CN101360717B - 包含嘧啶环的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的通式(I)杂环化合物、它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和其组合物、代谢产物和前体药物。本发明更确切地提供新颖的通式(I)杂环。也包括治疗哺乳动物的免疫学疾病；炎症；疼痛症；类风湿性关节炎；骨质疏松；多发性骨髓瘤；眼色素层炎；急性与慢性骨髓性白血病；缺血性心脏病；动脉粥样硬化；癌症；缺血-诱导的细胞损害；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；克罗恩氏病；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；肌肉变性；恶病质；哮喘；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；脑创伤；多发性硬化；脓毒病；脓毒性休克；中毒性休克综合征；发热；和由感染引起的肌痛的方法，包含给予有效量的上述式(I)化合物。

Description

包含嘧啶环的化合物
发明领域
本发明涉及新颖的通式(I)杂环化合物、它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和其组合物、代谢产物和前体药物。本发明更确切地提供新颖的通式(I)杂环。 
Figure DEST_PATH_GDA00003339439800011
本发明也提供制备上述新颖的通式(I)杂环化合物、它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和其组合物、代谢产物和前体药物的方法。本发明也涉及可用于制备这类化合物的中间体。 
本发明的新颖的杂环化合物可用于治疗炎症和免疫学疾病。确切而言，本发明化合物可用于治疗癌症、炎症和免疫学疾病，这些疾病是由细胞因子、例如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8和环加氧酶、例如COX-1、COX-2、COX-3介导的。本发明化合物也可用于治疗类风湿性关节炎；骨质疏松；多发性骨髓瘤；眼色素层炎；急性与慢性骨髓性白血病；缺血性心脏病；动脉粥样硬化；癌症；缺血-诱导的细胞损害；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；克罗恩氏病；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；哮喘；肌肉变性；恶病质；I型与II型糖尿病；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；脑创伤；多发性硬化；脑型疟；脓毒病；脓毒性休克；中毒性休克综合征；由感染引起的发热和肌痛；和由HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和带状疱疹病毒介导的疾病。 
发明背景 
本发明涉及免疫学疾病或炎症的治疗，尤其这类疾病是由细胞因子或环加氧酶介导的。免疫系统的主要要素是巨噬细胞或抗原-呈递细胞，T细胞和B细胞。其他免疫细胞的角色是已知的，例如NK细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和树状细胞，但是它们在原发性免疫疾患中的角色是不确定的。巨噬细胞既是炎症的重要介质，又为T细胞刺激和增殖提供必要的“帮助”。最重要地，巨噬细胞制造IL-1、IL-12和TNF-α，它们都是强大的促炎分子，也为T细胞提供帮助。另外，巨噬细胞的活化导致一些酶的诱导，例如环加氧酶-2(COX-2)与环加氧酶-3(COX-3)，诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)，以及能够损害正常细胞的自由基的产生。很多因子都活化巨噬细胞，包括细菌产物、超抗原和干扰素γ(IFNγ)。相信该活化过程牵涉磷酸酪氨酸激酶(PTKs)和其他未定义的细胞激酶。 
细胞因子是由免疫细胞分泌的分子，大量慢性和急性病症已被确认与炎性应答的紊乱有关。大量细胞因子参与这种应答，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。似乎这些细胞因子在炎症调节中的活性至少在部分程度上依赖于细胞-信号传导途径上的一种酶的活化，该酶是MAP的成员，被称为CSBP和RK。这种激酶在受物理化学应激的刺激，用脂多糖或者用促炎细胞因子，例如IL-1和TNF处理后，被双重磷酸化所活化。因此，p38激酶活性抑制剂是有用的抗炎剂。 
细胞因子是由对介导免疫应答有重要意义的免疫细胞所分泌的分子。细胞因子产生可以引起其他细胞因子的分泌、细胞功能改变、细胞分裂或分化。炎症是机体对于损伤或感染的正常应答。不过，在炎性疾病中，例如类风湿性关节炎，病理性炎性过程能够引起发病和死 亡。细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在炎性应答中扮演核心角色，已经成为炎性疾病中干预点的目标。TNF-α是由活化巨噬细胞和其他细胞释放的多肽激素。在低浓度下，TNF-α通过活化白细胞和促进它们移行至血管外炎症部位，参与保护性炎性应答(Moser et a1.，J ClinInvest，83，444-55，1989)。在更高的浓度下，TNF-α能够充当强大的致热原，诱导其他促炎细胞因子的产生(Haworth et al.，Eur JImmunol，21，2575-79，1991；Brennan et al.，Lancet，2，244-7，1989)。TNF-α也刺激急性期蛋白的合成。在类风湿性关节炎中，这是一种慢性进行性炎性疾病，影响约1％的成年美国人，TNF-α介导引起关节损害和破坏的细胞因子级联(Arend et al.，Arthritis Rheum，38，151-60，1995)。TNF-α抑制剂包括可溶性TNF受体(etanercept)(Goldenberg，Clin Ther，21，75-87，1999)和抗-TNF-α抗体(infliximab)  (Luong et al.，Ann Pharmacother，34，743-60，2000)，最近被美国FDA批准为类风湿性关节炎的治疗剂。 
TNF-α水平升高也已经在很多其他疾患和疾病条件中有牵连，包括恶病质、脓毒性休克综合征、骨关节炎、炎性肠疾病(IBD)，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等。 
TNF-α和/或IL-1水平高于基础水平已经在介导或恶化一些疾病状态中有牵连，包括类风湿性关节炎；骨质疏松；多发性骨髓瘤；眼色素层炎；急性与慢性骨髓性白血病；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；克罗恩氏病；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；哮喘；肌肉变性；恶病质；I型与II型糖尿病；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化；脑创伤；多发性硬化；脑型疟；脓毒病；脓毒性休克；中毒性休克综合征；发热，和由感染引起的肌痛。HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和带状疱疹也为TNF-α所恶化。 
可以看出，TNF-α抑制剂潜在地可用于治疗多种疾病。在若干专利中已经描述了抑制TNF-α的化合物。 
细胞因子在多细胞生物的细胞之间的通信中扮演重要角色。早期研究表明，B细胞系响应于宿主免疫防御机理而趋于分泌IL-6，但是近几十年的研究已经表明在各种癌症表型中IL-6的水平升高。 
IL-6已被发现是多发性骨髓瘤细胞的生长因子；抗IL-6抗体被显示阻滞白血病患者中的骨髓瘤细胞增殖(Lkein et a1.，Blood，78，(5)，pp1198-1204，1991 and Lu et al.，Err.J.Immunol.，22.2819-24，1992)。 
炎性细胞因子、特别是IL-6和TNF-α的水平升高也似乎与癌症-相关性恶病质有关，这是一种牵涉脂肪与骨骼肌组织丢失的综合征，并且对于增加热量摄入没有响应。恶病质也可以涉及急性期蛋白的角色。急性期应答和急性期蛋白(例如C-反应性蛋白(CRP))的产生受到IL-6的介导。研究发现IL-6水平升高则升高急性期蛋白，有趣的是，这也与体重下降增加和存活率降低有关。因而，伴随IL-6水平的升高，氨基酸代谢从外周组织转向肝脏，用于急性期蛋白的产生。这继而引起肌肉消瘦，这是恶病质的表现。因此，细胞因子-诱导的急性期应答可以是癌症-相关性恶病质的主要表现。而且，减少或阻滞动物模型中的IL-6活性削弱恶病质，进一步证明IL-6在这种综合征的发展中所扮演的本质角色(关于优秀的综述，参见Michael.J.Tisdalein“Biology of Cachexia”，Journal of National Cancer Institute，Vol.89，No.23，Dec.3，1997)。 
因而，具有IL-6抑制活性的化合物可以用于各种炎性疾病、脓毒病、多发性骨髓瘤、类浆细胞白血病、骨质疏松、恶病质、牛皮癣、肾炎、卡波济氏肉瘤、类风湿性关节炎、自体免疫疾病、子宫内膜异位和实体癌症(PCT：WO 02/074298 A1)。在美国专利6,004,813、5,527,546和5,166,137中已经描述了抑制IL-6的化合物。 
细胞因子IL-1β也参与炎性应答。它刺激胸腺细胞增殖、成纤维细胞生长因子活动和前列腺素从滑膜细胞中释放。细胞因子IL-1β水平升高或失调已经与一些炎性疾病和其他疾病状态有关，包括但不限于成人呼吸窘迫综合征、变态反应、阿尔茨海默氏病等。由于IL-1β 的过度产生与大量疾病条件有关，需要开发抑制IL-1β产生或活性的化合物。 
在动物类风湿性关节炎模型中，多次关节内注射IL-1已经引起关节炎的急性与破坏性形式(Chandrasekhar et aL，Clinical ImmunolImmunopathol.55，382，1990)。在使用经过培养的类风湿性滑膜细胞的研究中，IL-1是比TNF-α更加强大的基质降解酶诱导剂(Firestein，Am.J.Pathol.140，1309，1992)。在局部注射的部位，已经观察到嗜中性白细胞、淋巴细胞和单核细胞的渗出。该渗出归属于细胞因子(例如IL-8)的诱导和粘附分子的增量调节(Dinarello，Eur.Cytokine Netw.5，517-531，1994)。 
在类风湿性关节炎中，IL-1和TNF-α都诱导滑膜细胞和软骨细胞产生胶原酶和中性蛋白酶，这引起关节炎关节内的组织破坏。在关节炎模型中(大鼠和小鼠中胶原-诱发的关节炎CIA)，CIA的诱发之前或之后的TNF-α关节内给药引起关节炎的加速发作和更严重的疾病过程(Brahn et al.，Lymphokine Cytokine Res.11，253，1992；andCooper，Clin.Exp.Immunol.898，244，1992)。 
IL-8已经在恶化和/或导致很多其中介导大量嗜中性白细胞浸润至炎症或损伤(例如缺血)部位内的疾病状态中有牵连；IL-8的趋化属性包括但不限于如下：哮喘、炎性肠疾病、牛皮癣、成人呼吸窘迫综合征、心肾再灌注损伤、血栓形成和肾小球性肾炎。除了对于嗜中性白细胞的趋化效应以外，IL-8还具有活化嗜中性白细胞的能力。因而，IL-8水平的减低可以减少嗜中性白细胞浸润。 
据报道，环加氧酶存在三种亚型，即COX-1、COX-2和COX-3。COX-1酶是必要的，主要负责胃液的调节，而COX-2酶以基础水平存在，据报道在炎性应答的前列腺素合成中扮演重要角色。这些前列腺素已知导致机体的炎症。因此，如果这些前列腺素的合成通过抑制COX-2酶加以终止，炎症和其相关疾患得以治疗。COX-3具备糖基化-依赖性环加氧酶活性。对比犬COX-3活性与鼠COX-1和COX-2证明，这种酶被镇痛/解热药所选择性地抑制，例如对乙酰氨基酚、非那西汀、安替比 林和安乃近，并且被一些非甾族抗炎药所强烈地抑制。因而，COX-3的抑制可能代表这些药物降低疼痛和可能发热的主要核心机理。在考昔类开发之前的早期报道显示，COX-1酶的抑制剂导致胃溃疡，而选择性COX-2和COX-3酶抑制剂避免了这种功能，因此被发现是安全的。但是，最近的报道显示，选择性COX-2抑制剂(考昔类)与心血管风险有关。因此，COX-2的抑制而不导致心血管风险和由COX-1的抑制引起的胃溃疡被显示是安全的。 
这里给出几份公开最接近化合物的现有技术参考文献： 
i)US 6,420,385公开新颖的式(IIa)化合物， 
其中： 
Figure S2006800513843D00061
代表 
Figure S2006800513843D00062
X是O，S或NR5；R1和R2各自独立地代表--Y或--Z--Y，R3和R4 各自独立地是--Z--Y，或者R3是氢原子团；其条件是R4不是取代的芳基、(取代的芳基)甲基或(取代的芳基)乙基原子团；其中每个Z独立地是可选被取代的烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基或杂芳基；Y独立地是氢、卤代基、氰基、硝基等；R5独立地是氢、可选被取代的烷基、链烯基、炔基等；R11和R12各自独立地代表可选被取代的芳基或杂芳基。 
这些化合物的实例如式(IIb)所示， 
Figure S2006800513843D00063
ii)US 5,728,704公开新颖的式(I)嘧啶， 
Figure S2006800513843D00064
其中R1是氢、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1 -C6)烷基-SO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO2--(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、二羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、选自苯基和萘基的芳基、芳基-(C1-C6)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和苯基-(C1-C4)烷基，或者R2和R3与它们所连接的氮一起构成环状基团，选自氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基和吗啉代基，其中所述环状基团可以可选地被取代；R4是氢、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、萘基或呋喃基，其中所述苯基、萘基和呋喃基可以可选地被取代；R5是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)羟基烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、苯基或呋喃基。 
iii)US 6,420,385和6,410,729公开新颖的式(IIe)化合物， 
Figure S2006800513843D00071
其中R1和R2各自独立地是-Z-Y，优选地，R2是氢原子团、C1-C4烷基、卤代基、羟基、氨基等，Z独立地是价键、烷基、链烯基等，Y独立地是氢原子团、卤代基、硝基原子团；R20独立地是(1)烷基、链烯基、杂环基原子团、芳基、杂芳基；R21独立地是氢原子团、R20；R22 独立地是氢、杂环基、芳基或杂芳基。 
iv)US 2005/0107413公开新颖的式(I)化合物， 
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，独立地代表氢、羟基、硝基、亚硝基、甲酰基、叠氮基、卤代基或者选自如下的取代或未取代的基团：烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂环基、酰基、酰氧基、环烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰 基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰基、羧酸或其衍生物；A代表下式的嘧啶衍生物 
Figure S2006800513843D00081
其中R5、R6、R7可以相同或不同，代表氢、硝基、亚硝基、甲酰基、叠氮基、卤代基或者选自如下的取代或未取代的基团：烷基、烷氧基、酰基、环烷基、卤代烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰基、羧酸或其衍生物；该嘧啶基团可以通过碳或氮原子连接于苯基环。 
发明目的 
我们已经将我们的研究集中于鉴别主要通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)发挥作用的细胞因子抑制剂，它们没有任何通常与TNF-α抑制剂有关的副作用，以及鉴别新颖的小分子抗癌剂。我们的持续努力已经获得了新颖的式(I)杂环化合物。这些衍生物可用于治疗炎症、癌症和免疫学疾病。确切而言，本发明化合物可用于治疗由细胞因子、例如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12介导的免疫学疾病，和炎症。本发明化合物也可用于治疗类风湿性关节炎；骨质疏松；多发性骨髓瘤；眼色素层炎；急性与慢性骨髓性白血病；缺血性心脏病；动脉粥样硬化；缺血-诱导的细胞损害；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；克罗恩氏病；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；哮喘；肌肉变性；恶病质；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；脑创伤；多发性硬化；脓毒病；脓毒性休克；中毒性休克综合征；发热；和由感染引起的肌痛。 
发明概述 
本发明涉及新颖的通式(I)杂环化合物， 
Figure S2006800513843D00091
它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、溶剂化物、药学上可接受的盐、其组合物、代谢产物和前体药物，其中A代表选自芳基的取代或未取代的基团；其中B代表选自芳基或吡啶基的取代或未取代的基团。 
若B是吡啶基，则R选自叠氮基、卤素、选自如下的取代或未取代的基团：烷氧基，酰基，烷基，环烷基，卤代烷基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基亚磺酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基；R1代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R2代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R3代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R4代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基， 卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物，X代表碳或氮原子。 
若B是芳基或吡啶基，则R代表取代或未取代的基团，选自芳基，杂芳基，芳氧基，-OSO2R’(其中R’可以选自取代或未取代的：烷基，芳基，烷基二烷基氨基，卤代烷基，杂环基，杂芳基等)和杂环基，该杂环基可以被独立选自如下的取代基取代：取代或未取代的芳基，烷基芳基(-CH2-芳基)，烷基杂芳基(-CH2-杂芳基)，取代的杂芳基羰基(-CO-杂芳基)，杂芳基，氰基烷基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，甲酰基和另一取代或未取代的杂环基；杂环基与嘧啶环的连接可以通过碳或氮；R1代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R2代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R3代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R4代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl， 羧酸及其衍生物；X代表碳或氮原子。 
若A和B都是芳基，则R选自叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，烷氧基，酰基，环烷基，卤代烷基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基亚磺酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基；R1代表氢，取代的氨磺酰基，取代或未取代的-SO2NHNH2和-SO2Cl；R3代表氢，取代的氨磺酰基，取代或未取代的-SO2NHNH2和-SO2Cl；其条件是任意一个R1或R3总是取代的氨磺酰基或者取代或未取代的-SO2NHNH2，或-SO2Cl等；R2代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，芳基，卤代烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物。R4代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，芳基，卤代烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物。 
发明详细说明 
本发明涉及新颖的式(I)杂环化合物， 
Figure S2006800513843D00111
它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、溶剂化物、药学上可接受的盐、其组合物、代谢产物和前体药物，其中A代表取代或未取代的芳基；其中B代表选自芳基或吡啶基的取代 或未取代的基团，X代表碳或氮原子。 
若B是吡啶基，则R选自叠氮基，卤素，例如氟，氯，溴，碘，选自如下的取代或未取代的基团：烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基等；芳基，例如苯基，萘基等，酰基，例如乙酰基，苯甲酰基等，取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，己基等，环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，卤代烷基，例如氯甲基，氯乙基，三氟甲基，三氟乙基，二氯甲基，二氯乙基等；氨基，肼基团例如肼和甲基肼，单烷基氨基，例如-NHCH3，-NHC2H5，-NHC3H7，-NHC6H13；二烷基氨基，例如-N(CH3)2，-NCH3(C2H5)，-N(C2H5)2 等；酰基氨基，例如-NHC(＝O)CH3，-NHC(＝O)C2H5，-NHC(＝O)C3H7，-NHC(＝O)C6H13等，烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基等，烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，正丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基等，芳基磺酰基，芳基亚磺酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基等；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基，萘氧基羰基等，氨磺酰基；R1代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，例如苯基，萘基等，芳氧基，例如苯氧基，萘氧基等；酰氧基，例如MeCOO-，EtCOO-，PhCOO-等；氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R2代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R3代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基， 烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R4代表氢，羟基，硝基，甲酰基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；X代表氮。 
若B是芳基或吡啶基，则R代表取代或未取代的基团，选自芳基，杂芳基，该杂芳基可以选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，嘧啶基，吡嗪，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻唑基等，芳氧基，-OSO2R’(其中R’可以选自取代或未取代的：烷基，芳基，烷基二烷基氨基，卤代烷基，杂环基，杂芳基等)和杂环基，例如吗啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，噻唑烷等；该杂环基可以被独立选自如下的取代基取代：取代或未取代的芳基，杂芳基，烷基芳基(-CH2-芳基)，烷基杂芳基(-CH2-杂芳基)，取代的杂芳基羰基(-CO-杂芳基)，氰基烷基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，甲酰基和另一取代或未取代的杂环基；杂环基与嘧啶环的连接可以通过碳或氮；R1代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R2代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；R3代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸 及其衍生物；R4代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物；X代表碳或氮原子。 
若A和B都是芳基，则R选自叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，烷氧基，酰基，环烷基，卤代烷基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基亚磺酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基；R1代表氢，取代的氨磺酰基，取代或未取代的-SO2NHNH2和-SO2Cl；R3代表氢，取代的氨磺酰基，取代或未取代的-SO2NHNH2和-SO2Cl；其条件是任意一个R1或R3总是取代的氨磺酰基或者取代或未取代的-SO2NHNH2，或-SO2Cl等；R2代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，芳基，卤代烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物。R4代表氢，羟基，硝基，叠氮基，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：烷基，芳基，卤代烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，肼，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，烷氧基羰基，烷氧基烷基，氨磺酰基，-SO2NHNH2，-SO2Cl，羧酸及其衍生物。 
当基团R、R1、R2、R3、R4和R’被一个或多个取代基取代时，这些取代基可以选自卤素，羟基，硝基，氰基，脲，叠氮基，氨基，亚氨基-1-苯基丁酮，酰胺，硫代酰胺，肼，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，环烷基，芳氧基，酰基，例如乙酰基，苯甲酰基等，卤代酰基，酰氧基酰基，杂环基，芳基，杂芳基，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基等，芳氧基羰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，硫代烷基，硫代芳基，氨磺酰基，烷氧基烷基， 羧酸及其衍生物，例如异羟肟酸、异羟肟酸盐、酯、酰胺和酰卤。这些取代基进一步可选地被选自如下的取代基取代：羟基、烷氧基、卤素、酰基、卤代烷基、烷基、芳基等，它们继而可以进一步被卤素、烷基等基团取代。 
术语类似物包括这样一种化合物，它不同于母体结构的一个或多个C、N、O或S原子。因此，其中母体结构中的一个N原子被S原子代替的化合物是前者的类似物。 
术语立体异构体包括不同于彼此的原子空间排列的异构体，但是它们的化学式和结构是相同的。立体异构体包括对映体和非对映体。 
术语互变体包括处于平衡中的容易相互转化的化合物异构形式。烯醇-酮互变异构是一个实例。 
术语多晶型包括具有化学上相同结构的化合物的结晶学上不同的形式。 
术语药学上可接受的溶剂化物包括溶剂分子与溶质化合物分子或离子的组合。 
术语衍生物表示借助简单的化学过程，转化一个或多个官能团，例如氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等，从根据式(I)的化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、水合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物得到的化合物。 
本发明的药学上可接受的盐包括碱金属，象Li、Na和K，碱土金属，象Ca和Mg，有机碱的盐，例如二乙醇胺、α-苯基乙基胺、苄基胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、胆碱、羟乙基哌啶等，铵或取代的铵盐，铝盐。盐也包括氨基酸盐，例如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等。盐可以酌情包括酸加成盐，它们是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮基戊二酸盐等。药学上可接受的溶剂化物可以是水合物或者包含其他结晶溶剂，例如醇类。 
术语一旦被描述过，在本专利中适用相同的含义。 
根据本发明的特别有用的化合物包括：
1.N-({4-[4-氨基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基}磺酰基)乙酰胺； 
2.4-{4-氨基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺； 
3.4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰氯； 
4.4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺； 
5.4-{4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺； 
6.N-[(4-{4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯基)磺酰基]乙酰胺； 
7.4-{4-肼基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰肼； 
8.4-[4-(4-氟苯基)-6-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰肼； 
9.N-[(4-{4-肼基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯基)磺酰基]乙酰胺； 
10.4-{4-肼基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺； 
11.4-肼基-5-苯基-6-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
12.4-肼基-5-苯基-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
13.5-(4-氟苯基)-4-肼基-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
14.2，2，2-三氟-N′-[5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酰肼； 
15.N′-[5-苯基-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酰肼； 
16.2，2，2-三氟-N′-[5-苯基-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酰肼； 
17.N-[(4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯基)磺酰基]乙酰胺； 
18.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基萘磺酸酯； 
19.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-3-氯丙烷-1-磺酸酯； 
20.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-3-(三氟甲基)苯磺酸酯； 
21.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酸酯； 
22.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯； 
23.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-4-硝基苯磺酸酯； 
24.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-4-三氟甲氧基苯磺酸酯； 
25.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基噻吩-2-磺酸酯； 
26.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-4-氟苯磺酸酯； 
27.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-2-氟苯磺酸酯； 
28.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基-(二甲基氨基)丙烷磺酸酯； 
29.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-(N-苄基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶； 
30.4-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
31.4-[5-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
32.N-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
33.4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
34.4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺； 
35.5-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺； 
36.4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-{4-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
37.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)嘧啶； 
38.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
39.N-甲基-4-{4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰胺； 
40.4-{5-[4-氟苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-6-基}苯磺酰胺； 
41.4-{6-[4-氟苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰胺； 
42.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{4-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
43.5，6-二苯基-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
44.5-[4-氟苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-6-吡啶 -4-基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
45.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-[4-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
46.4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
47.6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{4-[(5-硝基-2-噻吩基)甲基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
48.4，5-二苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶； 
49.4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶； 
50.3-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
51.3-[5-苯基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
52.3-[5-(3-氨基磺酰基苯基)]-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
53.3-[4-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
54.3-[4-(4-氟苯基)-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
55.3-[5-苯基-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
56.3-[6-[(4-羟基环己基)氨基]-5-(3-氨基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
57.3-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
58.3-[6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
59.乙基-1-[5-(3-氨基磺酰基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-羧酸酯； 
60.3-[4-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
61.乙基1-[5-苯基-6-(3-氨基磺酰基苯基)1-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-羧酸酯； 
62.4-[5-苯基-6-(3-吗啉代磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吗啉； 
63.3-[4-(4-氟苯基)-6-吗啉-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
64.(3R)-1-[6-(4-氟苯基)-5-(3-氨基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇； 
65.乙基(2S，4R)-4-羟基-1-[6-(4-氟苯基)-5-(3-氨基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸酯； 
66.4-[4-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-(3-氨基磺酰基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶； 
67.5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
68.4-(4-甲基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶； 
69.4-[5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲醛； 
70.1′-[5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1，4′-联哌啶； 
71.3-[4-(4-氟苯基)-6-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
72.3-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
73.5-(3-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲 基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}嘧啶； 
74.5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}嘧啶； 
75.3-[4-(4-氟苯基)-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
76.1-[5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酰胺； 
77.5-(3-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-6-{4-[(三氟甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶； 
78.3-[4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
79.3-[4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
80.3-[4-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
81.5-(4-氟苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
82.3-[6-(4-吡啶-5-三氟甲基-2-基哌嗪-1-基)]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
83.3-[6-{4-[2，6-二甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
84.3-[6-{4-[5-(硝基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺； 
85.3-[6-{4-[5-(氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-4-[4-氟苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
86.4-[5-(乙酰基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
87.N-({3-[4-吡啶-2-基]哌嗪-1-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基}磺酰基)乙酰胺； 
88.4-氟苯基-5-(3-丙酰氨基磺酰基苯基)-6-([4-吡啶-2-基]哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶； 
89.1-{5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酸； 
90.4-[4-(甲氧基氨基羰基)哌啶-1-基}-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶； 
91.甲基-3-甲氧基-4-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}氧基)苯甲酸酯； 
92.3-甲氧基-4-({6-(4-氟苯基)-5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}氧基)-N-甲氧基苯甲酰胺； 
93.4-{[5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-N，3-二甲氧基苯甲酰胺； 
94.5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈； 
95.乙基-5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯； 
96.5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲腈； 
97.3-叔丁基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺； 
98.4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶； 
99.3-[4-(5-氨基-4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺； 
100.乙基-5-氨基-1-[5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯； 
101.4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶； 
102.5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑 -4-硫代酰胺； 
103.(3Z)-4，4，4-三氟-1-苯基丁烷-1，3-二酮-3-{[5-苯基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]腙} 
104.N-{1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-4-甲氧基苯甲酰胺； 
105.N-{1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-3-氟苯甲酰胺； 
106.N-{1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 
107.乙基-5-氨基-1-[5-苯基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯； 
108.5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 
109.5-氨基-N-(4，5-二甲基苯基)-1-[5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 
110.1-(2，6-二氯苯基)-3-{1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}脲； 
111.4-[4-(甲硫基)苯基]-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶；和 
112.5-苯基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶。 
按照本发明的另一种实施方式，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法， 
Figure S2006800513843D00231
其中B代表吡啶，R代表卤原子，它们可以通过转化式(Ia)化合物加以制备，其中所有符号都是如前文所定义的。 
Figure S2006800513843D00241
式(Ia)化合物是按照我们的PCT/IB03/01289所述工艺制备的。 
在如下条件下进行式(Ia)化合物的转化，使用诸如磷酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷等试剂，在有或没有溶剂的存在下，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、邻-二氯苯、二苯醚等或其混合物，在有或没有催化量的二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺等的存在下。反应在20℃至回流温度范围内的温度下进行2至12小时。 
在本发明的另外一种实施方式中，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法 
其中B代表吡啶，R代表叠氮基或者肼或取代的肼，它们可以通过转化式(Ib)化合物加以制备，其中所有符号都是如前文所定义的。 
式(Ib)化合物的转化可以在一当量或以上当量金属叠氮化物的存在下进行，例如LiN3、NaN3、三烷基叠氮化硅等或者水合肼或取代的肼。反应可以在溶剂的存在下进行，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、邻-二氯苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二苯醚等或其混合物。反应可以在环境温度至溶剂回流温度范围 内的温度下进行，优选0℃至100℃。反应时间可以从0.5至18小时。 
在本发明的另外一种实施方式中，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法 
Figure S2006800513843D00251
其中R代表取代或未取代的杂环基，其他符号是如前文所定义的，它们可以通过转化式(Ib)化合物加以制备，其中所有符号都是如前文所定义的。 
Figure S2006800513843D00252
式(Ib)化合物是按照我们的PCT/IB03/02879所述工艺制备的。 
在如下条件下进行式(Ib)化合物的转化，利用适当的杂环基或被保护的杂环基，例如吗啉、哌嗪、苄基哌嗪、哌啶等，这些杂环基可以进一步被杂芳基、苄基、烷基杂芳基和其他羧酸杂环基取代，例如糠酸、噻吩羧酸、吡嗪羧酸等，在有或没有适当的溶剂的存在下，象甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、邻-二氯苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二苯醚、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酸等或其混合物，或者借助净反应。反应可以在酸性条件下进行，使用无机或有机酸，或者在碱性条件下进行，也就是碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物、碱金属与碱土金属的烷基化物与醇盐。反应可以在Pd2(dba)3、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-二萘基(BINAP)、EDCI、HOBT、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶，或者使用相转移催化剂，也就是三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛酰基甲基氯化铵(aliquat 336)等。反应通常在冷却至回流条 件下进行。终产物利用色谱技术或者借助重结晶纯化。反应可以进行2至20小时。 
在本发明的另外一种实施方式中，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法 
Figure S2006800513843D00261
其中R代表-OSO2R’，所有其他符号都是如上所定义的，可以通过转化式(Ia)化合物加以制备，其中所有其他符号都是如前文所定义的。 
Figure S2006800513843D00262
式(Ia)化合物是按照我们的PCT/IB03/01289所述工艺制备的。 
在如下条件下进行式(Ia)化合物的转化，利用适当的杂环基或芳基或烷基磺酰氯或磺酸，例如萘磺酰氯、萘磺酸、苯磺酸、苯磺酰氯、噻吩磺酰氯、噻吩磺酸、丙磺酰氯、丙磺酸、氯丙磺酰氯等，在有或没有适当的溶剂的存在下，象甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、邻-二氯苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二苯醚、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酸等或其混合物，或者借助净反应。反应可以在酸性条件下进行，使用无机或有机酸，或者在碱性条件下进行，也就是碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物、碱金属与碱土金属的烷基化物与醇盐。反应可以在相转移催化剂的存在下进行，也就是三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛酰基甲基氯化铵(aliquat 336)等。反应通常在冷却至回流条件下进行。终产物利用色谱技术或者借助重结晶纯化。反应可以进行2至20小时。 
在本发明的另外一种实施方式中，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4代表SO2Cl，所有其他符号都是如前文所定义的，它包含使式(Ic)化合物反应，其中所有符号都是如前文所定义的。其中，任意代表氢的R1、R2、R3和R4在用氯磺酸处理后被-SO2Cl代替；这可以导致单/二取代两种可能性。 
Figure S2006800513843D00271
式(Ic)化合物与氯磺酸的反应可以在溶剂的存在下进行，例如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、氯仿等或其混合物，或者没有溶剂的存在。反应可以在0℃至回流温度范围内的温度下进行2至24小时。 
在本发明的另外一种实施方式中，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法，其中R1、R2、R3或R4代表-SO2NHCH3、-SO2NHNH2，所有其他符号都是如前文所定义的，它包含使式(Id)化合物，其中R1、R2、R3或R4代表-SO2Cl，所有其他符号都是如前文所定义的；与甲基胺或适当的烷基胺或水合肼或取代的肼反应。 
Figure S2006800513843D00272
式(Id)化合物与烷基胺或适当的肼的反应可以在溶剂的存在下进行，例如乙腈、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、氯仿、水、醇等或其混合物，或者没有溶剂。反应可以在0℃至回流温度范围内的温度下进行2至24小时。 
在本发明的另外一种实施方式中，提供制备新颖的式(I)杂环化合物的方法 
Figure S2006800513843D00281
其中R代表取代或未取代的杂芳基，其他符号是如前文所定义的，它们可以通过转化式(Ie)化合物加以制备，其中所有符号都是如前文所定义的。 
Figure S2006800513843D00282
(Ie)与诸如1-甲氧基亚乙基丙二腈、乙基-2-氰基-3，3-双(甲硫基)丙烯酸酯、乙氧基亚甲基丙二腈、新戊酰腈、乙酰基丙酮、1-乙氧基亚乙基丙二腈等试剂在如下条件下反应，在醇溶剂中，例如乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇等，或者在氯化溶剂中，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，或者烃溶剂，例如甲苯等，温度从0至200℃，时间为0.5至24小时。有些如此得到的杂环化合物进一步与酰基或芳酰基卤化物反应如下，例如取代或未取代的苯甲酰氯，在碱的存在下，例如三乙胺、二异丙胺等，在氯化溶剂中，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，温度从0至100℃，时间为0.5至24小时。 
(Ie)与1，3-二酮、例如乙酰基丙酮、苯基三氟乙酰基丙酮等反应如下，在醇溶剂中，例如乙醇、甲醇等，温度从0至150℃，时间为0.5至24小时。 
药学上可接受的盐是如下制备的，在溶剂中，象乙醚、四氢呋喃、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等，使式(I)化合物与1至10当量的碱反应，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。也可以使用溶剂混合物。有机碱例如二乙醇胺、α-苯基乙基胺、苄基胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、胆碱、胍等、铵或取代的铵盐、铝盐。可以使用氨基酸制备氨基酸盐，例如甘 氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸等。作为替代选择，酸加成盐酌情是如下制备的，在溶剂中，象乙酸乙酯、乙醚、醇类、丙酮、四氢呋喃、二噁烷等，用酸处理，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、草酸等。也可以使用溶剂混合物。 
应当注意，本发明化合物可以含有可以存在互变异构形式的基团，尽管本文命名、描述、显示和/或要求保护一种形式，不过所有肼形式也都被固有地包括在这类名称、说明、显示和/或权利要求中。 
构成本发明一部分的化合物立体异构体可以如下制备，在可能的过程中使用反应剂的单一对映体形式，或者在试剂或催化剂的单一对映体形式的存在下进行反应，或者借助常规方法拆分立体异构体混合物。一些优选的方法包括利用微生物拆分，拆分与手性酸生成的非对映体盐，例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，只要可用，或者使用手性碱，例如马钱子碱、金鸡纳生物碱、它们的衍生物等。常用的方法由Jaques等汇编在“Enantiomers，Racemates andResolution”(Wiley Interscience，1981)中。 
式(I)化合物的前体药物也为本发明所涵盖。前体药物是一种有活性或无活性的化合物，在前体药物对患者给药后，通过体内生理作用、例如水解、代谢等，被化学修饰为本发明化合物。在制备和使用前体药物中所牵涉的适合性和技术是本领域技术人员熟知的。 
构成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶型可以借助式(I)化合物在不同条件下的结晶加以制备。例如，使用不同的重结晶常用溶剂或它们的混合物；在不同的温度下结晶；在结晶期间各种冷却方式，从非常快到非常慢。加热或熔化化合物继之以逐渐或立即冷却，也能够得到多晶型。多晶型的存在可以借助固体探针NMR光谱、IR光谱、示差扫描量热法和粉末X-射线衍射或其他这类技术加以测定。 
构成本发明一部分的式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物可以借助常规方法制备，例如将式(I)化合物溶于溶剂，例如水、甲醇、 乙醇、溶剂混合物，例如丙酮：水、二噁烷：水、N，N-二甲基甲酰胺：水等，优选水，再利用不同的结晶技术重结晶。 
本发明也提供药物组合物，含有一种或多种如上定义的通式(I)化合物、它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、水合物、代谢产物、前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，与通常药学上采用的载体、稀释剂的组合，可用于治疗炎症、关节炎、疼痛、发热、牛皮癣、变应性疾病、哮喘、炎性肠综合征、胃肠溃疡、心血管疾患(包括缺血性心脏病、动脉粥样硬化)、癌症、缺血-诱导的细胞损害(特别是由中风导致的脑损害)和其他与自由基有关的病理疾患。 
药物组合物可以是在正常情况下采用的形式，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液、悬液等，可以在适合的固体或液体载体或稀释剂或者适合的无菌介质中含有矫味剂、甜味剂等，形成可注射的溶液或悬液。组合物可以借助本领域已知的方法制备。组合物中活性成分的量可以小于70％按重量计。这类组合物通常含有1至25％、优选1至15％按重量计的活性化合物，组合物的其余部分是药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂。 
适合的药学上可接受的载体包括固体填充剂或稀释剂和无菌的水性或有机溶液。活性化合物在这类药物组合物中的含量将足以提供上述范围内的所需剂量。因而，就口服给药而言，化合物可以与适合的固体或液体载体或稀释剂合并制成胶囊、片剂、粉剂、糖浆、溶液、悬液等。如果需要的话，药物组合物可以含有附加组分，例如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。就肠胃外给药而言，化合物可以与无菌的水性或有机介质合并制成可注射的溶液或悬液。例如，可以使用在芝麻或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及化合物的水溶性药学上可接受的酸加成盐或者碱金属或碱土金属盐的水溶液。以这种方式制备的可注射溶液然后可以被静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，在人类中肌内给药是优选的。 
本发明的药物组合物有效降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平、COX-1 和COX-2活性，而不导致溃疡。本发明的药物组合物因而有效治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、炎性肠疾病、牛皮癣、克罗恩氏病、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、骨吸收疾病和骨质疏松。本发明的药物组合物也有效治疗缺血性心脏病、缺血-诱导的细胞损害、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、脑创伤、多发性硬化、脓毒病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、发热、和由感染引起的肌痛。本发明的药物组合物也有效治疗癌症、急性与慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和胰腺β细胞破坏。进而，本发明的药物组合物可用于治疗如下疾患，包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏症、接触性皮炎、哮喘、肌肉变性、恶病质、I型与II型糖尿病。 
一般而言，医师在治疗期间可以容易地确定和调节有效治疗患者特定病症的剂量，以减轻该病症或疾病的症状或适应症。一般而言，活性化合物的每日剂量在约0.01至1000mg/kg体重的范围内就给药而言是适当的，以获得有效的结果。每日剂量可以在单一剂量中或者分成若干剂量给予。在有些情况下，依赖于个体的反应，可能需要向上或向下偏离最初开处方的每日剂量。典型的药物制备物在正常情况下每剂含有约0.2至约500mg式I活性化合物和/或其药学活性盐或溶剂化物。 
尽管本发明化合物可以作为单独的活性药物成分给药，不过它们也可以与一种或多种本发明化合物或其他成分联合使用。在作为组合给药时，治疗剂可以被配制成独立的组合物，在同一时间或不同时间给予，或者可以作为单一组合物给予治疗剂。 
术语“治疗有效量”或“有效量”表示式I化合物或化合物的混合物在单独或者与其他疗法联合对需要这类治疗的哺乳动物给药时，足以实现如下定义的治疗的量。更具体而言，它是足以降低细胞因子、例如TNF-α、IL-1β、IL-6和治疗自体免疫疾病、炎症、免疫学疾病和癌症的量。 
本文所用的术语“动物”包括所有哺乳动物，特别是人类。这类动物在本文中也被称为需要治疗的受治疗者或患者。治疗有效量将因 所治疗的受治疗者与疾病条件、受治疗者的体重与年龄、疾病条件的严重性、所选择的特定式I化合物、所要遵循的服药制度、给药的时间、给药的方式等而异，所有这些都能够容易地为本领域普通技术人员加以确定。 
术语“治疗”表示对哺乳动物疾病的任何处置，包括： 
a)预防该疾病，也就是导致该疾病的临床症状不发展； 
b)抑制该疾病，也就是延缓或阻止临床症状的发展；和/或 
c)缓解该疾病，也就是导致临床症状的消退。 
本领域技术人员从上述说明能够容易地确定本发明的本质特征，在不背离其精神和范围的前提下，对发明进行各种变化和修改，以适应各种用途和条件。 
本发明由下列实施例所提供，它们仅供举例说明，不应被认为限制发明的范围。对本领域技术人员而言显而易见的差异和变化也在由权利要求书所限定的本发明范围和属性内。 
制备例1
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的合成 
Figure S2006800513843D00321
向4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(5.5g，13.33mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)的THF(500ml)溶液连续通入氨气达30小时，在0-10℃下搅拌。反应完成后，在真空中完全蒸馏THF，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。合并有机层，用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(3.6g，收率87.79％)。 
按照上述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00331
实施例3
4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰氯的合成 
Figure S2006800513843D00332
向氯磺酸溶液(605mmol，40.4ml)缓慢加入4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(5.0g，12.1mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)，在0℃下连续搅拌，直至加入完成。然后将反应混合物在32℃下搅拌，直至TLC确认反应完成。在剧烈搅拌下，缓慢将所得反应物倒在碎冰上，过滤所得固体，用水(100ml)充分洗涤，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。合并有机层，用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到4-{4-氯-6-[4-(甲基 磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰氯(2.75g，收率65.59％，HPLC纯度98.17％)。M.p：207-210℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.01(s，3H)，7.511-7.515(d，2H)，7.53-7.67(m，1H)，7.72-7.76(t，1H)，7.86-7.89(m，3H)，8.11-8.13(d，1H).IR(KBr)cm-1：1557，1524.MSm/z：511.6(M+)。 
实施例4
4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺的合成 
Figure S2006800513843D00341
向4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰氯(0.5g，0.98mmol，按照实施例3所述工艺制备)的二氯甲烷(5ml)溶液加入甲基胺溶液(0.08ml，0.98mmol，40％水溶液)，在0-10℃下搅拌。搅拌15分钟后，TLC确认反应完成。在减压下蒸馏除去溶剂，过滤所得固体，用冷水充分洗涤，得到标题化合物(0.446g，收率90.1％，HPLC纯度98.1％)。M.p：226-230℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.09-2.10(d，3H)，3.1(s，3H)，7.43-7.44(m，1H，D2O可置换)，7.54-7.56(d，2H)，7.69-7.81(m，4H)，7.86-7.88(d，2H).IR(KBr)cm-1：3335，1562，and 1530.MSm/z：506.1(M++1)。 
按照实施例4所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00342
Figure S2006800513843D00351
实施例7
4-{4-肼基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰肼的合成 
Figure S2006800513843D00352
向4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰氯(1g，1.9mmol，按照实施例3所述工艺制备)的乙醇(10ml)悬液加入水合肼(0.195g，3.9mmol)，在0-10℃下搅拌。继续在同一温度下搅拌3小时，直至TLC确认反应完成，使用乙酸乙酯和己烷作为溶剂系统。过滤重新出现的固体，用乙醇(5ml)洗涤，最后用己烷 (10ml)洗涤，得到所需化合物(0.9g，收率91.56％，HPLC纯度94.49％)。M.p.203-206 ℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.17(s，3H)，4.0(s，2H，D2O可置换)，7.44-7.46(d，3H)，7.59-7.64(m，1H)，7.76-7.77(d，3H)，8.33s，1H)，8.44(s，1H，D2O可置换).IR(KBr)cm-1：3353，1581，1567.MSm/z：503.1(M++1)。 
按照实施例7所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00361
Figure S2006800513843D00371
Figure S2006800513843D00372
实施例14
2，2，2-三氟-N’-[5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酰肼的合成 
Figure S2006800513843D00381
向5-(4-氟苯基)-4-肼基-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.5g，1.43mmol，实施例13，按照实施例7所述工艺制备)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸酐(0.22ml，1.57mmol)，在-40℃下搅拌。继续在同一温度下搅拌30分钟，直至TLC确认反应完成，使用乙酸乙酯与己烷(3∶7)作为溶剂系统。随后将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(50ml)萃取，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到所需化合物(0.34g，收率53.3％，HPLC纯度97％)。M.p.240-242℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.17-7.35(m，6H)，8.49-8.50(d，2H)，9.3(s，1H)，11.7(s，1H，D2O可置换).IR(KBr)cm-1：3678，3395，3208，and 1742.MSm/z：446.1(M++1)。 
按照实施例14所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00382
实施例17
N-[(4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯基)磺酰基]乙酰胺的合成 
Figure S2006800513843D00391
将4-{4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰胺(0.5g，1.01mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)、DMAP(0.01g)与乙酰氯(0.5g，6.36mmol)的溶液在30℃下搅拌。在相同条件下搅拌4小时后，TLC确认反应完成。随后将所得产物倒在冰上，遵循实施例14所述工艺，得到标题化合物(0.252g，46.41％，HPLC纯度98.82％)。M.p.：230-235℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(s，3H)，3.17(s，3H)，7.51-7.53(m，2H)，7.66-7.67(m，2H)，7.8-7.82(d，2H)，7.9(s，1H)，7.99(s，1H)，12.14(s，1H，D2O可置换).IR(KBr)cm-1：3150，1720，and 1525.MSm/z：533.7(M+)。 
实施例18
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基萘磺酸酯的合成 
Figure S2006800513843D00392
在0℃下，向6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(0.1g，0.25mmol，按照PCT/IB03/01289所述工艺制备)的二氯甲烷(10ml)溶液加入萘-1-磺酰氯(0.086g，0.37mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。随后在搅拌下加入吡啶 (0.04ml，0.5mmol)，继续在37℃下进一步搅拌6小时。在真空下除去二氯甲烷，将所得混合物用水∶乙酸乙酯(1∶1，100ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(25ml×3)。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(0.096g，收率67％)，m.p.204-206℃。1H-NMR(CDCl3)δ：2.99(s，3H)，7.12-7.14(d，2H)，7.26-7.29(dd，3H)，7.37-7.39(m，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.61-7.64(m，3H)，7.77-7.79(d，2H)，7.84-7.86(d，2H)，7.94-7.96(d，2H).MSm/z：585.1(M++1)。 
按照实施例18所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00401
Figure S2006800513843D00411
Figure S2006800513843D00412
Figure S2006800513843D00421
实施例29
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-(N-苄基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶的合成 
Figure S2006800513843D00422
向Pd2(dba)3(0.443g，0.484mmol)的甲苯(50ml)悬液加入外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-二萘基(0.151g，0.242mmol)，在 37℃下搅拌。搅拌10分钟后，在搅拌下将所得溶液加入到N-苄基哌嗪(2.51ml，14.55mmol)、4-氯-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(5g，12.12mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)与碳酸铯(5.53g，16.9mmol)的甲苯(80ml)悬液中。随后使反应混合物回流6小时，过滤。将所得固体用乙酸乙酯充分洗涤，所得有机层连续用水(100ml×3)、盐水(200ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(5.5g，收率82.21％)。 
制备例2 
方法A：
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶的合成 
Figure S2006800513843D00431
向6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-(N-苄基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(5g，9mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液加入二异丙基乙基胺(2.5ml，18mmol)，在0℃下搅拌。之后在搅拌下向其中加入1-氯-乙基氯甲酸酯(1.35ml，13.5mmol)，继续在37℃下进一步搅拌5小时。随后蒸发二氯甲烷至干，向所得产物滴加甲醇(20ml)，在60℃下回流3小时。将反应混合物倒在冰上，过滤；所得固体用己烷(100ml)和二异丙醚(50ml)洗涤，得到标题化合物(4g，收率95.9％)。 
方法B：
Figure S2006800513843D00432
将哌嗪(4.12g，47.8mmol)加入到4-氯-5，6-二苯基-2-三氟甲基嘧啶(4.0g，11.95mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)的乙腈(30ml)溶液中，在37℃下搅拌。2小时后TLC确认反应完成，然后将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(250ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(3.5g，收率76.25％，HPLC纯度100％)。M.p：160-162℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.5(s，4H)，3.16(t，4H)，7.07-7.08(m，2H)，7.17-7.31(m，9H，1H，D2O可置换).IR cm-1(KBr)：3304，3058，and 1559.MSm/z：385.2(M++1)。 
按照制备例2所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00441
Figure S2006800513843D00461
制备例3
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶的制备 
Figure S2006800513843D00462
向6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.2g，0.43mmol，按照制备例2所述工艺制备)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入噻吩-2-羧酸(0.149g，0.78mmol)，在37℃下搅拌，10分钟后加入EDCI(0.149g，0.78mmol)和HOBt(0.023g，0.173mmol)。进一步向所得澄清溶液加入TEA(0.179ml，2.9mmol)，搅拌18小时。随后将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，有机层分别连续用水、10％碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，经过柱色谱纯化(0.4％MeOH∶DCM)，得到标题化合物(0.12g，收率48.6％)，m.p.189-194℃。1H-NMR(CDCl3) δ：2.98(s，3H)，3.4-3.41(t，4H)，3.66-3.68(t，4H)，7.02-7.77(m，12H).MSm/z：573.2(M++1)。 
按照制备例3所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00471
Figure S2006800513843D00481
Figure S2006800513843D00491
实施例45
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-[4-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶的合成 
Figure S2006800513843D00492
向6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.2g，0.43mmol，按照制备例2所述工艺制备)的二氯乙烷(25ml)溶液加入噻唑-2-甲醛(0.144g，1.3mmol)，在37℃下搅拌。5分钟后，向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.364g，1.72mmol)，10分钟后向其中加入乙酸(0.1ml)。将反应混合物在相同条件下搅拌36小时。随后将反应混合物用乙酸乙酯∶水(1∶1，100ml)处理，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发所得固体经过柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲 烷(0.5∶99.5)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.11g，收率45.6％)。 1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.89(m，2H)，1.25-1.28(t，2H)，1.33-1.38(t，2H)，2.85(s，6H)，2.97(s，3H)，7.04-7.74(m，9H).MSm/z：544.59(M++1)。 
按照实施例45所述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00501
实施例48
4，5-二苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶的合成。 
Figure S2006800513843D00502
向4-氯-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.5g，1.49mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入1-吡啶-2-基哌嗪(0.107g，0.66mmol)和无水碳酸钾(0.2g)，在28℃下搅 拌。将反应混合物搅拌4小时，当TLC确认完成时，将其倒在冰上。过滤所得固体，用水(20ml)洗涤。然后将上述固体溶于二氯甲烷(50ml)，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.48g，收率69.66％，HPLC纯度99.8％)。M.p.165-167℃.1H-NMR(CDCl3)δ：3.43(s，8H)，6.58-6.64(m，2H)，7.14-7.21(m，7H)，7.26-7.29(m，3H)，7.45-7.49(t，1H)，8.14-8.15(d，1H).IRcm-1(KBr)：3436，2839，1591，and 1557.MSm/z：462.1(M++1)。 
与上相似制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00511
制备例4
3-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺盐酸盐(实施例50的盐酸盐)和4-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺盐酸盐(实施例30)的制备。 
步骤1： 
3-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰氯和4-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰氯的制备 
将4-氯-6-(4-氟苯基)-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(30g，0.085mol)加入到冷的氯磺酸(200mL，3.0mol)中，将反应混合物在室 温下搅拌48小时。随后将其倒入碎冰(～3kg)中，用二氯甲烷(1000mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠(7％，1000mL)和盐水溶液(500mL)洗涤。蒸发后所得粗产物从己烷-EtOAc中重结晶，得到纯的对位与间位取代的磺酰氯。不过，含有间位与对位异构体混合物的粗产物直接用在下文提到的实施例中，另有提到的除外。 
3-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰氯： 1H-NMR(CDCl3)δ：6.97-7.01(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.63-7.65(d，1H)，7.71-7.74(t，1H)，7.90-7.91(s，1H)，8.10-8.12(d，1H)。 
4-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰氯： 1H-NMR(CDCl3)δ：6.97-7.01(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.50-7.53(d，2H)，8.11-8.13(d，2H)。 
步骤2a： 
3-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺的合成。 
在冷却条件(0-5℃)下，将原料溶于二氯甲烷，用氨气处理，使磺酰氯基团转化为磺酰胺基团。随后将反应混合物用水(100mL)洗涤，然后用盐水溶液洗涤；蒸发溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6δ：7.14-7.18(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.48(brs，2H，D2O可置换)，7.56(d，1H)，7.62-7.66(t，1H)，7.86(s，1H)，7.88(d，1H)；MSm/z：433(M++1)。 
步骤2b： 
4-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺的制备。 
Figure S2006800513843D00531
相似地，从4-氯-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶制备4-[6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，原料继而是按照PCT/IB03/02879所述工艺制备的。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.16-7.21(m，2H)，7.38-7.41(m，2H)，7.48(brs，2H，D2O可置换)，7.57(d，2H)，7.86(d，2H).MSm/z：432(M+)。 
实施例50
3-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00532
将3-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺(0.1g，0.24mmol，按照上述制备例4，步骤2a所述工艺制备)的乙腈(2mL)溶液用哌嗪(0.104g，1.203mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物倒入冰冷的水中，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，然后蒸发，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.58(s，4H)，3.19(s，4H)，7.03-7.14(m，4H)，7.32(d，1H)，7.41(brs，D2O可置换，2H)，7.46-7.50(t，1H)，7.72(s，1H)，7.73(d，1H).MSm/z：482.1(M++1)。 
按照上述工艺制备下列化合物. 
Figure S2006800513843D00533
Figure S2006800513843D00541
Figure S2006800513843D00551
Figure S2006800513843D00561
Figure S2006800513843D00562
Figure S2006800513843D00571
Figure S2006800513843D00581
Figure S2006800513843D00611
实施例82
3-[6-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00612
步骤1： 
1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪的制备 
Figure S2006800513843D00621
将哌嗪(1.2g，13.77mM)与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.5g，2.75mmol)在THF(2mL)中加热2小时。随后将反应混合物倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠洗涤，蒸发，得到所需产物。 
步骤2： 
3-[6-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00622
将3-[6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(0.1g，0.242mM)的吡啶(2mL)溶液用1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(0.3g，0.68mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物倒在含有两滴浓盐酸的碎冰上，用乙酸乙酯(25mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，蒸发。粗产物经过柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.33-3.37(m，4H)，3.56(m，4H)，6.86-6.88(d，1H)，7.10-7.12(d，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.74-7.79(m，3H)，8.38(s，1H).MSm/z：608.8(M+)。 
实施例83
3-[6-{4-[2，6-二甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的合成。 
步骤1： 
2，4-二甲氧基-6-哌嗪-1-基嘧啶的制备。 
Figure S2006800513843D00632
将哌嗪(1.23g，14.32mmol)用6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶(0.5g，2.86mmol)的乙腈(5mL)溶液处理，在室温下搅拌6小时。随后将反应混合物倒在冰冷的水(25mL)上，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸发，得到所需化合物。 
步骤2： 
3-[6-{4-[2，6-二甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00633
将3-[6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(0.1g，0.242mmol)的吡啶(1.5mL)溶液用2，4-二甲氧基-6-哌嗪-1-基嘧啶(0.081g，0.363mmol)处理，将反应混合物搅拌8小时。随后将反应混合物倒在冰冷的水上，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用盐水洗涤， 蒸发，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：3.39-3.41(m，4H)，3.51-3.52(m，4H)，3.87-3.88(s，6H)，7.07-7.09(d，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.30-7.32(m，1H)，7.47-7.61(t，1H)，7.64(s，1H)，7.82-7.87(m，2H).MSm/z：601.8(M+)。 
实施例84
3-[6-{4-[5-(硝基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的合成。 
步骤1： 
1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的制备。 
Figure S2006800513843D00642
将2-溴-5-硝基吡啶(0.3g，1.48mmol)用哌嗪(0.64g，7.89mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液处理，将反应混合物搅拌30分钟。随后将反应混合物倒在冰冷的水(25mL)上，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，蒸发，得到产物。 
步骤2： 
3-[6-{4-[5-(硝基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00651
将3-[6-氯-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(0.1g，0.242mmol)的吡啶(2mL)溶液用1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(0.075g，0.363mmol)处理，搅拌11小时。随后将反应混合物倒在冰冷的水上，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，蒸发，得到粗产物。经过柱色谱纯化(用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：3.45-3.46(m，4H)，3.72(m，4H)，6.52-6.54(d，1H)，7.08-7.11(d，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.32-7.34(d，1H)，7.40-7.42(d，1H)，7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.84-7.89(m，1H)，8.21-8.23(d，1H)，8.99(s，1H).MSm/z：585.8(M+)。 
实施例85
3-[6-{4-[5-(氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-4-[4-氟苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00652
将3-[6-{4-[5-(硝基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-4-[4-氟苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺(0.13g，0.22mmol)溶于浓盐酸(1.5mL)，向其中加入氯化锡(II)二水合物(0.145g，0.65mmol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。随后将反应混合物倒在碎冰上， 用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，得到所需产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13(m，4H)，3.30(m，4H)，4.58(br，2H，D2O可置换)，6.57-6.59(m，1H)，6.88(d，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.39(br，2H，D2O可置换)，7.41(d，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.73-7.77(m，2H).MSm/z：574.1(M++1)。 
实施例86
4-[5-(乙酰基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶的合成 
Figure S2006800513843D00661
将4-氯-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶(0.15g，0.35mmol)用1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(0.087g，0.418mmol)和二异丙基乙基胺(0.06mL，0.35mmol)、乙腈(2.5mL)处理，在60-65℃下加热2小时。随后加入二异丙醚(2mL)使反应混合物沉淀。将如上所得固体(0.11g，0.182mmol)溶于乙酸(2mL)，向其中加入氯化锡(II)二水合物(0.123g，0.182mmol)。继续进一步搅拌11小时，然后将反应混合物倒在冰冷的水上，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)。用碳酸氢钠中和后，蒸发有机层，得到粗产物，经过柱色谱纯化(2％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(s，3H)，3.19(s，3H)，3.29-3.40(m，8H)，6.77(d，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.31-7.34(m，2H)，7.36(d，2H)，7.74(d，1H)，7.80(d，2H)，8.24(d，1H)，9.77(s，1H，D2O可置换).MSm/z：615.1(M++1)。 
实施例87
N-({3-[4-吡啶-2-基]哌嗪-1-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基}磺酰基)乙酰胺的合成。 
将3-[4-{4-(5-吡啶-2-基)哌嗪-1-基)}-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺(0.1g，0.178mmol)用乙酰氯(0.35mL)处理，将反应混合物搅拌40小时。随后将其倒在碎冰上，用二氯甲烷(25mL)萃取，用盐水洗涤。蒸发有机层，得到所需化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.81(s，3H)，3.32-3.37(m，8H)，6.62(t，1H)，6.75(d，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.50-7.59(m，3H)，7.80(s，1H)，7.84(d，1H)，8.06(d，1H)，12.09(brs，1H，D2O可置换).MSm/z：601.1(M++1)。 
按照上述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00672
实施例89
1-{5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酸的合成。 
Figure S2006800513843D00673
将1-{5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸乙基酯(0.4g，0.725mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液用氢氧化锂一水合物(0.036g，0.87mmol)的水(0.2mL)溶液处理，搅拌17小时。随后将反应混合物倒在冰冷的水上，用稀盐酸酸化，用二氯甲烷(25mL)萃取。蒸发有机层，得到所需产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(m，2H)，1.64(m，2H)，2.09(m，1H)，2.84-2.89(m，2H)，3.66(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.37-7.39(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.69(s，1H)，7.72-7.74(d，1H)，12.25(br，1H，D2O可置换).MSm/z：525.0(M++1)。 
实施例90
4-[4-(甲氧基氨基羰基)哌啶-1-基}-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶的合成。 
Figure S2006800513843D00681
将1-{5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸(0.15g，0.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用O-甲基羟基胺盐酸盐(0.028g，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.127g，0.663mmol)、1-羟基苯并三唑(0.008g，0.066mmol)和二异丙基乙基胺(0.042，0.33mmol)处理。搅拌2小时后，将反应混合物倒在冰冷的水上，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。蒸发有机层，得到所需化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(m，4H)，2.14(m，1H)，2.73-2.78(m，2H)，3.18(s，3H)，3.53(s，3H)，3.81-3.84(m，2H)，7.24(d，2H)，7.31-7.36(m，5H)，7.75(d，2H)，11.01(br，1H，D2O可置换).MSm/z：535.1(M++1)。 
实施例91
3-甲氧基-4-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-2-(三氟 甲基)嘧啶-4-基}氧基)苯甲酸甲基酯的合成。 
将4-氯-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶(0.5g，1.63mmol)、甲基香子兰酸酯(0.423g，2.33mmol)、碳酸钾(0.24g，1.74mmol)和乙腈(7mL)在室温下搅拌2小时，随后使反应混合物回流6小时。进一步向反应混合物加入碳酸钾(0.08g，0.58mmol)和香子兰酸酯(0.12g，0.66mmol)，继续回流另外4小时。随后将反应混合物倒在冰冷的水上，用乙酸乙酯(25mL)萃取，用盐水溶液洗涤。蒸发有机层，得到所需产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.24(s，3H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，7.26-7.30(m，2H)，7.44(d，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.61-7.69(m，4H)，7.91(d，2H).MSm/z：576.8(M++1)。 
实施例92
3-甲氧基-4-({6-(4-氟苯基)-5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}氧基)-N-甲氧基苯甲酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00692
步骤1： 
4-羟基-N-3-二甲氧基苯甲酰胺的制备。 
将香子兰酸(1.0g，5.93mmol)、O-甲基羟基胺(0.5g，5.99mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.37g，7.12mmol)和1-羟基苯并三唑(0.095g，0.713mmol)、二异丙基乙基胺(0.76g，5.93mmol)在二氯甲烷(8mL)中搅拌2小时。随后将反应混合 物倒在冷水上，用二氯甲烷(50mL)萃取。蒸发有机层，所得粗产物经过柱色谱纯化，用1.5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，得到纯的化合物。步骤2： 
3-甲氧基-4-({6-(4-氟苯基)-5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}氧基)-N-甲氧基苯甲酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00701
将3-[4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺(0.15g，0.35mmol)、4-羟基-N，3-二甲氧基苯甲酰胺(0.102g，0.52mmol)与碳酸钾(0.52mmol)的乙腈(3mL)悬液加热至回流(65℃)达2小时。随后将反应混合物倒在冰冷的水上，用二氯甲烷(50mL)萃取，用盐水洗涤。蒸发有机层，得到粗产物，经过柱色谱纯化，用2％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.73(s，3H)，3.79(s，3H)，7.16-7.20(m，2H)，7.37(d，1H)，7.41-7.45(m，5H)，7.53(s，1H)，7.62-7.63(d，2H)，7.85(d，1H)，7.89(s，1H).11.9(s，1H)；MSm/z：593(M++1)。 
相似地制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00702
实施例94
5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡 唑-4-甲腈的合成。 
Figure S2006800513843D00711
将1-甲氧基亚乙基丙二腈(0.17g，1.36mmol)(从丙二腈和原乙酸三乙酯与乙酸酐加热制备)与4-肼基-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.15g，0.45mmol)在甲醇(6mL)中在60-65℃下加热过夜。过滤从反应混合物中分离出来的固体，用甲醇(5mL)洗涤，得到标题化合物。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.97(s，3H)，6.97(br，2H，D2O可置换)，7.07(d，2H)，7.26-7.38(m，7H)，7.40-7.41(m，1H)；MSm/z：421.1(M++1)。 
实施例95
5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯的合成。 
Figure S2006800513843D00712
将2-氰基-3，3-双(甲硫基)丙烯酸乙基酯(0.3g，1.36mmol)与4-肼基-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.15g，0.45mmol)在甲醇(6mL)中在60-65℃下加热过夜。过滤从反应混合物中分离出来的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，得到所需化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.25(t，3H)，3.16(s，3H)，4.11-4.17(q，2H)，4.36(br，2H，D20可置换)，7.12(d，2H)，7.25-7.35(m，7H)，7.69(d，1H).MSm/z：500.1(M++1)。 
按照上述工艺制备下列化合物 
Figure S2006800513843D00713
Figure S2006800513843D00721
Figure S2006800513843D00731
Figure S2006800513843D00741
实施例108
5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成。 
Figure S2006800513843D00742
步骤1： 
2-氰基-3，3-双(甲硫基)-N-苯基丙烯酰胺的制备。 
在冰冷条件下，将2-氰基-N-苯基乙酰胺(1.0gm，6.25mmol)用氢化钠60％(1.13g，28.13mmol)的四氢呋喃悬液处理，搅拌15分钟。向上述混合物加入二硫化碳(0.9mL，15.65mmol)，继续在冰冷条件下搅拌另外15分钟。在相同的冰冷条件下向上述混合物加入甲基碘(2.22g，15.65mmol)，继续在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物用稀盐酸(5mL)酸化，用乙酸乙酯(50mL)萃取。蒸发有机层，得到油性粗产物。 
步骤2： 
5-氨基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成。 
将4-肼基-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.2gm，0.63mmol)的甲醇(6mL)溶液与2-氰基-3，3-双(甲硫基)-N-苯基丙烯酰胺(0.5g，1.89mmol)在60-65℃下加热过夜。过滤所分离出来的固体，用异丙醇(3mL)洗涤，得到所需产物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(s，3H)，6.96-7.57(m，15H)，7.25-7.30(2H，D2O可置换)，8.86(br，1H，D2O可置换).MSm/z：547.1(M++1)。 
按照上述工艺制备下列化合物 
实施例110
1-(2，6-二氯苯基)-3-{1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}脲的合成。 
Figure S2006800513843D00752
在三乙胺(0.05mL)的存在下，将3-叔丁基-1-[5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.23mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用2，6-二氯苯基异氰酸酯(0.056g，0.3mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后向上述混合物加入水(15mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取。蒸发有机层，粗产物经过柱色谱纯化，用1.5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(s，9H)，6.58 (s，1H)，7.02-7.05(m，3H)，7.14(d，2H)，7.24-7.33(m，8H)，8.43-8.44(br，1H，D2O可置换)，10.52(br，1H，D2O可置换).MSm/z：625(M+)。 
实施例111
4-[4-(甲硫基)苯基]-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶的合成。 
Figure S2006800513843D00761
将4-氯-5，6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶(0.2g，0.6mmol，按照PCT/IB03/02879所述工艺制备)与四-三苯基钯(0)(0.068g，0.058mmol)、碳酸钾水溶液(0.16g/0.6mL水)、4-(甲硫基)苯代硼酸(0.168g，1mmol)和甲苯(20mL)在氮气氛下加热至回流过夜。将反应混合物用10mL稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，所得粗产物用乙醚研制，过滤，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45(s，3H)，7.13-7.15(m，4H)，7.23-7.34(m，8H)，7.61(d，2H).MSm/z：423.1(M++1)。 
相似地制备下列化合物 
下面描述用于发现本发明化合物功效的药理测定法，其中提供它们的方案和结果。 
环加氧酶-2(COX-2)抑制活性的体外评价
本发明化合物表现COX-2的体外抑制作用。借助下列方法测定实施例所述化合物的COX-2抑制活性。 
人全血测定法
人全血提供适合于抗炎化合物，例如选择性COX-2抑制剂生化功效研究的蛋白质与细胞富集环境。研究已经显示，正常的人血液不含有COX-2酶。这与COX-2抑制剂对正常血液中前列腺素E2(PGE2)产生没有影响的观察结果相关。这些抑制剂仅在人血液与脂多糖(LPS)温育后才有活性，LPC诱导血液中COX-2产生。 
在含有肝素钠的试管中，借助健康男性志愿者的静脉穿刺收集新鲜血液。受试者应当没有明显的炎性病症，并且应当在血液收集之前至少7天没有服用NSAID。将血液与阿司匹林体外预温育6小时(12μg/ml，零时间)，使COX-1失活。然后向血液加入供试化合物(不同浓度)或者载体，用LPS B：4(10μg/ml)刺激血液，在37℃水浴中温育另外18小时。然后将血液离心，分离血浆，贮存在-80℃下(J.Pharmacol.Exp.Ther，271，1705，1994；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，7563，1999)。按照厂商的指导，利用Cayman ELISA药盒测定血浆的PGE2(Cayman Chemicals，Ann Arbor，USA)。PGE-2抑制作用的代表性结果如表I所示。 
表I
Figure S2006800513843D00771
基于COX-1和COX-2酶的测定法
进行基于COX-1和COX-2酶的测定法，以检查供试化合物对纯化重组COX-1/COX-2酶产生前列腺素的抑制潜力(Proc.Nat.Acad.Sci.USA，88，2692-2696，1991；J.Clin.Immunoassay 15，116-12O，1992)。在这种测定法中，测量供试化合物抑制COX-1或COX-2从花生四烯酸(底物)产生前列腺素的潜力。这是一种基于酶的体外测定法，以评价选择性COX抑制作用，再现性良好。 
在有或没有供试化合物的存在下，花生四烯酸被COX-1/COX-2转化为PGH2(中间产物)。在37℃下进行反应，2分钟后加入1M HCl终止。中间产物PGH2被SnCl2还原作用转化为稳定的类前列腺素产物PGF2α。反应生成PGF2α的量与供试化合物的COX抑制潜力成反比。按照厂商的指导，利用Cayman ELISA药盒(Cayman Chemicals，Ann Arbor，USA)，使用与前列腺素的所有主要形式都结合的广谱特异性抗体，经由酶免疫测定法(EIA)量化类前列腺素产物。抑制作用的代表性结果如 
表II所示。 
表II 
肿瘤坏死因子α(TNF-α)的体外测量
本测定法测定供试化合物对人外周血单核细胞(PBMC)中TNFα产生的影响。测试化合物抑制人PBMC中TNFα活性的能力。利用BD Vacutainer CPTTM(Cell准备试管，BD Bio Science)从(健康志愿者的)血液分离PBMC，悬浮在RPMI培养基中(Physiol.Res.52：593-598，2003)。将供试化合物与PBMC(0.5百万/温育池)在37℃下温育15分钟，然后在37℃下、在5％CO2中用脂多糖刺激(Escherichia coll：B4；1μg/ml)18小时。按照厂商的指导，利用以96孔格式进行的酶联免疫吸附测定法估计细胞培养基中TNF-α的水平(Cayman Chemical，Ann Arbor，USA)。TNF-α抑制作用的代表性结果如表III所示。 
表III
Figure S2006800513843D00791
白介素-6(IL-6)的体外测量
本测定法测定供试化合物对人PBMC中IL-6产生的影响(Physiol.Res.52：593-598，2003)。测试化合物抑制人PBMC中IL-6活性的能力。利用BD Vacutainer CPTTM(Cell准备试管，BD Bio Science)从血液分离PBMC，悬浮在RPMI培养基中。将供试化合物与PBMC(0.5百万/温育池)在37℃下温育15分钟，然后在37℃下、在5％CO2中用脂多糖刺激(Escherichia coli：B4；1μg/ml)18小时。按照厂商(Cayman Chemical，Ann Arbor，USA)的指导，利用以96孔格式进行的酶联免疫吸附测定法估计细胞培养基中IL-6的水平。IL-6抑制作用的代表性结果如表IV所示。 
表IV
Figure S2006800513843D00801
角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿试验
如Winter等所述进行角叉菜胶爪水肿试验(Proc.Soc.Exp.Biol.Med，111，544，1962)。选择雄性Wistar大鼠，每组内的体重相当。大鼠被禁食18小时，可自由饮水。向大鼠口服供试化合物的载体悬液，其中含有0.25％羧甲基纤维素和0.5％吐温80。向对照大鼠给予单独的载体。一小时后，向大鼠右后爪的足底下平面注射0.1ml 1％角叉菜胶的0.9％盐水溶液。在角叉菜胶注射前后3小时利用数字体积描记器测量爪体积。对比药物处置动物与对照动物的足部肿胀平均值。抗炎活性被表示为与对照组相比的水肿抑制百分比 [Arzneim-Forsch/Drug Res.，43(I)，1，44-50，1993；Otterness andBliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，In Non-SteroidalAnti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino，ed.1985)]。水肿抑制作用的代表性结果如表V所示。 
表V 
    实施例No.     5mg/kg下的水肿抑制(％)
    4     17.12
    5     14.5
致溃疡潜力
为了评价化合物对溃疡形成的作用，处死动物，取出胃，用1％福尔马林冲洗。动物(雄性Wistar 200g)被禁食18小时，可自由饮水，将供试化合物悬浮在0.5％吐温80和0.25％CMC(羧甲基纤维素)溶液中，制成均匀的悬液。口服给予供试化合物4小时后，借助颈部脱位处死全部动物。小心地解剖胃，充满无菌盐水溶液，浸泡在6％福尔马林溶液中。最后，纵向切开胃，利用计算机立体显微镜观察溃疡伤口。对比供试化合物处置组与载体处置组。所选择的剂量：50，100，200mg/kg(Marco Romano et al，Journal of clinical Investigation，1992；2409-2421)。溃疡发生率的代表性结果如表VI所示。 
表VI
    实施例No.     5mg/kg下的溃疡发生率
    4     无
    5     无
对大鼠佐剂关节炎的抑制作用
按照Theisen-Popp等(Agents Actions，42，50-55，1994)，测定化合物对大鼠佐剂诱发性关节炎模型的活性。将6至7周龄Wistar大鼠称重，标记，分组(其中没有诱发关节炎的阴性对照组(非佐剂 对照)、载体-处置的关节炎对照组、供试物质处置的关节炎组)。向右后爪足底下区注射0.1ml乳酪分枝杆菌(Difco)的矿物油悬液(5mg/ml)，诱发佐剂诱发性关节炎(J.Pharmacol.Exp.Ther.，284，714，1998)。在不同日期(0，4，14，21)测量各组的体重和爪体积。供试化合物或载体是口服给药的，开始于佐剂注射之后(0天)，持续21天(前处置组)。在后处置组中，供试化合物或载体的给药开始于第14天至第21天。在第21天，测量体重和左右后爪的爪体积。测定脾脏和胸腺重量。另外，拍摄两只后爪的放射照片，以评估胫跗关节的完整性。切除后膝关节下方的后肢，固定在1％福尔马林盐水中供组织生理学评估。在实验结束时，分析血清样品的炎性介质。也观察胃中损伤的存在与否。 
将双因素(“处置”和“时间”)方差分析应用于体重和足体积的变化百分比(％)，对“时间”反复测量。因此进行Dunnett氏检验，以比较处置与载体对照的效果。将单路径方差分析应用于胸腺和脾脏重量，继之以Dunnett氏检验，以比较处置与载体的效果。利用非线性最小平方回归，将第4、14和21天足体积抑制百分比的剂量-响应曲线带入4参数逻辑函数。IC50被定义为与载体对照相比相当于50％减少的剂量，从带入的4参数方程推导而来。 
LPS诱发的脓毒病，用于测量小鼠中的TNF-α抑制
如Les sekut等所述实现LPS诱发的小鼠脓毒病模型(J Lab ClinMed 1994；124：813-20)。选择雌性瑞士白鼠，每组内的体重相当。小鼠被禁食20小时，可自由饮水。使小鼠口服供试化合物的载体悬液，其中含有0.5％吐温80和0.25％羧甲基纤维素钠盐。向对照小鼠给予单独的载体。口服30分钟后，向小鼠腹膜内腔注射500μg脂多糖(Escherichia coli，LPS：B4 from Siga)的磷酸盐缓冲盐水溶液。LPS给药90分钟后，经由后眼眶窦穿刺使小鼠放血。血样在4℃下贮存过夜。在4℃下以4000rpm离心样品达15分钟，收集血清样品。立即利用可商购的小鼠TNF-αELISA药盒(Amersham Biosciences)分析 血清样品的TNF-α水平，按照厂商指导进行测定。TNF-α抑制作用的代表性结果如表VII所示。 
表VII
    实施例No.     50mg/kg下的TNF-α抑制(％)
    4     38.37
    30     84.84
    35     59.62
    53     70.93
    54     63.44
    57     52.02
    82     54.23
抗癌筛选
在三种细胞系中，根据它们的GI50、TGI和LC50值筛选实验药物的抗癌活性(每种化合物使用5种浓度)。在含有10％胎牛血清的DMEM中供养细胞系。在37℃、5％CO2、95％空气和100％相对湿度下，向96孔微量滴定平板接种100μL细胞达24小时。平板接种5000 HCT116细胞/孔、5000 NCIH460细胞/孔、10000 U251细胞/孔和5000 MDAMB231细胞/孔。也在单独的平板中接种这些细胞系，以测定化合物加入之前(T0)的细胞活力。 
实验药物的加入
24小时温育后，向96孔平板加入实验药物。每个平板含有上述细胞系之一和下列物质，一式三份：5种不同浓度(0.01，0.1，1，10，100μM)的4种不同的化合物、适当稀释的细胞毒性标准和对照(未处置)小孔。在药物加入当天将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，制成20mM储备溶液，冷冻在-20℃下。在完整生长培养基中制备这些20mM储备溶液的系列稀释液，以便能够一式三份向细胞加入100μL这些药物在培养基中的溶液，最终浓度等于0.01、0.1、1、10和100μM。标准药物是阿霉素和SAHA，它们的抗癌活性已有详细记载，并且已被正式 使用。 
终点测量
将细胞与化合物温育48小时，继之以加入10μL 3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓(MTT)溶液每孔，随后在37℃、5％CO2、95％空气和100％相对湿度下温育，避光。4小时后，小心地抽吸小孔内容物，继之以加入150μL DMSO每孔。搅动平板，以确甲 
Figure S2006800513843D00841
晶体溶解在DMSO中，在570nm下读取吸光度。 
GI 50 、TGI和LC 50 的计算
计算每种化合物浓度相对于对照和零测量小孔(T0；恰在化合物加入之前的活力)的生长百分比。 
如果供试小孔的O.D.值大于该细胞系的T0测量值，那么 
生长％＝(试验-零测量)/(对照-零测量)×100 
如果供试小孔的O.D.值低于该细胞系的T0测量值，那么 
生长％＝(试验-零测量)/零测量×100 
将生长％对实验药物浓度作图，GI50是降低生长％达50％所需的浓度；TGI是降低生长％达100％所需的浓度；LC50是降低生长％达150％所需的浓度。生长的代表性结果如表VIII所示。 
表VIII
Figure S2006800513843D00842
其中，NA表示没有活性，ND表示未进行。 

Claims (11)

1.通式(I)的杂环化合物，
Figure FDA0000446947280000011
其药学上可接受的盐，其中A代表苯基；B代表苯基；X代表碳原子；
R代表取代或未取代的基团，选自：
杂芳基，该杂芳基选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基和吡嗪基；
杂环基，该杂环基选自吗啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷和噻唑烷；该杂环基可选地被独立选自如下的取代基取代：取代或未取代的杂芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，取代的-CO-杂芳基，氰基烷基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，甲酰基，另一取代或未取代的杂环基；杂环基与嘧啶环的连接通过碳或氮；
R1代表氢，卤素，取代或未取代的基团，选自C1-C6烷基磺酰基，氨磺酰基；和-SO2NHNH2
R2代表氢，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：C1-C6烷基磺酰基，氨磺酰基，-SO2NHNH2和-SO2Cl；
R3代表氢，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：氨磺酰基，-SO2NHNH2和-SO2Cl；
R4代表氢，卤素，选自如下的取代或未取代的基团：C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷硫基，氨磺酰基和-SO2Cl；
当基团R、R1、R2、R3和R4被一个或多个取代基取代时，这些取代基选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，酰胺，硫代酰胺，选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和己基的C1-C6烷基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，乙酰基或苯甲酰基，卤代酰基，酰氧基酰基，选自吗啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷和噻唑烷的杂环基，苯基，选自甲氧基羰基和乙氧基羰基的烷氧基羰基，芳氧基羰基，烷基磺酰基，硫代烷基，氨磺酰基，羧酸及选自异羟肟酸，异羟肟酸盐和酰卤的羧酸衍生物；
这些取代基进一步可选地被选自羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基，卤素，卤代烷基，选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和己基的C1-C6烷基和苯基的取代基取代，所述苯基继而可选地进一步被卤素和选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和己基的C1-C6烷基取代。
2.杂环化合物，所述杂环化合物选自下组：
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-(N-苄基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
4-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
4-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺；
4-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-N-甲基苯磺酰胺；
4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-{4-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶；
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)嘧啶；
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶；
N-甲基-4-{4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰胺；
4-{5-[4-氟苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-6-基}苯磺酰胺；
4-{6-[4-氟苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰胺；
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{4-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶；
5,6-二苯基-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
5-[4-氟苯基]-4-[4-(5-硝基-2-糠酰基)哌嗪-1-基]-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶；
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-4-[4-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{4-[(5-硝基-2-噻吩基)甲基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶；
4,5-二苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
3-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
3-[5-苯基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[5-(3-氨基磺酰基苯基)-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[4-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
3-[4-(4-氟苯基)-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
3-[5-苯基-6-(1,3-噻唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
乙基-1-[5-(3-氨基磺酰基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-羧酸酯；
1-[5-苯基-6-(3-氨基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-羧酸乙基酯；
4-[5-苯基-6-(3-吗啉代磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吗啉；
3-[4-(4-氟苯基)-6-吗啉-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
(3R)-1-[6-(4-氟苯基)-5-(3-氨基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(2S,4R)-4-羟基-1-[6-(4-氟苯基)-5-(3-氨基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸乙基酯；
4-[4-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-(3-氨基磺酰基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
4-(4-甲基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
4-[5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲醛；
1'-[5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,4'-联哌啶；
3-[4-(4-氟苯基)-6-(1,4’-联哌啶-1’-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
3-[4-(糠酰基-哌嗪-4-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
5-(3-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}嘧啶；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(三氟甲基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}嘧啶；
3-[4-(4-氟苯基)-6-(1,3-噻唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
1-[5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
5-(3-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-6-{4-[(三氟甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶；
3-[4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
3-[4-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
3-[4-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
3-[6-(4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基)-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[6-{4-[2,6-二甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[6-{4-[5-(硝基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
3-[6-{4-[5-(氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-4-[4-氟苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
4-[5-(乙酰基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
N-({3-(4-[4-吡啶-2-基]哌嗪-1-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基}磺酰基)乙酰胺；
4-氟苯基-5-(3-丙酰氨基磺酰基苯基)-6-([4-吡啶-2-基]哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
1-{5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酸；
4-[4-(甲氧基氨基羰基)哌啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶；
5-氨基-1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；
乙基-5-氨基-1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯；
5-氨基-1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲腈；
3-叔丁基-1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺；
4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶；
3-[4-(5-氨基-4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺；
乙基-5-氨基-1-[5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯；
4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶；
5-氨基-1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺；
N-{1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-{1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-3-氟苯甲酰胺；
N-{1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
乙基-5-氨基-1-[5-苯基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸酯；
5-氨基-1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4,5-二甲基苯基)-1-[5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
1-(2,6-二氯苯基)-3-{1-[5,6-二苯基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}脲。
3.药物组合物，包括如权利要求1或2所要求保护的化合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所要求保护的药物组合物，其中该药物组合物是片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液、气雾剂或悬液。
5.如权利要求3所要求保护的药物组合物，其中该组合物中该化合物的量小于70%，按重量计。
6.根据权利要求1或2的化合物在生产治疗哺乳动物疼痛症、炎症和免疫学疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1或2的化合物在生产治疗哺乳动物的类风湿性关节炎；骨质疏松；多发性骨髓瘤；眼色素层炎；缺血性心脏病；动脉粥样硬化；癌症；缺血-诱导的细胞损害；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征；牛皮癣；克罗恩氏病；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；肌肉变性；恶病质；哮喘；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；脑创伤；多发性硬化；脓毒病；脓毒性休克；中毒性休克综合征；发热；和由感染引起的肌痛的药物中的用途。
8.根据权利要求7定义的化合物的用途，其中所述癌症为急性与慢性骨髓性白血病。
9.根据权利要求1或2的化合物在生产降低哺乳动物TNF-α、IL-1β和IL-6的任意一种或组合或全部的血浆浓度的药物中的用途。
10.权利要求1或2的化合物在生产抑制选自TNF-α、IL-1β和IL-6的细胞因子的产生的药物中的用途。
11.根据权利要求1或2的化合物在生产治疗由哺乳动物细胞因子包括TNF-α、IL-1β和IL-6介导的免疫学疾病的药物中的用途。
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