JP5193866B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
cGMPは、平滑筋弛緩、記憶・学習機能調節、網膜の光反応、細胞増殖、免疫反応などの多彩な細胞事象において重要な役割を担っており、細胞内のcGMPの濃度が低下すると、細胞機能の障害が生じる。細胞内においては、一酸化窒素(NO)−cGMP系によるcGMPの合成及びPDE系によるcGMPの分解がそれぞれ一定の割合で常に進行しており、正常な細胞では両者のバランスが保たれているが、様々な疾患状態にある細胞内では、NO−cGMP系の機能が低下し、細胞内におけるcGMPの合成が低レベルにある。その一方で、細胞内においては、cGMPの分解は一定の割合で進行しているため、疾患状態にある細胞内のcGMPの濃度は低い状態にある。したがって、細胞におけるcGMPの分解を阻止し、細胞内cGMPの濃度の低下を是正することにより、疾患を治療又は予防することができることが期待される。
PDEには数多くのタイプが存在するが、cGMPを特異的に分解するのはタイプ5(PDE5)、タイプ6(PDE6)及びタイプ9(PDE9)であり、その中でも、PDE9は、最も低いKm値を示すことから(J.Biol.Chemistry,VOL.273,No.25,15559−15564(1998))、cGMPに対する親和性が高く、cGMPの分解にひときわ大きく関与していると考えられる。
これまでに、PDE9阻害作用を有する化合物としてピラゾロピリミジン誘導体が知られており、該誘導体については、例えば、インスリン抵抗性疾患等の治療に有用であること、循環器障害等の治療に有用であること、及び認知・学習・記憶能の改善に有用であることが報告されている(PCT国際公開WO03/037432パンフレット、PCT国際公開WO03/037899パンフレット及びPCT国際公開WO2004/018474パンフレット参照)。
しかしながら、PDE9阻害作用と排尿障害の治療効果との関連性について論じた文献は存在せず、また、PDE9阻害作用を有するキナゾリン誘導体も全く知られていない。
ところで、PCT国際公開WO99/00372パンフレット(以下、「文献A」という)は、PDE5阻害作用を有するスルホンアミド化合物に関するものであるが、その中に、合成中間体として7−カルボキシ−2−(2,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−4(3H)−キナゾリノンが具体的に開示されている(文献A、第154頁、製造例43−3参照)。しかしながら、文献Aには、キナゾリン環の3位が水素原子である化合物は開示されておらず、化合物のPDE9阻害作用についても何ら記載も示唆もなされていない。また、本発明者らは、キナゾリン環の3位がアルキル基である7−カルボキシ−2−(3−クロロベンジル)−3−メチル−4(3H)−キナゾリノン(以下、「化合物A」という)を製造し、化合物AのPDE9阻害活性とキナゾリン環の3位が水素原子である化合物(すなわち、後記実施例1の化合物)のPDE9阻害活性を比較したところ、化合物AのPDE9阻害活性は後記実施例1の化合物の100分の1に満たず、極めて低いものであった(化合物のPDE9阻害活性を記載した後記表A参照)。
本発明者らは、鋭意研究の結果、PDE9の阻害が、過活動膀胱、頻尿・尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の排尿障害、尿路結石等の尿路に関係する種々の疾患の治療に有効であることを発見し、そして、この発見に基づき、PDE9阻害作用を有し、排尿障害等の治療剤として有用な新規なチエノピリミジン誘導体を創製することに成功し、本発明を完成するに至った。
かくして、本発明によれば、式(I)
式中、
R1は場合によりハロゲン原子、C1−6アルキル基、1〜6個のハロゲン原子を含むC1−6ハロアルキル基及びC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル基又は芳香族複素環式基を表し、
nは1〜3の整数である、
で示されるキナゾリン誘導体又はその塩が提供される。
本明細書において、「C1−6」なる表記は、これらが付された基の炭素原子数が当該表記における数字の範囲内にあることを意味する。
しかして、「C1−6アルキル基」は、直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基等を挙げることができ、中でも、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチル基が好ましい。
また、「1〜6個のハロゲン原子を含むC1−6ハロアルキル基」は、同一もしくは異なる1〜6個のハロゲン原子によって置換されたC1−6アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、1,2−ジクロロエチル、1−クロロ−2−ブロモエチル、ペンタフルオロエチル、1−クロロ−n−プロピル、2−ブロモ−2−メチルエチル、3−クロロ−n−ペンチル、2−ブロモ−3−クロロ−n−ヘキシル基等を挙げることができ、中でも、同一もしくは異なる1〜5個のハロゲン原子によって置換されたC1−2アルキル基が好ましい。
また、「C1−6アルコキシ基」は、C1−6アルキル基が結合したオキシ(O)基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、中でも、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ及びn−ブトキシ基が好ましい。
さらに、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含され、中でも、フッ素、塩素及び臭素原子が好ましい。
前記式(I)中のR1の定義における「芳香族複素環式基」は、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を1もしくは2個含有し且つ一つの環が5もしくは6員環である単環式もしくは多環式の芳香族複素環式基を包含し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル基等を挙げることができるが、中でも、単環式の芳香族複素環式基が好ましい。
前記式(I)において、キナゾリン骨格を形成するベンゼン環上に位置するカルボキシル基の置換位置は、特に制限されないが、好ましくはキナゾリンの6位もしくは7位であり、中でも7位であることが好適である。
本発明において好ましい一群の化合物は、R1が場合によりハロゲン原子、C1−6アルキル基、1〜6個のハロゲン原子を含むC1−6ハロアルキル基及びC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表す場合の式(I)の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、nが1である場合の式(I)の化合物である。
本発明により提供される前記式(I)の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に、次のものを挙げることができる。
