JP5237115B2 - 新規複素環類 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式(I)の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形体類、水和物類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類および組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関する。本発明は特に、一般式(I)の新規複素環類を提供する。
Figure 0005237115
本発明はまた、上述の一般式(I)の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、それらの立体異性体類、多形体類、水和物類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類および組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類を調製するプロセスを提供する。この発明はまた、このような化合物類の調製に有用な中間体類に関する。
本発明の新規複素環化合物類は、炎症および免疫疾患治療に有用である。特に、本発明の化合物類は、癌、炎症およびTNF−α、IL−1、IL−6、IL−1β、IL−8のようなサイトカイン類およびCOX−1、COX−2およびCOX−3のようなシクロオキシゲナーゼ類によって媒介される免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物類はまた、関節リウマチ;骨粗しょう症;多発性骨髄腫;ぶどう膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;虚血性心疾患、動脈硬化、癌、虚血誘発細胞傷害、膵臓ベータ細胞破壊;骨関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸促進症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触性皮膚炎;喘息;筋肉変性症;悪液質;I型およびII型糖尿病;骨吸収疾患;虚血性再潅流傷害;脳損傷;多発性硬化症;脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;毒素性ショック症候群;感染による発熱および筋肉痛;およびHIV−1;HIV−2;HIV−3;サイトメガロウイルス(CMV);インフルエンザウイルス;アデノウイルス;ヘルペスウイルス(HSV−1、HSV−2を含む)および帯状疱疹ウイルス類によって媒介される疾患の治療に有用である。
本発明は、免疫疾患類または炎症の治療に関し、特にそれらの疾患は、サイトカイン類またはシクロオキシゲナーゼ類によって媒介される。免疫系の主な要素は、マクロファージ類または抗原提示細胞であるT細胞類およびB細胞類である。NK細胞類、好塩基球、マスト細胞および樹状細胞のような他の免疫細胞の役割は公知であるが、一次性の免疫障害におけるそれらの役割は、不明である。マクロファージは、両炎症の重要なメディエータ類であり、T細胞刺激および増殖のために必要な“ヘルプ”を提供する。マクロファージはIL−1、IL−12およびTNF−αを製造することが非常に重要であり、それらの全ては強力な前炎症分子であり、また、T細胞のためにヘルプを提供する。さらに、マクロファージ類を活性化するとシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)およびシクロオキシゲナーゼ−3(COX−3)、誘発可能な酸化窒素シンターゼ(iNOS)のような酵素類を誘導し、かつ、正常細胞を傷害できるフリーラジカルが産生されることになる。多くの因子がマクロファージ類を活性化し、細菌性産物類、スーパーアンチゲン類およびインターフェロンガンマ(IFNγ)を含む。ホスホチロシンキナーゼ(PTKs)および他の不確定細胞性キナーゼ類が、この活性化プロセスに関与していると考えられている。
サイトカイン類は免疫細胞によって分泌される分子類であり、多くの慢性および急性状態が、炎症性応答の発動に関連していると認識されている。多数のサイトカイン類がこの応答に関与しており、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFを含む。炎症制御におけるこれらのサイトカイン類の活性は、少なくとも部分的には、細胞シグナル伝達経路におけるCSBPおよびRKとして公知のMAPのメンバーである酵素の活性化に依存しているようである。このキナーゼは、物理化学的ストレスによる刺激、リポ多糖類による処理またはIL−1およびTNFのような前炎症サイトカイン類による処理の後に二重リン酸化によって活性化される。したがって、p38のキナーゼ活性の阻害剤類は、有用な抗炎症剤である。
サイトカイン類は、免疫応答媒介に重要な、免疫細胞によって分泌される分子である。サイトカイン産生は、他のサイトカイン類の分泌、細胞機能変化、細胞分割または分化につながることもある。炎症は、傷害または感染に対する体の正常応答である。しかし、関節リウマチのような炎症疾患において、病理的炎症プロセスは、病的状態と死亡につながりうる。サイトカイン腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)は、炎症応答において中心的役割を果たし、炎症疾患における介入点として標的とされてきた。TNF−αは、活性化マクロファージ類および他の細胞類によって放出されるポリペプチドホルモンである。TNF−αは、低濃度では、白血球を活性化し炎症の血管外部位へのそれらの移動を促進することによって、防御性炎症応答に関与している(Moserら、J Clin Invest、83、444−55、1989)(非特許文献1)。TNF−αは、高濃度では、強力な発熱因子として作用でき、他の前炎症サイトカイン類の産生を誘発する(Haworthら、Eur J Immunol、21、2575−79、1991;Brennanら、Lancet、2、244−7、1989)(非特許文献2、3)。TNF−αはまた、急性相タンパク質類の合成を刺激する。TNF−αは、米国成人の約1%に影響を及ぼしている慢性かつ進行性炎症疾患である関節リウマチにおいてサイトカインカスケードを媒介し、それは、関節傷害と破壊につながる(Arendら、Arthritis Rheum、38、151−60、1995)(非特許文献4)。可溶性TNFレセプター類(エタネルセプト)(Goldenberg、Clin Ther、21、75−87、1999)(非特許文献5)および抗TNF−α抗体(インフリキシマブ)(Luongら、Ann Pharmacother、34、743−60、2000)(非特許文献6)を含むTNF−α阻害剤類が、最近、関節リウマチ治療剤として米国FDAによって承認されている。
TNF−αレベル上昇もまた、悪液質、敗血症性ショック症候群、骨関節症、クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患(IBD)を含む多くの他の疾患および疾病状態で示唆されている。
基準レベルを超えたTNF−αおよび/またはIL−1のレベル上昇は、関節リウマチ;骨粗しょう症;多発性骨髄腫;ぶどう膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;膵臓ベータ細胞破壊;骨関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸促進症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触性皮膚炎;喘息;筋肉変性症;悪液質;I型およびII型糖尿病;骨吸収疾患;虚血性再潅流傷害;動脈硬化;脳損傷;多発性硬化症;脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;毒素性ショック症候群;発熱、および感染による筋肉痛を含むいくつかの疾患状態を媒介するかまたは憎悪させると示唆されてきた。HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV−1、HSV−2を含む)および帯状疱疹ウイルスもまた、TNF−αによって憎悪される。
TNF−α阻害剤類は、広範囲の疾患の治療に潜在的に有用である。TNF−αを阻害する化合物類は、いくつかの特許で記載されてきた。
サイトカイン類は、多細胞臓器の細胞間でのやり取りに重要な役割を果たしている。初期の研究では、B細胞直系が宿主免疫防御メカニズムに応答してIL−6を分泌する傾向があることを示唆しているが、最近数十年の研究では、さまざまな癌表現型におけるIL−6レベルの上昇が示唆されてきた。
IL−6は、多発性骨髄腫細胞の増殖因子であることがわかっており、抗IL−6抗体類は、白血病患者における骨髄腫細胞増殖をブロックすることが明らかとなっている(Lkeinら、Blood、78、(5)、pp1198−1204、1991およびLuら、Err.J.Immunol.、22、2819−24、1992)(非特許文献7、8)。
炎症性サイトカインレベルの上昇、特にIL−6およびTNF−αの上昇はまた、脂肪および骨格筋組織の消失を伴う症候群でありかつカロリー摂取増加に応答しないものである癌関連悪液質に関係しているようである。悪液質はまた、急性相タンパク質類の役割にも関連しているのかも知れない。急性相応答と急性相タンパク質類(例えば、C反応性タンパク質〔CRP〕)の産生は、IL−6によって媒介される。研究は、IL−6のレベル上昇を急性相タンパク質類増加と相関させており、それらはまた、体重減少の増加と生存低下と関連していることは、関心が寄せられるところである。従って、IL−6レベル上昇により、アミノ酸代謝は、末梢組織から離れて急性相タンパク質類産生のために肝臓に向けられる。次に、このことが筋肉消耗につながり、それが、悪液質の要素である。したがって、サイトカイン誘発急性相応答が、癌関連悪液質の一次成分であるのかも知れない。さらに、動物モデルにおいてIL−6活性を消失させるかまたはブロックすることで、悪液質が弱り、このことが、さらに、この症候群の進展に果たすIL−6の基本的役割を明らかにしている(優れた論評については、Michael.J.Tisdale、“Biology of Cachexia”、Journal of National Cancer Institute、Vol.89、No.23、Dec.3、1997を参照)(非特許文献9)。
従って、IL−6阻害活性を有する化合物は、さまざまな炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗しょう症、悪液質、乾癬、腎炎、カポジ肉腫、関節リウマチ自己免疫疾患、子宮内膜症、および固形癌有用である(PCT:国際公開第WO02/074298 A1号)(特許文献1)。IL−6を阻害する化合物類が、米国特許第6,004,813号、第5,527,546号および第5,166,137号に記載されている(特許文献2〜4)。
サイトカインIL−1βもまた、炎症性応答に関与している。それは、胸腺細胞増殖、線維芽細胞増殖因子活性、および滑膜細胞からのプロスタグランジン放出を刺激する。サイトカインIL−1βのレベル上昇または制御されていないレベルは、いくつかの炎症性疾患および他の疾患状態に関連しており、成人呼吸促進症候群、アレルギー、アルツハイマー病等を含むが、それらに限定されない。IL−1βの過剰産生は多数の疾病状態に関連しているので、IL−1βの産生または活性を阻害する化合物類を開発することが望ましい。
動物の関節リウマチモデルにおいて、IL−1を複数回、関節内に注射すると、急性かつ破壊的な関節炎につながった(Chandrasekharら、Clinical Immunol Immunopathol.55、382、1990)(非特許文献10)。培養したリウマチ様滑膜細胞を用いた研究において、IL−1は、TNF−αよりもより強力なストロメライシンの誘発剤である。(Firestein、Am.J.Pathol.140、1309、1992)(非特許文献11)。局所注入部位において、好中球、リンパ球および単球遊出が観察された。この遊出は、ケモカイン類(例えば、IL−8)の誘発と、接着分子類の上方制御に起因している(Dinarello、Eur.Cytokine Netw.5、517−531、1994)(非特許文献12)。
関節リウマチにおいて、IL−1およびTNF−αの両者が滑膜細胞類および軟骨細胞を誘発し、コラゲナーゼ類および中性プロテアーゼ類を産生させ、このことが、関節炎関節内部での組織破壊につながる。関節炎モデル(ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎CIA)において、CIA誘発の前あるいは後においてTNF−αを関節内に投与すると、関節炎発症が促進され、本疾患がより重篤な過程を取ることになった(Brahnら、Lymphokine Cytokine Res.11、253、1992;およびCooper,Clin.Exp.Immunol.898、244、1992)(非特許文献13、14)。
IL−8は、炎症または損傷(例えば、虚血)部位への大量の好中球浸潤を媒介する多くの疾患状態を憎悪させるかおよび/またはそれを起こすと示唆されている;IL−8の走化性には下記を含むがそれらに限定されない:喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸促進症候群、心および腎再潅流傷害、血栓症および糸球体腎炎。IL−8はまた、好中球に及ぼす走化性効果に加えて、好中球を活性化する能力を有している。従って、IL−8レベルの低下は、好中球浸潤を消失させることになるであろう。
シクロオキシゲナーゼ酵素は3つのイソ型タンパク質類であるCOX−1、COX−2およびCOX−3中に存在すると報告されている。COX−1酵素は必須で、胃液制御に主に関与し、一方、COX−2酵素は基準レベルで存在し、炎症応答のためのプロスタグランジン合成に主な役割を有していると報告されている。これらのプロスタグランジン類は、体中で炎症を起こすことが公知である。従って、もしこれらのプロスタグランジン類の合成がCOX−2酵素阻害により停止するならば、炎症とその関連障害を治療できる。COX−3は、グリコシル化依存性シクロオキシゲナーゼ活性を有している。イヌCOX−3活性をマウスCOX−1およびCOX−2と比較し、この酵素が、アセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、およびジパイロンのような鎮痛性/抗発熱薬剤によって選択的に阻害されること、および、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬物類によって強力に阻害されることが実証された。従って、COX−3の阻害は主な中心メカニズムを示し、それによってこれらの薬物類が疼痛を緩和しおそらく熱も低下させる。コキシブ(Coxib)開発前の初期の報告では、COX−1酵素阻害剤類が胃潰瘍を起こし、一方、選択的COX−2およびCOX−3酵素阻害剤がこの機能を全く有しておらず従って安全であることがわかる。しかし、最近の報告は、選択的COX−2阻害剤類(コキシブ類(COXIBs))が心脈管系リスクと関連していると明らかにしている。従って、COX−1の阻害により心脈管系リスクや胃潰瘍を起こすことなくCOX―2を阻害することが、安全であると明らかにされている。
最も近い化合物類を開示している先行技術のいくつかの参考文献類をここで示す。
i)米国特許第6,420,385号は、式(IIa)の新規化合物類を開示している(特許文献5)。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Xは、O、SまたはNR5であり;R1およびR2はそれぞれ独立して、――Yまたは――Z――Yを示し、R3およびR4は、それぞれ独立して、――Z――Yを示し、または、R3は水素ラジカルであり;ただし、R4は、好ましくは置換アリール、(置換アリール)メチルまたは(置換アリール)エチルラジカルであり;ここで、各Zは、独立して、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;Yは、独立して、水素;ハロ、シアノ、ニトロ等であり、R5は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル等であり、R11およびR12は、それぞれ独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールを示す。
これらの化合物類の例は、式(IIb)に示される。
Figure 0005237115
ii)米国特許第5,728,704号は、式(I)の新規ピリミジン類を開示している(特許文献6)。
Figure 0005237115
式中、R1は、水素、CF3、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、ジヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル−(C1−C6)アルキル、フェニルおよびナフチルから選択されたアリール、アリール−(C1−C6)アルキルであり;R2およびR3は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニルおよびフェニル−(C1−C4)アルキルから選択されるか、または、R2およびR3が、それらが結合する窒素とともに一緒になって、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選択された環状基を形成し、ここで、前記環状基は、任意に置換されていてもよく;R4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよびフリルは、任意に置換されていてもよく;R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−SO−(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、フェニルまたはフリルである。
iii)米国特許第6,420,385号および第6,410,729号は、式(IIe)の新規化合物類を開示している(特許文献7、8)。
Figure 0005237115
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、−Z−Yであり、好適には、R2は、水素のラジカル、C1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ等であり、Zは、独立して、結合、アルキル、アルケニル等であり、Yは、独立して、水素ラジカル、ハロ、ニトロラジカルであり;R20は、独立して(1)アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルラジカル、アリール、ヘテロアリールであり;R21は、独立して、水素ラジカル、R20であり;R22は、独立して、水素、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
iv)米国特許出願公開第2005/0107413号は、式(I)の新規化合物類を開示している(特許文献9)。
Figure 0005237115
式中、R1、R2、R3およびR4は同一または異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロ、または、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸またはその誘導体類から選択した置換または無置換の基類を示し;Aは、式のピリミジン誘導体を示し、
Figure 0005237115
式中、R5、R6およびR7は同一であるかまたは異なり、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロ、または、アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸またはその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し;前記ピリミジン基は、炭素または窒素原子を介してフェニル環に結合することもできる。
