DE4333761A1

DE4333761A1 - Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE4333761A1
Application number: DE4333761A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dipl Chem Dr Rer N Pill; Peter Dr Med Zeiller; Wolfram Dr Med Raake; Rainer Dipl Chem Dr Re Klauser
Original assignee: Luitpold Pharma GmbH
Current assignee: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Priority date: 1993-10-04
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 1995-04-06
Also published as: US5679677A; EP0649839A1; DE4345266C2; WO1995009842A1; JPH08504216A; NO952205L; CA2148361A1; AU684314B2; DE4345266A1; FI952324A0; AU7784594A; NO952205D0; FI952324A

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
a)
X die Gruppe CR⁴ bedeutet und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, wobei
R¹ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander für Reste der folgenden Bedeutung stehen:
Wasserstoffatome, C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste, C₁- bis C₆- Niedrigalkyloxyreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylthioreste, Halogenatome Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl reste, Cyanoreste, Sulfonsäurereste, C₁- bis C₆-Niedrig alkylsulfonylgruppen, Carbonsäuregruppen, C₁- bis C₆-Niedrig alkyloxycarbonylreste, Acetamidoreste, Benzamidoreste oder die Gruppe -N(R⁶)R⁷ ,
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest stehen,
m und n unabhängig voneinander gleich 0, 1, 2, 3, oder 4 sind, und
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest stehen,
oder worin
b)
X und Y ein Stickstoffatom bedeuten, wobei
R¹ für einen Methylrest, für einen C₃- bis C₆-Niedrigalkyl rest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁ bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander für Reste der folgenden Bedeutung stehen:
Wasserstoffatome, C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste, C₁- bis C₆- Niedrigalkyloxyreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylthioreste, Nitro gruppen, Hydroxylgruppen, Trifluormethylreste, Cyanoreste, Sulfonsäurereste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylsulfonylgruppen, Carbonsäuregruppen, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxycarbonylreste, Acetamidoreste, Benzamidoreste oder die Gruppe -N(R⁶)R⁷, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
c)
X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, wobei
R¹ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannte Bedeutung haben,
R⁵ für ein Wasserstoffatom oder für einen C₁- bis C₆-Niedrig alkylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
d)
X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, wobei
R¹ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannten Bedeutungen haben,
R⁵ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
e)
Y ein Stickstoffatom und X die Gruppe CR⁴ bedeutet, wobei
R¹ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannten Bedeutungen haben,
R⁴ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest oder für einen Rest der allgemeinen Formel (II) steht,

-Z-R⁸ (II)

wobei Z für eine Carbonyl- oder Carboxygruppe, ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom steht und
R⁸ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
f)
Y ein Stickstoffatom und X die Gruppe CR⁴ bedeutet, wobei
R₁ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannten Bedeutungen haben,
R⁴ für ein Wasserstoffatom, für einen C₁- bis C₆-Niedrig alkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrig alkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.

Hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X die Gruppe CR⁴ und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m und n die unter Anspruch 1a genannten Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X und Y ein Stickstoffatom bedeuten und R¹, R², R³, m und n die unter Anspruch 1b genannten Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet und R¹, R², R³, R⁵, m und n die unter Anspruch 1c genannten Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet und R¹, R², R³, R⁵, m und n die unter Anspruch 1d genannten Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y ein Stickstoffatom und X die Gruppe CR⁴ bedeutet und R¹, R², R³, R⁴, R⁸, m und n die unter Anspruch 1e genannten Bedeutungen haben.

Für die im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldungs beschreibung genannten verschiedenen Substituenten bzw. Reste gelten folgende Erläuterungen:

Beispiele für C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste sind unverzweigte und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen wie Methylreste, Ethylreste, n-Propylreste, iso-Propylreste, n-Butylreste, iso-Butylreste, 1-Methylpropyl reste, tert.-Butylreste, n-Pentylreste, 1-Methylbutylreste, 2-Methylbutylreste, 3-Methylbutylreste, 1,1-Dimethylpropyl reste, 2,2-Dimethylpropylreste, 1,2-Dimethylpropylreste, 1-Ethylpropylreste, n-Hexylreste, 1-Nethylpentylreste, 2-Methylpentylreste, 3-Methylpentylreste, 4-Methylpentyl reste, 1,1-Dimethylbutylreste, 2,2-Dimethylbutylreste, 3,3-Dimethylbutylreste, 1,2-Dimethylbutylreste, 2,3-Dimethyl butylreste, 1,3-Dimethylbutylreste, 1-Ethylbutylreste, 2-Ethyl butylreste, 1,1,2-Trimethylpropylreste, 1,2,2-Trimethylpropyl reste, 1-Ethyl-2-methylpropylreste oder 1-Ethyl-1-methylpropyl reste.

Dabei sind Methylreste, Ethylreste, n-Propylreste, iso-Propyl reste, n-Butylreste oder iso-Butylreste bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind Ethylreste, iso-Proylreste und iso-Butylreste.