2−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−エチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−イソプロピルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−エトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−エトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−エトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−tert−ブトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−トリフルオロメチルベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−トリフルオロメチルベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−ブロモベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−ブロモベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−ブロモベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,3−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,6−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,5−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,6−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−クロロ−3−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,3−ジメチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,5−ジメチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,4−ジメチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,5−ジメチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2,6−ジメチルベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[2−(6−クロロピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[2−(5,6−ジクロロピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(6−クロロピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(5,6−ジクロロピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[2−(6−メトキシピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[2−(5,6−ジメトキシピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(6−メトキシピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(5,6−ジメトキシピリジルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[2−(5−クロロチエニルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[2−(5−メトキシチエニルメチル)]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、
2−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸、
2−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸、
4−オキソ−2−フェネチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロフェネチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−メトキシフェネチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−メトキシフェネチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−クロロフェネチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−[2−(2−ピリジル)エチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−[2−(3−ピリジル)エチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−[2−(2−チエニル)エチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(2−メトキシフェニル)プロピル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(3−メトキシフェニル)プロピル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−[3−(2−ピリジル)プロピル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−[3−(3−ピリジル)プロピル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−[3−(2−チエニル)プロピル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、など。
本発明の式(I)の化合物は、また、塩の形態であることができ、その塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン等の有機塩基との塩;アンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩のうち、特に製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
本発明によれば、前記式(I)の化合物は、例えば、以下の方法(a)により製造することができる。なお、反応条件等の詳細については、後記製造例1及び実施例1を参照されたい。
方法(a):前記式(I)の化合物、すなわち、下記式
式中、R1及びnは前記の意味を有する、
で示されるキナゾリン誘導体は、例えば、式
式中、R及びR’はそれぞれ独立にC1−6アルキル基を表す、
のアントラニル酸誘導体を式
R1−(CH2)n−CN (III)
式中、R1及びnは前記の意味を有する、
のニトリル化合物と反応させ、得られる下記式
式中、R1、n及びRは前記の意味を有する、
の化合物におけるキナゾリン環上のエステルを加水分解することにより製造することができる。
上記方法(a)における式(II)のアントラニル酸誘導体と式(III)のニトワル化合物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の中で、塩酸、臭化水素酸、p−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下に、−20℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは0〜80℃の範囲内の温度で行うことができる。
式(II)の化合物に対する式(III)のニトリル化合物の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、式(II)の化合物1モルあたり式(III)のニトワル化合物を少なくとも1モル、好ましくは1.05〜5モル、さらに好ましくは1.2〜2モルの範囲内で用いるのが好適である。また、上記酸触媒は、式(II)の化合物1モルあたり約0.2〜約50モルの範囲内で用いることができる。