国際公開第WO02/074298 A1号パンフレット 米国特許第6,004,813号明細書 米国特許第5,527,546号明細書 米国特許第5,166,137号明細書 米国特許第6,420,385号明細書 米国特許第5,728,704号明細書 米国特許第6,420,385号明細書 米国特許第6,410,729号明細書 米国特許出願公開第2005/0107413号明細書 Moserら、J Clin Invest、83、444−55、1989 Haworthら、Eur J Immunol、21、2575−79、1991 Brennanら、Lancet、2、244−7、1989 Arendら、Arthritis Rheum、38、151−60、1995 Goldenberg、Clin Ther、21、75−87、1999 Luongら、Ann Pharmacother、34、743−60、2000 Lkeinら、Blood、78、(5)、pp1198−1204、1991 Luら、Err.J.Immunol.、22、2819−24、1992 Michael.J.Tisdale、"Biology of Cachexia"、Journal of National Cancer Institute、Vol.89、No.23、Dec.3、1997 Chandrasekharら、Clinical Immunol Immunopathol.55、382、1990 Firestein、Am.J.Pathol.140、1309、1992 Dinarello、Eur.Cytokine Netw.5、517−531、1994 Brahnら、Lymphokine Cytokine Res.11、253、1992 Cooper,Clin.Exp.Immunol.898、244、1992
我々は、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)の阻害を介して主に作用するサイトカイン阻害剤類の同定に研究の焦点を合わせ、それらは、TNF−α阻害剤類に通常関連するいかなる副作用も有しておらず、さらに、新規小分子抗癌剤類を同定することに焦点を合わせてきた。我々の継続した努力により、式(I)の新規複素環化合物類が結果として得られた。前記誘導体類は、炎症、癌および免疫疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物類は、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−1β、IL−8、IL−12のようなサイトカイン類によって媒介される免疫疾患および炎症の治療に有用である。本発明の化合物類はまた、関節リウマチ;骨粗しょう症;多発性骨髄腫;ぶどう膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;虚血性心疾患;動脈硬化;虚血誘発細胞傷害;膵臓ベータ細胞破壊;骨関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸促進症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触性皮膚炎;喘息;筋肉変性症;悪液質;骨吸収疾患;虚血性再潅流傷害;脳損傷;多発性硬化症;敗血症;敗血症性ショック;毒素性ショック症候群;発熱、および感染による筋肉痛の治療に有用である。
本発明は、一般式(I)の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形体類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類、組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関し、ここで、Aは、アリールから選択された置換または無置換基類を示し、Bは、アリールまたはピリジルから選択された置換または無置換基類を示す。
Figure 0005237115
Bがピリジルである時、Rは、アジド、ハロゲン類、および、アルコキシ,アシル,アルキル,シクロアルキル,ハロアルキル,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アリールスルホニル,アリールスルフィニル,アルコキシカルボニル,アリールオキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイルから選択された置換または無置換基類から選択され;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;および、Xは、炭素または窒素原子を示す。
Bがアリールまたはピリジルである時、Rは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−OSO2R’(ここで、R’は、置換または無置換のアルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール等から選択できる)、およびヘテロシクリルから選択された置換または無置換の基類を示し、前記へテロシクリル基は、置換または無置換のアリール、アルキルアリール(−CH2−アリール)、アルキルへテロアリール(−CH2−ヘテロアリール)、置換ヘテロアリールカルボニル(−CO−ヘテロアリール)、ヘテロアリール、シアノアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ホルミルおよび別の置換または無置換ヘテロシクリル基から独立して選択された置換基類で置換することができ;ピリミジン環への前記ヘテロシクリル基の結合が、炭素または窒素を介していることができ;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;および、Xは、炭素または窒素原子を示す。
AおよびBが両者ともアリールである時、Rは、アジド、ハロゲン類、および、アルキル,アルコキシ,アシル,シクロアルキル,ハロアルキル,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アリールスルホニル,アリールスルフィニル,アルコキシカルボニル,アリールオキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイルから選択された置換または無置換類から選択され;R1は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−SO2NHNH2または−SO2Cl等を示し;R3は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−SO2NHNH2および−SO2Clを示し;ただし、R1またはR3のいずれかひとつは、常に、置換スルファモイル、または置換または無置換の−SO2NHNH2または−SO2Cl等であり;R2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,アリール,ハロアルキル,アルコキシ,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示す。R4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,アリール,ハロアルキル,アルコキシ,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SO2NHNH2,−SO2Cl,カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、式(I)の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形体類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類、組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関し、Aは、置換または無置換アリール基を示し、Bは、アリールまたはピリジルから選択された置換または無置換基類を示し、および、Xは、炭素または窒素原子を示す。
Figure 0005237115
Bがピリジルである時、Rは、アジド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン類、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等のようなアルコキシ基類;フェニル、ナフチル等のようなアリール基類、アセチル、ベンゾイル等のようなアシル基類から選択された置換または無置換基類、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等のような置換または無置換の線状または分枝状(C1−C6)アルキル基類、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等のようなシクロアルキル基類、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル等のようなハロアルキル基類;アミノ、ヒドラジンおよびメチルヒドラジンのようなヒドラジン基類、−NHCH3、−NHC25、−NHC37、−NHC613のようなモノアルキルアミノ基類;−N(CH32、−NCH3(C25)、−N(C252等のようなジアルキルアミノ基類;−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)C25、−NHC(=O)C37、−NHC(=O)C613等のようなアシルアミノ基類、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル等のようなアルキルスルホニル基類、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル等のようなアルキルスルフィニル基類、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基類;フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等のようなアリールオキシカルボニル基類、スルファモイルから選択され;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ナフチル等のようなアリール基類、フェノキシ、ナフトキシ等のようなアリールオキシ基類;MeCOO−、EtCOO−、PhCOO−等のようなアシルオキシ基類;アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;および、Xは、窒素を示す。
Bがアリールまたはピリジルである時、Rは、アリール、ヘテロアリール、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジン、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択できるヘテロアリール基類、アリールオキシ、−OSO2R’(ここで、R’は、置換または無置換のアルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール等から選択できる)、およびモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チアゾリジン等のようなヘテロシクリル基類を示し;前記へテロシクリル基は、置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール(−CH2−アリール)、アルキルへテロアリール(−CH2−ヘテロアリール)、置換ヘテロアリールカルボニル(−CO−ヘテロアリール)、シアノアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ホルミルおよび別の置換または無置換ヘテロシクリル基から独立して選択した置換基類で置換することができ;ピリミジン環への前記ヘテロシクリル基の結合が、炭素または窒素を介していることができ;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;R4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し;および、Xは、炭素または窒素原子を示す。
AおよびBが両者ともアリールである時、Rは、アジド、ハロゲン類、アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルから選択された置換または無置換類から選択され;R1は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−SO2NHNH2および−SO2Clを示し;R3は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−SO2NHNH2および−SO2Clを示し;ただし、R1またはR3のいずれかひとつは、常に置換スルファモイル、または置換または無置換−SO2NHNH2または−SO2Clを示し;R2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示す。R4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−SO2NHNH2、−SO2Cl、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示す。
基類R、R1、R2、R3、R4およびR´が1個以上の置換基類によって置換されている時、これらの置換基類は、ハロゲン類、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、尿素、アジド、アミノ、イミノ−1−フェニルブタノン、アミド、チオアミド、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アセチル、ベンゾイル等のようなアシル基類、ハロアシル、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基類、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、チオアルキル、チオアリール、スルファモイル、アルコキシアルキル基類、カルボン酸類およびヒドロキサム酸、ヒドロキサメート類、エステル類、アミド類および酸ハライド類のようなその誘導体類から選択できる。これらの置換基類は、さらに、任意に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン類、アシル、ハロアルキル、アルキル、アリール等から選択される置換基類で置換され、それらは、次に、さらに、ハロゲン類、アルキル等のような基類によって置換することもできる。
用語類縁体には、1個以上のC、N、OまたはS原子によって、親構造と異なる化合物を含む。従って、親構造中のN原子のひとつがS原子によって置き換えられている化合物は、前者の類縁体である。
用語立体異性体には、原子類が空間で配置されている様子が互いに異なるがその化学式および構造がその他では同一である異性体類を含む。立体異性体類には、鏡像体類およびジアステレオマー類が含まれる。
用語互変異性体類には、ある化合物の容易に変換可能な平衡にある異性体形状を含む。エノール・ケト互変異性は、ひとつの例である。
用語多形とは、化学的に同一の構造を有する化合物類の結晶学的に明確な形状を含む。
用語薬学的に許容可能な溶媒和物とは、溶媒分子と溶質化合物の分子類またはイオン類との組み合わせを含む。
用語誘導体とは、酸化、水素添加、アルキル化、エステル化、ハロゲン化等によってのように1個以上の官能基類を変換させる単純な化学プロセスによって、式(I)による化合物、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多形、水和物、薬学的に許容できる塩または薬学的に許容できるその溶媒和物を称する。
本発明の薬学的に許容できる塩類には、Li、Na、およびKのようなアルカリ金属類、CaおよびMgのようなアルカリ土類金属類、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンヒドロキシエチルピペリジン等のような有機塩基類の塩類、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩類、アルミニウム塩類が含まれる。塩類にはまた、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジン等のようなアミノ酸塩類が含まれる。塩類にはまた、適切な場合には酸添加塩類を含み、それらは、硫酸塩類、硝酸塩類、リン酸塩類、過塩素酸塩類、ホウ酸塩類、ハロゲン酸塩類、酢酸塩類、酒石酸塩類、マレイン酸塩類、クエン酸塩類、コハク酸塩類、パルモアート類、メタンスルホン酸塩類、トシル酸塩類、安息香酸塩類、サリチル酸塩類、ヒドロキシナフトエ酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、アスコルビン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ケトグルタル酸塩類等を含む。薬学的に許容できる溶媒和物類は水和物類であるか、または、アルコール類のような他の結晶化溶媒類を含むことができる。
いったん説明した用語は、本特許全体で同じ意味が適用される。
本発明による特に有用な化合物類には、下記を含む:
1.N−({4−〔4−アミノ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕フェニル}スルホニル)アセトアミド;
2.4−{4−アミノ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
3.4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホニルクロリド;
4.4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
5.4−{4−(メチルアミノ)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
6.N−〔(4−{4−(メチルアミノ)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}フェニル)スルホニル〕アセトアミド;
7.4−{4−ヒドラジノ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホノヒドラジド;
8.4−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドラジノ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホノヒドラジド;
9.N−〔(4−{4−ヒドラジノ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}フェニル)スルホニル〕アセトアミド;
10.4−{4−ヒドラジノ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
11.4−ヒドラジノ−5−フェニル−6−ピリジン−3−イル−2−(トルフルオロメチル)ピリミジン;
12.4−ヒドラジノ−5−フェニル−6−ピリジン−4−イル−2−(トルフルオロメチル)ピリミジン;
13.5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドラジノ−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
14.2,2,2−トリフルオロ−N´−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕アセトヒドラジド;
15.N´−〔5−フェニル−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕アセトヒドラジド;
16.2,2,2−トリフルオロ−N´−〔5−フェニル−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕アセトヒドラジド;
17.N−〔(4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}フェニル)スルホニル〕アセトアミド;
18.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルナフタレンスルホネート;
19.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルー3−クロロプロパン−1−スルホネート;
20.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−3−(トルフルオロメチル)ベンゼンスルホネート;
21.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート;
22.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−メチルベンゼンスルホネート;
23.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−ニトロベンゼンスルホネート;
24.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−トルフルオロメトキシベンゼンスルホネート;
