에서, 본 발명은 비제한적으로 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한 혈액암을 치료하는 방법을 개시한다.
PI3K-δ 억제제(CAL-101)가 혈액암 환자의 1기 시험에서 평가되었으며, 불량한 예후 특성을 갖는 환자에게서 CLL 활성을 입증하였다. CLL에서, PI3K-δ의 억제는 종양 세포에 직접 영향을 미칠뿐만 아니라 상기 세포의 미세환경과 상호작용하는 상기 종양 세포의 능력에 영향을 미친다. 상기 미세환경은 기질 세포, T-세포, 영양 세포 뿐만 아니라 다른 종양 세포로부터의 인자와의 접촉을 포함한다. CAL-101은 CCL3, CCL4 및 CXCL13을 포함한 기질 및 T-세포 유래된 인자의 발현 뿐만 아니라 이들 인자에 반응하는 CLL 종양 세포의 능력을 억제한다. CLL 환자에서 CAL-101 치료는 급속한 림프절 감소 및 림프구의 순환기 내로의 재분배를 유도하고, BCR을 통한 활기 있는 생존 신호에 영향을 미치며, 이는 감소된 세포 생육력 및 세포사멸의 증가에 이르게 한다. 단일 작용제 CAL-101 치료는 또한 맨틀 세포 림프종 및 난치성 비호지킨 림프종에서 활성이었다(문헌[Furman, RR, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]; 문헌[Hoellenriegel, J, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]; 문헌[Webb, HK, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]; 문헌[Meadows, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]; 문헌[Kahl, B, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]; 문헌[Lannutti BJ, et al. (2011) Blood 117(2):591-4]).
PI3K-δ 억제제는 시험관내에서 PI3K-δ 양성 신경교종에 대해 활성을 보였다(문헌[Kashishian A, et al. Poster presented at: The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL]). PI3K-δ는, PTEN 종양 억제제가 돌연변이된 종양에서 가장 통상적으로 활성화되는 PI3K 동형이다(문헌[Ward S, et al. (2003) Chem Biol. 10(3):207-13]). 상기 종양들의 부분집합에서, PI3K-δ 억제제에 의한 치료는 단독으로 또는 세포독성제와 함께 유효할 수 있다.
고형 종양에서 영향을 미치는 PI3K-δ 억제제에 대한 또 다른 기전은 상기 종양 세포의 그의 미세환경과의 상호작용을 수반한다. PI3K-δ, PI3K-γ 및 PI3K-β는 종양 침윤 림프구, 대식세포 및 호중구를 포함하여, 종양을 침윤하는 면역 세포에서 발현된다. PI3K-δ 억제제는 이들 종양 관련된 면역세포의 기능 및 상기 억제제들이 상기 기질, 상기 종양, 및 서로로부터의 신호에 반응하는 방식을 변형시킬 수 있으며, 이렇게 하여 종양 세포 및 전이에 영향을 미친다(문헌[Hoellenriegel, J, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]).
PI3K-δ는 또한 내피 세포에서 발현된다. PI3K-δ 선택성 억제제로 처리된 마우스에서 종양은 방사선 요법에 의해 보다 쉽게 살해되는 것으로 나타났다. 이와 동일한 연구에서, 모세관 망상구조 형성은 상기 PI3K 억제제에 의해 손상되며, 이러한 결함은 방사선에 의한 보다 큰 살해에 기여하는 것으로 간주된다. PI3K-δ 억제제는 종양이 간질 세포, 면역 세포 및 내피 세포를 포함한 그의 미세환경과 상호작용하는 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 단독으로 또는 또 다른 요법과 함께 치료제가 될 수 있다(문헌[Meadows, SA, et al. Paper presented at: 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dec 4-7; Orlando, FL]; 문헌[Geng L, et al. (2004) Cancer Res. 64(14):4893-9]).
하나의 실시태양에서, 본원은 PI3K-γ 선택성 억제제를 사용한 혈액암과 같은 암 또는 질환, 또는 특이 유형 또는 서브유형의 혈액암과 같은 특이 유형 또는 서브유형의 암 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 여기서 PI3K의 다른 동형(들)(예를 들어 PI3K-α 및/또는 PI3K-β)에 대한 억제제의 투여와 관련된 부작용이 감소된다. 하나의 실시태양에서, 본원은 PI3K-γ 비선택성 억제제 또는 덜 선택성인 PI3K-γ 억제제(예를 들어 PI3Kpan 억제제, 예를 들어 PI3K-α, β, δ 및 γ를 억제)를 사용한 치료에 비해 더 낮은(예를 들어 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80% 낮은) 용량의 PI3K-γ 선택성 억제제를 사용한, 혈액암과 같은 암 또는 질환, 또는 특이 유형 또는 서브유형의 혈액암과 같은 특이 유형 또는 서브유형의 암 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
종양으로의 골수세포 트래피킹을 촉진시키는 PI3K-γ 경로의 역할 및 유방암, 췌장암 및 폐암의 종양 염증 및 성장 억제에서의 p100γ의 차단 역할이, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 도입된 "Schmid et al. (2011) Cancer Cell 19, 715-727"에 기재되어 있다. 하나의 실시태양에서, 본원은 PI3K 억제제로 췌장암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본원은 PI3K 억제제로 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본원은 PI3K 억제제로 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, PI3K 억제제는 하나 이상의 다른 PI3K 동형(들)에 비해 선택성 또는 비선택성인 PI3K-γ 억제제이다. 하나의 실시태양에서, PI3K 억제제는 PI3K-γ 선택성 억제제이다.
특정 실시태양에서, 본원은 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 PI3K γ 선택성 억제제, PI3K δ 선택성 억제제 또는 PI3K γ/δ 선택성 억제제를 투여함을 포함하는, 본원에 제공된 질환 또는 질병의 치료방법을 제공한다. 특정 이론에 한정되지 않지만, 일부의 실시태양에서, 선택적으로 억제하는 PI3K-γ 동형은 비선택성 PI3K 억제제의 투여와 관련된 부작용이 최소화되거나 감소되는 치료 요법을 제공할 수 있다. 특정 이론에 한정되지 않지만, 일부의 실시태양에서, 선택적으로 억제하는 PI3K-δ 동형은 비선택성 PI3K 억제제의 투여와 관련된 부작용이 최소화되거나 감소되는 치료 요법을 제공할 수 있다. 특정 이론에 한정되지 않지만, 일부의 실시태양에서, 선택적으로 억제하는 PI3K-δ 및 γ 동형은 비선택성 PI3K 억제제의 투여와 관련된 부작용이 최소화되거나 감소되는 치료 요법을 제공할 수 있다. 특정 이론에 한정되지 않지만, 부작용은 PI3K의 기타 동형(예를 들어 α 또는 β)의 억제를 피함으로써 감소될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 부작용은 고혈당증이다. 다른 실시태양에서, 부작용은 발진이다. 다른 실시태양에서, 부작용은 PI3K의 β 동형의 억제로부터 기인할 수 있는 남성 생식력 장애이다(예를 들어, Ciraolo et al., Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711 (2010) 참조). 다른 실시태양에서, 부작용은 PI3K-β의 억제로부터 기인할 수 있는 고환 독성이다(예를 들어, Wisler et al., Amgen SOT, Abstract ID # 2334 (2012) 참조). 다른 실시태양에서, 부작용은 배아 치사율이다(예를 들어, Bi et al., J Biol Chem, 274: 10963-10968 (1999) 참조). 다른 실시태양에서, 부작용은 결손 혈소판응집이다(예를 들어, Kulkarni et al., Science, 287: 1049-1053 (2000) 참조). 다른 실시태양에서, 부작용은 기능적 결손 호중구이다(동일).
특정 실시태양에서, PI3K-γ 억제제는 포스파티딜 이노시톨-3 키나제(PI3K 키나제) 감마 동형을 선택적으로 조절한다. 하나의 실시태양에서, PI3K-γ 억제제는 알파, 베타 또는 델타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 하나의 실시태양에서, PI3K-γ 억제제는 알파 또는 베타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 하나의 실시태양에서, PI3K-γ 억제제는 알파, 베타 및 델타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 하나의 실시태양에서, PI3K-γ 억제제는 알파 및 베타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 하나의 실시태양에서, PI3K-γ 억제제는 알파 및 베타 동형에 비해 감마 동형을 선택적으로 억제하나, 델타 동형은 아니다. 비제한적 예로, 선택성 비율은 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과 또는 약 20,000 초과일 수 있고, 여기서 선택성은 다른 것들보다도 IC50 값의 비율로 측정할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 다른 PI3K 동형에 대한 PI3K 감마 동형의 선택성을 PI3K 감마 동형에 대한 IC50 값 대비 다른 PI3K 동형에 대한 IC50 값의 비율로 측정한다. 특정 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 PI3K 키나제 감마 동형 IC50 활성은 약 1000nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만일 수 있다. 예를 들어, PI3K의 다른 동형에 비해 PI3K의 하나의 동형을 선택적으로 억제하는 화합물은 두 번째 동형에 대한 화합물의 활성에 비해 첫 번째 동형에 대해 2배 이상의 활성을 갖는다(예를 들어, 약 3배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배 또는 1000배 이상).
다른 실시태양에서, PI3K(예를 들어 PI3K-δ 및/또는 -γ)의 억제를 사용하여 신경정신병적 질환, 예를 들어 자가면역 뇌 질환을 치료할 수 있다. 감염성 및 면역 인자들이 다수의 신경정신병적 질환, 예를 들어 비제한적으로 시드남 무도병(SC)(문헌[Garvey, M.A. et al. (2005) J. Child Neurol. 20:424-429]), 뚜레 증후군(TS), 강박 신경 장애(OCD)(문헌[Asbahr, F.R. et al. (1998) Am. J. Psychiatry 155:1122-1124]), 주의력 결핍/과잉행동 장애(AD/HD)(문헌[Hirschtritt, M.E. et al. (2008) Child Neuropsychol. 1:1-16]; 문헌[Peterson, B.S. et al. (2000) Arch. Gen. Psychiatry 57:364-372]), 신경성 식욕부진증(문헌[Sokol, M.S. (2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 10:133-145]; 문헌[Sokol, M.S. et al. (2002) Am. J. Psychiatry 159:1430-1432]), 우울증(문헌[Leslie, D.L. et al. (2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47:1166-1172]), 및 자폐 스펙트럼 장애(ASD)(문헌[Hollander, E. et al. (1999) Am. J. Psychiatry 156:317-320]; 문헌[Margutti, P. et al. (2006) Curr. Neurovasc. Res. 3:149-157])의 병인에 연루되었다. 아동 강박 신경 장애 및 틱 장애의 부분집합이 스트렙토코커스와 관련된 소아 자가면역 신경정신병적 질환(PANDAS)으로서 분류되었다. PANDAS 질환은, 신경정신병적 증상의 개시 및 악화에 스트렙토코커스 감염이 선행하는 질환의 일례를 제공한다(문헌[Kurlan, R., Kaplan, E.L. (2004) Pediatrics 113:883-886]; 문헌[Garvey, M.A. et al. (1998) J. Clin. Neurol. 13:413-423]). 상기 PANDAS 질환 중 다수는 스트렙토코커스 관련된 에피토프, 예를 들어 신경학적 영향을 생성시키는 GlcNAc에 대한 항체 반응으로부터 생성되는 통상적인 작용 기전을 공유한다(문헌[Kirvan. C.A. et al. (2006) J. Neuroimmunol. 179:173-179]). 중추 신경계(CNS) 에피토프를 인식하는 자가항체가 또한 대부분의 PANDAS 환자의 혈청에서 발견된다(문헌[Yaddanapudi, K. et al. (2010) Mol. Psychiatry 15:712-726]). 따라서, 다수의 신경정신병적 질환들은 면역 및 자가면역 성분들과 관련되었으며, 이는 상기 질환들을 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 억제를 포함하는 요법들에 적합하게 한다.
몇몇 실시태양에서, PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 억제제를 사용하여, 단독으로 또는 병행 요법으로, 신경정신병적 질환(예를 들어 자가면역 뇌 질환)을 치료하는(예를 들어 상기 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 개선시키는) 방법을 개시한다. 예를 들어 본 발명에 개시된 하나 이상의 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 억제제를 신경정신병적 질환의 치료를 위해서 단독으로 또는 임의의 적합한 치료제 및/또는 치료 양상과 함께, 예를 들어 식이성 보충제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명에 개시된 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 억제제에 의해 치료될 수 있는 예시적인 신경정신병적 질환은 비제한적으로 PANDAS 질환, 시드남 무도병, 뚜레 증후군, 강박 신경 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경성 식욕부진증, 우울증, 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함한다. 전반적 발달 장애(PDD)는 자폐증, 아스퍼거 장애, 아동기 붕괴성장애(CDD), 레트 장애 및 비전형 PDD(PDD-NOS)를 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예시적인 부류이다. 상기 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ 억제제의 활성을 평가하기 위한 동물 모델은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어 PANDAS 질환의 마우스 모델이 문헌[Yaddanapudi, K. et al. (2010)](상기); 및 문헌[Hoffman, K.I. et al. (2004) J. Neurosci. 24:1780-1791]에 개시되어 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 PI3K-γ 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 대상체에서 류마티스성 관절염 또는 천식을 치료하는 방법 또는 대상체에서 류마티스성 관절염 관련 증상 또는 천식 관련 증상을 감소시키는 방법을 제공하며, PI3K-δ의 하나 이상의 다른 동형에 대한 억제제의 투여와 관련된 하나 이상의 역효과가 줄어든다. 하나의 실시태양에서, PI3K-δ의 하나 이상의 다른 동형은 PI3K-α, PI3K-β 및/또는 PI3K-δ이다. 하나의 실시태양에서, PI3K-δ의 하나 이상의 다른 동형은 PI3K-α 및/또는 PI3K-β이다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 대상체에서의 류마티스성 관절염의 치료방법 또는 대상체에서의 류마티스성 관절염 관련 증상의 감소방법이다. 다른 실시태양에서, 상기 방법은 대상체에서의 천식의 치료방법 또는 대상체에서의 천식 관련 증상의 감소방법이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 비제한적으로 PI3 키나제의 하나 이상의 유형의 기능부전과 관련된 질병을 포함한 질병 상태의 치료를 위한 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다. p110δ 키나제 활성에 의해 매개되는 상태 및 질환에 대한 상세한 설명은 사두(Sadu) 등의 WO 01/81346(모든 목적을 위해 내용 전체가 본 발명에 참고로 도입된다)에 개시된다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 과증식성 질환 대상체에게 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부의 실시태양에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평상피세포, 피부, 안구, 망막모세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구강인두, 방광, 위, 복부, 췌장, 방광, 유방, 경부, 두경부, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS 관련된(예를 들어 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스 유도 암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 일부의 실시태양에서, 상기 방법은 비암성 과증식성 질환, 예를 들어 피부(예를 들어 건선), 재협착증 또는 전립선(예를 들어 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과다형성의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 제공된 바와 같은 방법에 따라, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물로 치료될 수 있는 환자는 예를 들어 비제한적으로 건선; 재협착증; 죽상동맥경화증; BPH; 유방암, 예를 들어 유선의 관조직 중의 도관 암종, 수질암, 콜로이드 암종, 관상 암종, 및 염증성 유방암; 상피 난소 종양을 포함한 난소암, 예를 들어 난소 중의 선암종 및 난소에서 복강으로 이동하는 선암종; 자궁암; 경부암, 예를 들어 편평상피세포 암종 및 선암종을 포함한 경부 상피 중의 선암종; 전립선암, 예를 들어 하기 중에서 선택된 전립선암: 선암종 또는 뼈로 이동되는 선암종; 췌장암, 예를 들어 췌장관 조직 중의 상피양 암종 및 췌장관 중의 선암종; 방광암, 예를 들어 방광 중의 이행상피암종, 요로상피암종(이행상피암종), 방광을 따라 있는 요로상피 세포 중의 종양, 편평상피세포 암종, 선암종, 및 소세포암; 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 골수이형성, 골수증식성 질환, NK 세포 백혈병(예를 들어 출아혈장세포성 수지상세포 종양), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 및 골수이형성 증후군(MDS); 골암; 폐암, 예를 들이 비소세포 폐암(NSCLC)(편평상피세포 암종, 선암종 및 대세포 미분화 암종으로 분류된다), 및 소세포 폐암; 피부암, 예를 들어 기저세포 암종, 흑색종, 편평상피세포 암종 및 자외선 각화증(때때로 편평상피 세포 암종으로 발달하는 피부 상태이다); 안구 망막모세포종; 피부 또는 안내(눈) 흑색종; 원발성 간암(간에서 시작하는 암); 신장암; 갑상선암, 예를 들어 유두, 소낭, 수질 및 역형성; 림프종, 예를 들어 확산성 대 B 세포 림프종, B 세포 면역모세포 림프종, NK 세포 림프종(예를 들어 출아혈장세포성 수지상세포 종양), 및 절단되지 않은 소 세포 림프종; 카포시 육종; 바이러스 유도 암, 예를 들어 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 및 간세포 암종; 인간 림프친화 바이러스-유형 1(HTLV-1) 및 성인 T 세포 백혈병/림프종; 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 경부암; 중추신경계 암(CNS), 예를 들어 원발성 뇌 종양(신경교종(성상세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교모세포종), 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 림프종, 슈반종 및 수모세포종을 포함한다); 말초 신경계(PNS) 암, 예를 들어 청신경종 및 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 예를 들어 신경섬유종 및 슈반종, 악성 섬유 세포종, 악성 섬유 조직구종, 악성 뇌수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮐러 종양; 구강 및 구강인두암, 예를 들어 하인두암, 인두암, 비인두암, 및 구강인두암; 위암, 예를 들어 림프종, 위 기질 종양, 및 유암종; 고환암, 예를 들어 생식세포 종양(GCT)(정상피종 및 비정상피종을 포함한다), 및 생식선 기질 종양(라이디히세포 종양 및 세르톨리세포 종양을 포함한다); 흉선암, 예를 들어 림프종, 흉선암, 호지킨병, 비호지킨 림프종 유암종 또는 유암종; 직장암; 및 결장암이 있는 것으로 진단된 환자들을 포함한다.
본원에 제공된 방법에 따라 본원에 제공된 화합물, 또는 그 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료할 수 있는 환자는, 예를 들어 청신경종, 샘암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(예를 들어 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 양성 단세포군감마글로불린혈증, 담낭암(예를 들어 담관암종), 방광암, 유방암(예를 들어 유방의 샘암종, 유방의 유두암종, 유암, 유방의 속질암종), 뇌암(예를 들어 수막종; 신경아교종, 예를 들어 별아교세포종, 희소돌기아교세포종; 속질모세포종), 기관지암, 자궁경부암(예를 들어 자궁경부 샘암종), 융모막암종, 척색종, 두개인두종, 결장직장암(예를 들어 결장암, 직장암, 결장직장 샘암종), 상피암종, 뇌실막종, 내피육종(예를 들어 카포시육종, 다발 특발성 출혈육종), 자궁내막암, 식도암(예를 들어 식도의 샘암종, 바렛 샘암종), 유잉 육종, 가족성 과다호산구증가증, 위암(예를 들어 위 샘암종), 위장관 간질종양(GIST), 두부 및 경부암(예를 들어 두경부 편평세포 암종), 구강암(예를 들어 구강 편평세포 암종(OSCC)), 중쇄 질병(예를 들어 알파쇄 질병, 감마쇄 질병, 뮤쇄 질병), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 이뮤노사이트 아밀로이드증, 신장암(예를 들어 윌름 종양으로도 알려진 신장모세포종, 산장 세포 암종), 간암(예를 들어 간세포암(HCC), 악성 간세포암), 폐암(예를 들어 기관지유래암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 샘암종), 백혈병(예를 들어 B-직계성 ALL 및 T-직계성 ALL을 포함하는 급성 림프구백혈병(ALL), 만성 림프구백혈병(CLL), 전림프구성 백혈병(PLL), 털 세포 백혈병(HLL) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM); 말초 T 세포 림프종(PTCL), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATL), 피부 T 세포 림프종(CTCL), 대과립림프구성백혈병(LGF), 호지킨병 및 리드-슈테른베르그병; 급성 골수세포백혈병(AML), 만성 골수세포백혈병(CML), 만성 림프구백혈병 (CLL), 림프종(예를 들어 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 소포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 평활근육종(LMS), 비만세포증(예를 들어 전신성 비만세포증), 다발성 골수종(MM), 골수형성이상증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 질환(MPD)(예를 들어 진성적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증(MF)으로도 알려진 원인불명골수화생(AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수세포백혈병(CML), 만성 호중구백혈병(CNL), 과다호산구증후군(HES)), 신경모세포종, 신경섬유종(예를 들어 신경섬유종증(NF) 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증), 신경내분비암(예를 들어 위소장췌장 신경내분비종양(GEP-NET), 카시노이드종양), 골육종, 난소암(예를 들어 낭샘암종, 난소배아암종, 난소 셈암종), 음문의 파젯병, 음경의 파젯병, 유두모양샘암종, 췌장암(예를 들어 췌장 샘암종, 췌장내 유두모양 점액 종양(IPMN), 송과체종, 원시 신경외배엽성 종양(PNT), 전립선암(예를 들어 전립선 샘암종), 횡문근육종, 망막모세포종, 침샘암, 피부암(예를 들어 편평세포 암종(SCC), 각질가시세포종(KA), 흑색종, 기저세포 암종(BCC), 소장암(예를 들어 충수암), 연조직 육종(예를 들어 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초신경막 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지샘 암종, 땀샘 암종, 활막종, 고환암(예를 들어 정상피종, 고환 배아암종), 갑상선암(예를 들어 갑성선의 유두모양 암종, 유두갑상선암종(PTC), 갑상선수질암) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는 병태를 갖는 것으로 진단된 환자를 포함한다.
특정 이론에 한정되지 않지만, 하나의 실시태양에서, 혈액 질환 또는 혈액암과 같이 치료되거나 예방되는 암 또는 질병에서는 하나 이상의 PI3K 동형(예를 들어 PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ 또는 PI3K-γ, 또는 이들의 조합)의 발현 수준이 높다. 하나의 실시태양에서, 본원에 제공된 방법, 조성물 또는 키트에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 암 또는 질병은 비제한적으로 무엇보다도 골수 질환, 림프구 질환, 백혈병, 림프종, 골수형성이상증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 비만세포 질환 및 골수종(예를 들어 다발성 골수종)을 포함하는 혈액 질환 또는 혈액암을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 혈액 질환 또는 혈액암은 비제한적으로 급성 림프구백혈병(ALL), T 세포 ALL(T-ALL), B 세포 ALL(B-ALL), 급성 골수세포백혈병(AML), 만성 림프구백혈병(CLL), 만성 골수세포백혈병(CML), 모세포 단계 CML, 소소림프구 림프종(SLL), CLL/SLL, 모세포 단계 CLL, 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), B 세포 NHL, T 세포 NHL, 무통성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 공격성 B 세포 NHL, B 세포 림프종(BCL), 리히터 증후군(RS), T 세포 림프종(TCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL), 피부 T 세포 림프종(CTCL), 형질전환된 균상식육종, 세자리 증후군, 역형성큰세포림프종(ALCL), 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 림프형질세포성 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종(MM), 아밀로이드증, MPD, 혈소판증가증(ET), 골수섬유증(MF), 진성적혈구증가증(PV), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 골수형성이상증후군(MDS), 혈관면역모구림프종, 고위험 MDS 및 저위험 MDS를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 혈액암은 재발성이다. 하나의 실시태양에서, 혈액암은 난치성이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 질환은 소아 환자(영아 환자 포함)에 존재한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 질환은 성인 환자에 존재한다. 본원에 제공된 방법, 조성물 또는 키트에 의해 치료되거나 예방되는 암 또는 질병의 추가 실시태양은 본원 명세서의 다른 곳에 기재되어 있다.
예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL/SLL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 모세포 단계 CLL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 SLL이다.
예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 B 세포 NHL(예를 들어 공격성 B 세포 NHL)이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 MCL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 RS이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 AML이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 MM이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 T-ALL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 B-ALL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 TCL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALCL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 백혈병이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 림프종이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 T 세포 림프종이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 MDS(예를 들어 저등급 MDS)이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 MPD이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 비만세포 질환이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 호지킨 림프종(HL)이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 비호지킨 림프이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 PTCL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CTCL(예를 들어 균상식육종 또는 세자리증후군)이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 WM이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CML이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 FL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 형질전환된 균상식육종이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 세자리증후군이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 급성 T 세포 백혈병이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 급성 B 세포 백혈병이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 버킷 림프종이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 골수증식성 종양이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 비장 변연부이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 결절 변연부이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 결절외 변연부이다.
하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 B 세포 림프종이다. 특정 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, B 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 또한 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, B 세포 림프종과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, B 세포 림프종은 iNHL이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 소포성 림프종이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종)이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 변연부 림프종(MZL)이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 MCL이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 HL이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 aNHL이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, B 세포 림프종은 리히터 림프종이다.
하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 T 세포 림프종이다. 특정 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, T 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 또한 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, T 세포 림프종과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, T 세포 림프종은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다. 다른 실시태양에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다.
하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 세자리증후군이다. 특정 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, 세자리증후군의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 또한 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, 세자리증후군과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 세자리증후군과 관련된 증상은 비제한적으로 종양 CD4+ 림프구에 의한 표피향성, 포트리에 미세농양, 홍색피부증, 림프절병, 말초혈에서의 비정형 T 세포 및 간비장비대를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 세자리증후군의 치료 또는 관리를 위한 치료 유효량은 약 25㎎ 내지 75㎎으로 1일 2회 투여된다. 다른 실시태양에서, 치료 유효량은 약 50㎎ 내지 약 75㎎, 약 30㎎ 내지 약 65㎎, 약 45㎎ 내지 약 60㎎, 약 30㎎ 내지 약 50㎎ 또는 약 55㎎ 내지 약 65㎎이고, 이들 각각은 1일 2회 투여된다. 하나의 실시태양에서, 유효량은 약 60㎎이고, 1일 2회 투여된다.
하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 재발성이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 난치성이다. 특정 실시태양에서, 치료되거나 예방되는 암은 본원에 기재된 암의 특정 서브유형이다. 특정 실시태양에서, 치료되거나 예방되는 혈액 암종은 본원에 기재된 혈액 암종의 특정 서브유형이다. 본원에 제공된 암또는 혈액 암종의 유형 또는 서브유형의 특정한 분류는 당해 분야에 공지되어 있다. 특정 이론에 한정되지 않지만, 재발되거나 난치성인 다수의 암이 암을 치료하기 위해 투여되는 특정 선행 요법에 대한 내성을 키우는 것으로 여겨진다. 따라서, 특정 이론에 한정되지 않지만, 본원에 제공된 화합물은 특정한 선행 요법에 의해 사용되는 기전과는 다른 암을 치료하는 대안적 기전을 제공함으로써 2차 치료를 제공할 수 있다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공하며, 여기서 암 또는 혈액 암종은 선행 요법 후에 재발되거나 선행 요법에 난치성인 것이다.
예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 난치성 iNHL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 난치성 CLL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 난치성 SLL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 리툭시맵 치료에 난치성이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 화학요법에 난치성이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 방사선면역치료(RIT)에 난치성이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL, FL, 비장 변연부, 결절 변연부, 결절외 변연부 또는 SLL이다. 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 리툭시맵 치료, 화학요법 및/또는 RIT에 난치성이다.
다른 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 림프종이고, 암은 BTK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 이브루티닙에 의한 치료 후에 재발되거나 이 치료에 난치성이다. 다른 예시적 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL이고,암은 BTK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 이브루티닙 및 AVL-292에 의한 치료 후에 재발되거나 이 치료에 난치성이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 환자에게서 자가면역 질병을 포함한 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 투여함을 포함한다. 자가면역 질병의 예는 비제한적으로 급성 파종성 뇌염(ADEM), 애디슨병, 항인지질 항체 증후군(APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 피부병, 만성 소화 장애증, 크론병, 당뇨병(1형), 굿파스츄어 증후군, 그레이브병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(OMS), 시신경염, 오즈 갑상선염, 천포창, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 류마티스성 관절염, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염(또한 "거대세포 동맥염"으로서 공지됨), 온형 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신 탈모증(예를 들어 염증성 탈모증), 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경 실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 유육종증, 경피증, 궤양성 대장염, 백반증 및 외음부통증을 포함한다. 다른 질환은 골-흡수 질환 및 혈전증을 포함한다.
염증은 다양한 형태를 취하며 비제한적으로 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 경변성, 확산성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유성, 초점성, 육아종성, 과다형성성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 유조직성, 가소성, 생산성, 증식성, 위막성, 화농성, 경화성, 혈청가소성, 혈청성, 단순성, 특이성, 피하, 억제성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 염증을 포함한다.
예시적인 염증성 상태는 비제한적으로 여드름, 빈혈(예를 들어 역형성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈), 천식, 동맥염(예를 들어 다발성 동맥염, 측두 동맥염, 결절성 동맥주위염, 타카야수 동맥염), 관절염(예를 들어 결정성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍 플레어, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 관절염 및 라이터 관절염), 강직성 척추염, 곡분증, 근위축성 측삭 경화증, 자가면역 질병, 알러지 또는 알러지 반응, 죽상동맥경화증, 기관지염, 점액낭염, 만성 건선, 결막염, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐병, 피부근염, 게실염, 당뇨병(예를 들어 1형 당뇨병, 2형 당뇨병), 피부병(예를 들어 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움)), 자궁내막증, 길랑-바레 증후군, 감염, 허혈성 심장병, 가와사키병, 사구체신염, 치은염, 과민증, 두통(예를 들어 편두통, 긴장성 두통), 장폐색(예를 들어 수술후 장폐색 및 패혈증 중 장폐색), 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염(통증성 방광 증후군), 위장 장애(예를 들어 소화성 궤양, 지방성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 위장 장애(예를 들어 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 대장염), 위염, 설사, 위식도 역류 병(GORD, 또는 그의 유사명 GERD), 염증성 장 질병(IBD)(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 불확정 대장염) 및 염증성 장 증후군(IBS) 중에서 선택된다), 루푸스, 다발성 경화증, 반상경피증, 중증 근무력증, 심근 허혈, 신증후군, 심상성천포창, 악성 빈혈, 소화성 궤양, 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변, 뇌 질환(예를 들어 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 알쯔하이머병)과 관련된 신경염증, 건선, 뇌 방사선 손상과 관련된 만성 염증, 골반 염증 질병, 다발성 근육통, 재관류 손상, 지방성 장염, 류마티스열, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 유육종증, 척추관절증, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 이식 거부, 건염, 외상 또는 손상(예를 들어 동상, 화학성 자극물질, 독소, 흉터, 화상, 물리적 손상), 혈관염, 백반 및 베게너 육아종증을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 염증성 질환은 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염), 염증성 장 질병, 염증성 장 증후군, 천식, 건선, 자궁내막증, 간질성 방광염 및 건선 중에서 선택된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 염증 상태는 급성 염증 상태(예를 들어 감염으로부터 생성되는 염증)이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 염증 상태는 만성 염증 상태(예를 들어 천식, 관절염 및 염증성 장 질병으로부터 생성되는 상태)이다. 상기 화합물은 또한 외상 및 비염증성 근육통과 관련된 염증의 치료에 유용할 수 있다.
면역 질환, 예를 들어 자가면역 질환은 비제한적으로 관절염(류마티스성 관절염, 척추관절증, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절병, 예를 들어 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화된 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 곡분증, 급성 통증성 어깨, 건선, 및 소아 관절염), 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 점액낭염, 피부병(예를 들어 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움)), 야뇨증, 호산구병, 위장 장애(예를 들어 소화성 궤양, 지방성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 위장 장애(예를 들어 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 대장염), 위염, 설사, 위식도 역류 병(GORD, 또는 그의 유사명 GERD), 염증성 장 질병(IBD)(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 불확정 대장염) 및 염증성 장 증후군(IBS) 중에서 선택된다), 재발성 다발 연골염(예를 들어 위축성 다발연골염 및 전신 다발연골연화증) 및 위장운동촉진제에 의해 개선되는 장애(예를 들어 장폐색, 수술후 장폐색 및 패혈증 중 장폐색; 위식도 역류 질병(GORD, 또는 그의 유사명 GERD); 호산구성 식도염, 위마비, 예를 들어 당뇨성 위마비; 음식물 과민성 및 음식물 알러지 및 다른 기능성 장 질환, 예를 들어 비궤양성 소화불량(NUD) 및 비심장성 흉통(NCCP, 늑연골염 포함)을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 모든 다른 I유형 PI3K 키나제들에 비해 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 억제하는, 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 대상체(예를 들어 포유동물)에게 투여함을 포함하는 염증성 또는 자가면역 질병의 치료 방법을 제공한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 상기와 같은 선택적인 억제는 본 발명에 개시된 질병 또는 상태들 중 임의의 것을 치료하는데 유리할 수 있다. 예를 들어, PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 선택적인 억제는 염증 질병, 자가면역 질병, 또는 바람직하지 못한 면역 반응, 예를 들어 비제한적으로 천식, 폐기종, 알러지, 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 아나필락시스, 또는 이식편 대 숙주병과 관련된 질병과 과련된 염증 반응들을 억제할 수 있다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 선택적인 억제는 세균, 바이러스 및/또는 진균 감염을 감소시키는 능력을 동반하여 감소시키지 않으면서 염증 또는 바람직하지 못한 면역 반응의 감소를 추가로 제공할 수 있다. PI3K-δ 및 PI3K-γ 모두의 선택적인 억제는 환자에게서 염증 반응을 억제함에 있어서, PI3K-δ 또는 PI3K-γ를 단독으로 선택적으로 억제하는 억제제에 의해 제공될 수 있는 경우보다 더 큰 정도로 유리할 수 있다. 하나의 태양에서, 주제 방법들 중 하나 이상은 생체내에서 항원 특이적 항체 생산을 감소시킴에 있어서 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배 또는 약 1000배 또는 그 이상까지 유효하다. 또 다른 태양에서, 주제 방법들 중 하나 이상은 생체내에서 항원 특이적 IgG3 및/또는 IgGM 생산을 감소시킴에 있어서 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배 또는 약 1000배 또는 그 이상까지 유효하다.
하나의 실시태양에서, 주제 방법들 중 하나 이상은 류마티스성 관절염과 관련된 증상들의 개선, 예를 들어 비제한적으로 관절 팽창의 감소, 혈청 항콜라겐 수준의 감소 및/또는 관절 병증, 예를 들어 골 재흡수, 연골 손상, 판누스, 및/또는 염증의 감소에 유효하다. 또 다른 태양에서, 주제 방법들은 무릎 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90%까지 감소시키는데 유효하다. 또 다른 태양에서, 주제 방법들은 무릎 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 이상까지 감소시키는데 유효하다. 또 다른 태양에서, 주제 방법들은 혈청 항II형 콜라겐 수준을 적어도 약 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, 또는 약 90% 또는 그 이상까지 감소시키는데 유효하다. 또 다른 태양에서, 주제 방법들은 발목 조직병리학 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80% 또는 90% 또는 그 이상까지 감소시키는데 유효하다. 더욱 또 다른 태양에서, 주제 방법들은 무릎 조직병리학 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80% 또는 90% 또는 그 이상까지 감소시키는데 유효하다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 PI3K의 δ 동형이 다른 PI3K 동형들, 예를 들어 PI3K-α 및/또는 -β보다 더 큰 정도로 관련되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. PI3K-δ 및/또는 -γ의 선택적인 억제는 PI3K-α 및/또는 -β를 억제하는 덜 선택적인 화합물을 사용하는 경우에 비해 이점, 예를 들어 개선된 부작용 프로파일 또는 세균, 바이러스 및/또는 진균 감염을 감소시키는 능력의 감소의 감소를 제공할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 호흡기 질병, 예를 들어 비제한적으로 폐엽, 흉강, 기관지관, 기관, 상부 기도, 또는 호흡 신경 및 근육을 침범하는 질병의 치료를 위해 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 기류 폐쇄 또는 제한을 특징으로 하는 기도 질병 그룹에 대한 포괄적 용어이다. 상기 포괄적 용어 안에 포함되는 병은 비제한적으로 만성 기관지염, 폐기종 및 기관지 확장증을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 천식의 치료에 사용한다. 또한, 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 내독소혈증 및 패혈증의 치료에 사용할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 류마티스성 관절염(RA)의 치료에 사용한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 접촉 또는 아토피성 피부염의 치료에 사용한다. 접촉 피부염은 자극성 피부염, 광독성 피부염, 알러지성 피부염, 광알러지성 피부염, 접촉성 두드러기, 전신 접촉형 피부염 등을 포함한다. 자극성 피부염은 피부가 몇몇 물질에 민감한 경우의 피부에 너무 많은 물질을 사용하는 경우 발생할 수 있다. 아토피성 피부염(때때로 습진이라 칭한다)은 일종의 피부염으로 아토피성 피부병이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 맥관형성 또는 혈관형성과 관련된 질병의 대상체에게 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에게서 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 상기 방법은 종양 혈관형성, 만성 염증성 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질병, 피부병, 예를 들어 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피 암 중에서 선택된 질병의 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명에 개시된 화합물을 죽상동맥경화증을 포함한 동맥경화증의 치료에 사용할 수 있다. 동맥경화증은 중간 동맥 또는 대동맥의 임의의 경화를 기술하는 일반적인 용어이다. 죽상동맥경화증은 구체적으로 죽상판으로 인한 동맥의 경화이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 심혈관 질병 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)를 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 심혈관 병의 예는 비제한적으로 죽상동맥경화증, 재협착증, 혈관 폐쇄 및 경동맥 폐쇄 질병을 포함한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 당뇨병 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 상기 환자에게서 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하여 여드름을 치료할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 염증성 상태 및/또는 면역 질환은 피부병이다. 일부의 실시태양에서, 상기 피부병은 소양증(가려움), 건선, 습진, 화상 또는 피부염이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 피부병은 건선이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 피부병은 소양증이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 염증성 질환 및/또는 면역 질환은 위장 장애이다. 일부의 실시태양에서, 상기 위장 장애는 위장 장애(예를 들어 소화성 궤양, 지방성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 위장 장애(예를 들어 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 대장염), 위염, 설사, 위식도 역류 병(GORD, 또는 그의 유사명 GERD), 염증성 장 질병(IBD)(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 불확정 대장염) 및 염증성 장 증후군(IBS) 중에서 선택된다) 중에서 선택된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 위장 장애는 염증성 장 질병(IBS)이다.
더욱이, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사구체신염의 치료에 사용할 수 있다. 사구체신염은 사구체의 염증을 특징으로 하는 1차 또는 2차 자가면역 신장병이다. 사구체신염은 무증상성이거나, 또는 혈뇨 및/또는 단백뇨가 나타날 수 있다. 급성, 아급성 또는 만성 사구체신염으로 분류되는 다수의 인식된 유형들이 존재한다. 원인은 감염성(세균, 바이러스 또는 기생충 병원균), 자가면역 또는 부신생물성이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 다기관 기능부전의 치료를 위한, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 대상체에서 간 질병(당뇨병 포함), 담낭 질병(담석 포함), 췌장염 또는 신장병(증식성 사구체신염 및 당뇨병 유발된 신장병 포함) 또는 통증을 치료하기 위한, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 미분화세포 이식의 예방을 위한, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 혈소판 응집 또는 혈소판 유착을 수반하는 질환, 예를 들어 비제한적으로 특발성 혈소판 감소성 자반증, 베르나르-슐리에 증후군, 글랜즈만 혈소판무력증, 스캇 증후군, 폰 빌레브란트병, 헤르만스키-푸드락 증후군, 및 그레이 혈소판 증후군의 치료를 위한, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 제공한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 골격근 위축, 골격 또는 근육 비대인 질병의 치료를 위해 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명은, 비제한적으로 본 발명에 논의된 바와 같은 암, 이식 관련 질환(예를 들어 거부율 저하, 이식편대 숙주병 등), 근육 경화증(MS), 알러지성 질환(예를 들어 관절염, 알러지성 뇌척수염) 및 다른 면역억제 관련 질환, 대사 질환(예를 들어 당뇨병), 혈관 수술 후 혈관내막 두꺼워짐 감소, 및 잘못 접힌 단백질 질환(예를 들어 알쯔하이머병, 고셰병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 낭성 섬유증, 황반 변성, 망막색소변성증, 및 프리온 질환)(mTOR 억제는 잘못 접힌 단백질 집합체의 영향을 개선시킬 수 있으므로)을 포함하는 질환들의 치료를 위한 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 제공한다. 상기 질환들은 또한 과오종 증후군, 예를 들어 결절성 경화증 및 코우덴병(또한 코우덴 증후군 및 다발성 과오종 증후군이라 칭한다)을 포함한다.
또한, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 점액낭염, 루푸스, 급성 파종성 뇌염(ADEM), 애디슨병, 항인지질 항체 증후군(APS), 아밀로이드증(전신 및 국소화된 아밀로이드증; 및 1차 및 2차 아밀로이드증 포함), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화 장애증, 크론병, 당뇨병(1형), 호산구성 위장염, 굿파스츄어 증후군, 그레이브병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 염증성 장 질병, 홍반성 루프스(피부 홍반성 루푸스 및 전신 홍반성 루푸스 포함), 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(OMS), 시신경염, 오즈 갑상선염, 골관절염, 포도막망막염, 천포창, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온형 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경 실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 유육종증, 경피증, 궤양성 대장염, 백반증, 외음부통증, 충수염, 동맥염, 관절염, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 대장염, 안검염, 방광염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막증, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유증, 위염, 위장염, 치은염, 간염, 땀샘염, 회장염, 홍채염, 후두염, 유방염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인후염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 이관염, 부비강염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 포도막염(예를 들어 안구 포도막염), 질염, 혈관염 또는 외음염의 치료에 사용할 수 있다.
추가로, 본원에 제공된 화합물은 통년성 알러지성비염, 장간막염, 복막염, 말단피부염, 혈관피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 다형홍반, 피부스침증, 스티븐스 존슨 증후군, 독성표피괴사, 피부 알러지, 중증 알러지반응/아나필락시스, 알러지성 육아종증, 베게너 육아종증, 알러지성 결막염, 맥락망막염, 결막염, 감염성 각막결막염, 각막결막염, 신생아 안염, 트라코마, 포도막염, 눈의 염증, 눈꺼풀결막염, 유방염, 치은염, 치관주위염, 인두염, 비인두염, 침샘염, 근골격계 염증, 성인 발병성 스틸병, 베체트병, 윤활낭염, 연골석회화증, 지염(dactylitis), 펠티 증후군(Felty syndrome), 통풍, 감염성 관절염, 라임병(Lyme disease), 염증성 골관절염, 관절주위염, 리히터 증후군, 로스 리버(Rodd River) 바이러스 감염증, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 기관지염, 급성 동염(sinusitis), 알러지성 비염, 천식, 중증 난치성 천식, 인두염, 늑막염, 코인두염, 계절 알러지성 비염, 동염, 천식지속증, 기관지기관지염, 비염, 장막염, 수막염, 시신경척수염, 폴리오바이러스 감염, 알포트증후군, 귀두염, 부고환염, 부고환고환염, 국소분절사구체경화증, 사구체신염, IgA 신장병(버거병), 고환염, 자궁주위조직염, 골반염증질환, 전립선염, 신우염,신우방광염, 신우신염, 베게너 육아종증, 고요산혈증, 대동맥염, 동맥염, 암죽심막증, 드레슬러(Dressler) 증후군, 동맥내막염, 심장내막염, 두개외 관자동맥염, HIV 관련 동맥염, 두개내 관자동맥염, 가와사키병, 림프관정맥염, 몬도병(Mondor disease), 동맥주위염 또는 심낭염의 치료에 사용될 수 있다.
다른 태양에서, 본원에 제공된 화합물은 자가면역 간염, 공장염, 장간막염, 점막염, 비알콜성 지방간염, 비바이러스성 간염, 자가면역 췌장염, 간주위염, 복막염, 맹낭염, 직장염, 가막성대장염, 직장구불결장염, 난관복막염, 구불결장염, 지방간염, 궤양성 대장염, 처그 스트라우스(Churg Strauss) 증후군, 궤양성 직장염, 과민성 대장 증후군, 위장관 염증, 급성 전장염, 항문염, 발서(Balser) 괴사, 담낭염, 대장염, 크론병, 게실염, 장염, 전장염, 장간염, 호산구 식도염, 식도염, 위염, 출혈성 장염, 간염, 간염 바이러스 감염, 간담관염, 비대위염, 회장염, 사르코이드증, 염증성 장질환, 강직척추염, 류마티스관절염, 소아 류마티스관절염, 건선, 건선 관절염, 루푸스(피부/전신/신장염), AIDS, 무감마글로불린혈증, AIDS 관련 복합증, 브루톤(Bruton)병, 케디악 하가시(Chediak Higashi) 증후군, 공통 가변성 면역결핍, 디조지(DiGeorge) 증후군, 이상감마글로불린혈증, 면역글로불린결핍증, 잡(Job) 증후군, 네젤로프(Nezelof) 증후군, 식세포 살균병, 비스코트 올드리치(Wiskott Aldrich) 증후군, 무비증, 코끼리피부병, 지라기능항진증, 가와사키병, 림프절병, 림프부종, 림프낭종, 논 밀로이 메이지(Nonne Milroy Meige) 증후군, 비장병, 비장비대, 가슴샘종, 가슴샘병, 혈관주위염, 정맥염, 흉막심낭염, 결절다발동맥염, 혈관염, 다카야스(Takayasus) 동맥염, 관자동맥염, 혈전혈관염, 폐쇄혈전혈관염, 혈전심장내막염, 혈전정맥염 또는 COPD의 치료에 사용된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 백혈구의 기능을 방해하거나 파골세포의 기능을 방해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 백혈구 또는 파골세포를 기능 방해량의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
