JP5627574B2 - 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 - Google Patents

炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条(e)(35 USC § 119(e))のもと、2008年6月3日に出願された米国仮特許出願第61/058,436号、および、2008年6月20日に出願された米国仮特許出願第61/074,446号の優先権利益を主張するものであり、これら各々の内容全体を参照により組み込む。
本発明は、キナーゼp38の高められた活性に関連する状態を含む、様々な炎症性および線維性状態を治療するのに有用な化合物および方法に関する
多くの慢性および急性状態は、炎症反応の混乱に関連すると認識されている。IL−1、IL−6、IL−8およびTNFαを含む、多くのサイトカインが、この反応に参加する。炎症の調節においてこれらのサイトカインの活性は、細胞シグナル伝達経路上の酵素である、一般的にp38として知られ、また、SAPK、CSBPおよびRKとしても知られる、MAPキナーゼファミリーのメンバーの活性化に関連する場合があると思われる。
p38のいくつかの阻害剤、例えばNPC 31169、SB239063、SB203580、FR−167653、およびピルフェニドンなどは、生体外および/または生体内で試験されており、炎症反応を調整するために効果的であると見出されている。
様々な炎症状態、例えば炎症性肺線維症などを治療するための安全で効果的な薬剤の必要性が継続して存在する。
本明細書に開示されるのは、式Iの化合物であり、
Figure 0005627574
式中、Mは、NまたはCRであり;Aは、NまたはCRであり、;Lは、NまたはCRであり、;Bは、NまたはCRであり;Eは、NまたはCXであり;Gは、NまたはCXであり;Jは、NまたはCXであり;Kは、NまたはCXであり;BがCRの場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり;
は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、RおよびRは共に、任意に置換された5員窒素含有複素環を形成し;
は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;
、X、X、X、および、Xは、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、XおよびXは共に、nが1または2である−O(CHO−を含む5もしくは6員環を形成するが、
但し、A、B、E、G、J、K、LおよびMの全てが、Nでない場合、(a)X、X、X、X、および、Xのうちの少なくとも1つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、(b)R、R、R、もしくはRのうちの少なくとも1つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつき、
あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II)または(III)の構造を有する。
Figure 0005627574
式中、XおよびXは、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール(alkylenylaryl)、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、XおよびXは共に、任意に置換された5または6員複素環を形成する。特定クラスの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の表1に列挙された群から選択される化合物である。
本明細書において開示される化合物は好ましくは、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内、好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内のIC50を示す。
また本明細書において開示されるのは、式(I)の化合物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物である。
別の態様において、本明細書において開示されるのは、本明細書において開示される化合物をp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)と接触させることによって、ストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)系を調整する方法であり、この化合物は、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内のIC50を示し、また、この接触させることは、この化合物によるp38MAPKの阻害 に対してIC30未満であるSAPK調整濃度で行われる。企図されるp38MAPKは、p38α、p38β、p38γ、および、p38δを含むが、これらに限定されない。好ましい組成物において、本明細書において開示される化合物の濃度は、少なくとも15%だけ全血中のTNFα放出を変更するために効果的である。
さらに別の態様において、本明細書において開示されるのは、調整を必要としている対象においてSAPK系を調整する方法であって、その対象に、治療的有効量の本明細書において開示されるとおりの化合物を投与することを含む、方法であり、この化合物は、p38MAPKの阻害のために約0.1μM〜約1000μMの範囲内のIC50を示し;治療的有効量は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の阻害に対してIC30未満の化合物の血中濃度または血清中濃度を生じる。いくつかの実施形態において、対象は、炎症状態を患っている。対象は好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。化合物は、1日3回、1日2回、1日1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、および1週間に1回からなる群から選択されるスケジュールで対象に投与されうる。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物であって、
Figure 0005627574

式中、Mは、NまたはCR であり;Aは、NまたはCR であり、;Lは、NまたはCR であり、;Bは、NまたはCR であり;Eは、NまたはCX であり;Gは、NまたはCX であり;Jは、NまたはCX であり;Kは、NまたはCX であり;BがCR の場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり;
は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;R は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、R およびR は共に、任意に置換された5員窒素含有複素環を形成し;R は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;
、X 、X 、X 、および、X は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、X およびX は共に、nが1または2である−O(CH O−を含む5もしくは6員環を形成するが、
但し、A、B、E、G、J、K、LおよびMの全てが、Nでない場合、(a)X 、X 、X 、X 、および、X のうちの少なくとも1つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、(b)R 、R 、R 、もしくはR のうちの少なくとも1つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつき、
あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物である、化合物。
(項目2)
式(II)の構造を有する、項目1に記載の化合物。
Figure 0005627574

(項目3)
およびX は、それぞれ水素である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
、X 、X 、X 、および、X のうちの1つは、水素ではない、項目2に記載の化合物。
(項目5)
A、B、E、G、J、K、L、またはMのうちの少なくとも1つは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
EおよびJは、それぞれNである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
式(III)、または式(IV)の構造を有し、
Figure 0005627574

式中、X は、水素またはアルキルであり、X およびX は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、X およびX は共に、任意に置換された5または6員複素環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目8)
は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
は、水素、4−ピリジル、シクロプロパニル、4−フルオロフェニル、2−フラニル、シアノ、H NSO 、(CH NSO 、4−スルホンアミド−フェニル、フルオロ、4−(3,5−ジメチル)−イソオキサゾリル、4−ピラゾリル、4−(1−メチル)−ピラゾリル、5−ピリミジニル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、1−ピロリジニル、2−イミダゾリル、および、チアゾリルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
、X 、X 、X 、またはX のうちの少なくとも1つは、アルキル、またはシクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
、X 、X 、X 、またはX のうちの少なくとも1つは、ハロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
、X 、X 、X 、またはX のうちの少なくとも1つは、アルケニルである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
、X 、X 、X 、またはX のうちの少なくとも1つは、アミノである、項目1に記載の化合物。
(項目14)
表1に列挙された群から選択される構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は、p38MAPKの阻害のために、約100μM〜約1000μMの範囲内のIC 50 を示す、項目1に記載の化合物。
(項目16)
前記化合物は、約200μM〜約800μMの範囲内にあるIC 50 を示す、項目15に記載の化合物。
(項目17)
前記化合物は、生体内での体液中のTNFα分泌の阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内のEC 50 を示す、項目1に記載の化合物。
(項目18)
項目1に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
(項目19)
ストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)系を調整する方法であり、
項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の化合物をp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)と接触させること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、前記p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内のIC 50 を示し、
前記接触させることは、前記化合物による前記p38MAPKの阻害に対するIC 30 未満であるSAPK調整濃度で行われる、方法。
(項目20)
前記p38MAPKは、p38α、p38β、p38γ、および、p38δからなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記接触させることは、前記化合物によるp38MAPKの阻害に対するIC 20 未満であるSAPK調整濃度で行われる、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記接触させることは、前記化合物によるp38MAPKの阻害に対するIC 10 未満であるSAPK調整濃度で行われる、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記SAPK調整濃度は、少なくとも全血中のTNFα放出を15%変更するために効果的である、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記IC 50 は、約1μM〜約200μMの範囲内にある、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記化合物は、表1に列挙された群から選択される構造を有する、項目19に記載の方法。
(項目26)
調整を必要としている対象においてストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)系を調整する方法であり、
前記対象に、治療的有効量の項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与すること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、p38MAPKの阻害のために約0.1μM〜約1000μMの範囲内のIC 50 を示し、
前記治療的有効量は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の阻害に対してIC 30 未満の前記化合物の血中濃度または血清中濃度を生じる、方法。
(項目27)
前記対象は、炎症状態を患っている、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記炎症状態は、線維症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺線維症、リウマチ様関節炎;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風;敗血症;敗血症性ショック;エンドトキシンショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;筋筋膜性疼痛症候群;細菌性赤痢;喘息;成人呼吸促迫症候群;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;糸球体腎炎;強皮症;慢性甲状腺炎;グレーヴス病;オーモンド病;自己免疫性胃炎;重症筋無力症;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性好中球減少症;血小板減少症;膵線維症;慢性活動性肝炎;肝線維症;腎疾患;腎線維症、過敏性腸症候群;発熱;再狭窄;脳性マラリア;発作傷害;虚血性傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性疼痛;慢性疼痛;アレルギー;心肥大、慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;珪肺症;肺サルコーシス;骨吸収疾病;ガン;多発性硬化症、ループス;線維筋痛症;エイズ;帯状疱疹、単純ヘルペス;インフルエンザウイルス;重症急性呼吸器症候群;サイトメガロウイルス;糖尿病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記化合物は、表1に列挙された群から選択される化合物である、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記対象は、哺乳動物である、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記対象は、ヒトである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記化合物を、1日3回、1日2回、1日1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、および1週間に1回からなる群から選択されるスケジュールで前記対象に投与すること、を含む、項目26に記載の方法。
本明細書において説明された組成物および方法について、好ましい特徴、例えば成分、その組成範囲、条件、およびステップなどは、本明細書において提供される様々な例から選択されうる。
ここで、キナーゼp38の高められた活性に関連する様々な疾患を治療する際の高い治療効果が、比較的低い効力のp38キナーゼ阻害剤化合物を使用することによって達成されうることが発見された。
したがって、一実施形態において、本明細書において説明されるとおりの化合物をp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)と接触させることによってストレス活性化キナーゼ(SAPK)系を調整する方法が提供される。好ましい化合物は、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内、好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内のIC50を示す。化合物がp38MAPKと接触させられる濃度は好ましくは、この化合物によるp38の阻害のためにIC30未満である。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼは、多くの細胞的事象の調節に関与する、進化的に保存されたセリン/トレオニンキナーゼである。いくつかのMAPK群は、哺乳動物細胞において特定されており、それらは細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、p38、および、SAPK/JNKを含む。MAPKは、それらの特異的MAPKキナーゼ(MAPKK)によって、つまり、MEK1およびMEK2によってERKが、MKK3およびMKK6によってp38が、ならびに、SEK1(MKK4としても知られている)およびMKK7(SEK2)によってSAPK/JNKが、活性化されると考えられている。これらのMAPKKは、様々なMAPKKキナーゼ(MAPKKK)、例えばRaf、MLK、MEKK1、TAK1、および、ASK1などによっても活性化されうる。
MAPKネットワークは、細胞ストレス(例えば、酸化ストレス、DNA損傷、熱ショックもしくは浸透圧ショック、紫外線照射、虚血再灌流)、外因性薬剤(例えば、アニソマイシン、亜ヒ酸Na、リポ多糖類、LPS)、または、炎症性サイトカイン、TNF−αおよびIL−1βによって活性化された場合、他のキナーゼまたは核タンパク質、例えば細胞質もしくは核のいずれかにおける転写因子などをリン酸化および活性化することができる、少なくとも12個のクローン化された高度に保存されたプロリン指向性セリン−トレオニンキナーゼを含むと考えられている。
p38MAPK
本明細書において使用される、「p38MAPK」は、少なくとも4つのイソ型(α、β、γ、δ)を含む、ストレス活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバー(サブファミリー)であり、そのうちのいくつかは、炎症反応および組織リモデリングに決定的なプロセスにおいて重要であると見なされる(リー(Lee)らによる、免疫薬理学(Immunopharmacol.)、47:185〜201(2000年))。別様に指示されない限り、「p38MAPK」、「あるp38MAPK」、または、「そのp38MAPK」への言及は、このサブファミリーメンバーのいずれか1つ、全て、またはサブセットを企図するものである。単球およびマクロファージにおける主なキナーゼであるp38αおよびp38βは、p38γ(骨格筋)またはp38δ(精巣、膵臓、前立腺、小腸、ならびに、唾液腺中、下垂体中、および、副腎中)と比較するとより広く発現されるように思われる。p38MAPキナーゼの多くの基質が特定されており、それらは他のキナーゼ(MAPKAPK2/3、PRAK、MNK 1/2、MSK1/RLPK、RSK−B)、転写因子(ATF2/6、筋細胞エンハンサー因子2、核内転写因子−β、CHOP/GADD153、Elk1、および、SAP−1A1)、ならびに、細胞質タンパク質(スタスミン)を含み、これらの多くは生理学上重要である。
チアン(Jiang)らによる、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(JBiol Chem)、271:17920〜17926(1996年)は、p38αに密接に関係する372アミノ酸タンパク質としてp38βの特徴づけを報告した。p38αおよびp38βの双方は、炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化され、p38βは、MAPキナーゼキナーゼ−6(MKK6)、および優先的に活性化された転写因子2によって優先的に活性化される。クマール(Kumar)らによる、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(BiochemBiophys Res Comm)、235:533〜538(1997年)、および、スタイン(Stein)らによる、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、272:19509〜19517(1997年)は、p38βの第2のイソ型である、p38αに対して73%の同一性を有する364アミノ酸を含有するp38β2を報告した。p38βは、炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化されるが、第2の報告されたp38βイソ型である、p38β2は、p38αのより広範の組織発現と比較すると、中枢神経系(CNS)、心臓、および、骨格筋に優先的に発現されるようであると考えられている。さらに、活性化された転写因子−2(ATF−2)は、p38αよりもp38β2のためにより優れた基質であると信じられている。
p38γの特定は、リー(Li)らの、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、228:334〜340(1996年)によって報告され、p38δの特定は、ワン(Wang)らの、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、272:23668〜23674(1997年)、および、クマールらの、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、235:533〜538(1997年)によって報告された。これら2つのp38イソ型(γおよびδ)は、それらの組織発現パターン、基質利用、直接的および間接的刺激に対する反応、ならびに、キナーゼ阻害剤に対する感受性に基づいて、MAPKファミリーの特有サブセットを表す。p38αおよびβは、密接に関係しているが、互いにより密接に関係しているγおよびδから分岐すると考えられている。