25.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルチオフェン−2−スルホネート;
26.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−フルオロベンゼンスルホネート;
27.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−2−フルオロベンゼンスルホネート;
28.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−(ジメチルアミノ)プロパンスルホネート;
29.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−(N−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
30.4−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
31.4−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
32.N−メチル−4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
33.4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
34.4−{4−(モルホリン−4−イル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
35.5−{4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−ピペリジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
36.4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−{4−〔(5−メチルピラジン−2−イル)カルボニル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
37.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−{4−〔(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル〕ピペラジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
38.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
39.N−メチル−4−{4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド;
40.4−{5−〔4−フルオロフェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−6−イル}ベンゼンスルホンアミド;
41.4−{6−〔4−フルオロフェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド;
42.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−4−{4−〔(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
43.5,6−ジフェニル−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
44.5−〔4−フルオロフェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
45.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−〔4−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
46.4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−6−〔4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
47.6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−4−{4−〔(5−ニトロ−2−チエニル)メチル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
48.4,5−ジフェニル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
49.4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
50.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
51.3−〔5−フェニル−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
52.3−〔5−(3−アミノスルホニルフェニル)〕−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
53.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
54.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
55.3−〔5−フェニル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
56.3−〔6−〔(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ〕−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
57.3−〔6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
58.3−〔6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
59.エチル−1−〔5−(3−アミノスフホニルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペリジン−4−カルボキシレート;
60.3−〔4−〔(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
61.エチル1−〔5−フェニル−6−(3−アミノスルホニルフェニル)1−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペリジン−4−カルボキシレート;
62.4−〔5−フェニル−6−(3−モルホリノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕モルホリン;
63.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−モルホリン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
64.(3R)−1−〔6−(4−フルオロフェニル)−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピロリジン−3−オール;
65.エチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−〔6−(4−フルオロフェニル)−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピロリジン−2−カルボキシレート;
66.4−〔4−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル〕−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
67.5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
68.4−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
69.4−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペラジン−1−カルボアルデヒド;
70.1´−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1,4´−ビピペリジン;
71.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(1,4´−ビピペリジン−1´−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
72.3−〔4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
73.5−(3−アミノスルホニルフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−{4−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
74.5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−{4−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
75.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
76.1−〔5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピロリジン−2−カルボキサミド;
77.5−(3−アミノスルホニルフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−{4−〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
78.3−〔4−〔4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
79.3−〔4−〔4−(シアノメチル)ピペラジン−1−イル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
80.3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
81.5−(4−フルオロフェニル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
82.3−〔6−(4−ピリジン−5−トルフルオロメチル−2−イルピペラジン−1−イル)〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
83.3−〔6−{4−〔2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
84.3−〔6−{4−〔5−(ニトロ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
85.3−〔6−{4−〔5−(アミノ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−4−〔4−フルオロフェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
86.4−〔5−(アセチルアミノ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
87.N−({3−〔4−ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕フェニル}スルホニル)アセトアミド;
88.4−フルオロフェニル−5−(3−プロピオニルアミノスルホニルフェニル)−6−(〔4−ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
89.1−{5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−カルボン酸;
90.4−〔4−(メトキシアミノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
91.メチル−3−メトキシ−4−({6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)ベンゾアート;
92.3−メトキシ−4−({6−(4−フルオロフェニル)−5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)−N−メトキシベンズアミド;
93.4−{〔5−(4−フルオロフェニル)−6(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕オキシ}−N,3−ジメトキシベンズアミド;
94.5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;
95.エチル−5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
96.5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;
97.3−t−ブチル−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−5−アミン;
98.4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
99.3−〔4−(5−アミノ−4−シアノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
100.エチル−5−アミノ−1−〔5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
101.4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)−6−〔5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕ピリミジン;
102.5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−4−カルボチオアミド;
103.(3Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブタン−1,3−ジオン−3−{〔5−フェニル−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ヒドラゾン};
104.N−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}−4−メトキシベンズアミド;
105.N−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}−3−フルオロベンズアミド;
106.N−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
107.エチル−5−アミノ−1−〔5−フェニル−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
108.5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−N−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
109.5−アミノ−N−(4,5−ジメチルフェニル)−1−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
110.1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}尿素;
111.4−〔4−(メチルチオ)フェニル〕−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;および
112.5−フェニル−4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−〔4−(メチルチオ)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
本発明の別の態様によれば、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 0005237115
ここで、Bはピリジンを示し、Rはハロゲン原子を示し、それらは、式(Ia)の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 0005237115
式(Ia)の化合物は、我々のPCT/IB03/01289に記載の操作に従い、調製する。
式(Ia)の化合物の変換は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等の試薬を用いて、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル等またはそれらの混合物等の溶媒の存在下または非存在下、触媒量のジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアニリンまたはN,N−ジエチルアニリン等の存在下または非存在下で実施する。本反応は、20℃から還流温度までの範囲の温度で、2から12時間の範囲の時間、行われる。
さらに本発明の別の態様において、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 0005237115
ここで、Bはピリジンを示し、Rは、アジドまたはヒドラジンまたは置換ヒドラジンを示し、それらは、式(Ib)の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 0005237115
式(Ib)の化合物の変換は、1当量以上のLiN3、NaN3、トリアルキルシリルアジド等の金属アジドまたはヒドラジン水和物または置換ヒドラジンの存在下、実施することができる。本反応は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、ジフェニルエーテル等またはそれらの混合物のような溶媒の存在下、実施できる。本反応は、室温から溶媒の還流温度までの範囲、好適には0℃から100℃までの範囲の温度で、行うことができる。反応時間は、0.5から18時間の範囲である。
さらに別の本発明の態様において、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 0005237115
ここで、Rは、置換または無置換ヘテロシクリル基類を示し、一方、他の記号は、先に定義したとおりであり、それらは、式(Ib)の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 0005237115
式(Ib)の化合物は、我々のPCT/IB03/02879に記載の操作に従い、調製する。
式(Ib)の化合物の変換は、モルホリン、ピペラジン、ベンジルピペラジン、ピペリジン等のような適切なヘテロシクリルまたは保護へテロシクリル基類によって行われ、これらのヘテロシクリル基類は、さらに、ヘテロアリール、ベンジル、アルキルヘテロアリールおよびフロ酸、チオフェンカルボン酸、ピラジンカルボン酸等のような他のカルボン酸ヘテロシクリル基類によって、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジフェニルエーテル、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸等のような適切な溶媒類、またはそれらの混合物の存在下または非存在下において、または整然とした反応によって、置換することができる。前記反応は、鉱酸または有機酸類を用いる酸性条件下で、または、塩基性条件下で、すなわち、炭酸塩類、重炭酸塩類、水素化物類、水酸化物類、アルカリ金属類およびアルカリ土類金属類のアルキル化物類およびアルコキサイド類を用いて、実施できる。本反応は、Pd2(dba)3、ラセミ体−2,2´−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1´−ジナフチル(BINAP)、EDCI、HOBT、トリエチルアミン、ジイソピロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジンの存在下行うことができ、または、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド(アリコット336)等の相転移触媒類を用いることによって、行うことができる。本反応は、通常、還流条件になるまで冷却しながら実施される。最終産物は、クロマトグラフィ技術を用いることによってまたは再結晶によって精製される。本反応は、2から20時間の範囲の時間的期間で行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 0005237115
