JP3713783B2 - １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 - Google Patents
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3713783B2 JP3713783B2 JP00593096A JP593096A JP3713783B2 JP 3713783 B2 JP3713783 B2 JP 3713783B2 JP 00593096 A JP00593096 A JP 00593096A JP 593096 A JP593096 A JP 593096A JP 3713783 B2 JP3713783 B2 JP 3713783B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyrazolo
- dimethyl
- dihydro
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1n[n](C)c(N=C(c(cc(cc2)NC(*)=O)c2O*)N2)c1C2=O Chemical compound Cc1n[n](C)c(N=C(c(cc(cc2)NC(*)=O)c2O*)N2)c1C2=O 0.000 description 2
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有するサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤としてはＥＰ３４９２３９号の化合物が知られている。また、ＷＯ９３／０７１４９号では、２位のフェニル基の５位に置換基を導入することで強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を報告しているが、本発明で示すウレイド基を置換基として持つ化合物の記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
【０００６】
【化３】
【０００７】
［化３中、Ｒ1は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｘはフェノキシ基またはＲ2Ｒ3Ｎ基を示す。ここでＲ2、Ｒ3は同一もしくは異なって水素原子または炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基を示すか、またはＲ2Ｒ3Ｎ基としてモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、４−カルボキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、チアゾリノ基または４−メチルピペラジノ基を示す。］で表わされる１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびその塩および
【０００８】
【化４】
【０００９】
［化４中、Ｒ1は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされる１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびその塩である。
【００１０】
本発明において炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいう。炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のモノまたはジヒドロキシアルキル基をいう。
【００１１】
本発明の化合物は、例えば化５に示す製造スキームにより製造することができる。
【００１２】
【化５】
【００１３】
［化５中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、は前記と同意義である。］
出発原料である化６で表わされる５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【００１４】
【化６】
【００１５】
と
【００１６】
【化７】
【００１７】
［化７中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【００１８】
【化８】
【００１９】
［化８中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００２０】
ここで、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２１】
ついで、化８で表わされる化合物を塩基で処理することにより、
【００２２】
【化９】
【００２３】
［化９中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得、化９のニトロ基を還元することにより
【００２４】
【化１０】
【００２５】
［化１０中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００２６】
ここで、用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添加することができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００２７】
また、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２８】
ついで、化１０で表わされる化合物に塩基存在下、クロロぎ酸フェニルを反応させ、
【００２９】
【化１１】
【００３０】
［化１１中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００３１】
ここで、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３２】
ついで、化１１で表わされる化合物と１〜５当量の式（Ｉ）
Ｒ2Ｒ3ＮＨ （Ｉ）
［式Ｉ中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］
で表わされるアミンを反応させることにより
【００３３】
【化１２】
【００３４】
［化１２中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得ることができる。
【００３５】
ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３６】
また、化１２においてＲ2およびＲ3が水素原子である
【００３７】
【化１３】
【００３８】
［化１３中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表される化合物は化１０で表される化合物と酸存在下、１〜５当量のシアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムを反応させることにより得ることができる。
【００３９】
ここで、酸としては酢酸等の有機酸を用いることができる。反応溶媒としては水、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００４０】
また、化１２においてＲ2Ｒ3Ｎ基が４−カルボキシピペリジノ基である
【００４１】
【化１４】
【００４２】
［化１４中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表される化合物は塩基存在下、
【００４３】
【化１５】
【００４４】
［化１５中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表される化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００４５】
ここで、塩基としては炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に有用である。
【００４７】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００４８】
また、実施例１〜２３により製造した化合物の構造式を表１〜３に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
参考例１
５−アミノ−４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル２７．２ｇとメチルヒドラジン９．２ｇ（１．０当量）のメタノール３００ｍｌ溶液を３時間還流した。反応溶液を一晩放置後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて結晶を濾取、乾燥して標題化合物１７．８４ｇを得た。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０５（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｂｓ）。
【００５４】
参考例２
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール２３．１０ｇを濃硫酸１９０ｍｌと水２０ｍｌの混合液に加え、９０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、水酸化ナトリウムで中和した。析出した結晶を濾取し、乾燥した。次いでこのものをメタノールに溶解して不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去、乾燥して標題化合物２２．６２ｇを得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｂｓ），６．４６（２Ｈ，ｂｓ）。
【００５６】
実施例１
１，３−ジメチル−５−（５−ニトロ−２−プロポキシベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３．０８ｇのピリジン３０ｍｌ溶液に５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルクロライド５．８４ｇ（１．２当量）を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、希塩酸で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−クロロホルム（１：２）］で精製して標題化合物２．３０ｇを得た。
【００５７】
ｍ．ｐ． １８６〜１８８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）。
【００５８】
実施例２
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
１，３−ジメチル−５−（５−ニトロ−２−プロポキシベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３．０３ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に水酸化カリウム１．４１ｇ（３．０当量）の水３０ｍｌ溶液を加え、１４時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；２０％酢酸エチル−クロロホルム）で精製して標題化合物１．５３ｇを得た。
【００５９】
ｍ．ｐ． ２３０〜２３２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７２（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６０】
実施例３
６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
