JP3157169B2 - アミノメチル―フェニルイミダゾールの調製 - Google Patents
アミノメチル―フェニルイミダゾールの調製Info
- Publication number
- JP3157169B2 JP3157169B2 JP50954498A JP50954498A JP3157169B2 JP 3157169 B2 JP3157169 B2 JP 3157169B2 JP 50954498 A JP50954498 A JP 50954498A JP 50954498 A JP50954498 A JP 50954498A JP 3157169 B2 JP3157169 B2 JP 3157169B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- acid
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、脳のドーパミンレセプターサブタイプでの
非常に選択的な部分アゴニストまたはアンタゴニストと
してまたはそれらのプロドラッグとして、有用な特性を
有するアミノメチル−フェニルイミダゾールの調製の新
規方法、特に、５−フルオロ−２−［４−［（２−フェ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］ピリミジンおよびその薬学的に受容可能な
酸付加塩の調製に関する。本発明はまた、その方法で有
用な新規な中間体に関する。
非常に選択的な部分アゴニストまたはアンタゴニストと
してまたはそれらのプロドラッグとして、有用な特性を
有するアミノメチル−フェニルイミダゾールの調製の新
規方法、特に、５−フルオロ−２−［４−［（２−フェ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］ピリミジンおよびその薬学的に受容可能な
酸付加塩の調製に関する。本発明はまた、その方法で有
用な新規な中間体に関する。
発明の背景 米国特許明細書第5,159,083号（Thurkaufら、Assigno
rs to Neurogen Corporation）は、ドーパミンレセプタ
ーサブタイプに特異的なリガンドの１種として、アミノ
メチル−フェニルイミダゾール誘導体を記述し、請求し
ている。類似の化合物は、PCT公報WO 92/12134（これ
は、大部分は、USP 5,159,083に対応している）、WO 96
/10018およびWO 96/16040に記述されている。このよう
な化合物は、精神分裂症のような精神病の処置、また、
パーキンソン症候群のような精神運動の障害の処置にお
いて、有望であることが明らかとなっている。
rs to Neurogen Corporation）は、ドーパミンレセプタ
ーサブタイプに特異的なリガンドの１種として、アミノ
メチル−フェニルイミダゾール誘導体を記述し、請求し
ている。類似の化合物は、PCT公報WO 92/12134（これ
は、大部分は、USP 5,159,083に対応している）、WO 96
/10018およびWO 96/16040に記述されている。このよう
な化合物は、精神分裂症のような精神病の処置、また、
パーキンソン症候群のような精神運動の障害の処置にお
いて、有望であることが明らかとなっている。
USP 5,159,083の式Ｉに含まれる化合物のサブグルー
プには、フェニルイミダゾリルメチルピペラジンが包含
され、USP 5,159,083の式Ｉに含まれるが具体的には開
示されていないこのタイプの特に好ましい化合物には、
５−フルオロ−２−［４−［（２−フェニル−1H−イミ
ダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニル］ピ
リミジン、すなわち、式Ａを有する化合物がある： この化合物は、37ページにて、化合物58として、およ
び55ページ、22〜23行目の実施例９にて（その二塩酸塩
として）、WO 96/16040で開示されており、そこでは、
別名、２−フェニル−４（５）−［（４−（５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メ
チル］−イミダゾールが与えられている。他の好ましい
化合物には、対応するデス−フルオロ誘導体である２−
［４−［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イ
ル）メチル］−１−ピペラジニル］ピリミジンがある。
プには、フェニルイミダゾリルメチルピペラジンが包含
され、USP 5,159,083の式Ｉに含まれるが具体的には開
示されていないこのタイプの特に好ましい化合物には、
５−フルオロ−２−［４−［（２−フェニル−1H−イミ
ダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニル］ピ
リミジン、すなわち、式Ａを有する化合物がある： この化合物は、37ページにて、化合物58として、およ
び55ページ、22〜23行目の実施例９にて（その二塩酸塩
として）、WO 96/16040で開示されており、そこでは、
別名、２−フェニル−４（５）−［（４−（５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メ
チル］−イミダゾールが与えられている。他の好ましい
化合物には、対応するデス−フルオロ誘導体である２−
［４−［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イ
ル）メチル］−１−ピペラジニル］ピリミジンがある。
一般的な化学方法は、アミノメチル−フェニルイミダ
ゾール誘導体の調製について、上で挙げた米国特許およ
びPCT公報;USP 5,159,083（それは、11欄および12欄に
わたって、スキームＩで示されている）に記述されてい
る。（本発明の方法に関連して）重要な工程には、スキ
ームＩの最後の矢印にあるもの、すなわち、対応する５
−クロロメチル化合物を生じるためのチオニルクロライ
ドによる５−ヒドロキシ−メチル−２−（必要に応じ
て、置換フェニル）−1H−イミダゾールの塩素化があ
り、これは、次いで、アミンと反応されて、所望のアミ
ノメチル−フェニルイミダゾール、例えば、フェニルイ
ミダゾリルメチルピペラジンを生じる。式Ａの化合物の
調製については、これは、以下のようにして、スキーム
Ａで示すことができる： スキームＡ しかしながら、その方法は、特に、式Ａの化合物に適
用されるとき、多数の欠点がある： 1. このクロロメチル中間体は、不安定であり、反応性
である； 2. 従って、それを再結晶によって充分に精製するの
は、困難である； 3. 結果的に、その調製、さらに転化のプロセスを拡大
することが、困難である； 4. ５−フルオロ−２−ピペラジニル−ピリミジンとの
その縮合は、特に、大規模調製では、比較的に低い収率
で進行する； 5. 所望生成物である５−フルオロ−２−［４−［（２
−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−
１−ピペラジニル］ピリミジンは、その工程から精製す
るのが容易ではない。
ゾール誘導体の調製について、上で挙げた米国特許およ
びPCT公報;USP 5,159,083（それは、11欄および12欄に
わたって、スキームＩで示されている）に記述されてい
る。（本発明の方法に関連して）重要な工程には、スキ
ームＩの最後の矢印にあるもの、すなわち、対応する５
−クロロメチル化合物を生じるためのチオニルクロライ
ドによる５−ヒドロキシ−メチル−２−（必要に応じ
て、置換フェニル）−1H−イミダゾールの塩素化があ
り、これは、次いで、アミンと反応されて、所望のアミ
ノメチル−フェニルイミダゾール、例えば、フェニルイ
ミダゾリルメチルピペラジンを生じる。式Ａの化合物の
調製については、これは、以下のようにして、スキーム
Ａで示すことができる： スキームＡ しかしながら、その方法は、特に、式Ａの化合物に適
用されるとき、多数の欠点がある： 1. このクロロメチル中間体は、不安定であり、反応性
である； 2. 従って、それを再結晶によって充分に精製するの
は、困難である； 3. 結果的に、その調製、さらに転化のプロセスを拡大
することが、困難である； 4. ５−フルオロ−２−ピペラジニル−ピリミジンとの
その縮合は、特に、大規模調製では、比較的に低い収率
で進行する； 5. 所望生成物である５−フルオロ−２−［４−［（２