ここで、Rは−OSO2R’を示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、式(Ia)の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 0005237115
式(Ia)の化合物は、我々のPCT/IB03/01289に記載の操作に従い、調製する。
式(Ia)の化合物の変換は、ナフタレンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホン酸、フェニルスルホン酸、フェニルスルホニルクロリド、チオフェンスルホニルクロリド、チオフェンスルホン酸、プロピルスルホニルクロリド、プロピルスルホン酸、クロロプロピルスルホニルクロリド等のような適切なヘテロシクリルまたはアリールまたはアルキルスルホニルクロリド類またはスルホン酸類により、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジフェニルエーテル、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、t−ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸等またはそれらの混合物のような適切な溶媒の存在下または非存在下において、または整然とした反応によって、行う。前記反応は、鉱酸または有機酸類を用いる酸性条件下で、または、塩基性条件下で、すなわち、炭酸塩類、重炭酸塩類、水素化物類、水酸化物類、アルカリ金属類およびアルカリ土類金属類のアルキル化物類およびアルコキサイド類を用いて、実施できる。本反応は、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド(アリコット336)等のような相転移触媒類の存在下で行うことができる。本反応は、通常、還流条件になるまで冷却しながら実施される。最終産物は、クロマトグラフィ技術を用いることによってまたは再結晶によって精製される。本反応は、2から20時間の範囲の時間的期間で行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。ここで、R1、R2、R3およびR4は、SO2Clを示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、それらは、式(Ic)の化合物を反応させることを含み、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。ここで、R1、R2、R3およびR4のいずれかは水素を示し、クロロスルホン酸による処理で−SO2Clによって置き換えられる;この結果、モノ/二置換の両者の可能性が生じることになる。
Figure 0005237115
式(Ic)の化合物のクロロスルホン酸との反応は、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルアセテート、クロロホルム等またはそれらの混合物のような溶媒の存在下または溶媒の非存在下、実施することができる。本反応は、0℃から還流温度の範囲の温度で、2から24時間の範囲の期間、行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供され、ここで、R1、R2、R3およびR4は、−SO2NHCH3、−SO2NHNH2を示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、それらは、式(Id)の化合物をメチルアミンまたは適切なアルキルアミンまたはヒドラジン水和物または置換ヒドラジンと反応させることを含み、ここで、R1、R2、R3およびR4は、−SO2Clを示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりである。
Figure 0005237115
式(Id)の化合物のアルキルアミンまたは適切なヒドラジンとの反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルアセテート、クロロホルム、水、アルコール等またはそれらの混合物のような溶媒の存在下または溶媒の非存在下、実施することができる。本反応は、0℃から還流温度の範囲の温度で、2から24時間の範囲の期間、行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式(I)の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 0005237115
ここで、Rは、置換または無置換ヘテロアリール基類を示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、それらは、式(Ie)の化合物を変換させることによって調製でき、ここで、他の記号全ては、上記で定義したとおりである。
Figure 0005237115
式(Ie)の化合物の、1−メトキシエチリデンマロノニトリル、エチル−2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)アクリレート、エトキシメチレンマロノニトリル、ピバロイルニトリル、アセチルアセトン、1−エトキシエチリデンマロノニトリル等のような試薬類との反応は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコール性溶媒類またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のような塩素化溶媒類、またはトルエン等のような炭化水素溶媒中において、0℃から200℃の範囲の温度で、0.5から24時間の範囲の期間、行うことができる。このようにして得た複素環化合物類のいくつかを、さらに、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のような塩基類の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のような塩素化溶媒類中で、置換または無置換ベンゾイルクロリド類のようなアシルまたはアロイルハライド類と0から100℃の範囲の温度で0.5から24時間、反応させる。
アセチルアセトン、フェニルトルフルオロアセチルアセトン等のような1,3−ジケトン類との(Ie)の反応は、エタノール、メタノール等のようなアルコール性溶媒類中で、0から150℃の範囲の温度で0.5から24時間、実施した。
薬学的に許容できる塩類は、式(I)の化合物を1から10当量の水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のような塩基と、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、t−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で反応させることによって、調製する。溶媒類の混合物も使用できる。ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン、グアニジン等のような有機塩基類、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩類、アルミニウム塩類である。グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン等のようなアミノ酸類が、アミノ酸塩類の調製に使用できる。これとは別に、適用できる場合には常に、酸添加塩類も、エチルアセテート、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような溶媒類中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸等のような酸類による処理で、調製される。溶媒類の混合物もまた、使用できる。
本発明の化合物類は、互変異性形状で存在することもできる基類を含むことができ、ひとつの形状を本文で述べ、説明し、表示しおよび/または請求の範囲に記載したが、全てのヒドラジン形状を、このような名称、説明、表示および/または請求項に最初から含ませることを意図している。
本発明の一部を形成する化合物類の立体異性体類は、可能である場合には常に前記プロセスで反応物質をそれらの単一鏡像体形状で用いることによって、または、試薬類または触媒類をそれらの単一鏡像体形状における存在下で前記反応を実施することによって、または、従来方法で立体異性体類の混合物を分解することによって、調製できる。好適な方法のいくつかでは、細菌性分解の使用、適用可能である場合にはマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸類またはブルシン、シンコナアルカロイド類、それらの誘導体類等のようなキラル塩類を用いることによって、形成された前記ジアステレオマー塩類を分解することを含む。一般的に使用される方法類は、Jaquesら、“鏡像体類、ラセミ体類および分解(Enantiomers,Racemates and Resolution)”(Wiley Interscience,1981)により集積されている。
式(I)の化合物類のプロドラッグ類もまた、本発明によって熟慮されている。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与した後に加水分解、代謝等のインビボ生理学的作用によって本発明の化合物に化学的に変性される活性または不活性の化合物である。プロドラッグ類製造および使用に関連した妥当性と技術は、当業者に周知である。
一般式(I)の化合物類のさまざまな多形体も本発明の一部を形成しており、それらは、異なる条件下で式(I)の化合物類を結晶化させることによって調製できる。例えば、異なる通常使用される溶媒類、またはそれらの混合物類を再結晶のために使用すること;異なる温度における結晶化;結晶化中における急激から非常に遅い冷却の範囲のさまざまな冷却方式である。前記化合物類を加熱または溶融し、その後、ゆっくりまたはすぐに冷却し、多形体を得ることができる、多形体の存在は、ソリッドプローブNMR分光分析、IR分光分析、示差スキャニング熱量測定法、および粉末X線回折または他のこのような技術によって、決定することができる。
本発明の一部を形成する式(I)の化合物類の薬学的に許容できる溶媒和物類は、水、メタノール、エタノール、アセトン:水、ジオキサン:水、N,N−ジメチルホルムアミド:水等のような溶媒類の混合物のような溶媒中、好適には水中で、式(I)の化合物類を溶解させることおよび異なる結晶化技術を用いて再結晶させることのような従来方法で、調製できる。
本発明はまた、上記に定義したような一般式(I)の化合物類の1種以上を含有する薬剤組成物、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形形態類、水和物類、代謝物類、プロドラッグ類、薬学的に許容できる塩類、通常の薬学的に使用される担体類、希釈剤類等と組み合わせた薬学的に許容できる溶媒和物類を提供し、それらは、炎症、関節炎、疼痛、発熱、乾癬、アレルギー疾患類、喘息、炎症性腸症候群、胃小腸の潰瘍類、虚血性心疾患を含む心血管系障害、動脈硬化、癌、虚血誘発細胞損傷、特に卒中が原因の脳損傷およびフリーラジカル関連の他の病理障害類に有用である。
前記薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤等のような通常使用される形状とすることができ、芳香剤、甘味剤等を適切な固体または液体担体類または希釈剤類中にまたは適切な無菌媒体中に含むことができ、注入可能な液剤類または懸濁剤類を形成できる。前記組成物類は、当技術で公知のプロセスによって調製することができる。前記組成物中の活性成分の量は、70重量%未満とすることができる。このような組成物類は、典型的には、活性化合物を1から25重量%、好適には1から15重量%含み、前記組成物の残りは、薬学的に許容できる担体類、希釈剤類、賦形剤類または溶媒類である。
適切な薬学的に許容できる担体類には、固体充填剤類または希釈剤類および無菌の水性または有機溶液類を含む。前記活性化合物は、上述のような範囲の所望の投与量を付与できるだけの十分な量で、このような薬剤組成物類中に存在する。従って、経口投与のためには、前記化合物類は、適切な固体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル類、錠剤類、粉剤類、シロップ類、液剤類、懸濁剤類等を形成することができる。もし所望であるならば、前記薬剤組成物類は、芳香剤類、甘味剤類、賦形剤類等のような付加成分を含有することができる。非経口投与のためには、前記化合物類は、無菌の水性または有機媒体と組み合わせて、注入可能な液剤類または懸濁剤類を形成させることができる。例えば、ゴマまたはピーナッツオイル、水性プロピレングリコール等の液剤類も使用でき、ならびに、前記化合物類の水溶性の薬学的に許容できる酸添加塩類またはアルカリまたはアルカリ土類金属塩類が使用できる。このようにして調製した注入可能な液剤類を次に、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与でき、ヒトでは筋肉内投与が好適である。
本発明の薬剤組成物類は、TNF−α、IL−1β、IL−6レベル、COX−1およびCOX−2活性の低下に有効で、潰瘍を生じさせない。本発明の薬剤組成物類は、従って、関節リウマチ、骨関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、骨吸収疾患、および骨粗しょう症の治療に有効である。本発明の薬剤組成物類はまた、虚血性心疾患、虚血誘発細胞傷害、虚血再潅流障害、動脈硬化、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、発熱、および感染による筋肉痛の治療に有効である。本発明の薬剤組成物類は、また、癌、急性および慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および膵臓ベータ細胞破壊の治療に有効である。さらに、本発明の薬剤組成物類は、成人呼吸促進症候群(ARDS)、アナフィラキシー、接触型皮膚炎、喘息、筋肉変性症、悪液質、I型およびII型糖尿病を含む障害の治療に有用である。
一般的に、患者における特定状態を治療するために有効な投与量は、治療中に医者によって容易に決定されかつ調整でき、前記状態または疾患の症状または適応を緩和する。一般的に、約0.01から1000mg/kgの範囲の体重の活性化合物の1日用量が投与に適しており、有効な結果を得ることができる。前記1日用量は、単回投与でまたは数回の投与に分けて投与することもできる。個体の応答に応じて、ある場合には、最初の処方した日用量から上方にまたは下方にはずれることが必要となることもある。典型的薬剤調製物類は、通常、式Iの活性化合物および/またはその薬学的に活性の塩類または溶媒和物類を1投与量当たり約0.2から約500mg含有する。
本発明の化合物類は単独の活性薬剤として投与できるが、それらを本発明の1種以上の化合物類または他の薬剤類と併用することもできる。併用投与すると、前記治療薬剤類は、同時にまたは異なる時点で投与できる別々の組成物類として製剤化することも可能であり、あるいは、前記治療薬剤類を、単一の組成物として投与することも可能である。
用語“治療上有効な量”または“有効量”とは、治療を必要としている哺乳類に対して単独投与または他の治療薬との併用投与に際して、下記に述べるような治療を進めるために十分な、式Iの化合物または化合物類の混合物の量を称する。さらに詳細に述べると、TNF−α、IL−1β、IL−6のようなサイトカイン類を低下させ、かつ、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患および癌の治療に十分な量である。
本文で用いた用語“動物”とは、全ての哺乳類、特にヒトを含むことを意図している。このような動物類はまた、本文で、治療を必要とする対象すなわち患者と称する。前記の治療上有効な量は、治療すべき対象および疾患状態、対象の体重と年齢、疾患状態の重篤度、選択した式Iの特定化合物、実施する投与方法、投与時期、投与様式等に応じて、変わるが、それらの全ては、当業者が容易に決定可能である。
用語“治療”または“治療すること”とは、哺乳類における疾患のいかなる治療も意味しており、それらは、下記を含む:
a)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発現しないようにすること;
b)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発現を遅くさせるかまたは停止させること;および/または
c)疾患を緩和させること、すなわち、臨床症状を沈静させること。
当業者は、先の説明から、本発明の基本的特徴を容易に確認でき、その精神と範囲から逸脱することなく、本発明のさまざまな変更と修飾を行ってそれをさまざまな用途と条件に適応させることができる。
本発明を下記の実施例によって示すが、それらは、例示のためのみに示されており、本発明の範囲を限定するとみなすべきではない。当業者に自明のバリエーションと変更は、付属の請求の範囲に規定した本発明の範囲と性質の範囲内にあることを意図している。
(調製1)
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンの合成
Figure 0005237115
アンモニアガスを、4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.5g、13.33mmol、PCT/IB03/02879に記載の操作に従って調製)をTHF(500ml)に溶解した溶液を0〜10℃で撹拌しながら30時間、連続的に通気した。次に、反応完結後、このTHFを真空中で完全に蒸留し、水(100ml)を添加し、エチルアセテート(200ml×3)で抽出した。結合した有機層をまとめて、ブライン(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンを得た(3.6g、収率87.79%)。
下記の化合物類は、上記操作にしたがって調製した。
Figure 0005237115
(実施例3)
4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホニルクロリドの合成
Figure 0005237115
クロロスルホン酸溶液(605mmol、40.4ml)に対して、4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.0g、12.1mmol、PCT/IB03/02879に記載の操作に従って調製)を、0℃で連続撹拌しながらゆっくりと添加し、添加を完了した。次に、この反応混合物を、TLCで反応完了を確認するまで32℃で撹拌した。生成した反応マスを、激しく撹拌しながら破砕した氷にゆっくりと注ぎ、得られた固体をろ過し、水(100ml)で完全に洗浄し、エチルアセテート(200ml×3)で抽出した。結合した有機層をまとめて、ブライン(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホニルクロリドを得た(2.75g、収率65.59%、HPLCによる純度98.17%)。M.p.:207−210℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.01(s,3H),7.511−7.515(d,2H),7.53−7.67(m,1H),7.72−7.76(t,1H),7.86−7.89(m,3H),8.11−8.13(d,1H)。IR(KBr)cm-1:1557,1524。MS m/z:511.6(M+)。
(実施例4)
4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホニルクロリド(0.5g、0.98mmol、実施例3について記載の操作に従って調製した)のジクロロメタン(5ml)溶液に対して、メチルアミン溶液(0.08ml、0.98mmol、40%水溶液)を0〜10℃で撹拌しながら添加した。15分間撹拌した後、TLCで反応完了を確認した。溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をろ過し、冷水で完全に洗浄し、標題化合物を得た(0.446g、収率90.1%、HPLCによる純度98.1%)。M.p.:226−230℃。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.09−2.10(d,3H),3.1(s,3H),7.43−7.44(m,1H,D2O交換可能),7.54−7.56(d,2H),7.69−7.81(m,4H),7.86−7.88(d,2H)。IR(KBr)cm-1:3335,1562および1530。MS m/z:506.1(M++1)。