塩化ニッケル１．００ｇ（２．０当量）のメタノール１０ｍｌ溶液に４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．７２ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．３１ｇ（４．０当量）を少しずつ加えた。反応溶液を１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を希塩酸に加熱溶解し、次いでアンモニア水を加えて溶液のｐＨを８．０に調節した。クロロホルムで抽出し、乾燥して溶媒を減圧留去して標題化合物０．５７ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６２】
実施例４
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．４８ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２３ｇ（１．５当量）を加え、氷冷下クロロぎ酸フェニル０．３６ｇ（１．５当量）滴下した。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、水にあけ、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させて標題化合物０．５１ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０〜７．５（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）。
【００６４】
実施例５
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（モルホリノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン３００ｍｇとモルホリン１８５ｍｇ（３．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物２６７ｍｇを得た。
【００６５】
ｍ．ｐ． ２４４〜２４６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０９（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６６】
実施例６
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（ピペリジノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００６７】
ｍ．ｐ． ２３２〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．８（６Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】
実施例７
６−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【００６９】
ｍ．ｐ． ２０５〜２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．２（６Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０２（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７０】
実施例８
１，３−ジメチル−５−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１と同様にして４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドと２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。
【００７１】
ｍ．ｐ． １９１〜１９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）。
【００７２】
実施例９
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２と同様にして１，３−ジメチル−５−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから標題化合物を得た。
【００７３】
ｍ．ｐ． ２６６〜２６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７４】
実施例１０
６−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジ メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンから標題化合物を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７６】
実施例１１
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４と同様にして６−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０〜７．５（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】
実施例１２
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（モルホリノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとモルホリンから標題化合物を得た。
【００７９】
ｍ．ｐ． ２４３〜２４５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．１１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８０】
実施例１３
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（ピペリジノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００８１】
ｍ．ｐ． ２２７〜２３０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８２】
実施例１４
６−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【００８３】
ｍ．ｐ． １２４〜１２７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．１（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８４】
実施例１５
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（ピロリジノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとピロリジンから標題化合物を得た。
【００８５】
ｍ．ｐ． ２５８〜２６３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８６】
実施例１６
６−［５−［［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００８７】
ｍ．ｐ． ２１０〜２１２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．７（８Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８８】
実施例１７
４，５−ジヒドロ−６−［５−［［（１，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンと２−アミノ−１，３−プロパンジオールから標題化合物を得た。
【００８９】
ｍ．ｐ． ２６０〜２６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．７（５Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９０】
実施例１８
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンと４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を得た。
【００９１】
ｍ．ｐ． ２３０〜２３２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．８〜４．１（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９２】
実施例１９
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−［（４−メチルピペラジノ）カルボニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとＮ−メチルピペラジンから標題化合物を得た。
【００９３】
ｍ．ｐ． １８５〜１９０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９４】
実施例２０
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−プロポキシ−５−（チオモルホリノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとチオモルホリンから標題化合物を得た。
【００９５】
ｍ．ｐ． ２４９〜２５２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），３．８〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｓ）。
【００９６】
実施例２１
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（チアゾリジノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとチアゾリジンから標題化合物を得た。
【００９７】
ｍ．ｐ． ２１６〜２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９８】
実施例２２
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン４００ｍｇの酢酸１０ｍｌ溶液にシアン酸カリウム５２０ｍｇ（５．０当量）の水５ｍｌ溶液を加え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物４１０ｍｇを得た。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１００】
実施例２３
６−［５−［（４−カルボキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．２０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．１８ｇの水２ｍｌ溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に１０％塩酸を加えてｐＨ１とし、析出した結晶を濾過、水で洗浄した後、減圧乾燥して標題化合物０．１５ｇを得た。
【０１０１】
ｍ．ｐ． ２３２〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．８〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９〜４．１（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１０２】