또 다른 태양에서, 환자의 안구에 주제 화합물 또는 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함으로써 안과 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 화합물을 점안, 안내 주사, 유리체내 주사, 국소, 또는 약물 용출 장치, 미세캡슐, 임플란트 또는 미세유동 장치를 사용하여 투여하는 방법이 추가로 제공된다. 일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물은 계면 필름에 의해 둘러싸인 유성 코어를 갖는 콜로이드 입자가 있는 오일 및 수 유화액과 같은 화합물의 안내 침투를 증가시키는 담체 또는 부형제와 함께 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하여 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 질병 또는 질환은 크론병; 피부 루푸스; 다발성 경화증; 류마티스성 관절염; 및 전신 홍반성 루푸스이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 질병 또는 질환은 강직성 척추염; 만성 폐쇄성 폐질환; 중증 근무력증; 안구 포도막염, 건선; 및 건선성 관절염이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하여 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 질병 또는 질환은 성인-발병 스틸 질병; 염증성 탈모증; 아밀로이드증; 항인지질 증후군; 자가면역 간염; 자가면역 피부병, 베체트병; 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증; 호산구성 위장염; 염증성 근육병, 천포창, 류마티스성 다발성근육통; 재발성 다발 연골염; 쇼그렌 증후군; 측두 관절염; 궤양성 대장염; 혈관염; 백반증 및 베게너 육아종증이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하여 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 질병 또는 질환은 통풍 플레어; 다발성경화증; 및 전신 경화증이다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체) 또는 약학 조성물을 사용하여 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 질병 또는 질환은 천식; 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염 및 건선 관절염); 건선; 경피증; 근염(예를 들어 피부근염); 루푸스(예를 들어 피부 홍반성 루푸스("CLE") 또는 전신 홍반성 루푸스("SLE")); 또는 쇼그렌 증후군이다.
상기 질병 또는 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서 본 발명에 제공된 화합물의 효능은 당해 분야에 공지된 다양한 동물 모델을 사용하여 시험될 수 있다. 예를 들어, 천식의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을, 예를 들어 문헌[Lee et al. (2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9]에 개시된 OVA 유도된 천식 모델을 사용하여 평가할 수 있고; 관절염(예를 들어 류마티스성 또는 건선성 관절염)의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을, 예를 들어 문헌[Williams et al. (2010) Chem Biol, 17(2):123-34], WO 2009/088986, WO 2009/088880, 및 WO 2011/008302에 개시된 자가면역 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있고; 건선의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을 표피, 맥관 구조 또는 면역 세포에서 표적화된 돌연변이를 갖는 유전자이식 또는 녹아웃 마우스 모델, 자발적인 돌연변이로부터 생성되는 마우스 모델, 및 인간 피부 또는 면역 세포의 이종이식을 갖는 면역결핍성 마우스 모델을 사용하여 평가할 수 있으며, 이들은 모두, 예를 들어 문헌[Boehncke et al. (2007) Clinics in Dermatology, 25: 596-605]에 개시되어 있고; 섬유증 또는 섬유증 상태의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을 신장 섬유증의 단측 요관 폐쇄 모델(문헌[Chevalier et al., Kidney International (2009) 75:1145-1152] 참조), 폐 섬유증의 블레오마이신 유도된 모델(문헌[Moore and Hogaboam, Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. (2008) 294:L152-L160] 참조), 다양한 간/담즙 섬유증 모델(문헌[Chuang et al., Clin Liver Dis (2008) 12:333-347] 및 문헌[Omenetti, A. et al. (2007) Laboratory Investigation 87:499-514](담도-결찰된 모델) 참조), 또는 다수의 골수섬유증 마우스 모델(문헌[Varicchio, L. et al. (2009) Expert Rev. Hematol. 2(3):315-334)]을 사용하여 평가할 수 있고; 경피증의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을, 예를 들어 문헌[Yamamoto et al. (1999) J Invest Dermatol 112: 456-462]에 개시된 블레오마이신("BLM")의 반복적인 국소 주사에 의해 유도된 마우스 모델을 사용하여 평가할 수 있고; 피부근염의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을, 예를 들어 문헌[Phyanagi et al. (2009) Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127]에 개시된 토끼 미오신에 의한 면역화에 의해 유도된 근염 마우스 모델을 사용하여 평가할 수 있고; 루푸스(예를 들어, CLE 또는 SLE)의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을, 예를 들어 문헌[Ghoreishi et al. (2009) Lupus, 19: 1029-1035, Ohl et al. (2011) Journal of Biomedicine and Biotechnology, Article ID 432595 (14 pages)], 문헌[Xia et al. (2011) Rheumatology, 50:2187-2196, Pau et al. (2012) PLoS ONE, 7(5):e36761 (15 pages)], 문헌[Mustafa et al. (2011) Toxicology, 290:156-168, Ichikawa et al. (2012) Arthritis and Rheumatism, 62(2): 493-503], 문헌[Ouyang et al. (2012) J Mol Med, DOI 10.1007/s00109-012-0866-3 (10 pages)], 문헌[Rankin et al. (2012) Journal of Immunology, 188:1656-1667]에 개시된 다양한 동물 모델들을 사용하여 평가할 수 있고; 쇼그렌 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서의 효능을, 예를 들어 문헌[Chiorini et al. (2009) Journal of Autoimmunity, 33: 190-196]에 개시된 다양한 마우스 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 천식의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "천식"은 원인에 상관없이 기도 수축을 포함한다. 천식의 공통적인 촉발제는 비제한적으로 환경 자극제(예를 들어 알레르겐), 차가운 공기, 따뜻한 공기, 향수, 습한 공기, 운동 또는 힘든 작업, 및 감정적인 스트레스에의 노출을 포함한다. 또한 본 발명은 천식과 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 상기 증상의 예는 비제한적으로 심한 기침, 기도 수축 및 점액 생성을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 관절염의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "관절염"은 모든 유형 및 징후의 관절염을 포함한다. 예를 들어 비제한적으로 결정성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 관절염 및 라이터 관절염을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 질병 또는 질환은 류마티스성 관절염이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 질병 또는 질환은 건선성 관절염이다. 또한 본 발명은 관절염과 관련된 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 상기 증상의 예는 비제한적으로 관절 기형으로 진행하는 관절 통증, 또는 혈관, 심장, 폐, 피부 및 근육과 같은 신체 기관의 손상을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 건선의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "건선"은 모든 유형 및 징후의 건선을 포함한다. 예를 들어 비제한적으로 판상형 건선(예를 들어 만성 판상형 건선, 보통 판상형 건선 및 중증 판상형 건선), 물방울양 건선, 역형 건선, 농포성 건선, 심상성 천포창, 홍반성 건선, 염증성 장 질병(IBD)과 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염(RA)과 관련된 건선을 포함한다. 또한 본 발명은 건선과 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 상기 증상의 예는 비제한적으로 은색 비늘로 덮인 피부의 붉은 패치; 작은 비늘 반점; 출혈이 있을 수도 있는 건조하고 갈라진 피부; 가려움; 화상; 따끔거림; 두꺼워지거나, 패이거나 두둑해진 손톱; 및 부풀고 뻣뻣한 관절을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 섬유증 및 섬유증 상태의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "섬유증" 또는 "섬유증 상태"는 모든 유형 및 징후의 섬유증 또는 섬유증 상태를 포함한다. 예를 들어 비제한적으로 조직 섬유증의 형성 또는 침착; 크기, 세포충실성(예를 들어 섬유아세포 또는 면역세포 수), 조성; 또는 섬유증 병변의 세포 함량의 감소; 섬유증 병변의 콜라겐 또는 하이드록시프롤린 함량의 감소; 섬유조직 발생 단백질의 발현 또는 활성의 감소; 염증 반응과 관련된 섬유증의 감소; 섬유증과 관련된 중량 손실의 감소; 또는 생존의 증가를 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 원발성 섬유증이다. 하나의 실시태양에서, 섬유증 상태는 특발성이다. 다른 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 질병(예를 들어 감염성 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 악성 또는 암성 질병 및/또는 결합조직 질병); 독소; 상해(예를 들어 환경적 위험요소(예를 들어 석면, 석탄 먼지, 다환상 방향족 탄화수소), 담배 연기, 상처); 의학적 치료(예를 들어 외과적 절개, 화학요법 또는 방사선) 또는 이들의 조합과 관련된다(예를 들어 이에 종속적이다).
일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 경피증 또는 루푸스, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스 중에서 선택된 자가면역 질병과 관련된다. 일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 전신적이다. 일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 전신 경화증(예를 들어 제한된 전신 경화증, 확산성 전신 경화증, 또는 피부경화 없는 전신 경화증), 신장성 전신 섬유증, 낭성 섬유증, 만성 이식편 대 숙주병, 또는 죽상동맥경화증이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 폐의 섬유증 상태, 간의 섬유증 상태, 심장 또는 맥관 구조의 섬유증 상태, 신장의 섬유증 상태, 피부의 섬유증 상태, 위장관의 섬유증 상태, 골수 또는 조혈 조직의 섬유증 상태, 신경계의 섬유증 상태, 안구의 섬유증 상태 또는 이들의 조합이다.
다른 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 근육, 힘줄, 연골, 피부(예를 들어 표피 또는 내피), 심장 조직, 혈관 조직(예를 들어 동맥, 정맥), 췌장 조직, 폐조직, 간 조직, 신장 조직, 자궁 조직, 난소 조직, 신경 조직, 고환 조직, 복강 조직, 결장, 소장, 담도, 장, 골수, 조혈 조직, 또는 안구(예를 들어 망막) 조직 중 하나 이상으로부터 선택된 조직을 침범한다.
일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 안구의 섬유증 상태이다. 일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 녹내장, 황반 변성(예를 들어 연령 관련된 황반 변성), 황반 부종(예를 들어 당뇨성 황반 부종), 망막병증(예를 들어 당뇨성 망막병증), 또는 안구 건조증이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 폐의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 폐의 섬유증 상태는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 통상적인 간질성 폐렴(UIP), 간질성 폐질환, 잠재 섬유성 폐포염(CFA), 기관지 확장증, 및 경피증 폐질환 중 하나 이상으로부터 선택된다. 하나의 실시태양에서, 상기 폐의 섬유증은 질병, 독소, 상해, 의학적 치료, 또는 이들의 조합에 종속적이다. 예를 들어, 상기 폐의 섬유증은 석면증 및 규폐증과 같은 질병 과정; 직업 재해; 환경 오염물질; 담배 연기; 자가면역 결합조직 질환(예를 들어 류마티스성 관절염, 경피증 및 전신 홍반성 루푸스(SLE)); 결합조직 질환, 예를 들어 유육종증; 감염성 질병, 예를 들어 감염, 특히 만성 감염; 의학적 치료, 예를 들어 비제한적으로 방사선 요법 및 약물 요법, 예를 들어 화학요법(예를 들어 블레오마이신, 메토트렉세이트, 아미오다론, 부설판, 및/또는 나이트로퓨란토인에 의한 치료) 중 하나 이상과 관련될 수 있다(예를 들어 이에 종속적일 수 있다). 하나의 실시태양에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 상기 폐의 섬유증은 암 치료, 예를 들어 암의 치료(예를 들어 블레오마이신에 의한 편평세포 암종, 고환암, 호지킨병)의 치료와 관련된다(예를 들어 이에 종속적이다). 하나의 실시태양에서, 상기 폐의 섬유증 상태는 자가면역 결합조직 질환(예를 들어 경피증 또는 루푸스, 예를 들어 SLE)과 관련된다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 간의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 간의 섬유증 상태는 지방간 질병, 지방증(예를 들어 비알콜성 지방간염(NASH), 담즙울체성 간 질병(예를 들어 원발성 담즙성간경변(PBC)), 간경변증, 알콜 유발된 간 섬유증, 담도 손상, 담즙성 섬유증, 또는 담관병증 중 하나 이상으로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, 간장 또는 간 섬유증은 비제한적으로 알콜중독, 바이러스 감염과 관련된 간 섬유증, 예를 들어 간염(예를 들어 C, B 또는 D형 간염), 자가면역 간염, 비알콜성 지방간 질병(NAFLD), 진행성 종괴성 섬유증, 독소 또는 자극물질(예를 들어 알콜, 약물 및 환경적 독소)에의 노출과 관련된 간 섬유증을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 심장의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 심장의 섬유증 상태는 심근 섬유증(예를 들어 방사상 심근염, 수술 과정 합병증(예를 들어 수술 후 심근 섬유증), 감염성 질병(예를 들어 샤가스병, 세균, 선모충증 또는 진균 심근염)과 관련된 심근 섬유증); 육아종, 대사성 저장 질환(예를 들어 심근병증, 혈색소증); 발달 장애(예를 들어 심내막 탄력섬유증); 동맥경화증, 또는 독소 또는 자극물질(예를 들어 약물 유발된 심근병증, 약물 유발된 심독성, 알콜성 심근병증, 코발트 중독 또는 노출)에의 노출이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 심근 섬유증은 심장 조직의 염증성 질환(예를 들어 심근 유육종증)과 관련된다. 일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 심근 경색과 관련된 섬유증 상태이다. 일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 울혈성 심부전과 관련된 섬유증 상태이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 신장의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 신장의 섬유증 상태는 신섬유증(예를 들어 만성 신장 섬유증), 손상/섬유증과 관련된 신장병증(예를 들어 당뇨병과 관련된 만성 신장병증(예를 들어 당뇨성 신장병증)), 루푸스, 신장의 경피증, 사구체 신염, 국소분절 사구체 경화증, 인간 만성 신장병(CKD)과 관련된 IgA 신장병성 신장 섬유증, 만성 진행성 신장병증(CPN), 세뇨관 간질성 섬유증, 요관 폐색증, 만성 요독증, 만성 간질성 신염, 방사 신장병증, 사구체경화증, 진행성 사구체신증(PGN), 내피/혈전성 미소혈관장애 손상, HIV 관련된 신장병증, 또는 독소, 자극물질 또는 화학요법제에의 노출과 관련된 섬유증 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부의 실시태양에서, 상기 신장의 섬유증 상태는 상기 신장의 경피증이다. 일부의 실시태양에서, 상기 신장의 섬유증 상태는 이식성 신장병증, 당뇨성 신장병증, 루푸스 신염, 또는 국소분절 사구체 경화증(FSGS)이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 피부의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 피부의 섬유증 상태는 피부 섬유증(예를 들어 비대흉터, 켈로이드), 경피증, 신성 전신 섬유증(예를 들어 중증 신부전 환자에게서 가돌리늄(MRI에 대한 콘트라스트 물질로서 흔히 사용된다)에의 노출 후 발생함), 및 켈로이드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 위장관의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 경피증과 관련된 섬유증; 방사선 유발된 장 섬유증; 전장 염증 질환, 예를 들어 바렛 식도 및 만성 위염와 관련된 섬유증, 및/또는 후장 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질병(IBD), 궤양성 대장염 및 크론병과 관련된 섬유증 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부의 실시태양에서, 상기 위장관의 섬유증 상태는 경피증과 관련된 섬유증이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 골수 또는 조혈 조직의 섬유증 상태이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 골수의 섬유증 상태는 상기 골수의 만성 골수증식성 신생물, 예를 들어 원발성 골수섬유증(또한 본 발명에서 원인불명 골수화생 또는 만성 특발성 골수섬유증이라 칭한다)의 본질적인 특징이다. 다른 실시태양에서, 상기 골수 섬유증은 악성 상태 또는 클론 증식성 질병에 의해 야기된 상태와 관련된다(예를 들어 이에 종속적이다). 다른 실시태양에서, 상기 골수 섬유증은 혈액 질환(예를 들어 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수이형성증, 모세포 백혈병, 림프종(예를 들어 호지킨 또는 비호지킨 림프종), 다발성 골수종 또는 만성 골수성 백혈병(CML) 중 하나 이상으로부터 선택된 혈액 질환)과 관련된다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 골수 섬유증은 비혈액 질환(예를 들어 골수로의 고형 종양 전이, 자가면역 질환(예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 혼합된 결합조직 질환, 또는 다발성 근염), 감염(예를 들어 결핵), 또는 비타민 D 결핍과 관련된 2차 부갑상선 기능항진증과 관련된다(예를 들어 이에 종속된다). 일부의 실시태양에서, 상기 섬유증 상태는 특발성이거나 약물 유발된 골수섬유증이다. 일부의 실시태양에서, 상기 골수 또는 조혈 조직의 섬유증 상태는 전신 홍반성 루푸스 또는 경피증과 관련된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 경피증의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 경피증은 피부 및/또는 다른 결합조직의 경화 및 강화를 수반하는 질병 그룹이다. 경피증은 국소화되거나(예를 들어 오직 피부만 침범한다) 또는 전신적(예를 들어 다른 시스템, 예를 들어 혈관 및/또는 내부 기관을 침범한다)일 수 있다. 경피증의 공통적인 증상은 레이노 증후군, 위식도 역류성 질병, 및 피부 변화(예를 들어 팽창된 손사락 및 손, 또는 피부의 두꺼워진 패치)를 포함한다. 일부의 실시태양에서, 상기 경피증은 국소화된, 예를 들어 반상경피증 또는 선상 경피증이다. 일부의 실시태양에서, 상기 상태는 전신 경화증, 예를 들어 제한된 전신 경화증, 확산성 전신 경화증 또는 피부 경화 없는 전신 경화증이다.
국소화된 경피증(국소화된 피부 섬유증)은 반상경피증 및 선상 경피증을 포함한다. 반상경피증은 전형적으로 가운데는 백색이고 경계가 보라색인 피부의 계란형의 두꺼워진 패치를 특징으로 한다. 선상 경피증은 아동에서 더 통상적이다. 선상 경피증의 증상은 대개 신체의 한쪽에만 나타날 수 있다. 선상 경피증에서, 경화된 피부의 띠 또는 줄무늬가 한쪽 팔 또는 양쪽팔 또는 다리에 또는 이마에 나타날 수 있다. 칼자국 모양(en coup de sabre)(전방 선상 경피증 또는 반상경피증 칼자국 모양)은 전형적으로 두피나 얼굴의 선상 병변을 특징으로 하는 국소화된 경피증의 한 유형이다.
전신 경피증(전신 경화증)은, 예를 들어 제한된 전신 경화증(또한 제한된 피부 전신 경화증, 또는 CREST 증후군으로서 공지됨), 확산성 전신 경화증(또한 확산성 피부 전신 경화증으로서 공지됨), 및 피부 경화 없는 전신 경화증을 포함한다. CREST는 제한된 경피증을 수반할 수 있는 하기의 합병증들을 나타낸다: 석회증(예를 들어 손가락, 발가락의), 레이노 증후군, 식도 기능부전, 수지 경화증, 및 모세혈관확장증. 전형적으로, 제한된 경피증은 주로 손, 팔 및 얼굴을 침범하는 피부 표시를 수반한다. 제한된 및 확산성 하위유형들은 피부 관련 정도를 기준으로 구분되며, 제한된 질병에서 근위 사지 및 몸통은 드물다. 예를 들어 문헌[Denton, C.P. et al. (2006), Nature Clinical Practice Rheumatology, 2(3):134-143]을 참조한다. 상기 제한된 하위유형은 또한 전형적으로는 레이노 증후군에 대한 오랜 선행 병력을 포함하는 반면, 상기 확산성 하위유형에서 레이노 증후군의 발병은 다른 표시와 동시적이거나 또는 나중에 일어날 수도 있다. 제한된 및 확산성 하위유형들은 모두 내부 기관을 포함할 수 있다. 제한된 전신 경화증의 전형적인 내장 침범 표시는 단리된 폐 고혈압, 중증 장 연루, 및 폐 섬유증을 포함한다. 확산성 전신 경화증의 전형적인 내장 침범 표시는 신발증, 폐 섬유증 및 심장 질병을 포함한다. 확산성 전신 경화증은 전형적으로는 급속히 진행되며 피부 및 하나 이상 기관(예를 들어 신장, 식도, 심장 또는 폐)의 큰 영역을 침범한다. 피부 경화 없는 전신 경화증은 환자가 피부 경화 없이 내부 기관에 대한 혈관 및 섬유증 손상을 나타내는 드문 질환이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 염증성 근육병의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "염증성 근육병"은 모든 유형 및 징후의 염증성 근육병을 포함한다. 예로서 비제한적으로 근육 허약(예를 들어 근위 근육 허약), 피부 발진, 걷거나 서있거나, 가볍게 걷거나 넘어진 후의 피로, 연하곤란, 발성장애, 숨쉬기 어려움, 근육 통증, 약한 근육, 체중 손실, 미열, 염증이 발생한 폐, 광과민성, 피부 아래 또는 근육 중 칼슘 침착(석회증)뿐만 아니라 본 발명에 개시되거나 당해 분야에 공지된 바와 같은 염증성 근육병의 생물학적 동반사건들이 있다. 염증성 근육병(예를 들어 피부근염)의 생물학적 동반사건은 예를 들어 사이토킨(I형 인터페론(예를 들어 IFN-α 및/또는 IFN-β), 인터류킨(예를 들어 IL-6, IL-10, IL-15, IL-17 및 IL-18), 및 TNF-α, TGF-β, B 세포 활성화 인자(BAFF)의 변경된(예를 들어 증가된) 수준, IFN 유도성 유전자(예를 들어 I형 IFN 유도성 유전자)의 과발현을 포함한다. 염증성 근육병의 다른 생물학적 동반사건은 예를 들어 증가된 적혈구 침강 속도(ESR) 및/또는 크레아틴 키나제의 상승된 수준을 포함할 수 있다. 염증성 근육병의 추가의 생물학적 동반사건은 자가항체, 예를 들어 항신시타제 자가항체(예를 들어 항Jo1 항체), 항신호 인식 입자 항체(항SRP), 항Mi-2 항체, 항p155 항체, 항PM/Sci 항체, 및 항RNP 항체를 포함할 수 있다.
상기 염증성 근육병은 급성 염증성 근육병 또는 만성 염증성 근육병일 수 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병은 만성 염증성 근육병(예를 들어 피부근염, 다발성 근염, 또는 봉입체 근염)이다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병은 알러지 반응, 또 다른 질병(예를 들어 암 또는 결합조직 질병), 독성 물질, 약물, 또는 감염제(예를 들어 바이러스)에의 노출에 의해 야기된다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병은 루푸스, 류마티스성 관절염 또는 전신 경화증과 관련된다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병은 특발성이다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병은 다발성 근염, 피부 근염, 봉입체 근염, 및 면역 매개된 괴사성 근육병 중에서 선택된다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병은 피부근염이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 피부병(예를 들어 피부염)의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 방법은 피부병(예를 들어 가려움 및/또는 염증)과 관련된 증상들을 감소시킬 수 있다. 일부 상기와 같은 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을 국소적으로(예를 들어 국소 크림, 점안약, 코 점적제 또는 코 스프레이로서) 투여한다. 일부의 상기와 같은 실시태양에서, 상기 화합물은 PI3K-δ 억제제(예를 들어 다른 PI3K 동형들보다 PI3K-δ를 더 크게 억제하는 PI3K 억제제)이다. 일부의 실시태양에서, 상기 PI3K-δ 억제제는 비만세포 탈과립을 예방한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "피부병"은 피부의 임의의 염증 상태(예를 들어 습진 또는 피부염, 예를 들어 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염, 울체성 피부염, 입주위 피부염) 뿐만 아니라 수반되는 증상들(예를 들어 피부 발진, 가려움(소양증), 팽창(부종), 건초열, 아나팔락시스)을 포함한다. 흔히, 상기와 같은 피부병은 알레르겐에 의해 유발된다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "피부병"은 또한, 예를 들어 피부 발진(예를 들어 알러지성 발진, 예를 들어 포이즌 아이비, 포이즌 오크 또는 포이즌 수맥과 같은 알레르겐에의 노출로부터 발생하는 발진, 또는 다른 질병이나 상태에 의해 야기된 발진), 벌레 물림, 약한 화상, 일광화상, 약한 베임 및 벗겨짐을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 염증성 근육병과 관련된 증상, 또는 피부병 또는 상기 피부병과 관련된 증상은 피부 발진 또는 피부 발진에 의해 야기된 가려움(소양증)이다.
상기 피부병(예를 들어 피부 발진)은 자발적이거나, 또는 예를 들어 알레르겐(예를 들어 포이즌 아이비, 포이즌 오크, 또는 포이즌 수맥), 약물, 식품에의 노출, 벌레 물림, 흡입제, 감정적 스트레스, 열에의 노출, 저온에의 노출, 또는 운동에 의해 유발될 수도 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 피부병은 피부 발진(예를 들어 소양증성 발진, 예를 들어 두드러기)이다. 일부의 실시태양에서, 상기 피부병은 벌레 물림이다. 일부의 실시태양에서, 상기 피부병은 또 다른 질병(예를 들어 염증성 근육병, 예를 들어 피부근염)과 관련된다.
일부의 실시태양에서, 대상체(예를 들어 염증성 근육병 및/또는 피부병에 대한 치료가 필요한 환자)는 상승된 수준 또는 상승된 활성의 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1 또는 이들의 조합을 나타낸다. 몇몇 실시태양에서, 상기 환자는 IFN-α의 상승된 수준을 나타낸다. 일부의 실시태양에서, 상기 염증성 근육병, 또는 상기 피부병의 치료(예를 들어 감소 또는 억제)는 상기 환자에게서 또는 상기 환자로부터 유래한 샘플에서 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-8 및 IL-1 중 하나 이상을 억제시킴(예를 들어 상기의 수준을 감소시키거나 또는 상기의 생물 활성을 감소시킴)을 포함한다. 일부의 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자 또는 상기 환자로부터 유래된 샘플 중의 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-8 또는 IL-1의 수준을 감소시킨다. 일부의 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자 또는 상기 환자로부터 유래된 샘플 중의 IFN-α의 수준을 감소시킨다. 일부의 실시태양에서, 상기 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-8 또는 IL-1의 수준은 전혈 또는 PBMC의 샘플 중에서 평가된 수준이다. 일부의 실시태양에서, 상기 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-8 또는 IL-1의 수준은 피부 생검 또는 근육 생검에 의해 수득된 샘플 중에서 평가된 수준이다. 일부의 실시태양에서, 상기 샘플은 피부 생검에 의해 수득된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 근염의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "근염"은 모든 유형 및 징후의 근염을 포함한다. 예로서 비제한적으로 화골성 근염, 섬유성근염, 특발성 염증성 근육병, 피부근염, 소아 피부근염, 다발성 근염, 봉입체 근염 및 화농성근염이 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 질병 또는 질환은 피부근염이다. 또한 본 발명은 근염과 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 상기 증상의 예로는 비제한적으로 근육 허약; 팔 들기가 곤란함; 삼키거나 숨쉬기가 곤란함; 근육 통증; 근육 유약; 피로, 발열; 폐 문제; 위장 궤양; 장 천공; 피부 아래 석회증; 쓰림; 관절염; 체중 손실; 및 발진이 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 루푸스의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "루푸스"는 모든 유형 및 징후의 루푸스를 지칭한다. 예로서 비제한적으로 전신 홍반성 루푸스; 루푸스 신염; 피부 표시(예를 들어 피부 홍반성 루푸스에서 나타나는 표시, 예를 들어 피부 병변 또는 발진); CNS 루푸스; 심혈관, 폐, 간, 혈액, 위장 및 근골격 표시; 신생아 홍반성 루푸스; 소아 전신 홍반성 루푸스; 약물 유발된 홍반성 루푸스; 항인지질 증후군; 및 루푸스 표시를 생성시키는 보체 결핍 증후군이 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 루푸스는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반성 루푸스(CLE), 약물 유발된 루푸스, 또는 신생아 루푸스이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 루푸스는 CLE, 예를 들어 급성 피부 홍반성 루푸스(ACLE), 아급성 피부 홍반성 루푸스(SCLE), 간헐성 피부 홍반성 루푸스(또한 종창성 홍반 루푸스(LET)로서 공지됨), 또는 만성 피부 루푸스이다. 일부의 실시태양에서, 상기 간헐성 CLE는 만성 원반형 홍반성 루푸스(CDLE) 또는 심홍반성 루푸스(LEP)(또한 지방층염 홍반성 루푸스로서 공지됨)이다. CLE의 유형, 증상 및 병리가, 예를 들어 문헌[Wenzel et al. (2010), Lupus, 19, 1020-1028]에 개시되어 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "쇼그렌 증후군"은 모든 유형 및 징후의 쇼그렌 증후군을 지칭한다. 예로서 비제한적으로 원발성 및 2차 쇼그렌 증후군이 있다. 또한 본 발명은 쇼그렌 증후군과 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 상기 증상의 예로는 비제한적으로 안구 건조증; 구강 건조증; 관절 통증; 팽창; 경직; 팽창된 침샘; 피부 발진; 피부 건조; 질 건조; 지속적인 마른 기침; 및 연장된 피로가 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 질병 또는 질환과 관련된 증상이 대조용 수준에 비해 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상까지 감소된다. 상기 대조용 수준은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 대조군을 포함한다. 예를 들어, 상기 대조용 수준은 치료되는 샘플 또는 환자에서의 치료 전 수준이거나, 또는 대조용 집단에서의 수준(예를 들어 상기 질병 또는 질환이 없는 환자에서의 수준, 또는 상기 질병 또는 질환이 없는 환자로부터 유래한 샘플에서의 수준)일 수 있다. 일부의 실시태양에서, 상기 감소는 예를 들어 적합한 모수 또는 비모수 통계 비교를 사용하여 평가 시, 통계학적으로 유의수준이다.
조합 치료
일부의 실시태양에서, 본 발명은 다른 경로, 또는 동일한 경로의 다른 성분들, 또는 심지어 중복되는 표적 효소 조합을 조절하는 것으로 공지된 작용제를, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)와 함께 사용하는 조합 치료를 위한 방법을 제공한다. 하나의 태양에서, 상기와 같은 요법은 비제한적으로, 상승작용적 또는 부가적인 치료 효과를 제공하기 위한 주제 화합물과 화학요법제, 치료 항체 및 방사선 치료와의 조합을 포함한다.
"와 조합으로"는 다른 치료제와 PI3K 조절제를 동시에 투여하고/하거나 함께 전달되도록 제형화되어야 하는 것을 나타내지 않는다(비록 전달 방법이 본원 기재 범위내에 있더라도). 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 기타 치료제(예를 들어 하나 이상의 기타 추가 활성제) 투여 전에(예를 들어 5분, 15분 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 12주 또는 16주 전) 또는 투여 후에(예를 들어 5분, 15분 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 12주 또는 16주 후) 함께 투여할 수 있다. 일반적으로, 각 치료제는 그 특정 작용제에 대해 결정된 용량으로 및/또는 시간 스케줄에 투여될 것이다. 다른 치료제는 단일 조성물로 그 안의 본원에 제공된 화합물과 함께 또는 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있다. 삼중 치료가 또한 본원에 포함된다.
일반적으로, 조합으로 사용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 넘지 않는 수준에서 사용되는 것으로 예상된다. 일부의 실시태양에서, 조합으로 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물은 암 또는 혈액 암종의 1차 치료로서, 즉 이전에 암 또는 혈액 암종, 또는 이의 하나 이상의 증상을 치료할 의도로 다른 약물 또는 치료를 받지 않았던 대상체에서 사용된다.
다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물은 암 또는 혈액 암종의 2차 치료로서, 즉 이전에 암 또는 혈액 암종, 또는 이의 하나 이상의 증상을 치료할 의도로 다른 약물 또는 치료를 받았던 대상체에서 사용된다.
다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물은 암 또는 혈액 암종의 3차 또는 4차 치료로서, 즉 이전에 암 또는 혈액 암종, 또는 이의 하나 이상의 증상을 치료할 의도로 2개 또는 3개의 다른 약물 또는 치료를 받았던 대상체에서 사용된다.
2개의 작용제가 투여되는 실시태양에서, 그 작용제는 임의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 2개의 작용제는 동시에(즉, 반드시 동시에 또는 동일 치료 내에) 또는 연속적으로(즉, 하나의 작용제가 다른 작용제에 이어 즉시, 또는 그렇지 않으면 두 작용제의 투여 사이에 갭을 갖고) 투여될 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물은 연속적으로(즉, 1차 치료 후) 투여된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물은 IgE 생산 또는 활성을 억제하는 작용제와 함께 투여될 때 상승작용적 또는 부가적인 효능을 제공할 수 있다. 상기와 같은 조합은 하나 이상의 PI3K-δ 억제제의 사용과 관련된 IgE의 높은 수준의 바람직하지 않은 효과(이와 같은 효과가 존재하는 경우)를 감소시킬 수 있다. 이는 자가면역 및 염증성 질환(AIID), 예를 들어 류마티스성 관절염의 치료에 특히 유용할 수 있다. 추가로, mTOR의 억제제와 함께 본 발명에 제공된 바와 같은 PI3K-δ, PI3K-γ 또는 PI3K-δ/γ 억제제의 투여가 또한 상기 PI3K 경로의 증대된 억제를 통해 상승작용을 나타낼 수 있다.
별도의, 그러나 관련된 태양에서, 본 발명은 PI3K-δ 억제제 및 IgE 생산 또는 활성을 억제하는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하는, PI3K-δ와 관련된 질병의 조합 치료를 제공한다. 다른 예시적인 PI3K-δ 억제제들을 상기 조합에 적용할 수 있으며 이들 억제제는, 예를 들어 본원에 참조로 도입된 미국 특허 제6,800,620호에 개시되어 있다. 상기와 같은 조합 치료는 자가면역 및 염증성 질환(AIID), 예를 들어 비제한적으로 류마티스성 관절염의 치료에 특히 유용하다.
IgE 생산을 억제하는 작용제는 당해 분야에 공지되어 있으며 비제한적으로 TEI-9874, 2-(4-(6-사이클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 동족체(즉 라파로그), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 임의의 다른 화합물 중 하나 이상을 포함한다. IgE 활성을 억제하는 작용제는, 예를 들어 항IgE 항체, 예를 들어 오말리주맵 및 TNX-901을 포함한다.
자가면역 질병의 치료를 위해서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 통상적으로 처방되는 약물, 예를 들어 비제한적으로 엔브렐(Enbrel®), 레미케이드(Remicade®), 휴미라(Humira®), 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)와 함께 사용할 수 있다. 호흡기 질병의 치료를 위해서, 상기 주제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 약학 조성물을 통상적으로 처방되는 약물, 예를 들어 비제한적으로 솔레어(Xolair®), 애드베어(Advair®), 싱귤레어(Singulair®) 및 스피리바(Spiriva®)와 함께 투여할 수 있다.
본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 염증성 상태, 예를 들어 뇌척수염, 천식 및 본원에 개시된 기타 질병들의 증상을 경감시키는 작용을 하는 다른 작용제들과 함께 제형화하거나 투여할 수 있다. 이들 작용제는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예를 들어 아세틸살리실산; 이부프로펜; 나프록센; 인도메타신; 나부메톤; 톨메틴 등을 포함한다. 코르티코스테로이드를 사용하여 염증을 감소시키고 면역계의 활성을 억제한다. 이러한 유형의 예시적인 약물은 프레드니손이다. 클로로퀸(아랄렌(Aralen)) 또는 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil))을 또한 일부 루푸스가 이는 개인에 사용할 수 있다. 이들 약물은 루푸스의 피부 및 관절 증상에 처방될 수 있다. 아자티오프린(이뮤란(Imuran)) 및 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan))는 염증을 억제하고 면역계를 억제하는 경향이 있다. 기타 작용제들, 예를 들어 메토트렉세이트 및 사이클로스포린을 사용하여 루푸스의 증상들을 억제한다. 항응고제를 사용하여 혈액이 급속히 응고하는 것을 방지한다. 이들 약물의 범위는 혈소판이 들러붙는 것을 방지하는 매우 저 용량 아스피린에서부터 헤파린/쿠마딘에 이른다. 루푸스의 치료에 사용되는 다른 화합물은 벨리뮤맵(벤리스타(Benlysta®))이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일정량의 항암제(예를 들어 화학요법제)와 함께, 일정량의 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소 표지된 유도체)를 포함하는, 대상체에서 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 다수의 화학요법제들이 현재 당해 분야에 공지되어 있으며 본 발명에 제공된 화합물과 함께 사용될 수 있다.
일부의 실시태양에서, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사길항물질, 삽입 항체, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물 반응 조절제, 항호르몬, 혈관형성 억제제 및 항안드로젠 중에서 선택된다. 비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제, 및 비펩타이드 소분자, 예를 들어 글리벡(Gleevec®)(이마티니브 메실레이트), 벨케이드(Velcade®)(보르테조밉), 카소덱스(Casodex™)(바이칼류타미드), 이레사((Iressa®)(게피티니브), 타르세바(Tarceva®)(에를로티니브) 및 아드리아마이신(Adriamycin®)(독소루비신)뿐만 아니라 화학요법제의 호스트이다. 화학요법제의 비제한적인 예는 알킬화제, 예를 들어 티오테파 및 사이클로포스파미드(사이톡산(CYTOXAN™)); 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카보구온, 메투레도파 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아미드, 트라이에틸렌티오포스파오라미드 및 트라이메틸올로멜라민; BTK 억제제, 예를 들어 이브루티니브(PCI-32765), AVL-292, 다사티니브, LFM-AI3, ONO-WG-307 및 GDC-0834; HDAC 억제제, 예를 들어 보리노스태트, 로미뎁신, 파노비노스태트, 발프로산, 벨리노스태트, 모세티노스태트, 아브렉시노스태트, 엔티노스태트, SB939, 레스미노스태트, 지비노스태트, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215 및 케베트린; EZH2 억제제, 예를 들어 비제한적으로 EPZ-6438(N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드), GSK-126((S)-1-(sec-부틸)-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카복스아미드), GSK-343(1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-yl)피리딘-4-일)-1H-인다졸-4-카복스아미드), El1, 3-데아잔플라노신 A (DNNep, 5R-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-(하이드록시메틸)-3-사이클로펜텐-1S,2R-디올), EZH2에 대해 표적화된 소형 계면 RNA(siRNA) 듀플렉스(S. M. Elbashir et al., Nature 411:494-498 (2001)), 이소리퀴리티게닌 및, 예를 들어, 모두 본원에 참조로 도입된 미국 공보 제2009/0012031호, 제2009/0203010호, 제2010/0222420호, 제2011/0251216호, 제2011/0286990호, 제2012/0014962호, 제2012/0071418호, 제2013/0040906호 및 제2013/0195843호에 제공되어 있는 것들; JAK/STAT 억제제, 예를 들어 레스타우르티니브, 토파시티니브, 룩솔리티니브, 패크리티니브, CYT387, 바리시티니브, GLPG0636, TG101348, INCB16562, CP-690550 및 AZD1480; PKC-β 억제제, 예를 들어 엔자스타우린; SYK 억제제, 예를 들어, 비제한적으로 GS-9973, R788(포스타마티니브), PRT 062607, R406, (S)-2-(2-((3,5-다이메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-카복스아미드, R112, GSK143, BAY61-3606, PP2, PRT 060318, R348, 및 예를 들어, 모두 본원에 참조로 도입된 미국 공보 제2003/0113828호, 제2003/0158195호, 제2003/0229090호, 제2005/0075306호, 제2005/0232969호, 제2005/0267059호, 제2006/0205731호, 제2006/0247262호, 제2007/0219152호, 제2007/0219195호, 제2008/0114024호, 제2009/0171089호, 제2009/0306214호, 제2010/0048567호, 제2010/0152159호, 제2010/0152182호, 제2010/0316649호, 제2011/0053897호, 제2011/0112098호, 제2011/0245205호, 제2011/0275655호, 제2012/0027834호, 제2012/0093913호, 제2012/0101275호, 제2012/0130073호, 제2012/0142671호, 제2012/0184526호, 제2012/0220582호, 제2012/0277192호, 제2012/0309735호, 제2013/0040984호, 제2013/0090309호, 제2013/0116260호 및 제2013/0165431호에 제공되어 있는 것들; SYK/JAK 이중 억제제, 예를 들어, PRT2070; 질소 머스타드, 예를 들어 베다머스틴, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 유라실 머스타드; 나이트로스유레아, 예를 들어 카머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 라니머스틴; 항생제, 예를 들어 아클라시노마이신, 액티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 펩플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예를 들어 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU); 엽산 동족체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프랄라트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 동족체, 예를 들어 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 동족체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모퓨어, 시타라빈, 다이데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스유리딘; 안드로젠, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예를 들어 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예를 들어 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레뷸린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미토잔트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK.R™; 라족산; 시조피란; 스피로제르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 유레탄; 빈데신; 다카바진; 만노머스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀(탁솔(TAXOL™), 도세탁셀(탁소텔(TAXOTERE™) 및 아브락산(ABRAXANE®)(파클리탁셀 단백질-결합된 입자); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 약제들 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다. 또한 적합한 화학요법적 세포 컨디셔너로서 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예를 들어 항에스트로젠, 예를 들어 타목시펜(놀바덱스(Nolvadex™)), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(파레스톤); 및 항안드로젠, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 동족체, 예를 들어 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄토테신-11(CPT-11); 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO)이 포함된다. 목적하는 경우, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 통상적으로 처방되는 항암 약물, 예를 들어 허셉틴(Herceptin®), 아바스틴(Avastin®), 에르비툭스(Erbitux®), 리툭산(Rituxan®), 탁솔(Taxol®), 아리미덱스(Arimidex®), 탁소텔(Taxotere®), ABVD, AVICINE, 아바고보맵, 아크리딘 카복스아미드, 아데카투뮤맵, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카복스알데하이드 티오세미카바존, 아모나피드, 안트라센다이온, 항CD22 면역독소, 항신생물제, 항종양성 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 설폭스이민, CBV(화학요법), 칼리큘린, 크리조티니브, 세포-주기 비특이적 신생물 억제제, 다이클로로아세트산, 다이스코더몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리뷸린, 에베로리무스, 엑사테칸, 엑시슐린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학요법 섭생, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카바졸, 이로풀벤, 라니퀴다, 라로탁셀, 레날리도마이드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파리브, 오르타탁셀, PAC-1, 파우파우, 픽산트론, 프로테아좀 억제제, 레베카미신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다, 테가퓨어-유라실, 테모달, 테세탁셀, 트라이플라틴 테트라나이트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 유라머스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126 및 조수퀴달과 함께 사용할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 상기 화학요법제를 비제한적으로 IPI-926(미국 특허 제7,812,164호 참조)을 포함하는 헤지호그 억제제들 중에서 선택한다. 다른 적합한 헤지호그 억제제는, 예를 들어 미국 특허 제7,230,004호, 미국 특허 출원 공보 제2008/0293754호, 미국 특허 출원 공보 제2008/0287420호 및 미국 특허 출원 공보 제2008/0293755호에 개시되고 제공된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다. 다른 적합한 헤지호그 억제제들의 예는 미국 특허 출원 공보 US 2002/0006931, US 2007/0021493 및 US 2007/0060546, 및 국제 출원 공보 WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913 및 WO 2008/131354에 개시된 것들을 포함한다. 헤지호그 억제제들의 추가적인 예는 비제한적으로, 예를 들어 문헌[Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 2009; 361(12):1164-72]; 문헌[Robarge K.D. et al., Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19):5576-81]; 문헌[Yauch, R. L. et al. (2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress: 1-3 (10.1126/science.1179386)]; 문헌[Rudin, C. et al. (2009) New England J of Medicine 361-366 (10.1056/nejma0902903)]에 개시된 GDC-0449(또한 RG3616 또는 비스모데깁으로서 공지됨); 예를 들어 문헌[Siu L. et al., J. Clin. Oncol. 2010; 28:15s (suppl; abstr 2501)]; 및 문헌[National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT00670189l]에 개시된 BMS-833923(또한 XL139로서 공지됨); 예를 들어 문헌[Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010; 1(3): 130-134]에 개시된 LDE-225; 예를 들어 문헌[National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT01106508]에 개시된 LEQ-506; 예를 들어 문헌[National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT00953758]에 개시된 PF-04449913; 예를 들어 미국 특허 출원 공보 제2010/0286114호에 제공된 헤지호그 경로 길항물질; 예를 들어 미국 특허 출원 공보 제2010/0093625호에 개시된 SMOi2-17; 예를 들어 문헌[Rominger C.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3):995-1005]에 개시된 SANT-1 및 SANT-2; 문헌[Lucas B.S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12):3618-22]에 개시된 1-피페라지닐-4-아릴프탈라진 또는 그의 동족체를 포함한다.
다른 호르몬요법 및 화학요법제는 비제한적으로 항에스트로젠(예를 들어 타목시펜, 랄록시펜 및 메제스트롤), LHRH 작용물질(예를 들어 고세렐린 및 류프롤리드), 항안드로젠(예를 들어 플루타미드 및 바이칼루타미드), 광역동 요법(예를 들어 베르토포르핀(BPD-MA), 프탈로시아닌, 광감작제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A(2BA-2-DMHA)), 질소 머스터드(예를 들어 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라머스틴 및 멜팔란), 나이트로소유레아(예를 들어 카머스틴(BCNU) 및 로머스틴(CCNU)), 알킬설포네이트(예를 들어 부설판 및 트레오설판), 트라이아젠(예를 들어 다카바진, 테모졸로미드), 백금 함유 화합물(예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드(예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 또는 탁산(예를 들어 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 등가물, 예를 들어 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀(아브락산), 도코사헥산산 결합된-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX), 종양 활성화된 전구약물(TAP) ANG1005(파클리탁셀의 3개 분자에 결합된 안지오펩-2), 파클리탁셀-EC-1(erbB2-인식 펩타이드 EC-1에 결합된 파클리탁셀), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀, 예를 들어 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 도세탁셀, 탁솔), 에피포도필린(예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, 캄토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 마이토마이신 C), 대사길항물질, DHFR 억제제(예를 들어 메토트렉세이트, 다이클로로메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 에다트렉세이트), IMP 데하이드로게나제 억제제(예를 들어 마이코페놀산, 티아조퓨린, 리바비린 및 EICAR), 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제(예를 들어 하이드록시유레아 및 데페록사민), 유라실 동족체(예를 들어 5-플로오로유라실(5-FU), 플록스유리딘, 독시플루리딘, 라티트렉시드, 테가퓨어-유라실, 카페시타빈), 시토신 동족체(예를 들어 시타라빈(ara C), 시토신 아라비노사이드 및 플루다라빈), 퓨린 동족체(예를 들어 머캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 동족체(예를 들어 EB 1089, CB 1093 및 KH 1060), 아이소프레닐화 억제제(예를 들어 로바스타틴), 도파민성 신경독소(예를 들어 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 주기 억제제(예를 들어 스타우로스포린), 액티노마이신(예를 들어 액티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신(예를 들어 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 페플로마이신), 안트라사이클린(예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 페길화된 리포솜 독소루비신, 아다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 미톡산트론), MDR 억제제(예를 들어 베라파밀), Ca2+ ATPase 억제제(예를 들어 탭시가긴), 탈리도미드, 레날리도마이드(REVLIMID®), 타이로신 키나제 억제제(예를 들어 악시티니브(AG013736), 보수티니브(SKI-606), 세디라니브(레센틴(RECENTIN™), AZD2171), 다사티니브(스프라이셀(SPRYCEL®), BMS-354825), 에를로니티브(타세바(TARCEVA®), 제피티니브(IRESSA®), 이마티니브(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티니브(타이커브(TYKERB®), 타이버브(TYVERB®)), 레스타우루티니브(CEP-701), 네라티니브(HKI-272), 닐로티니브(타시그나(TASIGNA®)), 세막사니브(세막시니브(semaxinib), SU5416), 수니티니브(수텐트(SUTENT®), SU11248), 토세라니브(팔라디아(PALLADIA®)), 반데타니브(작티마(ZACTIMA®), ZD6474), 바탈라니브(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맵(허셉틴(HERCEPTIN®)), 베바시주맵(아바스틴(AVASTIN®)), 리툭시맵(리툭산), 세툭시맵(에르비툭스(ERBITUX®)), 파니투뮤맵(벡티빅스(VECTIBIX®)), 라니비주맵(루센티스(Lucentis®)), 소라페니브(넥사바르(NEXAVAR®)), 에베로리무스(아피니토르(AFINITOR®)), 알렘투주맵(캄파트(CAMPATH®)), 젬투주맵 오조가마이신(밀로타그(MYLOTARG®)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL®)), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티니브 락테이트(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992(TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(바르가테프(VARGATEF®)), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자니브(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647 및/또는 XL228), 프로테아좀 억제제(예를 들어 보르테조밉(벨케이드)), mTOR 억제제(예를 들어 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에베로리무스(RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573(아리아드(Ariad)), AZD8055(아스트라제네카(AstraZeneca)), BEZ235(노바티스(Novartis)), BGT226(노바티스), XL765(사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)), PF-4691502(화이자(Pfizer)), GDC0980(제넨테크(Genetech)), SF1126(세마포에(Semafoe)) 및 OSI-027(OSI)), 오블리머센, 젬시타빈, 카미노마이신, 류코보린, 페메트렉시드, 사이클로포스파미드, 다카바진, 프로카비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 류코시딘, 류로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카바진, 디스코더몰리드, 카미노마이신, 아미노프테린 및 헥사메틸 멜라민을 포함한다.