−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−
１−ピペラジニル］ピリミジンは、その工程から精製す
るのが容易ではない。
このタイプの化合物の他の可能な調製方法は、上記ス
キームＡにおいて、式Ｂのヒドロキシ化合物および式Ｃ
のアミノ化合物と類似の化合物の融合を包含する。この
方法は、２−［４−［（２−フェニル−1H−イミダゾー
ル−５−イル）メチル］−１−ピペラジニル］ピリミジ
ンについて、WO 96/16040の45ページのスキーム３、お
よび実施例39（Ｂ部）に例示されている。しかしなが
ら、この方法では、僅かに約80％の収率の２−［４−
［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］ピリミジンしか得られず、多
量（２当量以上）の式Ｃの化合物を消費する。さらに、
実用的な収率の式Ａの化合物それ自体は得られない。
キームＡにおいて、式Ｂのヒドロキシ化合物および式Ｃ
のアミノ化合物と類似の化合物の融合を包含する。この
方法は、２−［４−［（２−フェニル−1H−イミダゾー
ル−５−イル）メチル］−１−ピペラジニル］ピリミジ
ンについて、WO 96/16040の45ページのスキーム３、お
よび実施例39（Ｂ部）に例示されている。しかしなが
ら、この方法では、僅かに約80％の収率の２−［４−
［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］ピリミジンしか得られず、多
量（２当量以上）の式Ｃの化合物を消費する。さらに、
実用的な収率の式Ａの化合物それ自体は得られない。
これらの欠点の一部は、この系列の他の化合物の調製
においても、同様にあてはまる傾向にある。
においても、同様にあてはまる傾向にある。
明らかに、これらの欠点を回避するかまたは少なくす
る方法であって、より高い収率および純度で最終生成物
を生じるアミノメチル−フェニルイミダゾールの調製工
程を提供し、取扱い（特に、精製）のより容易な中間体
から進行し、商業規模での調製にさらに適当な方法が必
要とされている。
る方法であって、より高い収率および純度で最終生成物
を生じるアミノメチル−フェニルイミダゾールの調製工
程を提供し、取扱い（特に、精製）のより容易な中間体
から進行し、商業規模での調製にさらに適当な方法が必
要とされている。
発明の要旨 本発明は、このような方法およびそこで有用な中間体
を提供する。
を提供する。
本発明は、次式の化合物およびそれらの薬学的に受容
可能な酸付加塩を調製する方法を提供し： ここで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロ
ゲン原子、あるいはアルキル基またはアルコキシ基であ
るか、またはその３位または５位の１個は、SO2R4また
はSO2NHR4を表わし得、ここで、R4はアルキルである
か、またはその４位の１個は、ジアルキルアミノを表わ
し得る； R1は、水素原子またはアルキル基であり、イミダゾー
ル環の窒素原子に結合している； または、２位のＸおよびR1は、−（CH2）ｎ−を表わ
し、ここで、ｎは、１、２または３である； R2は、水素原子またはアルキル基である； R3は、水素原子またはアルキル基である； R5およびR6は、同一または異なり得、水素、あるいは
アルキルまたはアラルキルであるか、またはR5およびR6
は、一緒になって、−（CH2）ｐ−を表わし得、ここ
で、ｐは、２または３である； またはR5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、
２−（1,2,3,4−テトラヒドロ）イソキノリニル基、ま
たはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキ
シ、または次式の基からなる群から選択した１個または
２個の置換基を持つ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ）イ
ソキノリニル基を表わし得る： ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、
CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素、またはフ
ェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基である
か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアル
コキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持つ
フェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る；そして 該イミダゾール環中の点線は、R1を持つ窒素原子への
単結合およびR1を持たない窒素原子への二重結合を示
す； 該方法は、有機溶媒の存在下にて、III式の化合物をI
V式の化合物と縮合させる工程を包含する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3および点線は、上で定義し
たものと同じである； そしてＲは、アルカン酸、芳香族カルボン酸、アラル
カン酸またはアルカンスルホン酸または芳香族スルホン
酸のアシル基である； NHR5R6 IV ここで、R5およびR6は、上で定義したものと同じであ
る。
可能な酸付加塩を調製する方法を提供し： ここで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロ
ゲン原子、あるいはアルキル基またはアルコキシ基であ
るか、またはその３位または５位の１個は、SO2R4また
はSO2NHR4を表わし得、ここで、R4はアルキルである
か、またはその４位の１個は、ジアルキルアミノを表わ
し得る； R1は、水素原子またはアルキル基であり、イミダゾー
ル環の窒素原子に結合している； または、２位のＸおよびR1は、−（CH2）ｎ−を表わ
し、ここで、ｎは、１、２または３である； R2は、水素原子またはアルキル基である； R3は、水素原子またはアルキル基である； R5およびR6は、同一または異なり得、水素、あるいは
アルキルまたはアラルキルであるか、またはR5およびR6
は、一緒になって、−（CH2）ｐ−を表わし得、ここ
で、ｐは、２または３である； またはR5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、
２−（1,2,3,4−テトラヒドロ）イソキノリニル基、ま
たはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキ
シ、または次式の基からなる群から選択した１個または
２個の置換基を持つ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ）イ
ソキノリニル基を表わし得る： ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、
CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素、またはフ
ェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基である
か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアル
コキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持つ
フェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る；そして 該イミダゾール環中の点線は、R1を持つ窒素原子への
単結合およびR1を持たない窒素原子への二重結合を示
す； 該方法は、有機溶媒の存在下にて、III式の化合物をI
V式の化合物と縮合させる工程を包含する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3および点線は、上で定義し
たものと同じである； そしてＲは、アルカン酸、芳香族カルボン酸、アラル
カン酸またはアルカンスルホン酸または芳香族スルホン
酸のアシル基である； NHR5R6 IV ここで、R5およびR6は、上で定義したものと同じであ
る。
本発明は、さらに、次式の化合物およびそれらの酸付
加塩を提供する： ここで、R1、R2、Ｘ、Ｙおよび点線は、上で定義したも
のと同じであり、そしてRaは、アルカン酸、芳香族カル
ボン酸またはアラルカン酸のアシル基である。これらの
化合物は、上記方法で有用な中間体であり、式IIIの化
合物（ここで、Ｒは、Ｈである）をアシル化剤でアシル
化することにより、本発明の方法に従って調製され得
る。
加塩を提供する： ここで、R1、R2、Ｘ、Ｙおよび点線は、上で定義したも
のと同じであり、そしてRaは、アルカン酸、芳香族カル
ボン酸またはアラルカン酸のアシル基である。これらの
化合物は、上記方法で有用な中間体であり、式IIIの化
合物（ここで、Ｒは、Ｈである）をアシル化剤でアシル
化することにより、本発明の方法に従って調製され得
る。
本発明により提供される５−フルオロ−２−［４−
［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］ピリミジンの新規な塩には、
そのジメタンスルホン酸塩がある。
［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］ピリミジンの新規な塩には、
そのジメタンスルホン酸塩がある。
発明の詳細な説明 式IIIの化合物（ここで、Ｒは、上で定義したアシル
基である）は、安定であり、標準的なアシル化法によ
り、対応するアルコール（式IIIの化合物であって、こ
こで、Ｒは、Ｈである）から、良好な収率で、容易に調
製される。それらは、例えば、再結晶により容易に精製
される。それらは、式IVの化合物と円滑に反応して、良
好な収率および純度で、式IIの化合物を生じる。
基である）は、安定であり、標準的なアシル化法によ
り、対応するアルコール（式IIIの化合物であって、こ
こで、Ｒは、Ｈである）から、良好な収率で、容易に調
製される。それらは、例えば、再結晶により容易に精製
される。それらは、式IVの化合物と円滑に反応して、良
好な収率および純度で、式IIの化合物を生じる。
式IIIまたはIII aの化合物（ここで、R1は、水素であ
る）は、このような水素原子が、イミダゾール環のいず
れかの窒素原子と特異的に結合していないが、一方から
他方に移動し得るので、互変異性体である。このような
互変異性体の全ては、式IIIまたはIII aに入る。同様
に、式IIの化合物（ここで、R1は、水素である）は、互
変異性体である。式Ａの化合物もまた、互変異性体形態
で存在し得る。
る）は、このような水素原子が、イミダゾール環のいず
れかの窒素原子と特異的に結合していないが、一方から
他方に移動し得るので、互変異性体である。このような
互変異性体の全ては、式IIIまたはIII aに入る。同様
に、式IIの化合物（ここで、R1は、水素である）は、互
変異性体である。式Ａの化合物もまた、互変異性体形態
で存在し得る。
本明細書および請求の範囲では、以下で挙げた種々の
用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有する： 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を
表わす。
用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有する： 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を
表わす。
「アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含有する飽
和の直鎖または分枝鎖炭化水素基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、
ペンチルおよびヘキシル）を表わし、同じ定義は、「ア
ルコキシ」の「アルキル」部分に適用される。「低級ア
ルキル」は、１個〜４個の炭素原子を含有するこのよう
な基を表わす。
和の直鎖または分枝鎖炭化水素基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、
ペンチルおよびヘキシル）を表わし、同じ定義は、「ア
ルコキシ」の「アルキル」部分に適用される。「低級ア
ルキル」は、１個〜４個の炭素原子を含有するこのよう
な基を表わす。
「アルカノイル」は、ホルミル基またはアルキルカル
ボニル基を表わし、ここで、このアルキル基は、上で定
義したものと同じである（例えば、プロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイルまたはヘキサノイル）が、好ましく
は、アセチルである。
ボニル基を表わし、ここで、このアルキル基は、上で定
義したものと同じである（例えば、プロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイルまたはヘキサノイル）が、好ましく
は、アセチルである。
「芳香族」（芳香族カルボン酸または芳香族スルホン
酸に関連して）は、ハロゲン原子およびアルキル基およ
びアルコキシ基からなる群から選択した１個または２個
の置換基を有し得るベンゼン核またはナフタレン核（好
ましくは、非置換フェニル、４−クロロフェニルまたは
４−トルイル）を表わす。
酸に関連して）は、ハロゲン原子およびアルキル基およ
びアルコキシ基からなる群から選択した１個または２個
の置換基を有し得るベンゼン核またはナフタレン核（好
ましくは、非置換フェニル、４−クロロフェニルまたは
４−トルイル）を表わす。
「アラルキル」は、アリール−アルキル基を表わし、
ここで、このアリール基は、上で定義したアルキル基
（好ましくは、メチルまたはエチル）で置換されてい
る、上で定義した芳香族基（好ましくは、フェニルまた
は置換フェニル）である。
ここで、このアリール基は、上で定義したアルキル基
（好ましくは、メチルまたはエチル）で置換されてい
る、上で定義した芳香族基（好ましくは、フェニルまた
は置換フェニル）である。
「アラルカン（aralkanoic）」は、アリール−アルキ
ル−カルボニル基を表わし、ここで、このアリール基
は、上で定義したアルキル基（好ましくは、メチルまた
はエチル）で置換されている、上で定義した芳香族基
（好ましくは、フェニルまたは置換フェニル）である。
ル−カルボニル基を表わし、ここで、このアリール基
は、上で定義したアルキル基（好ましくは、メチルまた
はエチル）で置換されている、上で定義した芳香族基
（好ましくは、フェニルまたは置換フェニル）である。
DMSO、DMFおよびTHFは、それぞれ、ジメチルスルホキ
シド、N,N−ジメチル−ホルムアミドおよびテトラヒド
ロフランを表わす。
シド、N,N−ジメチル−ホルムアミドおよびテトラヒド
ロフランを表わす。
好ましいアルキル基およびアルコキシ基には、メチル
基、メトキシ基、エチル基およびエトキシ基が含まれ
る。
基、メトキシ基、エチル基およびエトキシ基が含まれ
る。
Ｒ（式IIIの化合物において）は、例えば、アルカン
−または芳香族−スルホニル基（例えば、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−ク
ロロベンゼンスルホニルまたは４−トルエンスルホニ
ル）、または芳香族カルボン酸またはアラルカン酸のア
シル基（例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−メチルベンゾイルまたはフェニルアセチル）であり
得るが、好ましくは、低級アルカノイル基（例えば、ホ
ルミル、プロピオニルまたはブチリル、または特に、ア
セチル）である。
−または芳香族−スルホニル基（例えば、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−ク
ロロベンゼンスルホニルまたは４−トルエンスルホニ
ル）、または芳香族カルボン酸またはアラルカン酸のア
シル基（例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−メチルベンゾイルまたはフェニルアセチル）であり
得るが、好ましくは、低級アルカノイル基（例えば、ホ
ルミル、プロピオニルまたはブチリル、または特に、ア
セチル）である。
本発明の化合物の特に好ましい群は、式IIを有し、こ
こで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロ
ゲン原子、あるいは低級アルキル基または低級アルコキ
シ基である； R1は、水素原子またはメチル基であり、イミダゾール
環の窒素原子に結合している； R2は、水素原子または低級アルキル基である； Ｗは、CHまたはＮである； R3は、水素原子である；そして R5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、式 の基を表わし、ここで、ｍは、０、１または２であり、
Ｗは、CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素また
はフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
るか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびア
ルコキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持
つフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る。
こで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロ
ゲン原子、あるいは低級アルキル基または低級アルコキ
シ基である； R1は、水素原子またはメチル基であり、イミダゾール
環の窒素原子に結合している； R2は、水素原子または低級アルキル基である； Ｗは、CHまたはＮである； R3は、水素原子である；そして R5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、式 の基を表わし、ここで、ｍは、０、１または２であり、
Ｗは、CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素また
はフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
るか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびア
ルコキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持
つフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る。
Ｗは、最も好ましくは、NR7である。R7中のピリジニ
ル基またはピリミジニル基は、好ましくは、２−ピリジ
ニル基または２−ピリミジニル基であり、これは、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシ
からなる群から選択した１個以上の置換基を有し得る。
R7は、好ましくは、式 の基であり、ここで、Ｚは、ＮまたはCHであり、そして
R8は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級
アルコキシである。R7は、最も好ましくは、式 の基であり、ここで、Ｚは、CHまたは好ましくは、Ｎで
あり、そしてR8は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシである;R8は、最も好ましく
は、フッ素である。
ル基またはピリミジニル基は、好ましくは、２−ピリジ
ニル基または２−ピリミジニル基であり、これは、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシ
からなる群から選択した１個以上の置換基を有し得る。
R7は、好ましくは、式 の基であり、ここで、Ｚは、ＮまたはCHであり、そして
R8は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級
アルコキシである。R7は、最も好ましくは、式 の基であり、ここで、Ｚは、CHまたは好ましくは、Ｎで
あり、そしてR8は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシである;R8は、最も好ましく
は、フッ素である。
式IIIの化合物と式IVの化合物との間の反応は、好ま
しくは、過剰の有機塩基または無機塩基を用いて行われ
る。有機塩基は、好ましくは、第三級有機塩基、特に、
トリアルキルアミン、例えば、トリ（低級アルキル）ア
ミン（例えば、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリ（２−プロピル）アミ
ン、N,N−ジ（２−プロピル）エチルアミンまたはトリ
ブチルアミン）である。トリエチルアミンは効果的であ
り、その有用性および低価格を考慮すると、特に好まし
い。望ましいなら、第三級有機強塩基、例えば、N,N−
ジメチル−アミノピリジンもまた、好ましくは、少量
（例えば、トリアルキルアミンの２〜10％）で、添加し
得る。無機塩基は、例えば、ナトリウムまたはカリウム
の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩であり得る。不活性
有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン
またはトルエン）、塩素化炭化水素溶媒（例えば、CH2C
l2）、極性有機溶媒（例えば、DMSOまたはDMF）または
エーテル（例えば、ジオキサンまたはTHF）は、使用さ
れ得る（大過剰の第三級有機塩基は、溶媒として供し得
るが）。反応は、この反応が完結するまで（典型的に
は、50〜60℃で３〜５時間）、室温またはやや高温（例
えば、40〜70℃、好ましくは、50〜60℃）で行われる。
式IIの生成物は、次いで、標準的な手法により、例え
ば、水の添加および濾過、または水非混和性有機溶媒で
の抽出により、単離され得る。それは、遊離塩基または
薬学的に受容可能な酸付加塩として、単離され得る。こ
の遊離塩基は、望ましいなら、薬学的に受容可能な酸付
加塩に転化され得る。好ましい塩には、二塩酸塩および
ジメタンスルホネートが挙げられる。
しくは、過剰の有機塩基または無機塩基を用いて行われ
る。有機塩基は、好ましくは、第三級有機塩基、特に、
トリアルキルアミン、例えば、トリ（低級アルキル）ア
ミン（例えば、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリ（２−プロピル）アミ
ン、N,N−ジ（２−プロピル）エチルアミンまたはトリ
ブチルアミン）である。トリエチルアミンは効果的であ
り、その有用性および低価格を考慮すると、特に好まし
い。望ましいなら、第三級有機強塩基、例えば、N,N−
ジメチル−アミノピリジンもまた、好ましくは、少量
（例えば、トリアルキルアミンの２〜10％）で、添加し
得る。無機塩基は、例えば、ナトリウムまたはカリウム
の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩であり得る。不活性
有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン
またはトルエン）、塩素化炭化水素溶媒（例えば、CH2C
l2）、極性有機溶媒（例えば、DMSOまたはDMF）または
エーテル（例えば、ジオキサンまたはTHF）は、使用さ
れ得る（大過剰の第三級有機塩基は、溶媒として供し得
るが）。反応は、この反応が完結するまで（典型的に
は、50〜60℃で３〜５時間）、室温またはやや高温（例
えば、40〜70℃、好ましくは、50〜60℃）で行われる。
式IIの生成物は、次いで、標準的な手法により、例え
ば、水の添加および濾過、または水非混和性有機溶媒で
の抽出により、単離され得る。それは、遊離塩基または
薬学的に受容可能な酸付加塩として、単離され得る。こ
の遊離塩基は、望ましいなら、薬学的に受容可能な酸付
加塩に転化され得る。好ましい塩には、二塩酸塩および
ジメタンスルホネートが挙げられる。
式IIIのイミダゾール出発物質は、対応するヒドロキ
シメチル化合物（ここで、Ｒは、Ｈである）を適当なア
シル化剤でアシル化することにより、調製され得る。ア
シル化剤は、例えば、適当なエステル形成試薬（例え
ば、カルボジイミド）の存在下にて、酸ハロゲン化物ま
たは酸それ自体でさえあり得るが、好ましくは、酸無水
物R2O、またはさらに好ましくは、Ra 2O（ここで、Ｒお
よびRaは、それぞれ、式IIIおよびIII aについて、上で
定義したものと同じである）であり、これは、僅かに過
剰、例えば、５〜20％過剰、好ましくは、８〜12％過剰
で使用され得る。アシル化剤が、単に、酸無水物のと
き、塩基は必要ではない。それ以外では、塩基として、
第三級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）が
使用され得る。式IIIの生成物は、次いで、標準的な方
法により、例えば、もし沈殿するなら、冷却し、濾過す
ることにより、またはもしこの溶媒が水混和性なら、水
を添加し、そして沈殿物を濾過するか、または水非混和
性有機溶媒での抽出により、単離され得る。
シメチル化合物（ここで、Ｒは、Ｈである）を適当なア
シル化剤でアシル化することにより、調製され得る。ア
シル化剤は、例えば、適当なエステル形成試薬（例え
ば、カルボジイミド）の存在下にて、酸ハロゲン化物ま
たは酸それ自体でさえあり得るが、好ましくは、酸無水
物R2O、またはさらに好ましくは、Ra 2O（ここで、Ｒお
よびRaは、それぞれ、式IIIおよびIII aについて、上で
定義したものと同じである）であり、これは、僅かに過
剰、例えば、５〜20％過剰、好ましくは、８〜12％過剰
で使用され得る。アシル化剤が、単に、酸無水物のと
き、塩基は必要ではない。それ以外では、塩基として、
第三級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）が
使用され得る。式IIIの生成物は、次いで、標準的な方
法により、例えば、もし沈殿するなら、冷却し、濾過す
ることにより、またはもしこの溶媒が水混和性なら、水
を添加し、そして沈殿物を濾過するか、または水非混和
性有機溶媒での抽出により、単離され得る。
５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−1H−イミダゾ
ールおよび５−フルオロ−２−ピペラジニル−ピリミジ
ンは、市販されている。
ールおよび５−フルオロ−２−ピペラジニル−ピリミジ
ンは、市販されている。
５−アセトキシメチル−２−フェニル−1H−イミダゾ
ールは、非常に安定であって、再結晶のような簡単な方
法により容易に精製されるので、５−クロロ−メチル−
２−フェニル−1H−イミダゾールよりも優れた試薬であ
る。さらに、その５−フルオロ−２−ピペラジニルピリ
ミジンとの縮合は、円滑できれいに進行して、高収率か
つ高純度で、５−フルオロ−２−［４−［（２−フェニ
ル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペ
ラジニル］ピリミジンが生じる。これらの理由のため
に、５−アセトキシメチル−２−フェニル−1H−イミダ
ゾールは、５−クロロメチル−２−フェニル−1H−イミ
ダゾールよりも、さらに容易に調製され、精製され、そ
して商業規模で使用される。
ールは、非常に安定であって、再結晶のような簡単な方
法により容易に精製されるので、５−クロロ−メチル−
２−フェニル−1H−イミダゾールよりも優れた試薬であ
る。さらに、その５−フルオロ−２−ピペラジニルピリ
ミジンとの縮合は、円滑できれいに進行して、高収率か
つ高純度で、５−フルオロ−２−［４−［（２−フェニ
ル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペ
ラジニル］ピリミジンが生じる。これらの理由のため
に、５−アセトキシメチル−２−フェニル−1H−イミダ
ゾールは、５−クロロメチル−２−フェニル−1H−イミ
ダゾールよりも、さらに容易に調製され、精製され、そ
して商業規模で使用される。
５−フルオロ−２−［４−［（２−フェニル−1H−イ
ミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニル］
ピリミジンは、薬学的組成物中で、その二塩酸塩とし
て、非常に有利に投与され、本発明者は、これを、単一
の再現性のある多形形態で単離した。この目的上、他の
有利な塩には、ジメタンスルホネートがあり、これはま
た、単一の多形形態で再現的に形成される。これらは、
ジマレエート（これは、異なる物理的特性を有する２個
の多形形態で存在し、そのいずれかが形成し得る）より
も、薬学的組成物中での使用により有利な形態である。
さらに、二塩酸塩およびジメタンスルホネートの両方
は、重要なことに、ジマレエートよりも、水に溶解性が
高く、それゆえ、経口投与の際には、より容易に利用可
能である。
ミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニル］
ピリミジンは、薬学的組成物中で、その二塩酸塩とし
て、非常に有利に投与され、本発明者は、これを、単一
の再現性のある多形形態で単離した。この目的上、他の
有利な塩には、ジメタンスルホネートがあり、これはま
た、単一の多形形態で再現的に形成される。これらは、
ジマレエート（これは、異なる物理的特性を有する２個
の多形形態で存在し、そのいずれかが形成し得る）より
も、薬学的組成物中での使用により有利な形態である。
さらに、二塩酸塩およびジメタンスルホネートの両方
は、重要なことに、ジマレエートよりも、水に溶解性が
高く、それゆえ、経口投与の際には、より容易に利用可
能である。
実施例 本発明を例示するために、以下の実施例を提示する。
工程I:5−アセトキシメチル−２−フェニル−1H−イミ
ダゾールの調製 ５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−1H−イミダゾ
ール（1.3Kg）およびトルエン（10.4）を、20〜25℃
で混合し、次いで、この混合物を、撹拌しながら、50〜
55℃まで加熱する。無水酢酸（780ml、1.1当量）をゆっ
くりと添加し、そして反応が完結するまで（典型的に
は、３〜４時間）、50〜55℃で加熱し続ける。この反応
混合物を−５〜０℃まで冷却し、生成物を濾過により除
き、それをトルエン（３×700ml）で洗浄し、次いで、
真空下にて、一定重量まで、50〜55℃で乾燥する。
ダゾールの調製 ５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−1H−イミダゾ
ール（1.3Kg）およびトルエン（10.4）を、20〜25℃
で混合し、次いで、この混合物を、撹拌しながら、50〜
55℃まで加熱する。無水酢酸（780ml、1.1当量）をゆっ
くりと添加し、そして反応が完結するまで（典型的に
は、３〜４時間）、50〜55℃で加熱し続ける。この反応
混合物を−５〜０℃まで冷却し、生成物を濾過により除
き、それをトルエン（３×700ml）で洗浄し、次いで、
真空下にて、一定重量まで、50〜55℃で乾燥する。
遊離塩基の収量：約1.7Kg（90％）、HPLCにより、少
なくとも98％の純度;m.p.146.4℃（分解）、MS 225（MH
＋）。
なくとも98％の純度;m.p.146.4℃（分解）、MS 225（MH
＋）。
工程II:5−フルオロ−２−［４−［（２−フェニル−1H
−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニ
ル］ピリミジンの調製 ５−フルオロ−２−ピペラジニル−ピリミジン（900
g）、５−アセトキシメチル−２−フェニル−1H−イミ
ダゾール（1.17Kg、1.1当量）、DMAP（N,N−ジメチルア
ミノピリジン、30g）、トルエン（7.2）、エタノール
（1.8）およびトリエチルアミン（1.095）を、20〜
25℃で混合し、そしてこの混合物を、反応が完結するま
で（典型的には、約20〜25時間）、撹拌しながら、50〜
55℃で加熱する。次いで、水（3.75）を添加し、そし
て得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却する。生成物を濾
過により除き、それを水（６×1.4）および冷トルエ
ン（３×700ml）で洗浄し、そして真空下にて、一定重
量まで、50〜55℃で乾燥する。
−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニ
ル］ピリミジンの調製 ５−フルオロ−２−ピペラジニル−ピリミジン（900
g）、５−アセトキシメチル−２−フェニル−1H−イミ
ダゾール（1.17Kg、1.1当量）、DMAP（N,N−ジメチルア
ミノピリジン、30g）、トルエン（7.2）、エタノール
（1.8）およびトリエチルアミン（1.095）を、20〜
25℃で混合し、そしてこの混合物を、反応が完結するま
で（典型的には、約20〜25時間）、撹拌しながら、50〜
55℃で加熱する。次いで、水（3.75）を添加し、そし
て得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却する。生成物を濾
過により除き、それを水（６×1.4）および冷トルエ
ン（３×700ml）で洗浄し、そして真空下にて、一定重
量まで、50〜55℃で乾燥する。
収量：約1.55Kg（92％）、HPLCにより、99％以上の純
度;m.p.146.4℃（DSC、分解）、MS:339（MH＋）。
度;m.p.146.4℃（DSC、分解）、MS:339（MH＋）。
工程III:5−フルオロ−２−［４−［（２−フェニル−1
H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジ
ニル］ピリミジン二塩酸塩の調製 還流状態（75〜80℃）で、５−フルオロ−２−［４−
［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］ピリミジン（25g）を乾燥エ
タノール（250ml）に溶解する。脱色炭（1.25g）を添加
し、黒色懸濁液を20〜30分間撹拌し、そして炭素を濾過
により除く。
H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジ
ニル］ピリミジン二塩酸塩の調製 還流状態（75〜80℃）で、５−フルオロ−２−［４−
［（２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチ
ル］−１−ピペラジニル］ピリミジン（25g）を乾燥エ
タノール（250ml）に溶解する。脱色炭（1.25g）を添加
し、黒色懸濁液を20〜30分間撹拌し、そして炭素を濾過
により除く。
55〜60℃で、濾液に、濃HCl（水性）（13.5ml）を添
加し、溶液を、30〜40分間にわたって、20〜25℃まで冷
却し、次いで、０〜５℃までさらに冷却し、そしてその
温度で２時間保存する。固形物を吸引濾過により除き、
そしてエタノール（25ml）で洗浄する。
加し、溶液を、30〜40分間にわたって、20〜25℃まで冷
却し、次いで、０〜５℃までさらに冷却し、そしてその
温度で２時間保存する。固形物を吸引濾過により除き、
そしてエタノール（25ml）で洗浄する。
収量;28g（93％）、少なくとも99％の純度;190℃以上
で、分解し始める（この分解温度は、加熱速度に依存す
る）。
で、分解し始める（この分解温度は、加熱速度に依存す
る）。
この塩は、エタノールから再結晶し得る。
工程IV:5−フルオロ−２−［４−［（２−フェニル−1H
−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニ
ル］ピリミジンジメタンスルホネートの調製 55〜60℃で、５−フルオロ−２−［４−［（２−フェ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］ピリミジン（0.5g）をエタノール（6ml）
に懸濁させる。メタンスルホン酸（0.21ml）を添加し、
混合物を30分間撹拌する。それを０〜５℃まで冷却し、
そして濾過して、ジメシレート塩（m.p.228〜230℃、分
解）0.7g（90％）を得る。
−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジニ
ル］ピリミジンジメタンスルホネートの調製 55〜60℃で、５−フルオロ−２−［４−［（２−フェ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］ピリミジン（0.5g）をエタノール（6ml）
に懸濁させる。メタンスルホン酸（0.21ml）を添加し、
混合物を30分間撹拌する。それを０〜５℃まで冷却し、
そして濾過して、ジメシレート塩（m.p.228〜230℃、分
解）0.7g（90％）を得る。
本明細書で引用した全ての文献および特許出願の内容
は、個々の文献または特許出願のそれぞれの内容が、具
体的かつ個別的に本明細書中で参考として援用されてい
るように、本明細書中で参考として援用されている。
は、個々の文献または特許出願のそれぞれの内容が、具
体的かつ個別的に本明細書中で参考として援用されてい
るように、本明細書中で参考として援用されている。
本発明の多数の実施態様が、本明細書中で記述されて
いるものの、これらの実施態様は、本発明の組成物およ
び方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更
し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、
前述の明細書で定義した別の実施態様および変形を含む
ことが理解される。本発明は、実施例によって本明細書
中で提示した特定の実施態様に限定されない。
いるものの、これらの実施態様は、本発明の組成物およ
び方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更
し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、
前述の明細書で定義した別の実施態様および変形を含む
ことが理解される。本発明は、実施例によって本明細書
中で提示した特定の実施態様に限定されない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステインマン，マーティン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07039，リビングストン，タキシード ドライブ ３ (72)発明者 ジーシンジャー，ブリジット スイス国 シーエイチ―6005 ルサー ン，フベルライン 21 (72)発明者 シェラー，ドミニク スイス国 シーエイチ―6048 ホーウ, ニューマットウェグ ６ (56)参考文献 特表 平６−504054（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／16040（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／10018（ＷＯ，Ａ１) Ｊｅｒｒｙ ＭＡＲＣＨ，”ＡＤＶＡ ＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩ ＳＴＲＹ”，（1985），ＪＯＨＮ ＷＩ ＬＬＹ ＆ ＳＯＮＳ，ｐ310−６ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/12 C07D 233/64 103 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】次式の化合物およびそれらの薬学的に受容
可能な酸付加塩を調製する方法であって： ここで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロゲ
ン原子、あるいはアルキル基またはアルコキシ基である
か、またはその３位または５位の１個は、SO2R4またはS
O2NHR4を表わし得、ここで、R4はアルキルであるか、ま
たはその４位の１個は、ジアルキルアミノを表わし得
る； R1は、水素原子またはアルキル基であり、イミダゾール
環の窒素原子に結合している； または、２位のＸおよびR1は、−（CH2）ｎ−を表わ
し、ここで、ｎは、１、２または３である； R2は、水素原子またはアルキル基である； R3は、水素原子またはアルキル基である； R5およびR6は、同一または異なり得、水素、あるいはア
ルキルまたはアラルキルであるか、またはR5およびR
6は、一緒になって、−（CH2）ｐ−を表わし得、ここ
で、ｐは、２または３である； またはR5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、２
−（1,2,3,4−テトラヒドロ）イソキノリニル基、また
はハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ、
または次式の基からなる群から選択した１個または２個
の置換基を持つ−２（1,2,3,4−テトラヒドロ）イソキ
ノリニル基を表わし得る： ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、
CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素、またはフ
ェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基である