試験例（ホスホジエステラーゼ阻害作用）
ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＲＬＣシステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭトリス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロール、２ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸、１ｍＭジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離精製した。
【０１０３】
ホスホジエステラーゼ活性の測定はＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第１４８巻、第１４６８頁（１９８７年、Ｓ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａら）に記載された方法に従い、犬大動脈サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについては活性因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸存在下、０．４ｍＭ［3Ｈ］サイクリックＧＭＰを基質として測定した。
【０１０４】
被検薬物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用いた。反応中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドとした。
【０１０５】
結果は、表４に示す。
【０１０６】
【表４】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有するサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤としてはＥＰ３４９２３９号の化合物が知られている。また、ＷＯ９３／０７１４９号では、２位のフェニル基の５位に置換基を導入することで強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を報告しているが、本発明で示すウレイド基を置換基として持つ化合物の記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
【０００６】
【化３】
［化３中、Ｒ1は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｘはフェノキシ基またはＲ2Ｒ3Ｎ基を示す。ここでＲ2、Ｒ3は同一もしくは異なって水素原子または炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基を示すか、またはＲ2Ｒ3Ｎ基としてモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、４−カルボキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、チアゾリノ基または４−メチルピペラジノ基を示す。］で表わされる１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびその塩および
【０００８】
【化４】
［化４中、Ｒ1は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされる１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびその塩である。
【００１０】
本発明において炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいう。炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のモノまたはジヒドロキシアルキル基をいう。
【００１１】
本発明の化合物は、例えば化５に示す製造スキームにより製造することができる。
【００１２】
【化５】
［化５中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、は前記と同意義である。］
出発原料である化６で表わされる５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【００１４】
【化６】
と
【００１６】
【化７】
［化７中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【００１８】
【化８】
［化８中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００２０】
ここで、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２１】
ついで、化８で表わされる化合物を塩基で処理することにより、
【００２２】
【化９】
［化９中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得、化９のニトロ基を還元することにより
【００２４】
【化１０】
［化１０中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００２６】
ここで、用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添加することができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００２７】
また、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２８】
ついで、化１０で表わされる化合物に塩基存在下、クロロぎ酸フェニルを反応させ、
【００２９】
【化１１】
［化１１中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００３１】
ここで、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３２】
ついで、化１１で表わされる化合物と１〜５当量の式（Ｉ）
Ｒ2Ｒ3ＮＨ （Ｉ）
［式Ｉ中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］
で表わされるアミンを反応させることにより
【００３３】
【化１２】
［化１２中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得ることができる。
【００３５】
ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３６】
また、化１２においてＲ2およびＲ3が水素原子である
【００３７】
【化１３】
［化１３中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表される化合物は化１０で表される化合物と酸存在下、１〜５当量のシアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムを反応させることにより得ることができる。
【００３９】
ここで、酸としては酢酸等の有機酸を用いることができる。反応溶媒としては水、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００４０】
また、化１２においてＲ2Ｒ3Ｎ基が４−カルボキシピペリジノ基である
【００４１】
【化１４】
［化１４中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表される化合物は塩基存在下、
【００４３】
【化１５】
［化１５中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表される化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００４５】
ここで、塩基としては炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に有用である。
【００４７】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００４８】
また、実施例１〜２３により製造した化合物の構造式を表１〜３に示す。
【００４９】
【表１】
【表２】
【表３】
参考例１
５−アミノ−４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル２７．２ｇとメチルヒドラジン９．２ｇ（１．０当量）のメタノール３００ｍｌ溶液を３時間還流した。反応溶液を一晩放置後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて結晶を濾取、乾燥して標題化合物１７．８４ｇを得た。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０５（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｂｓ）。
【００５４】
参考例２
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール２３．１０ｇを濃硫酸１９０ｍｌと水２０ｍｌの混合液に加え、９０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、水酸化ナトリウムで中和した。析出した結晶を濾取し、乾燥した。次いでこのものをメタノールに溶解して不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去、乾燥して標題化合物２２．６２ｇを得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｂｓ），６．４６（２Ｈ，ｂｓ）。
【００５６】
実施例１
１，３−ジメチル−５−（５−ニトロ−２−プロポキシベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３．０８ｇのピリジン３０ｍｌ溶液に５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルクロライド５．８４ｇ（１．２当量）を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、希塩酸で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−クロロホルム（１：２）］で精製して標題化合物２．３０ｇを得た。
【００５７】
ｍ．ｐ． １８６〜１８８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）。
【００５８】
実施例２
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
１，３−ジメチル−５−（５−ニトロ−２−プロポキシベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３．０３ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に水酸化カリウム１．４１ｇ（３．０当量）の水３０ｍｌ溶液を加え、１４時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；２０％酢酸エチル−クロロホルム）で精製して標題化合物１．５３ｇを得た。
【００５９】
ｍ．ｐ． ２３０〜２３２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７２（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６０】
実施例３
６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
塩化ニッケル１．００ｇ（２．０当量）のメタノール１０ｍｌ溶液に４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．７２ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．３１ｇ（４．０当量）を少しずつ加えた。反応溶液を１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を希塩酸に加熱溶解し、次いでアンモニア水を加えて溶液のｐＨを８．０に調節した。クロロホルムで抽出し、乾燥して溶媒を減圧留去して標題化合物０．５７ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６２】
実施例４
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．４８ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２３ｇ（１．５当量）を加え、氷冷下クロロぎ酸フェニル０．３６ｇ（１．５当量）滴下した。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、水にあけ、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させて標題化合物０．５１ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０〜７．５（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）。
【００６４】
実施例５
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（モルホリノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン３００ｍｇとモルホリン１８５ｍｇ（３．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物２６７ｍｇを得た。
【００６５】
ｍ．ｐ． ２４４〜２４６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０９（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６６】
実施例６
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（ピペリジノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００６７】
ｍ．ｐ． ２３２〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．８（６Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】
実施例７
６−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【００６９】
ｍ．ｐ． ２０５〜２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．２（６Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０２（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７０】
実施例８
１，３−ジメチル−５−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１と同様にして４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドと２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。
【００７１】
ｍ．ｐ． １９１〜１９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）。
【００７２】
実施例９
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２と同様にして１，３−ジメチル−５−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから標題化合物を得た。
【００７３】
ｍ．ｐ． ２６６〜２６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７４】
実施例１０
６−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジ メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンから標題化合物を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７６】
実施例１１
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４と同様にして６−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０〜７．５（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】
実施例１２
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（モルホリノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとモルホリンから標題化合物を得た。
【００７９】
ｍ．ｐ． ２４３〜２４５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．１１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８０】
実施例１３
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（ピペリジノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００８１】
ｍ．ｐ． ２２７〜２３０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８２】
実施例１４
６−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【００８３】
ｍ．ｐ． １２４〜１２７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．１（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８４】
実施例１５
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（ピロリジノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとピロリジンから標題化合物を得た。
【００８５】
ｍ．ｐ． ２５８〜２６３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８６】
実施例１６
６−［５−［［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００８７】
ｍ．ｐ． ２１０〜２１２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．７（８Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８８】
実施例１７
４，５−ジヒドロ−６−［５−［［（１，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンと２−アミノ−１，３−プロパンジオールから標題化合物を得た。
【００８９】
ｍ．ｐ． ２６０〜２６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．７（５Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９０】
実施例１８
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンと４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を得た。
【００９１】
ｍ．ｐ． ２３０〜２３２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．８〜４．１（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９２】
実施例１９
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−［（４−メチルピペラジノ）カルボニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとＮ−メチルピペラジンから標題化合物を得た。
【００９３】
ｍ．ｐ． １８５〜１９０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９４】
実施例２０
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−プロポキシ−５−（チオモルホリノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとチオモルホリンから標題化合物を得た。
【００９５】
ｍ．ｐ． ２４９〜２５２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），３．８〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｓ）。
【００９６】
実施例２１
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（チアゾリジノカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンとチアゾリジンから標題化合物を得た。
【００９７】
ｍ．ｐ． ２１６〜２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９８】
実施例２２
４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン４００ｍｇの酢酸１０ｍｌ溶液にシアン酸カリウム５２０ｍｇ（５．０当量）の水５ｍｌ溶液を加え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物４１０ｍｇを得た。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１００】
実施例２３
６−［５−［（４−カルボキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．２０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．１８ｇの水２ｍｌ溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に１０％塩酸を加えてｐＨ１とし、析出した結晶を濾過、水で洗浄した後、減圧乾燥して標題化合物０．１５ｇを得た。