リウマチ様関節炎を患っている患者からの患部組織に発現しているp38イソ型の特徴づけは、p38αおよびγが最も著しく発現されるイソ型であると示唆する(コーブ(Korb)、トヒダツ−アクラード(Tohidats−Akrad)、セチン(Cetin)、アクスマン(Axmann)、スモーレン(Smolen)、および、シェット(Schett)、2006年、関節炎およびリウマチ(Arthritisand Rheumatism)、54(9):2745〜56)。著者らは、p38αおよびγがマクロファージにおける主なイソ型であり、p38βおよびγは滑膜線維芽細胞において発現され、p38δは顆粒球において発現されることを見出した。これらのデータは、p38αに加えてp38イソ型は、初期研究の結果によって示唆されたものよりも多様であることを示唆する。
典型的に、p38MAPキナーゼ経路は、特異的リガンド、例えば、サイトカイン、ケモカイン、または、同族受容体に結合するリポ多糖類(LPS)によって活性化された、細胞表面受容体、例えば受容体チロシンキナーゼ、ケモカイン、またはGタンパク質共役受容体などによって直接的または間接的に活性化される。その後に、p38MAPキナーゼは、特異的なトレオニンおよびチロシン残基のリン酸化によって活性化される。活性化後、p38MAPキナーゼは、プロテインキナーゼを含む他の細胞内タンパク質をリン酸化することができ、また、細胞核へ転位させられて、ここで炎症性サイトカイン、ならびに、炎症反応、細胞接着、およびタンパク質分解に寄与する他のタンパク質の発現を招く転写因子をリン酸化し活性化することができる。例えば、骨髄細胞系列の細胞、例えばマクロファージおよび単球などにおいて、IL−1βおよびTNFαの双方は、p38活性化に応答して転写される。これらおよび他のサイトカインの、後の翻訳および分泌は、隣接組織において、および、白血球の浸潤を通して、局所的または全身的炎症反応を惹起する。この反応は、細胞ストレスに対する生理学的反応の正常な部分であるが、急性または慢性細胞ストレスは、炎症性サイトカインの、過剰発現、無秩序発現、または、過剰かつ無秩序の発現を招く。これは、ひいては、組織損傷を引き起こし、しばしば結果として疼痛および衰弱をもたらす。
肺胞マクロファージにおいて、p38阻害剤であるSB203580によるp38キナーゼの阻害は、サイトカイン遺伝子産物を減少する。炎症性サイトカイン(TNF−α、IFN−γ、IL−4、IL−5)、およびケモカイン(IL−8、RANTES、エオタキシン)は、慢性気道炎症を調節または支援することができると考えられている。気道炎症の潜在的なメディエーターのうちの多くの産生および作用は、ストレス活性化MAPキナーゼ系(SAPK)、またはp38キナーゼカスケードに依存しているように思われる(アンダーウッド(Underwood)ら、プログ・レスピレイトリー・リサーチ(Prog Respir Res)、31:342〜345(2001年))。多数の環境刺激によるp38キナーゼ経路の活性化は結果として、認識された炎症メディエーターの合成をもたらし、そのメディエーターの産生は、翻訳によって調節されるとみなされる。それに加えて、様々な炎症メディエーターが、他のキナーゼまたは転写因子を含むMAPK系の下流標的を後に活性化することもある、p38MAPKを活性化し、ゆえに肺における増幅炎症プロセスのための潜在性を作り出す。
MAPキナーゼのp38群の下流基質
p38αまたはp38βのプロテインキナーゼ基質は、MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPKAPK2またはM2)、MAPキナーゼ相互作用プロテインキナーゼ(MNK1)、p38調節/活性化キナーゼ(PRAK)、マイトジェンおよびストレス活性化キナーゼ(MSK:RSK−BまたはRLPK)を含む。
p38によって活性化される転写因子は、活性化転写因子(ATF)−1,2,および6、SRFアクセサリータンパク質1(Sap 1)、CHOP(増殖停止およびDNA損傷誘導性遺伝子153、またはGADD153)、p53、C/EBPβ、筋細胞エンハンス因子2C(MEF2C)、MEF2A、MITF1、DDIT3、ELK1、NFAT、および、高移動度群ボックスタンパク質(high mobility group-box protein)(HBP1)を含む。
p38のための他の種類の基質は、cPLA2、Na+/H+交換体イソ型−1、タウ、ケラチン8、および、スタスミンを含む。
p38経路によって調節される遺伝子は、c−jun、c−fos、junB、IL−1、TNF、IL−6、IL−8、MCP−1、VCAM−1、iNOS、PPARγ、シクロオキシゲナーゼ(COX)−2、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、HIV−LTR、Fgl−2、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、CD23、CCK、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ細胞質ゾル(phosphoenolpyruvate carboxy-kinase-cytosolic)、サイクリンD1、および、LDL受容体を含む(オノ(Ono)ら、細胞シグナル伝達(CellularSignalling)、12:1〜13(2000年))。
p38活性化の生物学的影響
p38および炎症:急性および慢性炎症は、多くの疾病、例えばリウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および急性呼吸促迫症候群(ARDS)などの病理発生の中心となると考えられている。p38経路の活性化は、(1)炎症性サイトカイン、例えばIL−1β、TNF−αおよびIL−6などの産生、(2)病的状況における結合性組織リモデリングを制御する、COX−2などの酵素の誘導、(3)酸化を調節するiNOSなどの細胞内酵素の発現、(4)接着タンパク質、例えばVCAM−1および多くの他の炎症関連分子の誘導において、中心的役割を担いうる。これらに加えて、p38経路は、免疫系の細胞の増殖および分化において調節的役割を担いうる。p38は、GM−CSF、CSF、EPO、および、CD40−誘導細胞の増殖および/または分化に参加している可能性がある。
炎症関連疾病におけるp38経路の役割は、いくつかの動物モデルにおいて研究された。SB203580によるp38の阻害は、エンドトキシン誘導ショックのマウスモデルにおいて死亡数が低下し、マウスコラーゲン誘導関節炎およびラットアジュバント関節炎の発達を阻害した。最近の研究は、より効力のあるp38阻害剤であるSB220025が、肉芽種の血管密度にかなりの用量依存的減少を引き起こしたことを示した。これらの結果は、p38、またはp38経路の成分は、炎症性疾病のための治療的標的となりうることを示している。
p38および線維症:細胞外マトリックスの制御されていないおよび/または過剰な沈着は、線維性疾病、例えば肺線維症、肝硬変、腎線維症、および巣状分節性糸球体硬化症などの性質を示す局面である。線維症はまた、本来は線維症疾病であると見なされない病態の進行および病理における重要因子でもある。いくつかの研究は、線維症におけるp38シグナル伝達カスケードの関与を示している(ワン L、マ(Ma) R、フラベル(Flavell) RA、および、チョウイ(Choi) ME、2002年、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journalof Biological Chemistry)、277:47257〜62;スタンベ(Stambe) C、アトキンス(Atkins) RC、テシュ(Tesch) GH、マサキ T、シュライナー(Schreiner) GF、ニコリッチ−パターソン(Nikolic-Paterson) DJ、2004年、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ソサイエティー・オブ・ネフロロジー(J.Am Soc Nephrol)、15:370〜9;フルカワ F、マツザキ Kら、2003年、肝臓学(Hepatology)、38:879〜89)。
p38およびアポトーシス:p38およびアポトーシスの同時活性化は、様々な薬剤、例えばNGF離脱およびFas連結などによって誘導されるように思われる。システインプロテアーゼ(カスパーゼ)は、アポトーシス経路の中心であり、不活性チモーゲンとして発現される。カスパーゼ阻害剤はその後、Fas架橋結合を通してp38活性化を阻止しうる。しかしながら、優性活性MKK6bの過剰発現もまた、カスパーゼ活性および細胞死を誘導することができる。アポトーシスにおけるp38の役割は、細胞型依存性および刺激依存性である。p38シグナル伝達は、いくつかの細胞系において細胞死を促進することを示されている一方で、異なる細胞系において、p38は、生存、細胞成長、および分化を高めることを示されている。
細胞周期におけるp38:酵母におけるp38αの過剰発現は、増殖のかなりの減速をもたらし、これは細胞成長におけるp38αの関与を示している。培養哺乳動物細胞のより緩慢な増殖は、細胞がp38α/β阻害剤であるSB203580で処理された場合に観察された。
p38および心筋細胞肥大:心筋細胞肥大におけるp38の活性化および機能が研究されている。肥大の進行中、p38αおよびp38βの双方のレベルが増加され、構成的活性型MKK3およびMKK6誘発肥大反応が、筋節組織化によって高まり、心房性ナトリウム利尿因子発現を上昇させた。また、心臓におけるp38の低下されたシグナル伝達は、カルシニューリンNFATシグナル伝達が関与する機序によって筋細胞分化を促進する。
p38および発達:p38ノックアウトマウスの生育力がないことにも関わらず、発達におけるp38の差別的な役割に関して証拠が存在する。p38は、いくつかの研究において胎盤血管形成と関連付けられてきたが、心血管発達には関連付けられてこなかった。さらに、p38はまた、エリスロポエチン発現に関連付けられており、赤血球生成における役割を示唆している。PRAKは最近になって、マウス着床における細胞発達に関与していることが示された。PRAK mRNA、およびp38イソ型は、胚盤胞発達の間中、発現されることを見出された。
p38および細胞分化:p38αおよび/またはp38βは、いくつかの異なる細胞型のための細胞分化において重要な役割を担うことが見出された。3T3−L1細胞の脂肪細胞への分化、および、PC12細胞のニューロンへの分化は双方とも、p38αおよび/またはβを必要とする。p38経路は、SKT6のヘモグロビンを発現した細胞(hemoglobinized cell)への分化、ならびに、筋細管におけるC2C112分化のために必要であり、かつ十分であることが見出された。
老化および腫瘍抑制におけるp38:p38は、腫瘍形成および老化において役割を有する。MKK6およびMKK3の活性化が、p38MAPK活性に依存している老化表現型を招いたと報告されている。また、p38MAPK活性は、テロメア短縮、H曝露、および慢性RAS癌遺伝子シグナル伝達に応答する老化の原因であることが示された。腫瘍細胞の一般的な特徴は、老化の喪失であり、p38は、ある特定の細胞における腫瘍形成に関連している。p38活性化は腫瘍において低下させられ、かつ、p38経路の成分、例えばMKK3およびMKK6などの喪失は結果として、これらの研究に使用される細胞系または腫瘍誘導剤に関わらず、増殖、および腫瘍形成変換の見込みの増加をもたらすことが報告されている。
p38MAPキナーゼ阻害剤
「p38MAPK阻害剤」は、p38の活性を阻害する化合物である。p38の活性に対する化合物の阻害効果は、当業者に周知の様々な方法によって測定されうる。例えば、阻害効果は、リポ多糖類(LPS)刺激サイトカイン産生の阻害のレベルを測定することによって測定されうる(リーら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イミュノファーマコロジー(Int J Immunopharmacol)、10:835〜843(1988年);リーら、アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス(AnnNY Acad Sci)、696:149〜170(1993年);リーら、ネイチャー(Nature)、372:739〜746(1994年);リーら、ファーマコロジー・アンド・セラピューティックス(PharmacolTher)、82:389〜397(1999年))。
p38MAPK阻害剤を発展させるための努力は、効力を増加させることに集中されてきた。SB203580、および他の2,4,5−トリアリールイミダゾールは、ナノモル範囲のIC50値を有する、効力のあるp38キナーゼ阻害剤であることが見出された。例えば、SB203580のIC50は、48nMであることが見出された。以下に示されるピリジニルイミダゾール、SKF 86002(1)、およびSB203580(2)が、p38阻害剤の大多数についてのテンプレートとして使用されている。最近の刊行物(リーら、免疫薬理学(Immunopharmacology)、47:185〜201(2000年))が、以下に示されるp38阻害剤(3〜6)を開示している。これらの阻害剤の中で注目すべきことは、化合物4について説明される比較的高い効力および選択性(p38のIC50=0.19nM)、ならびに、SB 220025(6)による炎症誘導型血管形成の阻害である。
臨床開発中であると報告されている2つのp38阻害剤は、HEP689(7、乾癬および他の皮膚疾患のための抗炎症薬)、およびVX−745(8、リウマチ様関節炎のための抗炎症薬)である。
Figure 0005627574
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新しいp38阻害剤のさらなる検討は、ベーム(Boehm)らによる、エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ(Exp Opin Ther Pat)、10:25〜37(2000年);および、Salituroらによる、カレント・メディシナル・ケミストリー(CurrMed Chem)、6:807〜823(1999年)に見出されうる。
本明細書において説明される好ましいp38阻害剤は、p38阻害の比較的低い効力を示す一方で、驚くべきことに、そのような阻害の結果として(例えば、SAPK系を調整するための)比較的高い治療効果を依然として有する、ピルフェニドン誘導体および類似体である。好ましくは、本実施形態のp38阻害剤は、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μM、または、より好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、もしくは、1μM〜約100μMの範囲内のIC50を示す。
ピルフェニドン誘導体および類似体
ピルフェニドン(5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン)それ自体は、既知の化合物であり、その薬理学的効果は、例えば、日本特許出願公開(公開)第87677/1974号、および同第1284338/1976号に開示されている。米国特許第3,839,346号;同第3,974,281号;同第4,042,699号;および同第4,052,509号は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの製造方法、および、その抗炎症剤としての使用を記載しており、これら特許各々の内容全体を参照により本願明細書に組み込む。
ピルフェニドン、ならびに、その誘導体および類似体は、ストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)系を調整するための有用な化合物である。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、1〜10個の炭素原子の炭化水素基を指し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。1〜6個の炭素原子のアルキルもまた企図される。用語「アルキル」は、「架橋アルキル」、すなわち、二環式または多環式炭化水素基を含み、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、または、デカヒドロナフチルである。アルキル基は任意に、例えば、ヒドロキシ(OH)、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および、アミノで置換されうる。本明細書において説明される類似体において、アルキル基は、1〜40個の炭素原子、好ましくは1〜25個の炭素原子、好ましくは1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、および、好ましくは1〜6個の炭素原子からなることが特に企図される。
本明細書において用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、環状炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、および、シクロペンチルである。「ヘテロシクロアルキル」は、環が、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含むことを除き、シクロアルキルと同様に定義される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリン、チオフェンなどを含む。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、例えば、アルキル、アルキレンOH、C(O)NH、NH、オキソ(=O)、アリール、ハロアルキル、ハロ、および、OHからなる群から独立して選択される、1〜3個の基で任意に置換された、飽和環系、または部分的に不飽和の環系でありうる。ヘテロシクロアルキル基は任意に、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレンアリール、または、アルキレンヘテロアリールでさらにN−置換されうる。
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素二重結合を含む2〜10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、用語「アルキレンアリール」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。アルキレン基は、任意のアルキル置換基として先に列挙された1以上の置換基で任意に置換される。例えば、アルキレン基は、−CHCH−でありうる。
本明細書において使用される場合、用語「アルケニレン(alkenylene)」は、基が、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含むことを除き、「アルキレン」と同一として定義される。
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、単環または多環芳香族基、好ましくは単環または二環芳香族基、例えばフェニルもしくはナフチルを指す。別様に指示されない限り、アリール基は、非置換か、または、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、OCF、NO、CN、NC、OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、COH、COアルキル、アリール、および、ヘテロアリールから独立して選択される、1つ以上、特に1〜4個の基で置換されうる。例示的アリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、2,4−メトキシクロロフェニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、1つまたは2つの芳香環を含み、かつ、芳香環内に少なくとも1つの窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む、単環系または二環系を指す。別様に指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換か、または、例えばハロ、アルキル、アルケニル、OCF、NO、CN、NC、OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、COH、COアルキル、アリール、および、ヘテロアリールから選択される、1つ以上、特に1〜4個の置換基で置換されうる。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、および、チアジアゾリルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ基が付加したアルキル基を指す。
本明細書において使用される用語「ニトロアルキル」は、1つ以上のニトロ基が付加したアルキル基を指す。
本明細書において使用される用語「チオアルキル」は、1つ以上のチオ基が付加したアルキル基を指す。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシ基が付加したアルキル基を指す。
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、――O――結合を介して親分子と共有結合した直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される用語「アルコキシアルキル」は、1つ以上のアルコキシ基が付加したアルキル基を指す。
本明細書において使用される用語「アリールアルコキシ」は、アリールが付加したアルコキシ基を有する基を指す。アリールアルコキシ基の非限定的例は、ベンジルオキシ(Ph−CH−O−)である。
本明細書において使用される場合の用語「アミノ」は、−NRを指し、ここでRは、独立して、水素またはアルキルである。アミノ基の非限定的例は、NHおよびN(CHを含む。
本明細書において使用される場合の用語「アミド」は、−NHC(O)アルキル、または、−NHC(O)Hを指す。アミド基の非限定的例は、−NHC(O)CHである。
本明細書において使用される用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−COOH、またはその脱プロトン化した形態である−COOを指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、−(CO)−O−アルキルを指す。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキルカルボニル」は、−(CO)−アルキルを指す。アルキルカルボニル基の例は、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「スルホンアミド」は、−SONRを指し、ここでRは、独立して、水素またはアルキル基である。スルホンアミド基の例は、−SON(CH、および、-SONHを含むが、これらに限定されない。
