JPH08104679A - キナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

キナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体

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JPH08104679A
JPH08104679A JP7175879A JP17587995A JPH08104679A JP H08104679 A JPH08104679 A JP H08104679A JP 7175879 A JP7175879 A JP 7175879A JP 17587995 A JP17587995 A JP 17587995A JP H08104679 A JPH08104679 A JP H08104679A
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Tomoki Ota
知己 太田
Minoru Taguchi
稔 田口
Yutaka Kawashima
豊 川島
Katsuo Hatayama
勝男 畑山
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラー
ゼ阻害作用を有するキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導
体の提供。 【構成】一般式（Ｉ）で表わされるキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン誘導体およびその塩、ならびにその前駆体で
ある、一般式（II）で表わされる化合物およびその塩。 ［式中、Ｘはハロゲン原子、フェノキシ基、モルホリノ
基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、チオモルホリノ基、
ヘキサメチレンイミノ基、（ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ
Ｈ等を；ＹはＮＨ２、ＮＯ２を；Ｒ１はＨ、ＣＨ３、Ｃ
Ｈ３Ｏを；Ｒ２はＣ１〜４−アルキル基；それぞれ示
し、ｎは０，１である］ 【効果】一般式（Ｉ）の化合物は高血圧症、狭心症、心
不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎、アトピ
ー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、サイクリックＧＭＰ特
異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するキナゾリン
−４（３Ｈ）−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、キナゾリン骨格を有するサイクリ
ックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として、
ＥＰ３７１７３１号の化合物が知られている。また、Ｗ
Ｏ９３／１２０９５号では、２位のフェニル基の５位に
置換基を導入した化合物を報告しているが、本発明で示
すアミド基あるいはウレイド基を置換基として持つ化合
物の記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作
用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心
症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎の
ごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびア
レルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、サイクリ
ックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有す
る化合物を鋭意検討した結果、ある種のキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たす
ことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成
した。
【０００５】すなわち本発明は、
【０００６】
【化３】
【０００７】［化３中、Ｒ1は水素原子、メチル基また
はメトキシ基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアル
キル基を示し、ｎは０または１を示し、Ｘはハロゲン原
子、フェノキシ基またはＲ3Ｒ4Ｎ基を示す。ここでＲ3
Ｒ4Ｎ基はモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ
基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペ
リジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、チオモルホ
リノ基、ヘキサメチレンイミノ基またはビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ基を示す。］で表わされるキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン誘導体およびその塩および
【０００８】
【化４】
【０００９】［化４中、Ｒ1は水素原子、メチル基また
はメトキシ基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアル
キル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］
で表わされるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体およ
びその塩である。
【００１０】本発明において炭素原子数１〜４個のアル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をい
う。本発明の化合物は、例えば化５に示す製造スキーム
により製造することができる。
【００１１】
【化５】
【００１２】［化５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは
前記と同意義である。］ 出発原料である化６で表わされる２−アミノベンズアミ
ド
【００１３】
【化６】
【００１４】［化６中、Ｒ1は前記と同意義である。］
と
【００１５】
【化７】
【００１６】［化７中、Ｒ2は前記と同意義である。］
で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【００１７】
【化８】
【００１８】［化８中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物を得る。
【００１９】ここで、塩基としてはトリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒と
してはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶
媒を単独または混合して用いることができる。反応温度
は０℃から還流温度である。
【００２０】ついで、化８で表わされる化合物を塩基で
処理することにより、
【００２１】
【化９】
【００２２】［化９中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物を得、化９のニトロ基を還元
することにより
【００２３】
【化１０】
【００２４】［化１０中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物を得る。
【００２５】ここで、用いる塩基としては水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることがで
き、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアル
コール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水
を添加することができる。反応温度は室温から還流温度
である。
【００２６】また、還元剤としてはパラジウム炭素−水
素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸
等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶
媒を単独または混合して用いることができる。反応温度
は０℃から還流温度である。
【００２７】化１０で表わされる化合物に塩基存在下、 式（Ｉ） ＣｌＣＯ（ＣＨ2）nＺ （Ｉ） ［式中、ｎは前記と同意義であり、Ｚはハロゲン原子、
フェノキシ基またはモルホリノ基を示す。］で表わされ
る化合物を反応させ、
【００２８】
【化１１】
【００２９】［化１１中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚは前記と同
意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００３０】ここで、用いる塩基としてはトリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応
溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。
反応温度は室温から還流温度である。
【００３１】ついで、化１１において、ｎ＝１で、Ｚ＝
Ｃｌである
【００３２】
【化１２】
【００３３】［化１２中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物と１〜５当量の式（ＩＩ）で
表わされるアミン Ｒ3Ｒ4ＮＨ （ＩＩ） ［式中、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である。］を反応させ
ることにより
【００３４】
【化１３】
【００３５】［化１３中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と
同意義である。］で表わされる化合物を得ることができ
る。
【００３６】ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶
媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度
である。
【００３７】また、化１１においてｎ＝０で、Ｚがフェ
ノキシ基である
【００３８】
【化１４】
【００３９】［化１４中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物と１〜５当量の式（ＩＩ）で
表わされるアミンを反応させることにより
【００４０】
【化１５】
【００４１】［化１５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と
同意義である。］で表わされる化合物を得ることができ
る。
【００４２】ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶
媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度
である。
【００４３】
【発明の効果】本発明の目的は、強いサイクリックＧＭ
Ｐ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物
を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗
塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞
性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎など
の治療に役立てることにある。
【００４４】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。
【００４５】また、実施例２，４〜２０，２２〜２７に
より製造した化合物の構造式を表１〜３に示す。
【００４６】実施例１２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）ベンズ
アミド ２−アミノベンズアミド２．７２ｇとトリエチルアミン
２．２２ｇ（１．１当量）の塩化メチレン１００ｍｌ溶
液に氷冷下、２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロ
ライド４．５９ｇ（１．０当量）を加え、３時間撹拌し
た。一晩放置後、溶媒を減圧留去して水２００ｍｌを加
え、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、減圧乾燥して標
題化合物６．５６ｇを得た。このものは精製せずに次の
反応に用いた。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｓ），
７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，
ｂｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）。
【００４８】実施例２２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）キナゾリン
−４（３Ｈ）−オン ２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）ベンズ
アミド５．５０ｇのメタノール６０ｍｌ溶液に水酸化カ
リウム２．８１ｇ（３．０当量）を加え、４時間還流し
た。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして
析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物４．９
１ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５０】実施例３２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−３−
メチルベンズアミド 実施例１と同様にして２−アミノ−３−メチルベンズア
ミドと２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライド
から標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応
に用いた。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，
ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３〜７．５（４Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）。
【００５２】実施例４２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−８−メチ
ルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２と同様にして２−（２−エトキシ−５−ニトロ
ベンズアミド）−３−メチルベンズアミドから標題化合
物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，
ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）。
【００５４】実施例５２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）キナゾリン
−４（３Ｈ）−オン 塩化ニッケル６．８９ｇ（２．０当量）のメタノール７
０ｍｌ溶液に２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニ
ル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン４．５２ｇのテトラ
ヒドロフラン１４０ｍｌ溶液を加え、氷冷下で水素化ホ
ウ素ナトリウム２．１５ｇ（４．０当量）を少しずつ加
えた。反応溶液を３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を希塩酸に溶解し、アンモニア水で塩基性と
して析出した結晶を濾取、水洗した後、減圧乾燥して標
題化合物３．９１ｇを得た。このものは精製せずに次の
反応に用いた。
【００５５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．
５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｂ
ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４〜７．５（１Ｈ，ｍ），７．
７〜７．８（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３
１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５６】実施例６２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−８−メチ
ルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例５と同様にして２−（２−エトキシ−５−ニトロ
フェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応
に用いた。
【００５７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．
５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，
ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｚ）。
【００５８】実施例７２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニ
ル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）キナゾリン
−４（３Ｈ）−オン３．００ｇとトリエチルアミン１．
２９ｇ（１．２当量）の塩化メチレン１２０ｍｌ溶液に
氷冷下、クロロアセチルクロライド１．４５ｇ（１．２
当量）を滴下し、４時間撹拌した。一晩放置後、溶媒を
減圧留去し、水１００ｍｌを加え、１時間撹拌した。不
溶物を濾取し、減圧乾燥して標題化合物３．６９ｇを得
た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００６０】実施例８２−［２−エトキシ−５−（４−モルホリニルカルボニ
ルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン ２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−８−メチ
ルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン６００ｍｇとトリエチ
ルアミン３１０ｍｇ（１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍｌ溶液に４−モルホリニルカルボニ
ルクロライド４６０ｍｇ（１．５当量）を加え、室温で
４時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出し、希塩酸で洗浄した。乾燥後、溶媒を
減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物４
１０ｍｇを得た。
【００６１】ｍ．ｐ． １８２〜１８４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．４
３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，
ｂｓ）。
【００６２】実施例９２−［２−エトキシ−５−（モルホリノアセタミド）フ
ェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニ
ル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン５００ｍｇとモルホ
リン３６０ｍｇ（３．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌ溶液を８０℃で５時間撹拌した。一晩
放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、希
塩酸で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸
エチル）で精製して標題化合物５１２ｍｇを得た。
【００６３】ｍ．ｐ． ９１〜９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４〜２．６（４Ｈ，ｍ），
３．１５（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），９．８４（１Ｈ，ｂｓ），１２．０５（１Ｈ，
ｓ）。
【００６４】実施例１０２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジノ
アセタミド）フェニル ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）
−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ンと３−ヒドロキシピロリジンから標題化合物を得た。
【００６５】ｍ．ｐ． １８３〜１８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜１．７（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．９（４Ｈ，
ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），４．０〜４．３（３Ｈ，
ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．６〜７．８（３Ｈ，ｍ），８．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，
ｓ）。
【００６６】実施例１１２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ
アセタミド）フェニル ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）
−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ンと４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を得た。
【００６７】ｍ．ｐ． １１１〜１１３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），
１．７〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（２Ｈ，
ｍ），２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，
ｓ），３．４〜３．６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１
２．０５（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】実施例１２２−［２−エトキシ−５−（ピペリジノアセタミド）フ
ェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）
−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００６９】ｍ．ｐ． ７８〜８０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３〜１．
７（６Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．４〜２．６（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），
４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，
ｓ）。
【００７０】実施例１３２−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノアセ
タミド］−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）
−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００７１】ｍ．ｐ． ９２〜９５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．
９９（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７２】実施例１４２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミ
ノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−
オン ２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−８−メチ
ルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン３．３９ｇとトリエチ
ルアミン２．６３ｇ（１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５０ｍｌ溶液にクロロぎ酸フェニル２．１
６ｇ（１．２当量）を滴下し、室温で１時間撹拌した。
一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾
取、乾燥して標題化合物４．６４ｇを得た。このものは
精製せずに次の反応に用いた。
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，
ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１〜
７．７（９Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．２６
（１Ｈ，ｂｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００７４】実施例１５２−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニ
ルアミノ］−２−エトキシフェニル］−８−メチルキナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミ
ノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−
オン５００ｍｇとイソニペコチン酸エチル５７０ｍｇ
（３．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出して、乾燥した。溶媒を減圧留去
して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物２４０ｍｇ
を得た。
【００７５】ｍ．ｐ． １６４〜１６６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．１９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．８〜２．０
（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．５９
（３Ｈ，ｓ），２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．９〜
４．２（６Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５６
（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】実施例１６２−［２−エトキシ−５−（チオモルホリノカルボニル
アミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オンとチオモルホリンから標題
化合物を得た。
【００７７】ｍ．ｐ． １８６〜１８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５〜２．７（４Ｈ，ｍ），
２．５８（３Ｈ，ｓ），３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ），
４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．
６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．５７（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】実施例１７２−［２−エトキシ−５−（ピペリジノカルボニルアミ
ノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−
オン 実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピペリジンから標題化合
物を得た。
【００７９】ｍ．ｐ． １５２〜１５４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（６Ｈ，ｍ），
２．５９（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．５（４Ｈ，ｍ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．
６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）。
【００８０】実施例１８２−［２−エトキシ−５−［（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）カルボニルアミノ ］フェニル］−８−メチルキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン 実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オンと４−ヒドロキシピペリジ
ンから標題化合物を得た。
【００８１】ｍ．ｐ． ２３１〜２３４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．２〜１．
４（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），
２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．６〜３．９（３Ｈ，
ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５２
（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】実施例１９２−［２−エトキシ−５−［（ヘキサメチレンイミノ）
カルボニルアミノ］フェニル］−８−メチルキナゾリン
−４（３Ｈ）−オン 実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オンとヘキサメチレンイミンか
ら標題化合物を得た。
【００８３】ｍ．ｐ． １９０〜１９２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５〜１．９
（８Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４９
（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８
Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００８４】実施例２０２−［２−エトキシ−５−（ピロリジノカルボニルアミ
ノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−
オン 実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピロリジンから標題化合
物を得た。
【００８５】ｍ．ｐ． ２１２〜２１４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．
６６（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），４．
２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８６】実施例２１３−メトキシ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベン
ズアミド）ベンズアミド 実施例１と同様にして２−アミノ−３−メトキシベンズ
アミドと５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルクロラ
イドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の
反応に用いた。
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．
３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１〜７．４（４
Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６
９（１Ｈ，ｂｓ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８
Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．９８
（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】実施例２２８−メトキシ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシフェ
ニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２と同様にして３−メトキシ−２−（５−ニトロ
−２−プロポキシベンズアミド）ベンズアミドから標題
化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用い
た。
【００８９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７７
（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９０】実施例２３２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−８−メ
トキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例５と同様にして８−メトキシ−２−（５−ニトロ
−２−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−
オンから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の
反応に用いた。
【００９１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．
３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２，８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３８
（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９２】実施例２４８−メトキシ−２−［５−（フェノキシカルボニルアミ
ノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例１４と同様にして２−（５−アミノ−２−プロポ
キシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）
−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。こ
のものは精製せずに次の反応に用いた。
【００９３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．
０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１〜７．５（８
Ｈ，ｍ），７．６〜７．７（３Ｈ，ｍ），７．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１
２．０５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９４】実施例２５８−メトキシ−２−［５−（モルホリノカルボニルアミ
ノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例１５と同様にして８−メトキシ−２−［５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニ
ル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとモルホリンから標
題化合物を得た。
【００９５】ｍ．ｐ． １３８〜１４１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７３
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），
４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，
ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）。
【００９６】実施例２６８−メトキシ−２−［５−（ピペリジノカルボニルアミ
ノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例１５と同様にして８−メトキシ−２−［５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニ
ル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピペリジンから標
題化合物を得た。
【００９７】ｍ．ｐ． １４０〜１４１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜１．７（６Ｈ，ｍ），１．
９８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４〜３．５
（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．０
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９８】実施例２７２−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニ
ルアミノ）］−２−プロポキシフェニル］−８−メトキ
シキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１５と同様にして８−メトキシ−２−［５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニ
ル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとイソニペコチン酸
エチルから標題化合物を得た。
【００９９】ｍ．ｐ． １９５〜１９７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．６〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．４〜２．４
（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．９〜
４．２（６Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７７
（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．
１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，
ｓ）。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】表１，２，３で示したＮｏの化合物は各実
施例番号の化合物に相当する。
【０１０４】試験例１〔ホスホジエステラーゼ阻害剤〕 ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画
分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＲＬＣシ
ステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭト
リス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロース、２ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸、１ｍ
Ｍジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビ
ターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタ
ンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラ
ーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュ
リン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ
特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらに
カルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーに
より両者を分離精製した。
【０１０５】ホスホジエステラーゼ活性の測定はＳ．Ｍ
ａｔｓｕｓｈｉｍａらＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第１４８巻、第１４６８
頁（１９８７年）に記載された方法に従い、犬大動脈サ
イクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについて
は活性因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四
酢酸存在下に０．４μＭ［3Ｈ］サイクリックＧＭＰを
基質として測定した。
【０１０６】被検薬物は１００％ジメチルスルホキシド
に溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用い
た。反応液中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドと
した。
【０１０７】結果は表４に示す。
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＤＡ 31/535 ＡＣＤ 31/54 ＡＢＦ 31/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 403/12 ２０７ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:46 239:91） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:62 239:91） (Ｃ０７Ｄ 403/12 207:12 239:91） (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 ［化１中、Ｒ1は水素原子、メチル基またはメトキシ基
    を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
    し、ｎは０または１を示し、Ｘはハロゲン原子、フェノ
    キシ基またはＲ3Ｒ4Ｎ基を示す。ここでＲ3Ｒ4Ｎ基はモ
    ルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロ
    キシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−
    カルベトキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、ヘキサ
    メチレンイミノ基またはビス（２−ヒドロキシエチル）
    アミノ基を示す。］で表わされるキナゾリン−４（３
    Ｈ）−オン誘導体およびその塩。
  2. 【請求項２】 【化２】 ［化２中、Ｒ1は水素原子、メチル基またはメトキシ基
    を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
    し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされ
    るキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体およびその塩。
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