【０１０１】
ｍ．ｐ． ２３２〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．８〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９〜４．１（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１０２】
試験例（ホスホジエステラーゼ阻害作用）
ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＲＬＣシステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭトリス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロール、２ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸、１ｍＭジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離精製した。
【０１０３】
ホスホジエステラーゼ活性の測定はＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第１４８巻、第１４６８頁（１９８７年、Ｓ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａら）に記載された方法に従い、犬大動脈サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについては活性因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸存在下、０．４ｍＭ［3Ｈ］サイクリックＧＭＰを基質として測定した。
【０１０４】
被検薬物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用いた。反応中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドとした。
【０１０５】
結果は、表４に示す。
【０１０６】
【表４】
Claims (1)
-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00593096A JP3713783B2 (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-17 | １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP698695 | 1995-01-20 | ||
| JP7-6986 | 1995-01-20 | ||
| JP00593096A JP3713783B2 (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-17 | １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253484A JPH08253484A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3713783B2 true JP3713783B2 (ja) | 2005-11-09 |
Family
ID=26339967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00593096A Expired - Fee Related JP3713783B2 (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-17 | １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3713783B2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9810766B (en) | 1997-11-28 | 1999-05-25 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity |
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| WO2001027112A1 (en) | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Pfizer Limited | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| ES2294189T3 (es) | 2001-12-13 | 2008-04-01 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. |
| TW200410688A (en) * | 2002-06-26 | 2004-07-01 | Ono Pharmaceutical Co | Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation |
| FR2842809A1 (fr) * | 2002-07-26 | 2004-01-30 | Greenpharma Sas | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| US10981916B2 (en) | 2016-12-28 | 2021-04-20 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors |
| MX2020005447A (es) | 2017-11-27 | 2020-12-03 | Dart Neuroscience Llc | Compuestos de furanopirimidina sustituida como inhibidores de pde1. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9315017D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
-
1996
- 1996-01-17 JP JP00593096A patent/JP3713783B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08253484A (ja) | 1996-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9402833B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors | |
| AU2015225745B2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| FI95132C (fi) | Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| ES2294189T3 (es) | Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. | |
| SU604496A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
| WO1994005661A1 (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
| JPH07502029A (ja) | キナゾリノン抗狭心症剤 | |
| EP2396325B1 (en) | Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases abl and src | |
| JP2004505975A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| JP3713783B2 (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| WO2021254133A1 (zh) | 一种小分子化合物 | |
| WO1991009024A1 (fr) | Derive de l'acide quinazoline-3-alcanoique, sels derives de ce compose et sa production | |
| JP2753659B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JP4616839B2 (ja) | ヒドロキシアルキル置換ピリド−７−ピリミジン−７−オン類 | |
| CZ195293A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING IN 5-POSITION SUBSTITUTED PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINES | |
| Pinna et al. | Synthesis and dopamine D2-like receptor binding affinity of substituted 5-phenyl-pyrrole-3-carboxamides | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| JP3702493B2 (ja) | キナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体 | |
| SU627752A3 (ru) | Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов | |
| JPH07267961A (ja) | ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体 | |
| FI82456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| JP3760484B2 (ja) | チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| JPH07330777A (ja) | チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| US20040029866A1 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| El-Essawy et al. | Synthesis and Anti-HIV Activity of Poly-Heterocyclic Compounds Containing Quinoline Moiety |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050510 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050428 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050603 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050802 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050815 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |