JP3760484B2 - チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体 Download PDFInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、チエノピリミジン骨格を有するサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として、特開平2−56484号の化合物が知られているが、その阻害作用は弱いものであった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強いサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【0005】
すなわち本発明は、
【0006】
【化3】
【0007】
[化3中、R1は炭素原子数1〜4個のアルキル基を示し、Xはフェノキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、4−カルベトキシピペリジノ基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ基またはR2R3N基を示す。ここでR2、R3は同一もしくは異なって水素原子、炭素原子数1〜4個のアルキル基または炭素数2〜4個のヒドロキシアルキル基を示す。]で表わされるチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体およびその塩および
【0008】
【化4】
【0009】
[化4中、R1は炭素原子数1〜4個のアルキル基を示し、Yはアミノ基またはニトロ基を示す。]で表わされるチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体およびその塩である。
【0010】
本発明において炭素原子数1〜4個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を、炭素原子数2〜4個のヒドロキシアルキル基とは、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシアルキル基をいう。 本発明の化合物は、例えば化5に示す製造スキームにより製造することができる。
【0011】
【化5】
【0012】
[化5中、R1、R2およびR3、は前記と同意義である。]
出発原料である化6で表わされる2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド
【0013】
【化6】
【0014】
と
【0015】
【化7】
【0016】
[化7中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【0017】
【化8】
【0018】
[化8中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得る。
【0019】
ここで、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は0℃から還流温度である。
【0020】
ついで、化8で表わされる化合物を塩基で処理することにより、
【0021】
【化9】
【0022】
[化9中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得、化9のニトロ基を還元することにより
【0023】
【化10】
【0024】
[化10中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得る。
【0025】
ここで、用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添加することができる。反応温度は室温から還流温度である。
【0026】
また、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は0℃から還流温度である。
【0027】
ついで、化10で表わされる化合物に塩基存在下、クロロぎ酸フェニルを反応させ、
【0028】
【化11】
【0029】
[化11中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得る。
【0030】
ここで、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【0031】
ついで、化11で表わされる化合物と1〜5当量の式
R2R3NH (I)
[式I中、R2およびR3は前記と同意義である。]
で表わされるアミンを反応させることにより
【0032】
【化12】
【0033】
[化12中、R1、R2およびR3は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得ることができる。
【0034】
ここで、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は0℃から還流温度である。
【0035】
【発明の効果】
本発明の目的は、強いサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【0036】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【0037】
また、実施例2〜10および12〜18により製造した化合物の構造式を表1、2に示す。
【0038】
実施例1
4−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシベンゾイルアミド)チオフェン−3−カルボキサミド
2−アミノ−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド3.12gのN,N−ジメチルホルムアミド40ml溶液にトリエチルアミン2.22g(1.1当量)を加え、氷冷下で5−ニトロ−2−プロポキシベンゾイルクロライド4.87g(1.0当量)を滴下して、1時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物3.97gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0039】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;0.95(3H,t,J=7Hz),1.96(2H,sext,J=7Hz),2.37(3H,s),4.47(2H,t,J=7Hz),6.75(1H,s),7.20(1H,bs),7.53(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,bs),8.43(1H,dd,J=2,8Hz),8.80(1H,d,J=2Hz),12.75(1H,s)。
【0040】
実施例2
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
4−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシベンゾイルアミド)チオフェン−3−カルボキサミド3.69gのメタノール20ml懸濁液に、水酸化カリウム1.72g(3.0当量)の水20ml溶液を加え、6時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物1.97gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0041】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.22(3H,t,J=7Hz),2.09(2H,sext,J=7Hz),2.62(3H,s),4.33(2H,t,J=7Hz),6.89(1H,s),7.18(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,dd,J=2,8Hz),9.41(1H,d,J=2Hz),10.95(1H,bs)。
【0042】
実施例3
2−(5−アミノ−2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