用語「スルホニル」は、-SOアルキルを指す。スルホニル基の一例は、メチルスルホニルである(例えば−SOCH)。
炭水化物は、ポリヒドロキシ・アルデヒドまたはケトン、あるいは、加水分解するとそのような化合物を生ずる物質である。炭水化物は、炭素(C)、水素(H)、および酸素(O)の元素を含み、水素の割合は炭素および酸素の割合の2倍である。基本形態において、炭水化物は、単糖すなわちモノサッカライドである。これらの単糖は、互いに結合してより複雑な炭水化物を形成することができる。2つの単糖の結合は、二糖類である。2〜10個の単糖からなる炭水化物は、オリゴ糖と呼ばれ、より多くの単糖を有する炭水化物は、多糖類と呼ばれる。
用語「ウロニド」は、環の一部ではない炭素上にカルボキシル基を有するモノサッカライドを指す。ウロニドの名前はモノサッカライドの語根を保持するが、-oseという糖の接尾辞は、-uronideに変化させられている。例えば、グルクロニドの構造は、グルコースに対応する。
本明細書において使用される場合、ラジカルは、単一の不対電子を有する種を指示し、したがって、ラジカルを含む種は、別の種と共有結合されうる。ゆえに、この状況において、ラジカルは、フリーラジカルである必要はない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定部分を指示する。用語「ラジカル」は、用語「基」と交換可能に使用されうる。
本明細書において使用される場合、置換された基は、1つ以上の水素原子が、別の原子または基と交換された、非置換親構造から誘導されたものである。置換の際、(1つまたは複数の)置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、縮合アリール(fused aryl)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、トリフルオロメチル、ならびに、一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびに、それらの保護された誘導体から個々に独立して選択される1つ以上の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に知られており、例えば、グリーン(Greene)およびウォッツ(Wuts)による、有機合成における保護基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons):ニューヨーク、2006年、などの参考文献に見出されうる。置換基が「任意に置換される」として説明される場合はどこでも、その置換基は、前述された置換基で置換されうる。
不斉炭素原子が存在することができる。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む、そのような異性体の全て、ならびにそれらの混合物は、本明細書における開示の範囲内に含まれるよう意図される。いくつかの場合において、化合物は、互変異性型で存在することができる。全ての互変異性型は、本明細書における開示の範囲内に含まれるよう意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、その化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シス異性体およびトランス異性体の双方、ならびに、シス異性体およびトランス異性体の混合物が企図される。
そのような化合物の1つのファミリーは、式(I)の化合物であり、
Figure 0005627574
式中、Mは、NまたはCRであり;Aは、NまたはCRであり、;Lは、NまたはCRであり、;Bは、NまたはCRであり;Eは、NまたはCXであり;Gは、NまたはCXであり;Jは、NまたはCXであり;Kは、NまたはCXであり;BがCRの場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり;、
は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、RおよびRは共に、任意に置換された5員窒素含有複素環を形成し;
は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;
、X、X、X、および、Xは、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、XおよびXは共に、nが1または2である−O(CHO−を含む5もしくは6員環を形成するが、但し、A、B、E、G、J、K、LおよびMの全てが、Nでない場合、(a)X、X、X、X、および、Xのうちの少なくとも1つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、(b)R、R、R、もしくは、Rのうちの少なくとも1つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、のいずれかであるという条件がつく。
いくつかの実施形態において、AのみがNである。様々な実施形態において、EおよびJのみが、各々Nである。いくつかの実施形態において、BのみがNである。様々な実施形態において、GのみがNである。いくつかの実施形態において、KのみがNである。様々な実施形態において、EのみがNである。いくつかの実施形態において、JのみがNである。いくつかの実施形態において、LのみがNである。様々な実施形態において、MのみがNである。
いくつかの実施形態において、Rは、水素、4−ピリジル、シクロプロパニル(cyclopropanyl)、4−フルオロフェニル、2−フラニル、シアノ、HNSO、(CHNSO、4−スルホンアミド−フェニル、フルオロ、4−(3,5−ジメチル)−イソオキサゾリル、4−ピラゾリル、4−(1−メチル)−ピラゾリル、5−ピリミジニル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、1−ピロリジニル、2−イミダゾリル、および、チアゾリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II)の化合物である。
Figure 0005627574
式中、R、R、R、または、Rのうちの少なくとも1つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない。
いくつかの実施形態において、RおよびRは共に、任意に置換された5員窒素含有複素環を形成する。特定のクラスの実施形態において、式(I)の化合物は、式(III)または式(IV):
Figure 0005627574
の化合物である。
式中、Xは、水素またはアルキルであり;XおよびXは、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール(alkylenylaryl)、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、XおよびXは共に、任意に置換された5または6員複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Xは水素である。様々な実施形態において、Xはメチルである。
いくつかの実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アルキルであり、例えばハロアルキルである。様々な実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アルケニルである。いくつかの実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アミノである。様々な実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、チオアルキルである。いくつかの実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アリールオキシである。様々な実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アリールアルコキシである。いくつかの実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アルコキシアルキルである。様々な実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アルキルカルボニルである。様々な実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、アミドである。いくつかの実施形態において、X、X、X、X、または、Xのうちの少なくとも1つは、スルホニルである。
式(I)の特定の好ましい化合物は、以下の表1に列挙されている。
Figure 0005627574
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合成プロセス
式(I)の化合物は、既知の技術を使用して合成されうる。これらの化合物を合成する一手段は、スキーム1に示される鈴木カップリングによるものであり、別の手段は、スキーム2に示されるウルマン縮合によるものである。出発試薬は、最終生成物に所望の置換を提供するように選択される。これらの試薬はそれら自体、既知の技術を使用して調製できるか、または、シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich)(ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの商業的供給源から購入することができる。
Figure 0005627574
Figure 0005627574
全般的手順A(カップリング):ジクロロメタン(5mL/1mmol試薬A)中、試薬A(0.5〜1mmol、1当量)、ボロン酸B(2当量)、酢酸銅(II)(0.1〜0.2当量)、ピリジン(2当量)、および、分子篩4Åの混合物を一晩中室温(例えば20〜25℃)で攪拌し空気に対して開放する。反応をTLCで監視し、出発材料が検出されなくなったら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。標的生成物を(典型的には溶媒として酢酸エチル/石油エーテルを用いた)分取TLCによって単離する。
全般的手順B(ウルマン縮合):ジメチルホルムアミド(DMF)中、試薬A(1当量)、試薬B(1.2当量)、ヨウ化銅(CuI、0.2当量)、および炭酸カリウム(KCO、2当量)の混合物を窒素下で一晩中還流する。反応をTLCによって監視し、出発材料が検出されなくなったら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチル(EA)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。標的生成物を分取TLCによって単離する。
いくつかの実施形態において、鈴木カップリングのための中間体臭化アリールを合成する。合成経路を以下のスキーム3で概説する。
Figure 0005627574
全般的手順C(臭化アリール中間体の合成を含む):いくつかの化合物について、2つの鈴木カップリングを使用して最終化合物を合成する。第1中間体臭化アリールを、全般的手順Aについて説明したとおりに調製する。その後、トルエン/水(2/1、体積/体積)中、Br置換−1−フェニル−1H−ピリジン−2−オン(1当量)、第2ボロン酸(1.2当量)、炭酸カリウム(3.5当量)、および、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1当量)の溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(0.05当量)を加える。混合物を100℃に2〜3時間加熱して、その後室温まで冷却する。水を加えて、混合物をEAで抽出し、合わせた有機物をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮する。残渣を分取TLCによって精製して所望の化合物を産出する。
化合物はまた、以下に描いたスキームを使用して合成することができ、トリフレート中間体を鈴木カップリングに使用する。
Figure 0005627574
全般的手順D:ステップ1については、手順は全般的手順Aのためのものと同じである。ステップ2について、メタノール(200mL)中の中間体ベンジル保護フェノール(3.5g、10.8mmol)の溶液をN雰囲気下でPd/C(300mg)触媒に加えて、その後H雰囲気下で2時間撹拌する(1気圧、25℃)。触媒を、セライトパッドを通して濾過除去し、濾液を真空中で濃縮して遊離フェノール性ヒドロキシルを得る。ステップ3について、ジクロロメタン(DCM、120mL)中の結果として生じたフェノール中間体(2.2g、11.8mmol)の溶液を−78℃でトリエチルアミン(1.7g、16.8mmol)に加え、それに続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.76g、16.9mmol)を加える。結果として生じた混合物を−78℃で15分間攪拌して、塩化アンモニウム溶液(10mL)で反応停止させる。室温まで温めた後、水(30mL)およびDCM(50mL)を加えて分離させる。粗混合物をメタノールで洗浄することによって標的生成物を得る。ステップ4について、ジメトキシエタン(DME、1mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸中間体(0.79mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.011g、0.0095mmol)の溶液を室温で15分間攪拌し、それに続いてDME(1mL)および2M炭酸ナトリウム(1mL)中のアリールボロン酸溶液(0.21mmol)を加える。結果として生じた混合物を14時間還流して室温まで冷却する。水および酢酸エチルを加える。分離後、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過する。濾液を真空中で濃縮乾固する。標的生成物を分取TLCによって単離する。
Figure 0005627574
全般的手順E:(代替的鈴木カップリング反応条件)トルエン/水(2:1、体積:体積)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン(1当量)、対応するボロン酸(1.2当量)、炭酸カリウム(3.5当量)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.1当量)の溶液に窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(0.05当量)を加える。混合物を100℃に2〜3時間加熱し、その後室温まで冷却し、水を加えて混合物をEAで抽出する;合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮する。分取TLCによって精製して、所望の5置換−2−ヒドロキシピリジンを産出する。第2カップリングである、アリールボロン酸と中間体5置換−2−ヒドロキシピリジンの鈴木カップリングを、上述のとおりの全般的手順Aに従って実施する。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、置換基として少なくとも1つのフッ素原子を有する。フッ素の導入は、スキーム6で概説するように達成することができる。
Figure 0005627574
全般的手順F(フッ素化):1(1当量)をアセトニトリル中に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST、2.2当量)を加えて、フッ素化を80℃で蓋をしたプラスチック管内で4〜8時間実行する。室温まで冷却した後、反応混合物をDCMで希釈して飽和炭酸水素塩溶液に注ぐ。有機相を分離し硫酸ナトリウム上で乾燥させる。生成物を分取TLCによって単離する。
Figure 0005627574
全般的手順G:この手順は、上記のスキーム7で例示される。トルエン/水(60mL/3mL)中の1(3.0g、16mmol)、2(2.5g、21mmol)、KPO(12.5g、57mmol)の溶液に窒素雰囲気下でPd(PPh(2.0g、1.6mmol)を加える。混合物を3時間加熱還流して、その後室温まで冷却する。水を加えて、混合物をEAで抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空中で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離して3を産出する。HBr(水溶液、40%)/エタノール(20mL/4mL)中の3(2.0g、11mmol)を2時間加熱還流し、TLCによって監視する。出発材料が検出されなくなったら、混合物を室温まで冷却して、NaHCOの添加によって中和し、EAで抽出して、その後、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空中で濃縮して4を産出する。全般的手順Aを使用して5を調製する。
Figure 0005627574
全般的手順H:いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、上記のスキーム8に示すようにChan−Lam反応を使用して調製する。一実施形態において、Chan−Lam合成手順は、以下の通りである(方法H1A−試薬Aは固体である):6mLのDCMおよび2mLのDMF中のA(0.5mmol)の溶液に、酢酸銅(II)(1.0mmol、2当量)、ボロン酸B(1.2当量)、ピリジン(2当量)、および微細粉砕した活性化4Å分子篩(600mg)を加える。試薬Aが臭化水素酸塩である場合、TEA(2mL)を加える。混合物を室温で空気に対して開放して12時間から最長約4日間まで撹拌する。追加のボロン酸Bを反応混合物に加えることもできる。その後、濃縮NHOHを加える。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカパッド上に吸収させてクロマトグラフィーカラムによって精製する。いくつかの特定の場合において、生成物を逆相分取HPLC上でさらに精製する。
代替的に、方法H1Bは、DMF中の溶液として試薬Aで始める。この手順は以下の通りである:5mLのDMF中のA(2.5mLのDMF溶液、0.74mmol)の溶液に、酢酸銅(II)(1.48mmol、2当量)、ボロン酸B(1.2当量)、ピリジン(2当量)、および微細粉砕した活性化4Å分子篩(600mg)を加える。混合物を室温で空気に対して開放して12時間から最長約4日間まで撹拌する。追加のボロン酸Bをさらに加えることができる。その後、濃縮NHOHを加える。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物をシリカパッド上に吸収させてクロマトグラフィーカラムによって精製する。いくつかの特定の場合において、生成物を逆相分取HPLC上でさらに精製する。
別の手順において、Chan−Lam反応は以下のとおりに行われる(方法H2):DMF中のAの0.3M溶液に、酢酸銅(II)(2当量)、ボロン酸B(1.2当量)、およびピリジン(2当量)を加える。混合物を1時間100℃でマイクロ波照射のもと加熱し、その後、濃縮NHOHを加える。反応混合物をその後EAで希釈して、セライトパッドを通して濾過する。溶媒を蒸発させて、粗混合物をシリカパッド上に吸収させてクロマトグラフィーカラムによって精製する。いくつかの特定の場合において、生成物を逆相分取HPLC上でさらに精製する。
全般的手順I:市販されていないピリドンの調製を、スキーム9に概説するように以下の方法で達成することができる。
Figure 0005627574
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(1当量)、ボロン酸(1.2当量)、およびKCO(3当量)をDME/HOの10:1混合物(4mL/mmol)中に溶解した。15分間Nを泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Pd(PPh(0.05当量)を加えた。反応混合物を90℃で4〜8時間加熱して、その後室温まで冷却し、AcOEtで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNaSO上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
全般的手順J:本明細書において開示する式IIIの化合物をスキーム10で概説するように調製する。
Figure 0005627574
鈴木カップリング:全般的手順:1,2−ジクロロエタン(21mL/エステルのmmol)中の適切なエステル8(1当量)、フェニルボロン酸(1.2当量)、酢酸銅(II)(1.2当量)、ピリジン(3当量)、および新たに粉砕した活性化4A分子篩の混合物を開放容器内で、4日間室温で撹拌する。セライトを通して混合物を濾過し、このようにして得た溶液を真空下で蒸発させる。残渣をDCMに溶解し、NaHCO水溶液、水で洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO;DCM:MeOH混合物)によって精製し所望の化合物9を産出する。
加水分解:HOおよびTHFの1:1混合物(10mL/エステルのmmol)中の適切なカルボン酸エステル9(1当量)の0℃まで冷却した溶液に、NaOHの6M水溶液(10当量)を0℃で、液滴で追加する。反応混合物を75℃に48時間加熱する。先にEtOで洗浄した残りの水画分を0℃で冷却し、pHが3〜4になるまでクエン酸を加える。このようにして形成した沈殿物を濾過し、多量の水およびEtOで洗浄して純粋な所望の化合物10を産出する。
アミド形成:全般的手順 アセトニトリルおよびEAの1:1混合物(6mL/酸のmmol)中の適切なカルボン酸10(150mg、0.44mmol)の溶液、トリエチルアミン(2当量)を混ぜる。ピロリジン(1.2当量)およびTBTU(1.2当量)を加える。反応混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、このようにして得た粗生成物をDCM中に再溶解する。有機層をNaHCOの10%水溶液、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(SiO;DCM:MeOH混合物)によって精製し、式IIIの純粋な所望の化合物11を産出する。
全般的手順K(8の合成):調製は経路Aまたは経路Bのいずれかによる8の合成で始めた。経路Aを以下のスキーム11で詳述する。
Figure 0005627574
ヘキサン(500mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(211.7g、0.97mol)の還流溶液に、AcOEt(150mL)中の2−アミノ−3−メチルピリジン(100g、0.9247mol)の溶液を30分にわたって加えた。混合物を還流温度(65℃)でさらに1時間攪拌して、その後室温まで冷却した。懸濁液をヘキサン(500mL)で希釈し、1時間室温で撹拌した。生成物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄して、真空下で乾燥させて、130gの2(tert−ブチル 3−メチルピリジン−2−イルカルバマート)を産出し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
THF中の2(50g、0.24mol)の溶液を−45℃で冷却し、ペンタン(500mL、0.65mol)中のt−ブチルリチウムの1.3M溶液を液滴で加えた。1時間後、反応温度を−80℃まで下げてシュウ酸ジエチル(105.22g、0.72mol)を加えた。反応混合物は黄色に変わり濁りを観察した。混合物をさらに2時間−50℃で保ち、その後室温で温めた。反応は700mLの水をゆっくりと加えることによって反応停止させて、EAで抽出し、ブラインで洗浄して、NaSO上で乾燥させて100gの3(1−tert−ブチル 2−(エトキシカルボニル)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシラート)を粗生成物のオレンジ色油として得た。
次いで、3(100g)を乾燥DCM(400mL)中に溶解し、0℃で冷却した。TFA(300mL)を液滴で加えて、反応混合物を一晩中撹拌した。揮発性画分を真空下で除去し、残留TFAをNaHCOの水溶液で中和した。純粋な4(エチル 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(25g、2つのステップにわたって、収率54%)を濾過および水で洗浄することによって得た。
次いで、4(25gm、0.131mol)をアセトニトリル(250mL)中に溶解した。4−ジメチルアミノピリジン(27.29g、0.22mol)、および、アセトニトリル中のBOC無水物(48.83g、0.22mol)の4M溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を1時間撹拌した。EAをその反応物に加えて、有機相を分離して、水、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO;DCM:MeOH 99:1)によって精製し、20g(52%収率)の純粋な5(1−tert−ブチル 2−(エトキシカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1,2−ジカルボキシラート)をオフホワイトの固体として得た。
次に、DCM(200mL)中の5(20g、0.064mol)の溶液に、mCPBA(77g、0.44mol)を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;DCM:MeOH 99:1)によって精製して12g(56%収率)の6(1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(エトキシカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド)を無色油として産出した。その後、6(12g、0.04mol)を無水酢酸(120mL)中に溶解し、一晩中還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンの添加によって蒸発させて粗製7(エチル 6−アセトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート)を産出し、この粗製7をEtN:EtOH:HOの1:10:10混合物中に溶解して、一晩中室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、EAを加えた。このようにして形成した沈殿物を濾過し、EAで洗浄して2.8g(35%収率)の純粋な8(エチル 6−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート)を産出した。
代替的に、8をスキーム12に示すように、以下の経路Bで調製することができ、ここでは、6aを4から直接作製する。
Figure 0005627574
DCM(250mL)中の4(25g、0.131mol)の溶液に、mCPBA(90.5g、0.525mol)を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;DCM:MeOH 95:5)によって精製して24g(88%収率)の6a(2−(エトキシカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド)を無色油として産出した。
次いで、6a(24g、0.08mol)を無水酢酸(240mL)中に溶解し、反応物を一晩中還流した。混合物を真空下で濃縮して、残渣をトルエンの添加によって蒸発させて粗製7を産出し、この粗製7をEtN:EtOH:HOの1:10:10混合物中に溶解して、一晩中室温で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、EAを加えた。このようにして形成した沈殿物を濾過して、EAで洗浄して9.6g(40%収率)の純粋8を産出した。
全般的手順L:本明細書において開示されたとおりの化合物を、臭化アリールを使用してブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)カップリングを使用して調製することができる。適切な臭化アリールを以下のスキーム13によって調製することができる。
Figure 0005627574
5−ブロモ−ピリジン−2−オン(1当量)をDCM(5mL/ハロゲン化アリールのmmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformammide)(0.7mL/ハロゲン化アリールのmmol)中に溶解する。適切なボロン酸(1.2当量)、酢酸銅(II)(2.0当量)、ピリジン(2.0当量)、および4Å分子篩をその溶液に加えて、反応物を室温で、開放容器内で3日間撹拌する。反応をUPLC−MSによって監視する。反応の終わりに、NHOHの濃縮溶液を加える。溶媒を減圧下で除去して、粗組成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;石油エーテル/EtOAc混合物)によって精製する。ブロモピリドン中間体をその後、方法L1または方法L2のいずれかによるブッフバルト・ハートウィッグカップリングで使用する。
方法L1は以下の通りである:±BINAP(0.2当量)を乾燥トルエン(7.5mL/ハロゲン化アリールのmmol)中に懸濁させ、80℃で溶解する。溶解後、混合物を室温まで冷却し、Pd(OAc)(0.1当量)を加える。混合物を5分間撹拌し、その後、適切なブロモピリドン(1当量)を加え、それに続いて、適切なアミン(5当量)、およびNaOtBu(1.4当量)を加える。反応物を80℃で15時間加熱する。3NのHClを室温で混合物に加え、水相を分離し、EtOAcで洗浄する。次いで水層をNHOHで塩基性化し、EtOAcで逆抽出する。有機部分を収集し、NaSO上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO:石油エーテル/EtOAc 3:1から純粋EtOAcまで)によって、その後、逆相分取HPLCによって精製する。
方法L2は以下の通りである:±BINAP(0.2当量)を乾燥トルエン(7.5mL/ハロゲン化アリールのmmol)中に懸濁して、Pddba(0.1当量)を加える。混合物を15分間攪拌し、その後、適切なブロモピリドン(1当量)を加え、それに続いて、適切なアミン(5当量)およびNaOtBu(1.4当量)を加える。反応物を80℃で15時間加熱して、その後室温で冷却する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;石油エーテル/EtOAc 3:1から純粋EtOAcまで)によって、その後、逆相分取HPLCによって精製する。
式Iの化合物を合成する他の手段を使用することができる。ピルフェニドン誘導体および類似体として、これら化合物を、ピルフェニドンのための既知の合成スキームに基づく当技術分野で知られている任意の従来反応、例えば、米国特許第3,839,346号;同第3,974,281号;同第4,042,699号;および同第4,052,509号に開示されているようなものによって合成することもできる。
本明細書において説明する出発材料は、市販されているか、知られているか、または、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。さらに、本明細書において説明していない出発材料は、市販されているか、知られているか、または、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。出発材料は、適切な置換基を有し、最終的に、対応する置換基を有する所望の生成物を得ることができる。代替的に、置換基を合成の任意の時点で加えて、最終的に、対応する置換基を有する所望の生成物を得ることができる。
当業者は、この順序における変更を認めるであろうし、さらに、式Iの化合物を作製するために本明細書において説明するプロセスにおいて適切に使用し得る、示された、またはそうでなければ知られている、類似反応からの適切な反応条件における変更を認識するであろう。
式Iの化合物の調製のために本明細書において説明されるプロセスにおいて、保護基の使用は一般的に、有機化学の業界者によって十分に認められており、したがって適切な保護基の使用は、いくつかの場合において、そのような基は明確に例示されないこともあるが、本明細書のスキームのプロセスによって暗示されうる。そのような適する保護基の導入および除去は、有機化学の技術分野において周知であり、例えば、T.W.グリーン、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、ウィリー(ニューヨーク)、1999年、を参照されたい。本明細書において説明される反応の生成物は、例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来手段によって単離されうる。
式Iの化合物の塩、例えば医薬的に許容可能な塩は、適切な塩基または酸と、化学量論的当量式Iの化合物を反応させることによって調製されうる。同様に、式Iの化合物の医薬的に許容可能な誘導体(例えばエステル)、代謝産物、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが、当業者に一般的に知られている方法によって調製されうる。ゆえに、別の実施形態は、活性化合物のプロドラッグである化合物を提供する。一般に、プロドラッグは、生体内で代謝されて(例えば、脱アミノ化、脱アルキル化、脱エステル化などの代謝的変換によって)活性化合物を提供する化合物である。「医薬的に許容可能なプロドラッグ」は、論理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずに患者に医薬的使用するために適し、かつ、意図される使用に効果的な化合物を意味し、可能であれば式Iの化合物の、医薬的に許容可能なエステルならびに双性イオン形態を含む。医薬的に許容可能なプロドラッグ型の例は、ヒグチおよびステラ(Stella)による、新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)、A.C.S.シンポジウムシリーズ(A.C.S.Symposium Series)の第14巻、ならびに、ローチェ(Roche)編集、薬剤設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriersin Drug Design)、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・ペルガモン・プレス(AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press)、1987年に、説明されており、これら文献の双方を参照により本明細書に組み込む。
本明細書において説明された化合物および組成物はまた、代謝産物を含むこともできる。本明細書において使用される場合、用語「代謝産物」は、生体外もしくは生体内で式Iの化合物と同様の活性を示す、実施形態の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容可能な塩、類似体、または誘導体の、代謝の生成物を意味する。本明細書において説明される化合物および組成物はまた、水和物および溶媒和物を含むこともできる。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本明細書において、式Iの化合物)および溶媒により形成された複合体を指す。実施形態の目的のためには、そのような溶媒は好ましくは、溶質の生物活性に対して悪影響を及ぼすべきではない。溶媒は、例として、水、エタノール、または、酢酸であってよい。上述に鑑みて、特定化合物または化合物の種類に対する本明細書における言及は、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、および溶媒和物を含む、上述の様々な形態を含むことが理解されるだろう。
p38MAPキナーゼを阻害する方法
一実施形態において、生体外または生体内においてSAPK系を調整するための方法が提供される。その方法は、SAPK調整濃度の化合物をp38MAPKと(例えば、その化合物をp38MAPKを含む細胞または組織と接触させることによって)接触させることを含み、その化合物は、p38MAPKの阻害に対して比較的低い効力を有し、それは、その化合物によるp38MAPKの阻害には比較的高い阻害濃度となることに対応する。
阻害濃度(IC)は、結果として、用量反応曲線における特定のパーセンテージ(例えば50%、40%、30%、20%、10%)だけp38MAPKの活性において低下をもたらす濃度である。例えば、IC50、IC40、IC30、IC20、およびIC10は、結果として、用量反応曲線において、それぞれ50%、40%、30%、20%、および、10%だけp38MAPKの活性の低下をもたらす濃度として決定される。SAPK系調整化合物のIC50は好ましくは、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内であり、より好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内である。ゆえに、例えば、SAPK系の調整は、濃度反応曲線で決定され、化合物によるp38MAPKの阻害のための、IC40未満、好ましくはIC30未満、より好ましくはIC20未満、さらに好ましくはIC10未満である濃度でp38MAPKと化合物(例えば式Iの化合物)を接触させることを含みうる。
「細胞を接触させること」は、化合物または他の組成物が、細胞または組織と直接接触しているか、あるいは、細胞または組織に所望の生物学的効果を誘導するのに十分近い、状況を指す。例えば、p38MAPKを含む細胞または組織を化合物と接触させることは、p38MAPKと化合物との間の相互作用を可能にし、結果として細胞に所望の生物学的効果をもたらす、任意の方法で行われうる。細胞または組織を接触させることは、例えば、化合物(例えば式Iの化合物;および/または、その塩、エステル、プロドラッグ、および/またはその中間体、および/または、上述のもののうち1つ以上を含む医薬組成物など)と混合するか、または投与することによって達成されうる。
代替的に、細胞または組織を接触させることは、化合物が、直接的または間接的に、p38MAPKを含む細胞または組織を標的とすることになるような方法で化合物を導入することによって達成されうる。細胞または組織を接触させることは、化合物がp38MAPKに結合するような条件下で達成されうる。そのような条件は、化合物とp38含有細胞または組織との近接性、pH、温度、あるいは、化合物のp38MAPKへの結合に影響を及ぼす任意の条件を含みうる。
実施形態の1つのクラスにおいて、細胞は生体外で化合物と接触させられ;他の実施形態においては、細胞は生体内で化合物と接触させられる。
細胞が生体内で接触させられる場合、有効濃度(EC)は、結果として、p38MAPKの活性の低下に依存する特異的生理学的反応によって測定されるように特定のパーセンテージ(例えば50%、40%、30%、20%、10%)だけ、p38MAPKの活性において低下をもたらす濃度である。そのような生理学的反応は、例えば、TNFαの血中濃度または他の体液中濃度における低下でありうる。例えば、EC50、EC40、EC30、EC20、および、EC10は、結果として、用量反応曲線においてそれぞれ50%、40%、30%、20%、および、10%だけのTNFα濃度低下によって測定されるように、p38MAPKの活性における低下をもたらす濃度として決定される。SAPK系調整化合物のEC50は、p38MAPKの阻害のために、約100μM〜約1000μM、より好ましくは約200μM〜約800μMの範囲内であることが好ましい。ゆえに、例えば、SAPK系の調整は、生体内での用量反応曲線で決定して、化合物によるp38MAPKの阻害に対してEC40未満、好ましくはEC30未満、より好ましくはEC20未満、さらに好ましくはEC10未満である濃度で、p38MAPKと化合物(例えば式Iの化合物)を接触させることを含みうる。
化合物は、医薬的に許容可能な担体と共に、医薬組成物の形態で提供されうる。
低効力p38阻害剤のための化合物ライブラリーのスクリーニング
別の態様において、医薬的活性化合物を特定するため、例えば、化合物が治療薬として潜在的に有用であるかどうかを決定するため、例えば、炎症状態(p38またはサイトカイン関連状態など)の防止または治療のための、方法が提供される。この方法は、p38MAPKの阻害について複数の化合物をアッセイすること、および、p38MAPKを阻害することに対して比較的低い効力を示す化合物を選択することを含む。好ましくは、そのような低効力のp38阻害剤化合物のIC50は、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内であり、より好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内である。アッセイされるべき複数の化合物は、好ましくは、可能性のある化合物のライブラリーから選択される。ライブラリーからの複数の化合物のアッセイは、様々な方法で行われうる。例えば、いくつかの実施形態において、方法は、p38MAPKをその複数の化合物と接触させること、および、それら化合物がサイトカインの活性を示すかどうかを決定することをさらに含む。p38MAPKは、好ましくは、p38α、p38β、p38γ、および、p38δからなる群から選択される。好ましい実施形態において、接触ステップは、生体外で行われる。好ましい実施形態において、接触ステップは、p38MAPKを含む細胞を化合物と接触させることを含む。
さらに別の実施形態において、生体外または生体内で、細胞におけるp38MAPKの活性を阻害するための方法が提供される。一般に、そのような方法は、細胞におけるp38活性が阻害されるような条件下で、p38MAPKを含む細胞をp38阻害の有効量の化合物(例えば式Iの化合物)と接触させることを含む。そのような方法の例は、以下の実施例の項に提供される。化合物は好ましくは、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内、より好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内のIC50を示す。p38MAPKを化合物と接触させることは好ましくは、化合物によるp38MAPKの阻害に対して、IC30未満、好ましくはIC20未満、より好ましくはIC10未満である、SAPK系調整濃度で行われる。
生体内方法は、例えば、様々な濃度の対象とする化合物(例えば式Iの化合物)を経口的、または注射によって、一群の動物内に導入することを含む。化合物の導入に続いて、リポ多糖類が静脈内投与される。血清TNFαレベルが測定され、対照動物からの血清TNFαレベルと比較される。好ましい化合物は、TNFαの放出を阻害し、ゆえに試験動物の血液試料中のTNFαレベルを低下させる。化合物は好ましくは、TNFαの放出の阻害のために、約100μM〜約1000μM、好ましくは約200μM〜約800μMの範囲内のEC50を示す。いくつかの場合において、化合物は、約10〜約100μMの範囲内のEC50を示す。
医薬的活性化合物を特定する方法は、選択された化合物の哺乳動物毒性を決定することをさらに含むこともできる。そのような方法は、当業者に一般的に知られている。医薬的活性化合物を特定する方法はまた、哺乳動物毒性の決定と併せてか、または、他の理由のためかの、いずれかで、選択された化合物を試験対象に投与することも含むことができる。一実施形態において、試験対象は、炎症状態を有するか、または、炎症状態を有する危険にさらされている。好ましくは、試験対象は、哺乳動物であり、ヒトでありうる。
治療および/または防止の方法
別の実施形態は、病態、例えば炎症状態および/または線維症状態を治療あるいは防止するための方法を提供する。この方法は、炎症状態および/または線維症状態を有するか、またはその危険にさらされている対象を特定することと、対象に化合物を炎症状態および/または線維症状態を治療あるいは防止するための有効量で投与することと、を含む。好ましい実施形態において、化合物は、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μMの範囲内、より好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内のIC50を示す。好ましい実施形態において、有効量は、化合物によるp38MAPKの阻害のために、IC30未満、または、好ましくはIC20、または、より好ましくはIC10である、血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生じる。好ましい実施形態において、化合物は、TNFα分泌の阻害のために、約100μM〜約1000μM、好ましくは約200μM〜約800μMの範囲内のEC50を示す。他の好ましい実施形態において、有効量は、化合物による体液中のLPS刺激によるTNFα放出の阻害のために、EC30未満、または、好ましくはEC20、または、より好ましくはEC15、または、より好ましくはEC10である血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生じる。有効量は、例えば、限定するものではないが傾眠、消化器不調、および光線過敏発疹など、対象に不所望の副作用を引き起こす量の、好ましくは約70%未満、より好ましくは約50%未満である。治療または防止のために使用される化合物は、好ましくは式Iの化合物である。
炎症状態を有するか、またはその危険にさらされている対象を特定するための方法は、当業者に知られている。本明細書において説明される方法によって治療または防止されうる炎症状態の例は、p38関連状態、例えば変化したサイトカイン活性に関連する状態、SAPK系の調整に関連する状態、自己免疫疾患、ならびに、急性および慢性炎症に関連する疾病を含む。(1または複数の)サイトカインは好ましくは、IL−1β、IL−6、IL−8、および、TNFαからなるがこれらに限定されない群から選択される。ある実施形態において、炎症状態を治療または防止するために使用される化合物は、SAPKシグナル伝達経路においてキナーゼを阻害する化合物である。好ましい化合物の例は、式Iの化合物を含む。
用語「p38関連状態」は、p38MAPキナーゼシグナル伝達経路が、直接的であれ間接的であれ、関係付けられる、疾病または他の有害状態を意味する。p38関連状態の例は、p38活性の持続された、遷延された、高められた、または上昇させられたレベルに起因する、IL−1β、TNFα、IL−6、または、IL−8の調節異常または過剰発現によって引き起こされる状態を含む。そのような状態は、限定するものでなく、炎症疾病、自己免疫疾患、線維症疾病、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流虚血、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、および、プロスタグランジンまたはシクロオキシゲナーゼ経路に関連する状態、例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素に関与する状態を含む。p38関連状態は、p38のイソ型に関連するか、またはp38のイソ型によって媒介される任意の状態を含むことができる。
「線維症状態」、「線維増殖性状態」、「線維性疾病」、「線維増殖性疾病」、「線維性疾患」、および「線維増殖性疾患」は、線維芽細胞の調節異常になった増殖もしくは活性、および/または、コラーゲン組織の病的もしくは過剰蓄積によって特徴付けられる状態、疾病、または疾患を指すように交換可能に使用される。典型的に、任意のそのような疾病、疾患、または状態は、抗線維症活性を有する化合物の投与によって治療可能である。線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)および既知の病因による肺線維症を含む肺線維症、肝線維症、ならびに、腎線維症を含むが、これに限定されない。他の例示的線維症状態は、筋骨格線維症、心臓線維症、術後癒着、強皮症、緑内障、および、ケロイドなどの皮膚病変を含む。
用語「SAPK系を調整すること」は、例えば、生体外、または生体内で、p38活性を阻害することによって、ストレス活性化プロテインキナーゼ系活性の活性を増加させること、または、減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、SAPK系は、細胞におけるp38活性が、未処理の対照細胞のp38活性と比較して、約50%だけ、好ましくは約40%だけ、より好ましくは約30%だけ、さらにより好ましくは約20%だけ、または、その上さらにより好ましくは約10%だけ阻害される場合に、調整される。
変化したサイトカイン活性に関連する状態は、本明細書において使用される場合、サイトカイン活性が、非病態と比較して、変化している状態を指す。これは、p38活性と関連している可能性のある、サイトカイン活性の持続された、遷延された、高められた、または上昇させられたレベルがもたらされるIL−1β、TNFα、IL−6、もしくはIL−8の過剰産生または調節異常によって引き起こされる状態を含むが、これらに限定されない。そのような状態は、限定するものではないが、炎症疾病、自己免疫疾患、線維症疾病、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流虚血、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、ならびに、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナル伝達経路、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素などに関連する状態を含む。サイトカイン関連状態は、IL−1(特にIL−1β)、TNFα、IL−6、または、IL−8、または、p38によって調節されうる任意の他のサイトカインに関連するか、あるいは、それによって媒介される任意の状態を含むことができる。好ましい実施形態において、サイトカイン関連状態は、TNFαに関連する状態である。
本明細書において説明される方法はまた、自己免疫疾患、ならびに、急性および慢性炎症に関連する疾病を治療するために使用されうる。これらの疾病は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、リウマチ様関節炎;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎状態;敗血症;敗血症性ショック;エンドトキシンショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;筋筋膜性疼痛症候群(myofacial pain syndrome)(MPS);細菌性赤痢;喘息;成人呼吸促迫症候群;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;糸球体腎炎;強皮症;慢性甲状腺炎;グレーヴス病;オーモンド病;自己免疫性胃炎;重症筋無力症;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性好中球減少症;血小板減少症;膵線維症;肝線維症を含む慢性活動性肝炎;急性腎疾患、慢性腎疾患;腎線維症、過敏性腸症候群;発熱(pyresis);再狭窄;脳性マラリア;発作傷害(strokeinjury)、虚血性傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性疼痛、慢性疼痛;アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー;心肥大、慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎(acutesynoviitis);筋変性、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎(tenosynoviitis);ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;珪肺症;肺サルコーシス(pulmonarysarcosis);骨吸収疾病、例えば、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患;転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃ガン、および、非小細胞肺ガンを含むがこれらに限定されないガン;移植片対宿主反応;ならびに、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、ループス、および、線維筋痛症など;エイズ、および、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスIまたはII、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)およびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患;ならびに糖尿病を含むが、これらに限定されない。それに加えて、実施形態の方法は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳ガン;結腸直腸癌(colorectal.carcinoma);悪性黒色腫;胃ガン;非小細胞肺ガン(NSCLC);骨転移など;神経筋疼痛、頭痛、ガン疼痛、歯疼痛、および、関節炎疼痛を含む疼痛疾患;固形腫瘍血管新生、眼新血管新生、および、小児血管腫を含む血管新生疾患;プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−2に関連する状態を含むシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態(浮腫、発熱、鎮痛および疼痛を含む);臓器低酸素症;トロンビン誘導血小板凝集、を含む(良性および悪性の双方の過形成を含む)増殖性疾患を治療するために使用されうる。それに加えて、本明細書において説明される方法は、哺乳動物を含む動物における原虫症の治療のために有用な場合もある。
対象は、1つ以上の細胞または組織、あるいは有機体を含むこともできる。好ましい対象は哺乳動物である。哺乳動物は、任意の哺乳動物を含むことができる。非限定的例として、好ましい哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、水牛、ネコ、イヌ、ラット、マウス、および、ヒトを含む。極めて好ましい対象哺乳動物は、ヒトである。化合物は、任意の薬剤送達経路によって対象に投与することができる。特定の例示的投与経路は、経口、経眼(ocular)、直腸、頬側、局所的、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび注入)、脳内、経皮、および、肺を含む。
用語「治療的有効量」、および、「予防的有効量」は、本明細書に使用される場合、特定された疾病または状態を治療、改善、または防止するため、あるいは、検出可能な治療効果、予防効果、または阻害効果を示すために、十分な化合物の量を指す。効果は、例えば、以下の例に開示されるアッセイによって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、大きさ、および健康状態;状態の性質および程度;ならびに、投与のために選択される治療法、または治療法の組み合わせに依存するであろう。所与の状況についての治療的および予防的有効量は、臨床医の技量および判断の範囲内である慣例的実験によって決定されうる。好ましくは、実施形態の化合物の有効量は、p38MAPキナーゼの阻害のために、IC30未満、IC20未満、またはIC10未満である、血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生ずる。好ましくは、実施形態の化合物の有効量は、全血から10%、15%、20%、30%、40%、または、50%だけTNFα分泌を変化させるために効果的である、血中濃度または血清中濃度または別の体液中濃度を生ずる。
任意の化合物について、治療的または予防的有効量は、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、あるいは、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタである動物モデル、のいずれかにおいて最初に推定することができる。動物モデルはまた、投与の適切な濃度範囲および経路を決定するために使用されることもある。そのような情報は、次に、ヒトにおける投与のために有用な用量および経路を決定するために使用することができる。
治療的/予防的な有効性および毒性は、細胞培養または実験動物において、標準的な医薬的手順によって決定され得、例えばED50(母集団の50%において治療効果のある用量)、および、LD50(母集団の50%に対して致死性である用量)がある。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、この用量比は、比、ED50/LD50として表現されうる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。しかしながら、狭い治療指数を示す医薬組成物もまた、本発明の範囲内である。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒト使用のための投与量範囲を導きだす上で使用されうる。そのような組成物中に含まれる投与量は、好ましくは、ほとんど、または、全く毒性を有しないED50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、利用される剤形、患者の感受性、および、投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。
より具体的に、最大血漿中濃度(Cmax)は、約0.1μM〜約200μMの範囲にわたることができる。Cmaxは、投与経路に応じて、約0.5μM〜約175μM、約65μM〜約115μM、または、約75μM〜約105μM、または、約85μM〜約95μM、または、約85μM〜約90μMでありうる。いくつかの実施形態において、Cmaxは、約1μM〜約50μM、約1μM〜約25μM、約1μM〜約20μM、約1μM〜約15μM、約1μM〜約10μM、約1μM〜約5μMでありうる。特定のCmax値は、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約7μM、約8μM、約9μM、約10μM、約11μM、約12μM、約13μM、約14μM、約15μM、約16μM、約17μM、約18μM、約19μM、約20μM、約21μM、約22μM、約23μM、約24μM、または、約25μMでありうる。一般に、用量は、体重が約40〜約100kgの間である患者に対して、単一用量、分割用量、または連続用量で、約100mg/日〜約10g/日、または、約200mg〜約5g/日、または、約400mg〜約3g/日、または、約500mg〜約2g/日の範囲内であるだろう(この用量は、この体重範囲より上または下の患者、特に40kg未満の子供のために調節されうる)。一般的に、用量は、1日当たり約1mg/体重kg〜約100mg/体重kgの範囲内であるだろう。
正確な投与量は、治療を必要とする対象に関係する要素を踏まえて、開業医によって決定されるであろう。投与量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するため、または、所望の効果を維持するために調節される。考慮されうる要素は、病態の重症度、対象の全体的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事制限、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに、治療に対する耐性/応答を含む。長時間作用型医薬組成物は、特定製剤の半減期およびクリアランス速度に依存して、3〜4日毎、毎週、または、2週間に1度、投与されうる。
本明細書において説明される治療は、疾病を防止すること、症状を改善すること、疾病進行を遅くすること、損傷を逆戻りさせること、または、疾病を治癒させることを含むことが認められるだろう。
一態様において、炎症状態を治療することにより、治療されない対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされる。好ましくは、平均生存時間は、約30日超;より好ましくは、約60日超;より好ましくは、約90日超;また、さらにより好ましくは、約120日超、延長される。集団の生存時間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、活性化合物での治療の開始に続く、生存の平均長さを計算することによって測定されうる。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、活性化合物での治療の第1段階の完了に続く、生存の平均長を計算することによって測定されうる。
別の態様において、炎症状態を治療することにより、担体のみを受ける対象の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされる。別の態様において、炎症状態を治療することにより、治療されない集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされる。さらなる態様において、炎症状態を治療することにより、本実施形態の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、代謝産物、類似体、もしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受ける集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされる。好ましくは、死亡率は、約2%超;より好ましくは約5%超;より好ましくは約10%超;また、最も好ましくは約25%超、減少される。好ましい態様において、治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段によって測定されうる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少は、例えば、集団について、活性化合物での治療の開始に続く、疾病に関係する単位時間当たりの死の平均数を計算することによって測定されうる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、活性化合物での治療の第1段階の完了に続く、疾病に関係する単位時間当たりの死の平均数を計算することによって測定されうる。
別の態様において、炎症状態を治療することにより、腫瘍の成長速度の減少がもたらされる。好ましくは、治療後、腫瘍成長速度は、治療前の/数と比べて、少なくとも約5%低下され;より好ましくは、腫瘍成長速度は、少なくとも約10%低下され;より好ましくは、少なくとも約20%低下され;より好ましくは、少なくとも約30%低下され;より好ましくは、少なくとも約40%低下され;より好ましくは、少なくとも約50%低下され;さらにより好ましくは、少なくとも60%低下され;また、最も好ましくは、少なくとも約75%低下される。腫瘍成長速度は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、腫瘍成長速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化によって測定される。
別の態様において、炎症状態を治療することにより、細胞増殖の速度の低下がもたらされる。好ましくは、治療後、細胞増殖の速度が、少なくとも約5%低下され;より好ましくは、少なくとも約10%;より好ましくは、少なくとも約20%;より好ましくは、少なくとも約30%;より好ましくは、少なくとも約40%;より好ましくは、少なくとも約50%;さらにより好ましくは、少なくとも約60%;また、最も好ましくは、少なくとも約75%低下される。細胞増殖の速度は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、細胞増殖の速度は、例えば、単位時間当たりの組織試料における分裂細胞数を測定することによって測定される。
別の態様において、炎症状態を治療することにより、増殖細胞の割合の減少がもたらされる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は、少なくとも約5%;より好ましくは、少なくとも約10%;より好ましくは、少なくとも約20%;より好ましくは、少なくとも約30%;より好ましくは、少なくとも約40%;より好ましくは、少なくとも約50%;さらにより好ましくは、少なくとも約60%;また、最も好ましくは、少なくとも約75%減少される。増殖細胞の割合は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料における非分裂細胞数に対する分裂細胞数を定量化することによって測定される。別の好ましい態様において、増殖細胞の割合は、有糸分裂指数に相当する。
別の態様において、炎症状態を治療することにより、細胞増殖の領域または区域の大きさの減少がもたらされる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または区域の大きさは、治療前のその大きさと比べて少なくとも5%減少され;より好ましくは、少なくとも約10%減少され;より好ましくは、少なくとも約20%減少され;より好ましくは、少なくとも約30%減少され;より好ましくは、少なくとも約40%減少され;より好ましくは、少なくとも約50%減少され;さらにより好ましくは、少なくとも約60%減少され;最も好ましくは、少なくとも約75%減少される。細胞増殖の領域または区域の大きさは、測定の任意の再現性のある手段によって測定されうる。好ましい態様において、細胞増殖の領域または区域の大きさは、細胞増殖の領域または区域の直径もしくは幅として測定されうる。
本明細書において説明される方法は、治療を必要としている対象を特定することを含みうる。好ましい実施形態において、この方法は、治療を必要としている哺乳動物を特定することを含む。非常に好ましい実施形態において、方法は、治療を必要としているヒトを特定することを含む。治療を必要としている対象を特定することは、治療から利益を得ることができる対象を示す任意の手段によって達成されうる。例えば、治療を必要としている対象を特定することは、臨床診断、実験室試験、または、当業者に知られている任意の他の手段(特定のための手段の任意の組み合わせを含む)によって起こりうる。
本明細書の他の箇所で説明されるように、本明細書において説明される化合物は、所望の場合、医薬組成物中に処方することができ、また、疾病または状態の治療を可能にする任意の経路によって投与されうる。投与の好ましい経路は、経口投与である。投与は、単一用量投与の形態をとることもあり、あるいは、本実施形態の化合物は、ある期間にわたって、分割用量、または、連続放出製剤もしくは投与方法(たとえばポンプ)のいずれかで、投与されうる。しかしながら、本実施形態の化合物は対象に投与され、投与される化合物の量、および選択される投与の経路は、疾病状態の有効な治療を可能にするように選択されるべきである。
本実施形態の方法はまた、疾病状態の治療のために1以上の追加の治療薬と共に、本明細書において説明される1以上の化合物の使用も含む。ゆえに、例えば、活性成分の組み合わせは、(1)同時処方されて、複合製剤で同時に投与されるか、または、送達される;(2)別個の製剤として交互または並行して送達される;あるいは(3)当技術分野で知られている任意の他の組み合わせ療法措置によることができる。交互療法で送達される場合、本明細書において説明される方法は、例えば別個の溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ピル、もしくはカプセルで、または別個シリンジにおける別個注射によって、逐次、活性成分を投与または送達することを含むこともできる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投与量は、逐次、すなわち順次投与されるのに対し、同時療法では、2以上の活性成分の有効投与量は一緒に投与される。様々な順序の断続的組み合わせ療法もまた使用されうる。
診断試験が、本明細書において説明される方法の一部として企図される。例えば、組織生検試料は、炎症状態、例えばp38関連またはサイトカイン関連状態を患っている対象から採取することができる。生検試料は、試料中に存在するp38活性のレベル(またはサイトカインレベル)を決定するために試験されうる;試料は次に、本発明の選択された化合物と接触されられて、p38活性(またはサイトカインレベル)が、化合物が所望の効果(例えば、p38MAPKの阻害のためにIC50が約0.1μM〜約1000μMの範囲内、好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内である、p38またはサイトカイン活性の阻害)を有するかどうかを決定するために測定されうる。そのような試験は、そのような化合物による治療が、その対象において効果的である可能性が高いかを決定するために使用されうる。代替的に、試料は、標識化合物(例えば、蛍光標識化合物または放射能標識化合物)と接触させられ、試料は次に、検査されて、蛍光または放射能信号が、組織試料中のp38の分布を決定するために検出されうる。治療進行の間に繰り返し採取される生検試料はまた、治療の有効性を研究するために使用されうる。本明細書において説明される化合物を使用する他の診断試験は、この明細書の教示を踏まえて、当業者には明白であろう。
ゆえに、例えば、1つの実施形態は、細胞または組織試料中のp38タンパク質の、存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定するための方法を提供する。この方法は、a)本発明の化合物がp38MAPKと結合できるような条件下で細胞または組織試料をその化合物と接触させることと;b)細胞または組織試料中のその化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定し、それにより細胞または組織試料中のP38MAPKの存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定することと、を含む。細胞または組織試料中の化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定することは、細胞または組織中のその化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを明らかにする任意の手段によって行われうる。例えば、先に説明されたように、放射能または蛍光標識方法が使用されうる。化合物の存在、位置、または量、あるいはそれらの任意の組み合わせを決定する追加的方法は、当業者にとって明らかであろう。
別の実施形態は、(1)化合物が、炎症状態を患っている対象の治療のために有用な治療薬であるかどうか、あるいは(2)疾病の重症度、あるいは(3)疾病緩和剤による治療の間の疾病経過を、決定するための方法を提供する。この方法は、a)本明細書において説明される化合物、または別の疾病緩和剤による治療の終了の前、その間、およびその後に、対象から細胞または組織試料を得ることと;b)試料を化合物と接触させることと;c)試料に結合する化合物の量を決定することと、を含み、化合物のP38MAPKへの結合は、試料中のp38MAPKの量に関係する。
本明細書において説明される化合物および方法によって治療されるように企図される疾病の具体例
COPD
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、(1)気道および実質組織における炎症細胞数(好中球、マクロファージ、およびSD8T細胞)の増加、(2)炎症性サイトカインおよびケモカイン発現の増加、ならびに(3)プロテアーゼの数(エラスターゼ、カテプシン、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ、MMP)の増加を含む、肺における慢性炎症過程によって特徴付けられる。気道炎症の潜在的メディエーターのうちの多くの産生および作用は、ストレス誘導MAPKまたはp38キナーゼカスケードに依存していると考えられている。いくつかの報告は、多数の肺事象として:肺微小血管内皮細胞でのLPS−およびTNF−α誘導細胞接着分子−1発現、MMP−9活性化、肺動脈細胞の低酸素症誘導刺激、気管支上皮細胞における高浸透圧誘導IL−8発現、ならびに、高められた好酸球輸送および生存:とp38キナーゼ活性化の関連を支持している。
Trifilieffらによる、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit J Pharmacol)、144:1002〜10(2005年)は、複合のアデノシン受容体アンタゴニスト、p38MAPK、および、ホスホジエステラーゼ4型阻害剤であるCGH2466が、生体外および生体内で、喘息およびCOPDなどの疾病において強力な抗炎症活性を示したと報告した。アンダーウッドらによる、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ラング・セルラー・アンド・モレキュラー・フィジオロジー(AmJ Physiol Lung Cell Mol Physiol)、279:L895〜L902(2000年)は、強力で選択的なp38阻害剤であるSB239063が、線維芽細胞増殖ならびに肺において好中球輸送および活性化の減少をもたらすマトリックス産生を調節する能力のために気道線維症に関連付けられているIL−1β、TNF−α、IL−6およびIL−8を含む炎症性サイトカインの産生を低下させることを証明した。以前に、その同じ化合物は、ブレオマイシンによって誘導される慢性線維症に伴う応答を変化させることができることが見出された。この阻害活性は、p38のαイソ型およびβイソ型に対して選択的であった。本明細書において説明される化合物および方法は、COPDの治療に有用である。
肺線維症
肺線維症は、特発性肺線維症(IPF)、びまん性間質性肺線維症、炎症性肺線維症、または、線維性肺胞炎とも呼ばれる、炎症性肺疾患であり、また、結果として線維症になる肺胞中隔への炎症性細胞の浸潤を含む肺胞炎によって引き起こされる肺胞間での線維細胞の異常形成によって特徴付けられる状態の異質群である。IPFの効果は、慢性、進行性で、しばしば致死性である。p38MAPK活性化が、肺線維症の患者の肺において示されている。肺線維症についての多くの調査が、肺におけるいくつかのサイトカインの持続され増強された発現が、炎症細胞の動員、および細胞外マトリックス成分の蓄積、それに続く肺構造の再構築に関連性があることを指摘している。特に、TNF−αおよびインターロイキンIL−1βなどの炎症性サイトカインは、肺臓炎および肺線維症の形成において主要な役割を担っていることが示された。それに加えて、TGF−αおよびCTGFなどの線維症促進性サイトカイン(profibrotic cytokines)もまた、肺線維症の病理発生において決定的な役割を担う。マツオカらによる、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ラング・セルラー・アンド・モレキュラー・フィジオロジー、283:L103〜L112(2002年)は、p38阻害剤であるFR−167653は、マウスブレオマイシン誘導肺線維症を改善することを示している。さらに、抗炎症性、抗酸化、および抗線維症の効果を併せ持つ化合物である、ピルフェニドンは、肺線維症の実験モデルにおいて、ならびに臨床研究において、効果的であると見出された(ラグー(Raghu)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン(AmJ Respir Crit Care Med)、159:1061〜1069(1999年);ナガイら、インターナル・メディスン(Intern Med)、41:1118〜1123(2002年);ガール(Gahl)ら、モレキュラー・ジェネティックス・アンド・メタボリズム(MolGenet Metab)、76:234〜242(2002年);アズマら、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン、165:A729(2002年)を参照のこと)。本明細書において説明される化合物および方法は、IPFなどの肺線維症の治療に有用である。
腎線維症
初期の発作の性質に関わりなく、腎線維症は、腎臓疾病が最終段階の腎不全へ進行する一般的な最終経路であると見なされている。スタンブ(Stambe)らによる、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ソサイエティー・オブ・ネフロロジー、15:370〜379(2004年)は、腎線維症のラットモデルにおいて、サイオス・インコーポレイテッド(SciosInc.)(カリフォルニア州サンフランシスコ)によって開発されたp38の活性(リン酸化された)型の阻害剤であるNPC 31169を試験し、間質容量、コラーゲンIV堆積、および、結合組織成長mRNAレベルにより評価された腎線維症の著しい減少を報告した。本明細書において説明される化合物および方法は、腎線維症の治療に有用である。
平滑筋腫
子宮平滑筋腫または子宮類線維腫は、使用できる長期に効果的な薬物療法が知られていない、女性における最も一般的な骨盤腫瘍である。平滑筋腫は、増加した細胞増殖および組織線維症によって特徴付けられる。ピルフェニドンは、培養された子宮筋層および平滑筋腫の平滑筋細胞における細胞増殖およびコラーゲン発現について試験され、子宮筋層および平滑筋腫の細胞増殖の効果的な阻害剤であることが見出された(リーら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(J Clin Endocrinol Metab)83:219〜223(1998年))。本明細書において説明される化合物および方法は、平滑筋腫の治療に有用である。
心内膜心筋線維症
心内膜心筋線維症(EMF)は、拘束型心筋症の発達によって特徴付けられる疾患である。EMFは、時折、レフレル(Loffler)心内膜炎(非熱帯性好酸球心内膜心筋線維症、または、好酸球増加による線維形成性壁心内膜炎)を含む単一疾病の過程の範囲の一部であると見なされる。EMFにおいて、その根底にある過程は、心臓の心内膜表面の斑状の線維症を生じて、低下した伸展性、そして心内膜心筋表面がより全体的に巻き込まれるにつれ最終的には拘束性生理機能を招く。心内膜線維症は主に、右心室および左心室の流入路を巻き込むものであり、房室弁に影響を及ぼして三尖弁および僧帽弁の逆流を招くこともある。MAPK活性化は、EMFにおける不整脈原性心房構造再構築に寄与することが示された。本明細書において説明される化合物および方法は、心内膜心筋線維症の治療および/または防止に有用である。
他の炎症性疾病
多くの自己免疫疾患、ならびに慢性炎症および急性応答に関連する疾病は、p38MAPキナーゼの活性化、および、炎症性サイトカインの過剰発現または調節異常に関連付けられている。これらの疾病は、リウマチ様関節炎;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎状態;敗血症;敗血症性ショック;エンドトキシンショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;喘息;成人呼吸促迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵線維症;肝線維症;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候群;発熱;再狭窄;脳性マラリア;発作および虚血性傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;ガン;再狭窄;珪肺症;肺サルコーシス;骨粗鬆症などの骨吸収疾病;移植片対宿主反応;ならびに、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、ループス、および、線維筋痛症など;エイズ、および、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスIまたはII、インフルエンザウイルス、およびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患;ならびに糖尿病を含むが、これらに限定されない。
多くの研究が、遺伝的または化学的手段のいずれかによる、p38MAPキナーゼ、その上流活性化因子またはその下流エフェクターの活性を低下させることが、炎症反応を鈍らせ、組織損傷を防止もしくは最小限にすることを示している(例えば、イングリッシュら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシス(Trends Pharmacol Sci)、23:40〜45(2002年);および、ドン(Dong)ら、アニューアル・レビュー・オブ・イミュノロジー(AnnuRev Immunol)、20:55〜72(2002年)を参照のこと)。ゆえに、過剰または無秩序サイトカイン産生も阻害し、かつ、単一より多くの炎症性サイトカインを阻害することができる、p38活性の阻害剤は、抗炎症剤および治療薬として有用であり得る。さらに、p38MAPキナーゼ関連炎症反応に関連する多数の疾病は、これらの状態を治療するために効果的な方法の必要があることを示す。
心血管疾患
炎症および白血球活性化/浸潤は、アテローム動脈硬化および心不全を含む心血管疾患の惹起および進行において主要な役割を担う。急性p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路阻害は、組織損傷、および心筋虚血/再灌流傷害における白血球蓄積を減ずる。本明細書において説明される化合物および方法は、心血管疾患を治療するために有用である。
多発性硬化症
中枢神経系における炎症は、多発性硬化症などの疾病おいて起こり、軸索機能障害および破壊を招く。生体外および生体内の双方における観察が、炎症性軸索障害を媒介する際に酸化窒素(NO)の重要な役割を示している。p38MAPキナーゼは、NO曝露によって活性化され、p38シグナル伝達の阻害が神経細胞および軸索の生存効果をもたらすことが示された。OCMおよびIGF−1は、NO曝露された皮質ニューロンにおいてp38活性化を低下させ、NOに曝露された培養下の軸索生存を改善し、この過程は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル関連キナーゼのシグナル伝達に依存している。本明細書において説明される化合物および方法は、多発性硬化症を治療するために有用である。
原発性移植片機能不全
非特異的炎症は、原発性移植片機能不全(PNF)に伴う。炎症性小島損傷は、常在性小島マクロファージによって産生される、インターロイキン−1β(IL−1β)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)などの炎症性サイトカインによって少なくとも部分的に媒介される。p38経路は、単球−マクロファージ系統の細胞におけるサイトカイン産生に関与することが知られている。化学的p38阻害剤であるSB203580によるp38経路の阻害は、リポ多糖類(LPS)および/または炎症性サイトカインに曝露されたヒト小島においてIL−1βおよびTNF−α産生を抑制する。IL−1βは、常在マクロファージによって主に産生されるが、導管細胞および小島血管内皮細胞が、単離されたヒト小島におけるIL−1βの別の細胞源であることが見出された。SB203580はまた、処置された小島において、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)、およびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の発現を阻害した。さらに、移植前に1時間SB203580で処置されたヒト小島は、著しく改善した移植片機能を示した。本明細書において説明される化合物および方法は、臨床的小島移植において移植片生存を改善するために有用である。
急性腎損傷
シスプラチンは、重要な化学療法剤であるが、急性腎損傷を引き起こすことがある。この急性腎損傷の一部は、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)によって媒介される。シスプラチンは、p38MAPKを活性化し、ガン細胞におけるアポトーシスを誘導する。p38MAPK活性化は、虚血傷害およびマクロファージにおいてTNF−αの産生増加をもたらす。生体外で、シスプラチンは、近位尿細管細胞においてp38MAPKの用量依存性活性化を引き起こした。p38MAPK活性化の阻害は、TNF−α産生の阻害をもたらした。生体内で、単一用量のシスプラチンで処理されたマウスは、腎臓p38MAPK活性の増加、および浸潤性白血球の増加を伴った重篤な腎機能障害を発症させた。しかしながら、シスプラチンと共にp38MAPK阻害剤SKF86002で処理された動物は、シスプラチン+媒体で処理された動物と比較して、より軽度の腎機能障害、重症度のより低い組織学的損傷、および、より少ない白血球を示した。本明細書において説明される化合物および方法は、急性腎損傷を防止するために有用である。
歯周炎
炎症促進性メディエーターであるブラジキニン(BK)は、生体外でヒト歯肉線維芽細胞におけるインターロイキン−8(IL−8)産生を刺激し、歯周炎を含む様々な炎症疾病の病理発生において重要な役割を担う。特異的p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)阻害剤であるSB 203580は、BKおよびIL−1βの組み合わせによって刺激されたIL−8産生、ならびに、IL−1βで刺激されたIL−8産生を減少させた。本明細書において説明される化合物および方法は、歯周炎を治療または防止するために有用である。
医薬組成物
本明細書において説明される化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として処方することが好ましい場合もある。したがって、さらに別の態様において、本発明の方法において有用な医薬組成物が提供される。より詳細には、本明細書において説明される医薬組成物は、とりわけ、炎症状態、例えばp38活性またはサイトカイン活性またはそれらの任意の組み合わせに関連する状態を、治療または防止するために、有用であり得る。医薬組成物は、状態を治療または改善するために、対象に生体外または生体内またはその双方で、投与されうる任意の組成物である。好ましい実施形態において、医薬組成物は、生体内で投与されうる。対象は、1以上の細胞または組織、あるいは有機体を含むことができる。好ましい対象は哺乳動物である。哺乳動物は、例えば、非限定的例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、水牛、ネコ、イヌ、ラット、マウス、および、ヒトなどの任意の哺乳動物を含む。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
ある実施形態において、医薬組成物は、投与および剤形の特定の方式に応じて、担体、溶媒、安定剤、佐剤、希釈剤などの医薬的に許容可能な賦形剤を用いて処方されうる。医薬組成物は概して、生理適合性のあるpHを達成するように処方されるべきであり、製剤および投与経路に応じて、約3のpHから約11のpH、好ましくは約pH3〜約pH7の範囲にわたることができる。代替的実施形態において、pHは、約pH5.0〜約pH8の範囲に調節されることが好ましい場合もある。より詳細には、医薬組成物は、1以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、本明細書において説明されたとおりの少なくとも1種の化合物の治療的または予防的有効量を含むことができる。任意に、医薬組成物は、本明細書において説明された化合物の組み合わせを含むこともでき、あるいは、細菌感染症の治療または防止において有用な第2活性成分を含むこともできる(例えば、抗細菌剤または抗菌剤)。
例えば非経口投与または経口投与のための製剤は、最も典型的には固体、液体溶液、エマルジョン、または懸濁液であるが、一方で経肺投与のための吸入可能製剤は一般的に液体または粉末であり、粉末製剤が一般的に好ましい。好ましい医薬組成物はまた、投与前に生理適合性のある溶媒で再構成される凍結乾燥固体として処方されうる。代替的な医薬組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤などとして処方されうる。
用語「医薬的に許容可能な賦形剤」は、本明細書において説明される化合物などの医薬剤の投与のための賦形剤を指す。この用語は、過度な毒性を持たず投与されうる任意の医薬賦形剤を指す。
医薬的に許容可能な賦形剤は、投与される特定の組成物によって、ならびに、組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。したがって、医薬組成物の多種多様な適する製剤が存在する(例えば、レミントンズ・ファーマシューティクル・サイエンシス(Remington's Pharmaceutical Sciences)を参照されたい)。
適する賦形剤は、例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体、および、不活性ウイルス粒子など、大型でゆっくり代謝される巨大分子を含む担体分子であってもよい。他の例示的賦形剤は、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)、キレート剤(例えばEDTA)、炭水化物(例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、および/または、ヒドロキシアルキルメチルセルロース)、ステアリン酸、液体(例えば、油、水、生理食塩水、グリセロール、および/または、エタノール)湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質などを含む。リポソームもまた、医薬的に許容可能な賦形剤の定義内に含まれる。
本明細書において説明される医薬組成物は、意図される投与方法に適する任意の形態に処方されうる。例えば経口使用に意図される場合、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ(lozenges)、水性懸濁液または油懸濁液、非水性溶液、分散性粉末または顆粒(微粉化した粒子またはナノ粒子を含む)、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップ、あるいは、エリキシルが、調製されうる。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られている任意の方法にしたがって調製され得、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色料、および、保存料を含む、1以上の薬剤を含有することもできる。
錠剤と併せて使用するのに特に適する医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;架橋ポビドン、とうもろこしでんぷん、または、アルギン酸などの崩壊剤;ポビドン、でんぷん、ゼラチン、または、アカシアなどの結合剤;ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤を含む。
錠剤は、コーティングされなくてもよいし、あるいは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続した作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独または蝋と共に、利用されうる。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、非水または油媒質、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などと混合される、軟質ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。