か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアル
コキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持つ
フェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る；そして 該イミダゾール環中の点線は、R1を持つ窒素原子への単
結合およびR1を持たない窒素原子への二重結合を示す； 該方法は、有機溶媒の存在下にて、III式の化合物をIV
式の化合物と縮合する工程を包含する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3および点線は、上で定義し
たものと同じである； そしてＲは、アルカン酸、芳香族カルボン酸、アラルカ
ン酸またはアルカンスルホン酸または芳香族スルホン酸
のアシル基である； NHR5R6 IV ここで、R5およびR6は、上で定義したものと同じであ
る。 - 【請求項２】Ｒが、低級アルカノイル基である、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】Ｒが、アセチル基である、請求項２に記載
の方法。 - 【請求項４】前記反応が、過剰の有機塩基または無機塩
基の存在下にて行われる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】前記反応が、第三級有機塩基の存在下にて
行われる、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】前記第三級有機塩基が、トリエチルアミン
である、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】前記反応が、不活性有機溶媒の存在下にて
行われる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】前記不活性有機溶媒が、芳香族炭化水素、
塩素化炭化水素溶媒、極性有機溶媒、またはエーテルで
ある、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】前記有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、CH
2Cl2、DMSO、DMF、ジオキサンまたはTHFである、請求項
８に記載の方法。 - 【請求項１０】式IIおよびIIIの化合物において： ＸおよびＹが、同一または異なり得、水素またはハロゲ
ン原子、あるいは低級アルキル基または低級アルコキシ
基であり；そして R2が、水素原子または低級アルキル基であり； そして、式IIおよびIVの化合物において： R3が、水素原子であり；そして R5およびR6が、隣接窒素原子と一緒になって、式 の基を表わし、ここで、ｍは、０、１または２であり、
Ｗは、CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素また
はフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
るか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびア
ルコキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持
つフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１１】Ｗが、NR7であり、ここで、R7は、２−
ピリジニル基または２−ピリミジニル基であり、これ
は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシからなる群から選択した１個以上の置換基を有
し得る、請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】R7が、式 の基であり、ここで、Ｚは、CHまたはＮであり、そして
R8は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級
アルコキシである、請求項11に記載の方法。 - 【請求項１３】Ｚが、Ｎであり、そしてR8が、フッ素で
ある、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】式IIIの化合物が、次式の化合物をアシ
ル化することにより、調製される、請求項１に記載の方
法： ここで、点線、R1、R2、ＸおよびＹは、請求項１で定義
した通りである。 - 【請求項１５】次式の化合物およびそれらの酸付加塩： ここで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロゲ
ン原子、あるいはアルキル基またはアルコキシ基である
か、またはその３位または５位の１個は、SO2R4またはS
O2NHR4を表わし得、ここで、R4はアルキルであるか、ま
たはその４位の１個は、ジアルキルアミノを表わし得
る； R1は、水素原子またはアルキル基であり、イミダゾール
環の窒素原子に結合している； または、２位のＸおよびR1は、−（CH2）ｎ−を表わ
し、ここで、ｎは、１、２または３である； R2は、水素原子またはアルキル基である； R3は、水素原子またはアルキル基である； 該イミダゾール環中の点線は、R1を持つ窒素原子への単
結合およびR1を持たない窒素原子への二重結合を示す； Raは、アルカン酸、芳香族カルボン酸またはアラルカン
酸のアシル基である。 - 【請求項１６】すなわち、５−アセトキシ−２−フェニ
ル−1H−イミダゾールである、請求項15に記載の化合
物。 - 【請求項１７】請求項15に記載の式IIIの化合物を調製
する方法であって、該方法は、次式の化合物をアシル化
する工程を包含する： ここで、点線、R1、R2、ＸおよびＹは、請求項15で定義
した通りである。 - 【請求項１８】前記アシル化が、酸無水物Ra 2Oを用いて
行われ、ここで、Raは、アルカン酸、芳香族カルボン酸
またはアラルカン酸のアシル基である、請求項17に記載
の方法。 - 【請求項１９】前記アシル化が、無水酢酸を用いて行わ
れる、請求項18に記載の方法。 - 【請求項２０】５−フルオロ−２−［４−［（２−フェ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］ピリミジンジメタンスルホネート。 - 【請求項２１】次式の化合物のジメタンスルホネート塩
を調製する方法であって： ここで： ＸおよびＹは、同一または異なり得、水素またはハロゲ
ン原子、あるいはアルキル基またはアルコキシ基である
か、またはその３位または５位の１個は、SO2R4またはS
O2NHR4を表わし得、ここで、R4はアルキルであるか、ま
たはその４位の１個は、ジアルキルアミノを表わし得
る； R1は、水素原子またはアルキル基であり、イミダゾール
環の窒素原子に結合している； または、２位のＸおよびR1は、−（CH2）ｎ−を表わ
し、ここで、ｎは、１、２または３である； R2は、水素原子またはアルキル基である； R3は、水素原子またはアルキル基である； R5およびR6は、同一または異なり得、水素、あるいはア
ルキルまたはアラルキルであるか、またはR5およびR
6は、一緒になって、−（CH2）ｐ−を表わし得、ここ
で、ｐは、２または３である； またはR5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、２
−（1,2,3,4−テトラヒドロ）イソキノリニル基、また
はハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ、
または次式の基からなる群から選択した１個または２個
の置換基を持つ−２（1,2,3,4−テトラヒドロ）イソキ
ノリニル基を表わし得る： ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、
CHR7またはNR7であり、ここで、R7は、水素、またはフ
ェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基である
か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアル
コキシからなる群から選択した１個以上の置換基を持つ
フェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
る；そして 該イミダゾール環中の点線は、R1を持つ窒素原子への単
結合およびR1を持たない窒素原子への二重結合を示す； 該方法は、有機溶媒の存在下にて、III式の化合物をIV
式の化合物と縮合する工程を包含する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3および点線は、上で定義し
たものと同じである； そしてＲは、アルカン酸、芳香族カルボン酸、アラルカ
ン酸またはアルカンスルホン酸または芳香族スルホン酸
のアシル基である； NHR5R6 IV ここで、R5およびR6は、上で定義したものと同じであ
る。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70070596A | 1996-08-08 | 1996-08-08 | |
| US08/700,705 | 1996-08-08 | ||
| US700,705 | 1996-08-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000500784A JP2000500784A (ja) | 2000-01-25 |
| JP3157169B2 true JP3157169B2 (ja) | 2001-04-16 |
Family
ID=24814566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50954498A Expired - Fee Related JP3157169B2 (ja) | 1996-08-08 | 1997-08-06 | アミノメチル―フェニルイミダゾールの調製 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0923573A1 (ja) |
| JP (1) | JP3157169B2 (ja) |
| AU (1) | AU3705597A (ja) |
| CA (1) | CA2261752A1 (ja) |
| WO (1) | WO1998006716A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102545112B1 (ko) * | 2021-05-10 | 2023-06-21 | 주식회사 덴티움 | 덴탈 체어 장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4368996A (en) * | 1994-11-23 | 1996-06-17 | Neurogen Corporation | Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands |
-
1997
- 1997-08-06 AU AU37055/97A patent/AU3705597A/en not_active Abandoned
- 1997-08-06 JP JP50954498A patent/JP3157169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-06 WO PCT/IB1997/001002 patent/WO1998006716A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-06 EP EP97933820A patent/EP0923573A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-06 CA CA002261752A patent/CA2261752A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊｅｒｒｙ ＭＡＲＣＨ，"ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ"，（１９８５），ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＹ ＆ ＳＯＮＳ，ｐ３１０−６ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102545112B1 (ko) * | 2021-05-10 | 2023-06-21 | 주식회사 덴티움 | 덴탈 체어 장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2261752A1 (en) | 1998-02-19 |
| AU3705597A (en) | 1998-03-06 |
| EP0923573A1 (en) | 1999-06-23 |
| WO1998006716A1 (en) | 1998-02-19 |
| JP2000500784A (ja) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090061068A (ko) | 이매티닙의 제조 방법 | |
| CA2104776C (en) | Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments | |
| KR950000779B1 (ko) | 신경안정적 또는 정신안정적 활성을 가진 피리미디닐-피페라지닐-알킬아졸 유도체 | |
| EP1650204A1 (en) | Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor | |
| SK285663B6 (sk) | Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu | |
| CA2153905A1 (en) | Propenone derivatives | |
| JP3157169B2 (ja) | アミノメチル―フェニルイミダゾールの調製 | |
| JPH0610174B2 (ja) | アミノフエノ−ル誘導体 | |
| JPH03264579A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JP3465827B2 (ja) | アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| US5905152A (en) | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles | |
| JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
| US20060189811A1 (en) | Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| CZ614690A3 (en) | 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| MXPA99001274A (en) | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| JP3136609B2 (ja) | Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 | |
| JP3160040B2 (ja) | ３−アルキル化インドールの製造方法 | |
| WO2002070477A1 (fr) | Acide 2-methylindole-4-acetique, son procede de production et procede pour produire un produit intermediaire de celui-ci | |
| JP3760484B2 (ja) | チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| JPH0481985B2 (ja) | ||
| JP4110633B2 (ja) | ３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステル及びその製法 | |
| CZ298235B6 (cs) | Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |