JPH03264579A

JPH03264579A - ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH03264579A
Application number: JP6391090A
Authority: JP
Inventors: Yoshifumi Watanabe; 渡邉　好文; Hiroyuki Kakui; 確井　博幸; Toshiro Shibano; 芝野　俊郎
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-14
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1991-11-25
Anticipated expiration: 2014-02-24
Also published as: JP2860689B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、選択性に優れ、かつ強いセロトニン２受容体
拮抗作用を有し、セロトニン２受容体に関する各種疾患
の予防や治療、例えば虚血性心疾患、脳血管障害等の循
環器系疾患の予防または治療、うつ病、精神分裂症等の
精神病の治療等に用いられる医薬品として有用な新規ピ
リミジン誘導体またはその塩に関する。

〔従来の技術〕

セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれており
、トロンボキサンＡ２やＡＤＰ、コラーゲンなどによる
血小板の刺激に際して放出され、これらの血小板凝集物
質や血管収縮物質と協力的に働いて強い血小板凝集や血
管収縮を引き起こす。

とりわけセロトニンの血管収縮作用は強力である。

セロトニンは血管及び血小板等にあるセロトニン受容体
を介して作用することが知られている。セロトニン受容
体にはセロトニン１受容体とセロトニン２受容体等が存
在するが、心筋梗塞のように冠血管の内皮細胞が損傷を
受けた場合などには、セロトニンはセロトニン２受容体
を介して血管の収縮や血栓形成の促進を引き起こし、心
筋や脳などの器官に対して血液の供給を減少、または途
絶させる１つの要因となる。また、動脈硬化などの病変
がある場合にはセロトニンの血管収縮作用がより強く働
くことも知られている。現在、このような点に注目し、
セロトニン２受容体拮抗薬を心臓や脳の虚血性心患用薬
とする試みが進みつつある。

既知のセロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物とし
ては、医療に使われているものとしてケタンセリンが、
また、まだ実際に医療に使われてはいないものとしてリ
タンセリン、イリンダロンなどが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところで、従来のセロトニン２受容体拮抗薬は主作用の
セロトニン２受容体拮抗作用の他にセロトニン１受容体
拮抗作用、交感神経アルファ−１拮抗作用などの各種オ
ータコイド受容体への拮抗作用も有している。例えば、
ケタンセリンはセロトニン２受容体拮抗作用の他に強い
交感神経アルファ−１受容体拮抗作用も有している。ケ
タンセリンは降圧薬として医療の場に用いられているが
、その作用の本体は交感神経アルファ−１拮抗作用に基
づくといわれている。しかしながら、強い血圧降下作用
は、急性の心筋梗塞患者にはあまり好ましいものではな
い。

従って、本発明はセロトニン２受容体に対し強力で高選
択性の拮抗作用を有する化合物を提供することを目的と
する。

〔課題を解決するための手段〕

このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行な
った結果、下記ピリミジン誘導体（Ｉ）が強力かつ高選
択性のセロトニン２受容体拮抗作用を有することを見い
だし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）１〔式中、Ｒ１及びＲ２のうち一方は水素原子、低級アル
キル基又はアラルキル基を示し、他方は次の一般式（ｎ
）又は（Ｉ）Ｓ以下余白（式中、０は炭素数１〜８の直鎮状又は分岐状のアルキ
レン基を示し、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なってもよく
、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシル基を示し、Ｒ７は水素原子、水酸基
、低級アルキル基又はフェニル基を示す。）で表わされ
る基を示し、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく、
それぞれ水素原子、アルキル基、フェニル基もしくはア
ラルキル基を示すか、又は両者が結合してピリミジン環
の２個の炭素原子と共に５〜７員環を形成するような炭
素数３〜５個のアルキレン基を示す。〕で表わされるピ
リミジン誘導体及びその塩を提供するものである。

本発明において、低級アルキル基は直鎖状、分岐状のい
ずれをも意味し、その例としては、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等の炭素数１〜６のものが挙げられる。アル
コキシル基は直鎮状、分岐状のいずれをも意味し、その
例としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシ
ル基、ブトキシル基等の炭素数１〜６のものが挙げられ
る。

アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基、フェ
ニルプロピル基、フェニルブチル基、ジフェニルメチル
基、ジフェニルエチル基、ジフェニルプロピル基、トリ
フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル
基等が挙げられる。アルキレン基としては、エチレン、
プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン
等が挙げられる。また、ハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

また、本発明ピリミジン誘導体（Ｉ）の塩としては、塩
酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スル
ホン酸；または酒石酸、マレイン酸、フマール酸、りん
ご酸、しゆう酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸に
よる酸付加塩などが挙げられる。

本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、例えば次に示す反
応式に従って製造することができる。

（Ｖ）（式中、Ｒ１′及びＲ”のうち一方は水素原子、低級ア
ルキル基またはアラルキル基を、他方は水素原子を示し
、Ｘはハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基また
はメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ３〜Ｒ’ｌ及び
Ｑは前記と同じ意味を示す。）すなわち、化合物（ＩＶ）に適当な塩基の存在下、ピペ
リジン誘導体（Ｖ）または（ＶＩ）を反応させることに
より、本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）が製造される。

本反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、ベンゼン等の有機溶媒中、室温から
溶媒の沸点までの温度にて行なわれる。塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が
用いられる。

また、必要に応じて触媒量以上のヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ化アルカリを存在せしめて反応を
行ってもよい。

本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、次に示す反応式に
従って製造することもできる。

０（■）ド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎメチル
ピロリドン、ベンゼン等の有機溶媒中、トリフェニルホ
スフィン及びアゾジカルボン酸ジエステルの存在下に０
℃から溶媒の沸点までの温度にて行なわれる。

また本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、次に示す反応
式に従って製造することもできる。

（■）（Ｉ）（式中、Ｒ５−Ｒ７及びＱは前記と同じ意味を示す。）すなわち、化合物（ＩＶ）にアルコール類（■）または
（■）を反応させることによっても、本発明のピリミジ
ン誘導体（Ｉ）が製造される。

本反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシＲ１″ （ＩＸ）Ｓ１２（ＸＩ）（式中、Ｒ１″及びＲ２″のうち一方は水素原子、低級
アルキル基またはアラルキル基を、他方は一〇−ｘなる
基を示シ、Ｒ３−Ｒ７、Ｑ及びＸは前記と同じ意味を示
す。）すなわち、化合物（ＩＸ）に適当な塩基の存在下、ピペ
リジン誘導体（Ｘ）または（ＸＩ）を反応させることに
よっても、本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）が製造され
る。

また、必要に応じて触媒量以上のヨウ化す）　ＩＪウム
、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリを存在せしめて反
応を行なってもよい。

かくして得られたピリミジン誘導体（Ｉ）は、必要に応
じて常法により酸付加塩に変換させ、自体公知の手段、
例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により単離
することができる。

なお、原料であるピリミジン誘導体（ＩＶ）または（Ｉ
Ｘ）は、例えば次の反応式の如くして製造することがで
きる。

３４１）　　Ｒ’Ｙ〔式中、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ１″、Ｒ２“、Ｒ３及びＲ４は
前記と同じ意味を示し、Ｒ８は低級アルキル基を示し、
Ｒ１′は低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｙは
ハロゲン原子を示す〕〔作用及び発明の効果〕試験例１．　セロトニン２受容体拮抗活性の測定５Ｏ−
３ＬＣ雄性ラツトから頚動脈放血致死後胴部大動脈を摘
出し、幅５ｍｍのリング標本としてマグヌス装置に懸垂
（張力１ｇ）した。張力はＦＤ−ピックアップを介しポ
リグラフを用いて記録した。

栄養液にはタレブスーヘンセライト　（１（ｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｉｔｅ　）栄養液を用い、９５％酸素ガス
と５％炭酸ガスの混合ガスを通気し、３７℃に保温した
。

９０分間の標本安定化後に塩化カリウム６０ｍＭで血管
を収縮させた。塩化カリウムを洗浄した６０分後にセロ
トニンを累積的に添加してその収縮高を測定した。さら
に標本の洗浄安定化後に後記実施例で得られた本発明化
合物の０．０１〜１０μＭを添加しセロトニンに対する
血管の収縮高を測定し、その値からｐＡＲ値を算出した
。その試験結果を表１に示した。

試験例２．交感神経アルファー１受容体拮抗活性の測定セロトニンに代えてフェニレフリンを用いる以外は試験
例１と同様にしてｐＡＲ値を算出し、その結果を表１に
示した。

以下余白５６表　　　　１従って、本発明のピリミジン誘導体は虚血性心疾患、脳
血管障害等の循環器系疾患の予防または治療、欝病、精
神分裂症等の精神病の治療などに用いる医薬品の有効成
分として有用である。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

表１から明らかなように、本発明のピリミジン誘導体は
強力なセロトニン２受容体拮抗活性を有し、その作用は
アルファ−１受容体拮抗活性との選択性に優れているも
のであった。

また、本発明ピリミジン誘導体のセロトニン２受容体拮
抗作用は持続性であった。

（１）２Ｊ−ジヒドロ−６−メチル−５−フェニル２−
チオキソ−４（１，Ｈ）−ピリミジノン〔原料（ｌａ）
：１２−フェニルアセト酢酸エチルエステル２１．０ｇとチ
オウレア９．０ｇを約１８０℃にて２．５時間加熱した
。冷後、メタノールに懸濁し、シリカゲルに吸着させ、
減圧下メタノールを留去してシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２００ｇ）に付し、５％メタノール含有ク
ロロホルムで溶出し、表題化合物の無色結晶４．４８ｇ
　（収率２１％）を得た。

（２）６−メチル−５−フェニル−２，４（Ｉ　Ｈ，，
３Ｈ）７８ −ピリミジンジオン　〔原料（１）〕上記（１）で得た２、３−ジヒドロ−６−メチル−５−
フェニル−２−チオキソ−４（ＩＨ）−ピリミジノン３
．３９　ｇ　、モノクロル酢酸５．２ｇ、メタノール８
０ｍ１及び水１２０ｍ１の混合物を一晩加熱還流した。

モノクロル酢酸３．０ｇを追加して６．５時間加熱還流
後、減圧下メタノールを留去し、析出した結晶をろ取し
、表題化合物の無色結晶２．９６ｇ　（収率９４％）を
得た。

（１）４．４−ジメチル−２−フェニルアセト酢酸エチ
ルエステル　〔原料（２ａ））４．４Ｊメチル−２−フェニルアセトアセトニトリル６
４ｇをエタノール１３５ｍ１に溶解し、約１０℃にて８
時間塩化水素ガスを通じた。２日間放置後、減圧下濃縮
し、炭酸ナトリウム６６ｇ１水４００ｍ１及び氷０．７
ｋｇの混合物に攪拌しながら注いだ。エーテル１８０ｍ
１で３回抽出し、５％食塩水８０ｍ１で４回洗浄した。

このエーテル層を氷冷し、濃硫酸１７ｇ、水１２０ｍ１
及び氷２５０ｇの混合物を加えて有機層を分取した。ま
た、水層を５０℃にて３０分間加熱し、エーテルで抽出
した後、更に、８０−９０℃にて加熱後、エーテルにて
抽出した。エーテル層を併せて水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留
（ｂｐ３１２３−１２４ｔ）Ｌ、表題化合物の無色油状
物４４．９ｇ　（収率５６％）を得た。

（２）２．３−ジヒドロ−６−イソプロビル−５−フェ
ニル−２−チオキソ−４（ＩＨ）−ピリミジノン〔原料
（２ｂ））上記（１）で得た４、４−ジメチル−２−フェニルアセ
ト酢酸エチルエステルとチオウレアから参考例１（１）
で示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶を得た
。収率２７％。

（３）６−イソプロビル−５−フェニル−２，４（ＩＨ
。

３Ｈ）−ピリミジンジオン　〔原料（２）〕上記（２）
で得た２、３−ジヒドロ−６−イソプロビル−５−フェ
ニル−２−チオキソ−４（ＩＨ）ピリミジノンとモノク
ロル酢酸から参考例１（２）で９０示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶を得た。

収率８６％。

参考例３．１−アセチルー５−フェニル−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン〔原料（３）〕〕５−フェ
ニルー２．４ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１．０ｇ
を無水酢酸１５ｍ１に懸濁し、５時間加熱還流した。冷
後、無色結晶をろ取して表題化合物の無色結晶０．６４
ｇ　（収率５７％）を得た。

参考例４．１−ベンゾイルー５−フェニル−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン〔原料（４）〕〕５−７
エニルー２．４ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン４．７
０ｇをヘキサメチルジシラザン６０ｍ１に懸濁して２時
間加熱還流した。減圧下濃縮乾固した残渣をアセトニト
リル１００ｍ１に溶解し、攪拌下ベンゾイルクロリド９
．Ｏｍｌを滴下した。１時間後無色結晶をろ取して表題
化合物の無色結晶５．８１ｇ（収率８０％）を得た。

参考例５．１−（２−ヨードエチル）−５−フェニル−
２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン〔原料（５）
〕（ＩＮ−（２−アセト牛ジエチル）−５−フェニル−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン〔原料（５ａ）
］５−フェニル−（ＬＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１０
．Ｏｇをヘキサメチルジシラザン１００ｍ１に懸濁し、
（Ｎｌ（２）　２ＳＯ４５ｍｇを加えて２．５時間加熱
還流した。冷後、反応混合物を減圧乾固し、得られた残
渣を１９０−２００℃に加熱し、窒素雰囲気下に２−ア
セトキシエチルブロマイド９．０２ｇを３５分にわたり
滴下した。更に、１時間２００℃に加熱を続けた後、冷
却し、９５％エタノール１００ｍ１を加えた。

反応液を減圧乾固し、残渣にクロロホルム１００ｍ１を
加えて不溶物をろ去後、ろ液を減圧乾固した。

得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
（２５０ｇ）に付し、３％メタノール−クロロホルムの
混液で溶出した。メタノールとエタノールの混液から結
晶化し、表題化合物の無色結晶５．８５ｇ　（収率４０
％）を得た。

（２）１−（２−ハイドロキシエチル）−５−フェニル
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１２〔原料（５ｂ）：１（２）で得た１−（２−アセトキシエチル）−５フェニ
ル−２，４（ＬＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン５．８４
ｇをメタノール８０ｍ１に溶解し、９０％ソディウムメ
トキサイド１．６６ｇを加えて５０℃に１時間攪拌した
。冷後、メタノール５０ｍ１で希釈し、ＤＯＷＢＸ５０
Ｗ　（ｌ（ａで中和し、析出した物をろ取し、表題化合
物の無色針状晶４．４３ｇ　（収率９０％）を得た。

（３）１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）５−
フェニル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン　
〔原料（５ｃ）］（３）で得た１−（２−ハイドロキシエチル）−５−フ
ェニル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン２．
５０ｇをピリジン２０ｍ１に溶解し、水冷下にメタンス
ルホニルクロライド１．６０ｇを加えて、２．５時間攪
拌した。反応液に少量の含水メタノールを加えて減圧乾
固し、残渣を含水エタノールから結晶化後、表題化合物
の無色結晶３．１２ｇ　（収率９４％）を得た。

（４Ｎ−（２−ヨードエチル）−５−フェニル２．４　
　（ＬＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン〔原料（５）〕（
４）で得た１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−５−フェニル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン２．４０ｇをメチルエチルケトン５０ｍ１に懸濁し
、ヨウ化ナトリウム１．５ｇを加えて、１．５時間加熱
還流した。冷後、反応液を減圧乾固し、残渣に水を加え
て微黄色結晶をろ過し、表題化合物１．８６ｇ　（収率
６７％）を得た。

参考例１〜５で得られた原料化合物の物性値を表２に示
す。

以下余白３４実施例１．　３−　［：２−［４−（４−フルオロベン
ゾ塩酸塩　〔本発明化合物（１’））媒を留去した。残渣にクロロホルムを加えて不溶物をろ
取し、５−フェニル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）ピリミジン
ジオン０．９５ｇ　（収率６０％）を回収した。ろ液を
減圧乾固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１５０ｇ）に付し、４−５％メタノール含有クロロ
ホルムにて溶出し、溶媒留去後エタノールから結晶化後
、表題化合物の無色結晶０．５４ｇ　（収率１４％）を
得た。

化合物（１）〕参考例３で得た原料（３）　１．７８ｇ、　２−　［４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕
エタノール２．１５ｇ及びトリフェニルホスフィン２．
６１ｇをジメチルホルムアミド７０ｍ１に溶解し、水冷
攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル１７３ｇを１５分間に
わたり滴下した。２時間攪拌後、減圧下洛〔本発明化合
物（１′）〕（１）で得た本発明化合物（１）　０．６２３をエタノ
ール２０ｍ１に溶解して濃塩酸３ｍｌを加えて減圧乾固
した。

残渣をイソプロピルアルコールよりろ取し、イソプロピ
ルアルコールとメタノールより再結晶して表題化合物の
無色結晶０．５５ｇ　（収率８１％）を得た。

６７ンた方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無色粉末
を得た。収率８７％）。

塩酸塩　〔本発明化合物（３’））明化合物（２）〕実施例１（１）で示した方法と同様にして、参考例４で
得た原料（４）と３−　［４−　（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン−１−イル〕プロパツールから表題化
合物の無色結晶を得た。収率５３％。

〔本発明化合物（２’））（１）で得た本発明化合物（２）を実施例１（２）で示
し化合物（３）〕参考例４で得た原料（４）　４．５０ｇ，　４−クロロ
−１−ブタノール１．８３ｇ及びトリフェニルホスフィ
ン４．８５ｇをジオキサン１００ｍｌに溶解して、水冷
攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル２．　８５ｍｌを滴下
後、８９室温にて８０分攪拌した。不溶物をろ去して減圧乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
０ｇ）に付し、２％メタノール含有クロロホルムで溶出
した。減圧下溶媒留太径、粗製の３−（４−クロロブチ
ル）−５−フェニル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンをカラメル状物質として７．２２ｇ得た。これ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解して、
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩２．
６３　ｇ　％無水炭酸カリウム１．４６ｇ及びヨウ化ナ
トリウム０．４０ｇを加えて、約１００℃にて２４時間
攪拌した。不溶物をろ太径、水を加えてクロロホルムに
て抽出した。溶媒を減圧下留去して残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１２０ｇ）に付し、４−７％
メタノール含有クロロホルムで溶出して表題化合物の油
状物０．７２ｇ　（収率１０％）を得た。

た方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無色粉末
を得た。収率６９％。

参考例４で得た原料（４）　１．１７ｇ、・２−　［：
４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチレンコピペリ
ジン−１−イル］エタノール１．４５ｇ及びトリフェニ
ルホスフィン１．２６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド４０ｍ１に溶解し、氷冷下でジエチルアゾジ力ルポキ
シレー）　０．８４ｇを滴下した。３０分間攪拌後、反
応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００ｇ）に付し、クロロホル０１ムで溶出した。得られた油状物を１０％アンモニアエタ
ノール３０ｍ１に溶解し、室温で３０分間放置した。反
応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３０ｇ）に付し、３％メタノール含有クロロ
ホルムで溶出した。溶媒を減圧留去後、無色油状物０．
３８ｇを得た。これをエタノール３０ｍ１に溶解し、濃
塩酸０．１ｍｌを加えて減圧濃縮後、析出した結晶をろ
取し、０．２４ｇ　（収率１１％）を得た。

リジン−１−イル］エチル〕−６−メチルー５−ン　〔
本発明化合物（５）〕参考例１で得た原料（１）及び２−［４−（４フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノールから実
施例１０）で示した方法と同様にして、表題化合物の無
色結晶を得た。収率１２％。

（１）で得た本発明化合物（５）を実施例１（２）で示
した方法と同様にして、塩酸塩とし、表題化合物の無色
粉末を得た。収率７７％。

２３参考例２で得た原料（２）と２−　［４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノールから
実施例４に示した方法と同様にして表題化合物の無色粉
末を得た。収率１７％。

参考例１で得た原料（１）と３−　Ｃ４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕プロパツールか
ら実施例４で示した方法と同様にして表題化合物の無色
結晶を得た。収率４％。

１／２水和物〔本発明化合物（８）〕参参考例（４）で得た原料（５）　１．８６ｇ、　４−
　（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩ＩＪ２
ｇ及び無水炭酸カリウム０．７５ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍ１に懸濁し、７０℃に５時間加熱攪
拌した。反応液を減圧乾固後、残渣に水５０ｍ１を加え
、４５クロロホルム５０ｍ１で抽出、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに
付し、３％メタノール含有クロロホルムで溶出した。残
渣をエタノールに溶解し、濃塩酸０．５ｍｌを加えて減
圧乾固後、残渣を含水エタノールから結晶化後、表題化
合物の無色結晶０．５６ｇ（収率２３％）を得た。

〔本発明化合物（９Ｍ：１ −オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン〔本発明化合物
（９）〕６−フェニル−１，３−オキサジン−２，４（３Ｈ）−
ジオン１．０６ｇ、　　）リフェニルホスフィン１．７
６ｇとアゾジカルボン酸ジエチル１．１ｍｌをジオキサ
ン４０ｍ１に溶解して氷冷攪拌下２−［４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノール１
．４５ｇをジオキサン１０ｍ１に溶解して滴下した。

室温にて４０分間攪拌後、反応液を減圧乾固し、残渣を
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液より結晶化、酢酸エチ
ルより再結晶して表題化合物の無色晶０．９４ｇ　（収
率４０％）を得た。

〔本発明化合物（９Ｍ）（１）で得た本発明化合物（９）　１．８６ｇを１５％
アンモニア−エタノール溶液５０ｍ１に溶解し、１５分
間加熱還流した。冷却後、析出物をろ取し、エタノール
２０ｍ１に溶解し、１規定塩酸１０ｍ１を加えて５０℃
に１６７時間加温した。溶媒を減圧留去後、残渣を水とエタノー
ルの混液から結晶化し、表題化合物の無色結晶１．６０
ｇ　（収率８２％）を得た。

１／２水和物　〔本発明化合物（１０’　）］をジオキ
サン６０ｍ１と水１０ｍ１の混液に溶解して、２０時間
加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去して残渣をメタノ
ールとクロロホルムの混液より結晶化して６−フェニル
−１，３−オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン０．６
７ｇを回収し、その母液を減圧乾固して残渣をシリカゲ
ル（２００ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、３
％メタノール含有クロロホルムで溶出し、メタノールと
クロロホルムの混液から結晶化して表題化合物の無色結
晶０．７３ｇ（収率１５％）を得た。

物（１０））２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１
−イルコニチルアミン２．９７ｇと６−フェニル−１，
３−才キサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン４．０ｇ和物
　〔本発明化合物（１０’　）］上記（１）で得た本発明化合物（１０）　０．７３　ｇ
を実施例工（２）で示した方法と同様にして表題化合物
の無色結晶０．５６ｇ　（収率６９％）を得た。

８９オン塩酸塩１／２水和物〔本発明化合物（１１’　）］
上記（１）で得た本発明化合物（１１）を実施例１（２
）で示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の
無色結晶を得た。収率７１％。

（１２’　））〔本発明化合物（１１））５、６．７．８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（Ｉ
Ｈ。

３Ｈ）−ジオンと２−　［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル〕エタノールから実施例１　
（１）で示した方法と同様にして、表題化合物の無色結
晶を得た。収率１２％。

ジオン　〔本発明化合物（１２））２−オキソシクロペンタンカルボン酸ジエチル１．５６
ｇとＮ−［２−［４−（４−フルオロベンゾ０１イル）−ピペリジン−１−イル〕エチル〕ウレア２．３
５ｇを１４０−１５０℃にて３時間加熱した。冷後、ク
ロロホルムに溶解してシリカゲル（８０ｇ）のカラムに
付し、４％メタノール含有クロロホルムで溶出して表題
化合物の遊離塩基　０．４２ｇ　（収率１４％）を得た
。

上記〔１）で得た本発明化合物（１２）を実施例１（２
）で示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の
無色結晶を得た。収率７４％。

−ジオン　〔本発明化合物（１３）］実施例１２　（１）のシリカゲルカラムを更に５％メタ
ノール含有クロロホルムで溶出して表題化合物の遊離塩
基を無色結晶として０．３４ｇ　（収率１１％）を得た
。

ジオン塩酸塩　〔本発明化合物（１３’　）］上記（１
）で得た本発明化合物（１３）を実施例１（２）で示し
た方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物２３の無色結晶を得た。収率８１％。

〔本発明化合物（１４）］５、６．７．８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ジオンと２−（４−ベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル）エタノールから実施例４で示した方法と
同様にして、表題化合物の無色結晶を得た。収率８％。

５、６．７．８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ジオンと２−　［４−（４−メトキシベン
ゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノールから実施例
４で示した方法と同様にして、表題化合物の無色結晶を
得た。収率１２％。

−ジオン塩酸塩１／２水和物〔本発明化合物（１６））
４５５、６．７．８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（Ｌ
Ｈ，３Ｈ）−ジオンと２−　［４−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノールから
実施例４で示した方法と同様にして、表題化合物の無色
結晶を得た。収率１３％。

て、表題化合物の無色結晶を得た。収率８％。

実施例１〜１７で得られた本発明化合物の物性値を表３
に示す。

以下余白化合物（１７）］５、６．７．８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（Ｉ
Ｈ。

３Ｈ）−ジオンと２−　［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレンツーピペリジン−１−イル〕エタノー
ルから実施例４で示した方法と同様にし６７

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２のうち一方は水素原子、低級
アルキル基又はアラルキル基を示し、他方は次の一般式
（II）又は（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｑは炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状のアルキ
レン基を示し、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一でも異なっても
よく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は低級アルコキシル基を示し、Ｒ＾７は水素原子、
水酸基、低級アルキル基又はフェニル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも異
なってもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、フェニ
ル基もしくはアラルキル基を示すか、又は両者が結合し
てピリミジン環の２個の炭素原子と共に５〜７員環を形
成するような炭素数３〜５個のアルキレン基を示す。〕で表わされるピリミジン誘導体及びその塩。