下記の化合物類は、実施例4に記載の操作に従って調製した。
Figure 0005237115
(実施例7)
4−{4−ヒドラジノ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホノヒドラジドの合成
Figure 0005237115
4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホニルクロリド(1g、1.9mmol、実施例3について記載の操作に従って調製した)のエタノール(10ml)懸濁液に対して、ヒドラジン水和物(0.195g、3.9mmol)を0〜10℃で撹拌しながら添加した。溶媒系としてエチルアセテートとヘキサンを用いるTLCにより反応完了を確認するまで、同温度で3時間、撹拌を継続した。再出現した固体をろ過し、エタノール(5ml)および最後にはヘキサン(10ml)で洗浄し、所望の化合物を得た(0.9g、収率91.56%、HPLCによる純度94.49%)。M.p.:203−206℃。1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.17(s,3H),4.0(s,2H,D2O交換可能),7.44−7.46(d,3H),7.59−7.64(m,1H),7.76−7.77(d,3H),8.33(s,1H),8.44(s,1H,D2O交換可能)。IR(KBr)cm-1:3353,1581,1567。MS m/z:503.1(M++1)。
下記の化合物類は、実施例7に記載の操作に従って調製した。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
(実施例14)
2,2,2−トリフルオロ−N´−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕アセトヒドラジドの合成
Figure 0005237115
5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドラジノ−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.5g、1.43mmol、実施例13、実施例7について記載の操作に従って調製した)のジクロロメタン(10ml)溶液に対して、トリフルオロ酢酸無水物(0.22ml、1.57mmol)を−40℃で撹拌しながら、添加した。溶媒系としてエチルアセテートとヘキサン(3:7)を用いるTLCにより反応完了を確認するまで、同温度で30分間、撹拌を継続した。その後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート(50ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物を得た(0.34g、収率53.3%、HPLCによる純度97%)。M.p.:240−242℃。1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.17−7.35(m,6H),8.49−8.50(d,2H),9.3(s,1H),11.7(s,1H,D2O交換可能)。IR(KBr)cm-1:3678,3395,3208および1742。MS m/z:446.1(M++1)。
下記の化合物類は、実施例14に記載の操作に従って調製した。
Figure 0005237115
(実施例17)
N−〔(4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}フェニル)スルホニル]アセトアミドの合成
Figure 0005237115
4−{4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド(0.5g、1.01mmol、PCT/IB03/02879に記載の操作に従って調製した)の溶液、DMAP(0.01g)およびアセチルクロリド(0.5g、6.36mmol)を30℃で撹拌した。同一条件下で4時間撹拌した後に、TLCで反応完了を確認した。その後、生成したマスを氷に注ぎ、実施例14について記載の操作に従い、標題化合物を得た(0.252g、46.41%、HPLCによる純度98.82%)。M.p.:230−235℃。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.87(s,3H),3.17(s,3H),7.51−7.53(m,2H),7.66−7.67(m,2H),7.8−7.82(d,2H),7.9(s,1H),7.99(s,1H),12.14(s,1H,D2O交換可能)。IR(KBr)cm-1:3150,1720および1525。MS m/z:533.7(M++1)。
(実施例18)
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルナフタレンスルホネートの合成
Figure 0005237115
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オール(0.1g、0.25mmol、PCT/IB03/01289に記載の操作に従って調製した)のジクロロメタン(10ml)溶液に対して、ナフタレン−1−スルホニルクロリド(0.086g、0.37mmol)のジクロロメタン(4ml)を0℃において添加し、この混合物を10分間撹拌した。その後、ピリジン(0.04ml、0.5mmol)を撹拌しながら添加し、37℃で6時間、撹拌を継続した。ジクロロメタンを真空下で除去し、生成した混合物を水:エチルアセテート(1:1、100ml)で希釈し、次に、エチルアセテートで抽出した(25ml×3)。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た(0.096g、収率67%)。1H−NMR(CDCl3)δ:2.99(s,3H),7.12−7.14(d,2H),7.26−7.29(dd,3H),7.37−7.39(m,2H),7.48−7.50(m,2H),7.61−7.64(m,3H),7.77−7.79(d,2H),7.84−7.86(d,2H),7.94−7.96(d,2H)。MS m/z:585.1(M++1)。
下記の化合物類は、実施例18に記載の操作に従って調製した。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
(実施例29)
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−(N−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
Pd2(dba)3(0.443g、0.484mmol)のトルエン(50ml)懸濁液に対して、ラセミ体2、2´−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1´−ジナフチル(0.151g、0.242mmol)を37℃で撹拌しながら添加した。10分の撹拌の後、生成した溶液を、N−ベンジルピペラジン(2.51ml、14.55mmol)、4−クロロ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5g、12.12mmol、PCT/IB03/02879に記載の操作に従い調製)および炭酸セシウム(5.53g、16.9mmol)のトルエン(80ml)懸濁液に撹拌しながら添加した。その後、反応混合物を6時間還流後、ろ過した。得られた固体をエチルアセテートで十分に洗浄し、生成した有機層を、水(100ml×3)、ブライン(200ml)で連続的に洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥蒸発させ、標題化合物を得た(5.5g、収率82.21%)。
(調製2)
〔方法A〕
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−(N−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5g、9mmol)の乾燥ジクロロメタン(20ml)溶液に、0℃で撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン(2.5ml、18mmol)を添加した。1−クロロ−エチルクロロホルメート(1.35ml、13.5mmol)をその後上記溶液に撹拌しながら添加し、撹拌をさらに37℃で5時間継続した。その後、ジクロロメタンを乾燥するまで蒸発させ、メタノール(20ml)を生成したマスに滴下し、それを60℃において3時間還流させた。反応混合物を氷に注ぎ、ろ過して、得られた固体を、ヘキサン(100ml)とジイソプロピルエーテル(50ml)で洗浄し、標題化合物を得た(4g、収率95.9%)。
〔方法B〕
Figure 0005237115
ピペラジン(4.12g、47.8mmol)を、4−クロロ−5,6−ジフェニル−2−トリフルオロメチルピリミジン(4.0g、11.95mmol、PCT/IB03/02879に記載の操作に従い調製)のアセトニトリル(30ml)溶液に、37℃で撹拌しながら、添加した。2時間後、TLCで反応の完了を確認し、その後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート(250ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た(3.5g、収率76.25%、HPLCによる純度100%)。M.p.:160−162℃。1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.5(s,4H),3.16(t,4H),7.07−7.08(m,2H),7.17−7.31(m,9H,1H,D2O交換可能)。IRcm-1(KBr):3304,3058および1559。MS m/z:385.2(M++1)。
下記の化合物類は、調製2について記載の操作にしたがって調製した。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
(調製3)
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−〔4−(2−チエニルカルボニル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの調製
Figure 0005237115
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.2g、0.43mmol、調製2に記載の操作に従い調製)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に対して、チオフェン−2−カルボン酸(0.149g、0.78mmol)を、37℃で撹拌しながら添加し、次に、10分後、EDCI(0.149g、0.78mmol)およびHOBt(0.023g、0.173mmol)を添加した。さらに、TEA(0.179ml、2.9mmol)を生成した透明溶液に添加し、それを18時間、撹拌した。その後、反応混合物をエチルアセテート(50ml)で希釈し、有機層を水、10%重炭酸ナトリウム溶液(100ml)およびブライン(100ml)でそれぞれ連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発とカラムクロマトグラフィ(0.4%MeOH:DCM)による精製により、標題化合物を得た(0.12g、収率48.6%)。M.p.:189−194℃。1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(s,3H),3.4−3.41(t,4H),3.66−3.68(t,4H),7.02−7.77(m,12H)。MS m/z:573.2(M++1)。
下記の化合物は、調製3について記載の操作に従い調製した。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
(実施例45)
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−〔4−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.2g、0.43mmol、調製2に記載の操作に従い調製)のジクロロエタン(25ml)溶液に対して、チアゾール−2−カルボックスアルデヒド(0.144g、1.3mmol)を、37℃で撹拌しながら添加した。5分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.364g、1.72mmol)を反応混合物に添加し、次に、10分後、酢酸(0.1ml)をそれに添加した。反応混合物を同条件下で36時間撹拌した。その後、反応混合物を、エチルアセテート:水(1:1、100ml)で処理し、エチルアセテートで抽出した(50ml×3)。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発で得られた固体を、溶離液としてメタノール:ジクロロメタン(0.5:99.5)を用いるカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た(0.11g、収率45.6%)。1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−0.89(m,2H),1.25−1.28(t,2H),1.33−1.38(t,2H),2.85(s,6H),2.97(s,3H),7.04−7.74(m,9H)。MS m/z:544.59(M++1)。
下記化合物は、実施例45について記載の操作に従い調製した。
Figure 0005237115
(実施例48)
4,5−ジフェニル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
4−クロロ−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.5g、1.49mmol、PCT/IB03/02879について記載の操作に従って調製した)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に対して、1−ピリジン−2−イルピペラジン(0.107g、0.66mmol)および無水炭酸カリウム(0.2g)を28℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を4時間撹拌し、TLCで反応完了を確認した時に、それを氷に注いだ。このようにして得られた固体をろ過し、水(20ml)で洗浄した。上記固体を次に、ジクロロメタン(50ml)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒の蒸発で標題化合物を得た(0.48g、収率69.66%、HPLCによる純度99.8%)。M.p.:165−167℃。1H−NMR(CDCl3)δ:3.43(s,8H),6.58−6.64(m,2H),7.14−7.21(m,7H),7.26−7.29(m,3H),7.45−7.49(t,1H),8.14−8.15(d,1H)。IRcm-1(KBr):3436,2839,1591および1557。MS m/z:462.1(M++1)。
上記と同様に、下記の化合物類を調製した。
Figure 0005237115
(調製4)
3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド(実施例50のヒドロクロリド)および4−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド(実施例30)の調製
〔段階1〕
3−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホニルクロリドおよび4−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホニルクロリドの調製
Figure 0005237115
4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(30g、0.085mol)を、冷クロロスルホン酸(200mL、3.0mol)に添加し、反応混合物を室温で48時間、撹拌した。その後、それを破砕した氷(〜3kg)に注ぎ、ジクロロメタン(1000mL)で抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウム(7%、1000mL)で洗浄し、次にブライン溶液(500mL)で洗浄した。蒸発後得られた粗物質をヘキサン−EtOAcから再結晶させ、純粋なパラおよびメタ置換スルホニルクロリドを得た。しかし、メタおよびパラ異性体類混合物を含む粗生成物は、他に断りがなければ、下記に記載の実施例でそのまま用いた。
3−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホニルクロリド:1H−NMR(CDCl3)δ:6.97−7.01(m,2H),7.32−7.36(m,2H),7.63−7.65(d,1H),7.71−7.74(t,1H),7.90−7.91(s,1H),8.10−8.12(d,1H)。
4−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホニルクロリド:1H−NMR(CDCl3)δ:6.97−7.01(m,2H),7.34−7.38(m,2H),7.50−7.53(d,2H),8.11−8.13(d,2H)。
〔段階2a〕
3−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
スルホニルクロリド基を、前記物質をジクロロメタン中に溶解させることによって、冷条件下で(0〜5℃)アンモニアガスで処理することによって、スルホンアミド基に変換する。その後、反応混合物を水(100mL)で次にブライン溶液で洗浄して、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.14−7.18(m,2H),7.38−7.42(m,2H),7.48(brs,2H,D2O交換可能),7.56(d,1H),7.62−7.66(t,1H),7.86(s,1H),7.88(s,1H)。MS m/z:433(M++1)。
〔段階2b〕
4−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0005237115
同様に、4−〔6−クロロ−5−フェニル−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドを、4−クロロ−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンから調製し、それもまた、PCT/IB03/02879に記載の操作で調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.16−7.21(m,2H),7.38−7.41(m,2H),7.48(brs,2H,D2O交換可能),7.57(d,2H),7.86(d,2H)。MS m/z:432(M+)。
(実施例50)
3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.24mmol、上記で調製4、段階2aに記載の操作に従い調製した)のアセトニトリル(2mL)溶液を、ピペラジン(0.104g、1.203mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、この反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、次に蒸発させ、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(s,4H),3.19(s,4H),7.03−7.14(m,4H),7.32(d,1H),7.41(brs,D2O交換可能,2H),7.46−7.50(t,1H),7.72(s,1H),7.73(d,1H)。MS m/z:482.1(M++1)。
下記の化合物を、上記操作に従い調製した。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
(実施例82)
3−〔6−{4−〔5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
〔段階1〕
1−〔5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル〕ピペラジンの調製
Figure 0005237115
ピペラジン(1.2g、13.77mM)をTHF(2mL)中で2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.5g、2.75mmol)とともに2時間、加熱した。その後、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させ、所要の生成物を調製した。
〔段階2〕
3−〔6−{4−〔5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔6−クロロ−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.242mM)のピリジン(2mL)溶液を、1−〔5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル〕ピペラジン(0.3g、0.68mmol)で処理し、反応混合物を室温で1時間、撹拌した。その後、反応混合物を、濃塩酸2滴を含む破砕氷に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させた。標題化合物は、ヘキサン中30%エチルアセテートによる粗物質のカラムクロマトグラフィ精製によって得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.33−3.37(m,4H),3.56(m,4H),6.86−6.88(d,1H),7.10−7.12(d,2H),7.22−7.29(m,3H),7.35−7.37(m,1H),7.44−7.48(m,1H),7.74−7.79(m,3H),8.38(s,1H)。MS m/z:608.8(M+)。
(実施例83)
3−〔6−{4−〔2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
〔段階1〕
2,4−ジメトキシ−6−ピペラジン−1−イルピリミジンの調製
Figure 0005237115
ピペラジン(1.23g、14.32mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解した6−クロロ−2,4−ジメトキシピリミジン(0.5g、2.86mmol)で処理し、室温で6時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水(25mL)に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させ、所要の化合物を調製した。
〔段階2〕
3−〔6−{4−〔2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔6−クロロ―5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.242mmol)のピリジン(1.5mL)溶液を、2,4−ジメトキシ−6−ピペラジン−1−イルピリミジン(0.081g、0.363mmol)で処理し、反応混合物を8時間、撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させ、標題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:3.39−3.41(m,4H),3.51−3.52(m,4H),3.87−3.88(s,6H),7.07−7.09(d,2H),7.20−7.26(m,3H),7.30−7.32(m,1H),7.47−7.61(t,1H),7.64(s,1H),7.82−7.87(m,2H)。MS m/z:601.8(M+)。
(実施例84)
3−〔6−{4−〔5−(ニトロ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
〔段階1〕
1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジンの調製
Figure 0005237115
2−ブロモ−5−ニトロピリジン(0.3g、1.48mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解したピペラジン(0.64g、7.89mmol)で処理し、反応混合物を30分間、撹拌した。その後、反応混合物を氷冷した水(25mL)に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させ、標題化合物を得た。
〔段階2〕
3−〔6−{4−〔5−(ニトロ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔6−クロロ―5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.242mmol)のピリジン(2mL)溶液を、1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン(0.075g、0.363mmol)で処理し、11時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中70%エチルアセテートで溶出)による精製で、標題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:3.45−3.46(m,4H),3.72(m,4H),6.52−6.54(d,1H),7.08−7.11(d,2H),7.21−7.26(m,2H),7.32−7.34(d,1H),7.40−7.42(d,1H),7.50(m,1H),7.68(s,1H),7.84−7.89(m,1H),8.21−8.23(d,1H),8.99(s,1H)。MS m/z:585.8(M+)。
(実施例85)
3−〔6−{4−〔5−(アミノ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−4−〔4−フルオロフェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔6−{4−〔5−(ニトロ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−4−〔4−フルオロフェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.13g、0.22mmol)を濃塩酸(1.5mL)中に取り、これに対して、塩化第二スズ(II)二水和物(0.145g、0.65mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間、撹拌した。その後、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、エチルアセテートで抽出した。溶媒の蒸発で、所要の生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.13(m,4H),3.30(m,4H),4.58(br,2H,D2O交換可能),6.57−6.59(m,1H),6.88(d,1H),7.04−7.09(m,2H),7.12−7.14(m,2H),7.39(br,2H,D2O交換可能),7.41(d,1H),7.50−7.55(m,2H),7.73−7.77(m,2H)。MS m/z:574.1(M++1)。
(実施例86)
4−〔5−(アセチルアミノ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.15g、0.35mmol)を、1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン(0.087g、0.418mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.35mmol)、アセトニトリル(2.5mL)で処理し、60〜65℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を、ジイソプロピルエーテル(2mL)の添加により、沈殿させた。上記で得られた固体(0.11g、0.182mmol)を酢酸(2mL)に取り、塩化第二スズ(II)二水和物(0.123g、0.182mmol)をそれに添加した。撹拌をさらに11時間継続し、その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート(25mL×2)で抽出した。重炭酸ナトリウムで中和させた後、有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それを、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中2%MeOH)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.99(s,3H),3.19(s,3H),3.29−3.40(m,8H),6.77(d,1H),7.19−7.23(m,2H),7.31−7.34(m,2H),7.36(d,2H),7.74(d,1H),7.80(d,2H),8.24(d,1H),9.77(s,1H,D2O交換可能)。MS m/z:615.1(M++1)。
(実施例87)
N−({3−〔4−ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕フェニル}スルホニル)アセトアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔4−{4−(5−ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル}−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.178mmol)をアセチルクロリド(0.35mL)で処理し、反応混合物を40時間、撹拌した。その後、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、ジクロロメタン(25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、所要の化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.81(s,3H),3.32−3.37(m,8H),6.62(t,1H),6.75(d,1H),7.02−7.07(m,2H),7.11−7.14(m,2H),7.50−7.59(m,3H),7.80(s,1H),7.84(d,1H),8.06(d,1H),12.09(brs,1H,D2O交換可能)。MS m/z:601.1(M++1)。
下記の化合物は、上記の操作に従い、調製した。
Figure 0005237115
(実施例89)
1−{5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペリジン−4−カルボン酸の合成
Figure 0005237115
エチル1−{5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−カルボキシレート(0.4g、0.725mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を、水(0.2mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(0.036g、0.87mmol)で処理し、17時間、撹拌した。その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、希塩酸で酸性にし、ジクロロメタン(25mL)で抽出した。有機層を蒸発させ、所要の生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39(m,2H),1.64(m,2H),2.09(m,1H),2.84−2.89(m,2H),3.66(m,2H),7.02−7.07(m,2H),7.07−7.13(m,2H),7.37−7.39(m,2H),7.49−7.53(m,1H),7.69(s,1H),7.72−7.74(d,1H),12.25(br,1H,D2O交換可能)。MS m/z:525.0(M++1)。
(実施例90)
4−〔4−(メトキシアミノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
1−{5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−カルボン酸(0.15g、0.30mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、O−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.028g、0.30mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.127g、0.663mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.008g、0.066mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.042、0.33mmol)で処理した。2時間の撹拌後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、所要の化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.46(m,4H),2.14(m,1H),2.73−2.78(m,2H),3.18(s,3H),3.53(s,3H),3.81−3.84(m,2H),7.24(d,2H),7.31−7.36(m,5H),7.75(d,2H),11.01(br,1H,D2O交換可能)。MS m/z:535.1(M++1)。
(実施例91)
3−メトキシ−4−({6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)ベンゾアートの合成
Figure 0005237115
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.5g、1.63mmol)、メチルバニレート(0.423g、2.33mmol)、炭酸カリウム(0.24g、1.74mmol)およびアセトニトリル(7mL)を室温で2時間、撹拌し、その後、反応混合物を6時間、還流させた。さらに、炭酸カリウム(0.08g、0.58mmol)およびバニリックエステル(0.12g、0.66mmol)を反応混合物に添加し、還流をさらに4時間、継続させた。その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート(25mL)で抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、所要の生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.24(s,3H),3.81(s,3H),3.88(s,3H),7.26−7.30(m,2H),7.44(d,1H),7.49−7.53(m,2H),7.61−7.69(m,4H),7.91(d,2H)。MS m/z:576.8(M++1)。
(実施例92)
3−メトキシ−4−({6−(4−フルオロフェニル)−5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)−N−メトキシベンズアミドの合成
Figure 0005237115
〔段階1〕
4−ヒドロキシ−N−3−ジメトキシベンズアミドの調製
バリル酸(1.0g、5.93mmol)、O−メチルヒドロキシルアミン(0.5g、5.99mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.37g、7.12mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.095g、0.713mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.76g、5.93mmol)をジクロロメタン(8mL)中で2時間、撹拌した。その後、反応混合物を冷水に注ぎ、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層の蒸発で得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィで精製した;ジクロロメタン中1.5%MeOHによる溶出は、純粋な化合物を生じさせた。
〔段階2〕
3−メトキシ−4−({6−(4−フルオロフェニル)−5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)−N−メトキシベンズアミドの合成
Figure 0005237115
3−〔4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.35mmol)、4−ヒドロキシ−N,3−ジメトキシベンズアミド(0.102g、0.52mmol)および炭酸カリウム(0.52mmol)のアセトニトリル(3mL)懸濁液を、還流するまで(65℃)2時間、加熱した。その後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタン(50mL)で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層の蒸発で、粗物質を得て、それを、カラムクロマトグラフィで精製した;ジクロロメタン中2%MeOHによる溶出は、所要の化合物を生じさせた。1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.73(s,3H),3.79(s,3H),7.16−7.20(m,2H),7.37(d,1H),7.41−7.45(m,5H),7.53(s,1H),7.62−7.63(d,2H),7.85(d,1H),7.89(s,1H),11.9(s,1H)。MS m/z:593(M++1)。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Figure 0005237115
(実施例94)
5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの合成
Figure 0005237115
1−メトキシエチリデンマロノニトリル(0.17g、1.36mmol)(無水酢酸で加熱することによって、マロノニトリルとトリエチルオルソアセテートから調製した)を、4−ヒドラジノ−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.15g、0.45mmol)とともにメタノール(6mL)中で、60〜65℃において一晩加熱した。反応混合物から分離し取り出した固体をろ過し、メタノール(5mL)で洗浄し、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.97(s,3H),6.97(br,2H,D2O交換可能),7.07(d,2H),7.26−7.38(m,7H),7.40−7.41(m,1H)。MS m/z:421.1(M++1)。
(実施例95)
エチル5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの合成
Figure 0005237115
エチル2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)アクリレート(0.3g、1.36mmol)を4−ヒドラジノ−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.15g、0.45mmol)を溶解したメタノール(6mL)とともに、60−65℃で一晩、加熱した。反応混合物から分離し取り出した固体を、ろ過し、イソプロピルアルコール(5mL)で洗浄し、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22−1.25(t,3H),3.16(s,3H),4.11−4.17(q,2H),4.36(br,2H,D2O交換可能),7.12(d,2H),7.25−7.35(m,7H),7.69(d,1H)。MS m/z:500.1(M++1)。
下記の化合物を、上記の操作に従い調製した。
Figure 0005237115
Figure 0005237115
Figure 0005237115
(実施例108)
5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−N−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
Figure 0005237115
〔段階1〕
2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)−N−フェニルアクリルアミドの調製