得られる前記式(IV)の化合物におけるキナゾリン環上のエステルの加水分解は、それ自体既知の方法に従い、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類に水を加えた混合溶媒中にて、式(IV)の化合物が懸濁又は溶解した状態で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ類の存在下に、0℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。式(IV)の化合物に対するアルカリ類の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、式(IV)の化合物1モルあたりアルカリ類を約1〜20モルの範囲内で用いることができる。
前記方法(a)の反応において出発原料として使用される前記式(II)のアントラニル酸誘導体は、その大部分が既知化合物であって商業的に容易に入手することができ、また、たとえ新規な化合物であったとしても、既知化合物から容易に合成することができる。
また、前記方法(a)の反応において出発原料として使用される前記式(III)のニトリル化合物も、そのほとんどが既知の化合物であるが、たとえ新規な化合物であっても、既知の合成方法に準じて、例えば、参考文献:SYNTHESIS,1980,150−151又はBioorg.Med.Chem.Lett.,2002(12),1275−1278に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
前記方法(a)において生成する本発明の式(I)の化合物は、それ自体既知の手段、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段により、反応混合物から単離、精製することができる。
本発明により提供される式(I)で示されるキナゾリン誘導体又はその塩は、優れたPDE9阻害作用を有しており、PDE9によるcGMPの分解が関与する疾患(PDE関連疾患)、例えば、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害、アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、I型糖尿病、II型糖尿病などを治療、処置するための薬剤として有用である。
また、本発明により提供される式(I)で示されるキナゾリン誘導体又はその塩の中で、PDE9阻害作用に加えて軽度のPDE5阻害作用も併せ持つものは、そのPDE5阻害作用に基づく作用効果をも奏することが期待される。
本発明の式(I)の化合物又はその塩がもつPDE9阻害作用及びPDE5阻害作用は、以下に述べる実験によって示すことができる。
(1)PDE9阻害作用の測定:
1)ヒトリコンビナントPDE9タンパクの調製
GenBankデータベースに登録されているhsPDE9A1の塩基配列(Accession No.:AF048837)を基に、以下の配列(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)をプライマーとして、また、Human Prostate MATCHMAKER cDNAライブラリー(CLONTECH社)を鋳型DNAとして、Pfu Turbo DNA polymerase(STRATAGENE社)を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクションによりhsPDE9A1フラグメントを増幅した。
PCRの条件:[95℃、5min]×1cycle、[(95℃、1min),(58℃、2min),(72℃、3min)]×25cycle、[72℃、10min]×1cycle。
得られたhsPDE9A1フラグメントをNheI及びNotIで制限酵素処理した後、pcDNA 3.1(+)expression vector(Invitrogen社)に組込み、ヒトPDE9発現ベクターとした。
ヒトPDE9発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒトPDE9発現ベクターを大量に得、これを、LIPOFECTAMINE 2000 Reagent(GIBCO社)を用いてCOS−1細胞に一過性導入した。この細胞を、氷冷したバッファーA(40mmol/L Tris−HCl pH7.5,15mmol/L Benzamidine,15mmol/L 2−Mercaptoethanol,1μg/mL Pepstatin A,1μg/mL Leupeptin,5mmol/L EDTA)中でホモジナイズし、4℃、14,000×gにて10分遠心後、上清を分取し、ヒトリコンビナントPDE9タンパク溶液を得た。
2)PDE9阻害作用の測定
[3H]−cGMP(比活性=244.2GBq/mmol)を33.3nmol/Lの濃度で含むバッファーB(70mmol/L Tris−HCl pH7.5,16.7mmol/L MgCl2,33.3nmol/L[3H]−cGMP)溶液150μLに、氷冷下にて、評価化合物溶液(化合物をDMSOに溶解し、DMSOの濃度が5%となるように蒸留水にて希釈したもの)50μL及び上記で調製したPDE9タンパク溶液をバッファーC(40mmol/L Tris−HCl pH7.5,15mmol/L Benzamidine,15mmol/L 2−Mercaptoethanol,1μg/mL Pepstatin A,1μg/mL Leupeptin)にて1,500倍に希釈した溶液50μLを加えた。この混合溶液を30℃にて30分間インキュベートした後、沸騰水中で90秒間加熱することによりPDE9の酵素反応を停止させた。次に、室温に戻して、Snake venom(SIGMA社:1mg/mL)を50μL加え、30℃にて10分間インキュベートすることにより、先の反応で生成した[3H]−5’−GMPを[3H]−guanosineに変換した。この反応液を、0.5mol/L塩酸で活性化した陽イオン交換樹脂(Bio−Rad AG50W−X4 resin,mesh size200−400)1mLを充填したカラムに通し、12mLの蒸留水で未反応基質([3H]−cGMP)を溶出分離後、3mol/Lアンモニア水3mLで[3H]−guanosineを溶出させ、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
評価化合物のPDE9抑制率は、以下の式により算出することができる。
また、評価化合物のPDE9に対するIC50値は、種々の濃度における抑制率より求めることができる。各被検化合物における抑制率又はIC50値を後記表Aに示す。
(2)PDE5阻害作用の測定:
1)ヒトリコンビナントPDE5タンパクの調製
GenBankデータベースに登録されているhsPDE5A1の塩基配列(Accession No.:NM−001083)を基に、以下の配列(SIGMA GENOSYS社)をプライマーとして、また、Human Prostate MATCHMAKER cDNAライブラリー(CLONTECH社)を鋳型DNAとして、KDD plus DNA polymerase(TOYOBO社)を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクション(PCR)によりhsPDE5A1フラグメントを増幅した。
PCRの条件:[94℃、2min]×1cycle、[(94℃、30sec),(65℃、30sec),(68℃、3min)]×25cycle、[68℃、6min]×1cycle。
得られたhsPDE5A1フラグメントをXBaI及びEcoRIで制限酵素処理した後、pcDNA 3.1(+)expression vector(Invitrogen社)に組込み、ヒトPDE5発現ベクターとした。
ヒトPDE5発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒトPDE5発現ベクターを大量に得、これを、LIPOFECTAMINE 2000 Reagent(GIBCO社)を用いてCOS−1細胞に一過性導入した。この細胞を、氷冷したバッファーA中でホモジナイズし、4℃、14,000×gにて10分遠心後、上清を分取し、ヒトリコンビナントPDE5タンパク溶液を得た。
2)PDE5阻害作用の測定
上記のPDE9阻害作用の測定と同様の方法により、評価化合物のPDE5阻害活性を測定し、その抑制率を算出して、各化合物のPDE5に対するIC50値を求めた。その結果を下記表Aに、PDE9に対する阻害作用と合わせて示す。
本発明の薬剤は、無毒性の添加剤と共に、固体形態(例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば、坐剤、軟膏など)又は液体形態(例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。上記製剤に使用しうる無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤は、また、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における式(I)の化合物の含有量は、その剤形、投与形態等に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には0.1〜50重量%の含有率で、そして液体形態の場合には0.05〜10重量%の濃度で含有することができる。
式(I)の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、対象とする疾患の種類、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、1日あたり0.01〜5mg/kg、好適には0.02〜2mg/kgの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は1日1回又は数回に分けて投与することができる。
製造例1
2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
アミノテレフタル酸ジメチル628mg、3−クロロフェニルアセトニトリル546mg及び4N塩化水素ジオキサン溶液15mLの混合物を室温で7時間撹拌した。さらに、30℃で63時間、70℃で25時間攪拌した後、氷を加え25%アンモニア水7mLを加えて、析出した結晶をろ取し、水、エーテル、クロロホルムの順で洗浄した。加熱下通風乾燥し、標題化合物670mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.91(3H,s),3.99(2H,s),7.3−7.4(3H,m),7.4−7.5(1H,m),7.96(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),8.08(1H,d,J=1.4Hz),8.19(1H,d,J=8.3Hz),12.61(1H,br s)。
MS(m/z):327(M+−1)。
製造例2
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
アミノテレフタル酸ジメチル420mg及び3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル446mgを4N塩化水素ジオキサン溶液10mLに加え約2日間撹拌した。氷にあけ、25%アンモニア水でpH8〜9とした。析出した結晶をろ取し、水で洗浄後、粗結晶をクロロホルム−酢酸エチル(1:1)の混合溶媒に溶解し、不溶物をろ去した後、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物253mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.91(3H,s),4.00(2H,s),7.3−7.4(1H,m),7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,d,J=2.2Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,s),8.19(1H,d,J=8.4Hz)。
MS(m/z):363(M++2),361(M+,base)。
製造例3
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.71(3H,s),3.75(3H,s),3.87(2H,s),3.91(3H,s),6.8−6.9(2H,m),7.04(1H,s),7.94(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,s),8.18(1H,d,J=8.4Hz)。
MS(m/z):354(M+,base)。
製造例4
2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):3.98(3H,s),3.99(3H,s),4.08(2H,s),6.9−7.1(2H,m),7.3−7.4(2H,m),8.0−8.1(1H,m),8.26(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz),9.53(1H,br s)。
MS(m/z):324(M+),293(base)。
製造例5
2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.72(3H,s),3.90(3H,s),3.91(2H,s),6.7−6.9(1H,m),6.94(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,t,J=7.1Hz),7.9−8.0(1H,m),8.09(1H,d,J=1.5Hz),8.17(1H,d,J=8.3Hz),12.56(1H,br s)。
MS(m/z):324(M+),323(base)。
製造例6
4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.89(3H,s),4.17(2H,s),7.2−7.3(1H,m),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.7−7.8(1H,m),7.94(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),8.04(1H,d,J=1.5Hz),8.20(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),12.57(1H,br s)。
MS(m/z):295(M+),294(base)。
製造例7
4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.94(3H,s),4.01(2H,s),7.35(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.7−7.8(1H,m),7.94(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz),8.18(1H,d,J=8.3Hz),8.4−8.5(1H,m),8.60(1H,d,J=2.4Hz),12.64(1H,br s)。
MS(m/z):295(M+),294(base)。
製造例8
4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.90(3H,s),4.16(2H,s),6.97(1H,dd,J=3.4,4.9Hz),7.0−7.1(1H,m),7.39(1H,dd,J=1.0,5.4Hz),7.9−8.0(1H,m),8.10(1H,d,J=1.5Hz),8.19(1H,d,J=8.3Hz),12.61(1H,br s)。
MS(m/z):300(M+,base)。
製造例9
2−(3−クロロベンジル)−3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル
製造例1で合成した2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル160mg、炭酸カリウム65mg、アセトニトリル20mL及びヨウ化メチル67mgの混合物を2時間加熱還流した。さらに、ヨウ化メチル20mgを追加して1時間加熱還流した。放冷した後、減圧濃縮し、水10mLを加え酢酸エチル60mLで抽出した。有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物130mgを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):3.52(3H,s),3.98(3H,s),4.23(2H,s),7.1−7.4(4H,m),8.08(1H,dd,J=1.5,8.2Hz),8.32(1H,d,J=8.2Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz)。
MS(m/z):341(M+−1,base)。
実施例1
2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例1で合成した2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル336mg、1N水酸化ナトリウム水溶液3.0mL及びエタノール6mLの混合物を2.5時間加熱還流した。反応液を放冷した後、1N塩酸3.0mL及び水5mLを加え、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗の後、加熱下通風乾燥し、標題化合物300mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.99(2H,s),7.3−7.4(3H,m),7.4−7.5(1H,m),7.95(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),8.07(1H,d,J=1.4Hz),8.17(1H,d,J=8.3Hz),12.58(1H,br s),13.40(1H,br s)。
MS(m/z):313(M+−1)。
実施例2
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例2で合成した2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチル100mg、1N水酸化ナトリウム0.5mL及び水1mLの混合物を約3時間加熱還流した。冷却後、1N塩酸を加え酸性とした後、析出物をろ取、乾燥し、標題化合物99mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.99(2H,s),7.38(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.9−8.0(1H,m),8.05(1H,d,J=1.5Hz),8.17(1H,d,J=8.3Hz),12.56(1H,br s),13.41(1H,br s)。
MS(m/z):349(M++2),347(M+,base)。
実施例3
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例3で合成した2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.70(3H,s),3.74(3H,s),3.86(2H,s),6.8−7.0(2H,m),7.04(1H,s),7.9−8.0(1H,m),8.06(1H,d,J=1.1Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),12.43(1H,br s)。
MS(m/z):340(M+,base)。
実施例4
2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例4で合成した2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.75(3H,s),3.93(2H,s),6.89(1H,dt,J=0.8,7.4Hz),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.1−7.2(1H,m),7.2−7.3(1H,m),7.91(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.97(1H,d,J=1.2Hz),8.17(1H,d,J=8.1Hz),12.42(1H,br s),13.34(1H,br s)。
MS(m/z):310(M+),279(base)。
実施例5
2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例5で合成した2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.72(3H,s),3.90(2H,s),6.8−6.9(1H,m),6.94(1H,d,J=7.7Hz),6.9−7.0(1H,m),7.22(1H,t,J=7.9Hz),7.92(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.07(1H,d,J=1.5Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),12.53(1H,br s),13.37(1H,br s)。
MS(m/z):310(M+),309(base)。
実施例6
4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例6で合成した4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例2と同様にして、標題化合物を得た。
MS(m/z):281(M+),280(base)。
実施例7
4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例7で合成した4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例2と同様にして、標題化合物を得た。
MS(m/z):281(M+),280(base)。
実施例8
4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例8で合成した4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例2と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):4.15(2H,s),6.9−7.0(1H,m),7.0−7.1(1H,m),7.3−7.4(1H,m),7.9−8.0(1H,m),8.08(1H,d,J=1.1Hz),8.18(1H,d,J=8.3Hz),12.57(1H,br s),13.38(1H,br s)。
MS(m/z):286(M+,base)。
参考例1
2−(3−クロロベンジル)−3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸
製造例9で合成した2−(3−クロロベンジル)−3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸メチルを用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.51(3H,s),4.34(2H,s),7.2−7.5(4H,m),7.98(1H,dd,J=1.4,8.5Hz),8.05(1H,d,J=1.4Hz),8.22(1H,d,J=8.5Hz),13.43(1H,br s)。
MS(m/z):327(M+−1,base)。
製剤例1:錠剤
mg/錠
活性成分 5.0
でん粉 10.0
乳糖 73.0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10.0
タルク 1.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
100.0
活性成分を70μm以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を1000μm前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
Claims (7)
- R1が場合によりハロゲン原子、C1-6アルキル基、1〜6個のハロゲン原子を含むC1-6ハロアルキル基及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表す請求の範囲第1項に記載のキナゾリン誘導体又はその塩。
- nが1である請求の範囲第1又は2項に記載のキナゾリン誘導体又はその塩。
- 2−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
2−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
4−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、及び
4−オキソ−2−(2−チエニルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボン酸、
から選ばれる請求項1〜3のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体又はその塩。 - 請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするPDE9阻害剤。
- 請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体又はその塩及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分として含むことを特徴とする、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害,アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、I型糖尿病又はII型糖尿病の処置剤。
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MA53841A (fr) | 2017-06-08 | 2021-09-22 | Merck Sharp & Dohme | Inhibiteurs pde9 de pyrazolopyrimidine |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5271485A (en) * | 1975-12-05 | 1977-06-14 | Erba Carlo Spa | 3*44dihydrooquinazoline derivatives and their production and composition having antiiallergy effect containing same |
JPH08104679A (ja) * | 1994-08-12 | 1996-04-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン−4(3h)−オン誘導体 |
WO2002094790A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale |
US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
JP2005508978A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pde9阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び2型糖尿病の治療 |
JP2005511575A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-28 | ファイザー インコーポレイテッド | 心臓血管障害を治療するためのpde9阻害剤 |
JP2006507242A (ja) * | 2002-08-23 | 2006-03-02 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | フェニル置換ピラゾロピリミジン類 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4345266C2 (de) * | 1993-10-04 | 1996-12-19 | Luitpold Pharma Gmbh | Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
BR9810456A (pt) * | 1997-06-27 | 2001-09-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Composto de sulfonamida, método para sua obtenção e seu uso farmacêutico |
US6943159B1 (en) * | 1998-02-18 | 2005-09-13 | Neurosearch A/S | Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators |
DK1939203T3 (en) * | 2000-04-25 | 2015-02-23 | Icos Corp | INHIBITORS OF HUMAN phosphatidyl-inositol 3-kinase DELTA ISOFORM |
US20030195205A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
US7060705B2 (en) * | 2001-11-07 | 2006-06-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
JP4912145B2 (ja) * | 2004-02-26 | 2012-04-11 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
-
2007
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5271485A (en) * | 1975-12-05 | 1977-06-14 | Erba Carlo Spa | 3*44dihydrooquinazoline derivatives and their production and composition having antiiallergy effect containing same |
JPH08104679A (ja) * | 1994-08-12 | 1996-04-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン−4(3h)−オン誘導体 |
WO2002094790A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale |
JP2005508978A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pde9阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び2型糖尿病の治療 |
JP2005511575A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-28 | ファイザー インコーポレイテッド | 心臓血管障害を治療するためのpde9阻害剤 |
JP2006507242A (ja) * | 2002-08-23 | 2006-03-02 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | フェニル置換ピラゾロピリミジン類 |
US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
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