別の実施形態において、医薬組成物は、懸濁液の製造に適する少なくとも1種の医薬的に許容可能な賦形剤と混和する、本実施形態の化合物を含む懸濁液として処方されうる。
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、適する賦形剤の添加による懸濁液の調製に適する、分散性粉末および顆粒として処方されうる。
懸濁液に関連して使用するのに適する賦形剤は、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム);分散剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物(例えばステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシクエタノール(heptadecaethyleneoxycethanol))、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート);増粘剤(例えば、カルボマー、蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコール)を含む。懸濁液はまた、1種以上の防腐剤(例えば酢酸、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはn−プロピル);1種以上の着色料;1種以上の香味料;ならびに、スクロースまたはサッカリンなどの1種以上の甘味料も含むこともできる。
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム;大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステルなどの天然リン脂質;ソルビタンモノオレアートなどのヘキシトール無水物;ならびに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、これらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。エマルジョンはまた、甘味料および香味料を含むこともできる。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの、甘味料と共に処方されうる。そのような製剤はまた、粘滑薬、香味料、または、着色料を含んでもよい。
さらに、医薬組成物は、無菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁液などの、無菌注射用調製物の形態であってもよい。このエマルジョンまたは懸濁液は、上述のものを含む、それらの適する分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当業者によって処方されうる。無菌注射用調製物はまた、1,2−プロパンジオール中の溶液など、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。
無菌注射用調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製されうる。中でも利用されうる許容可能な媒介物および溶媒は、水、リンゲル溶液、および、等張食塩液である。それに加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒質として利用されうる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油が利用されうる。それに加えて、脂肪酸(例えばオレイン酸)も同様に注射用剤の調製に使用されうる。
医薬組成物の安定水溶性用量形態を得るために、本明細書において説明される化合物の医薬的に許容可能な塩が、コハク酸、またはより好ましくはクエン酸の0.3M溶液など、有機酸または無機酸の水溶液中に溶解されうる。可溶性塩形態が、利用可能ではない場合、化合物は、適する共溶媒または共溶媒の組み合わせ中に溶解されうる。適する共溶媒の例は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどを、総容量の約0〜約60%の範囲にわたる濃度で含む。一実施形態において、活性化合物は、DMSO中に溶解されて水で希釈される。
医薬組成物はまた、例えば水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液など、適切な水性媒介物中、活性成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。また企図されているのは、例えばエステル化、グリコシル化、もしくはPEG化などによって、送達のために化合物をより適切にする(例えば溶解性、生物活性、嗜好性を増す、有害反応を減らすなど)化学的部分もしくは生化学的部分の追加、または置換によって変更された化合物である。
好ましい実施形態において、本明細書において説明される化合物は、経口投与のため難溶解性化合物に適する脂質ベースの製剤中に処方されうる。脂質ベースの製剤は概して、そのような化合物の経口生物学的利用能を高めることができる。
したがって、好ましい医薬組成物は、本明細書において説明される化合物の治療的または予防的有効量と共に、中鎖脂肪酸およびそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル酸およびカプリン酸脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)、ならびに、ポリオキシル40硬化ヒマシ油などの医薬的に許容可能な界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1種の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
代替的な好ましい実施形態において、シクロデキストリンが水溶解度エンハンサーとして添加されうる。好ましいシクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンの、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル、および、マルトトリオシル誘導体を含む。具体的な好ましいシクロデキストリン溶解度エンハンサーは、ヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリン(BPBC)であり、これは、本実施形態の化合物の水溶解度特徴をさらに改善するため前述された組成物の任意のものに添加されうる。一実施形態において、組成物は、約0.1%〜約20%のヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリン、より好ましくは約1%〜約15%のヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリン、そしてさらにより好ましくは約2.5%〜約10%のヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリンを含む。使用される溶解度エンハンサーの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
医薬組成物は、意図される治療効果を達成するのに十分な活性成分の総量を含む。より具体的には、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療有効量を含む(例えば、炎症疾病または状態の症状の防止または治療に効果的であるSAPK調整化合物の量であり、ここで化合物は、p38MAPKの阻害のために、約0.1μM〜約1000μM、また好ましくは約1μM〜約800μM、約1μM〜約500μM、約1μM〜約300μM、約1μM〜約200μM、または、約1μM〜約100μMの範囲内のIC50を示す)。単位用量形態を生成するために担体材料と混ぜ合わされうる化合物の総量は、治療される受容者、および投与の特定方式に応じて変わるであろう。好ましくは、組成物は、SAPK調整化合物の0.01〜100mg/体重kg/日の間の用量が、組成物を受け取る患者に投与されるように、処方される。
実施例
式(I)の化合物の合成
以下の例は、上記の表1に示される式Iの特定化合物の合成を示す。
化合物1の合成:全般的手順Aに従って、化合物1を50%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=200.3[M+1]
化合物2の合成:全般的手順Aに従って、化合物2を73%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=200.3[M+1]
化合物3の合成:全般的手順Aに従って、化合物3を78%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=200.3[M+1]
化合物4の合成:全般的手順Aに従って、化合物4を46%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=214.3[M+1]
化合物5の合成:全般的手順Aに従って、化合物5を52%収率で黄色がかった油として調製した。MS−ESI:m/z=214.3[M+1]
化合物6の合成:全般的手順Aに従って、化合物6を86%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=214.3[M+1]
化合物7の合成:全般的手順Aに従って、化合物7を50%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=242.2[M+1]
化合物8の合成:全般的手順Aに従って、化合物8を52%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=212.2[M+1]
化合物9の合成:全般的手順Aに従って、化合物9を79%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=212.3[M+1]
化合物10の合成:全般的手順Aに従って、化合物10を48%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=212.3[M+1]
化合物11の合成:全般的手順Aに従って、化合物11を73%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=229.2[M+1]
化合物12の合成:全般的手順Aに従って、化合物12を81%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=229.2[M+1]
化合物13の合成:全般的手順Aに従って、化合物13を5.5%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=262.3[M+1]
化合物14の合成:全般的手順Aに従って、化合物14を35%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=262.3[M+1]
化合物15の合成:全般的手順Aに従って、化合物15を49%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=262.3[M+1]
化合物16の合成:全般的手順Aに従って、化合物16を75%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=268.3[M+1]
化合物17の合成:全般的手順Aに従って、化合物17を40%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=232.2[M+1]
化合物18の合成:全般的手順Aに従って、化合物18を79%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=232.2[M+1]
化合物19の合成:全般的手順Aに従って、化合物19を85%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=232.2[M+1]
化合物20の合成:全般的手順Aに従って、化合物20を8%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=254.1[M+1]
化合物21の合成:全般的手順Aに従って、化合物21を62%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=254.2[M+1]
化合物22の合成:全般的手順Aに従って、化合物22を57%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=254.3[M+1]
化合物23の合成:全般的手順Aに従って、化合物23を30%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=278.3[M+1]
化合物24の合成:全般的手順Aに従って、化合物24を93%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=278.3[M+1]
化合物25の合成:全般的手順Aに従って、化合物25を17%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=292.2[M+1]
化合物26の合成:全般的手順Aに従って、化合物26を50%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=292.2[M+1]
化合物27の合成:全般的手順Aに従って、化合物27を73.5%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=292.2[M+1]
化合物28の合成:全般的手順Aに従って、化合物28を4.5%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=230.1[M+1]
化合物29の合成:全般的手順Aに従って、化合物29を25%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=230.1[M+1]
化合物30の合成:全般的手順Aに従って、化合物30を25%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=230.2[M+1]
化合物31の合成:全般的手順Aに従って、化合物31を52%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=260.1[M+1]
化合物32の合成:全般的手順Aに従って、ピリジンの代わりに塩基としてトリエチルアミンを用いて、化合物32を23.8%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=241.2[M+1]
化合物33の合成:全般的手順Aに従って、化合物33を81%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=211.2[M+1]
化合物34の合成:全般的手順Aに従って、結晶化後、化合物34を80%収率で赤みがかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=244.4[M+1]
化合物35の合成:全般的手順Aに従って、化合物35を82%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=230.4[M+1]
化合物36の合成:全般的手順Aに従って、化合物36を71%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=244.2[M+1]
化合物37の合成:全般的手順Aに従って、化合物37を72%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=228.0[M+1]
化合物38の合成:全般的手順Aに従って、化合物38を75%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=227.9[M+1]
化合物39の合成:全般的手順Aに従って、化合物39を38%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=242.9[M+1]
化合物40の合成:全般的手順Aに従って、化合物40を81%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=188.0[M+1]
化合物41の合成:全般的手順Aに従って、化合物41を85%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=308.2[M+1]
化合物42の合成:全般的手順Aに従って、化合物42を91%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=308.2[M+1]
化合物43の合成:全般的手順Aに従って、化合物43を70%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=286.1[M+1]
化合物44の合成:全般的手順Aに従って、化合物44を23.8%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=241.2[M+1]
化合物45の合成:全般的手順Aに従って、化合物45を80%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=197.3[M+1]
化合物46の合成:
Figure 0005627574
DMF(5mL)中の1(134mg、1mmol)、EtSNa(168mg、2mmol)の溶液を60℃に4時間加熱した。反応混合物にHCl(水溶液)をpHが約6になるまで加えた。混合物を真空中で蒸発させて2を得た(110mg、92%)。ピリジン(140mg、1.8mmol)を、DCM(5mL)中の2(110mg、0.9mmol)、フェニルボロン酸(220mg、1.8mmol)、およびCu(OAc)(18mg)の混合物にゆっくりと加えた。懸濁液を一晩中室温で撹拌した後、それをTLCで監視した。出発材料が検出されなくなったら、混合物を飽和NaHCOで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を産出し、この粗生成物を分取TLCで精製して化合物46(50mg、25%収率)を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=197.3[M+1]
化合物47の合成:全般的手順Aに従って、化合物47を65%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=251.2[M+1]、253.2[M+3]
化合物48の合成:全般的手順Aに従って、化合物48を23%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=189.2[M+1]
化合物49の合成:全般的手順Aに従って、化合物49を1%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=189.2[M+1]
化合物50の合成:全般的手順Aに従って、化合物50を2%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=203.2[M+1]
化合物51の合成:全般的手順Bに従って、化合物51を34%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=241.2[M+1]
化合物52の合成:全般的手順Bに従って、化合物52を22%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=241.2[M+1]
化合物53の合成:トルエン(20mL)および水(5mL)中の3−ブロモ−1H−ピリジン−2−オン(150mg、0.6mmol))、チエニルボロン酸(thienyl boromic acid)(160mg、1.25mmol))、Pd(PPhCl(30mg、0.07mmol)、および、NaCO(200mg、1.88mmol)の混合物を60℃で一晩中、窒素雰囲気下で加熱した。その後、水(20mL)を加えて、水層をCHCl(30mL×2)で抽出した。有機物を水およびブラインによって洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して化合物52(85mg、56%収率)を黄色がかった固体として得た。MS−ESI:m/z=254.3[M+1]
化合物54の合成:全般的手順Aに従って、化合物54を78%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=278.1[M+1]
化合物55の合成:全般的手順Dに従って、化合物55を65%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=274.3[M+1]
化合物56の合成:全般的手順Dに従って、化合物56を60%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=254.3[M+1]
化合物57の合成:
Figure 0005627574
全般的手順Eに従って、化合物57を合成した(第1ステップの収率51%;第2ステップの収率17%)。MS−ESI:m/z=274.3[M+1]
化合物58の合成:全般的手順Eに従って、化合物58を61%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=254.3[M+1]
化合物59の合成:
Figure 0005627574
2,6−ジブロモピリジン(1)(4g、17mmol)、カリウム t−ブトキシド(20g、0.27mol)、および、再蒸留t−ブチルアルコール(100mL)の混合物を一晩中還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、氷/水を注意深く加えて、水層をクロロホルム(100mL×2)で抽出して、未反応出発材料を除去した。水層を3NのHClで酸性化し、クロロホルム(100mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させて濃縮し、純粋な6−ブロモ−2−ピリドン(2.5g、85%収率)を白色固体として産出した。収率73%で3の調製が全般的手順Aの後に続いた。3をその後、全般的手順Aの条件に付し、化合物59を35%収率で黄色がかった油として調製した。MS−ESI:m/z=274.3[M+1]
化合物60の合成:化合物60を、化合物59と同様の方法で、7.9%収率で黄色がかった油として合成した。MS−ESI:m/z=254.2[M+1]
化合物61の合成:
Figure 0005627574
100mLのジクロロメタン中のエチルビニルエーテル(1、40mL)の溶液にピリジン(36mL)を加えた。その後、50mLのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸無水物(87.6g)の溶液を0℃で加えた。室温で30分間撹拌した後、溶液を40mLの水に注いだ。層を分離し、水層を40mLのジクロロメタンで再び抽出した。有機層を合わせて、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させた。溶媒を除去して粗製物3を得、その粗製物3を次のステップで直接使用した。