Soweit in der vorliegenden Anmeldung der Ausdruck "Niedrig alkyl" allein oder in Kombination mit anderen funktionellen Gruppen (z . B. Niedrigalkyloxy-, Niedrigalkyloxycarbonyl-, Niedrigalkylthiogruppen) erscheint, besitzt dieser Ausdruck die vorstehend angegebenen Definitionen.

Beispiele für substituierte C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste sind die vorstehend genannten Niedrigalkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, die einfach oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen der nachfolgend genannten Reste substituiert sind: Hydroxylreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxyreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxycarbonylreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylthio reste, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanoreste, Sulfonsäure ester, C₁- bis C₆-Niedrigalkylsulfonylreste, Carbonsäure gruppen, Di-C₁- bis C₆-niedrigalkylaminoreste, Acetamidoreste und Benzamidoreste.

Dabei sind 2-Hydroxyethylreste, 2-Methoxyethylreste, Ethoxy carbonylmethylreste, Methoxycarbonylmethylreste, 2-Ethoxy carbonylethylreste, Essigsäure- und 3-Propionsäurereste, 2-Dimethylaminoethylreste, 3-Dimethylaminoproylreste, 2-Acet amidoethylreste und 2-Benzamidoethylreste bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind der 2-Hydroxyethylrest, der Ethoxycarbonylmethylrest, der Methoxycarbonylmethylrest, der 2-Dimethylaminoethylrest und der 2-Acetamidoethylrest.

Beispiele für Arylreste sind der Phenylrest oder der mit gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Reste einfach, zweifach oder dreifach substituierte Phenylrest: C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxyreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxycarbonylreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyl thioreste, Hydroxylreste, Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluor methylreste, Cyanoreste, Sulfonsäurereste, Alkylsulfonylreste, Carbonsäuregruppen, Dialkylaminoreste, Acetamidoreste, Benz amidoreste, Phenylreste.

Dabei sind Phenylreste, 2-Fluorphenylreste, 3-Fluorphenylreste, 4-Fluorphenylreste, 2-Chlorphenylreste, 3-Chlorphenylreste, 4-Chlorphenylreste, 2-Bromphenylreste, 3-Bromphenylreste, 4-Bromphenylreste, 2-Iodphenylreste, 3-Iodphenylreste, 4-Iod phenylreste, 2-Methoxyphenylreste, 3-Nethoxyphenylreste, 4-Methoxyphenylreste, 2-Methoxycarbonylphenylreste, 4 -Methoxy carbonylphenylreste, 2-Methylphenylreste, 3-Methylphenylreste, 4-Methylphenylreste, 2-Trifluormethylphenylreste, 3-Trifluor methylphenylreste, 4-Trifluormethylphenylreste, 2,4-Dichlor phenylreste, 3,4-Dichlorphenylreste, 2, 3-Dichlorphenylreste, 2,5-Dichlorphenylreste, 2,4-Dibromphenylreste, 3,4-Dibrom phenylreste, 2,3-Dibromphenylreste, 2,5-Dibroinphenylreste, 2,4-Dimethoxyphenylreste, 3,4-Dimethoxyphenylreste, 2,3-Di methoxyphenylreste, 2,5-Dimethoxyphenylreste, 2,4-Dimethyl phenylreste, 3,4-Dimethylphenylreste, 2,3-Dimethylphenylreste, 2,5-Dimethylphenylreste, 2-Ethylthiophenylreste, 3-Ethyl thiophenylreste, 4-Ethylthiophenylreste, 2-Dimethylaminophenyl reste, 3-Dimethylaminophenylreste, 4-Dimethylaminophenylreste, 2-Acetamidophenylreste, 3-Acetamidophenylreste und 4-Acetamido phenylreste bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind der Phenylrest, der 4-Chlorphenylrest, der 2-Methoxyphenylrest, der 4-Methoxyphenylrest, der 2-Methoxycarbonylphenylrest, der 4-Methoxycarbonylphenylrest, der 2-Trifluormethylphenylrest, der 2,4-Dichlorphenylrest, der 2,4-Dimethoxyphenylrest und der 4-Acetamidophenylrest.

Ganz besonders bevorzugt sind der Phenylrest, der 2-Methoxy phenylrest, 4-Methoxyphenylrest, der 2-Nethoxycarbonylphenyl rest und der 4-Methoxycarbonylphenylrest.

Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylreste sind die vorstehend definierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste, verknüpft mit einem Arylrest, der wie vorstehend definiert ist. Beispiele für Aryl niedrigalkylreste sind Benzylreste, Phenetylreste, 4-Fluor benzylreste, 2-(4-Fluorphenyl)ethylreste, 4-Chlorbenzylreste, 2-(4-Chlorphenyl)ethylreste, 4-Brombenzylreste, 2-(4-Brom phenyl)ethylreste, 4-Iodbenzylreste, 2-(4-Iodphenyl)ethylreste, 2-Hydroxybenzylreste, 2-(2-Hydroxyphenyl)ethylreste, 3-Hydroxy benzylreste, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethylreste, 4-Hydroxybenzyl reste, 2-(4-Hydrophenyl)ethylreste, 2-Methoxybenzylreste, 2-(2- Methoxyphenyl)ethylreste, 4-Methoxybenzylreste, 2-(4-Methoxy phenyl)ethylreste, 4-Ethoxybenzylreste, 2-(4-Ethoxyphenyl) ethylreste, 4-tert.-Butyloxybenzylreste, 2-(4-tert.-Butyloxy phenyl)ethylreste, 2,5-Dimethoxybenzylreste, 2,4-Dimethoxy benzylreste, 4-Methylbenzylreste, 2-(4-Methylphenyl)ethyl reste, 4-Nitrobenzylreste, 2-(4-Nitrophenyl)ethylreste, 2-Dimethylaminobenzylreste, 4-Dimethylaminobenzyl-reste, 2-(4-Dimethylaminophenyl)ethylreste, 2-Trifluormethylbenzyl reste, 3-Trifluormethylbenzylreste, 4-Trifluormethylbenzyl reste, 2-Methoxycarbonylbenzylreste, 4-Methoxycarbonyl phenylreste, 4-Ethylmercaptobenzylreste oder 2-Nethoxy-5- methylbenzylreste.

Bevorzugte Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylreste sind Benzylreste, Phenetylreste, 4-Fluorbenzylreste, 4-Chlorbenzylreste, 4-Brom benzylreste, 4-Iodbenzylreste, 2-Methoxybenzylreste, 4-Methoxy benzylreste, 2-Ethoxybenzylreste, 4-Ethoxybenzylreste, 2,5-Dimethoxybenzylreste, 2,4-Dimethoxybenzylreste, 2-Methyl benzylreste, 4-Methylbenzylreste, 2-Methoxycarbonylbenzylreste, 4-Methoxycarbonylbenzylreste, 2-Dimethylaminobenzylreste, 4-Dimethylaminobenzylreste, 2-Trifluormethylbenzylreste, 3-Tri fluormethylbenzylreste, 4-Trifluormethylbenzylreste, 2-Acet amidobenzylreste und 4-Acetamidobenzylreste.

Besonders bevorzugt sind der Benzylrest, der 4-Chlorbenzylrest, der 2-Methoxybenzylrest, der 2-Ethoxybenzylrest, der 2,4-Di methoxybenzylrest, der 2-Nethoxycarbonylbenzylrest, der 2-Di methylaminobenzylrest, der 2-Trifluormethylbenzylrest, der 2-Acetamidophenylrest und der 4-Acetamidobenzylrest.

Ganz besonders bevorzugt sind der Benzylrest, der 2-Methoxy benzylrest und der 2-Trifluormethylbenzylrest.

Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jodatome.

Beispiele für einen heterocyclischen Rest sind Reste gesättigter 5- oder 6gliedriger monocyclischer hetero cyclischer Ringe, die ein, zwei oder drei gleiche oder unter schiedliche Heteroatome wie Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthalten.

Bevorzugt sind Tetrahydrofuran-3-ylreste, Tetrahydropyran- 4-ylreste, N-Methylpiperidin-3-ylreste und N-Methylpiperidin- 4-ylreste.

Besonders bevorzugt sind der Tetrahydrofuran-3-ylrest und der N-Methylpiperidin-3-ylrest.

Beispiele für Reste R⁴, in denen R⁴ die Bedeutung der all gemeinen Formel (II) hat, sind Methylcarbonylreste, Propyl carbonylreste, Methoxycarbonylreste, Ethoxycarbonylreste, Methylthioreste, Ethylthioreste, Benzylthioreste, Methoxy carbonylmethylthioreste, Methoxyreste, Ethoxyreste, Benzyloxy reste, Methoxycarbonylmethoxyreste.

Bevorzugt sind Ethylthioreste, Benzylthioreste, Methoxy carbonylreste, Ethoxycarbonylreste und Methoxycarbonyl methylthioreste.

Sofern die erfindungsgeinäßen Verbindungen in Salzform vorliegen, handelt es sich dabei um Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und Basen. Beispiele für Salze mit physiologisch verträglichen Basen sind Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calcium salze, sowie Salze mit Ethanolamin, Triethanolamin, Morpholin oder Piperidin.

Beispiele für Salze mit physiologisch verträglichen Säuren sind Citrat-, Tartrat-, Acetat-, Fumarat-, Gluconat-, Glutamat-, Lactat-, Malat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat-, Carbonat-, Hydrogencarbonat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogen phosphat-, Dihydrogenphosphat-, Chlorid- und Bromidhaltige Salze.

Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt in Analogie zu literaturbekannten Verfahren. Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekenn zeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),

worin X, Y, R², R³, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit Halogenameisensäure-estern der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,

worin R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und Hal die Bedeutung Fluor- oder Chloratome hat, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

Als Base können sowohl organische, als auch anorganische Basen verwendet werden können, zum Beispiel tertiäre Amine, Pyridin, Natriumacetat, Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- und Calciumhydrid und elementares Natrium oder Kalium. Besonders bevorzugt sind dabei Triethylamin, Natriumcarbonat und Natriumhydrid. (Vergleiche Literatur: z. B. U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Kohlensäurederivate, S. 142 ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983 und dort zitierte Literatur).

Als Lösungsmittel können je nach verwendeter Base Methylen chlorid, Chloroform, Toluol, Essigsäureethylester, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder Acetonitril verwendet werden. Besonders bevorzugt sind dabei Methylen chlorid, Toluol, Aceton und Tetrahydrofuran.

Die Umsetzungen werden je nach Verbindung unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungs mittels durchgeführt.

Alternativ setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechenden Kohlensäurediester der allgemeinen Formel (V) um,

worin R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R⁹ entweder identisch mit R¹ ist oder eine geeignete Abgangsgruppe R⁹O^- bildet, wie z. B. elektronegativ substituierte Phenoxy-Gruppen (z. B. 4-Nitro-, 2-Nitro-, 2,4-Dinitro-, 2,3,5-Trichlor-, 4-Acetyl-phenoxy) oder geeignete Hydroxylamine (z. B. 1-Hydroxy piperidin, N-Hydroxy-succinimid, N-Hydroxy-phthalimid), gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

Die Umsetzung erfolgt bei ca. 100-150°C durch Zusammen schmelzen der beiden Komponenten oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Für den Fall, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁸ reaktive Gruppen wie Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Amino gruppen oder Carbonsäurereste aufweisen, müssen diese Gruppen vor der Umsetzung in geeigneter Weise mit Schutzgruppen geschützt werden. Methoden zum Schutz dieser reaktiven Gruppen sind beschrieben in Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981.

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen mit der allgemeinen Formel (III),

worin X, Y, R², R³, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen haben, werden in Anlehnung an verschiedene aus der Literatur
bekannte Methoden hergestellt:
Isochinolin-1(2H)-one (x=CR⁴, Y=CR⁵): Beilstein 21, 100; Beil stein 21 (3), 2245; G.S. Poindexter, J. Org. Chem. 47 (1982) 3787 und dort zitierte Literatur; A. Couture, H. Cornet, P. Grandclaudon, J. Organomet. Chem. 440 (1992) 7 und dort zitierte Literatur.

1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-one (X=N, Y=N): Beilstein 26, 163; A. Weddige, H. Finger, J. Prakt. Chem. 35 (1887) 262; H. Finger, J. Prakt. Chem. 37 (1888) 431; E. Zacharias, J. Prakt. Chem. 43 (1891) 446; D. Binder, Ch.R. Noe, F. Hillebrand, Arch. Pharm. 312 (1979) 845. 1(2H)-Phthalazinone (X=N, Y=CR⁵): Beilstein 24, 142; S. Gabriel, A. Neumann, Chem. Ber. 26 (1893) 523; v.Rothenburg, J. Prakt. Chem. 51 (1895) 147; C. Liebermann, A. Bistrzycki, Chem. Ber. 26 (1893) 535.

Chinazolin-4(3H)-one (X=CR⁴, Y=N): Beilstein 24, 143; R. Pech, R. Böhm, Pharmazie 44 (1989) 790; A. Ebenreth, R. Pech, R. Böhm, Pharmazie 47 (1992) 488; K. Hemender Reddy, A. Panduranga Reddy, V. Veeranagaiah, Indian J. Chem. 31B (1992) 163; C.G. Dave, P.R. Shah, A.B. Shah, Indian J. Chem. 31B (1992) 492.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und auch der all gemeinen Formel (V) werden durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit Phosgen, mit Chlorameisensäuretrichlormethylester oder mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat erhalten. In Anlehnung an literaturbekannte Methoden (Vergleiche Literatur: z. B. G. Heywang in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Kohlensäurederivate, S. 9 ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983 und dort zitierte Literatur; U. Petersen, dito, S. 64 ff) läßt man dabei das Phosgen direkt auf niedere Alkohole ein wirken, oder man setzt beide Komponenten in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Diethylether mit einer Base wie Triethylamin oder Pyridin um und erhält je nach Stöchiometrie Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Wie die Anmelderin überraschender weise festgestellt hat, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine gute antithrombotische Wirksamkeit aus; sie sind frei von unerwünschten Eigenschaften und somit sehr gut verträglich. Diese Verbindungen sind ferner potente Inhibitoren bindegewebsabbauender Enzyme, insbesondere der Granulozytenelastase.

Aus dem Stand der Technik sind Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen bekannt (NL-PS 6702189; DE-OS 18 07 685; Bull. Korean Chem. Soc. 11, 7 (1990); Reports Inst. Med. Dent. Eng. 8, 9 (1974); FR-PS 1460552). Von diesen bekannten Verbindungen sind jedoch andere Wirkungen beschrieben, als sie die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen.

Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen deren Verwendung zur Prävention und Behandlung thrombo embolischer Erkrankungen oder Zustände und ferner zur Prä vention und Behandlung von Krankheiten, die mit übermäßigem Bindegewebsabbau, insbesondere des Gelenkknorpels, verbunden sind.

Beispiele für thromboembolische Erkrankungen, bei denen die Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen vorteilhaft ist, sind tiefe und oberflächliche Venenthrombosen sowie arterielle Thrombosen wie Herzinfarkt oder ischämische Gehirninsulte.

Als Krankheiten, die mit übermäßigem Bindegewebsabbau verbunden sind und die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind vor allem Arthritiden und Arthrosen und ferner Muskeldystrophie und Lungenemphysem zu nennen. Ein weiteres Krankheitsbild, das mit den erfindungsgemäßen Elastaseinhibitoren erfolgreich behandelt werden kann, ist die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), die beim septischen oder traumatischen Schock oder bei Verbrennungen auftreten kann.

In Untersuchungen zur antithrombotischen Wirkung im Modell der Schwanzblutungszeit bei der Ratte in einem modifizierten Test nach Diness (V. Diness et al., Thrombos. Haemostas. 55 (1986) 410-414) an Gruppen von 10 Ratten erwiesen sich erfindungs gemäße Verbindungen bei oraler Gabe als stark wirksam. So ver längerte die Verbindung aus Beispiel 14 bei einer Dosis von 200 mg/kg die Blutungszeit um 103%.

Die Hemmung der granulozytären Elastase wurde in einem Enzymhemmtest mit Elastase aus menschlichen Granulozyten bestimmt. Hierbei wurde das spezifische Substrat L-Pyro glutaminyl-L-prolyl-L-valin-p-nitroanilid verwendet (J.A. Kramps et al., Scand. J. Lab. Invest. 43 (1983) 427-432). Die IC₅₀-Werte (Konzentrationen zur 50% Hemmung) sind in Tabelle 1 für beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen dargestellt.

Hemmung der granulozytären Elastase
Verbindung aus Beispiel
IC₅₀ (µM)
1
0.20
2	0.30
4	8.30
6	0.75
13	4.00
14	6.00
15	5.40

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel zur Behandlung von Mensch und Tier, bestehend aus oder enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zubereitungsformen und Formulierungen appliziert werden, wie zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, flüssige oral einzunehmende Zubereitungen, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Pflaster, Injektionslösungen, Puder, Sprays oder Aerosole, wobei all gemein übliche Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden können, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verträglich sind.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt nicht toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Träger- und Hilfsstoffe.

Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träger- und Hilfsstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe zusammen mit den üblichen Trägerstoffen enthalten. Dazu gehören a) Füll- und Streckmittel, zum Beispiel Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kiesel säure, b) Bindemittel, zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, zum Beispiel Glycerin, d) Sprengmittel, zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, e) Lösungsver zögerer, zum Beispiel Paraffin, f) Resorptionsbeschleuniger, g) Netzmittel, zum Beispiel Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, zum Beispiel Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, zum Beispiel Talkum, Calcium- und Magnesium stearat und feste Polyethylenglycole oder Gemische der unter a) bis i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit üblichen Überzugslacken versehen sein, die gegebenenfalls Opalisierungsmittel enthalten und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen zum Beispiel Polymer substanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der eben angegebenen Trägerstoffe auch in mikro verkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Polyethylenglycole, Fette, zum Beispiel Kakaofett und höhere Ester (zum Beispiel C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure oder Gemische dieser Stoffe).

Cremes enthalten neben dem oder den Wirkstoffen als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, zum Beispiel Lauryl-, Cetyl-, Stearylalkohol, Fettsäuren, zum Beispiel Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, zum Beispiel Iso propylmyristat, Wollwachse oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren verwendet man bevorzugt solche mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, zum Beispiel nicht- ionische Emulgatoren wie Fettsäureester von Polyalkoholen, Ethylenoxidaddukte von Polyalkoholen wie Polyglycerinfettsäure ester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens) oder ionische Emulgatoren wie Alkalimetallsalze von Fettalkohol sulfaten, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat. Zur Wasserphase können Mittel zugesetzt werden, welche die Austrocknung der Creme verhindern, zum Beispiel Polyalkohole wie Glycerin, Sorbit, Propylenglycol und/oder Polyethylenglycole.

Für Salben kommen neben dem oder den Wirkstoffen als Träger stoffe in erster Linie Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Vaseline oder Paraffinöl in Frage, die zur Verbesserung dem Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Fettalkohole oder Ester davon, zum Beispiel Cetylalkohol oder Wollwachse enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen wie Sorbitanfettsäureester. Zur Wasserphase können Feucht haltungsmittel wie zum Beispiel Glycerin oder Propylenglycol zugesetzt werden.

Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Ricinusöl, Cashewnußöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerin formal, Polyethylenglycole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe die flüssige Verdünnungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Propylenglycol, Suspendiermittel, zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummeta hydroxid, Bentonit, Agar-Agar oder Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, zum Beispiel Pfefferminzöl und Eucalyptusöl und Süßmittel, zum Beispiel Saccharin enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den oben aufge führten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0.1 bis 99.5, besonders bevorzugt von etwa 0.5 bis 95 Masse-% der Gesamtmischung enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharma zeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen der Wirkstoffe mit den Trägerstoffen.

Die vorliegenden Wirkstoffe bzw. pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, können in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung thrombo-embolischer Krankheiten oder Zustände beziehungsweise von Krankheiten, in denen ein über mäßiger Bindegewebsabbau von Bedeutung ist, eingesetzt werden.

Im allgemeinen erweist es sich als vorteilhaft, in der Humanmedizin den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtdosen von etwa 1 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise 5 bis 1000 mg, täglich zu verwenden, wobei insbesondere ein bis vier Dosiseinheiten pro Tag zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse appliziert werden.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Inter vall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Wirkstoffmenge auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Menge Wirkstoff überschritten werden muß.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne ihren Umfang zu beschränken.

Beispiele Beispiel 1 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäurephenylester

4.38 g (30 mmol) 1(2H)-Phthalazinon und 4.16 ml (30 mmol) Triethylamin werden in 150 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C eine Lösung von 3.33 ml (35 mmol) Chlorameisensäureethylester in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 12 stg. Rühren bei Raumtemp. wird die erhaltene Lösung drei Mal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit vollständig durch. Alternativ wird bis zur vollständigen Kristallisation mit Diisopropylether verrührt. Die anschließende Umkristallisation aus Ethanol ergibt die Titelverbindung in 76%iger Ausbeute.
Farblose Kristalle; Schmp.: 74°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 7.28-8.54 (m; Ar-H).
IR (Nujol; cm^-1): 3045, 3025, 1784, 1775(sh), 1693, 1670(sh), 1600, 1486, 1321, 1297, 1268, 1241, 1208, 1192, 1168, 1154, 761, 748, 719, 688, 682.

Beispiele 2-14

Analog der vorstehenden Arbeitsweise werden durch Umsetzung der jeweiligen Ausgangsverbindungen (Isochinolin-1(2H)-on, 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-on, 1(2H)-Phthalazinon/Derivate bzw. Chinazolin-4(3H)-on/Derivate) mit den entsprechenden Chlor ameisensäureestern folgende Titelverbindungen erhalten. Die Kristallisation bzw. Reinigung erfolgt durch Verrühren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Petrolether, Diisopropylether, Diethylether, durch Umkristallisation in Lösungsmitteln wie Cyclohexan, Toluol, Xylol, Diisopropylether, tert-Butyl-methyl ether, Ethanol, Isopropanol oder durch Säulenchromatographie:

Beispiel 15 5-Ethyloxycarbonyl-isochinolin-1(2H)-on-N-carbonsäureethylester

4.83 g (30 mmol) Isochinolin-1(2H)-on ("Isocarbostyril") und 8.32 ml (60 mmol) Triethylamin werden in 150 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C eine Lösung von 6.67 ml (70 mmol) Chlor ameisensäureethylester in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 12 stg. Rühren bei Raumtemp. wird die erhaltene Lösung zwei Mal mit jeweils 50 ml 2N Natronlauge und drei Mal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit durch und wird bis zur vollständigen Kristallisation mit Petrolether verrührt. Man erhält die Titelverbindung in 82%iger Ausbeute.
farblose Kristalle; Schmp.: 71°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.40 (t, ³J = 7 Hz; 3H, -CH₂-CH₃), 1.46 (t, ³J = 7 Hz; 3H, -CH₂-CH₃), 4.35 (q, ³J = 7 Hz; 2H, -CH₂-CH₃), 4.53 (q, ³J = 7 Hz; 2H, -CH₂-CH₃), 6.56 (d, ³J = 8 Hz; 1H, R⁵=H), 7.43-7.70 (m; 4H, C-H _aromat), 8.31 (d, ³J = 8 Hz; 1H, R⁴=H).
IR (Nujol; cm^-1): 3135, 3115, 1754, 1734, 1694, 1640, 1609, 1562, 1310, 1279, 1259, 1233, 1177, 1148, 1136, 1114, 1086, 1057, 1000, 956, 924, 912, 887, 860, 850, 820, 769, 756, 739, 720, 700, 689, 637.

Beispiel 16 Isochinolin-1(2H)-on-N-carbonsäure-N′-methylpiperidin-3-yl ester

Zu einer Lösung von 2.11 ml (17.5 mmol) Chlorameisensäuretri chlormethylester ("Diphosgen") in 150 ml Dichlormethan wird bei 0°C eine Lösung von 4.04 ml (35 mmol) 3-Hydroxy-N-methyl piperidin und 4.85 ml (35 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlor methan getropft und anschließend 3 Stunden bei Raumtemp. gerührt. Zur entstandenen farblosen Suspension werden unter Eiskühlung 4.35 g (30 mmol) festes Isochinolin-1(2H)-on ("Isocarbostyril") gegeben, eine Lösung von 4.15 ml (30 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird ein Mal mit 50 ml halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mehrmals mit Petrolether verrührt, die vereinigten Filtrate werden vollständig vom Lösungsmittel befreit und anschließend der Kristallisation überlassen. Die Titelverbindung wird in 90%iger Ausbeute erhalten.
farblose Kristalle; Schmp.: 76°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.52-2.98 (m; 8H, C-H_aliphat), 2.30 (s; 3H, N-CH₃), 5.12 (m; 1H, -O-CH), 6.41 (d, ³J = 8.4 Hz; 1H, R⁵=H, 7.32-7.77 (m; 4H, C-H _aromat), 8.40 (d, ³J = 8.4 Hz; 1H, R⁴=H).
IR (Nujol; cm^-1): 3115, 3058, 2778, 1774, 1736, 1684, 1632, 1602, 1461, 1404, 1310, 1282, 1258,1249, 1224, 1199, 1169, 1132, 1096, 1083, 1060, 1022, 997, 961, 882, 861, 782, 768, 683.

Beispiele 17-18

Wie in Beispiel 16 beschrieben, werden die folgenden Titel verbindungen durch Umsetzung der jeweiligen Ausgangsver bindungen (1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-on, 1(2H)-Phthalazinon) mit den entsprechenden Alkoholen und mit Chlorameisensäuretrichlor methylester ("Diphosgen") erhalten. Die Kristallisation bzw. Reinigung erfolgt durch Verrühren in einem geeigneten Lösungs mittel wie Petrolether, Diisopropylether, Diethylether, durch Umkristallisation in Lösungsmitteln wie Cyclohexan, Toluol, Xylol, Diisopropylether, tert-Butyl-methyl-ether, Ethanol, Isopropanol oder durch Säulenchromatographie:

Beispiel 19 Isochinolin-1(2H)-on-N-carbonsäure-N′-methylpiperidin-3-yl ester Hydrochlorid

In eine Lösung von 5.72 g (20 mmol) Isochinolin-1(2H)-on-N- carbonsäure-N′-methylpiperidin-3-yl-ester in 200 ml Diisopropylether wird bei 0°C Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet, die erhaltene Suspension noch 2h bei Raumtemp. gerührt, anschließend wird unter Stickstoff abgesaugt, der Niederschlag mit Diisopropylether und mit Petrolether gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Die sehr hygroskopische Titelverbindung wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
Farbloses Pulver; zerfließt an Luft
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) = 1.51-3.93 (m; 8H, C-H _aliphat), 2.83 (s; 3H, N-CH₃), 5.05 (m; 1H, -O-CH), 6.63 (d, ³J = 8 Hz; 1H, R⁵=H), 7.48-7.88 (m; 4H, C-H _aromat), 8.25 (d, ³J = 8 Hz; 1H, R⁴=H).
IR (KBr; cm^-1): 3425, 3065, 2950, 2673, 2555, 2512, 1772, 1672, 1631, 1602, 1461, 1406, 1329, 1292, 1256, 1230, 1197, 1148, 1130, 1102, 1091, 1042, 1007, 980, 954, 884, 788, 769, 685.

Beispiel 20 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäure-2′-hydroxyethylester

5.85 g (40 mmol) 1(2H)-Phthalazinon und 3.96 g (45 mmol) Ethylencarbonat werden zusammen in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 10h auf ca. 150 bis 160°C (Badtemp.) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Wasser versetzt, drei Mal mit jeweils 100 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden drei Mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt. Die Titelverbindung kristallisiert zu 16% aus Xylol.
Schwach gelbe Kristalle; Schmp.: 107°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3.45 (t, ³J = 4.3 Hz; 1H, -CH₂-OH), 4.09 (dt, ³J_d = 4.3 Hz, ³J_t = 4.8 Hz; 2H, -CH₂-CH₂-OH), 4.45 (t, ³J_t = 4.8 Hz; 2H, -O-CH₂-CH₂-), 7.60-7.92 (m; 3H, C-H _aromat), 8.17 (s; 1H, R⁵=H), 8.33-8.45 (m; 1H, C-H _aromat).
IR (Nujol; cm^-1): 3375, 1632, 1580, 1284, 1250, 1148, 1071, 1049, 972, 918, 864, 762, 738, 684.

Beispiel 21 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-on-N-carbonsäure-2′-hydroxyethylester

11.77 g (80 mmol) 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-on und 7.93 g (90 mmol) Ethylencarbonat werden zusammen in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 10h auf ca. 150 bis 160°C (Badtemp.) erhitzt; das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt, der Rück stand mehrmals mit Petrolether und schließlich mit Diisopropyl ether bis zur vollständigen Kristallisation verrührt. Die Titelverbindung kristallisiert zu 53% aus Xylol.
Schwach orangefarbene Kristalle; Schmp.: 110°C

Beispiel 22 Rezeptur zur Herstellung von Tabletten

1000 Tabletten stellt man aus den nachstehenden Verbindungen auf die unten beschriebene Weise her. Eine Tablette enthält dann als Wirkstoff 100 mg 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäure phenylester.

1. 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäurephenylester\|100 g
2. Milchzucker	263 g
3. mikrokristalline Cellulose	120 g
4. Maisstärke	60 g
5. Magnesiumstearat	7 g

Man mischt 1) und 2), mischt 3) und 4) unter, versetzt zuletzt mit 5), mischt und verpreßt direkt.

Beispiel 23 Rezeptur zur Herstellung einer Creme

Die folgende Rezeptur ergibt eine 5% 1(2H)-Phthalazinon-N- carbonsäurephenylester-Creme (Stoffangaben in Gew.-%):

1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäurephenylester
5.00
Emulgator (Gemisch aus Natriumglycerylmonostearat, Natriumstearylsulfat und Natriumcetylsulfat)	10.00
Mittelkettige Triglyceride	6.25
Myristylalkohol	5.00
POE-12-Cetylstearylalkohol	3.00
Konservierungsmittel	q.s.
Wasser	ad 100.00

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
a)
X die Gruppe CR⁴ bedeutet und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, wobei
R¹ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander für Reste der folgenden Bedeutung stehen:
Wasserstoffatome, C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxyreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylthioreste, Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl reste, Cyanoreste, Sulfonsäurereste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyl sulfonylgruppen, Carbonsäuregruppen, C₁- bis C₆-Niedrigalkyl oxycarbonylreste, Acetamidoreste, Benzamidoreste oder die Gruppe -N(R⁶)R⁷,
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest stehen,
m und n unabhängig voneinander gleich 0, 1, 2, 3, oder 4 sind, und
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest stehen,
oder worin
b)
X und Y ein Stickstoffatom bedeuten, wobei
R¹ für einen Methylrest, für einen C₃- bis C₆-Niedrigalkyl rest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander für Reste der folgenden Bedeutung stehen:
Wasserstoffatome, C₁- bis C₆-Niedrigalkylreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxyreste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylthioreste, Nitro gruppen, Hydroxylgruppen, Trifluormethylreste, Cyanoreste, Sulfonsäurereste, C₁- bis C₆-Niedrigalkylsulfonylgruppen, Carbonsäuregruppen, C₁- bis C₆-Niedrigalkyloxycarbonylreste, , Acetamidoreste, Benzamidoreste oder die Gruppe -N(R⁶)R⁷, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
c)
X ein Stickstoffatom und Y den Rest CR⁵ bedeutet, wobei
R¹ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannte Bedeutung haben,
R⁵ für ein Wasserstoffatom oder für einen C₁- bis C₆-Niedrig alkylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
d)
X ein Stickstoffatom und Y den Rest CR⁵ bedeutet, wobei
R¹ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannten Bedeutungen haben,
R⁵ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
e)
Y ein Stickstoffatom und X den Rest CR⁴ bedeutet, wobei
R¹ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannten Bedeutungen haben,
R⁴ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest oder für einen Rest der allgemeinen Formel (II) steht,-Z-R⁸ (II)wobei Z für eine Carbonyl- oder Carboxygruppe, ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom steht und
R⁸ für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben,
oder worin
f)
Y ein Stickstoffatom und X den Rest CR⁴ bedeutet, wobei
R₁ für einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, für einen Arylrest oder für einen heterocyclischen Rest steht,
R² und R³ unabhängig voneinander die unter a) genannten Bedeutungen haben,
R⁴ für ein Wasserstoffatom, für einen C₁- bis C₆-Niedrigalkyl rest, für einen substituierten C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, für einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest oder für einen Arylrest steht, und
m und n, R⁶ und R⁷ die unter a) genannten Bedeutungen haben, und
deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekenn zeichnet, daß X die Gruppe CR⁴ und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, und R¹, R², R³₁ R⁴, R⁵, m und n die unter Anspruch 1a genannten Bedeutungen haben.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekenn zeichnet, daß X und Y ein Stickstoffatom bedeuten, und R¹, R², R³, m und n die unter Anspruch 1b genannten Bedeutungen haben.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekenn zeichnet, daß X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, und R¹, R², R³, R⁵, m und n die unter Anspruch 1c genannten Bedeutungen haben.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekenn zeichnet, daß X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR⁵ bedeutet, und R¹, R², R³, R⁵, m und n die unter Anspruch 1d genannten Bedeutungen haben.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekenn zeichnet, daß Y ein Stickstoffatom und X die Gruppe CR⁴ bedeutet, und R¹, R², R³, R⁴, R⁸, m und n die unter Anspruch 1e genannten Bedeutungen haben.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und die Reste R¹, R², R³, m und n die in Anspruch 1a genannten Bedeutungen haben.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten, und der Rest R¹ die in Anspruch 1b genannte Bedeutung hat.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest, einen Aryl-C₁- bis C₆-niedrigalkylrest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, und die Reste R², R³, m und n die in Anspruch 1b genannten Bedeutungen haben.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen substituierten C₁- bis C₆-Niedrigalkylrest bedeutet, und die Reste R², R³, R⁵, m und n die in Anspruch 1c genannten Bedeutungen haben.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen Arylrest bedeutet, und die Reste R², R³, R⁵, m und n die in Anspruch 1c genannten Bedeutungen haben.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ die Bedeutung der Formel (II) hat und Z die Bedeutung Schwefelatome oder Carboxygruppe hat und R¹, R², R³, R⁸, m und n die in Anspruch 6 genannten Bedeutungen haben.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, und die Reste R², R³, R⁴, R⁸, m und n die in Anspruch 1e genannten Bedeutungen haben.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X, Y, R², R³, m und n die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben, in Anwesenheit einer Base mit den entsprechenden Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel (IV), worin R¹ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, und Hal die Bedeutung Fluor- oder Chloratome hat, umsetzt.

15. Arzneimittel für die Verwendung bei Mensch und Tier, bestehend aus, oder enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.