塩化ニッケル六水和物2.62g(2.0当量)のメタノール30ml溶液に3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン1.90gとテトラヒドロフラン70mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム0.82g(4.0当量)を少しずつ加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を2N塩酸60ml溶液に溶解し、氷冷下アンモニア水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出して乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物1.45gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0043】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.15(3H,t,J=7Hz),1.98(2H,sext,J=7Hz),2.61(3H,s),4.10(2H,t,J=7Hz),6.7〜7.0(3H,m),7.83(1H,d,J=2Hz),11.44(1H,bs)。
【0044】
実施例4
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−(5−アミノ−2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン1.34gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液にトリエチルアミン0.52g(1.2当量)を加え、氷冷下クロロぎ酸フェニル0.80g(1.2当量)を滴下した。反応混合液を室温で3時間撹拌した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させた。得られた結晶を濾取、乾燥して標題化合物1.22gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0045】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.17(3H,t,J=7Hz),2.01(2H,sext,J=7Hz),2.61(3H,s),4.18(2H,t,J=7Hz),6.81(1H,s),7.0〜7.5(7H,m),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),8.37(1H,d,J=2Hz),11.31(1H,bs)。
【0046】
実施例5
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(モルホリノカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン500mgのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液に、モルホリン300mg(3.0当量)を80℃で3時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)で精製して標題化合物343mgを得た。
【0047】
m.p. 184〜186℃。
【0048】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.17(3H,t,J=7Hz),2.00(2H,sext,J=7Hz),2.60(3H,s),3.50(4H,t,J=5Hz),3.77(4H,t,J=5Hz),4.17(2H,t,J=7Hz),6.49(1H,s),6.79(1H,s),7.01(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),8.14(1H,d,J=2Hz),11.34(1H,bs)。
【0049】
実施例6
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(ピペリジノカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【0050】
m.p. 218〜221℃。
【0051】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.16(3H,t,J=7Hz),1.5〜1.7(6H,m),2.00(2H,sext,J=7Hz),2.60(3H,s),3.4〜3.5(4H,m),4.16(2H,t,J=7Hz),6.51(1H,s),6.78(1H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),7.89(1H,dd,J=2,8Hz),8.11(1H,d,J=2Hz),11.37(1H,bs)。
【0052】
実施例7
3,4−ジヒドロ−2−[5−[[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンと1−ピペラジンエタノールから標題化合物を得た。
【0053】
m.p. 169〜171℃。
【0054】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.17(3H,t,J=7Hz),2.00(2H,sext,J=7Hz),2.5〜2.7(6H,m),2.61(3H,s),3.55(4H,t,J=5Hz),3.68(2H,t,J=5Hz),4.17(2H,t,J=7Hz),6.49(1H,s),6.78(1H,s),7.01(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),8.14(1H,d,J=2Hz),11.34(1H,bs)。
【0055】
実施例8
3,4−ジヒドロ−2−[5−[[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとN−メチルエタノールアミンから標題化合物を得た。
【0056】
m.p. 197〜199℃。
【0057】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.13(3H,t,J=7Hz),1.97(2H,sext,J=7Hz),2.61(3H,s),3.05(3H,s),3.52(2H,t,J=5Hz),3.75(1H,t,J=5Hz),3.89(2H,q,J=5Hz),4.09(2H,t,J=7Hz),6.76(1H,s),6.89(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,s),7.77(1H,dd,J=2,8Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),11.32(1H,s)。
【0058】
実施例9
2−[5−[[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【0059】
m.p. 205〜207℃。
【0060】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.00(3H,t,J=7Hz),1.77(2H,sext,J=7Hz),2.50(3H,s),3.43(4H,t,J=5Hz),3.57(4H,q,J=5Hz),4.05(2H,t,J=7Hz),5.00(2H,t,J=5Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.60(1H,dd,J=2,8Hz),7.88(1H,d,J=2Hz),8.62(1H,s),11.88(1H,bs)。
【0061】
実施例10
2−[5−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとエタノールアミンから標題化合物を得た。
【0062】
m.p. 225〜228℃。
【0063】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;0.99(3H,t,J=7Hz),1.76(2H,sext,J=7Hz),2.50(3H,s),3.15(2H,q,J=5Hz),3.44(2H,q,J=5Hz),4.04(2H,t,J=7Hz),4.73(1H,t,J=5Hz),6.11(1H,t,J=5Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.53(1H,dd,J=2,8Hz),7.91(1H,d,J=2Hz),8.63(1H,s),11.73(1H,bs)。
【0064】
実施例11
2−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミド)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド
実施例1と同様にして2−アミノ−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミドと2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0065】
実施例12
3,4−ジヒドロ−2−(2−エトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例2と同様にして2−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミド)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0066】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.68(3H,t,J=8Hz),2.62(3H,d,J=2Hz),4.44(2H,q,J=8Hz),6.88(1H,bs),7.17(1H,d,J=9Hz),8.37(1H,dd,J=3,9Hz),9.39(1H,d,J=3Hz),10.92(1H,bs)。
【0067】
実施例13
2−(5−アミノ−2−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例3と同様にして3,4−ジヒドロ−2−(2−エトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0068】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.56(3H,t,J=8Hz),2.60(3H,d,J=2Hz),3.62(2H,bs),4.21(2H,q,J=8Hz),6.78(1H,bs),6.82(1H,dd,J=3,9Hz),6.89(1H,d,J=9Hz),7.82(1H,d,J=3Hz),11.43(1H,bs)。
【0069】
実施例14
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4と同様にして2−(5−アミノ−2−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0070】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.58(3H,t,J=7Hz),2.62(3H,d,J=2Hz),4.26(2H,q,J=7Hz),6.80(1H,q,J=2Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.1〜7.5(6H,m),7.7〜7.9(1H,m),8.36(1H,d,J=3Hz),11.28(1H,bs)。
【0071】
実施例15
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(モルホリノカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとモルホリンから標題化合物を得た。
【0072】
m.p. 222〜224℃。
【0073】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.37(3H,t,J=7Hz),2.49(3H,d,J=2Hz),3.4〜3.5(4H,m),3.6〜3.7(4H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),7.12(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,q,J=2Hz),7.67(1H,dd,J=3,9Hz),7.93(1H,d,J=3Hz),8.58(1H,bs),11.91(1H,bs)。
【0074】
実施例16
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(ピペリジノカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【0075】
m.p. 199〜202℃。
【0076】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.37(3H,t,J=7Hz),1.4〜1.7(6H,m),2.49(3H,d,J=2Hz),3.4〜3.5(4H,m),4.13(2H,q,J=7Hz),7.08(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,q,J=2Hz),7.66(1H,dd,J=3,9Hz),7.95(1H,d,J=3Hz),8.50(1H,s),11.90(1H,bs)。
【0077】
実施例17
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(ピロリジノカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとピロリジンから標題化合物を得た。
【0078】
m.p. 234〜237℃。
【0079】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.37(3H,t,J=7Hz),1.8〜2.0(4H,m),2.50(3H,d,J=2Hz),3.3〜3.5(4H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),7.09(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,q,J=2Hz),7.73(1H,dd,J=3,9Hz),7.99(1H,d,J=3Hz),8.20(1H,s),11.92(1H,bs)。
【0080】
実施例18
2−[5−[(4−カルベトキシピペリジノ)カルボニルアミノ]−2−エトキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【0081】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.19(3H,t,J=7Hz),1.37(3H,t,J=7Hz),1.4〜1.6(2H,m),1.8〜1.8(2H,m),2.49(3H,d,J=2Hz),2.5〜2.7(1H,m),2.8〜3.0(2H,m),4.0〜4.2(2H,m),4.08(2H,q,J=7Hz),4.14(2H,q,J=7Hz),7.10(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,q,J=2Hz),7.66(1H,dd,J=3,9Hz),7.94(1H,d,J=3Hz),8.58(1H,s),11.88(1H,bs)。
【0082】
【表1】
【0083】
【表2】
【0084】
試験例1〔ホスホジエステラーゼ阻害作用〕
ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画分よりMonoQHR5/5カラムを用いたFRLCシステムにて精製した。すなわち、摘出組織を25mMトリス塩酸緩衝液、250mMスクロース、2mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N´,N´−四酢酸、1mMジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離精製した。
【0085】
ホスホジエステラーゼ活性の測定はS.MatsushimaらBiochem.Biophys.Res.Commun.,第148巻、第1468頁(1987年)に記載された方法に従い、犬大動脈サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼについては活性因子として0.2mMエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N´,N´−四酢酸存在下に0.4μM[3H]サイクリックGMPを基質として測定した。
【0086】
被検薬物は100%ジメチルスルホキシドに溶解後、10%ジメチルスルホキシド溶液として用いた。反応液中の最終濃度は1%ジメチルスルホキシドとした。
【0087】
結果は表3に示す。
【0088】
【表3】
【0089】
(検体は、各検体番号に相当する実施例番号の化合物である。)
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、チエノピリミジン骨格を有するサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として、特開平2−56484号の化合物が知られているが、その阻害作用は弱いものであった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強いサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【0005】
すなわち本発明は、
【0006】
【化3】
【0007】
[化3中、R1は炭素原子数1〜4個のアルキル基を示し、Xはフェノキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、4−カルベトキシピペリジノ基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ基またはR2R3N基を示す。ここでR2、R3は同一もしくは異なって水素原子、炭素原子数1〜4個のアルキル基または炭素数2〜4個のヒドロキシアルキル基を示す。]で表わされるチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体およびその塩および
【0008】
【化4】
【0009】
[化4中、R1は炭素原子数1〜4個のアルキル基を示し、Yはアミノ基またはニトロ基を示す。]で表わされるチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体およびその塩である。
【0010】
本発明において炭素原子数1〜4個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を、炭素原子数2〜4個のヒドロキシアルキル基とは、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシアルキル基をいう。 本発明の化合物は、例えば化5に示す製造スキームにより製造することができる。
【0011】
【化5】
【0012】
[化5中、R1、R2およびR3、は前記と同意義である。]
出発原料である化6で表わされる2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド
【0013】
【化6】
【0014】
と
【0015】
【化7】
【0016】
[化7中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【0017】
【化8】
【0018】
[化8中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得る。
【0019】
ここで、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は0℃から還流温度である。
【0020】
ついで、化8で表わされる化合物を塩基で処理することにより、
【0021】
【化9】
【0022】
[化9中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得、化9のニトロ基を還元することにより
【0023】
【化10】
【0024】
[化10中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得る。
【0025】
ここで、用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添加することができる。反応温度は室温から還流温度である。
【0026】
また、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は0℃から還流温度である。
【0027】
ついで、化10で表わされる化合物に塩基存在下、クロロぎ酸フェニルを反応させ、
【0028】
【化11】
【0029】
[化11中、R1は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得る。
【0030】
ここで、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【0031】
ついで、化11で表わされる化合物と1〜5当量の式
R2R3NH (I)
[式I中、R2およびR3は前記と同意義である。]
で表わされるアミンを反応させることにより
【0032】
【化12】
【0033】
[化12中、R1、R2およびR3は前記と同意義である。]で表わされる化合物を得ることができる。
【0034】
ここで、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は0℃から還流温度である。
【0035】
【発明の効果】
本発明の目的は、強いサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【0036】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【0037】
また、実施例2〜10および12〜18により製造した化合物の構造式を表1、2に示す。
【0038】
実施例1
4−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシベンゾイルアミド)チオフェン−3−カルボキサミド
2−アミノ−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド3.12gのN,N−ジメチルホルムアミド40ml溶液にトリエチルアミン2.22g(1.1当量)を加え、氷冷下で5−ニトロ−2−プロポキシベンゾイルクロライド4.87g(1.0当量)を滴下して、1時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物3.97gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0039】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;0.95(3H,t,J=7Hz),1.96(2H,sext,J=7Hz),2.37(3H,s),4.47(2H,t,J=7Hz),6.75(1H,s),7.20(1H,bs),7.53(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,bs),8.43(1H,dd,J=2,8Hz),8.80(1H,d,J=2Hz),12.75(1H,s)。
【0040】
実施例2
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
4−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシベンゾイルアミド)チオフェン−3−カルボキサミド3.69gのメタノール20ml懸濁液に、水酸化カリウム1.72g(3.0当量)の水20ml溶液を加え、6時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物1.97gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0041】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.22(3H,t,J=7Hz),2.09(2H,sext,J=7Hz),2.62(3H,s),4.33(2H,t,J=7Hz),6.89(1H,s),7.18(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,dd,J=2,8Hz),9.41(1H,d,J=2Hz),10.95(1H,bs)。
【0042】
実施例3
2−(5−アミノ−2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
塩化ニッケル六水和物2.62g(2.0当量)のメタノール30ml溶液に3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−(5−ニトロ−2−プロポキシフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン1.90gとテトラヒドロフラン70mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム0.82g(4.0当量)を少しずつ加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を2N塩酸60ml溶液に溶解し、氷冷下アンモニア水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出して乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物1.45gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0043】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.15(3H,t,J=7Hz),1.98(2H,sext,J=7Hz),2.61(3H,s),4.10(2H,t,J=7Hz),6.7〜7.0(3H,m),7.83(1H,d,J=2Hz),11.44(1H,bs)。
【0044】
実施例4
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−(5−アミノ−2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン1.34gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液にトリエチルアミン0.52g(1.2当量)を加え、氷冷下クロロぎ酸フェニル0.80g(1.2当量)を滴下した。反応混合液を室温で3時間撹拌した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させた。得られた結晶を濾取、乾燥して標題化合物1.22gを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0045】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.17(3H,t,J=7Hz),2.01(2H,sext,J=7Hz),2.61(3H,s),4.18(2H,t,J=7Hz),6.81(1H,s),7.0〜7.5(7H,m),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),8.37(1H,d,J=2Hz),11.31(1H,bs)。
【0046】
実施例5
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(モルホリノカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン500mgのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液に、モルホリン300mg(3.0当量)を80℃で3時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)で精製して標題化合物343mgを得た。
【0047】
m.p. 184〜186℃。
【0048】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.17(3H,t,J=7Hz),2.00(2H,sext,J=7Hz),2.60(3H,s),3.50(4H,t,J=5Hz),3.77(4H,t,J=5Hz),4.17(2H,t,J=7Hz),6.49(1H,s),6.79(1H,s),7.01(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),8.14(1H,d,J=2Hz),11.34(1H,bs)。
【0049】
実施例6
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(ピペリジノカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【0050】
m.p. 218〜221℃。
【0051】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.16(3H,t,J=7Hz),1.5〜1.7(6H,m),2.00(2H,sext,J=7Hz),2.60(3H,s),3.4〜3.5(4H,m),4.16(2H,t,J=7Hz),6.51(1H,s),6.78(1H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),7.89(1H,dd,J=2,8Hz),8.11(1H,d,J=2Hz),11.37(1H,bs)。
【0052】
実施例7
3,4−ジヒドロ−2−[5−[[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンと1−ピペラジンエタノールから標題化合物を得た。
【0053】
m.p. 169〜171℃。
【0054】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.17(3H,t,J=7Hz),2.00(2H,sext,J=7Hz),2.5〜2.7(6H,m),2.61(3H,s),3.55(4H,t,J=5Hz),3.68(2H,t,J=5Hz),4.17(2H,t,J=7Hz),6.49(1H,s),6.78(1H,s),7.01(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),8.14(1H,d,J=2Hz),11.34(1H,bs)。
【0055】
実施例8
3,4−ジヒドロ−2−[5−[[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとN−メチルエタノールアミンから標題化合物を得た。
【0056】
m.p. 197〜199℃。
【0057】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.13(3H,t,J=7Hz),1.97(2H,sext,J=7Hz),2.61(3H,s),3.05(3H,s),3.52(2H,t,J=5Hz),3.75(1H,t,J=5Hz),3.89(2H,q,J=5Hz),4.09(2H,t,J=7Hz),6.76(1H,s),6.89(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,s),7.77(1H,dd,J=2,8Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),11.32(1H,s)。
【0058】
実施例9
2−[5−[[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【0059】
m.p. 205〜207℃。
【0060】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.00(3H,t,J=7Hz),1.77(2H,sext,J=7Hz),2.50(3H,s),3.43(4H,t,J=5Hz),3.57(4H,q,J=5Hz),4.05(2H,t,J=7Hz),5.00(2H,t,J=5Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.60(1H,dd,J=2,8Hz),7.88(1H,d,J=2Hz),8.62(1H,s),11.88(1H,bs)。
【0061】
実施例10
2−[5−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニルアミノ]−2−プロポキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[5−(フェノキシカルボニルアミノ)−2−プロポキシフェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとエタノールアミンから標題化合物を得た。
【0062】
m.p. 225〜228℃。
【0063】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;0.99(3H,t,J=7Hz),1.76(2H,sext,J=7Hz),2.50(3H,s),3.15(2H,q,J=5Hz),3.44(2H,q,J=5Hz),4.04(2H,t,J=7Hz),4.73(1H,t,J=5Hz),6.11(1H,t,J=5Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,s),7.53(1H,dd,J=2,8Hz),7.91(1H,d,J=2Hz),8.63(1H,s),11.73(1H,bs)。
【0064】
実施例11
2−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミド)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド
実施例1と同様にして2−アミノ−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミドと2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0065】
実施例12
3,4−ジヒドロ−2−(2−エトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例2と同様にして2−(2−エトキシ−5−ニトロベンゾイルアミド)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0066】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.68(3H,t,J=8Hz),2.62(3H,d,J=2Hz),4.44(2H,q,J=8Hz),6.88(1H,bs),7.17(1H,d,J=9Hz),8.37(1H,dd,J=3,9Hz),9.39(1H,d,J=3Hz),10.92(1H,bs)。
【0067】
実施例13
2−(5−アミノ−2−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例3と同様にして3,4−ジヒドロ−2−(2−エトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0068】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.56(3H,t,J=8Hz),2.60(3H,d,J=2Hz),3.62(2H,bs),4.21(2H,q,J=8Hz),6.78(1H,bs),6.82(1H,dd,J=3,9Hz),6.89(1H,d,J=9Hz),7.82(1H,d,J=3Hz),11.43(1H,bs)。
【0069】
実施例14
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例4と同様にして2−(5−アミノ−2−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【0070】
1H−NMR(CDCl3)δppm;1.58(3H,t,J=7Hz),2.62(3H,d,J=2Hz),4.26(2H,q,J=7Hz),6.80(1H,q,J=2Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.1〜7.5(6H,m),7.7〜7.9(1H,m),8.36(1H,d,J=3Hz),11.28(1H,bs)。
【0071】
実施例15
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(モルホリノカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとモルホリンから標題化合物を得た。
【0072】
m.p. 222〜224℃。
【0073】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.37(3H,t,J=7Hz),2.49(3H,d,J=2Hz),3.4〜3.5(4H,m),3.6〜3.7(4H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),7.12(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,q,J=2Hz),7.67(1H,dd,J=3,9Hz),7.93(1H,d,J=3Hz),8.58(1H,bs),11.91(1H,bs)。
【0074】
実施例16
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(ピペリジノカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【0075】
m.p. 199〜202℃。
【0076】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.37(3H,t,J=7Hz),1.4〜1.7(6H,m),2.49(3H,d,J=2Hz),3.4〜3.5(4H,m),4.13(2H,q,J=7Hz),7.08(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,q,J=2Hz),7.66(1H,dd,J=3,9Hz),7.95(1H,d,J=3Hz),8.50(1H,s),11.90(1H,bs)。
【0077】
実施例17
3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(ピロリジノカルボニルアミノ)フェニル]−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとピロリジンから標題化合物を得た。
【0078】
m.p. 234〜237℃。
【0079】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.37(3H,t,J=7Hz),1.8〜2.0(4H,m),2.50(3H,d,J=2Hz),3.3〜3.5(4H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),7.09(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,q,J=2Hz),7.73(1H,dd,J=3,9Hz),7.99(1H,d,J=3Hz),8.20(1H,s),11.92(1H,bs)。
【0080】
実施例18
2−[5−[(4−カルベトキシピペリジノ)カルボニルアミノ]−2−エトキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例5と同様にして3,4−ジヒドロ−2−[2−エトキシ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【0081】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm;1.19(3H,t,J=7Hz),1.37(3H,t,J=7Hz),1.4〜1.6(2H,m),1.8〜1.8(2H,m),2.49(3H,d,J=2Hz),2.5〜2.7(1H,m),2.8〜3.0(2H,m),4.0〜4.2(2H,m),4.08(2H,q,J=7Hz),4.14(2H,q,J=7Hz),7.10(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,q,J=2Hz),7.66(1H,dd,J=3,9Hz),7.94(1H,d,J=3Hz),8.58(1H,s),11.88(1H,bs)。
【0082】
【表1】
【0083】
【表2】
【0084】
試験例1〔ホスホジエステラーゼ阻害作用〕
ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画分よりMonoQHR5/5カラムを用いたFRLCシステムにて精製した。すなわち、摘出組織を25mMトリス塩酸緩衝液、250mMスクロース、2mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N´,N´−四酢酸、1mMジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離精製した。
【0085】
ホスホジエステラーゼ活性の測定はS.MatsushimaらBiochem.Biophys.Res.Commun.,第148巻、第1468頁(1987年)に記載された方法に従い、犬大動脈サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼについては活性因子として0.2mMエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N´,N´−四酢酸存在下に0.4μM[3H]サイクリックGMPを基質として測定した。
【0086】
被検薬物は100%ジメチルスルホキシドに溶解後、10%ジメチルスルホキシド溶液として用いた。反応液中の最終濃度は1%ジメチルスルホキシドとした。
【0087】
結果は表3に示す。
【0088】
【表3】
【0089】
(検体は、各検体番号に相当する実施例番号の化合物である。)
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