2−シアノ−N−フェニルアセトアミド(1.0gm、6.25mmol)を水素化ナトリウム60%(1.13g、28.13mmol)を溶解したテトラヒドロフランにより、氷冷条件下で処理し、15分間撹拌した。二硫化炭素(0.9mL、15.65mmol)を上記混合物に添加し、撹拌を氷冷条件下でさらに15分間継続した。ヨウ化メチル(2.22g、15.65mmol)を同一の氷冷条件下で上記に添加し、撹拌を室温で一晩、継続した。その後、反応混合物を希塩酸(5mL)で酸性とし、エチルアセテート(50mL)で抽出した。有機層の蒸発で、油性粗物質を得た。
〔段階2〕
5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−N−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
4−ヒドラジノ−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.2gm、0.63mmol)のメタノール(6mL)溶液を、2−シアノ−3,3−ビス(メチルチオ)−N−フェニルアクリルアミド(0.5g、1.89mmol)で60〜65℃で一晩、加熱した。分離し取り出した固体を、ろ過し、イソプロピルアルコール(3mL)で洗浄し、所要の生成物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(s,3H),6.96−7.57(m,15H),7.25−7.30(2H,D2O交換可能),8.86(br,1H,D2O交換可能)。MS m/z:547.1(M++1)。
下記の化合物は、上記の操作によって作製した。
Figure 0005237115
(実施例110)
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}尿素の合成
Figure 0005237115
3−t−ブチル−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−5−アミン(0.23mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、2,6−ジクロロフェニルイソシアナート(0.056g、0.3mmol)でトリエチルアミン(0.05mL)の存在下処理し、反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。その後、水(15mL)を上記に添加し、それをエチルアセテート(25mL)で抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン中1.5%エチルアセテートによる溶出で、標題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(s,9H),6.58(s,1H),7.02−7.05(m,3H),7.14(d,2H),7.24−7.33(m,8H),8.43−8.44(br,1H,D2O交換可能),10.52(br,1H,D2O交換可能)。MS m/z:625(M+)。
(実施例111)
4−〔4−(メチルチオ)フェニル〕−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの合成
Figure 0005237115
4−クロロ−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.2g、0.6mmol、PCT/IB03/02879に記載の操作に従い調製した)を加熱し、窒素雰囲気中で一晩、テトラキス−トリフェニルパラジウム(0)(0.068g、0.058mmol)、炭酸カリウム水溶液(水0.6mL中0.16g)、4−(メチルチオ)ベンゼンボロニックアシッド(0.168g、1mmol)およびトルエン(20mL)と還流させた。反応混合物を希塩酸10mLで酸性とし、エチルアセテートで抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、エーテルで粉末とし、ろ過し、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.45(s,3H),7.13−7.15(m,4H),7.23−7.34(m,8H),7.61(d,2H)。MS m/z:423.1(M++1)。
同様に、下記の化合物を調製した。
Figure 0005237115
本発明の化合物類の有効性を見出すために用いた薬理アッセイの例を下記に記載し、そのプロトコールと結果も示した。
〔シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害活性のインビトロ評価〕
本発明の化合物類は、COX−2のインビトロ阻害を示した。実施例に例示した化合物類のCOX−2阻害活性は、下記の方法で決定した。
〔ヒト全血アッセイ〕
ヒト全血は、選択的COX−2阻害剤類のような抗炎症性化合物類の生化学的効果の研究に適したタンパク質および細胞を豊富に含む環境を提供する。研究は、正常ヒトの血液が、COX−2酵素を含んでいないことを明らかにしている。このことは、COX−2阻害剤類が正常血液中においてプロスタグランジンE2(PGE2)産生に全く効果を有していないことと相関している。これらの阻害剤類は、ヒト血液とリポ多糖(LPS)とインキュベーションした後でのみ活性であったが、それは、前記血液中でCOX−2産生を誘発する。
新鮮な血液を、ヘパリンナトリウムを含む試験管に、健常男性志願者から静脈穿刺により採取した。前記対象は、外見上全く炎症性状態を有していてはならず、さらに、血液採取前少なくとも7日間はNSAIDsを服用していてはいけない。血液は、インビトロでアスピリン(12μg/ml、ゼロ時点)と前培養して、COX−1を6時間不活性化した。次に、(さまざまな濃度の)被験化合物または媒体(vehicle)を血液に添加し、この血液をLPS B:4(10μg/ml)で刺激し、さらに37℃のウォーターバスで18時間、インキュベーションした。その後血液を遠心分離し、血漿を分離して−80℃で保存した(J.Pharmacol.Exp.Ther.、271、1705、1994;Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96、7563、1999)。この血漿を、製造業者が概説した操作に従い、Caymanエリサキット(Cayman Chemicals,Ann Arbor、USA)を用いてPGE2についてアッセイした。PGE−2阻害の代表的結果を表1に示した。
Figure 0005237115
〔COX−1およびCOX−2酵素に基づくアッセイ〕
COX−1およびCOX−2酵素に基づくアッセイを実施し、精製した組換えCOX−1/COX−2酵素(Proc.Natl.Acad.Sci.USA、88、2692−2696、1991;J.Clin.Immunoassay 15、116−120、1992)によるプロスタグランジン産生に及ぼす被験化合物類の阻害力を検査した。このアッセイでは、アラキドン酸(基質)由来のCOX−1またはCOX−2によるプロスタグランジン産生に対する被験化合物の阻害力を測定した。これは、酵素に基づくインビトロアッセイで、選択的COX阻害を再現性良好に評価できた。
アラキドン酸は、被験化合物の存在下または非存在下でCOX−1/COX−2によりPGH2(中間産物)に変換された。本反応は37℃で行い、2分後、1M HClを添加し停止させた。中間産物PGH2は、SnCl2還元により安定なプロスタノイド生成物PGF2αに変換された。本反応で産生されたPGF2αの量は、被験化合物のCOX阻害活性に逆比例していた。プロスタノイド生成物は、酵素イムノアッセイ(EIA)によりプロスタグランジンの主要形態全てに結合する特異性の広い抗体を用い、Caymanエリサキット(Cayman Chemicals,Ann Arbor、USA)を用いて製造業者が概説した操作によって定量した。代表的阻害結果を、表2に示した。
Figure 0005237115
〔腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)のインビトロ測定〕
このアッセイは、ヒト末梢血単核球(PBMC)におけるTNFα産生に及ぼす被験化合物の効果を決定する。化合物類について、ヒトPBMCにおけるそれらのTNFα活性阻害能力を試験した。PBMCは、BDバキュテイナー(Vacutainer)CPTTM(Cell調製試験管、BD Bio Science)を用いて(健常志願者の)血液から単離し、RPMI培地(Physiol.Res.52:593−598、2003)に懸濁した。被験化合物は、37℃でPBMC(50万/インキュベーションウェル)と15分間前培養し、次に、リポ多糖(Escherichia coli:B4;1μg/ml)により、5%CO2中で37℃において18時間、刺激した。細胞培地中におけるTNF−αのレベルは、製造業者(Cayman Chemicals,Ann Arbor、USA)の操作に従い、96ウェルフォーマットで酵素結合イムノソルベントアッセイにより、推定した。TNF−α阻害の代表的結果を、表3に示した。
Figure 0005237115
〔インタロイキン−6(IL−6)のインビトロ測定〕
このアッセイは、ヒトPBMCにおけるIL−6産生に及ぼす被験化合物の効果を決定する(Physiol.Res.52:593−598、2003)。化合物類は、ヒトPBMCにおけるそれらのIL−6活性阻害能力を試験した。PBMCは、BDバキュテイナー(Vacutainer)CPTTM(Cell調製試験管、BD Bio Science)を用いて血液から単離し、RPMI培地に懸濁した。被験化合物は、37℃でPBMC(50万/インキュベーションウェル)で15分間前培養し、次にリポ多糖(Escherichia coli:B4;1μg/ml)により、5%CO2中で37℃において18時間、刺激した。細胞培地中におけるIL−6のレベルは、製造業者(Cayman Chemicals,Ann Arbor、USA)の操作に従い、96ウェルフォーマットで酵素結合イムノソルベントアッセイにより、推定した。IL−6阻害の代表的結果を、表4に示した。
Figure 0005237115
〔ラットにおけるカラゲニン誘発足浮腫試験〕
カラゲニン足浮腫試験は、Winterら(Proc.Soc.Exp.Biol.Med,111、544、1962)に記載されたように、実施した。雄性ウィスターラットを、各群で体重が等しくなるように、選択した。ラットは18時間絶食させたが、水は自由に飲ませた。ラットに、0.25%カルボキシメチルセルロースと0.5%Tween80を含む媒体(vehicle)に懸濁させた被験化合物を経口投与した。対照ラットには、媒体(vehicle)のみを投与した。1時間後、ラットの右後肢足蹠の足底下表面に、0.9%生理食塩水に溶解した1%カラゲニン溶液0.1mLを注入した。足蹠容量は、カラゲニン注入前と3時間後にデジタルプレスチモグラフを用いて測定した。薬物処置動物における足膨潤の平均を、対照動物のそれと比較した。抗炎症活性は、対照群と比較して浮腫阻害百分率として示した(Arzneim−Forsch/Drug Res.,43(I)、1、44−50、1993;OtternessおよびBliven,Laboratory Models for Testing NSAIDs,In Non−Steroidal Anti−Inflammatory Drugs,(J.Lombardino編著、1985))。浮腫阻害の代表的結果を、表5に示した。
Figure 0005237115
〔潰瘍発生能力〕
潰瘍形成に及ぼす化合物の役割を評価するため、動物をと殺し、胃を取り出し、1%ホルマリンでフラッシュした。動物(雄性ウィスター200g)は18時間絶食させたが、水は自由に飲ませ、被験化合物は、0.5%Tween80と0.25%CMC(カルボキシメチルセルロース)溶液に懸濁させ、均一な懸濁液を作製した。被験化合物を経口投与4時間後において、首をねじって全動物をと殺した。胃を注意深く取り出し、無菌の生理食塩水で満たし、6%ホルマリン溶液に包埋した。最後に、胃を縦方向に切り出し、潰瘍病巣を、コンピュータ立体顕微鏡で観察した。被験化合物で処理した群を、媒体処理群と比較した。選択した用量:50、100、200mg/kg(Marco Romanoら、Journal of clinical Investigation,1992;2409−2421)。潰瘍頻度の代表的結果を、表6に示す。
Figure 0005237115
〔ラットにおけるアジュバント関節炎に及ぼす阻害作用〕
Theisen−Poppら、(Agents Actions,42、50−55、1994)に従い、ラットアジュバント誘発関節炎モデルに及ぼす化合物活性をアッセイした。6〜7週齢のウィスターラットの体重を量り、マークを付け、群分けした〔関節炎が誘発されなかった陰性対照群(非アジュバント対照)、媒体処理関節炎対照群、被験物質処理関節炎群〕。アジュバント誘発関節炎は、ミネラルオイル(5mg/ml)に懸濁したマイコバクテリウム・ブチリクム(Mycobacterium butyricum)(Difco)0.1mlを、右後肢足蹠の足底下領域に注射して、誘発した(J.Pharamcol.Exp.Ther.,284、714、1998)。体重および足蹠容量をさまざまな日数(0、4、14、21)後に全群について測定した。被験化合物または媒体は経口投与したが、アジュバント注射後から始まり(ゼロ日)21日間継続した(前処理群)。後処理群では、被験化合物または媒体は、第14日から始まり第21日まで投与した。第21日において、体重および左右両後肢足蹠容量を測った。脾臓および胸腺重量も、決定した。さらに、両方の後肢足蹠のラジオグラフも取り、頸骨−足根骨関節の完全性を評価した。後膝関節下の後肢を除去し、1%ホルマリン生理食塩水に固定し、病理組織評価を行った。血清試料を、実験終了時点で炎症性メディエータについて分析した。胃中における病巣の存在または不在もまた、観察した。
変動係数の2因子(“処置”および“時間”)分析を“時間”についての測定を繰り返して、体重および足容量の変化百分率(%)に適用した。事後ダネット(Dunnett)試験を実施し、媒体対照に対して処置の効果を比較した。変動係数のワンウェイ分析を、胸腺および脾臓重量に適用し、その後ダネット試験を行い、媒体に対して処理の効果を比較した。第4、14および21日における足容量の阻害百分率の用量−応答曲線は、非線状最小二乗回帰を用いて4パラメータ対数関数に適合させた。IC50は、ビーヒクル対照に比較して50%低下に対応する用量として定義され、適合4パラメータ等式からの外挿によって誘導した。
〔マウスにおけるTNF−α阻害測定のためのLPC誘発敗血症〕
マウスのLPS誘発敗血症モデルは、Les sekutら(J Lab Clin Med 1994;124:813−20)に記載されているように、実施した。雌性スイスアルビノマウスを選択し、各群で体重を等しくした。マウスは20時間絶食させ、水は自由に飲ませた。マウスに対して、0.25%カルボキシ−メチルセルロールナトリウム塩に0.5%Tween80を含む媒体に懸濁させた被験化合物を経口投与した。対照マウスには、媒体のみを投与した。経口投与30分後、マウスに対して、リン酸緩衝生理食塩水中リポ多糖(SigaからのEscherichia coli、LPS:B4)500μgを、マウスの腹腔内に注入した。LPS投与90分後、マウスを後部眼窩洞穿刺により出血させた。血液サンプルは、4℃で一晩、保存した。血清サンプルは、サンプルを4000rpmで15分間、4℃で遠心分離することによって、採取した。この血清サンプルをすぐにTNF−αレベル分析に供し、市販のマウスTNF−αエリサキット(Amersham Biosciences)を用いて行い、アッセイは、製造業者の指示に従った。TNF−α阻害の代表的結果は、表7に示した。
Figure 0005237115
〔抗癌スクリーン〕
3種の細胞系統で実験薬物の抗癌活性をスクリーニングし、それらのGI50、TGIおよびLC50値を調べた(各化合物について、5種の濃度を用いた)。細胞系統は、10%ウシ胎児血清を含むDMEM中で維持する。96ウェルマイクロタイタープレートに、細胞を100μL接種し、37℃、5%CO2、95%空気および相対湿度100%中で24時間、置く。5000 HCT116細胞/ウェル、5000 NCIH460細胞/ウェル、10000 U251細胞/ウェルおよび5000 MDAMB231細胞/ウェルを接種する。別のプレートにもこれらの細胞系統を接種し、化合物添加前の細胞生存性を調べる(T0)。
〔実験薬物の添加〕
インキュベーションを24時間した後、実験薬物を96ウェルプレートに添加する。各プレートは、上記の細胞系統のひとつと下記を3重に含む:4種の異なる化合物類の5種の異なる濃度(0.01、0.1、1、10および100μM)、細胞毒性標準の適切な希釈物と対照(非処理)ウェル。薬物添加当日に、化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、20mMストック溶液を調製し、−20℃で凍結させる。これらの20mMストック溶液の系列希釈物を完全増殖培地で作製し、培地中最終濃度0.01、0.1、1、10および100μMのこれらの薬物溶液の100μLを細胞に3重に添加できる。抗癌活性が十分に報告されており通常使用されている標準薬物は、ドキソルビシンとSAHAである。
〔終点測定〕
細胞を化合物類とともに48時間インキュベートし、その後、3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウム(MTT)溶液をウェル当たり10μL添加し、その後、遮光下37℃、5%CO2、95%空気および相対湿度100%でインキュベーションする。4時間後、ウェル内容物を注意しながら撹拌し、ウェル当たりDMSOを150μLを添加する。プレートを撹拌し、DMSO中におけるホルマザン結晶溶液を確認し、吸光度を570nmで読み取る。
〔GI50、TGIおよびLC50の計算〕
増殖百分率は、対照とゼロ測定値に対する各化合物の濃度について計算する(T0:化合物添加直前の生存)。
もし試験ウェルのO.D.値がその細胞系統についてのT0測定値よりも大きいならば、
増殖% = (試験−ゼロ)/(対照−ゼロ)×100
もし試験ウェルのO.D.値がその細胞系統についてのT0測定値よりも小さいならば、
増殖% = (試験−ゼロ)/ゼロ×100
実験薬物濃度に対して増殖%をプロットすると、GI50は、増殖%を50%低下させるために必要な濃度であり、TGIは、増殖%を100%低下させるために必要な濃度で、LC50は、増殖%を150%低下させるために必要な濃度である。代表的増殖結果を、表8に示した。
Figure 0005237115
ここで、NAは、活性ゼロを示し、NDは、実施しなかったことを示す。

Claims (10)

  1. 一般式(I)の化合物
    Figure 0005237115

    (式中、Aは、置換または無置換のアリール基を示し、Bは、アリールまたはピリジルから選択された置換または無置換基類を示し、およびXは、炭素または窒素原子を示し、
    Rは、アリール、ヘテロアリール(このヘテロアリールは、ピリジル,チエニル,フリル,ピロリル,オキサゾリル,ピラゾリル,チアゾリル,イミダゾリル,チアジアゾリル,テトラゾリル,ピリミジニル,ピラジン,ベンゾフラニル,ベンズイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択される)、アリールオキシ、−OSOR’(ここで、R’は、置換または無置換の:アルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される)、(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ、4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブタン−1,3−ジオン−3−ヒドラゾン、および、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンおよびチアゾリジンからなるヘテロシクリル基類を示し;前記へテロシクリル基は、置換または無置換のカルバモイル、ヘテロアリール、アルキルアリール(−CH−アリール)、アルキルへテロアリール(−CH−ヘテロアリール)、置換ヘテロアリールカルボニル(−CO−ヘテロアリール)、シアノアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ホルミルおよび別の置換または無置換ヘテロシクリル基から独立して選択した置換基類で置換することができ;ピリミジン環への前記ヘテロシクリル基の結合が、炭素または窒素を介してなされ;
    は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SONHNH,−SOCl,カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し;
    は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SONHNH,−SOCl,カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し;
    は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SONHNH,−SOCl,カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し;
    は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,アシルオキシ,アミノ,ヒドラジン,モノアルキルアミノ,ジアルキルアミノ,アシルアミノ,アルキルスルホニル,アルキルスルフィニル,アルキルチオ,アルコキシカルボニル,アルコキシアルキル,スルファモイル,−SONHNH,−SOCl,カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し;
    基類R、R、R、R、RおよびR’が1個以上の置換基類によって置換されている時、これらの置換基類は、ハロゲン類、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、尿素類、アジド、アミノ、イミノ−1−フェニルブタノン、アミド、チオアミド、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アセチル、およびベンゾイルを含むアシル基類、ハロアシル、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルを含むアルコキシカルボニル基類、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、チオアルキル、チオアリール、スルファモイル、アルコキシアルキル基類、カルボン酸類およびヒドロキサム酸、ヒドロキサメート類、エステル類、アミド類および酸ハライド類のようなその誘導体類から選択でき、これらの置換基類は、さらに、任意に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン類、ハロアルキル、アルキル、およびアリールから選択された置換基類で置換され、それらは、次に、さらに、適宜、ハロゲン類、アルコキシ、ハロアルキル、およびアルキルを含む基類によって置換される)、
    の互変異性体類、立体異性体類、多形体類、溶媒和物類、及び薬学的に許容できる塩
  2. 下記から選択される請求項1記載の化合物:
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルナフタレンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルー3−クロロプロパン−1−スルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−3−(トルフルオロメチル)ベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−メチルベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−ニトロベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−トルフルオロメトキシベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルチオフェン−2−スルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−4−フルオロベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−2−フルオロベンゼンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル−(ジメチルアミノ)プロパンスルホネート;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−(N−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    4−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    4−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    N−メチル−4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    4−{4−(モルホリン−4−イル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    5−{4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−ピペリジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−{4−〔(5−メチルピラジン−2−イル)カルボニル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−{4−〔(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル〕ピペラジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    N−メチル−4−{4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド;
    4−{5−〔4−フルオロフェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−6−イル}ベンゼンスルホンアミド;
    4−{6−〔4−フルオロフェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−4−{4−〔(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    5,6−ジフェニル−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    5−〔4−フルオロフェニル〕−4−〔4−(5−ニトロ−2−フロイル)ピペラジン−1−イル〕−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−4−〔4−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−6−〔4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−4−{4−〔(5−ニトロ−2−チエニル)メチル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    4,5−ジフェニル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔5−フェニル−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔5−(3−アミノスルホニルフェニル)〕−6−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔5−フェニル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔6−〔(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ〕−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    エチル−1−〔5−(3−アミノスフホニルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペリジン−4−カルボキシレート;
    3−〔4−〔(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    エチル1−〔5−フェニル−6−(3−アミノスルホニルフェニル)1−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペリジン−4−カルボキシレート;
    4−〔5−フェニル−6−(3−モルホリノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕モルホリン;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−モルホリン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    (3R)−1−〔6−(4−フルオロフェニル)−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピロリジン−3−オール;
    エチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−〔6−(4−フルオロフェニル)−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピロリジン−2−カルボキシレート;
    4−〔4−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル〕−5−(3−アミノスルホニルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    4−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    4−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピペラジン−1−カルボアルデヒド;
    1´−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1,4´−ビピペリジン;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(1,4´−ビピペリジン−1´−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    5−(3−アミノスルホニルフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−{4−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
    5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−{4−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    1−〔5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ピロリジン−2−カルボキサミド;
    5−(3−アミノスルホニルフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−{4−〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
    3−〔4−〔4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔4−〔4−(シアノメチル)ピペラジン−1−イル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔4−(4−フルオロフェニル)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    5−(4−フルオロフェニル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    3−〔6−(4−ピリジン−5−トルフルオロメチル−2−イルピペラジン−1−イル)〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔6−{4−〔2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔6−{4−〔5−(ニトロ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    3−〔6−{4−〔5−(アミノ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−4−〔4−フルオロフェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    4−〔5−(アセチルアミノ)ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    N−({3−〔4−ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル}−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕フェニル}スルホニル)アセトアミド;
    4−フルオロフェニル−5−(3−プロピオニルアミノスルホニルフェニル)−6−(〔4−ピリジン−2−イル〕ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    1−{5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−カルボン酸;
    4−〔4−(メトキシアミノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−5−(4−フルオロフェニル)−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    メチル−3−メトキシ−4−({6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)ベンゾアート;
    3−メトキシ−4−({6−(4−フルオロフェニル)−5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}オキシ)−N−メトキシベンズアミド;
    4−{〔5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕オキシ}−N,3−ジメトキシベンズアミド;
    5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;
    エチル−5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
    5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;
    3−t−ブチル−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−5−アミン;
    4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
    3−〔4−(5−アミノ−4−シアノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル〕ベンゼンスルホンアミド;
    エチル−5−アミノ−1−〔5−〔3−(アミノスルホニル)フェニル〕−6−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
    4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)−6−〔5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕ピリミジン;
    5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−1H−ピラゾール−4−カルボチオアミド;
    (3Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブタン−1,3−ジオン−3−{〔5−フェニル−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕ヒドラゾン};
    N−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}−4−メトキシベンズアミド;
    N−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}−3−フルオロベンズアミド;
    N−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    エチル−5−アミノ−1−〔5−フェニル−6−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート;
    5−アミノ−1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−N−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
    5−アミノ−N−(4,5−ジメチルフェニル)−1−〔5−(4−フルオロフェニル)−6−ピリジン−4−イル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
    1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−{1−〔5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル〕−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル}尿素;
    4−〔4−(メチルチオ)フェニル〕−5,6−ジフェニル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン;および
    5−フェニル−4−〔4−(メチルスルホニル)フェニル〕−6−〔4−(メチルチオ)フェニル〕−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
  3. 薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物とともに活性成分として請求項1又は2記載の化合物を含む薬剤組成物。
  4. 前記薬剤組成物が、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、液剤、エアゾールまたは懸濁液である請求項3記載の薬剤組成物。
  5. 前記組成物中における前記化合物の量が70重量%未満である請求項3記載の薬剤組成物。
  6. 疼痛障害、炎症および免疫疾患類の治療剤を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
  7. 関節リウマチ;骨粗しょう症;多発性骨髄腫;ぶどう膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;虚血性心疾患;動脈硬化;癌;虚血誘発細胞傷害;膵臓ベータ細胞破壊;骨関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸促進症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触性皮膚炎;筋肉変性症;悪液質;喘息;骨吸収疾患;虚血性再潅流傷害;脳損傷;多発性硬化症;敗血症;敗血症性ショック;毒素性ショック症候群;発熱、および感染による筋肉痛の治療剤を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
  8. TNF−α、IL−1β、およびIL−6のいずれかひとつまたは組み合わせまたは全ての血漿濃度を低下させる薬剤を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
  9. TNF−α、IL−1β、およびIL−6から選択されたサイトカイン類の産生を阻害する薬剤を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
  10. TNF−α、IL−1β、およびIL−6のようなサイトカイン類によって媒介される免疫疾患の治療剤を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
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