예시적인 생물요법제는 비제한적으로 인터페론, 사이토킨(예를 들어 종양 괴사 인자, IFN-α, IFN-γ), 백신, 조혈 성장 인자, 단클론성 혈청요법, 면역자극제 및/또는 면역조절제(예를 들어, IL-1, 2, 4, 6 또는 12), 면역 세포 성장 인자(예를 들어 GM-CSF), 및 항체(예를 들어 허셉틴(트라스투주맵), T-DM1, 아바스틴(베바시주맵), 에르비툭스(세툭시맵), 벡티빅스(파니튜뮤맵), 리툭산(리툭시맵), 벡사(토시튜모맵)) 또는 페르제타(페르투주맵)를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 생물요법제는 항CD37 항체, 예를 들어, 비제한적으로 IMGN529, K7153A 및 TRU-016이다.다른 실시태양에서, 생물요법제는 항CD20 항체, 예를 들어, 비제한적으로 131I 토시투모맵, 90Y 이브리투모맵, 111I 이브리투모맵, 오비누투주맵 및 오파투무맵이다. 다른 실시태양에서, 생물요법제는 항CD52 항체, 예를 들어, 비제한적으로 알렘투주맵이다.
일부의 실시태양에서, 상기 화학요법제는 HSP90 억제제들 중에서 선택된다. 상기 HSP90 억제제는 젤다나마이신 유도체, 예를 들어 벤조퀴논 또는 하이그로퀴논 안사마이신 HSP90 억제제(예를 들어 IPI-493 및/또는 IPI-504)일 수 있다. HSP90 억제제의 비제한적인 예는 IPI-493, IPI-504, 17-AAG(또한 타네스피마이신 또는 CNF-1010으로서 공지됨), BIIB-021(CNF-2024), BIIB-028, AUY-922(또한 VER-49009로서 공지됨), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, 맥베신(Macbecin)(예를 들어 맥베신 I, 맥베신 II), CCT-018159, CCT-129397, PU-H71 또는 PF-04928473(SNX-2112)을 포함한다.
일부의 실시태양에서, 상기 화학요법제는 PI3K 억제제들(예를 들어 본 발명에 제공된 PI3K 억제제들 및 본 발명에 제공되지 않은 PI3K 억제제들) 중에서 선택된다. 일부의 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 동형의 억제제이다. 일부의 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 델타 동형의 억제제이다. 일부의 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 감마 동형의 억제제이다. 일부의 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 알파 동형의 억제제이다. 다른 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 하나 이상의 α, β, δ 및 γ 동형의 억제제이다. 함께 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는, 예를 들어, 각각 본원에 참조로 도입된 WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556; US 2009/0312310 및 US 2011/0046165에 개시되어 있다. 상기 약학 조성물과 함께 사용될 수 있는 추가의 PI3K 억제제는 비제한적으로 AMG-319, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, 사노피 XL147, XL499, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX-886 및 이중 PI3K 억제제(예를 들어 노바티스 BEZ235)를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제는 아이소퀴놀리논이다.
하나의 실시태양에서, PI3K 감마 선택적 화합물은 PI3K 델타 동형에 비해 PI3K 감마 동형을 선택적으로 억제한다. 하나의 실시태양에서, PI3K 감마 선택적 화합물은 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과, 약 20,000 초과의 델타/감마 선택비를 갖는다. 하나의 실시태양에서, PI3K 감마 선택적 화합물은 1 초과 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 850, 또는 약 850을 초과하는 범위의 델타/감마 선택비를 갖는다. 하나의 실시태양에서, 델타/감마 선택비는 PI3K 델타 동형에 대한 화합물의 IC50을 PI3K 감마 동형에 대한 화합물의 IC50으로 나누어 결정한다.
예를 들어, 150 초과의 델타/감마 선택비를 갖는 본원에 제공된 화합물은 델타/감마 선택비가 1000인 화합물과 다양한 양으로 배합하여(예를 들어, 10:1 또는 40:1의 감마 선택적 화합물과 델타 선택적 화합물) 세포주(예를 들어, SU-DHL-4와 같은 미만성 거대 B 세포 림프종 세포주)에서 상승적 효과를 제공할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 대상체의 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과증식성 질환의 치료에 있어서 방사선 요법과 함께, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물, 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 조합 치료에서 본 발명에 제공된 화합물의 투여는 본 발명에 개시된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 요법을 다수의 방법들 중 하나, 또는 방법들의 조합, 예를 들어 비제한적으로 외부-광선 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위적 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적인 또는 일시적인 간질성 근접방사선요법을 통해 투여할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "근접방사선 요법"이란 용어는 종양 또는 다른 증식성 조직 질병 부위에 또는 그 부근에서 체내로 삽입된 공간적으로 한정된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는 비제한적으로 방사성 동위원소(예를 들어 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함함을 의미한다. 본 발명에 제공된 바와 같은 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선 공급원은 고체 및 액체 모두를 포함한다. 비제한적인 예로서, 상기 방사선 공급원은 방사성핵종, 예를 들어 고체 공급원으로서 125I, 131I, 169Yb, 192Ir, 고체 공급원으로서 125I, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료선들을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 상기 방사성 물질은 또한 임의의 방사성핵종(들)의 용액, 예를 들어 125I 또는 131I의 용액으로부터 제조된 유체이거나, 또는 상기를 고체 방사성핵종, 예를 들어 198Au, 90Y의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 생성시킬 수 있다. 더욱이, 상기 방사성핵종(들)을 젤 또는 방사성 미소구 중에 매몰시킬 수 있다.
임의의 이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물은 비정상 세포를 상기와 같은 세포를 살해하고/하거나 그의 성장을 억제하기 위한 방사선 치료에 보다 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 대상체에게 비정상적인 세포를 방사선 치료에 민감하게 하기에 유효한 양의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)를 투여함을 포함하는, 대상체에서 비정상적인 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용되는 화합물의 양을 본 발명에 개시된 상기와 같은 화합물의 유효량을 확인하는 수단에 따라 결정할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 일정량의, 혈관형성 억제제, 신호 전달 억제제 및 증식억제제, 글리코실화 억제제, 및 자가소화작용 억제제 중에서 선택된 하나 이상의 물질과 함께 사용할 수 있다.
기타 치료제, 예를 들어 MMP-2(기질-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9(기질-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-11(사이클로옥시게나제 11) 억제제를 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 본원에 개시된 약학 조성물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 치료제는, 예를 들어 라파마이신, 템시로리무스(CCI-779), 에베로리무스(RAD001), 소라페니브, 수니티니브 및 베바시주맵을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX™)(알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 기질 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172(1996년 10월 24일 공개됨), WO 96/27583(1996년 3월 7일 공개됨), 유럽 특허원 제97304971.1호(1997년 7월 8일 출원됨), 유럽 특허원 제99308617.2호(1999년 10월 29일 출원됨), WO 98/07697(1998년 2월 26일 공개됨), WO 98/03516(1998년 1월 29일 공개됨), WO 98/34918(1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/34915(1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/33768(1998년 8월 6일 공개됨), WO 98/30566(1998년 7월 16일 공개됨), 유럽 특허 공보 606,046(1994년 7월 13일 공개됨), 유럽 특허 공보 931,788(1999년 7월 28일 공개됨), WO 90/05719(1990년 5월 31일 공개됨), WO 99/52910(1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/52889(1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/29667(1999년 6월 17일 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호(1998년 7월 21일 출원됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호(1999년 3월 25일 출원됨), 영국 특허원 제9912961.1호(1999년 6월 3일 출원됨), 미국 가출원 제60/148,464호(1999년 8월 12일 출원됨), 미국 특허 제5,863,949호(1999년 1월 26일 허여됨), 미국 특허 제5,861,510호(1999년 1월 19일 허여됨), 및 유럽 특허 공보 780,386(1997년 6월 25일 공개됨)(이들은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다. 일부의 실시태양에서, MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것들이다. 다른 실시태양은 다른 기질-메탈로프로테이나제들(즉 MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것들을 포함한다. MMP 억제제의 일부 비제한적인 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
자가소화작용 억제제는 비제한적으로 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시클로로퀸(Plaquenil™, 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카복스아미드 리보사이드(AICAR), 오카다산, 자가소화작용-억제성 조류 독소(2A형 또는 1형의 단백질 포스파타제를 억제한다), cAMP의 동족체 및 cAMP 수준을 상승시키는 약물, 예를 들어 아데노신, LY204002, N6-머캅토퓨린 리보사이드 및 빈블라스틴을 포함한다. 또한, 비제한적으로 ATG5(자가소화작용과 관련된다)를 포함하는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA를 또한 사용할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명은 심혈관 질병의 치료에 사용하기 위한 일정 양의 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 및 일정 양의 하나 이상의 치료제를 포함하는, 대상체에서 심혈관 질병을 치료하기 위한 방법 및/또는 약학 조성물을 제공한다.
심혈관 질병 용도에 사용하기 위한 예시적인 작용제는 항혈전제, 예를 들어 프로스타사이클린 및 살리실레이트, 혈전용해제, 예를 들어 스트렙토키나제, 유로키나제, 조직 플라스미노겐 활성제(TPA) 및 아니소일화된 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성제 복합체(APSAC), 항혈소판제, 예를 들어 아세틸-살리실산(ASA) 및 클로피드로젤, 혈관확장제, 예를 들어 나이트레이트, 칼슘 채널 차단 약물, 증식 억제제, 예를 들어 콜히친 및 알킬화제, 삽입제, 성장 조절 인자, 예를 들어 인터류킨, 형질전환 성장 인자-베타 및 혈소판 유도된 성장 인자의 동질체, 성장 인자에 대한 단클론 항체, 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제, 및 혈관 긴장상태, 작용, 동맥경화증 및 혈관 또는 기관 손상 후 중재에 대한 치유 반응을 조절할 수 있는 다른 작용제들이다. 항생제를 또한 함께 포함하거나 코팅제로 포함할 수 있다. 더욱이, 코팅제를 사용하여 혈관 벽 내에 중점적으로 치료제 전달을 수행할 수 있다. 팽창성 중합체에 활성제를 결합시킴으로써, 상기 활성제가 상기 중합체의 팽창 시 방출될 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 윤활제로서 또한 공지된 액체 또는 고체 조직 차단제와 함께 제형화하거나 투여할 수 있다. 조직 차단제의 예는 비제한적으로 폴리사카라이드, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터시드 및 히아루론산을 포함한다.
본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체)와 함께 투여될 수 있는 약제는 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물, 예를 들어 진통제, 예를 들어 코데인, 다이하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들어 딜티아젬; 알러지치료제, 예를 들어 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 감염방지제, 예를 들어 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들어 메타피릴렌; 소염제, 예를 들어 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트라이암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들어 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들어 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 아이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 터부탈린, 아이소에타린, 툴로부테롤, 오리시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-다이클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드; 항콜린제, 예를 들어 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬, 예를 들어 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 잔틴, 예를 들어 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료 단백질 및 펩타이드, 예를 들어 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적합한 경우, 상기 약제를 상기 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해서 염의 형태로(예를 들어 알칼리 금속염 또는 아민염으로서 또는 산부가염으로서), 또는 에스터(예를 들어 저급 알킬 에스터)로서 사용할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
조합 치료에 유용한 다른 예시적인 치료제는 비제한적으로 상술한 바와 같은 작용제, 방사선 요법, 호르몬 길항물질, 호르몬 및 이들의 방출 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로젠 및 프로제스틴, 안드로젠, 아드레노코르티코트로픽 호르몬; 아드레노코르티칼 스테로이드 및 이들의 합성 동족체; 아드레노코르티칼 호르몬의 합성 및 작용의 억제제, 인슐린, 경구 혈당강하제, 및 내분비 췌장의 약물학, 석회화 및 골 턴오버에 영향을 미치는 작용제: 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예를 들어 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K 및 E, 성장 인자, 사이토킨, 케모킨, 무스카린성 수용체 작용물질 및 길항물질; 항콜린에스테라제; 신경근 접합부 및/또는 자율신경절에서 작용하는 작용제; 카테콜아민, 교감신경 흥분약, 및 아드레날린성 수용체 작용물질 또는 길항물질; 및 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 수용체 작용물질 및 길항물질을 포함한다.
치료제는 또한 통증 및 염증용 작용제, 예를 들어 히스타민 및 히스타민 길항물질, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항물질, 5-하이드록시트립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적인 가수분해의 산물의 생체변환에 의해 생성되는 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 진통해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 작용제, 유도성 사이클로옥시게나제의 선택적인 억제제, 유도성 사이클로옥시게나제-2의 선택적인 억제제, 오타코이드, 주변분비 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액 및 세포 면역 반응에 관련된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질 유도된 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린성 작용물질, 이프라토퓸, 글루코코르티코이드, 메틸잔틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 작용물질, 칼슘 채널 차단제, 막 안정제 및 류코트리엔 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 고려되는 추가적인 치료제는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 보전에 영향을 미치는 작용제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 작용제, 고혈압치료제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린성 수용체 길항물질, 고콜레스테롤혈증 치료제 및 이상지질혈증의 치료제를 포함한다.
본 발명에서 고려되는 다른 치료제는 위산성 조절에 사용되는 약물, 소화성 궤양의 치료제, 위식도 역류성 질병의 치료제, 위장운동촉진제, 구토방지제, 과민성 장 증후군에 사용되는 작용제, 설사에 사용되는 작용제, 변비에 사용되는 작용제, 염증성 장 질병에 사용되는 작용제, 담낭 질병에 사용되는 작용제, 췌장 질병에 사용되는 작용제를 포함한다. 치료제는 비제한적으로 원생동물 감염의 치료에 사용되는 것들, 말라리아, 아메바증, 편모충증, 트리코모나스증, 트리파노소마증 및/또는 리슈마니아증의 치료에 사용되는 약물, 및/또는 기생충병의 화학요법에 사용되는 약물을 포함한다. 다른 치료제는 비제한적으로 항균제, 설폰아미드, 트라이메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론, 및 요관 감염 작용제, 페니실린, 세파로스포린, 및 다른 β-락탐 항생제, 아미노글리코사이드를 함유하는 작용제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 마이코박테리움 아비윰 복합체 질병 및 나병의 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비레트로바이러스 작용제 및 항레트로바이러스 작용제를 포함한 항바이러스제를 포함한다.
본원에 제공된 화합물과 병용될 수 있는 치료 항체의 예는 비제한적으로 항수용체 타이로신 키나제 항체(세툭시맵, 파니튜뮤맵, 트라스투주맵), 항 CD20 항체(리툭시맵, 토시튜모맵), 및 다른 항체들, 예를 들어 알렘투주맵, 베바시주맵 및 젬투주맵을 포함한다.
더욱이, 면역조절에 사용되는 치료제, 예를 들어 면역조절제, 면역억제제, 면역허용원 및 면역자극제가 본 발명의 방법에 의해 고려된다. 또한, 혈액 및 혈액 형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장 인자, 미네랄, 및 비타민, 응고방지제, 혈전용해제, 및 항혈소판 약물이 고려된다.
예시적 실시태양에서, 신장암의 치료를 위해서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체), 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 소라페닙 및/또는 아바스틴과 병용할 수 있다. 자궁내막 질환의 치료를 위해서, 본 발명에 제공된 화합물을 독소루빈신, 탁소텔(탁솔) 및/또는 시스플라틴(카보플라틴)과 병용할 수 있다. 난소암의 치료를 위해서, 본 발명에 제공된 화합물을 시스플라틴, 카보플라틴, 도세탁셀, 독소루빈신, 토포테칸 및/또는 타목시펜과 병용할 수 있다. 유방암의 치료를 위해서, 본 발명에 제공된 화합물을 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 젬시타빈, 카페시타빈, 타목시펜, 레트로졸, 에를로티니브, 라파티니브, PD325901, 베바시주맵, 트라스투주맵, OSI-906 및/또는 OSI-930과 병용할 수 있다. 폐암의 치료를 위해서, 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물을 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 페메트렉시드, 에를로티니브, PD0325901 및/또는 베바시주맵과 병용할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 혈액암, 예를 들어 림프종(예를 들어 T 세포 림프종; NHL), 골수종(예를 들어 다발성 골수종) 및 백혈병(예를 들어 CLL)이며, 본 발명에 제공된 화합물을 HDAC 억제제, 예를 들어 보리노스태트, 로미뎁신 및 ACY-1215; mTOR 억제제, 예를 들어 에베롤무스; 항폴레이트, 예를 들어 프랄라트렉세이트; 질소 머스터드, 예를 들어 벤다무스틴; 임의적으로 옥살리플라틴과 추가로 병용된, 젬시타빈; 리툭시맵-사이클로포스파미드 조합; PI3K 억제제, 예를 들어 GS-1101, XL 499, GDC-0941 및 AMG-319; 혈관신생 억제제, 예를 들어, 포말리도마이드, 또는 BTK 억제제, 예를 들어, 이브루티니브, AVL-292, 다사티니브, LFM-AI3, ONO-WG-307 및 GDC-0834와 병용한다. 일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 DLBCL이고, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 본원에 제공된 HDAC 억제제와 병용한다. 하나의 특정 실시태양에서, HDAC 억제제는 ACY-1215이다.
일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 DLBCL이고, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 본원에 제공된 BTK 억제제와 병용한다. 하나의 특정 실시태양에서, BTK 억제제는 이브루티니브이다. 하나의 실시태양에서, BTK 억제제는 AVL-292이다.
일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 DLBCL이고, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 본원에 제공된 IRAK4 억제제와 병용한다. 하나의 특정 실시태양에서, IRAK4 억제제는 ND-2110 또는 ND-2158이다.
일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 WM이고, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 본원에 제공된 BTK 억제제와 병용한다. 하나의 특정 실시태양에서, BTK 억제제는 이브루티니브이다. 하나의 실시태양에서, BTK 억제제는 AVL-292이다.
일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 WM이고, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 본원에 제공된 IRAK4 억제제와 병용한다. 하나의 특정 실시태양에서, IRAK4 억제제는 ND-2110 또는 ND-2158이다.
일부의 실시태양에서, 치료, 예방 및/또는 관리되는 질환은 T-ALL이고, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 독소루비신 및/또는 빈크리스틴과 병용한다.
감염(예를 들어 관절염, 천식)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어, PI3K 억제제, 예를 들어 GS-1101, XL 499, GDC-1941 및 AMG-319; BTK 억제제, 예를 들어 이브루티니브 및 AVL-292; JAK 억제제, 예를 들어 토파시티니브, 포스타마티니브 및 GLPG0636과 병용할 수 있다.
천식을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 베타 2-작용물질, 예를 들어 비제한적으로 알부테롤(프로벤틸(Proventil®) 또는 벤톨린(Ventolin®)), 살메테롤(세레벤트(Serevent®)), 포모테롤(포라딜(Foradil®)), 메타프로테레놀(알루펜트(Alupent®)), 피르부테롤(맥스에어(MaxAir®)) 및 터부탈린 설페이트; 코르티코스테로이드, 예를 들어 비제한적으로 부세노니드(예를 들어 풀미코트(Pulmicort®)), 플루니솔리드(예를 들어, 에로비드 경구 에어로졸 흡입제(AeroBid Oral Aerosol Inhaler®) 또는 나살리드 코 에어로졸(Nasalide Nasal Aerosol®)), 플루티카손(예를 들어 플로나제(Flonase®) 또는 플로벤트(Flovent®)) 및 트라이암시놀론(예를 들어 아즈마코트(Azmacort®)); 비만세포 안정제, 예를 들어 크로모린 나트륨(예를 들어 인탈(Intal®)) 또는 나잘크롬(Nasalcrom®)) 및 네도크로밀(예를 들어 틸레이드(Tilade®)); 잔틴 유도체, 예를 들어 비제한적으로 테오필린(예를 들어 아미노필린(Aminophyllin®), 테오-24(Theo-24®) 또는 테올에어(Theolair®)); 류코트리엔 수용체 길항물질, 예를 들어 비제한적으로 자퍼류캐스트(아콜레이트(Accolate®)), 몬테류캐스트(싱귤레어(Singulair®)) 및 질류톤(자이플로(Zyflo®)); 및 아드레날린성 작용물질, 예를 들어 비제한적으로 에피네프린(아드레날린(Adrenalin®), 브로니틴(Bronitin®), 에피펜(EpiPen®) 또는 프리마텐 미스트(Primatene Mist®))과 병용할 수 있다.
관절염을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 TNF 길항물질(예를 들어 TNF 항체 또는 단편, 용해성 TNF 수용체 또는 단편, 그의 융합 단백질, 또는 소분자 TNF 길항물질); 기타 생물학적 항류마티즘제(예를 들어 IL-6 길항제, IL-1 길항제, 공동자극 조절물질); 항류마티즘제(예를 들어 메토트렉세이트, 오라노핀, 오로티오글루코스, 아자티오프린, 에타너셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 크를로로퀴닌, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노미드, 설파살진, 페니실라민); 근육 이완제; 마취제; 비스테로이드성 소염 약물(NSAID); 진통제; 마취제; 진정제; 국소 마취제; 신경근육 차단제; 항균제(예를 들어 아미노글리코사이드, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제, 카바페넴, 세파로스포린, 플루오로퀴놀론, 마크로리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 기타 항균제); 항건선제; 코르티코스테로이드; 동화성 스테로이드; 사이토킨 또는 사이토킨 길항물질; 칼시뉴린 억제제(예를 들어 사이클로스포린, 타크롤리무스)와 병용할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88), 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체)를 류마티스성 관절염 치료용 작용제와 병용 투여한다. 류마티스성 관절염 치료용 작용제의 예는 비제한적으로 다양한 NSAID, 코르티코스테로이드, 설파살라진, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 페니실라민, 사이클로스포린, 아라바(레플루노마이드), TNF 억제제(예를 들어 엔브렐(에타너셉트), 레미케이드(인플릭시맵), 휴미라(아달리무맵), 심포니(골리무맵) 및 심지아(세르톨리주맵)), IL-1 억제제(예를 들어 키네레트(아나킨라)), T 세포 공동자극 조절물질(예를 들어 오렌시아(아바타셉트)), 항 CD20(예를 들어 리툭산(리툭시맵)) 및 IL-6(예를 들어 악템라(토실리주맵))을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 작용제는 심지아(세르톨리주맵)이다. 다른 실시태양에서, 상기 작용제는 악템라(토실리주맵)이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88), 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체)를 류마티스용 작용제와 병용 투여한다. 류마티스용 작용제의 예는 비제한적으로 레이요스(프레드니손), 스텐드라 (아바나필), 악템라(토실리주맵), 듀엑시스(이부프로펜 및 파모티딘), 크리스텍사(페글로티카제), 비모보(나프록센 + 에소메프라졸), 심지아(세르톨리주맵 페골), 콜크리스(콜히친), 펜사이드(디클로페낙 나트륨 국소 용액), 심포니(골리무맵), 율로릭(페북소스타트), 오렌시아(아바타셉트), 엘라프라제(이두르술파제), 비옥스(로페콕시브), 엔브렐(에타너셉트), 휴미라(아달리무맵), 레미케이드(인플릭시맵), 벡스트라, 키네렛, 수파르츠, 모빅(멜록시캄), 비벨(에스트라디올 경피 시스템), 로딘 XL(에토돌락), 아라바, 살라젠, 아르트로텍, 에토돌락, 케토프로펜, 신비스크, 톨메틴 나트륨, 아줄피딘 EN-탭스 정제(설파살라진 지연 방출 정제, USP) 및 나프렐란(나프록센 나트륨)을 포함한다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 벨리무멥, AGS-009, 론탈리주맵, 비타민 D3, 시팔리뮤맵, AMG 811, IFNα 키노이드, CEP33457, 에프라투주맵, LY2127399, 오크렐리주맵, 아타시셉트, A-623, SBI-087, AMG557, 라퀴니모드, 라파마이신, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 마이코페놀레이트, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, CNTO 136, 타미바로텐, N-아세틸시스테인, CDP7657, 하이드록시클로로퀸, 리툭시맵, 카르필조미브, 보르테조미브, ONX 0914, IMO-3100, DV1179, 설파살라진 및 클로로퀸으로부터 선택된다. 하나의 실시태양에서, 제2 작용제는 메토트렉세이트, 설파살라진, 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸이다. 하나의 실시태양에서, 제2 작용제는 메토트렉세이트이다.
건선을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 부데소니드, 상피 성장 인자, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 억제제, 메살라민, 올살라진, 발살라지드, 산화방지제, 트롬복산 억제제, IL-1 수용체 길항물질, 항IL-1β 단클론 항체, 항IL-6 단클론 항체, 성장 인자, 엘라스타제 억제제, 피리디닐-이미다졸 화합물; TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF의 항체 또는 작용물질; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90의 항체 또는 이들의 리간드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, NSAID, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포다이에스테라제 억제제, 아데노신 작용물질, 혈전방지제, 보체 억제제, 아드레날린성 작용제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 억제제, IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소 억제제, T 세포 신호 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체, 용해성 p55 TNF 수용체, 용해성 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 소염성 사이토킨, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ와 병용할 수 있다.
골수의 섬유증 또는 섬유증 병태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 Jak2 억제제(비제한적으로 INCB018424, XL019, TG101348 또는 TG101209를 포함한다), 면역조절제, 예를 들어 IMID®(비제한적으로 탈리도미드, 레날리도마이드 또는 파놀리노마이드를 포함한다), 하이드록시유레아, 안드로젠, 적혈구생성 자극제, 프레드니손, 다나졸, HDAC 억제제, 또는 기타 작용제 또는 치료 양상들(예를 들어 줄기세포 이식물, 또는 방사선)과 병용할 수 있다.
심장의 섬유증 또는 섬유증 병태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 에플러레논, 퓨로세미드, 피크노제놀, 스피로노락톤, TcNC100692, 토라세미드(예를 들어 토라세미드의 연장된 방출 형태) 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
신장의 섬유증 또는 섬유증 병태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 다클리주맵, 에베로리무스, 가도포베세트 삼나트륨(아블라바르(ABLAVAR®)), 이마티니브 메실레이트(GLEEVEC®), 마티니브 메실레이트, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페닐, 프레드니손, 시로리무스, 스피로노락톤, STX-100, 타목시펜, TheraCLEC™ 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
피부의 섬유증 또는 섬유증 병태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 보센탄(트라클리어(Tracleer)), p144, 펜톡시필린; 피르페니돈; 프라바스타틴, STI571, 비타민 E 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
위장계의 섬유증 또는 섬유증 병태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 ALTU-135, 부셀리파제 알파(INN), DCI1020, EUR-1008(젠펩(ZENPEP™)), 이부프로펜, 림-X-솔브(Lym-X-Sorb) 분말, 판크레아제 MT, 판크레리파제(예를 들어 판크레리파제 지연된 방출), 펜테이드 캐노산(PA), 레파글리니드, TheraCLEC™, 트라이헵타데카노인(THA), 울트라제(ULTRASE) MT20, 우르소다이올 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
폐의 섬유증 또는 섬유증 병태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 18-FDG, AB0024, ACT-064992(마시텐탄), 에어로졸 인터페론-감마, 에어로졸화된 인간 혈장 유래된 알파-1 안티트립신, 알파1-프로테이나제 억제제, 암브리센탄, 아미카신, 아밀로리드, 아미트립틸린, 항슈도모나스 IgY 가글, 아리카세(ARIKACE™), 아우렉식스(AUREXIS®) (테피바주맵), 아자프레드(AZAPRED), 아자티오프린, 아지쓰로마이신, 아지쓰로마이신, AZLI, 아즈트레오남 리신, BIBF1120, Bio-25 생균제, 보센탄, 브라미토브(Bramitob®), 칼팩턴트 에어로졸, 카프토프릴, CC-930, 세프타지딤, 세프타지딤, 콜레칼시페롤(비타민 D3), 시프로플록사신(시프로(CIPRO®), BAYQ3939), CNTO 888, 콜리스틴 CF, 병용된 플라스마 익스체인지(Plasma Exchange)(PEX), 리툭시맵, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 답손, 다사티니브, 데누포솔 사나트륨(INS37217), 도나제 알파(풀모자임(PULMOZYME®)), EPI-hNE4, 에리쓰로마이신, 에타너셉트, FG-3019, 플루티카손, FTI, GC1008, GS-9411, 고장성 염수, 이부프로펜, 일로프로스트 흡입제, 이마티니브 메실레이트(GLEEVEC®), 흡입된 중탄산나트륨, 흡입된 나트륨 피루베이트, IFN-γ-1b, 인터페론-α 로젠지, 등장성 염수, IW001, KB001, 로사탄, 루시낵탄트, 만니톨, 메로페넴, 메로페넴 주입, 미글루스태트, 미노사이클린, 몰리1901, MP-376(흡입용 레보플록사신 용액), 뮤코이드 엑소폴리사카라이드 슈도모나스 아에루기노사 면역 글로불린 IV, 마이코페놀레이트 모페틸, n-아세틸시스테인, N-아세틸시스테인(NAC), NaCl 6%, 흡입용 산화 질소, 오브라마이신, 옥트레오티드, 올리고G CF-5/20, 오말리주맵, 피오글리타존, 피페라실린-타노박탐, 퍼페니돈, 포말리도미드(CC-4047), 프레드니손, 프레바스타틴, PRM-151, QAX576, rhDNAse, SB656933, SB-656933-AAA, 실데나필, 타목시펜, 테크네슘[Tc-99m] 황 콜로이드 및 인듐[In-111] DTPA, 테트라티오몰리브데이트, 탈리도미드, 티카르실린-클라뷸라네이트, 티오트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 레스피마트(RESPIMAT®) 흡입제, 토브라마이신(제르네브신(GERNEBCIN®)), 트레프로스티닐, 유리딘, 발간시클로비어(발사이트(VALCYTE®)), 바데나필, 비타민 D3, 자일리톨, 질류톤 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
간의 섬유증 또는 섬유증 상태를 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 아데포비어 디피복실, 칸데사탄, 콜히친, 병용된 ATG, 마이코페놀레이트 모페닐 및 타크로리무스, 병용된 사이클로스포린 미세유화액 및 타크로리무스, 탄력 측정, 에베로리무스, FG-3019, 퓨즈헹 후아유(Fuzheng Huayu), GI262570, 글리시리진(모노암모늄 글리시리지네이트, 글리신, L-시스테인 모노하이드로클로라이드), IFN-γ-1b, 이르베사탄, 로사탄, 올티프라즈, 오랄 임팩트(ORAL IMPACT®), pegIFN-α-2a, 병용된 pegIFN-α-2a 및 리바비린, pegIFN-α파-2b(SCH 54031), 병용된 pegIFN-α-2b 및 리바비린, 프라지콴텔, 프라조신, 랄테그라비어, 리바비린(레베톨(REBETOL®), SCH 18908), 리토나비어 증강된 프로테아제 억제제, 펜톡시필린, 타크로리무스, 타우로우르소데옥시콜산, 토코페롤, 우르소다이올, 와파린 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
낭성 섬유증을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 552-02, 5-메틸테트라하이드로폴레이트 및 비타민 B12, Ad5-CB-CFTR, 아데노 관련된 바이러스-CFTR 벡터, 알부테롤, 알레드로네이트, 알파 토코페롤 플러스 아스코르브산, 아밀로라이드 HCl, aquADEKTM, 아탈루렌(PTC124), AZD1236, AZD9668, 아지쓰로마이신, 베바시주맵, 바이액신(클라리트로마이신), BIIL 283 BS(아멜루벤트), 부프로펜, 탄산칼슘, 세프타지딤, 콜레칼시페롤, 콜린 보충물, CPX, 낭성 섬유증 막관통 전도성 조절제, DHA 풍부 보충제, 디지톡신, 코코사헥산산(DHA), 독시사이클린, ECGC, 재조합 인간 IGF-1, 환원된 글루타치온 나트륨 염, 에르고칼시페롤(비타민 D2), 플루오로메톨론, 가도부트롤(가도비스트(GADOVIST®), BAY86-4875), 젠타미신, 그렐린, 글라진, 글루타민, 성장 호르몬, GS-9411, H5.001CBCFTR, 인간 재조합 성장 호르몬, 하이드록시클로로퀸, 고압산소, 고장성 염수, IH636 포도씨 프로안토시아니딘 추출물, 인슐린, IFN-감마-1b, IoGen(분자 요오드), 아이소사탄 칼륨, 등장성 염수, 이트라코나졸, IV 갈륨 나이트레이트(가나이트(GANITE®)) 주입, 케토롤락 아세테이트, 란소프라졸, L-아르기닌, 리네졸리드, 루비프로스톤, 메로페넴, 미글루스태트, MP-376(흡입용 레보플록사신 용액), 생리식염수 IV, 뉴트로핀(Nutropin) AQ, 오메가-3 트라이글리세라이드, pGM169/GL67A, pGT-1 유전자 지질 복합체, 피오글리타존, PTC124, QAU145, 살메테롤, SB656933, SB656933, 심바스타틴, 시타글립틴, 나트륨 4-페닐부티레이트, 표준화된 강황 추출물, tgAAVCF, TNF 차단제, TOBI, 토브라마이신, 토코트라이에놀, 비접합된 아이소플라본 100, 1:1의 비타민:콜린 바이타르트레이트(2-하이드록시에틸) 트라이메틸암모늄 염, VX-770, VX-809, 아연 아세테이트, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을 IgE 생산 또는 활성을 억제하는 작용제와 함께 투여한다. 일부의 실시태양에서, 상기 PI3K 억제제(예를 들어 PI3K-δ 억제제)를 mTOR의 억제제와 함께 투여한다. IgE 생산을 억제하는 작용제는 당해 분야에 공지되어 있으며 비제한적으로 TEI-9874, 2-(4-(6-사이클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 동족체(즉 라파로그), TORCl 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 임의의 다른 화합물들 중 하나 이상을 포함한다. IgE 활성을 억제하는 작용제는 예를 들어 항IgE 항체, 예를 들어 오말리주맵 및 TNX-901을 포함한다.
경피증을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린(이뮤란(Imuran®)), 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페닐(셀셉트(Cellcept®)) 및 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan®)); T 세포에 대한 요법(예를 들어 할로퓨지논, 바실릭시맵, 알렘튜쥬맵, 아바타셉트, 라파마이신); B 세포에 대한 요법(예를 들어 리툭시맵); 자기조직 조혈 줄기세포 이식; 케모카인 리간드 수용체 길항물질(예를 들어 CXCL12/CSCR4 축을 표적화하는 작용제(예를 들어 AMD3100)); DNA 메틸화 억제제(예를 들어 5-아자시티딘); 히스톤 닥틸라제 억제제(예를 들어 트라이코스타틴 A); 스타틴(예를 들어 아토바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴); 내피 수용체 길항물질(예를 들어 보센탄(Bosentan®)); 포스포다이에스테라제 V형 억제제(예를 들어 실데나필(Sildenafila®)); 프로스타사이클린 동족체(예를 들어 트레포스티닐); 사이토킨 합성 및/또는 신호의 억제제(예를 들어 이마티니브 메실레이트, 로지글리타존, 라파마이신, 항형질전환 성장 인자 β1(항TGFβ1) 항체, 마이코페놀레이트 모페닐, 항IL-6 항체(예를 들어 토실리주맵)); 코르티코스테로이드; 비스테로이드성 소염 약물; 광요법; 및 혈압 약물치료(예를 들어 ACE 억제제)와 병용할 수 있다.
염증성 근육병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 국소용 크림 또는 연고(예를 들어 국소 코르티코스테로이드, 타크로리무스, 피메크로리무스); 사이클로스포린(예를 들어 국소 사이클로스포린); 항IFN-요법, 예를 들어 AGS-009, 론탈리주맵(rhuMAb IFN-α), 비타민 D3, 시팔리뮤맵(MEDI-545), AMG 811, IFN-α 키노이드, 또는 CEP33457과 병용할 수 있다. 일부의 실시태양에서, 다른 요법은 IFN-α 요법, 예를 들어 AGS-009, 론탈리주맵, 비타민 D3, 시팔리뮤맵(MEDI-545) 또는 IFN-α 키노이드; 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손(예를 들어 경구 프레드니손); 면역억제 요법, 예를 들어 메토트렉세이트(트렉살(Trexall®), 메토트렉세이트(Methotrexate®), 류마트렉스(Rheumatrex®)), 아자티오프린(아자산(Azasan®), 이뮤란(Imuran®)), 정맥내 면역글로불린, 타크로리무스(프로그래프)(Prograf®)), 피메크로리무스, 사이클로포스파미드(사이톡산)(Cytoxan®)), 및 사이클로스포린(젠그래프)(Gengraf®), 네오랄(Neoral®), 샌디뮨(Sandimmune®)); 항말라리아제, 예를 들어 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil®)) 및 클로로퀸(아라렌(Aralen®)); 전신 조사; 리툭시맵(리툭산(Rituxan®)); TNF 억제제(예를 들어, 에타너셉트(엔브렐(Enbrel®)), 인플릭시맵(레미케이드(Remicade®))); AGS-009; 론탈리주맵(rhuMAb IFN알파); 비타민 D3; 시팔리뮤맵(MEDI-545); AMG 811; IFN-α 키노이드; CEP33457; IgE 생산을 억제하는 작용제, 예를 들어, TEI-9874, 2-(4-(6-사이클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 동족체(즉 라파로그), TORCl 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 임의의 다른 화합물들; IgE 활성을 억제하는 작용제, 예를 들어 항IgE 항체(예를 들어 오말리주맵 및 TNX-901); 및 추가적인 요법, 예를 들어 물리치료, 운동, 휴식, 스피치 요법, 태양 회피, 열치료 및 수술을 병용할 수 있다.
근염(예를 들어 피부근염)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 코르티코스테로이드; 코르티코스테로이드 절약제, 예를 들어 비제한적으로 아자티오프린 및 메토트렉세이트; 정맥내 면역글로불린; 면역억제제, 예를 들어 비제한적으로 타크로리무스, 사이클로포스파미드 및 사이클로스포린; 리툭시맵; TNF-α 억제제, 예를 들어 비제한적으로 에타너셉트 및 인플릭시맵; 성장 호르몬; 성장 호르몬 분비촉진제, 예를 들어 비제한적으로 MK-0677, L-162752, L-163022, NN703 이파모렐린, 헥사렐린, GPA-748 (KP102, GHRP-2) 및 LY444711(일라이 릴리(Eli Lilly)); 다른 성장 호르몬 방출 자극제, 예를 들어 비제한적으로 제레프(Geref), GHRH(1-44), 소마토렐린(GRF 1-44), ThGRF 제노트로핀, L-DOPA, 글루카곤 및 바소프레신; 및 인슐린 유사 성장 인자와 병용할 수 있다.
쇼그렌 증후군을 치료, 예방 및/또는 관리하는 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을, 예를 들어 필로카핀; 세비멜린; 비스테로이드성 소염 약물; 관절염 약물치료; 항진균제; 사이클로스포린; 하이드록시클로로퀸; 프레드니손; 아자티오프린; 및 사이클로파미드와 병용할 수 있다.
주제 화합물과 병용할 수 있는 추가의 치료제들을 문헌[Goodman and Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman] 또는 PDR(the Physician's Desk Reference)(이들 문헌은 모두 본 발명에 내용 전체가 참고로 인용된다)에서 찾을 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 화합물들을 치료하려는 상태에 따라, 본 발명에 제공된 작용제들 또는 다른 적합한 작용제들과 함께 사용할 수 있다. 따라서, 일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 상술한 바와 같이 다른 작용제들과 공동투여할 것이다. 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태는, 조합 치료에 사용되는 경우, 제2 작용제와 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 이러한 병행 투여는 상기 두 작용제의 동일한 투여형에서의 동시 투여, 별도의 투여형에서의 동시 투여, 및 별도 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 개시된 화합물 및 상술한 작용제들 중 임의의 작용제를 동일한 투여형으로 함께 제형화하고 동시에 투여할 수 있다. 한편으로, 본원에 개시된 화합물 및 상술한 작용제들 중 임의의 작용제를 둥시에 투여할 수 있으며, 여기에서 상기 두 작용제들은 별도의 제형 중에 존재한다. 또 다른 대안으로, 본 발명에 제공된 화합물을 투여한 바로 다음 상술한 작용제들 중 임의의 작용제를 투여하거나, 또는 이와 반대로 투여할 수 있다. 별도의 투여 프로토콜에서, 본 발명에 제공된 화합물 및 상술한 작용제들 중 임의의 작용제를 수분 떨어져서, 또는 수 시간 떨어져서, 또는 수 일 떨어져서 투여할 수 있다.
본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태의 투여를 작용 부위에의 상기 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 유효량의 본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를, 직장, 구강, 비내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 투여에 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강 내로, 비경구에 의해, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 포함되거나 코팅된 장치, 예를 들어 스텐트, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태를 하나 이상의 작용제를 포함하는 약학 조성물로 투여하고 상기 작용제가 상기 본 발명에 제공된 화합물보다 짧은 반감기를 갖는 경우, 상기 작용제 및 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물의 단위 투여 형태를 상응하게 조절할 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물 및 2차 작용제를 별개의 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물로서 투여한다. 일부의 실시태양에서, PI3K 조절제 및 작용제를 개별적으로, 그러나 동일한 경로로(예를 들어 둘다 경구로 또는 둘 다 정맥내로) 투여한다. 다른 실시태양에서, PI3K 조절제 및 작용제를 동일한 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물로서 투여한다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88), 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체)을 폐 또는 호흡기 질병용 작용제와의 조합으로 투여한다. 폐 또는 호흡기 질병용 작용제의 예는 비제한적으로 Dymista(아젤라스틴 하이드로클로라이드 및 플루티카손 프로피오네이트), Kalydeco(이바카프토르), Qnasl(베클로메타손 다이프로피오네이트) 코 에어로졸, Rayos(프레드니손) 지연 방출 정제, Surfaxin(루시낙탄트), Tudorza Pressair(애클리디늄 브로마이드 흡입 분제), Arcapta(인다카테롤 말리에이트 흡입 분제), Daliresp(로플루미라스트), Xalkori(크리조티닙), Cayston(흡입 용제용 aztreonam), Dulera(모메타손 프로에이트 + 포르모테롤 푸마레이트 다이하이드레이트), Teflaro(세프타롤린 포사밀), Adcirca(타달라필), Tyvaso(트레프로스티닐), Alvesco(시클레소니드), Patanase(올로파타딘 하이드로클로라이드), Letairis(암브리센탄), Xyzal(레보세티리진 다이하이드로클로라이드), Brovana(아르포르모테롤 타르트레이트), Tygacil(티게사이클린), Ketek(텔리트로마이신), Spiriva HandiHaler(티오트로퓸 브로마이드), Aldurazyme(라로니다제), Iressa(게피티닙), Xolair(오말리주맵), Zemaira(알파-프로테이나제 억제제), Clarinex, Qvar(베클로메타손 다이프로피오네이트), Remodulin(트레프로스티닐), Xopenex, Avelox I.V.(목시플록사신 하이드로클로라이드), DuoNeb(알부테롤 설페이트 및 이프라트로퓸 브로마이드), Foradil Aerolizer(포르모테롤 푸마레이트 흡입 산제), Invanz, NasalCrom Nasal Spray, Tavist(클레마스틴 푸마레이트), Tracleer(보센탄), Ventolin HFA(알부테롤 설페이트 흡입 에어로졸), Biaxin XL(클라리트로마이신 연장 방출 정제), Cefazolin 및 Dextrose USP, Tri-Nasal Spray(트리암시놀론 아세토나이드 스프레이), Accolate, Cafcit Injection, Proventil HFA Inhalation Aerosol, Rhinocort Aqua Nasal Spray, Tequin, Tikosyn Capsules, Allegra-D, Clemastine fumarate syrup, Curosurf, Dynabac, Infasurf, Priftin, Pulmozyme(도나제 알파), Sclerosol Intrapleural Aerosol, Singulair, Synagis, Ceftin(세푸록심 악세틸), Cipro(시프로플록삭신 HCl), Claritin RediTabs(10mg 로라타딘 신속 붕해 정제), Flonase Nasal Spray, Flovent Rotadisk, Metaprotereol Sulfate Inhalation Solution(5%), Nasacort AQ(트리암시놀론 아세토나이드) Nasal Spray, Omnicef, Raxar(그레파플록삭신), Serevent, Tilade(네도크로밀 나트륨), Tobi, Vanceril 84 mcg Double Strength(베클로메타손 다이프로피오네이트, 84mcg) Inhalation Aerosol, Zagam(스파르플록삭신) 정제, Zyflo(Zileuton), Accolate, Allegra(펙소페나딘 하이드로클로라이드), Astelin 코 스프레이, Atrovent(이프라트로퓸 브로마이드), Augmentin(아목시실린/클라불라네이트), Azmacort(트리암시놀론 아세토나이드) Inhalation Aerosol, Breathe Right, Claritin Syrup(로라타딘), Claritin-D 24 Hour Extended Release Tablets(10mg 로라타딘, 240mg 슈도에페드린 설페이트), Covera-HS(베라파밀), Nasacort AQ(트리암시놀론 아세토나이) Nasal Spray, OcuHist, Pulmozyme(도나제 알파), RespiGam(Respiratory Syncitial 바이러스 면역 글로불린 정맥내), Tavist(클레마스틴 푸마레이트), Tripedia(디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포 백일해 백신 흡수), Vancenase AQ 84mcg Double Strength, Visipaque(아이오딕사놀), Zosyn(멸균 피페라실린 나트륨/타조박탐 나트륨), Cedax(세프티부텐) 및 Zyrtec(세티리진 HCl)을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 폐 또는 호흡기 질병용 작용제는 Arcapta, Daliresp, Dulera, Alvesco, Brovana, Spiriva HandiHaler, Xolair, Qvar, Xopenex, DuoNeb, Foradil Aerolizer, Accolate, Singulair, Flovent Rotadisk, Tilade, Vanceril, Zyflo 또는 Azmacort 흡입 에어로졸이다. 하나의 실시태양에서, 폐 또는 호흡기 질병용 작용제는 스피리바 핸디헤일러(Spiriva HandiHaler)이다.
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88), 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체)을 면역학 또는 감염 질병용 작용제와의 조합으로 투여한다. 면역학 또는 감염 질병용 작용제의 예는 비제한적으로 Horizant(가바펜틴 에나카르빌), Qnasl(베클로메타손 다이프로피오네이트) 코 에어로졸, Rayos(프레드니손) 지연 방출 정제, Stribild(엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소플록실 푸마레이트), Tudorza Pressair(아클리디늄 브로마이드 흡입 분제), Arcapta(인다카테롤 말리에이트 흡입 분제), Benlysta(벨리무맵), Complera(엠트리시타빈/릴피비린/테노포비르 디소프록실 푸마레이트), Daliresp(로플루미라스트), Dificid(피닥소미신), Edurant(rilpivirine), Firazyr(이카티반트), Gralise(가바펜틴), Incivek(텔라프레비르), Nulojix(벨라타셉트), Victrelis(보세프레비르), Cayston(흡입 용제용 아즈트레오남), Egrifta(주사용 테사모렐린), Menveo(수막염 백신), Oravig(미코나졸), Prevnar 13(폐렴구균13가 결합 백신), Teflaro(세프타롤린 포사밀), Zortress(에베롤리무스), Zymaxid(가티플록삭신 점안액), Bepreve(베포타스틴 베실레이트 점안액), Berinert(C1 에스테라제 억제제(사람)), Besivance(베실플록삭신 점안액), Cervarix[사람 유두종바이러스 이가(타입 16 및 18) 백신, 재조합], Coartem(아르테메테르/루메판트린), Hiberix(해모필루스 b 결합 백신; 파상풍 톡소이드 결합체), Ilaris(카나키무맵), Ixiaro(일본 뇌염 백신, 불활성화, 흡수), Kalbitor(에칼란티드), Qutenza(캅사이신), Vibativ(텔라반신), Zirgan(간시클로비르 안괴용 겔), Aptivus(티프라나비르), Astepro(아젤라스틴 하이드로클로라이드 코 스프레이), Cinryze(C1 억제제(사람)), Intelence(에트라비린), Moxatag(아목시실린), Rotarix(로타바이러스 백신, 생, 경구), Tysabri(나탈리주맵), Viread(테노포비르디소프록실 푸마레이트), Altabax(레타파뮬린), AzaSite(아지트로마이신), Doribax(도리페남), Extina(케토코나졸), Isentress(랄테그라비르), Selzentry(마라비록), Veramyst(플루티카손 푸로에이트), Xyzal(레보세트리진 다이하이드로클로라이드), Eraxis(아니둘라펑진), Gardasil(4가 사람 유두종바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 제조합 백신), Noxafil(포사코나졸), Prezista(다루나비르), Rotateq(로타바이러스 백신, 생, 경구, 5가), Tyzeka(텔비부딘), Veregen(쿠네카테킨스), Aptivus(티프라나비르), Baraclude(엔테카비르), Tygacil(티게사이클린), Ketek(텔리트로마이신), Tindamax, tinidazole, Xifaxan(리팍시민), Amevive(알레파셉트), FluMist(인플루엔자 바이러스 백신), Fuzeon(엔푸비르티드), Lexiva(포삼프레나비르 칼슘), Reyataz(아타자나비르 설페이트), Alinia(니타족사니드), Clarinex, Daptacel, Fluzone Preservative-free, Hepsera(아데포비르 디피복실), Pediarix Vaccine, Pegasys(페그인터페론 알파-2a), Restasis(사이클로스포린 안과용 유화액), Sustiva, Vfend(보리코나졸), Avelox I.V.(목시플록사신 하이드로클로라이드), Cancidas, Peg-Intron(페그인터페론 알파-2b), Rebetol(리바리딘), Spectracef, Twinrix, Valcyte(발간시클로비르 HCl), Viread(테노포비르 디소프록실 푸마레이트), Xigris(드로트레코긴 알파[활성화]), ABREVA(도코사놀), Biaxin XL (클라리트로마이신 연장 방출 정제), Cefazolin 및 Dextrose USP, 어린이 Motrin Cold, Evoxac, Kaletra 캡슐 및 경구 용제, Lamisil(터비나핀 하이드로클로라이드) Solution(1%), Lotrisone(클로트리마졸e베타메타손 다이프로피오네이트) 로션, Malarone(atovaquone; 프로구아닐 하이드로클로라이드) 정제, Rapamune(시롤리무스) 정제, Rid Mousse, Tri-Nasal 스프레이(트리암시놀론 아세토나이드 스프레이), Trivagizole 3(클로트리마졸) Vaginal Cream, Trizivir(아바카비르 설페이트; 라미부딘; 지도부딘 AZT) Tablet, Agenerase(암프레나비르), Cleocin(클린다마이신 포스페이트), Famvir(팜시클로비르), Norvir(리토나비르), Panretin 겔, Rapamune(시롤리무스) 경구 용제, Relenza, Synercid I.V., Tamiflu capsule, Vistide(시도포비르), Allegra-D, CellCept, Clemastine 푸마레이트 시럽, Cleocin(클린다마이신 포스페이트), Dynabac, REBETRON (TM) Combination Therapy, Simulect, Timentin, Viroptic, INFANRIX (디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포 백일해 백신 흡수), Acyclovir 캡슐, Aldara(이미퀴모드), Aphthasol, Combivir, Condylox Gel 0.5% (페코필록스), Famvir(팜시클로비르), Flagyl ER, Flonase Nasal Spray, Fortovase, INFERGEN(인터페론 알파콘-1), Intron A(인터페론 알파-2b, recombinant), Norvir(리토나비르), Rescriptor Tablets(델라비르딘 메실레이트 정제), SPORANOX(이트라코나졸), Stromectol(이베르멕틴), Taxol, Trovan, VIRACEPT(넬피나비르 메실레이트), Zerit(스타부딘), Albenza(알벤다졸), Apthasol(Amlexanox), Carrington patch, Confide, Crixivan(인디나비르 설페이트), Gastrocrom Oral Concentrate(크로몰린 나트륨), Havrix, Lamisil(테르비나핀 하이드로클로라이드) Tablets, Leukine(사르그라모스팀), 경구 Cytovene, RespiGam(Respiratory Syncitial 바이러스 면역 글로불린 정맥내), Videx(디다노신), Viramune(네비라핀), Vistide(시도포비르), Vitrasert Implant, Zithromax(아지트로마이신), Cedax(세프티부텐), Clarithromycin(비악신), Epivir(라미부딘), Intron A(인터페론 알파-2b, 재조합), Invirase(사퀴나비르), Valtrex(발라사이클로비르 HCl), 웨스턴 블롯 확인 장치(Western blot confirmatory device), Zerit(스타부딘) 및 Zyrtec(세티리진 HCl)을 포함한다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 HDAC 억제제, 예를 들어 벨리노스타트, 보리노스타트, 파노비노스타트, ACY-1215 또는 로미뎁신이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 mTOR 억제제, 예를 들어 에베롤리무스(RAD 001)이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 프로테아좀 억제제, 예를 들어 보르테조밉 또는 카르필조밉이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 PKC-β 억제제, 예를 들어 엔자스타우린(LY317615)이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 JAK/STAT 억제제, 예를 들어 INCB16562 또는 AZD1480이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 엽산 길항제, 예를 들어 프랄라트렉세이트이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 항체 또는 생물제, 예를 들어 알렘투주맵, 리툭시맵, 오파투무맵 또는 브렌툭시맵 베도틴(SGN-035)이다. 하나의 실시태양에서, 제2 작용제는 리툭시맵이다. 하나의 실시태양에서, 제2 작용제는 리툭시맵이고 조합 치료는 iNHL, FL, 비장 변연부, 결정 변연부, 결절외 변연부 및/또는 SLL의 치료, 예방 및/또는 관리를 위한 것이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 벤다무스틴 및 하나의 추가 활성제와 조합으로 사용한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 리툭시맵 및 하나의 추가 활성제와 조합으로 사용한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 벤다무스틴 및 리툭시맵과의 조합으로 사용한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맵과의 조합으로 사용한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 항체 또는 생물제, 예를 들어 알렘투주맵, 리툭시맵, 오파투무맵 또는 브렌툭시맵 베도틴(SGN-035)과의 조합으로 사용한다. 하나의 실시태양에서, 제2 작용제는 리툭시맵이다. 하나의 실시태양에서, 제2 작용제는 리툭시맵이고 조합 치료는 iNHL, FL, 비장 변연부, 결정 변연부, 결절외 변연부 및/또는 SLL의 치료, 예방 및/또는 관리를 위한 것이다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 항체-약물 접합체, 예를 들어 이노투주맵 오조가마이신 또는 브렌툭시맵 베도틴과의 조합으로 사용한다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 세포독성제, 예를 들어 벤다무스틴, 젬시타빈, 옥살리플라틴, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안트라사이클린(예를 들어 다우노루비신 또는 다우노마이신, 독소루비신), 악티노마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 클로파라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 아스파라기나제, 메토트렉세이트 또는 프랄라트렉세이트와의 조합으로 사용한다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 하나 이상의 기타 항암제 또는 화학요법제, 예를 들어 플루다라빈, 이브루티닙, 포스타마티닙, 레날리도마이드, 탈리도마이드, 리툭시맵, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 또는 R-CHOP(리툭시맵, 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 하이드록시다우노마이신, 빈크리스틴 또는 온코빈, 프레드니손)와의 조합으로 사용한다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)를 사이토카인(예를 들어 IL-15 항체, IL-21 항체, IL-4 항체, IL-7 항체, IL-2 항체, IL-9 항체)에 대한 항체와의 조합으로 사용한다. 일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 JAK1 억제제, JAK3 억제제, pan-JAK 억제제, BTK 억제제, SYK 억제제 또는 PI3K 델타 억제제이다. 일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 케모카인에 대한 항체이다.
특정 이론에 한정되지 않지만, 본원에 기재된 표적화된 조합 치료는 감소된 부작용 및/또는 증가된 효능을 갖는다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물) 및 제2 작용제(예를 들어 IL-15 항체, IL-21 항체, IL-4 항체, IL-7 항체, IL-2 항체, IL-9 항체, JAK1 억제제, JAK3 억제제, pan-JAK 억제제, BTK 억제제, SYK 억제제 및/또는 PI3K 델타 억제제)를 사용하여 CLL을 치료하기 위한 조합 치료를 제공한다.
추가로 특정 이론에 한정되지 않지만, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88)은 BTK 또는 MEK 경로에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부의 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 BTK 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 하나의 실시태양에서, BTK 억제제는 AVL-292이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 MEK 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, MEK 억제제는 트라메티닙/GSK1120212(N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-다이메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티놉(6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973(1-({3,4-다이플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEA119(N-(3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드), PD-0325901(N-[(2R)-2,3-다이하이드록시프로폭시]-3,4-다이플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733((R)-3-(2,3-다이하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162(5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드), RO5126766(3-[[3-플루오로-2-(메틸설파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, RO4987655/CH4987655(3,4-다이플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사진안-2-일)메틸)벤즈아미드) 또는 AZD8330(2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아미드)이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CTCL이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 EZH2 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, EZH2 억제제는 EPZ-6438, GSK-126, GSK-343, El1 또는 3-데아자네플라노신 A(DNNep)이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CTCL이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 bcl-2 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, bcl-2 억제제는 ABT-199(4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]설포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737(4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(다이메틸아미노)-1-페닐설파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]설포닐벤즈아미드), ABT-263((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드), GX15-070(오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-다이메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄설폰산))) 또는 G3139(Oblimersen)이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 iNHL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CTCL이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 투여함을 포함하는, iNHL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 환자는 노인 환자이다. 다른 실시태양에서, iNHL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, iNHL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, iNHL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 및 추가로 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, iNHL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, iNHL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 레날리도마이드와의 조합으로 투여함을 포함하는, iNHL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, iNHL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 투여함을 포함하는, CLL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 환자는 노인 환자이다. 다른 실시태양에서, CLL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, CLL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, CLL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 및 추가로 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, CLL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, CLL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 레날리도마이드와의 조합으로 투여함을 포함하는, CLL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, CLL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 환자는 노인 환자이다. 다른 실시태양에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 및 추가로 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 R-GDP(리툭시맵, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손)와의 조합으로 및 추가로 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성이다. 다른 실시태양에서, 치료는 R-CHOP에 의한 치료 후에 이루어진다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 이브루티닙과의 조합으로 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 투여함을 포함하는, T 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, T 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, T 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, T 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 및 추가로 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, T 세포 림프종(PTCL 또는 CTCL)의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, T 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 로미뎁신과의 조합으로 투여함을 포함하는, T 세포 림프종(PTCL 또는 CTCL)의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, T 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 투여함을 포함하는, 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 맨틀 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 맨틀 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 리툭시맵과의 조합으로 및 추가로 벤다무스틴과의 조합으로 투여함을 포함하는, 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 맨틀 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 이브루티닙과의 조합으로 투여함을 포함하는, 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 맨틀 세포 림프종은 재발성 또는 난치성이다.
추가로, 특정 이론에 한정되지 않지만, 암 세포는 독소루비신 및 본원에 제공된 화합물과 차이나는 감도 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 독소루비신과의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다.
일부의 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 AraC와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 AML이다.
특정 실시태양에서, 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태는 본원에 제공된 제2 작용제 또는 제2 치료제 중 하나 이상과의 조합으로 사용된다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 항체-약물 결합체, 예를 들어 이노투주맵, 오조가마이신 또는 브렌툭시맵 베도틴이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 세포독성제, 예를 들어 벤다무스틴, 젬시타빈, 옥살리플라틴, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안트라사이클린(예를 들어 다우노루비신 또는 다우노마이신, 독소루비신), 악티노마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 클로파라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 아스파라기나제, 메토트렉세이트 또는 프랄라트렉세이트이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 하나 이상의 기타 항암제 또는 화학요법제, 예를 들어 플루다라빈, 이브루티닙, 포스타마티닙, 레날리도마이드, 탈리도마이드, 리툭시맵, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 또는 R-CHOP(리툭시맵, 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 하이드록시다우노마이신, 빈크리스틴 또는 온코빈, 프레드니손)이다.
일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 사이토카인(예를 들어 IL-15 항체, IL-21 항체, IL-4 항체, IL-7 항체, IL-2 항체, IL-9 항체)이다. 일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 JAK1 억제제, JAK3 억제제, pan-JAK 억제제, BTK 억제제, SYK 억제제 또는 PI3K 델타 억제제이다. 일부의 실시태양에서, 제2 작용제는 케모카인을 위한 항체이다.
특정 이론에 한정되지 않지만, 본원에 기재된 표적화된 조합 치료는 감소된 부작용 및/또는 증가된 효능을 갖는다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 및 제2 작용제(예를 들어 IL-15 항체, IL-21 항체, IL-4 항체, IL-7 항체, IL-2 항체, IL-9 항체, JAK1 억제제, JAK3 억제제, pan-JAK 억제제, BTK 억제제, SYK 억제제 및/또는 PI3K 델타 억제제)를 사용하여 CLL을 치료하기 위한 조합 치료를 제공한다.
추가로 특정 이론에 한정되지 않지만, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88)은 BTK 또는 MEK 경로에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부의 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료 유효량을 BTK 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 하나의 실시태양에서, BTK 억제제는 AVL-292이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CLL이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 MEK 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, MEK 억제제는 타메티닙, 셀루메티놉, AS703026/MSC1935369, XL-518/GDC-0973, BAY869766/RDEA119, GSK1120212(트라메티닙), 피마세르팁, 레파메티닙, PD-0325901, TAK733, MEK162/ARRY438162, RO5126766, WX-554, RO4987655/CH4987655 또는 AZD8330이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다. 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CTCL이다.
다른 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 bcl-2 억제제와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, bcl-2 억제제는 ABT-199, ABT-737, ABT-263, GX15-070(오바토클락스 메실레이트) 또는 G3139(Genasense)이다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 DLBCL이다. 다른 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다. 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 CTCL이다.
추가로 특정 이론에 한정되지 않지만, 암 세포는 독소루비신 및 본원에 제공된 화합물과 차이나는 감도 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 독소루비신과의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 ALL이다.
일부의 실시태양에서, 본원은 환자에게 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을 AraC와의 조합으로 투여함을 포함하는, 암 또는 혈액 암종의 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 암 또는 혈액 암종은 AML이다.
특정 실시태양에서, 화합물 2, 4, 7, 9, 17, 19, 21, 26, 27, 30, 32, 35, 37, 38, 40, 41, 52, 60, 61, 63, 73, 75, 77, 79, 80, 81 및 88 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 형태는 본원에 제공된 제2 작용제 또는 제2 치료제 중 하나 이상과의 조합으로 사용된다.
추가로, 본원은 키나제를, 키나제의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 키나제의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 키나제의 활성의 억제 또는 활성화일 수 있다. 일부의 실시태양에서, 본원은 키나제를, 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 용액을, 상기 용액 중의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 용액 중의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 세포를, 상기 세포에서의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 세포에서의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 조직을, 상기 조직에서의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 조직에서의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 유기체를, 상기 유기체에서의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 유기체에서의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 동물을, 상기 동물에서의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 동물에서의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 포유동물을, 상기 포유동물에서의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 포유동물에서의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 본원은 사람을, 상기 사람에서의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물과 접촉시킴으로써 상기 사람에서의 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시태양에서, 키나제를 본원에 제공된 화합물과 접촉시킨 후의 키나제 활성%는 상기 접촉 단계가 없는 경우의 키나제 활성의 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99% 미만이다.
하기의 실시예 및 제조예는 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 및 상기와 같은 화합물의 제조 방법을 추가로 예시하고 구현한다. 본 명세의 범위가 하기의 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떠한 식으로도 제한되지 않음은 물론이다. 하기의 실시예에서 단일 키랄 중심을 갖는 분자들은 달리 나타내지 않는 한 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자들은 달리 나타내지 않는 한 부분입체이성질체들의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체 이성질체는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법들에 의해 수득될 수 있다.
화합물의 합성
일부의 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물을 당해 분야에 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 제공된 화합물을 하기 반응도식에 따라 합성할 수 있다. 반응도식 1은 아민 A-30, F-50, X-40 및 H50의 합성을 나타낸다. 반응도식 2는 아미드 D-20 및 화학식 I의 합성을 나타낸다.
반응도식 1
Figure 112016041976222-pct00166
구체적으로, 반응도식 1의 방법 A에서, 아이소퀴놀리논 아민 화합물(A-30)을 2단계로 생성시킨다. 예를 들어, 첫 번째 단계에서, 화합물 A-10을 화합물 A-20으로 전환시킨다. 화합물 A-20을 3급-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트와 커플링시켜 화합물 A-30을 수득한다. 일부의 실시태양에서, 이소퀴놀리논 화합물을 방법 H에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 H-10을 3급-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트와 커플링시켜 화합물 H-20을 생성시킨 다음, H-30으로 전환시킨다. 화합물 H-30을 B-NH2와 반응시켜 화합물 H-40을 생성시킨 다음, 예를 들어 산으로 처리하여 H-50을 수득한다.
방법 F에서, 퀴나졸리논 F-50을 생성시킨다. 예를 들어, 화합물 F-10을 화합물 F-20으로 전환시키고 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산과 커플링시켜 F-30을 생성시킨다. 이어서, 화합물 F-30을 F-40으로 전환시킨다. 화합물 F-40을 티탈보호하여 화합물 F-50을 수득한다. 그렇제 않으면, 2-아미노-6-클로로벤조산으로 개시하여 화합물 X-10을 생성시키고 화합물 X-10은 화합물 X-20으로 전환시켜 퀴나졸리논 X-40을 제조할 수 있다. 화합물 X-20은 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산과 커플링시켜 화합물 X-30을 생성시키고, 이를 목적한 화합물 X-40으로 전환시킬 수 있다.
반응도식 2에서, 아미노 화합물 A30, F50, X-40 또는 H50을 Wd-C(O)OH로 처리하여 아미드 D20을 수득하고, 이를 알킨으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.
반응도식 2
Figure 112016041976222-pct00167
실시예
화학적 실시예
본원에 개시된 화학적 존재들을 본 발명의 하나 이상의 예시적인 반응식 및/또는 당해 분야에 널리 공지된 기법들에 따라 합성할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응들은 대기압에서, 일반적으로 -10℃ 내지 200℃ 범위의 온도 내에서 발생한다. 더욱이, 달리 명시되는 경우를 제외하고, 반응 시간 및 조건은 대략적인 것으로, 예를 들어 약 1 내지 약 24시간인 기간에 걸쳐 약 -10℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 약 대기압에서 발생하는 것으로 생각되며; 일부의 실시태양에서 밤새 실행된 채로 두는 반응들은 평균 약 16시간의 기간일 수 있다.
"용매", "유기 용매" 또는 "불활성 용매"란 용어들은 각각, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이메틸포름아미드(DMF), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘 등을 포함하여 상기와 함께 개시되는 반응 조건 하에서 불활성인 용매를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응들에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 제한 시약 각 그램에 대해서, 1cc(또는 ㎖)의 용매가 부피 당량을 구성한다.
본 발명에 개시된 화학적 존재 및 중간체의 단리 및 정제를 경우에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 예시를 하기의 실시예들을 참조하여 제공한다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 과정들을 또한 사용할 수 있다.
경우에 따라, 비제한적인 예시적 화합물들의 (R)- 및 (S)-이성질체(존재하는 경우)를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법들, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체성 염 또는 복합체의 형성에 의해서; 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있는 부분입체 이성질체성 유도체의 형성을 통해서; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이성 시약과의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 이은, 변형된 및 변형되지 않은 거울상이성질체들의 분리; 또는 키랄 환경, 예를 들어 키랄 지지체, 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 분리시킬 수 있다. 한편으로, 특정한 거울상이성질체를 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성에 의해서, 또는 비대칭 변환에 의한 하나의 거울상이성질체에서 다른 것으로의 전환에 의해서 합성할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 화합물의 회전장애이성질체(즉, 단일결합에 대해 회전 장애된 입체이성질체)를 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법으로 분할하거나 단리할 수 있다. 예를 들어, 오르토 또는 메타 치환된 페닐을 갖는 특정 B 치환체가 분리되고 단리될 수 있는 회전장애이성질체를 생성시킬 수 있다.
본원에 개시된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 산과 임의적으로 접촉시켜 상응하는 산부가염을 형성시킬 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염기와 임의적으로 접촉시켜 상응하는 염기 부가염을 형성시킬 수 있다.
일부의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물을 일반적으로 널리 공지된 합성 방법들의 적합한 조합에 의해서 일반적으로 합성할 수 있다. 이들 화학적 존재의 합성에 유용한 기법은 본 명세서를 기본으로, 쉽게 자명하며 관련 분야의 숙련가들에게 입수가 용이하다. 상기 임의적으로 치환된 출발 화합물 및 다른 반응물들 중 다수를, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 상업적으로 입수하거나, 또는 통상적으로 사용되는 합성 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
하기의 논의는 개시된 화합물들의 제조에 사용하기 위해 이용 가능한 다양한 방법들 중 몇몇을 예시하기 위해 제공되며 본 발명에 제공된 화합물들의 제조에 사용될 수 있는 반응 범위 또는 반응 순서를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반적인 합성 방법
일반적으로 본원에 개시된 화합물들은 하기의 실시예들을 참조하여 쉽게 이해될 것이며, 이들 실시예는 단지 본 발명에 개시된 몇몇 태양 및 실시태양의 예시를 목적으로 포함되고, 이들 태양 및 실시태양을 제한하고자 하지 않는다.
(i) 아민 코어의 일반적인 합성 방법:
Figure 112016041976222-pct00168
방법 A:
(S)-3-(1-아미노에틸)-아이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조를 위한 일반적인 조건:
RT에서 DCM(1.2M, 예를 들어 1275mL) 중의 주어진 o-메틸벤조산(A-1)(1당량, 예를 들어 1.5mol) 및 DMF(촉매량, 예를 들어 2mL)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(1.1당량, 예를 들어 1.65mmol)를 5분에 걸쳐 가하고 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 DCM(150mL)에 용해시키고 생성된 용액(용액 A)을 다음 단계에 직접 사용한다.
DCM(1.2M, 예를 들어 1350mL) 중의 아닐린(1.05당량, 예를 들어 1.58mol) 및 트라이에틸아민(2.1당량, 예를 들어 3.15mol)의 교반된 혼합물에, 반응 온도를 빙수욕에 의해 25℃ 내지 40℃에서 유지시키면서 상기 용액 A(예를 들어 150mL)를 적가한다. 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(예를 들어 1000mL)을 가한다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 예를 들어 1000mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시킨다. 상기 생성물을 n-헵탄(예를 들어 1000mL)에 현탁시키고 RT에서 30분간 교반한다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헵탄(예를 들어 500mL)으로 세정하고 진공에서 추가로 건조시켜 아미드(A-2)를 수득한다.
아르곤 대기하에 -30℃에서 무수 THF(예를 들어 250mL) 중의 아미드(A-2)(1당량, 예를 들어 173mmol)의 교반된 혼합물에, 내부 온도를 -30℃ 내지 -10℃로 유지시키면서 헥산(2.5당량, 2.5M, 예를 들어 432mol) 중의 n-부틸리튬 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 이어서 생성된 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반한다.
아르곤 대기하에 -30℃에서 무수 THF(예를 들어 250mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(1.5당량, 예를 들어 260mmol)의 교반된 혼합물에, 내부 온도를 -30℃ 내지 -10℃로 유지시키면서 THF(1.65당량, 1M, 예를 들어 286mmol) 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반한다. 이어서 이 용액을, 내부 온도를 -30℃ 내지 -10℃로 유지시키면서 상기 반응 혼합물에 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물(예를 들어 50㎖)로 급냉시키고, 이어서 -10℃ 내지 0℃에서 진한 HCl로 산성화하여 pH를 1 내지 3으로 조절한다. 상기 혼합물을 RT로 가온하고 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 MeOH(예를 들어 480㎖)에 용해시키고, 이어서 진한 HCl(예를 들어 240㎖)을 RT에서 신속히 가한다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 상기 부피를 약 450mL로 감소시킨다. 상기 잔사를 헵탄과 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물(예를 들어 2 × 500mL)로 추출한다. 내부 온도를 -10℃ 내지 0℃로 유지시키면서 수성층을 농축된 수산화암모늄으로 염기화하여 pH를 9 내지 10으로 조절한다. 이어서 상기 혼합물을 DCM(예를 들어 3 × 300mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한다. 상기 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 RT에서 MeOH(예를 들어 1200mL)에 용해시킨다. 상기 용액에, D-(-)-타르타르산(0.8당량, 예를 들어 21g, 140mmol)을 RT에서 한번에 가한다. RT에서 30분간 교반 후에, 백색 고체 침전물이 형성되고 상기 혼합물을 RT에서 10시간 동안 슬러리화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하고 MeOH(예를 들어 3 × 50mL)로 세정한다. 상기 수거된 고체를 물(예를 들어 500mL)에 현탁하고, 이어서 농축된 수산화암모늄 용액으로 RT에서 중화시켜 pH를 9 내지 10으로 조절한다. 상기 혼합물을 DCM(예를 들어 3 × 200mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 (S)-3-(1-아미노에틸)-아이소퀴놀린-1(2H)-온(A-3)을 수득한다.
Figure 112016041976222-pct00169
방법 B:
3-(아미노메틸)-아이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조를 위한 일반적인 조건:
DCM (1M, 예를 들어 400mL) 중 벤조산(B-1)(1당량, 예를 들어 400mmol), 옥살릴 클로라이드(2당량, 예를 들어 101g, 800mmol) 및 DMF(촉매, 예를 들어 0.2mL)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 산 클로라이드(B-2)를 수득한다. 수득된 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용한다.
DCM(1.4M, 예를 들어 300mL) 중 R2NH2 아민(1.05당량, 예를 들어 420mmol)과 트리에틸아민(1.7, 예를 들어 700mmol)의 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한다. 이 혼합물에, 산 클로라이드(B-2)(1당량, 예를 들어 400mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(예를 들어 300mL)에 붓고, DCM(예를 들어 3 × 200mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 수득한다. 생성물을 이소프로필 에테르(예를 들어 300mL)에 현탁시키고, 환류에서 30분 동안 교반한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 추가로 건조시켜 생성물 아미드(B-3)를 수득한다.
아르곤 대기하 -78℃에서 무수 THF(0.4M, 예를 들어 225mL) 중 아미드(B-3)(1.0당량, 예를 들어 0.1mol)의 교반 용액에, 내부 온도를 -78℃ 내지 -50℃로 유지시키면서 헥산(2.5M, 3당량, 예를 들어 120mL, 0.3mol) 중 n-부틸리튬을 1시간 에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 다이에틸 옥살레이트(1.2당량, 예를 들어 17.5g, 0.12mol)를 신속히 가한다(첨가시 온도를 -20℃로 증가시키면서). 혼합물을 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음 물(예를 들어 100mL)로 급냉시킨다. 무기염을 여과로 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 세척 (예를 들어 2 × 100mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척(예를 들어 100mL)하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 반고체로서 수득한다. 생성물을 RT에서 10분 동안 이소프로필 에테르(예를 들어 100mL)에서 슬러리화한다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 추가로 건조시켜 생성물(B-4)을 수득한다. 수득된 생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.
화합물(B-4)(1당량, 예를 들어 88mmol)를 0.9M HCl/MeOH(100mL, 예를 들어 10M)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 RT에서 30분 동안 에틸 아세테이트(100mL)에서 슬러리화한다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정(3 × 50mL)하고, 진공에서 추가로 건조시켜 생성물(B-5)을 수득한다.
질소 대기하 -78℃에서 무수 THF(0.3M, 예를 들어 500mL) 중 수소화리튬알루미늄(3당량, 예를 들어 15.6g, 410mmol)의 교반 현탁액에, (B-5)(1당량, 예를 들어 137mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 -30℃로 가온하고 30분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 물(예를 들어 100mL)로 조심스럽게 급냉시킨다. 혼합물을 RT로 가온하고, 실리카겔(예를 들어 20g)을 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시킨다. 생성물 혼합물을 H2O(예를 들어 200mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출(예를 들어 3 × 200mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척(예를 들어 100mL)하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(예를 들어 30mL)에 현탁시키고 10분 동안 교반한다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 추가로 건조시켜 생성물(B-6)을 수득한다.
삼브롬화인(1.2당량, 예를 들어 3.42g, 12.6mmol) 및 DMF(2.0당량, 예를 들어 1.6g, 21.0mmol)를 CH3CN(0.13M, 예를 들어 100mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한다. 이 혼합물에, 알콜(B-6)(1.0당량, 10.5mmol)을 나누어 가한다. 생성된 혼합물을 RT로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시킨 다음 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출(예를 들어 3 × 100mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 생성물 브로마이드(B-7)를 수득한다.
RT에서 DMF(예를 들어 20mL) 중 프탈이미드(1.1당량, 예를 들어 6.93mmol)의 교반 혼합물에, 칼륨-3급-부톡사이드(1.5당량, 예를 들어 1.1g, 9.45mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 가한 다음, 브로마이드(B-7)(1.0당량, 예를 들어 6.3mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RT로 가온한 다음 빙수(예를 들어 30mL)에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(예를 들어 3 × 20mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(예를 들어 16% 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 생성물 디온(B-8)을 수득한다.
디온(B-8)(1.0당량, 예를 들어 1.5mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(예를 들어 8.0당량, 600mg, 12mmol)를 EtOH(예를 들어 20mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 여과한다. 필터 케이크를 EtOH로 세척(예를 들어 10mL)한다. 합한 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(예를 들어 2.5% MeOH-DCM)로 정제하여 아민(B-9)을 수득한다.
(ii) 아미드의 일반적인 합성 방법:
Figure 112016041976222-pct00170
방법 D:
무수 DMF(예를 들어 5mL) 중 아민(D-1)(1.0 당량, 예를 들어 0.5mmol), Wd-COOH 카복실산(1.1당량, 예를 들어 0.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0당량, 예를 들어 0.17mL, 1.0mmol)의 혼합물에, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.3당량, 예를 들어 0.65mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드(1.3당량, 예를 들어 0.65mmol)를 연속적으로 가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 2 내지 16시간 동안 교반한다. 빙수 또는 탄산나트륨 포화 용액을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 10분 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 수집된 고체를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(예를 들어 0 내지 10% MeOH-DCM)로 추가로 정제하여 생성물 아미드(D-2)를 수득한다.
방법 E:
디메틸포름아미드(0.1M) 중 아민(D-1)(1당량, 예를 들어 0.25mmol), Wd-COOH 카복실산(1.1당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.3당량)의 용액을 디이소프로필에틸아민(2당량)으로 처리한 다음 EDC 하이드로클로라이드(1.3당량, 예를 들어 63mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석(5x 용매)하고, 아세트산(1.5당량)을 가한 다음, 혼합물을 빙욕에서 40분 동안 교반하다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척(예를 들어 3 × 3mL)한다. 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 아미드(D-2)를 수득한다.
Figure 112016041976222-pct00171
방법 F:
톨루엔(예를 들어 800mL) 중 니트로벤조산(F-1)(1.0당량, 1.0mol) 및 DMF(예를 들어 2.0mL)의 교반 혼합물에, 티오닐 클로라이드(4.0당량, 예를 들어 292mL, 1.0mol)를 적가(15분에 걸쳐)하고 생성된 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔사를 DCM(예를 들어 100mL)에 용해시켜 용액 A를 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
DCM(1.6M, 예를 들어 700mL) 중 제시된 아민 R2-NH2(1.1당량, 102.4g, 1.1mol)와 트리에틸아민(2.0당량, 예를 들어 280mL, 2.0mol)의 교반 혼합물에, 반응 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 용액 A를 적가한다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시킨 다음 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(예를 들어 1.0L)로 희석시키고 15분 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로필 에테르(예를 들어 3 × 100mL) 및 석유 에테르(예를 들어 3 × 100mL)로 세정한 다음, 진공에서 건조시켜 생성물 아미드(F-2)를 수득한다.
RT에서 톨루엔(0.3M, 예를 들어 60mL) 중 나이트로-벤즈아미드(F-2)(1.0당량, 예를 들어 20.0mmol)와 DMF(촉매)의 혼합물에, 티오닐 클로라이드(8.2당량, 예를 들어 12mL, 164mmol)를 적가(5분에 걸쳐)하고 생성된 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔사를 DCM(예를 들어 10mL)에 용해시켜 용액 B를 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
DCM(0.8M, 예를 들어 20mL) 중 N-(3급-부톡시카보닐)-L-알라닌(0.8당량, 예를 들어 16.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5당량, 예를 들어 4.0g, 31.0mol)의 교반 혼합물에, 반응 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 용액 B를 적가한다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(예를 들어 100mL)로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출(예를 들어 2 × 80mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 이소프로필 에테르(예를 들어 100mL)에서 15분 동안 슬러리화한다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜 생성물(F-3)을 수득한다.
15℃에서 빙초산(2.8M, 예를 들어 40mL) 중 아연 분말(10.0당량, 예를 들어 7.2g, 110mmol)의 현탁액에, 빙초산(0.3M, 예를 들어 40mL) 중 (F-3)(1.0당량, 예를 들어 11.0mmol)의 용액을 가하고 생성된 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교한한다. 상기 혼합물을 빙수(예를 들어 200mL)에 붓고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시켜 pH를 8로 조정한다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출(예를 들어 3 × 150mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(7% 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 생성물(F-4)을 수득한다.
화합물(F-4)(1.0당량, 예를 들어 0.5mmol)을 염산 메탄올 용액(8당량, 예를 들어 2N, 20mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 물(30mL)로 희석시킨 다음, 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 포화 수성 NaHCO3로 중화시켜 pH를 8로 조정한다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출(예를 들어 3 ×30mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 석유 에테르(예를 들어 10mL)에서 슬러리화한다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜 생성물(F-5)을 수득한다.
퀴나졸리논(F-5)을, 예를 들어 아민을 Wd 그룹에 커플링하는 방법 D를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 사용할 수 있다.
Figure 112016041976222-pct00172
방법 FF:
다르게는, 퀴나졸리논 코어를 갖는 화합물들을 PCT 공보 제WO2013/082540호의 절차에 따라 제조할 수 있다.
방법 FF에서, 2-아미노-6-클로로벤조산(63mmol, 1.0당량)을, 아르곤 대기하에 놓여 있고 50℃로 가열된 250mL 환저 플라스크 내의 아세토니트릴(60mL)에 용해시킨다. 내부 온도를 60℃ 아래로 유지하면서, 피리딘(2.0당량)을 가한 다음, 트리포스겐 용액(30mL 아세토니트릴 중 0.34당량)을 적가한다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거한다. 남은 잔사를 물 50mL에 분산시키고 여과한다. 생성된 고체를 최소량의 아세토니트릴로 세척하여 탁색을 제거한 다음 목적한 무수물 X-1을 수득한다
무수물 X-1(25.5mmol, l.0당량)을 Ar 대기하 200mL 환저 플라스크 내의 디옥산(40mL)에 현탁시킨다. 아닐린(1.0당량)을 적가한다. 40℃에서 가열을 개시하고 서서히 100℃로 증가시킨다. 4시간 후, 대부분의 출발 물질이 소비된 후 반응을 냉각시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 톨루엔에 재용해시킨 다음, 용매가 거의 분할될 때까지 헥산을 가한다. 상기 혼합물을 14시간 동안 교반한 후에 고체가 플라스크 내에 보인다. 이 고체를 진공 여과를 통해 분리하고 헥산으로 세척하여 목적한 아미드 X-2를 고수율로 수득한다.
Ar 대기하에 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(33.0mmol, 2.0당량)을 무수 테트라하이드로퓨란(70mL)에 용해시킨 후 N-메틸모르폴린(2.2당량)을 적가한다. 이어서 상기 혼합물을 아세톤/드라이아이스욕에서 -17℃로 냉각시킨 후 이소부틸 클로로포르메이트 용액(10mL 무수 테트라하이드로퓨란 중 2.0당량)을 상기 혼합물에 적가한 후 30분 동안 교반한다. 이어서 아민 X-2 용액(10mL 무수 테트라하이드로퓨란 중 10당량)을 가한다. 이어서, 드라이아이스욕을 제거하고 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반한다. 이어서, 이를 60℃로 추가로 2시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. 이어서, MTBE(150mL) 및 물(150mL)을 강하게 교반하면서 연속적으로 가한다. 상들을 분리하고 유기상을 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 이 용액을 감압하에 농축시키고, 섬광 실리카겔 크로마토그래피(5-30 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 사용하여 조악한 잔사를 정제하여 X-3을 커플링된 생성물로서 수득한다.
이어서, 화합물 X-3(4.9mmol, 1.0당량)을 아세토니트릴(100mL)에 현탁시킨다. 이어서 트리에틸아민(48당량)을 교반하면서 가한 다음 클로로트리메틸실란(15당량)을 적가한다. 이어서, 플라스크를 밀봉하고 90℃로 3일 동안 가열한다. 반응을 냉각시킨 후 용매를 진공하에 제거한다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트(120 mL)에 용해시키고 포화 탄산나트륨(1 × 100mL), 물(1 × 100mL) 및 염수(1 × 100mL)로 연속적으로 세척한다. 이어서, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 환화 생성물 X-4를 수득한다. 상기 생성물을 후속 반응에 직접 사용하거나 섬광 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
Figure 112016041976222-pct00173
방법 G:
(S)-3-(1-아미노에틸)-8-(트리플루오로메틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조를 위한 일반적인 조건:
0 내지 5℃에서, H2O(55mL) 중 2-아미노-6-메틸벤조산(G-1)(20.0g, 132.0mmol, 1.0당량)의 현탁액에 진한 HCl(36.5%, 64mL, 749mmol, 5.7당량)을 서서시 가한다. 15분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서, H2O(36mL) 중 아질산나트륨(12.02g, 174.0mmol, 1.32당량) 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 용액을 0 내지 5℃에서 H2O(150mL) 중 KI(60.5g, 364.5mmol, 2.76당량) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(3 × 100 mL)한다. 합한 유기층을 물로 세척(2 x 100 mL)하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 선광 컬럼 크로마토그래피로 정제(0 내지 20% 에틸 아세테이트-석유)하여 생성물, 2-아이오도-6-메틸벤조산(G-2)을 수득한다.
RT에서 DCM(350mL) 중 2-아이오도-6-메틸벤조산(G-2)(305.3mmol, 1.0당량)과 DMF(0.3mL)의 교반 혼합물에, 옥살릴 클로라이드(466.4mmol, 1.5당량)를 적가한다. 생성된 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시킨다. 잔사를 DCM(50mL)에 용해시키고 생성된 용액(용액 A)을 다음 단계에 직접 사용한다.
DCM(350mL) 중 R3-치환된 아닐린(335.7mmol, 1.1당량) 및 트리에틸아민(915.0mmol, 3.0당량)의 교반 혼합물에, 반응 온도를 빙수욕에 의해 30℃ 아래로 조절하면서 용액 A(150mL)를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음 물(200mL)로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고, 물로 세척(2 × 200 mL)하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시킨다. 생성물을 이소프로필 에테르로 세정하고 진공에서 건조시켜 생성물, 아미드(G-3)를 수득한다.
DMF(130mL) 중 아미드(G-3)(18.0mmol, 1.0당량), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(72.9mmol, 4.0당량) 및 CuI(3.63mmol, 0.2당량)의 혼합물을 아르곤 대기하 70℃에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(60mL)와 물(60mL) 사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(2 × 60mL)한다. 합한 유기층을 물로 세척(2 × 60mL)하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 잔사를 실리카겔 상에서 선광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물, 트리플루오로메틸 아미드(G-4)를 수득한다.
아르곤 대기하 -40℃에서 무수 THF(25mL) 중 아미드(G-4)(10.1mmol, 1.0당량)의 교반 혼합물에, THF(2.5M, 25.3mmol, 2.5당량) 중 n-부틸리튬의 용액을 적가(15분에 걸쳐)하고 첨가 동안 내부 온도를 -30℃ 내지 -20℃로 조절한다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 아르곤 대기하 -30℃에서 무수 THF(20mL) 중 (S)-3급-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로핀-2-일카바메이트(11.1mmol, 1.1당량)의 교반 혼합물에 THF(12.6mmol, 1.25당량) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액을 적가(15분에 걸쳐)하고 첨가 동안 내부 온도를 -20℃ 아래로 조절한다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 이 용액을 -30℃에서 상기 반응 혼합물에 서서히 가하고(10분에 결쳐), 생성된 혼합물을 -30℃에서 추가로 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 물(50mL)로 급냉시킨 다음 -5℃에서 진한 HCl로 산성화하여 pH를 5로 조정한다. 상기 혼합물을 RT로 가온하고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 MeOH(10mL)에 용해시킨 다음, 진한 HCl(10mL)을 RT에서 신속히 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 교반하고, RT로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔사를 물(15mL)로 현탁시키고, 내부 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 진한 수산화암모늄으로 염기성화하여 pH를 9 내지 10으로 조정한 다음 DCM으로 추출(3 × 15mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 MeOH(70mL)에 용해시킨다. 이 용액에, D-(-)-타르타르산(8.1mmol, 0.8당량)을 RT에서 한번에 가한다. RT에서 30분 동안 교반한 후, 고체 침전물 및 혼합물을 RT에서 10시간 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하고 MeOH로 세정(3 × 4.0mL)한다. 수집된 고체를 물(30mL)에 현탁시키고 RT에서 진한 수산화암모늄 용액으로 중화하여 pH를 9 내지 10으로 조정한다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출(3 × 15 mL)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 생성물, (S)-3-(1-아미노에틸)-8-(트리플루오로메틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온(G-5)을 수득한다.
Figure 112016041976222-pct00174
방법 H:
(S)-3-(1-아미노에틸)-아이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조를 위한 일반적인 조건:
질소하 화염 건조된 환저 플라스크 내에서 o-메틸벤조산(H-1)(1당량, 예를 들어 46.9mmol)을 THF(1M, 예를 들어 50mL)에 용해시킨다. 생성된 균질한 황색 용액을 -25℃로 냉각시키고 n-헥실리튬(4.3당량, 예를 들어 202mmol; 헥산 중 2.3M)을 서서히 가하고, 이후 상기 용액이 암적색으로 변했고, 이를 -20℃에서 20분 동안 교반한다.
(S)-3급-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(1.3당량, 예를 들어 61.0mmol)를 N2하에 두 번??의 건조된 환저 플라스크에 충전하고 무수 THF 70mL에 현탁시키고 -10℃로 냉각시킨다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드(2M, 2.7당량, 예를 들어 127mmol)를 서서히 가하면 투명환 황색 용액이 생성된다. 이어서, 이 용액을 첫 번??의 환저 플라스크에 캐뉼라로 서서히 적하한다. 첨가가 완료된 후, 상기 암색 용액을 RT로 서서히 가온하고 RT에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, N2하 -10℃에서 에틸 아세테이트(예를 들어 15mL) 및 이소부티르산(예를 들어 10mL)과 함께 다른 플라스크로 신속히 캐뉼라로 가한다. 이 시간 동안 이 혼합물은 오렌지색의 탁한 상태에서 투명한 균질 상태로 된다. 첨가 후, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 물(예를 들어 10 mL)을 신속히 가하고 RT에서 10분 동안 격렬히 교반한다.
이어서, 상기 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 물(예를 들어 200mL)을 가해 염을 용해시킨다(pH ~ 9). 수층을 EtOAc로 추출(예를 들어 3 × 400mL)한다. 이어서, 수성층을 HCl(2M)로 pH 3으로 산성화한 다음, EtOAc로 추출(예를 들어 3 × 500mL)하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 MeOH/DCM(2 내지 10% MeOH 구배)을 사용하여 실리카겔 패드를 통해 진공하에 여과하여 농축 후 산 H-2를 수득한다.
교반 바를 갖는 50mL 환저 플라스크를 아세트산 무수물(1.5M, 예를 들어 10mL) 중의 벤조산 H-2(1당량, 예를 들어 14.63mmol)로 충전한 다음, LC/MS에 의해 생성물의 완전 전환이 나타날 때까지 70℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 아세트산 무수물을 감압하에 증발시키고 조악한 잔사를 콤비플래쉬(combiflash)(EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 락톤 H-3을 수득한다.
교반 바를 갖는 50mL 건조 환저 플라스크를, 2mL DCM(0.8M) 중 아민 R2NH2(5.1당량, 예를 들어 1.54mmol)으로 충전한 후, 트리메틸알루미늄(5.1당량, 예를 들어 1.54mmol)을 상기 용액에 가하고 15분 동안 교반한다. 이어서 DCM(1.5M, 예를 들어 2mL) 중 락톤 H-3(1.0당량, 예를 들어 0.31mmol) 용액을 가한다. 이어서 상기 혼합물을, LC/MS 분석이 목적한 생성물의 완전 생성을 나타낼 때까지 RT에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 10mL 로셸(Rochelle) 염으로 급냉시키고 2시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 황색의 점성 액체 H-4를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
이소프로판올(0.06M, 예를 들어 5mL) 중 아미드 H-4(1당량, 예를 들어 0.31mmol)에 3mL의 진한 HCl(300당량)을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을, LC/MS가 잔류 출발 물질이 없음을 나타낼 때까지 오일욕 중 65℃에서 3시간 동안 가열한다. 이어서 상기 플라스크를 열에서 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체 H-5 를 수득하고 이를 차후 전환에 직접 사용한다.
(iii) 알킨의 일반적인 합성 방법:
Figure 112016041976222-pct00175
방법 I:
밀봉된 용기를 PdCl2(MeCN)2 및 X-Phos(3:1 비율의 X-Phos:PdCl2(MeCN)2, 5 내지 15mol% 촉매), 탄산세슘(1.5 내지 3.0당량) 및 프로피오나이트릴(0.5M)로 충전한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드 기질을 가하였다. 추가 5분 동안 교반한 후, TMS-아세틸렌(3.0당량)을 가하고, 플라스크를 밀봉하고, RT에서 10분 동안 가열한 후 95℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응을 냉각시킨 후 실리카겔 상에서 직접 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)를 사용하여 정제하여 알킨 I-1을 수득한다.
이어서, 알킨 I-1(1.0당량)을 테트라하이드로퓨란(0.13M)에 용해시키고 TBAF(1.1당량, 테트라하이드로퓨란 중 1.0M)로 충전한다. 생성된 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반한 후 포화 중탄산염 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 실리카겔 상에서 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 직접 정제하여 아릴 알킨 I-2를 수득한다.
Figure 112016041976222-pct00176
방법 J:
알데히드(1.0당량)를 무수 메탄올(0.2 내지 0.5 mM)에 용해시키고, 탄산세슘(1.0당량)으로 충전하고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.0당량)를 적가한 후 반응을 1 내지 18시간 동안 교반하고, 이어서 조악한 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 목적한 알킨 J-1을 수득하였다.
Figure 112016041976222-pct00177
방법 K:
2급 아민(1.0당량)을 아세토나이트릴(0.42M)에 용해시키고 탄산칼륨(1.1당량)를 가하였다. 상기 백색 현탁액을 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반한 후 이 시점에서 프로파길 브로마이드(1.01당량)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응을 0 내지 5℃에서 추가 15분 동안, 이어서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 불균질 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, MTBE로 희석하고, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적한 알킨 K-1을 수득하였다.
실시예 1
Figure 112016041976222-pct00178
다음 절차에 따라 화합물 4를 화합물 A로부터 3단계로 제조하였다: 화합물 4를 방법 A에 따라 제조하였다. 이를 다음 절차에 따라 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산에 커플링시켰다: 화합물 A(27.4mmol, 1.0당량), HOBt 하이드레이트(1.2당량), 2-((3급-부톡시카보)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(1.05당량) 및 EDC(1.25당량)를 교반 바를 갖는 200mL 환저 플라스크에 가하였다. N,N-다이메틸포름아미드(50mL)를 가하고 현탁액을 RT에서 2분 동안 교반하였다. 휘니그 염기(4.0당량)를 가하면 현탁액이 균질하게 되고, 이를 22시간 동안 교반하여 반응 플라스크 내에 고체 케이크를 생성하였다. 고체 혼합물을 물(600mL)에 가하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 크림색 고체를 여과하고, 물로 세척(2 × 100mL)하고 건조시켰다. 이어서, 고체를 메틸렌 클로라이드(40mL)에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산(10당량, 20mL)을 가하고, 반응을 RT에서 30분 동안 교반한 후에는 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 이어서, 상기 용액을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/에탄올(1:1 v/v) 혼합물로 공증발시킨 다음, 고진공하에서 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 60mL의 에탄올과 1시간 동안 분쇄하고 진공 여과를 통해 수집하였다. 이어서, 베이지섹 고체를 탄산나트륨 용액(100mL)으로 중화한 다음 메틸렌 클로라이드(350mL)와 함께 분리 깔대기로 옮겼다. 수층을 추가 100mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Combiflash, 24g 컬럼, 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)를 사용하여 정제하여 아미드 B를 수득하였다. ESI-MS m/z: 459.4 [M+H]+.
아미드 B를 밀봉 튜브에 넣은 다음(0.67mmol, 1.0당량), 다이클로로비스(아세토나이트릴)팔라듐(15mol%), X-Phos(45mol%) 및 탄산세슘(3.0당량)을 넣었다. 프로피오나이트릴(5mL)을 가하고 상기 혼합물을 Ar으로 1분 동안 발포시켰다. 4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸(1.24당량)을 가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 밀봉하고 오일욕 중, 85℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 흑갈색 혼합물을 냉각시키면 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 이어서, 상기 혼합물을, 아세토나이트릴과 메틸렌 클로라이드를 사용하여 짧은 면 플러그를 통해 여과하였다. 합한 여액을 실리카겔 상에서 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Combiflash, 4g 컬럼, 0 내지 5% 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성된 물질을 역상 HPLC(15 내지 90% 0.1% 포름산을 사용한 아세토나이트릴/0.1% 포름산을 사용한 물)로 더 정제하여 목적한 화합물 4를 수득하였다. ESI-MS m/z: 529.5 [M+H]+.
다음 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다. 알킨은 상업적으로 구입가능하거나 본원에 기재된 바와 같은 방법 I, J 또는 K를 사용하여 제조하였다.
Figure 112016041976222-pct00179
Figure 112016041976222-pct00180
Figure 112016041976222-pct00181
Figure 112016041976222-pct00182
Figure 112016041976222-pct00183
Figure 112016041976222-pct00184
Figure 112016041976222-pct00185
Figure 112016041976222-pct00186
Figure 112016041976222-pct00187
Figure 112016041976222-pct00188
Figure 112016041976222-pct00189
Figure 112016041976222-pct00190
Figure 112016041976222-pct00191
실시예 2
Figure 112016041976222-pct00192
화합물 A를 방법 F에 따라 제조하였다. 이어서, 이를, 실시예 1의 화합물 B와 유사한 절차를 사용하여 화합물 AA1으로 전환시켰다. 이어서, 다음 절차에 따라 화합물 AA1으로부터 2단계로 화합물 1을 제조하였다: 화합물 AA1(0.55mmol, 1.0당량), PdCl2(MeCN)2(10mol%), X-Phos(30mol%) 및 탄산세슘(2.6당량)을 프로피오나이트릴(4mL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 Ar으로 25분 동안 발포시킨 후 트리메틸(프로파길)실란(1.3당량)을 가하고, 반응을 밀봉하고 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 4.5시간 동안 가열한 후 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(2×)하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔(2g) 상에서 농축시켰다. 이어서, 조악한 물질을 섬광 실리카겔 크로마토그래피(ISCO Combiflash Si-12g, 10 내지 55% 아세톤/메틸렌 클로라이드 구배)를 사용하여 정제하여 화합물 B와 탈보호된 화합물 1의 혼합물을 수득하였다.
상기 혼합물(0.23mmol, 1.0당량)을 무수 테트라하이드로퓨란(6mL)에 재용해시켰다. THF(1.0M, 1.2당량) 중의 TBAF를 가하고, TLC 분석에 의해 화합물 1로의 완전한 전환이 이루어질 때까지 생성된 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 실리카(1g) 상에서 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim Si-25g HP 실리사이클, 14 내지 45% 아세톤/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. ESI-MS m/z: 464.1 [M+H]+.
실시예 3
Figure 112016041976222-pct00193
화합물 kk를 표준 Boc 보호 조건하에 화합물 A(실시예 2)로부터 제조하였다. 이어서, 이를, 트리에틸실릴아세틸렌 대신 3,3-다이메틸부트-1-인을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 화합물 B와 유사한 커플링 절차를 사용하여 화합물 II로 전환시켜 화합물 II를 수득하였다. 화합물 kk를 실시예 ZZ에서 화합물 gg와 유사한 방식으로 화합물 1로부터 제조하였다. 이어서, 이를, 트리에틸실릴아세틸렌 대신 3,3-다이메틸부트-1-인을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 ZZ의 화합물 hh와 유사한 커플링 절차를 사용하여 화합물 II로 전환시켜 화합물 II를 수득하였다.
화합물 II(0.094mmol, 1.0당량)를 무수 메틸렌 클로라이드(2mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(400㎕, 55당량)을 가하고, LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없을 때까지 반응을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 급냉시키고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출(2×)하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조악한 물질을 역상 크로마토그래피(Interchim, 아세토나이트릴과 0.1% 포름산을 사용한 물의 구배)를 사용하여 정제하여 유리 아민을 수득한 다음, 이를, 방법 D를 사용하여 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산에 커플링시킨 다음 실시예 11과 유사한 조건을 사용하여 Boc 탈보호시켜 목적한 화합물 3을 수득하였다. ESI-MS m/z: 505.1 [M+H]+.
실시예 4
Figure 112016041976222-pct00194
N,N-다이메틸포름아미드(20mL) 중의 3-부틴-2-올(10mL, 128mmol) 용액을 30분에 걸쳐 0℃, 아르곤 대기하에서 N,N-다이메틸포름아미드(100mL) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 7.65g, 2.5당량)의 교반 슬러리에 가하였다. 30분 후, 디메틸 설페이트(1.5당량)를 30분에 걸쳐 0℃에서 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 아세트산(1.05당량)을 서서히 가하고, 반응을 추가로 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 직접 분별 증류(58 내지 63℃)로 분리하여 에테르 4-a를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 이어서, 화합물 4-a를 실시예 1에서와 유사한 소노가시라 조건을 사용하여 화합물 A에 커플링시켜 화합물 22를 수득하였다. ESI-MS m/z: 507.5 [M+H]+.
실시예 5
Figure 112016041976222-pct00195
실시예 1의 화합물 B와 유사한 방식으로 화합물 25를 제조하였다. 이어서, 이를, 실시예 1의 소노가시라 조건을 사용하여, 4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸에 커플링시켜 화합물 25를 수득하였다. ESI-MS m/z: 493.4 [M+H]+.
실시예 6
Figure 112016041976222-pct00196
4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸 대신 에티닐-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 화합물 25와 유사한 방식으로 화합물 23을 제조하였다. ESI-MS m/z: 493.4 [M+H]+.
실시예 7
Figure 112016041976222-pct00197
4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸 대신 에티닐사이클로프로판을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 화합물 25와 유사한 방식으로 화합물 24를 제조하였다. ESI-MS m/z: 453.4 [M+H]+.
실시예 8
Figure 112016041976222-pct00198
화합물 44를 실시예 5로부터의 부산물로서 분리하였다. ESI-MS m/z: 453.4 [M+H]+.
실시예 9
Figure 112016041976222-pct00199
실시예 1의 화합물 4의 제조와 유사한 커플링 조건을 사용하여 화합물 21을 화합물 AA1으로부터 제조하였다. ESI-MS m/z: 530.2 [M+H]+.
실시예 10
Figure 112016041976222-pct00200
방법 D를 사용하여 3-아미노피라진-2-카복실산을 화합물 A에 커플링시켜 화합물 10-a를 수득하였다. 이어서, 이를, 실시예 1의 화합물 4의 제조와 유사한 커플링 조건을 사용하여 화합물 29로 전환시켰다. ESI-MS m/z: 490.3 [M+H]+.
실시예 11
Figure 112016041976222-pct00201
방법 D를 사용하여 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 화합물 A에 커플링시켜 화합물 11-a를 수득하였다. 이어서, 이를, 실시예 1의 화합물 4의 제조와 유사한 커플링 조건을 사용하여 화합물 39로 전환시켰다. ESI-MS m/z: 514.4 [M+H]+.
실시예 12
Figure 112016041976222-pct00202
방법 D를 사용하여 1,5-나프티리딘-4-카복실산을 화합물 A에 커플링시켜 화합물 12a를 수득하였다. 이어서, 이를, 실시예 1의 화합물 4의 제조와 유사한 커플링 조건을 사용하여 화합물 42로 전환시켰다. ESI-MS m/z: 525.3 [M+H]+.
실시예 13
Figure 112016041976222-pct00203
화합물 13-a(0.058mmol, 1.0당량)를 무수 아세토나이트릴(2mL)에 용해시켰다. 나트륨 요오다이드(1.5당량)를 가한 다음 TMS-Cl(1.5당량)을 가하면 이 시점에서 상기 용액이 황색 현탁액으로 변하였다. 이어서, 상기 혼합물을 65℃로 5시간 동안 가열한 후에는 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 반응을 냉각시키고, 물(4mL)에 붓고, 15분 동안 교반한 후 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 조악한 물질을 역상 HPLC (Interchim, 10 내지 90% 아세토나이트릴/0.1% 포름산을 사용한 물 구배)를 사용하여 정제하여 목적한 화합물 31을 수득하였다. ESI-MS m/z: 542.4 [M+H]+.
실시예 14
Figure 112016041976222-pct00204
화합물 33을, 실시예 13에서와 유사한 조건을 사용하여 화합물 14-a로부터 제조하였다. ESI-MS m/z: 542.4 [M+H]+.
실시예 15
Figure 112016041976222-pct00205
화합물 34(0.47mmol, 1.0당량)를 아세톤(5mL) 및 물(4mL)에 용해시켰다. p-톨루엔 설폰산(25mol%)을 가하고 탁한 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시킨 후 진공하에 대부분의 용매를 제거하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 SiO2(3g) 상에 흡착시킨 후 섬광 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 24g Si 컬럼, 25 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 목적한 알데히드 36을 수득하였다. ESI-MS m/z: 477.2 [M+H]+.
실시예 16
Figure 112016041976222-pct00206
5-에티닐-1H-피라졸(1.1mmol, 1.0당량)을 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민(3.0당량) 및 Boc 무수물(1.0당량)을 가하고 반응을 2시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 가하고 상기 혼합물을 분리 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 수층을 물로 세척(2 × 20mL)하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 알킨 16-a를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
가압 플라스크(15mL)를 N2 유동하에 화합물 B(0.22mmol, 1.0당량), X-Phos(45mol%), 다이클로로비스(아세토나이트릴)Pd(15mol%) 및 탄산세슘(1.1당량)으로 충전하였다. 프로피오나이트릴(3mL)을 가하고 상기 용액을 Ar으로 1분 동안 발포시켰다. 이어서, 알킨 16-a(2.5당량)를 가한 다음 Boc 무수물(1.0당량)을 가하고, 반응을 밀봉하고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 여과하고 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)에 재용해시킨 후 트리플루오로아세트산(800㎕)을 가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 실리카겔 상에서 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 30% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 화합물 43을 수득하였다. ESI-MS m/z: 515.4 [M+H]+.
실시예 17
Figure 112016041976222-pct00207
화합물 17-a를 방법 F에 따라 제조하였다. 이어서, 이를 실시예 9의 화합물 21과 유사한 방식으로 화합물 55로 전환시켰다. ESI-MS m/z : 468.3 [M+H] + .
실시예 18
Figure 112016041976222-pct00208
밀봉 튜브(30mL)를 화합물 B(0.69mmol, 1.0당량), 다이클로로비스(아세토나이트릴)팔라듐(10mol%), X-Phos(30mol%) 및 탄산세슘(1.5당량)으로 충전하였다. 아세토나이트릴(10mL)을 가한 다음 에티닐트리메틸실란(0.4mL)을 가하고 상기 혼합물을 Ar으로 1분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응을 밀봉하고 오일욕 중에서 85℃로 가열하였다. 45분 후, 추가 분량의 에티닐트리메틸실란(1.0mL)을 가하고 75℃로 14시간 동안 재가열한 후에는 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 상기 혼합물을 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Combiflash, 12g 컬럼, 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 화합물 18-a를 수득하였다.
화합물 18-a(0.57mmol, 1.0당량)를 테트라하이드로퓨란(4mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란(0.8mL, 1.0M) 중 TBAF 용액을 가하고 상기 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 탈보호된 생성물이 LC/MS 분석에 의해 원하는 피크로서 관찰되었다. 상기 용액을 실리카겔 상에서 농축시키고, 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Combiflash, 12g 컬럼, 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)를 사용하여 정제하여 화합물 18-b를 수득하였다.
교반 바를 갖는 오븐 건조된 RBF를 CuI(0.34mmol, 1.0당량), 1,10-펜안트롤린(1.0당량) 및 KF(1.0당량)로 충전하였다. 건조 N,N-다이메틸포름아미드(2mL)를 가하고 상기 혼합물을 공기 대기하에 15분 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(5.0당량)을 가하고 상기 혼합물을 공기 대기하에 100℃로 가열하였다. 화합물 18-b 용액(2mL N,N-다이메틸포름아미드 중 1.0당량)을 시린지 펌프를 사용하여 4시간에 걸쳐 가하였다. 화합물 18-b의 첨가를 종결한 후, 반응을 100℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 반응을 냉각시킨 후, 물(100mL)을 가하고 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출(3×)하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 농축시킨 후 물질을 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Combiflash, 4g 컬럼, 0 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하였다. 조악한 물질을 역상 HPLC(Interchim, 0 내지 10% 아세토나이트릴:0.1% 포름산을 사용한 물 구배)로 더 정제하여 목적한 알킨 58을 수득하였다. ESI-MS m/z: 517.5 [M+H]+.
실시예 19
Figure 112016041976222-pct00209
3-퀴누클리돈 하이드로클로라이드(9.6mmol, 1.0당량)를 메틸렌 클로라이드(30mL)에 현탁시키고 탄산칼륨 용액을 가하였다(1.0M, 16ml). 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후 유기층을 수집하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 × 20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 상응하는 유리 염기를 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(10mL) 중 에티닐트리메틸실란(10.6mmol, 1.1당량) 용액을 -10℃로 냉각시키고. n-부틸 리튬(THF 중 2.5M, 1.15당량)을 7분에 걸쳐 가하였다. 반응을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후 이를 -78℃로 냉각시켰다. 3-퀴누클리돈(20mL THF 중 1.0당량)을 20분에 걸쳐 상기 플라스크에 가하고, 15분 동안 더 교반한 후 냉각 욕을 제거하고 반응을 23℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄(50mL)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출(5 × 25 mL)하였다. 이어서, 합한 유기층을 물(1 × 20 mL) 및 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 알킨 19-a를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 19-a(7.7mmol, 1.0당량)를 메탄올(17mL)에 용해시키고 탄산칼륨(1.05당량)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올로 세척하면서 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압하에 1/2 용적으로 농축시키고, 다시 여과한 후, 감압하에 완전히 농축시켰다. 이어서, 물질을 클로로포름(30mL)에 재용해시키고 50% 포화 염수(10mL)로 세척하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수(5mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 19-b를 수득하였다.
오븐 건조된 밀봉 튜브를 다이클로로비스(아세토나이트릴)팔라듐(15mol%), X-Phos(45mol%) 및 탄산세슘(1.2당량)에 이어 프로피온나이트릴(5mL)로 충전하였다. 화합물 B(0.22mmol, 1.0당량)를 가하고 반응을 Ar으로 15분 동안 탈기하였다. 알킨 19-b(3.0당량)를 고체로 가하고 상기 혼합물을 Ar으로 추가로 1분 동안 퍼징하였다. 이어서, 상기 플라스크를 밀봉하고, 100℃로 2.5시간 동안 가열한 후에는 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 1:4 비율의 Si-트리아민 및 실리카겔(1.5g) 상에 흡착시킨 후 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim, 12g Si 컬럼, 0 내지 20% 1M 암모니아(메탄올 중)/메틸렌 클로라이드 구배)를 사용하여 정제하여 목적한 화합물 62를 수득하였다. ESI-MS m/z: 574.6 [M+H]+.
실시예 20
Figure 112016041976222-pct00210
화합물 20-a를 방법 F에 따라 제조하였다. 이어서, 방법 D에 따라 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산에 커플링시켜 화합물 20-b를 수득하였다. 다음 절차에 따라 트리플루오로아세트산을 사용하여 표준 조건하에서 Boc 그룹을 탈보호시켰다: 화합물 20-b를 0.06M 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산(40당량)을 가하고 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(2×). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 20-c를 수득한 다음, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
이어서, 유리병에 화합물 20-c(0.25mmol, 1.0당량), 탄산세슘(3.0당량), PdCl2(CH3CN)2(30mol%), X-Phos(15mol%), 프로피오나이트릴(3mL) 및 DMSO(0.5mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 발포시킨 후 TMS-아세틸렌(4.0당량)을 가하고, 반응을 밀봉하고, LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없는 것으로 나타날 때까지 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다(1×). 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 화합물 20-d를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 20-d(0.25mmol, 1.0당량)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시킨 후 테트라하이드로퓨란(4.0당량, 989㎕) 중 1M TBAF로 처리하였다. 15분 후 HPLC 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 이어서 조악한 반응을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 나누었다. 수층을 먼저 메틸렌 클로라이드로 추출(2×)한 다음, 1N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(2×)하였다. 모든 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조악한 물질을 수득하고 이를 먼저 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim Si-25g HP 실리사이클, 30-100 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 물질을 수득하고 이를 HPLC(30-90% 메탄올/0.1% 트리플루오로아세트산(물 중))로 추가로 정제하여 화합물 46을 수득하였다. ESI-MS m/z: 450.3 [M+H]+.
실시예 21
Figure 112016041976222-pct00211
화합물 21-a를 방법 F에 따라 제조하였다. 이어서, 이를 다음 절차에 따라 TES-아세틸렌에 커플링시켰다: 이어서, 유리병을 화합물 21-a(0.48mmol, 1.0당량), 탄산세슘(2.6당량), PdCl2(CH3CN)2(10mol%), X-Phos(30mol%) 및 아세토나이트릴(2mL)로 충전하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 발포시킨 후 TES-아세틸렌(1.3당량)을 가하고, 반응을 밀봉하고, LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없는 것으로 나타날 때까지 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다(1×). 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 화합물 21-b를 수득하고 이를 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim Si-25g HP 실리사이클, 30-100 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 사용하여 정제하였다.
이어서, 화합물 21-b를 Boc 탈보호시키고 방법 D를 사용하여 3-아미노-피라진-2-카복실산에 커플링시켜 화합물 21-c를 수득하였다. 화합물 21-c(0.11mmol, 1.0당량)를 테트라하이드로퓨란(4mL)에 용해시키고 테트라하이드로퓨란(3.0당량, 320㎕) 중 1M TBAF로 처리하였다. 35분 후, LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 조악한 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 예비흡수시키고, 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim Si-12g HP 실리사이클, 40-100 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 사용하여 정제하여 화합물 47을 목적한 생성물로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 411.3 [M+H]+.
실시예 22
Figure 112016041976222-pct00212
화합물 22-a를 방법 F에 따라 제조하였다. 이어서, 2드램(dram) 유리병을 화합물 22-a(0.59mmol, 1.0당량), 탄산세슘(2.6당량), PdCl2(CH3CN)2(10mol%), X-Phos(30mol%) 및 프로피온나이트릴(2mL)로 충전하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 25분 동안 발포시킨 후, TES-아세틸렌(2.0당량)을 가하고, 반응을 말봉하고, LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없는 것으로 나타날 때까지 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다(1×). 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 화합물 32를 수득하고 이를 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim Si-25g HP 실리사이클, 0-30 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 사용하여 정제하여 목적한 물질을 수득하였다.
TES 그룹을 제거한 다음 Boc 탈보호시켜 아민 22-b를 수득하였다. 이어서 이를, 방법 D를 사용하여 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산에 커플링시켜 목적한 화합물 48을 수득하였다. ESI-MS m/z: 388.0 [M+H]+.
실시예 23
Figure 112016041976222-pct00213
화합물 23-a를 방법 F에 따라 제조하였다. 이어서, 이를 아민으로 전환시켰다. 이어서, 이를 방법 D를 사용하여 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산에 커플링시킨 다음 Boc 탈보호시켜 목적한 화합물 50을 수득하였다. ESI-MS m/z: 478.0 [M+H]+.
실시예 24
Figure 112016041976222-pct00214
화합물 23-b를, 방법 D를 사용하여 3-아미노-피라진-2-카복실산에 커플링시켜 화합물 49를 제조하였다. ESI-MS m/z: 429.0 [M+H]+.
실시예 25
Figure 112016041976222-pct00215
화합물 45를, 4-플루오로아닐린 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고 3-아미노-피라진-2-카복실산 대신 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 사용하여 화합물 49와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS m/z: 486.1 [M+H]+.
실시예 26
Figure 112016041976222-pct00216
화합물 A를 WO 2008/118468에 따라 제조하였다.
디옥산/물(4/1 v/v, 65mL) 중의 클로라이드 A(0.93mmol, 1.0당량), 페닐보론산(1.5당량), Pd(PPh3)4(5mol%) 및 탄산나트륨(2당량)의 혼합물을 Ar으로 10분 동안 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 RT로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염화나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 상에서 예비흡수시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 B를 수득하였다. ESI-MS m/z: 413.3 [M+H]+.
메탄올(10mL) 중의 프탈이미드 B(0.56mmol, 1.0당량)와 하이드라진(20당량)의 혼합물을 75℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 재현탁시키고 여과하였다. 여액을 건조물로 농축시켜 화합물 C를 수득하였다. ESI-MS m/z: 283.3 [M+H]+.
화합물 C(1.3mmol, 1.0당량)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고 휘니그 염기(2.0당량) 및 Boc 무수물(1.1당량)을 충전하였다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에는 HPLC 분석으로 더이상 출발 물질이 없었다. 이어서, 반응을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 상에서 예비흡수시켰다(2g). 이어서, 잔사를 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim, Si-25g, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 사용하여 정제하여 화합물 D를 수득하였다.　ESI-MS m/z: 383.1 [M+H]+.
화합물 D(0.52mmol, 1.0당량)를 프로피온나이트릴(5mL) 중의 PdCl2(MeCN)2(15mol%), X-Phos(45mol%) 및 탄산세슘(3.0당량)의 현탁액을 함유하는 25mL RBF에 가하였다. 상기 혼합물을 1분 동안 교반한 후 TMS-프로파길실란(3.0당량)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음, 95℃로 1시간 동안 가열하였다. LC/MS 분석으로 출발 물질이 주로 화합물 E로 전환되었음을 확인하였고 이후 반응을 냉각시켰다. 이어서, 분리 깔대기로 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(1×)하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 상에서 예비흡수시켰다(2g). 생성된 물질을 섬광 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 25g 컬럼, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 알킬 E를 수득하였다. ESI-MS m/z: 387.1 [M+H]+.
이어서, 화합물 E를 다음 절차에 따라 Boc 탈보호시켰다: 화합물 E(0.19mmol, 1.0당량)를 메틸렌 클로라이드(4mL)에 용해시킨 다음 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하였다. 반응을 RT에서 90분 동안 교반한 후에는 HPLC 분석으로 출발 물질이 완전히 전환되었다. 반응을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 생성된 아민을, 실시예 1에서의 화합물 A의 B로의 전환과 유사한 절차를 사용하여 화합물 51로 전환시켰다. ESI-MS m/z: 447.1 [M+H]+.
실시예 27
Figure 112016041976222-pct00217
화합물 AA1을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 4와 유사한 방식으로 화합물 63을 제조하였다. ESI-MS m/z: 547.2 [M+H]+.
실시예 28
Figure 112016041976222-pct00218
화합물 4(0.12mmol, 1.0당량)를 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물(20mL, 3:1 v/v)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(19mg, 10% Pd)을 가하고 반응을 H2 대기하에 두었다. 반응을 RT에서 41시간 동안 교반한 후 필터 디스크를 통해 여과하고, 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Combiflash, 4g Si 컬럼, 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 알켄 53을 수득하였다. ESI-MS m/z: 531.6 [M+H]+.
실시예 29
Figure 112016041976222-pct00219
4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸(1.8mmol, 1.0당량) 및 피나콜보란(5.0당량)을 Ar하 RBF 중 톨루엔(8mL)에서 배합하였다. 카보닐클로로하이드리도트리스(트리페닐포스핀)루테늄(II)(10mol%)을 가하고 반응을 1.5시간 동안 50℃로 가열한 후에는 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 용매를 증발시키고 조악한 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)와 함께 분리 깔대기로 옮기고 포화 중탄산나트륨(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 섬광 실리카겔 크로마토그래피(10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 알켄 29-a를 수득하였다.
화합물 B(0.22mmol, 1.0당량), PdCl2(Amphos)2(10mol%) 및 탄산나트륨(2.0당량)을 Ar 대기하에 4mL 유리병에 충전하였다. 디옥산/물(1.5당량, 2mL 용매, 4:1 v/v) 중 화합물 29-a의 용액을 가하고 반응을 Ar하 RT에서 5분 동안 교반한 후, 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(15mL)로 희석하고 물(15mL)로 세척하였다. 이어서, 수성층을 추가의 메틸렌 클로라이드(2 × 15mL)로 세척하였다. 유기층을 합한 다음, 물(30mL), 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 먼저 섬광 실리카겔 크로마토그래피(Interchim Si-12g, 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제한 다음 역상 HPLC(Interchim C18-Sunfire 컬럼, 아세토나이트릴/물/0.1% 포름산)를 사용하여 정제하여 화합물 52를 수득하였다. ESI-MS m/z: 531.4 [M+H]+.
실시예 30
Figure 112016041976222-pct00220
화합물 68을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z: 504.2 [M+H]+.
실시예 31
Figure 112016041976222-pct00221
화합물 B 및 트랜스-1-프로펜-1-일보론산을 실시예 29에서와 유사한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 커플링시켜 화합물 70을 수득하였다. ESI-MS m/z: 465.2 [M+H]+.
실시예 32
Figure 112016041976222-pct00222
화합물 B 및 4-에티닐피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 실시예 1에서의 소노가시라 커플링 조건을 사용하여 커플링시켜 화합물 32a를 수득하였다. 이어서, 화합물 32a를 메틸렌 클로라이드(.007M)에 용해시킨 다음 트리플루오로아세트산(10당량)을 가하였다. 반응을 RT에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 과잉의 포화 중탄산나트륨으로 처리하였다. 생성된 잔사를 진공 여과를 통해 분리하고 과잉의 물로 세척하여 화합물 72를 수득하였다. ESI-MS m/z: 532.6 [M+H]+.
실시예 33
Figure 112016041976222-pct00223
화합물 74를 다음 절차에 따라 3단계로 제조하였다: 3급-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트를 방법 J에 따라 3급-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카복실레이트로 전환시켰다. 이어서, 이를 화합물 B에 커플링시키고 후속적으로 실시예 32에서의 화합물 72의 합성과 유사한 방식으로 탈보호시켰다. ESI-MS m/z: 504.5 [M+H]+.
실시예 34
Figure 112016041976222-pct00224
화합물 80을 다음 절차에 따라 1H-피라졸-4-카브알데히드로부터 4단계로 제조하였다: 1H-피라졸-4-카브알데히드(2.1mmol, 1.0당량)를 20mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(3.0당량) 및 트리틸 클로라이드(1.0당량)를 가하였다. 반응을 RT에서 1시간 동안 교반한 후, 물(1mL)로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래피(0.5% 트리에틸아민을 사용한 0 내지 30% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하였다. 이어서, 1-트리틸-1H-피라졸-4-카브알데히드를, 방법 J를 사용하여 이의 상응하는 알킨으로 전환시킨 후 실시예 1에서와 유사한 커플링 조건을 사용하여 화합물 B에 커플링시켰다. 이어서, 생성된 화합물을 메틸렌 클로라이드 탈보호 조건에서 표준 트리플루오로아세트산하에 탈보호시킨 후 농축시키고 섬광 실리카겔 크로마토그래(ISCO, 0.05% 트리에틸아민을 사용한 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)를 사용하여 정제한 다음 역상 HPLC(Interchim C18-Sunfire 컬럼, 아세토나이트릴/0.01% 포름산을 사용한 물 구배)로 정제하여 화합물 80을 수득하였다. ESI-MS m/z: 515.0 [M+H]+.
실시예 35
Figure 112016041976222-pct00225
화합물 82를 다음 절차에 따라 3단계로 제조하였다: N-Boc-4-에티닐피페리딘(3.8mmol)을 디옥산(10mL)에 용해시키고 디옥산(4M, 5.0당량) 중 HCl을 가하였다. 반응을 RT에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 10mL 디옥산으로 희석하고 감압하에 증발시켰다. 이어서, 디에틸에테르(20mL)를 가하고, 혼합물을 증발시켜 HCl 염을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 메틸렌 클로라이드(1mL) 중의 HCl 염(1.05mmol, 1.0당량)을 빙욕내에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 휘니그 염기(3.0당량)를 가한 다음, 잠깐의 교반 후, 아세트산 무수물(2.0당량)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에는 TLC 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 이어서, 반응을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하고, 5% 시트르산(1 × 2mL), 물(1 × 2mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조악한 잔사를 섬광 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 4g 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-아세틸-4-에티닐피페리딘을 수득하고 이를 실시예 1에서와 유사한 소노가시라 커플링 조건을 사용하여 화합물 B에 직접 커플링시켜 화합물 82를 수득하였다. ESI-MS m/z: 574.5 [M+H]+.
실시예 36
Figure 112016041976222-pct00226
4-에티닐 피페리딘 HCl(1.1mmol, 1.0당량)을 메틸렌 클로라이드(1mL)에 현탁시키고 빙욕내에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 휘니그 염기(3.0당량)를 가한 다음, 잠깐의 교반 후, 메탄설포닐 클로라이드(2.0당량)를 가하고, 반응을 1시간 동안 교반한 후에는 LC/MS 분석으로 더 이상 출발 물질이 없었다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하고, 5% 시트르산(1 × 2mL), 물(1 × 2mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조악한 잔사를 섬광 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g Si 컬럼, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 N-메탄설폰아미드-4-에티닐피페리딘을 수득하고 이를 실시예 1에서와 유사한 소노가시라 커플링 조건을 사용하여 화합물 B에 직접 커플링시켜 화합물 83을 수득하였다. ESI-MS m/z: 610.6 [M+H]+.
실시예 37
Figure 112016041976222-pct00227
4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸 대신에 4-에티닐-1,5-다이메틸-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9에서의 화합물 21과 유사한 방식으로 화합물 88을 제조하였다. 프로피오니트릴(2mL) 중의 (S)-2-아미노-N-(1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(146mg, 0.317mmol), 탄산세슘(198mg, 0.608mmol, 2당량), 다이클로로비스(아세토나이트릴)필라듐(II)(15mg, 0.058mmol, 0.2당량) 및 X-phos(87mg, 0.182, 0.6당량)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 발포시켰다. 상기 혼합물에 4-에티닐-1,5-다이메틸-1H-피라졸(73mg, 0.6mmol, 2당량)을 충전하고, 95℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM과 MeOH의 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-아미노-N-(1-(5-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. ESI-MS m/z: 544.2　[M+H]+.
실시예 38
Figure 112016041976222-pct00228
무수 클로로포름 중의 2-메틸-1-나프톨산 1(2.5g, 13.4mmol) 및 DMF(0.67mL)의 교반 혼합물에 티오닐 클로라이드(1mL, 13.6mmol)를 가하고 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 10mL의 DCM에 용해시키고, 40mL의 DCM 및 40mL의 1M 수산화나트륨 수용액 중의 아닐린(2.5mL, 27mmol)의 2상 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수성층을 DCM(3 × 20mL)으로 추출하고, 찬 1M HCl(20mL), 물(3 × 20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에증발시키고, 조악한 고체(3.68g, 92%)를 DCM-헥산으로부터 재결정화하여 1.57g의 순수한 아미드 P2를 수득하였다. M+H 262.23; M-H 260.23. 아르곤 대기하 -10℃에서의 무수 THF(8mL) 중 아미드 P2(1.05g, 1 mmol, 1당량)의 교반 혼합물에 헥산 중의 헥실리튬 용액(3.93mL, 9.04mol, 2.25당량)을, -10℃ 내지 -7℃의 내부 온도를 유지시키면서, 8분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다.
아르곤 대기하 -10℃에서의 무수 THF(8mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(1.12g, 4.82mmol, 1.2당량)의 교반 혼합물에 THF(2.53mL, 5.06mmol, 1.26당량) 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액을, -10℃ 내지 -7℃의 내부 온도를 유지시키면서, 7분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을, -10℃ 내지 -13℃의 내부 온도를 유지시키면서, 상기 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 20mL의 1M 시트르산과 30mL의 에틸 아세테이트의 2상 혼합물에 가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 20mL)으로 추출하고, 물 및 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(40g, 0 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 1.353g의 P3을 고체로서 수득하였다. M+H 432.42; M-H 431.43.
9mL 아니솔 중의 P3(1.1g, 2.54mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(1.52mL, 20.3mmol으로 처리하고 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 25mL의 MTBE로 처리하고, 침전된 고체를 여과하고, MTBE(3 × 10mL)로 세척하고 건조시켜 1.07g(2.5mmol)의 P4의 TFA 염을 고체로서 수득하였다.
200mg의 P4의 TFA 염(0.467mmol)을 6mL DCM에 현탁시키고, 수산화암모늄 수용액(2mL, ~6%)으로 30분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, DCM(2 × 5mL)으로 추출하고, 물(5mL)로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜 149mg(0.467mmol)의 조악한 P4를 수득하였다. 3mL DMF 중의 조악한 P4(120mg, 0.382mmol), 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘카복실산(75mg, 0.42mmol), HOBt(70mg, 0.46mmol), EDC(91mg, 0.48mmol) 및 휘니그 염기(0.27mL, 1.53mmol)를 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6mL의 메탄올로 천천히 희석하고, 50℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 메탄올로 세척하고 건조시켜 89를 고체(154mg)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 475.46 [M+H]+
실시예 39
Figure 112016041976222-pct00229
화합물 90을 일반적으로 당해 분야에 공지된 아미드 생성 방법에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z: 548.31 [M+H]+.
실시예 40
화합물 91 및 92를 제조하였다.
Figure 112016041976222-pct00230
실시예 41
화합물 93 내지 108을 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112016041976222-pct00231
아세토나이트릴(2mL) 중의 아릴 클로라이드(0.03 내지 0.06mmol), 탄산세슘(1.2당량), 다이클로로비스(아세토나이트릴)팔라듐(II)(0.05당량) 및 X-phos(0.15당량)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 발포시켰다. 혼합물에 75℃로 가열된 4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸(2당량)을 충전하고, 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 ACN/물/포름산의 구배(9.9/90/0.1%에서 49.9/50/0.1%)를 사용한 semi-prep HPLC(C-18)로 정제하여 목적한 화합물을 수득하였다(LCMS로 확인됨).
Figure 112016041976222-pct00232
Figure 112016041976222-pct00233
Figure 112016041976222-pct00234
Figure 112016041976222-pct00235
실시예 42
Figure 112016041976222-pct00236
MW 사용가능한 유리병에서, (S)-3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(700mg, 2.343mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민(3.2g, 23.4mmol, 20당량) 및 디아이소프로필에틸아민(1.6mL, 9.4mmol, 4당량)을 NMP(12mL)에 용해시켰다. 유리병을 밀봉하고, MW 조사하에 180℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM과 MeOH의 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-((4-메톡시벤질)아미노)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온을 수득하였다. ESI-MS m/z: 400.1 [M+H]+. (S)-3-(1-아미노에틸)-8-((4-메톡시벤질)아미노)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(720mg, 1.8mmol), 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(1.2g, 4.31mmol, 2.4당량), HOBt(700mg, 4.57mmol, 2.5당량) 및 EDC(800mg, 4.17mmol, 2.3당량)를 DMF(30mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물에 디아이소프로필에틸아민(2mL, 11.45mmol, 6.4당량)을 충전하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 MeOH와 분쇄하여 (S)-3급-부틸 (3-((1-(8-((4-메톡시벤질)아미노)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바메이트를 수득하였다. ESI-MS m/z: 660.3 [M+H]+. (S)-3급-부틸 (3-((1-(8-((4-메톡시벤질)아미노)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바메이트(360mg, 0.546mmol) 및 아니솔(238㎕, 2.183mmol, 4당량)을 TFA(2mL)에 용해시키고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 포화 수용액에 부었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 ACN/물/포름산의 구배를 사용한 semi-prep HPLC(C-18)로 정제하여 (S)-2-아미노-N-(1-(8-아미노-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 수득하였다. ESI-MS m/z: 440.2 [M+H]+.
생물학적 활성 평가
표 2. 선택된 화합물에 대한 시험관내 IC 50 데이터
Figure 112016041976222-pct00237
Figure 112016041976222-pct00238
Figure 112016041976222-pct00239
실시예 222: PI3-키나제 HTRF™ 분석
밀리포어 코포레이션(Millipore Corporation)으로부터 구입한 PI3-키나제 HTRF® 분석 키트(카탈로그 번호 33-016)를 사용하여 본 발명에 제공된 화합물들을 선별하였다. 상기 분석은 PIP3(그의 생리학적 기질 PIP2 상에 작용하는 1A 또는 1B 부류 PI3 키나제의 생성물)에 대한 GRP1 플렉스트린 상동성(PH) 도메인의 특이적인 고 친화성 결합을 사용하였다. 상기 분석의 검출 단계 동안, GST-표지된 PH 도메인과 비오틴화된 단쇄 PIP3 사이에 복합체가 생성되었다. 상기 비오틴화된 PIP3 및 GST-표지된 PH 도메인은 형광단(각각 스트렙트아비딘-알로피코시아닌 및 유로피움-표지된 항GST)을 모집하여 형광 공명 에너지 운반(FRET) 구조물을 형성하여, 안정한 시간-분해된 FRET 신호를 발생시켰다. 상기 FRET 복합체는 상기 PI3 키나제 분석에서 형성된 생성물인 비오틴화되지 않은 PIP3에 의해 경쟁적인 방식으로 붕괴된다.
PI3 키나제 α, β, γ 또는 δ 활성을 밀리포어 코포레이션으로부터 구입한 PI3 키나제 HTRF® 분석 키트(카탈로그 번호 33-016)를 사용하여 분석하였다. 정제된 재조합 PI3K-α(카탈로그 번호 14-602-K), PI3K-β(카탈로그 번호 14-603-K), PI3K-γ(카탈로그 번호 14-558-K) 및 PI3K-δ(카탈로그 번호 14-604-K)를 밀리포어 코포레이션으로부터 수득하였다. 정제된 재조합 PI3K 효소를 사용하여 10μM ATP의 존재하에서 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(10μM에서 PIP2)의 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트라이포스페이트(PIP3)로의 인산화를 촉매화하였다. 상기 분석을 384-웰 포맷으로 수행하고 퍼킨 엘머 엔비젼 엑사이트 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer EnVision Xcite Multilabel Reader)를 사용하여 검출하였다. 방출비를 억제율로 전환시키고 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어에 도입시켰다. 50%까지 효소 활성을 억제시키는데 필요한 농도(IC50)를 20μM 내지 0.1nM 범위의 농도(12-점 곡선)를 사용하여 계산하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 5에 이용 가능한 비선형 회귀 모델을 사용하여 측정하였다.
실시예 223: 화학적 안정성
하나 이상의 주제 화합물의 화학적 안정성을 당해 분야에 공지된 표준 과정에 따라 측정한다. 하기는 주제 화합물의 화학 안정성을 확인하기 위한 예시적인 과정을 상세히 설명한다. 상기 화학적 안정성 분석에 사용되는 디폴트 완충제는 pH 7.4에서 포스페이트-완충된 염수(PBS)이며; 다른 적합한 완충제들을 사용할 수 있다. 주제 화합물을 100μM 모액으로부터 PBS의 분액에 가하여(중복하여), 5μM 시험 화합물 및 1% DMSO를 함유하는 400㎕의 최종 분석 부피를 제공한다(반감기 측정을 위해서, 총 700㎕의 샘플 부피를 제조한다). 반응물들을 37℃에서 24시간 동안 진탕시키면서 배양하고; 반감기 측정을 위해서 샘플들을 0, 2, 4, 6 및 24시간 동안 배양한다. 상기 배양물(100㎕)을 아세토나이트릴(100㎕)에 즉시 가하고 5분 동안 와동시킴으로써 반응을 정지시킨다. 이어서 상기 샘플들을 HPLC-MS/MS에 의한 분석시까지 -20℃에서 보관한다. 경우에 따라, 대조용 화합물 또는 비교 화합물, 예를 들어 클로람부실(5μM)을, 상기 화합물이 24시간의 과정에 걸쳐 대부분 가수분해되므로, 관심 주제 화합물과 동시에 시험한다. 샘플들을 선택된 반응 모니터링(SRM)을 사용하여 (RP)HPLC-MS/MS를 통해 분석한다. 상기 HPLC 조건은 자동샘플러가 있는 2원 LC 펌프, 혼합 모드, C12, 2 × 20 ㎜ 컬럼, 및 구배 프로그램으로 이루어진다. 상기 분석물에 상응하는 피크 면적이 HPLC-MS/MS에 의해 기록된다. 0 시간째에 남아있는 양에 비해 24시간 후에 남아있는 모 화합물의 비(퍼센트로서 표현됨)를 화학 안정성으로서 기록한다. 반감기 측정의 경우에, 상기 반감기를 남아있는 화합물(%) 대 시간의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 평가하며, 이는 1차 동역학을 나타낸다.
실시예 224: p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α 및 p110γ의 발현 및 억제 분석
I 부류 PI3-K들을 구입하거나(업스테이트(Upstate)로부터 p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α, 및 시그마(Sigma)로부터 p110γ) 또는 앞서 개시된 바와 같이(문헌[Knight et al., 2004]) 발현시킬 수 있다. IC50 값을 지질 키나제 활성에 대한 표준 TLC 분석(하기에 개시됨) 또는 대량 자료처리 막 포착 분석을 사용하여 측정한다. 키나제 반응들은 키나제, 억제제(2% DMSO 최종 농도), 완충제(25mM HEPES, pH 7.4, 10mM MgCl2), 및 새로 초음파 처리된 포스파티딜이노시톨(100㎍/㎖)을 함유하는 반응 혼합물을 제조함으로써 수행된다. 반응들을, 10μCi의 γ-32P-ATP를 함유하는 ATP를 10 또는 100μM의 최종 농도로 가하고 실온에서 5 분간 진행시킴으로써 개시시킨다. TLC 분석을 위해서, 반응들을 1N HCl(105㎕)에 이어서 CHCl3:MeOH(1:1, 160㎕)의 첨가에 의해 종료시킨다. 상기 2상 혼합물을 와동시키고, 간단히 원심분리하고, 유기상을 CHCl3이 예비코팅된 젤 로딩 피펫 팁을 사용하여 새로운 튜브로 옮긴다. 상기 추출물을 TLC 플레이트 상에 스폿팅하고 3 내지 4시간 동안 n-프로판올:1M 아세트산의 65:35 용액 중에서 전개시킨다. 이어서 상기 TLC 플레이트를 건조시키고, 포스포이미저 스크린(스톰(Storm), 애머샴(Amersham))에 노출시키고 정량분석한다. 각각의 화합물에 대해서, 키나제 활성을, 상기 시험된 최고 농도(전형적으로, 200μM)로부터 2배 희석을 나타내는 10 내지 12 억제제 농도에서 측정한다. 현저한 활성을 나타내는 화합물들에 대해서, IC50 측정을 2 내지 4회 반복하며, 상기 보고된 값은 이들 독립적인 측정들의 평균이다.
PI3-K 활성의 분석을 위해 다른 상업적인 키트 또는 시스템들을 이용할 수 있다. 상기 상업적으로 입수할 수 있는 키트 또는 시스템들을 사용하여 PI3-K의 억제제 및/또는 작용물질, 예를 들어 비제한적으로 PI3-키나제 α, β, δ 및 γ를 선별할 수 있다. 예시적인 시스템은 업스테이트(Upstate)로부터의 PI 3-키나제(인간) HTRF™ 분석이다. 상기 분석을 제조사에 의해 제시되는 과정에 따라 수행할 수 있다. 간단히, 상기 분석은 PI3-K의 활성에 의해 형성된 PIP3 생성물을 간접적으로 측정하는 시간 분해된 FRET 분석이다. 상기 키나제 반응을 미세적정 플레이트(예를 들어 384 웰 미세적정 플레이트)에서 수행한다. 전체 반응 부피는 대략 20㎕/웰이다. 첫 번째 단계에서, 각각의 웰은 2% DMSO 최종 농도를 생성시키는 20% 다이메틸설폭사이드 중의 시험 화합물(2㎕)을 수용한다. 이어서, 키나제/PIP2 혼합물(대략 14.5㎕; 1× 반응 완충제 중에 희석됨)을 웰당 0.25 내지 0.3㎍/㎖ 키나제 및 10μM PIP2의 최종 농도로 가한다. 상기 플레이트를 밀봉하고 실온에서 15분간 배양시킨다. 상기 반응을 출발시키기 위해서, ATP(3.5㎕; 1× 반응 완충제 중에 희석됨)를 웰당 10μM ATP의 최종 농도로 가한다. 상기 플레이트를 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 배양한다. 상기 반응을 웰당 5㎕의 정지 용액을 첨가함으로써 정지시키고 이어서 웰당 5㎕의 검출 혼합물을 가한다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 적합한 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 데이터를 분석하고 그래프패드 프리즘 5를 사용하여 IC50을 생성시킨다.
실시예 225: B 세포 활성화 및 증식 분석
B 세포 활성화 및 증식을 억제하는 하나 이상의 주제 화합물의 능력을 당해 분야에 공지된 표준 과정에 따라 측정한다. 예를 들어, 살아있는 세포의 대사 활성을 측정하는 시험관내 세포 증식 분석을 확립시킨다. 상기 분석을 알라마 블루(Alamar Blue) 환원을 사용하여 96웰 미세적정 플레이트에서 수행한다. Balb/c 비장 B 세포를 피콜-파크(Picoll-Paque™) PLUS 구배 상에서 정제한 다음 MACS B 세포 단리 키트(밀레테니(Miletenyi))를 사용하여 자기 세포 분리시킨다. 세포를 B 세포 배지(RPMI + 10% FBS + 페니실린/스트렙토마이신 + 50μM bME + 5mM HEPES)에서 50,000개의 세포/웰로 90㎕ 도말한다. 본 발명에 제공된 화합물을 B 세포 배지 중에 희석하고 10㎕ 부피로 가한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2(0.2% DMSO 최종 농도)에서 30분간 배양한다. 이어서 B 세포 배지 중의 10㎍/㎖ LPS 또는 5㎍/㎖ F(ab')2 당나귀 항마우스 IgM + 2ng/㎖ 재조합 마우스 IL-4를 함유하는 B 세포 자극 칵테일(50㎕)을 가한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양한다. 15㎕ 부피의 알라마 블루 시약을 각 웰에 가하고 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 동안 배양한다. 알라마 블루 형광을 560 Ex/590 Em에서 판독하고, IC50 또는 EC50 값을 그래프패드 프리즘 5를 사용하여 계산한다.
실시예 226: 종양 세포주 증식 분석
종양 세포주 증식을 억제하는 하나 이상의 주제 화합물의 능력을 당해 분야에 공지된 표준 과정에 따라 측정한다. 예를 들어, 시험관내 세포 증식 분석을 수행하여 살아있는 세포의 대사 활성을 측정할 수 있다. 상기 분석을 알라마 블루 환원을 사용하는 96웰 미세적정 플레이트에서 수행한다. 인간 종양 세포주를 ATCC로부터 수득하고(예를 들어 MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), T75 플라스크에서 융합률로 증식시키고, 0.25% 트립신으로 트립신처리하고, 종양 세포 배지(DMEM + 10% FBS)로 1회 세척하고, 종양 세포 배지 중에서 5,000개의 세포/웰로 90㎕ 도말한다. 본 발명에 제공된 화합물을 종양 세포 배지 중에 희석하고 10㎕ 부피로 가한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양한다. 10㎕ 부피의 알라마 블루 시약을 각 웰에 가하고 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 배양한다. 알라마 블루 형광을 560 Ex/590 Em에서 판독하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘 5를 사용하여 계산한다.
실시예 227: 생체내 항종양 활성
본 발명에 개시된 화합물들을 인간 및 쥐 종양 모델의 패널에서 평가할 수 있다.
파클리탁셀-내성 종양 모델
1. 임상적으로 유도된 난소암종 모델
상기 종양 모델을 난소암 환자의 종양 생검으로부터 확립시킨다. 종양 생검을 상기 환자로부터 취한다. 본 발명에 개시된 화합물을 격일로 5회 스케줄을 사용하여 단계화된 종양을 갖는 누드 마우스에게 투여한다.
2. A2780Tax 인간 난소암종 이종이식편(돌연변이된 튜불린)
A2780Tax는 파클리탁셀-내성 인간 난소암종 모델이다. 상기 모델은 세포를 파클리탁셀 및 베라파밀(MDR-가역제)과 함께 배양함으로써 민감성 모 A2780 주로부터 유도된다. 그의 내성 기전은 비-MDR 관련되는 것으로 나타났으며 베타-튜불린 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이에 기인한다. 본 발명에 개시된 화합물을 격일로 5회 스케줄로 단계화된 종양을 갖는 누드 마우스에게 투여할 수 있다.
3. HCT116/VM46 인간 결장암종 이종이식편(다중-약물 내성)
HCT116/VM46은 민감성 HCT116 모 주로부터 발생한 MDR-내성 결장암종이다. 생체내에서, 누드 마우스에서 증식된 HCT116/VM46은 파클리탁셀에 대한 높은 내성을 일관되게 나타내었다. 본 발명에 개시된 화합물을 격일로 5회 스케줄로 단계화된 종양을 갖는 마우스에게 투여할 수 있다.
4. M5076 쥐 육종 모델
M5076은 생체내에서 파클리탁셀에 대해 본래 내성인 마우스 섬유육종이다. 본 발명에 개시된 화합물을 격일로 5회 스케줄로 단계화된 종양을 갖는 마우스에게 투여할 수 있다. 본 발명에 제공된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 다중약물 내성 인간 결장암종 이종이식편 HCT/VM46 또는 본 발명에 개시된 것들을 포함하여 당해 분야에 공지된 임의의 다른 모델에서 다른 치료제들과 함께 생체내에서 함께 사용할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물을 당해 분야에 공지된 방법에 따라 다음 모델로 평가할 수 있다. 투여량 및 투여 스케줄은 모델에 따라 다를 수 있다. 결과는 선택적 델타 억제제, 델타 억제제와 감마 억제제의 조합, 및/또는 특정 억제 수용체를 차단하는 항체를 사용하여 평가할 수 있다.
췌장 모델
KPC는, 췌장 세포에서 2개의 돌연변이 KrasG12D 및 p53R172H 대립유전자의 조건 발현이 있는 췌장 관 샘암종(PDA)의 유전자삽입 마우스 모델이다. 종양을 마우스에 3 내지 6개월에 걸쳐 동시에 진행시키고 신규 작용제의 예방 및 치료 효능을 연구하는 데 사용할 수 있다. 이러한 KPC 종양으로부터의 세포는 또한 동계(syngeneic) B6.129 하이브리드 마우스로 입양전달될 수 있어 보다 짧은 잠복기를 갖는 모델을 생성시키고 종양을 갖는 다수의 동물들이 동시에 확립되도록 한다. 예를 들어, 문헌[Cancer Cell 7:468 (2005)]을 참조한다.
Pan02 모델: 쥐 췌장 샘암종 세포주 Pan02는 C57BL/6에 동계인 비전이성 종양주이다. 옆구리에 s.c. 주사한 후 또는 췌장에 직접 주사한 후 정위적으로 연구할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Cancer Res. 44:717-726 (1984)]을 참조한다.
폐 모델
루이스 폐 샘암종(LLC) 모델: LLC 세포를 C57BL/6 마우스의 자발적 폐 종양으로부터 유도하고 옆구리에 주사하는 경우 s.c. 종양으로서 또는 폐에 위치한 후에 i.v. 주사한 경우 정위 종양으로서 연구할 수 있다.
LLC 세포를 또한 오브알부민(LL2-OVA 세포)으로부터 펩타이드를 발현시키기 위해 개질되었다. 이러한 세포의 사용은 s.c. 또는 i.v. 주사 후에 OVA 특이적 CD8+ 림프구의 추적 및 종양에 대한 적응 면역 반응에 대한 치료 효능의 측정을 가능하게 한다. 예를 들어, 문헌[Science 330:827 (2010)]을 참조한다.
유방 모델
4T1 유방 암종은 동계 BALB/c 마우스에서 성장하는 이식가능한 종양 세포주이다. 이는 고 종양유발성 및 침습성이고, 대부분의 종양 모델과는 달리 유선의 원발성 종양으로부터 림프절, 혈액, 간, 폐, 뇌 및 뼈를 포함한 다수의 원위 부위로 자발적으로 전이될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Current Protocols in Immunology Unit 20.2 (2000)]을 참조한다.
림프종 모델
EL4는 C57BL/6 T 가슴샘종이고 EG7은 EL4의 OVA 발현 서브클론이다. 부모 EL4주는 제노겐(Xenogen) 이미징 플랫폼을 사용하는 동물 전반의 종양 성장의 비침습성 이미징을 가능하게 하는 루시페라제를 본질적으로 발현시키기 위해 개질되었다.
흑색종 모델
B16 쥐 흑색정 세포는 C57BL/6 마우스와 동계이고 s.c. 또는 i.v. 주사 후 연구할 수 있다. 어느 하나의 위치에 놓으면 폐 및 기타 기관에 전이될 것이다. 이 모델은 억제 수용체가 항종양 면역 반응에서 기능을 하는 역할 면에서 광범위하게 연구되었다. 예를 들어, 문헌 [PNAS 107:4275 (2010)]을 참조한다.
실시예 228: 마이크로솜 안정성 분석
하나 이상의 주제 화합물의 안정성을 당해 분야에 공지된 표준 과정에 따라 측정한다. 예를 들어, 하나 이상의 주제 화합물의 안정성을 시험관내 분석에 의해 확립시킨다. 예를 들어, 간으로부터의 마우스, 래트 또는 인간 마이크로솜과 반응 시 하나 이상의 주제 화합물의 안정성을 측정하는 시험관내 마이크로솜 안정성 분석을 확립시킨다. 화합물들과의 상기 마이크로솜 반응을 1.5mL 에펜도르프 튜브에서 수행한다. 각각의 튜브는 10.0㎎/mL NADPH(0.1㎕); 20.0㎎/mL 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜(75㎕); 0.2M 포스페이트 완충제(0.4㎕) 및 ddH2O(425㎕)를 함유한다. 음성 대조용(NADPH 없음) 튜브는 20.0㎎/mL 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜(75㎕); 0.2M 포스페이트 완충제(0.4㎕) 및 ddH2O(525㎕)를 함유한다. 상기 반응을, 10.0mM 시험 화합물(10㎕)의 첨가에 의해 출발시킨다. 상기 반응 튜브를 37℃에서 배양한다. 0, 5, 10, 15, 30 및 60분의 반응시의 샘플(100㎕)을 저온 메탄올(300㎕)을 함유하는 새로운 에펜도르프 튜브에 수거한다. 샘플을 15,000rpm에서 원심분리시켜 단백질을 제거한다. 원심분리된 샘플의 상등액을 새로운 튜브로 옮긴다. 상기 상등액 중의 마이크로솜과 반응 후의 안정한 화합물의 농도를 액체 크로마토그래피/질량 분광측정(LC-MS)에 의해 측정한다.
실시예 229: 혈장 안정성 분석
하나 이상의 주제 화합물의 안정성을 당해 분야에 공지된 표준 과정에 따라 측정한다. 예를 들어 문헌[Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026]을 참조한다. 하기의 과정은 인간 혈장을 사용하는 HPLC-MS/MS 분석이며; 원숭이, 개, 래트 및 마우스를 포함한 다른 종들도 또한 이용할 수 있다. 사용 전에, 동결된, 헤파린처리된 인간 혈장을 저온 수욕에서 해동시키고 2000rpm에서 4℃에서 10분간 회전시킨다. 주제 화합물을 예온된 혈장 분액에 400μM 모액으로부터 가하여, 5μM 시험 화합물 및 0.5% DMSO를 함유하는 400㎕(또는 반감기 측정의 경우 800㎕)의 최종 분석 부피를 제공한다. 반응물들을 37℃에서 0분 및 60분간, 또는 반감기 측정의 경우 37℃에서 0, 15, 30, 45 및 60분간, 진탕시키면서 배양한다. 상기 배양 혼합물(50㎕)을 빙냉 아세토나이트릴(200㎕)로 옮김으로써 반응을 정지시키고 5분간 진탕시킴으로써 혼합한다. 상기 샘플을 4℃에서 15분간 6000 × g에서 원심분리시키고 상등액(120㎕)을 깨끗한 튜브로 회수한다. 이어서 상기 샘플을 증발 건조시키고 HPLC-MS/MS에 의한 분석을 위해 처리의뢰한다.
하나의 실시태양에서, 하나 이상의 대조용 또는 비교 화합물(5μM)을 시험 화합물들, 즉 낮은 혈장 안정성을 갖는 하나의 화합물, 프로폭시카인, 및 중간 혈장 안정성을 갖는 또 다른 화합물, 프로판텔린과 동시에 시험한다.
샘플을 아세토나이트릴/메탄올/물(1/1/2, v/v/v)로 재조성하고 선택된 반응 모니터링(SRM)을 사용하여 (RP)HPLC-MS/MS를 통해 분석한다. HPLC 조건은 자동샘플러를 갖는 2원 LC 펌프, 혼합된-양식, C12, 2 × 20㎜ 컬럼, 및 구배 프로그램으로 이루어진다. 상기 분석물에 상응하는 피크 면적이 HPLC-MS/MS에 의해 기록된다. 0시간째에 남아있는 양에 비해 60분 후에 남아있는 모 화합물의 비(퍼센트로서 표현됨)를 혈장 안정성으로서 기록한다. 반감기 측정의 경우에, 상기 반감기를 남아있는 화합물(%) 대 시간의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 평가하며, 이는 1차 동역학을 나타낸다.
실시예 230: 혈중 키나제 신호
PI3K/Akt/mTor 신호를 포스플로우(phosflow) 방법(문헌[Methods Enzymol. (2007) 434:131-54])을 사용하여 혈액 세포 중에서 측정한다. 상기 방법은 본래 집단을 평균하기보다는 세포 이종성을 검출할 수 있도록 하는 단일 세포 분석이다. 이는 다른 마커들에 의해 한정된 상이한 집단들의 신호 상태의 동시적인 구별을 허용한다. 포스플로우는 또한 고도로 정량분석적이다. 본 발명에 제공된 하나 이상의 화합물의 효과를 시험하기 위해서, 분획화되지 않은 비장세포, 또는 말초 혈액 단핵 세포를 항CD3으로 자극하여 T-세포 수용체 신호를 개시시킨다. 이어서 상기 세포를 고정시키고 표면 마커 및 세포내 인단백질을 염색한다. 본 발명에 제공된 억제제는 Akt-S473 및 S6의 항CD3 매개된 인산화를 억제하는 반면, 라파마이신은 시험된 조건 하에서 S6 인산화를 억제하고 Akt 인산화를 증대시킨다.
유사하게, 전혈의 분액들을, 항카파 경쇄 항체(Fab'2 단편)를 사용하여 상기 T 세포 수용체(TCR)(2차 항체를 갖는 항CD3) 또는 B 세포 수용체(BCR)를 가교결합시키기 위해 자극을 가하기 전에, 15분간 비히클(예를 들어 0.1% DMSO) 또는 다양한 농도의 키나제 억제제와 배양한다. 대략 5 및 15분 후에, 샘플을 고정시키고(예를 들어 저온 4% 파라포름알데하이드에 의해) 포스플로우에 사용한다. 당해 분야에 공지된 세포 표면 마커들에 대한 항체를 사용하여 T 및 B 세포를 구별하기 위해 표면 염색을 사용한다. 이어서 Akt 및 S6과 같은 키나제 기질의 인산화 수준을, 상기 고정된 세포를 상기 단백질의 인산화된 동형에 특이적인 표지된 항체와 배양함으로써 측정한다. 이어서 세포의 집단을 유동 세포측정에 의해 분석한다.
실시예 231: 콜로니 형성 분석
p190 BCR-Abl 레트로바이러스로 새로 형질전환시킨 쥐 골수 세포(본 발명에서 p190 형질도입된 세포라 칭한다)를 약 30% 혈정 중에서 재조합 인간 IL-7과 함께 약 7일간 M3630 메틸셀룰로스 배지 중에 다양한 약물 조합들의 존재하에서 도말하고, 형성된 콜로니의 수를 현미경 하에서 육안 검사에 의해 카운트한다.
한편으로, 인간 말초 혈액 단핵 세포를 초기 진단 또는 재발 시 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 및 음성(Ph-) 환자로부터 수득한다. 살아있는 세포를 단리하며 상기 세포는 CD19+ CD34+ B 세포 선조들이 풍부하다. 밤새 액체 배양 후에, 세포를 사이토킨(IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, Flt3 리간드 및 에리트로포이에틴) 및 다양한 농도의 공지된 화학요법제가 본 명세의 어느 한 화합물과 함께 보충된 메토컬트 GF+H4435(스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Technologies))에 도말한다. 콜로니를 12 내지 14일 후에 현미경으로 카운트한다. 상기 방법을 사용하여 부가 또는 상승작용 활성의 증거를 시험할 수 있다.
실시예 232: 백혈병 세포에 대한 키나제 억제제의 생체내 효과
암컷 수용 마우스를 약 4시간 차이로 2회 용량으로 각각 대략 5 Gy의 γ 공급원으로부터 치사량으로 조사한다. 두 번째 조사 용량 후 약 1시간째에, 마우스에게 약 1 × 106개의 백혈병 세포(예를 들어 Ph+ 인간 또는 쥐 세포, 또는 p190 형질도입된 골수 세포)를 정맥내(i.v.) 주사한다. 상기 세포를, 3 내지 5주된 공여 마우스로부터의 방사성보호 용량의 약 5 × 106개의 정상 골수 세포와 함께 투여한다. 수용자에게 수중 항생제를 제공하고 매일 모니터한다. 약 14일 후에 아프게 된 마우스를 안락사시키고 림프모양 기관을 분석을 위해 수확한다. 키나제 억제제 처리를 백혈병세포 주사 후 약 10일째에 시작하고 상기 마우스가 아프게 될 때까지 또는 이식 후 대략 최대 35일까지 매일 계속한다. 억제제를 경구 위관영영법에 의해 제공한다.
말초 혈액 세포를 대략 10일째(처리 전) 및 안락사 시(처리 후)에 수거하고, 표지된 항hCD4 항체와 접촉시키고 유식 세포측정에 의해 카운트한다. 상기 방법을 사용하여 공지된 화학요법제와 함께 본 발명에 제공된 하나 이상 화합물의 상승작용적 효과가, 시험된 조건 하에서 공지된 화학요법제(예를 들어 Gleevec) 단독 처리에 비해 백혈병 혈액 세포수를 감소시킬 수 있음을 입증할 수 있다.
실시예 233: 루푸스 질병 모델 마우스의 치료
B 세포에서 PI3K 신호를 방해하는 억제성 수용체 FcγRIIb가 결여된 마우스는 높은 침투도를 갖는 루푸스를 나타낸다. FcγRIIb 녹아웃 마우스(R2KO, 잭슨 랩(Jackson Labs))가, 일부의 루푸스 환자들이 FcγRIIb의 감소된 발현 또는 작용을 나타내기 때문에 인간 질병의 타당한 모델로 간주된다(문헌[S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285]).
상기 R2KO 마우스는 약 4 내지 6개월 내에 항핵 항체, 사구체신염 및 단백뇨를 갖는 루푸스형 질병을 나타낸다. 이들 실험을 위해서, 라파마이신 동족체 RAD001(엘씨 레보라토리즈(LC Laboratories)로부터 입수할 수 있다)를 기준 화합물로서 사용하고, 경구 투여한다. 상기 화합물은 B6.Sle1z.Sle3z 모델(문헌[T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196])에서 루푸스 증상을 개선시키는 것으로 나타났다.
NZB/W F1 마우스는 루푸스 모델인 전신 자가면역 질병을 자발적으로 나타낸다. 상기 마우스를 예방학적 모델의 경우 20주령째에, 치료학적 모델의 경우 23 주령째에 시작하여 처리한다. 혈액 및 소변 샘플을 대략적으로 상기 시험 기간 전체를 통해 수득하고, 항핵 항체(혈청의 희석물 중) 또는 단백질 농도(소변 중)에 대해 시험한다. 혈청을 또한 ELISA에 의해 항ssDNA 및 항dsDNA 항체에 대해 시험한다. 사구체신염을 상기 연구의 끝에서 H&E로 염색한 신장 절편에서 평가하거나, 또는 생존이 종점일 수 있다. 예를 들어, 프로테오좀 억제제 보르테지밉은 자가항체 생산, 신장 손상의 감소, 및 생존의 개선과 함께 예방학적 및 치료학적 모델 모두에 있어서 NZB/W 모델에서 질병 차단에 유효하다(문헌[Nature Medicine 14, 748 - 755 (2008)]).
루푸스 질병 모델 마우스, 예를 들어 R2KO, BXSB 또는 MLR/lpr을 약 2개월째에, 대략 약 2개월 동안 처리한다. 마우스에게 약 10㎎/㎏ 용량의 비히클, RAD001, 또는 대략 1㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏ 용량의 본 발명에 제공된 화합물을 제공한다. 혈액 및 소변 샘플을 대략 상기 시험 기간 전체를 통해 수득하고, 항핵 항체(혈청의 희석물 중) 또는 단백질 농도(소변 중)에 대해 시험한다. 혈청을 또한 ELISA에 의해 항ssDNA 및 항dsDNA 항체에 대해 시험한다. 동물들을 60일째에 안락사시키고 조직을 비장 중량 및 신장 질병의 측정을 위해 수확한다. 사구체신염을 H&E로 염색한 신장 절편에서 평가한다. 다른 동물들을 동일한 종점을 사용하여, 처리의 중단 후 약 2개월 동안 연구한다.
상기 확립된 기술 모델을 사용하여 본 발명에 제공된 키나제 억제제들이 루푸스 질병 모델 마우스에서 루푸스를 억제하거나 루푸스 증상의 개시를 지연시킬 수 있음을 입증할 수 있다.
실시예 234: 쥐 골수 이식 분석
암컷 수용 마우스를 γ선 공급원으로부터 치사량으로 조사한다. 상기 조사 투여 후 약 1시간째에, 마우스에게 조기 계대배양 p190 형질도입된 배양물(예를 들어 문헌[Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aug;161(1):51-6]에 개시된 바와 같이)로부터의 약 1 × 106개의 백혈병 세포를 주사한다. 상기 세포를 3 내지 5주된 공여 마우스로부터의 방사성보호 용량의 대략 5 × 106개의 정상 골수 세포와 함께 투여한다. 수용자에게 수중 항생제를 제공하고 매일 모니터링한다. 약 14일 후에 아프게 된 마우스를 안락사시키고 림프모양 기관을 유식 세포측정 및/또는 자기 농축을 위해 수확한다. 처리를 대략 10일째에 시작하고 상기 마우스가 아프게 될 때까지 또는 이식 후 대략 최대 35일까지 매일 계속한다. 약물을 경구 위관영영법(p.o.)에 의해 제공한다. 파일럿 실험에서, 치유성은 아니지만 백혈병 개시를 약 1주일 이하까지 지연시키는 화학요법제의 용량을 확인하며; 대조군을 비히클로 처리하거나, 또는 앞서 상기 모델에서 백혈병유발을 지연시키지만 치유하지는 못하는 것으로 나타난 화학요법제(예를 들어 이미티닙, 약 70㎎/㎏ 매일 2회)로 처리한다. 첫 번째 단계의 경우 eGFP를 발현하는 p190 세포가 사용되며, 사후 분석은 유식 세포측정에 의한 골수, 비장 및 림프절(LN) 중의 백혈병 세포의 백분율의 열거로 제한된다. 두 번째 단계에서, 인간 CD4의 무꼬리 형태를 발현하는 p190 세포를 사용하고 사후 분석은 비장으로부터의 hCD4+ 세포의 자기 분류에 이은 신장 신호 종점: pAkt - T308 및 S473; pS6 및 p4EBP-1의 면역블롯 분석을 포함한다. 면역블롯 검출에 대한 대조군으로서, 분류된 세포를 용해 전 본 명세의 억제제의 키나제 억제제의 존재 또는 부재하에서 배양한다. 임의적으로, "포스플로우"를 사용하여 선행 분류 없이 hCD4 관문통과된(gated) 세포 중의 p Akt-S473 및 pS6-S235/236을 검출한다. 이들 신호 연구는 예를 들어 약물-처리된 마우스가 상기 35일 시점에서 임상적인 백혈병을 나타내지 않은 경우 특히 유용하다. 생존에 대한 카플란-마이어 플롯을 생성시키고 당해 분야에 공지된 방법에 따라 통계학적 분석을 수행한다. p190 세포로부터의 결과를 별도로뿐만 아니라 누적하여 분석한다.
말초 혈액의 샘플(100 내지 200㎕)을, 처리 개시 직전 10일째에 시작하여, 모든 마우스로부터 매주 수득한다. 혈장을 약물 농도 측정을 위해 사용하고, 세포를 본 발명에 개시된 바와 같이 백혈병 마커(eGFP 또는 hCD4) 및 신호 생물마커에 대해 분석한다.
당해 분야에 공지된 상기 일반적인 분석을 사용하여 본 발명에 제공된 화합물의 유효 치료 용량을 백혈병 세포의 증식을 억제하는데 사용할 수 있음을 입증할 수 있다.
실시예 235: 매트리젤 플러그 혈관형성 분석
시험 화합물들을 함유하는 매트리젤을 피하 또는 안내 주사하며, 여기에서 상기 매트리젤은 고화되어 플러그를 형성한다. 상기 플러그를 상기 동물에서 7 내지 21일 후에 회수하고 조직학적으로 분석하여 혈관이 침투된 정도를 측정한다. 혈관형성을 조직학적 절편 중 혈관의 정량분석에 의해 측정한다. 한편으로, 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC)-표지된 덱스트란 150을 사용하여 혈장 부피의 형광 측정을 수행한다. 상기 결과는 본 발명에 제공된 하나 이상의 화합물이 혈관형성을 억제함을 가리킬 것으로 예상되며 따라서 이상 혈관형성 및/또는 혈관 침투성과 관련된 안구 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
실시예 236: 각막 혈관형성 분석
각막으로 포켓을 제조하고, 혈관형성 유도 제형(예를 들어 VEGF, FGF 또는 종양 세포)을 함유하는 플러그는 상기 포켓에 도입될 때 말초 사지 맥관구조로부터의 신생 혈관의 안내증식을 유도한다. 느린 방출 물질, 예를 들어 엘박스(ELVAX)(에틸렌 비닐 공중합체) 또는 하이드론(Hydron)을 사용하여 혈관형성 유도 물질을 상기 각막 포켓에 도입시킨다. 한편으로, 스폰지 물질을 사용한다.
상기 각막 중 국소적으로 유도된(예를 들어 스폰지 이식된)(예를 들어 FGF, VEGF 또는 종양 세포에 의해서) 혈관형성 반응에 대한 추정적인 억제제들의 효과. 시험 화합물을 경구, 전신 또는 안구에 직접 투여한다. 전신 투여는 일시주사에 의하거나, 또는 보다 유효하게는, 서방성 방법, 예를 들어 상기 시험 억제제가 로딩된 삼투 펌프의 이식에 의한다. 상기 안구에의 투여는 본 발명에 개시된 방법들 중 임의의 방법, 예를 들어 비제한적으로 점안제, 크림, 유화액, 또는 젤의 국소 투여, 유리체내 주사에 의한다.
상기 혈관 반응을 마우스에서 입체현미경을 사용하여 상기 실험의 과정 전체를 통해 직접적인 관찰에 의해 모니터한다. 상기 각막 맥관구조의 명확한 가시화는 플루오로크롬 표지된 고분자량 덱스트란의 투여에 의해 성취된다. 정량분석을, 혈관 침투 면적, 시간에 따른 혈관형성 자극을 향한 혈관의 진행, 또는 형광의 경우에, 특정(백그라운드) 한계 이상의 픽셀 수 또는 히스토그램 분석을 측정함으로써 수행한다.
상기 결과는 본 발명에 제공된 하나 이상의 화합물이 혈관형성을 억제하며, 따라서 이상 혈관형성 및/또는 혈관 침투성과 관련된 안구 질환의 치료에 유용할 수 있음을 가리킬 수 있다.
실시예 237: 미세적정-플레이트 혈관형성 분석
상기 분석 플레이트를, 콜라겐 플러그당 5 내지 10개의 세포 타원체를 갖는 콜라겐 플러그를 각 웰의 기부에 놓음으로써 제조하며, 이때 각각의 타원체는 400 내지 500개의 세포를 함유한다. 각각의 콜라겐 플러그를 1100㎕의 저장 배지/웰로 덮고 추후의 사용을 위해 보관한다(37℃, 5% CO2에서 1 내지 3일). 상기 플레이트를 밀봉시킨다. 시험 화합물을 분석 배지(200㎕)에 용해시키며, 이때 하나 이상의 웰은 VEGF 양성 대조군을 포함하고 하나 이상의 웰은 음성 대조군으로서 VEGF 또는 시험 화합물이 없다. 상기 분석 플레이트를 배양기로부터 제거하고 저장 배지를 조심스럽게 피펫팅하여 제거한다. 상기 시험 화합물을 함유하는 분석 배지를 상기 콜라겐 플러그 상에 피펫팅한다. 상기 플러그를 24 내지 48 시간 동안 가습 배양기에 넣는다(37℃, 5% CO2). 혈관형성을, 발아의 수를 세거나, 누적 발아 길이를 측정하거나, 누적 발아 길이를 측정함으로써 정량분석한다. 상기 분석을, 상기 분석 배지를 회수하고, 웰당 행크스 BSS 중의 10% 파라포름알데하이드 1mL를 가하고, 4℃에서 보관함으로써 나중의 분석을 위해 보존할 수 있다. 상기 결과는 안구 기원의 세포를 포함하여, 시험된 다양한 세포 유형 중 혈관형성을 억제하는 화합물을 확인할 것으로 예상된다.
실시예 238: PI3K-δ 억제제 및 IgE 생산 또는 활성을 억제하는 작용제의 병용
본 발명에 제공된 바와 같은 화합물은 IgE 생산 또는 활성을 억제하는 작용제와 함께 투여될 때 상승작용적이거나 부가적인 효능을 나타낼 수 있다. IgE 생산을 억제하는 작용제는, 예를 들어 TEI-9874, 2-(4-(6-사이클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 동족체(즉 라파로그), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 임의의 다른 화합물 중 하나 이상을 포함한다. IgE 활성을 억제하는 작용제는, 예를 들어 항IgE 항체, 예를 들어 오말리주맵 및 TNX-901을 포함한다.
PI3K-δ를 억제할 수 있는 주제 화합물들 중 하나 이상은 자가면역 및 염증 질환(AIID), 예를 들어 류마티스성 관절염의 치료에 효능이 있을 수 있다. 상기 화합물들 중 어느 하나가 바람직하지 못한 수준의 IgE 생산을 유발하는 경우, 이를 IgE 생산 또는 IgE 활성을 억제하는 작용제와 함께 투여하는 것을 선택할 수 있다. 추가로, 본 발명에 제공된 바와 같은 PI3K-δ 또는 PI3K-δ/γ 억제제를 mTOR의 억제제와 함께 투여하는 것은 또한 상기 PI3K 경로의 증대된 억제를 통해 상승작용을 나타낼 수 있다. 다양한 생체내 및 시험관내 모델, 예를 들어 비제한적으로 (a) 시험관내 B 세포 항체 생산 분석, (b) 생체내 TNP 분석, 및 (c) 설치류 콜라겐 유발된 관절염 모델을 사용하여 AIID에 대한 상기와 같은 조합 치료의 효과를 확립시킬 수 있다.
(a) B 세포 분석
마우스를 안락사시키고, 비장을 회수하고 나일론 망을 통해 분산시켜 단일-세포 현탁액을 생성시킨다. 상기 비장세포를 세척하고(삼투 쇼크에 의한 적혈구의 제거에 따라) 항CD43 및 항Mac-1 항체 접합된 미세비드(밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec))와 함께 배양한다. 상기 비드 결합된 세포를 자기 세포 분류기를 사용하여 결합되지 않은 세포로부터 분리시킨다. 상기 자기화된 컬럼은 불필요한 세포를 체류시키고 나머지 B 세포는 통과액 중에 수거한다. 정제된 B 세포를 리포폴리사카라이드 또는 항CD40 항체 및 IL-4로 자극한다. 자극된 B 세포를 비히클만으로 또는 본 발명에 제공된 바와 같은 PI3K-δ 억제제와 함께, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 라파로그 또는 mTORC1/C2 억제제의 존재 및 부재하에서 처리한다. 상기 결과는 mTOR 억제제(예를 들어 라파마이신) 단독의 존재하에서 IgG 및 IgE 반응에 대해 실질적인 효과가 거의 없거나 전혀 없음을 보일 것으로 예상된다. 그러나, PI3K-δ 및 mTOR 억제제의 존재하에서, 상기 B 세포는 비히클만으로 처리된 B 세포에 비해 감소된 IgG 반응을 나타낼 것으로 예상되고, 상기 B 세포는 PI3K-δ 억제제만으로 처리된 B 세포로부터의 반응에 비해 감소된 IgE 반응을 나타낼 것으로 예상된다.
(b) TNP 분석
마우스를 TNP-피콜(Ficoll) 또는 TNP-KHL로 면역시키고 비히클, PI3K-δ 억제제, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 또는 PI3K-δ 억제제와 mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신과의 조합으로 처리한다. 항원-특이성 혈청 IgE를, TNP-BSA 코팅된 플레이트 및 아이소타입 특이성 표지된 항체를 사용하여 ELISA에 의해 측정한다. mTOR 억제제만으로 처리된 마우스는 항원 특이성 IgG3 반응에 대해 실질적인 효과가 거의 또는 전혀 없고 비히클 대조군에 비해 IgE 반응에 있어서 통계학적으로 의미있는 상승을 나타내지 않을 것으로 예상된다. PI3K-δ 억제제 및 mTOR 억제제 모두로 처리된 마우스는 비히클만으로 처리된 마우스에 비해 항원 특이성 IgG3 반응의 감소를 나타낼 것으로 또한 예상된다. 또한, PI3K-δ 억제제 및 mTOR 억제제 모두로 처리된 마우스는 PI3K-δ 억제제만으로 처리된 마우스에 비해 IgE 반응의 감소를 나타낸다.
(c) 래트 콜라겐 유발된 관절염 모델
암컷 루이스 래트를 마취시키고 0일째에 앞서 제조되고 투여된 바와 같은 콜라겐 주사를 제공한다. 6일째에, 동물들을 마취시키고 두 번째 콜라겐 주사를 제공한다. 정상적인(질병 전) 좌우측 발목관절의 두께 측정을 9일째에 수행한다. 10 내지 11일째에, 관절염이 전형적으로 발생하고 래트를 처리 그룹들로 무작위 분류한다. 무작위화를 발목관절 팽창이 명백히 확립되고 양쪽 질병의 양호한 증거가 존재한 후에 수행한다.
동물을 상기 연구에의 참여를 위해 선택한 후에, 처리를 개시한다. 동물들에게 비히클, PI3K-δ 억제제, 또는 PI3K-δ와 라파마이신의 조합을 제공한다. 1 내지 6일째에 투약한다. 래트를 관절염의 확립에 이어서 1 내지 7일째에 체중측정하고 발목의 두께 측정을 매일 수행한다. 최종 체중을 7일째에 수행하고 동물들을 안락사시킨다.
본 발명에 제공된 바와 같은 화합물 및 라파마이신을 사용하는 조합 치료는 PI3K-δ 억제제 단독 처리보다 더 큰 효능을 제공할 수 있다.
실시예 239: 지연된 유형의 과민증 모델
DTH를, 60마리의 BALB/c 수컷 마우스를 0 및 1일째에 4:1 아세톤/올리브유 혼합물 중의 0.05% 2,4 다이나이트로플루오로벤젠(DNFB) 용액으로 감작시킴으로써 유발시켰다. 마우스를 부드럽게 구속하면서 용액(20㎕)을 각 마우스의 뒷 발바닥에 적용시켰다. 상기 마우스의 뒷 발바닥은 쉽게 단리되고 마취 없이 고정화될 수 있는 해부학적 부위를 나타내므로 사용되었다. 5일째에, 마우스에게 단일 용량의 비히클, 10, 3, 1 또는 0.3㎎/㎏의 본 발명에 제공된 화합물, 또는 5㎎/㎏ 용량의 덱사메타손을 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 30분 후에 마우스를 마취하고, 4:1 아세톤/올리브유 용액 중의 0.25% DNFB 용액을 좌측 내부 및 외부 귀 표면에 적용하였다. 상기 적용은 상기 좌측 귀에 팽창을 유발시켰으며, 상기 조건 하에서 모든 동물들이 상기 처리에 반응하여 귀가 팽창하였다. 4:1 아세톤/올리브유의 비히클 대조용 용액을 우측 내부 및 외부 귀에 적용하였다. 24시간 후에, 마우스를 마취시키고, 상기 좌측 및 우측 귀의 측정을 디지털 마이크로미터를 사용하여 수행하였다. 상기 두 귀 간의 차이를 DNFB의 공격에 의해 유발된 팽창의 양으로서 기록하였다. 약물 처리 그룹들을 비히클 대조군과 비교하여 귀 팽창 감소율을 생성시켰다. 덱사메타손이 광범위한 소염 활성을 가지므로 통상적으로 양성 대조군으로서 사용된다.
실시예 240: 펩티도글리칸-폴리사카라이드 래트 관절염 모델
(a) 전신 관절염 모델
모든 주사를 마취하에서 수행한다. 60마리의 암컷 루이스 래트(150 내지 170)를 작은 동물 마취기를 사용하여 아이소플루란 흡입에 의해 마취시킨다. 상기 동물을 O2 중 4 내지 5% 아이소플루란의 전달에 의해 마취될 때까지 유도 챔버에 넣고 이어서 시술대상에서 노즈콘(nose cone)을 사용하여 상기 상태에서 유지시킨다. 아이소플루란의 유지 수준은 1 내지 2%이다. 동물에게 멸균 0.85% 염수 중에 현탁된 정제된 PG-PS 10S 군 A, D58 균주(농도 25㎍/체중 g)의 단일 주사를 복강내(i.p.) 주사한다. 각 동물에게 23게이지 바늘을 갖는 1mL 주사기를 사용하여 복부의 하부 좌측 사분면에 총 500㎕의 부피를 투여한다. 상기 PG-PS 10S가 위 또는 맹장에 주사되는 것을 피하도록 바늘을 놓는 것이 중요하다. 동물을, 마취에서 완전히 회복되어 우리 근처로 이동할 때까지 계속 관찰한다. 발목 측정의 가파른 증가, 전형적으로 기준선 측정치의 20% 이상의 급성 반응은 주사 후 3 내지 5일째에 절정일 수 있다. 시험 화합물에 의한 처리는 PO, SC, IV 또는 IP일 수 있다. 래트에게 24시간에 걸쳐 2회 이하로 투여한다. 처리를 0일째 또는 그 이후 30일까지 임의의 날에 시작할 수 있다. 상기 동물을 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일째에 체중 측정하고 12 내지 30일째에 다시 시작하거나 또는 연구가 종결될 때까지 한다. 앞발/발목 직경을 주사 전 0일째에 및 다시 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7일째에 좌측 및 우측에서 디지털 캘리퍼스로 측정한다. 12일째에, 측정을 다시 시작하고 30일 내내 계속한다. 이 때에, 동물을 상술한 바와 같이 아이소플루란으로 마취시킬 수 있으며, 종점 혈액 샘플을 화합물 혈액 수준, 임상 화학 또는 혈액학적 매개변수의 평가를 위해 꼬리 정맥 채혈에 의해 수득할 수 있다. 이어서 동물을 과량의 이산화 탄소로 안락사시킨다. 개흉술을 사망 확인의 수단으로서 수행할 수 있다.
(b) 단관절 관절염 모델
모든 주사를 마취하에서 수행한다. 60마리의 암컷 루이스 래트(150 내지 170)를 작은 동물 마취기를 사용하여 아이소플루란 흡입에 의해 마취시킨다. 상기 동물을 O2 중 4 내지 5% 아이소플루란의 전달에 의해 마취될 때까지 유도 챔버에 넣고 이어서 시술대상에서 노즈콘을 사용하여 상기 상태에서 유지시킨다. 아이소플루란의 유지 수준은 1 내지 2%이다. 동물에게 멸균 0.85% 염수 중에 현탁된 정제된 PG-PS 100P 군 A, D58 균주(농도 500㎍/mL)의 단일 주사를 관절내(i.a.) 주사한다. 각 동물에게 27게이지 바늘을 갖는 1mL 주사기를 사용하여 발목관절 공간 내로 총 10㎕의 부피를 투여한다. 동물을 마취에서 완전히 회복되어 우리 근처로 이동할 때까지 계속 관찰한다. 2 내지 3일 후에 발목 측정의 가파른 증가, 전형적으로 초기 i.a. 주사시 기준선 측정치의 20% 이상의 증가로 반응하는 동물들을 상기 연구에 포함시킨다. 14일째에, 모든 응답자들을 앞서 개시된 과정을 사용하여 다시 마취시킨다. 동물들에게 PG-PS(농도 250㎍/mL)의 i.v. 주사를 제공한다. 각 동물에게 27게이지 바늘을 갖는 1mL 주사기를 사용하여 측부 꼬리 정맥 내로 총 400㎕의 부피를 서서히 투여한다. 기준선 발목 측정을 IV 주사 전에 측정하고 염증 과정 전체를 통해 또는 10일까지 계속한다. 시험 화합물에 의한 처리는 PO, SC, IV 또는 IP일 수 있다. 래트에게 24시간에 걸쳐 2회 이하로 투여한다. 처리를 0일째 또는 그 이후 24일까지 임의의 날에 시작할 수 있다. 상기 동물을 0, 1, 2, 3, 4, 5일째에 체중 측정하고 14 내지 24일째에 다시 시작하거나 또는 연구가 종결될 때까지 한다. 앞발/발목 직경을 주사 전 0일째에 및 다시 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7일째에 좌측 및 우측에서 디지털 캘리퍼스로 측정하고 14 내지 24일째에 다시 시작하거나 또는 연구가 종결될 때까지 한다. 이 때에, 동물을 상술한 바와 같이 아이소플루란으로 마취시킬 수 있으며, 종점 혈액 샘플을 화합물 혈액 수준, 임상 화학 또는 혈액학적 매개변수의 평가를 위해 꼬리 정맥 채혈에 의해 수득할 수 있다. 이어서 동물을 과량의 이산화 탄소로 안락사시킨다. 개흉술을 사망 확인의 수단으로서 수행할 수 있다.
실시예 241: 천식에 대한 마우스 모델
천식의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서 본 발명에 제공된 화합물의 효능을 예를 들어 문헌[Nials et al., Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220 (2008)]에 개시된 다양한 마우스 모델을 포함하는 통상적인 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
(a) 급성 알레르겐 시험감염 모델
다수의 모델들이 당해 분야에 공지되어 있으며 상기와 같은 모델 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 다양한 알레르겐들을 사용하여 천식-유사 상태를 유발시킬 수 있지만, 그 원리는 방법들 전체를 통해 일관된다. 간단히, 천식-유사 상태를 수산화알루미늄과 같은 항원보강제의 존재하에서 알레르겐(예를 들어 난자, 집먼지 진드기 추출물 및 바퀴벌레 추출물)의 다중 전신 투여를 통해 유발시킨다. 한편으로, 항원보강제-부재 시스템을 사용할 수 있지만, 이는 적합한 감작화를 성취하기 위해서는 대개 보다 많은 노출 회수를 필요로 한다. 일단 유발되었으면, 동물들은 다수의 핵심적인 임상적 천식 특징들, 즉 IgE의 상승된 수준; 기도 염증; 배상세포 이상증식; 상피 비대; AHR 또는 특이 자극; 및 초기 및 말기 기관지수축을 나타낸다. 따라서 화합물의 잠재적인 효능을, 이들 임상적 특징들 중 하나 이상이 역전되거나 완화되는 지의 여부를 측정함으로써 평가할 수 있다.
(b) 만성적인 알레르겐 시험감염 모델
만성적인 알레르겐 시험감염 모델은 상기 임상적인 천식의 특징들, 예를 들어 기도 리모델링 및 지속적인 AHR을 급성 알레르겐 모델보다 더 많이 재현하는 것을 목적으로 한다. 급성 알레르겐 시험감염 모델에 사용된 것들과 유사한 알레르겐을 사용할 수 있지만, 만성 알레르겐 시험감염 모델에서, 동물들에게 12주 이하의 기간 동안 낮은 수준의 알레르겐에의 반복적인 기도 노출을 가하였다. 일단 유발되었으면, 동물들은 인간 천식의 핵심적인 특징들, 즉 알레르겐 의존성 감작화; 기도 점막 내로의 호산구 유입을 특징으로 하는 Th2 의존성 알러지성 염증; AHR; 및 배상세포 이상증식, 상피 비대, 상피하 또는 세기관지주위 섬유증에 의해 입증되는 바와 같은 기도 리모델링을 나타낸다. 따라서 화합물의 잠재적인 효능을, 이들 임상적 특징들 중 하나 이상이 역전되거나 완화되는 지의 여부를 측정함으로써 평가할 수 있다.
실시예 242: 건선에 대한 모델
건선의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서 본 발명에 제공된 화합물의 효능을, 예를 들어 문헌[Boehncke et al., Clinics in Dermatology, 25: 596-605 (2007)]에 개시된 다양한 동물 모델을 포함한 통상적인 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
일례로서, 문헌[Hong et al., J. Immunol., 162: 7480-7491 (1999)]에 개시된 CD4+CD45RBhi T 세포의 입양전달을 기본으로 하는 마우스 모델을 제조할 수 있다. 간단히, 암컷 BALB/cBY(공여자) 및 C.B.-17/Prkdc scid/scid(수용자) 마우스를 특정한 병원체-부재 환경에 수용하며 6 내지 8주령을 사용한다. CD4+ T 세포를 마우스 CD4 풍부 키트를 사용하여 BALB/cBy 비장세포로부터 농축시킨다. 이어서 상기 세포를 PE-접합된 항CD4, FITC 접합된 항CD45RB, 및 APC 접합된 항CD25 항체로 표지한다. 세포를 세포 분류기를 사용하여 분류시킨다. CD4+CD45RBhiCD25 세포를 수거한다. 세포를 염수에 재현탁시키고 4 × 108개의 세포/마우스를 C.B.-17/Prkdc scid/scid 마우스에 i.p. 주사한다. 마우스에게 필요에 따라 LPS, 사이토킨 또는 항체를 투여할 수도 있다. 마우스를 매주 2회 피부 병변의 외부 징후에 대해 모니터링한다. 상기 종결 후에, 귀, 등 피부, 림프절 및 비장을 추가의 생체외 연구를 위해 수집할 수도 있다.
실시예 243: 경피증에 대한 모델
경피증의 치료에 있어서 화합물의 효능을 동물 모델을 사용하여 시험할 수 있다. 예시적인 동물 모델은, 예를 들어 문헌[Yamamoto et al., J Invest Dermatol 112: 456-462 (1999)](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시된 블레오마이신("BLM")의 반복적인 국소 주사에 의해 유발된 경피증에 대한 마우스 모델이다. 상기 마우스 모델은 조직학적으로 및 생화학적으로 모두 전신 경피증을 밀접하게 닮은 피부 경화증을 제공한다. 상기 모델에서 관찰된 경화 변화는 비제한적으로 두꺼워지고 균일한 콜라겐 다발 및 세포 여과물; 비만세포의 점진적인 증가; 비만세포의 탈과립; 상승된 히스타민 방출; 피부 중의 하이드록시프롤린의 증가; 혈청 중의 항핵 항체의 존재; 및 형질전환 성장 인자 β-2 mRNA의 강한 발현을 포함한다. 따라서, 경피증의 치료에서 화합물의 효능을 이들 변화 중 하나 이상의 감소를 모니터함으로써 평가할 수 있다.
간단히, 하기의 예시적인 과정을 사용하여 경피증에 대한 마우스 모델을 생성시킬 수 있다: 특정한 병원체-부재, 6주된, 약 20g 중량의 암컷 BALB/C 마우스 및 C3H 마우스를 구입하고 먹이 및 물과 함께 자유롭게 유지시킨다. BLM을 PBS 중에 다양한 농도로 용해시키고 여과에 의해 멸균시킨다. 각 농도의 BLM 또는 PBS의 분액들을 1 내지 4주 동안 바늘로 상기 마우스의 면도한 등에 피하 주사한다. 한편으로, 마우스를 격일로 주사한다.
유발된 조직병리학적 및 생화학적 변화를 당해 분야에 통상적으로 실시되는 임의의 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 조직병리학적 변화를 항L3T4 단클론 항체, 항Lyt2 단클론 항체, 항마우스 범 조직 고정된 대식세포 항체, 항줄기 세포 인자 단클론 항체, 항형질전환 성장 인자-β 다클론 항체, 및 항데코린 항체와 함께 표준 아비딘-비오틴 퍼옥시다제 기법을 사용하여 평가할 수 있다. 세포 침윤물의 사이토킨 발현을 다수의 항사이토킨 항체를 사용하여 평가할 수 있다. 하이드록시프롤린 수준을, 피부 조각을 염산으로 가수분해시키고, 수산화나트륨으로 중화시키고, 상기 하이드롤레이트를 560㎚에서 p-다이메틸아미노벤즈알데하이드로 비색측정에 의해 평가함으로써 평가할 수 있다. 펩신 내성 콜라겐을, 생검 조직으로부터 추출된 콜라겐 샘플을 처리하고 폴리아크릴아미드 적층 젤 전기영동에 의해 분석함으로써 평가할 수 있다. 비만 세포를 톨루이딘 블루에 의해 확인할 수 있으며, 이염색성 과립을 함유하는 세포를 고배율의 광 현미경 하에서 카운트할 수 있다. 다양한 사이토킨의 혈청 수준을 효소 결합된 면역흡수 분석에 의해 평가할 수 있으며, 상기 사이토킨의 mRNA 수준을 역전사효소 폴리머라제 쇄 반응에 의해 평가할 수 있다. 혈청 중 자가항체를 상기 선별에 대한 기질로서 3T3 섬유아세포를 사용하여 검출할 수 있다.
실시예 244: 근염에 대한 모델
근염(예를 들어 피부근염)의 치료에 있어서 화합물의 효능을 당해 분야에 공지된 동물 모델을 사용하여 시험할 수 있다. 하나의 상기와 같은 예는 문헌[Hargis et al., AJP 120(2): 323-325 (1985)]에 개시된 일족의 개 피부근염 모델이다. 또 다른 예는 문헌[Phyanagi et al., Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127 (2009)]에 개시된 토끼 미오신 유발된 마우스 모델이다.
간단히, 5주령 수컷 SJL/J 마우스를 사용한다. 토끼 골격근으로부터 정제된 미오신(6.6㎎/㎖)을 프로인트 완전 항원보강제(동량) 및 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)(3.3㎎/mL)으로 유화시킨다. 상기 마우스를 유화된 토끼 미오신으로 반복해서 면역시킨다. 일단 근염이 유발되면, 염증 세포 침윤 및 괴사 근육 섬유가 상기 모델에서 분명해야 한다. 상기 동물의 근육에서, CD4+ T 세포는 주로 근주막에 위치하며 CD8+ T 세포는 주로 근내막 중에 위치하고 비괴사성 근육 섬유를 둘러싼다. TNFα, IFNγ 및 퍼포린은 상향조절되며 세포간 유착 분자 1이 상기 근육 중에서 증가한다.
화합물의 효능을 평가하기 위해서, 명시된 용량에서 적합한 경로를 통한 상기 화합물의 투여에 이어서, 마우스를 죽이고 근육 조직을 수확한다. 상기 근육 조직을 액체 질소 중에서 예냉시킨 냉각된 아이소펜탄 중에서 즉시 동결시키고, 이어서 동결 절편을 제조한다. 상기 절편을 침윤된 세포의 수를 카운트하기 위해서 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 각각의 마우스로부터 3개의 절편을 준비하고 광현미경 사진을 획득한다. 면역조직화학 시험을 위해서, 근육의 동결 절편을 건조시키고 -20℃에서 저온 아세톤 중에 고정시킨다. 상기 슬라이드를 PBS 중에 재수화시키고, 이어서 내생적인 퍼옥사이드 활성을 1% 과산화수소 중에서의 배양에 의해 차단한다. 상기 절편을 밤새 래트 항마우스 CD4 단클론 항체, 래트 항마우스 CD8 단클론 항체, 래트 항마우스 F4/80 단클론 항체 또는 항체 희석제 중의 정상적인 래트 IgG와 함께 배양한다. 상기 샘플들을 PBS로 세척하고 5% 정상 마우스 혈청으로 예비 처리한 비오틴 접합된 토끼 항래트 IgG와 함께 배양한다. PBS로 세척 후에, 상기 샘플을 스트렙트아비딘-양고추냉이 퍼옥시다제와 함께 배양한다. PBS 세척 후에, 다이아미노벤지딘을 가시화를 위해 사용한다.
실시예 245: 쇼그렌 증후군에 대한 모델
쇼그렌 증후군의 치료에 있어서 화합물의 효능을 당해 분야에 공지된 동물 모델, 예를 들어 문헌[Chiorini et al., Journal of Autoimmunity 33: 190-196 (2009)]에 개시된 것들을 사용하여 시험할 수 있다. 예로서 NZW 마우스와 교배된 NZB 마우스의 첫 번째 부모 세대에서 자발적으로 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[Jonsson et al., Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101 (1987)] 참조); 불완전 프로인트 항원보강제의 i.p. 주사에 의해 유발된 마우스 모델(id.; 문헌[Deshmukh et al., J Oral Pathol Med 38: 42-27 (2009)]); NOD 마우스 모델(여기에서 쇼그렌의 표현형이 특이적 유전자형에 의해 발생한다)(예를 들어 문헌[Cha et al., Arthritis Rheum 46: 1390-1398 (2002)]; 문헌[Kong et al., Clin Exp Rheumatol 16: 675-681 (1998)]; 문헌[Podolin et al., J Exp Med 178: 793-803 (1993)]; 및 문헌[Rasooly et al., Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292 (1996)] 참조); 자발적인 lpr 돌연변이에서 발생한 마우스 모델; Id3 녹-아웃 마우스에서 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[Li et al., Immunity 21: 551-560 (2004)] 참조); PI3K 녹-아웃 모델에서 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[Oak et al., Proc Natl Acad Sci USA 103: 16882-16887 (2006)] 참조); BAFF 과발현 유전자이식 마우스에서 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[Groom et al., J Clin Invest 109: 59-68 (2002)] 참조); BALB/c 마우스 내로의 Ro 항원의 주사에 의해 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[Oh-Hora et al., Nat. Immunol 9: 432-443 (2008)] 참조); 카보닉 안하이드라제 II의 주사에 의해 유발된 마우스 모델(예를 들어 문헌[Nishimori et al., J Immunol 154: 4865-4873 (1995)] 참조); IL-14 과발현 유전자이식 마우스에서 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[Shen et al., J Immunol 177: 5676-5686 (2006)] 참조); 및 IL-12 발현 유전자이식 마우스에서 발생한 마우스 모델(예를 들어 문헌[McGrath-Morrow et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L837-846 (2006) 참조)이 있다.
실시예 246: 면역 복합체 매개된 질병에 대한 모델
아르투스 반응은 면역 복합체에 대한 3형 면역 반응이며, 따라서 면역 복합체 매개된 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염, 루푸스 및 다른 자가면역 질병에 대한 치료 가설을 지지하는 역학적 모델일 수 있다. 예를 들어, PI3K-γ 및 -δ 결핍 마우스를 상기 아르투스 반응의 실험 모델로서 사용할 수 있으며 면역 복합체 매개된 질병의 치료에 관한 화합물의 치료학적 잠재성의 평가를 제공할 수 있다. 상기 아르투스 반응을 문헌[Konrad et al., Journal of Biological Chemistry (2008 283(48): 33296-33303]에 개시된 바와 같은 하기의 예시적인 과정을 사용하여 유도할 수 있다.
PI3K-γ 및 PI3K-δ 결핍 마우스를 무수 장벽 조건 하에서 유지시킨다. 마우스를 케타민 및 자일라진으로 마취시키고, 기관에 캐뉼러를 삽입한다. 적합한 양의 단백질 G-정제된 항OVA IgG Ab를 적용하고, 적합한 양의 OVA 항원을 정맥 내로 제공한다. PI3K 차단 실험을 위해서, 보르트만닌을 항OVA igG의 적용과 함께 기관내로 제공한다. 마우스를 염증 개시 후 2 내지 4시간째에 죽이고, 당해 분야에 공지된 방법들을 사용하여 목적하는 추적 평가를 수행할 수 있다.
실시예 247: PI3-키나제 프로메가(Promega™) 분석
프로메가 ADP-Glo Max 분석 키트(카탈로그 번호 V7002)를 사용하여 사람 I 부류 PI3 키나제(Millipore)의 α, β, δ 및 γ 동형에 대한 IC50 값을 측정하였다. 키나제 샘플(20nM α 또는 β, 40nM β 또는 γ 동형)을 실온에서 15분 동안 반응 완충액(15 mM HEPES pH 7.4, 20mM NaCl, 1mM EGTA, 0.02% Tween 20, 10mM MgCl2, 0.2㎎/mL 소-γ-글로불린) 중에서 항온시킨 다음 ATP/diC8-PtdInsP 혼합물을 첨가하여 최종 농도 3mM ATP 500μM diC8-PtdInsP를 수득하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 항온시킨 다음 정지액 25㎕를 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 항온시킨 후, 프로메가 검출 믹스(mix) 50㎕를 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 항온시켰다. 이어서, 플레이트를 발광 모드의 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기로 판독하였다. 데이터를 하기 등식을 사용하여 억제율(%)로 전환하였다:
Figure 112016041976222-pct00240
상기 등식에서, S는 샘플 발광이고, Pos는 PI3K를 가하지 않은 양성 대조용이고, Neg는 화합물을 가하지 않은 음성 대조용이다. 이어서, 데이터를 화합물 농도에 대한 억제율(%)로서 나타낸다. 데이터는 IC50 값을 측정하기 위한 4개의 매개변수 지수 등식에 맞춘다:
Figure 112016041976222-pct00241
본원에 제공된 특정 화합물들을 상기한 바와 같은 절차를 사용하여 PI3-키나제 프로메가 분석으로 시험하여 α, β, δ 및/또는 γ 동형에 대한 IC50 값을 측정하였다. IC50 값을 표 2에 요약하였다.
실시예 248: 동형-선택성 세포 분석
(a) PI3K-δ 선택성 분석
PI3K-δ을 선택적으로 억제하는 화합물의 능력을 RAJI 세포, 즉 림프종 환자로부터 유래된 림프구 세포를 사용하여 평가할 수 있다. 간단히, 혈청-기아 RAJI 세포를 항인간 IgM으로 자극하여, 예를 들어 문헌[He et al., Leukemia Research (2009) 33: 798-802]에 개시된 바와 같이, B 세포 수용체를 통한 신호를 야기시킨다. B 세포 수용체 신호는 B 세포의 활성화, 분화 및 생존 및 몇몇 B 세포 유도된 암에 중요하다. 포스포-AKT의 감소는 몇몇 질병에서 B 세포 증식 및 작용을 억제할 수 있는 화합물의 지표이다. 자극된 RAJI 세포에서 포스포-AKT의 감소를 모니터링함으로써(예를 들어 포스포-AKT 항체를 사용하여), PI3K-δ를 선택적으로 억제하는 화합물의 잠재적인 효능을 평가할 수 있다.
본원에 제공된 특정 화합물들을 상기한 바와 같은 절차를 사용하여 RAJI 세포 모델로 시험하였다. 포스포-AKT에 대한 IC50 값을 표 2에 요약하였다.
(b) PI3K-γ 선택성 분석
PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 화합물의 능력을 RAW264.7 대식세포를 사용하여 평가할 수 있다. 간단히, 혈청-기아 PAW264.7 세포를 공지된 GPCR 작용물질 C5a로 자극한다(예를 들어 문헌[Camps et al., Nature Medicine (2005) 11(9): 936- 943] 참조). 세포를 C5a에 의한 자극 전에, 상기 자극과 동시에, 또는 상기 자극에 이어서 시험 화합물들로 처리할 수 있다. RAW264.7 세포는 상기 C5a 수용체의 활성화를 통해 보체 성분 단편 C5a에 반응하며, 상기 C5a 수용체는 대식세포를 활성화하고 세포 이동을 유도한다. C5a-매개된 AKT 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력은 PI3K-γ의 선택적 억제의 지표이다. 따라서, 자극된 RAW264.7 세포에서 포스포-AKT의 감소를 모니터링함으로써(예를 들어 포스포-AKT 항체를 사용하여), PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 화합물의 잠재적인 효능을 평가할 수 있다.
본원에 제공된 특정 화합물들을 상기한 바와 같은 절차를 사용하여 RAW264.7 세포 모델로 시험하였다. 포스포-AKT에 대한 IC50 값을 표 2에 요약하였다.
(c) PI3Kα 선택성 분석
PI3Kα를 선택적으로 억제하는 화합물의 능력을 SKOV-3 세포, 즉 인간 난소암종 세포주를 사용하여 평가할 수 있다. 간단히, SKOV-3 세포(여기에서 돌연변이체 PI3Kα는 구성적으로 활성이다)를 시험 화합물로 처리할 수 있다. 따라서 SKOV-3 세포에서 AKT 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력은 PI3Kα의 선택적 억제의 지표이다. 따라서, SKOV-3 세포에서 포스포-AKT의 감소를 모니터링함으로써(예를 들어 포스포-AKT 항체를 사용하여), PI3Kα를 선택적으로 억제하는 화합물의 잠재적인 효능을 평가할 수 있다.
(d) PI3K-β 선택성 분석
PI3K-β를 선택적으로 억제하는 화합물의 능력을 786-O 세포, 즉 인간 신장암종 세포주를 사용하여 평가할 수 있다. 간단히, 786-O 세포(여기에서 PI3K-β는 구성적으로 활성이다)를 시험 화합물로 처리할 수 있다. 따라서 786-O 세포에서 AKT 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력은 PI3K-β의 선택적 억제의 지표이다. 따라서, 786-O 세포에서 포스포-AKT의 감소를 모니터링함으로써(예를 들어 포스포-AKT 항체를 사용하여), PI3K-β를 선택적으로 억제하는 화합물의 잠재적인 효능을 평가할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시태양에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 사실, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 수정이 상기 기재내용과 첨부되는 도면으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항들의 범위 내에 속한다. 다양한 문헌, 특허 및 특허원이 본원에 인용되어 있고, 이들은 전문이 참조로 도입된 것이다.

Claims (68)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 또는 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112021109714504-pct00332

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)H이고;
    B는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴이고;
    Wd는
    Figure 112021109714504-pct00333
    ,
    Figure 112021109714504-pct00334
    또는
    Figure 112021109714504-pct00335
    이고;
    이때, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C, CR13 또는 N이고;
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 또는 아미노이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R1 및 B에서 각각의 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬), S(O)2(알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되고;
    R1 및 B에서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 알콕시, 옥소, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, COH, CO(알킬), COOH, COO(알킬), CONH2, CONH(알킬), CON(알킬)2, S(O)(알킬) 또는 S(O)2(알킬)로 치환되고;
    알킬은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이고;
    알콕시는 각각 독립적으로 C1-C10 알콕시이고;
    사이클로알킬은 각각 독립적으로 C3-C10 사이클로알킬이고;
    아릴은 각각 독립적으로 C6-C14 아릴이고;
    헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;
    헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    X가 CH이고, B가 비치환 페닐이고, Wd가
    Figure 112021109714504-pct00336
    인 경우, R1은 수소, 메틸, (CH2)NH2 또는 (CH2)2NH2가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 분지된 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬,
    Figure 112021109714504-pct00337
    ,
    Figure 112021109714504-pct00338
    ,
    Figure 112021109714504-pct00339
    , 사이클로프로필 또는 메틸이고;
    RA가 OH, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    x가 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, OH, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸,
    Figure 112021109714504-pct00340

    인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 5- 내지 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 피리디닐 또는 피리미디닐인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R1이 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 티아졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴인, 화합물.
  9. 제4항에 있어서, 헤테로아릴이 하나 이상의 알킬로 치환된 것인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B가 아릴 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, B가 아릴 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, B가 0, 1, 2 또는 3개의 RZ로 치환된 페닐이고, 각각의 RZ는 독립적으로 할로 또는 알킬인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, B가 비치환된 페닐인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, B가
    Figure 112021109714504-pct00341
    인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Wd가
    Figure 112021109714504-pct00342
    인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Wd가
    Figure 112021109714504-pct00343
    이고, X1 및 X2 중의 하나가 C이고 다른 하나는 N인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Wd가
    Figure 112021109714504-pct00344
    이고, X3이 N 또는 CR13인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Wd가
    Figure 112021109714504-pct00345
    이고, X1 및 X2 중의 하나가 N이고 다른 하나는 CR13인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X가 CH인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X가 N인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 또는 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    화학식 II
    Figure 112021109714504-pct00346

    화학식 III
    Figure 112021109714504-pct00347

    화학식 IV
    Figure 112021109714504-pct00348

    화학식 V
    Figure 112021109714504-pct00349

    화학식 VI
    Figure 112021109714504-pct00350

    화학식 VII
    Figure 112021109714504-pct00351

    화학식 VIII
    Figure 112021109714504-pct00352

    화학식 IX
    Figure 112021109714504-pct00353

    화학식 X
    Figure 112021109714504-pct00354

    화학식 XI
    Figure 112021109714504-pct00355

    화학식 XII
    Figure 112021109714504-pct00356
    .
  22. 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure 112021109714504-pct00357

    Figure 112021109714504-pct00358

    Figure 112021109714504-pct00359

    Figure 112021109714504-pct00360

    Figure 112021109714504-pct00361

    Figure 112021109714504-pct00362

    Figure 112021109714504-pct00363

    Figure 112021109714504-pct00364

    Figure 112021109714504-pct00365

    Figure 112021109714504-pct00366
  23. 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure 112021109714504-pct00367
    .
  24. 하기 화합물인, 화합물:
    Figure 112021109714504-pct00368
    .
  25. 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure 112021109714504-pct00369
    .
  26. 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure 112021109714504-pct00370
    .
  27. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  29. 제23항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 암의 치료용 약학 조성물
  30. 제29항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 혈액암인, 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종인, 약학 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 혈액암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 전림프구성 백혈병(PLL), 털 세포 백혈병(HLL) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM); 말초 T 세포 림프종(PTCL), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATL), 피부 T 세포 림프종(CTCL), 대과립 림프구성 백혈병(LGL), 급성 골수성 백혈병(AML), 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 소포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 비만세포증, 다발성 골수종(MM), 골수형성이상증후군(MDS) 또는 골수증식성 질환(MPD)인, 약학 조성물.
  34. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 뇌암, 피부암, 두경부암 또는 신경내분비암; 췌장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 고환암, 식도암, 간암, 위암, 결장암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 방광암, 신장암 또는 바이러스 유도 암인, 약학 조성물.
  35. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 수모세포종, 기저세포 암종, 신경교종, 간세포암, 위장관 간질종양(GIST), 흑색종, 원시 신경외배엽 종양(PNT), 연조직 육종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 평활근육종, 방광 중의 이행상피암종, 상피암종, 편평세포 암종, 선암종, 기관지유래암종, 신장 세포 암종, 악성 간세포암, 유암종 또는 교모세포종인, 약학 조성물.
  36. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인, 약학 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 고형 종양이 흑색종, 폐암, 두경부암, 신장 세포 암종, 방광암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 부신암, 중피종, 결장직장암, 난소암, 자궁내막암 또는 요로상피암종인, 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 고형 종양이 유방암인, 약학 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 고형 종양이 두경부암인, 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 두경부암이 두경부 편평세포 암종인, 약학 조성물.
  41. 제37항에 있어서, 고형 종양이 폐암인, 약학 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인, 약학 조성물.
  43. 제37항에 있어서, 고형 종양이 흑색종인, 약학 조성물.
  44. 제37항에 있어서, 고형 종양이 결장암인, 약학 조성물.
  45. 제37항에 있어서, 고형 종양이 교모세포종인, 약학 조성물.
  46. 제37항에 있어서, 고형 종양이 신장 세포 암종인, 약학 조성물.
  47. 제37항에 있어서, 고형 종양이 부신암인, 약학 조성물.
  48. 제37항에 있어서, 고형 종양이 중피종인, 약학 조성물.
  49. 제37항에 있어서, 고형 종양이 결장직장암인, 약학 조성물.
  50. 제37항에 있어서, 고형 종양이 난소암인, 약학 조성물.
  51. 제37항에 있어서, 고형 종양이 자궁내막암인, 약학 조성물.
  52. 제37항에 있어서, 고형 종양이 요로상피암종인, 약학 조성물.
  53. 제36항에 있어서, 고형 종양이 방광 중의 이행상피암종인, 약학 조성물.
  54. 제36항에 있어서, 고형 종양이 전이성인, 약학 조성물.
  55. 제36항에 있어서, 고형 종양이 선행 요법 후에 재발되거나 선행 요법에 난치성인, 약학 조성물.
  56. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 치료적 유효량이 하루에 0.1㎎ 내지 100㎎, 하루에 1㎎ 내지 50㎎, 5㎎ 내지 40㎎, 또는 하루에 10㎎ 내지 30㎎인, 약학 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 화합물의 치료적 유효량이 하루에 40mg인, 약학 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 화합물의 치료적 유효량이 하루에 30mg인, 약학 조성물.
  59. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 격일 마다, 하루에 1회, 또는 하루에 2회 투여되는, 약학 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 화합물이 하루에 1회 투여되는, 약학 조성물.
  61. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구 또는 흡입에 의해 투여되는, 약학 조성물.
  62. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 하나 이상의 제2 치료제는 노르비르(Norvir) (리토나비르); PI3K-델타 억제제, PI3K-델타 선택적 억제제, GS-1101 (Cal-101), 또는 AMG319; mTOR 억제제; 또는 공동자극 조절물질, 면역자극제, CXCL12 또는 CXCR4 억제제; HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제, CD28 항체, CD30 항체 또는 CD40 항체; GM-CSF; 또는 젬시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 5-FU 또는 테모졸로미드인, 약학 조성물.
  64. 제63항에 있어서, GS-1101 (Cal-101) 또는 AMG319를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
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