Figure 0005627574
トリメチルクロロシラン(26.5mL、150mmol)をN下で、無水THF(150mL)中の亜鉛粉末(10g、150mmol)の溶液に加えた。0.5時間撹拌した後、無水THF(75mL)中のクロロアセトニトリル(6.35mL、100mmol)およびトリフルオロアセチルビニルエーテル(8.4g、50mmol)の溶液を液滴でゆっくりと加え温度を40℃に保った。混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、濃縮HCl(25mL)を加えた。混合物を1時間還流し、その後室温まで冷却した。反応混合物を次いで氷水に注いだ。生成物をEAで抽出して、ブラインで洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥させて、濾過し蒸発乾固して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し8.3gの5を産出した。全般的手順Aに従って、化合物61を52%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=284.0[M+1]
化合物62の合成:化合物61について概説した全般的手順に従って、化合物62を80%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=283.0[M+1]
化合物63の合成:化合物61について概説した全般的手順に従って、化合物63を78%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=307.9[M+1]
化合物64の合成:全般的手順Fに従って、化合物64を第1ステップに79%、また第2ステップに65%で調製して油を生成した。MS−ESI:m/z=290.1[M+1]
化合物65の合成:全般的手順Fに従って、化合物65を第1ステップに64%、また第2ステップに60%で調製して黄色がかった固体を生成した。MS−ESI:m/z=290.2[M+1]
化合物66の合成:全般的手順Fに従って、化合物66を第1ステップに80%、また第2ステップに56%で調製した。MS−ESI:m/z=250.2[M+1]
化合物67の合成:全般的手順Fに従って、化合物67を第1ステップに85%で調製した。第2ステップを0℃で溶媒としてDCMを使用して実施し、第2ステップに化合物67を76%収率で得た。MS−ESI:m/z=268.2[M+1]
化合物68の合成:全般的手順Fに従って、化合物68を第1ステップに10%、また第2ステップに15%で調製して白色固体を得た。MS−ESI:m/z=222.7[M+1]
化合物69の合成:全般的手順Fに従って、化合物69を第1ステップに79%、また第2ステップに59%で調製した。MS−ESI:m/z=222.7[M+1]
化合物70の合成:全般的手順Fに従って、化合物70を第1ステップに75%、また第2ステップに63%で調製した。MS−ESI:m/z=223.2[M+1]
化合物71の合成:全般的手順Fに従って、化合物71を第1ステップに85%で調製した。第2ステップを室温で蓋をしたプラスチック管内で6時間実行し、第2ステップに50%収率で油を得た。MS−ESI:m/z=265.2[M+1]
化合物72の合成:
Figure 0005627574
全般的手順Fに従って、化合物72を第1ステップに89%、また第2ステップに53%で調製し、第2ステップにおいて、4当量のDASTを使用した。MS−ESI:m/z=272.0[M+1]
化合物73の合成:全般的手順Fに従って、化合物73を第1ステップに89%、また第2ステップに58%で調製して油を得た。第2ステップにおいて、4当量のDASTを使用した。MS−ESI:m/z=272.0[M+1]
化合物74の合成:全般的手順Fに従って、化合物74を第1ステップに85%、また第2ステップに56%で調製し油を得た。第2ステップにおいて、6当量のDASTを使用した。MS−ESI:m/z=286.0[M+1]
化合物75の合成:全般的手順Fに従って、化合物75を第1ステップに71.4%、また第2ステップに39%で調製し、白色固体を得た。第2ステップにおいて、6当量のDASTを使用した。MS−ESI:m/z=286.0[M+1]
化合物76の合成:全般的手順Fに従って、化合物76を第1ステップに89%、また第2ステップに57%で調製し、白色固体を得た。MS−ESI:m/z=290.0[M+1]
化合物77の合成:全般的手順Gに従って、化合物77を20%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=291.9[M+1]
化合物78の合成:全般的手順Gに従って、化合物78を38%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=291.0[M+1]
化合物79の合成:全般的手順Gに従って、化合物79を78%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=315.9[M+1]
化合物80の合成:全般的手順Gに従って、化合物80を83%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=290.0[M+1]
化合物81の合成:全般的手順Gに従って、化合物81を85%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=290.0[M+1]
化合物82の合成:全般的手順Gに従って、化合物82を70%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=304.9[M+1]
化合物83の合成:全般的手順G、次いでFに従って、化合物83を第1ステップに90%、および第2ステップ(フッ素化)に25%収率で黄色がかった油として調製した。MS−ESI:m/z=298[M+1]
化合物84の合成:全般的手順G、次いでFに従って、化合物84を第1ステップに83%、および第2ステップ(フッ素化)に54%収率で調製した。MS−ESI:m/z=298.4[M+1]
化合物85の合成:全般的手順G、次いでFに従って、化合物85を第1ステップに86%、および第2ステップ(フッ素化)に49%収率で調製した。MS−ESI:m/z=312.0[M+1]
化合物86の合成:全般的手順G、次いでFに従って、化合物86を第1ステップに82%、および第2ステップ(フッ素化)に56%収率で調製した。MS−ESI:m/z=312.0[M+1]
化合物87の合成:全般的手順A、次いでFに従って、化合物87を86%収率で、次に第2ステップ(フッ素化)に20%収率で合成した。MS−ESI:m/z=236[M+1]
化合物88の合成:全般的手順A、次いでFに従って、化合物88を65%収率で、次に第2ステップ(フッ素化)に25%収率で合成した。MS−ESI:m/z=236[M+1]
化合物89の合成:全般的手順A、次いでFに従って、化合物89を72%収率で、次に第2ステップ(フッ素化)に26%収率で合成した。MS−ESI:m/z=250.0[M+1]
化合物90の合成:全般的手順A、次いでFに従って、化合物90を75%収率で、次に第2ステップ(フッ素化)に27%収率で合成した。MS−ESI:m/z=250.0[M+1]
化合物91の合成:
Figure 0005627574
上の3を、全般的手順Aを使用して調製した。4を以下の方法で調製した。テトラヒドロフラン−メタノール(10:1)中の3(1当量)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。水を加えて、その後混合物をEAで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮した。4を分取TLCによって単離した。5を全般的手順Fにしたがって調製した。化合物91をこれらの反応条件下で調製して、第1ステップの86%収率、第2ステップの70%収率、および第3ステップの30%収率を得た。MS−ESI:m/z=272.2[M+1]
化合物92の合成:化合物91の合成と同様に、化合物92を調製して第1ステップの82%収率、第2ステップの85%収率、および第3ステップの15%収率を得た。MS−ESI:m/z=272.3[M+1]
化合物93の合成:化合物91の合成と同様に、化合物93を調製して第1ステップの80%収率、第2ステップの79.5%収率、および第3ステップの50%収率を得た。MS−ESI:m/z=232.3[M+1]
化合物94の合成:化合物91の合成と同様に、化合物94を調製して第1ステップの82.9%収率、第2ステップの51%収率、および第3ステップの32%収率を得た。MS−ESI:m/z=250.2[M+1]
化合物95の合成:
Figure 0005627574
トルエン(40mL)および水(2mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(2.4g、8.94mmol)、(E)−プロプ−1−エニルボロン酸((E)-prop-1-enylboronic acid)(1g、11.6mmol)、KPO(6.6g、31.3mmol)、および、トリシクロヘキシルホスフィン(250mg、0.894mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(100mg、0.447mmol)を加えた。混合物を100℃に3時間加熱し、その後室温まで冷却した。水(100mL)を加えて、混合物をEA(2×150mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.3gの化合物3(68.4%、収率)を得た。化合物3(1.3g、8.72mmol)を、窒素下で無水エタノール(234mL)中の臭化水素酸(9.7mL)の撹拌した溶液に加え、混合物を還流のもと5時間加熱した。冷却した溶液を真空中で蒸発させ、残渣を10%炭酸ナトリウム溶液とDCMとの間で分配した。有機相をNaSOで乾燥させて、真空中で蒸発させて1.04gの化合物4を白色固体として得た(89%収率)。全般的手順Aを使用して化合物5を調製した。化合物95を調製して85%収率の油を得た。MS−ESI:m/z=255.3[M+1]
化合物96の合成:化合物95の合成と同様に、化合物96を調製して89%収率を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=280.2[M+1]
化合物97の合成:
Figure 0005627574
化合物95について概説したとおりの手順および全般的手順Fを使用して、化合物97を82%収率(第1ステップ)、および59%収率(第2ステップ)で調製した。MS−ESI:m/z=262.2[M+1]
化合物98の合成:
Figure 0005627574
メタクロロ過安息香酸(mCPBA、5当量)を−78℃でDCM中の1の溶液に加えた。反応物を0℃で20分間攪拌し、その後濾過した。反応物濾液を分取TLCによって精製し2を得た。この全般的手順に従って、化合物18をこれらの条件に付して化合物98を22%収率で白色固体として得た。MS−ESI:m/z=263.9[M+1]
化合物99の合成:化合物98の合成と同様に、化合物99を化合物19から調製して化合物99を40%収率で黄色がかった固体として得た。MS−ESI:m/z=264[M+1]
化合物100の合成:化合物98の合成と同様に、化合物100を化合物67から調製して化合物100を80%収率で白色固体として得た。MS−ESI:m/z=300.2[M+1]
化合物101の合成:
Figure 0005627574
全般的手順Aを使用して2を84%収率で調製する。THF(20mL)中の2(1g、5mmol)およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン(3.5mL、THF中2M、7mmol)の混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、窒素雰囲気下0℃で30分間テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.25mL、THF中1M、0.25mmol)で処理した。混合物を室温まで温め24時間撹拌した。その後、1MのHCl(50mL)を加え、混合物を一晩中撹拌した。水層をEA(50mL×2)で抽出して、有機層を濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な中間体(0.94g、70%収率)を黄色固体として得た。MS−ESI:m/z=270.2[M+1]
中間体(50mg、0.19mmol)および二酸化マンガン(165mg、1.9mmol)をDCM(5mL)中で、一晩中室温で撹拌した。反応の進行をTLCによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄することによって化合物101を単離し、純粋な生成物(36mg、70%収率)を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=268.2[M+1]
化合物102の合成:全般的手順Aに従って、化合物102を80%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=268.2[M+1]
化合物103の合成:化合物103を化合物102から調製した。THF(40mL)中の化合物102(2g、10mmol)およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン(7mL、THF中2M、15mmol)の混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、その後窒素雰囲気下0℃で30分間テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.5mL、THF中1M、0.5mmol)で処理した。混合物を室温まで温め24時間撹拌した。その後、1MのHCl(50mL)を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をEA(70mL×2)で抽出して、有機層を濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な化合物103(1.5g、45%収率)を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=338.3[M+1]
化合物104の合成:化合物104を化合物103から調製した。臭素酸カリウム(16.6g、0.1mol)を、55℃浴中の2−ヨード安息香酸(20g、0.08mmol)および180mLの0.73MのHSO(0.13mol)の激しく撹拌した混合物へ、0.5時間にわたって加えた。混合物を4時間68℃で攪拌し、形成されたBrを反応プロセスにおいて減圧によって除去した。反応物を氷浴で室温まで冷却した。濾過、および、固体を氷水および氷で冷やしたエタノールで洗浄することによって所望の化合物IBX(16g、70%収率)を得た。化合物103(1g、3mmol)をEA(50mL)中に溶解し、IBX(4g、15mmol)を加えた。結果として生じた懸濁液を80℃に設定した油浴中に浸し、大気に開放して一晩中激しく撹拌した。反応物を室温まで冷却し濾過した。濾過ケーキをEAで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。所望の化合物を白色固体として得た(0.98g、98%収率)。MS−ESI:m/z=336[M+1]
化合物105の合成:化合物105を化合物104から調製した。無水DCM(1.5mL)中の化合物104(80mg、0.24mmol)を−78℃の温度でN雰囲気下、DCM(0.5mL)中のDAST(50mg、0.31mmol)の溶液に加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、その後一晩中室温まで温めた。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO(30mL)の中に注いだ。有機相を分離し、NaSO上で乾燥させて、真空中で濃縮した。化合物105を薄層クロマトグラフィーによって白色固体として単離した(42mg、50%収率)。MS−ESI:m/z=340.2[M+1]
化合物106の合成:化合物106を化合物104から調製した。化合物104(100mg、0.3mmol)をアセトニトリル(1.2mL)中に溶解し、DAST(100mg、0.6mmol)を加えた。フッ素化を80℃で、圧力容器内で4時間実行した。室温まで冷却した後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)の中に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。化合物106を分取TLCによって黄色がかった固体として単離した(20mg、20%収率)。MS−ESI:m/z=357.7[M+1]
化合物107の合成:化合物107を化合物104から調製した。氷浴中で0℃まで冷却したTHF(2.5mL)中の化合物104(80mg、0.24mmol)およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン(0.07mL純粋、0.49mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で30分間テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.5mL、THF中0.024M、0.012mmol)で処理する。混合物を室温まで上昇させて24時間撹拌した。その後、1MのHCl(20mL)を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をEA(30mL×2)で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をEAで洗浄することによって、所望の生成物を分離して化合物107(50mg、52%収率)を黄色がかった固体として得た。MS−ESI:m/z=406.2[M+1]
化合物108の合成:無水DCM(16mL)中のピリミジン−2(1H)−オン(1g、10.4mmol)、トリフェニルビスマス(6.88g、15.6mmol)、無水Cu(OAc)(2.84g、15.6mmol)、およびNEt(2.5mL)のスラリーを窒素雰囲気下、室温で撹拌した。2日の期間後、溶液はゼラチン状になり濃青色から薄緑色に変わった。反応混合物をDCMで希釈しその後濾過した。濾液をNaHCO、EDTA、および、NaCl(水溶液)で洗浄して、その後NaSOで乾燥させた。化合物108をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単離した(358mg、20%収率)。MS−ESI:m/z=173.2[M+1]
化合物109および110の合成:化合物109を化合物108から調製した。水素化ホウ素ナトリウム(200mg 5.26mmol)を酢酸(32mL)中の化合物108(90mg、0.526mmol)の溶液にゆっくりと加え、混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物を氷水浴上で水酸化ナトリウム水溶液で慎重に中和し、その後ジクロロメタンで抽出して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。化合物109(78mg、39%、MS−ESI:m/z=173.2[M+1])、および化合物110(59mg、29%、MS−ESI:m/z=177.2[M+1])を分取TLCによって得た。
化合物111の合成:全般的手順Aに従って、化合物112を45%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=242.2[M+1]
化合物112の合成:全般的手順Aに従って、化合物113を72%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=230.2[M+1]
化合物113の合成:全般的手順Aに従って、化合物114を75%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=268.2[M+1]
化合物114の合成:全般的手順H2に従って、化合物114を20%収率で合成した。’H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 7.68(dd,1 H)、7.45−7.61(m,5 H)、6.50(dd,1 H)、6.33(td,1 H)
化合物115の合成:化合物115のためにAを以下の方法で調製した。DMF(5mL/当量)中の5−シアノ−2−メトキシピリジン(1当量)、硫化エチルナトリウム(EtSNa)(2当量)の溶液を60℃に4時間加熱した。揮発性物質(Et2OおよびEtSH)を除去するために、窒素フラッシュ下で混合物が約6のpHに達するまで、反応混合物にHCl−EtOを加えた。混合物を遠心分離機にかけて濾過し、それにより塩化ナトリウムを除去した。DMF溶液を全般的手順H2で調製するときに使用し、化合物115を21%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.63(d,1 H)、7.77(dd,1 H)、7.64(m,2 H)、7.55(m,2 H)、6.61(d,1 H)
化合物116の合成:化合物116のために、Aを全般的手順Iにしたがって以下のように調製した。
Figure 0005627574
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(750mg、4mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.08g、12.5mmol) KF(760mg、13mmol)、および、Pd(PPhをトルエン(12mL)中に溶解し、反応混合物を150℃でマイクロ波によって1.5時間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体(1.33g 74%収率)を無色油として得た。30mLのDMF中の5−シクロプロピル−2−メトキシ−ピリジン(1.33g、8.9mmol)の磁気攪拌した溶液に、EtSNa(1.502g、17.8mmol)を加えた。混合物を90℃で24時間加熱した。反応物を室温で冷却し、pH6になるまで、HCl/EtOを加えた。EtSHが形成された。残りのHCl/EtOおよびEtSHを40℃でNを泡立たせることによって蒸発させた。Aの溶液(濃度40mg/mL)をそのまま次のステップに使用した。全般的手順H1Aに従って、化合物116を25%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.65−8.77(m,2 H)、7.51−7.57(m,2 H)、7.48(d,1 H)、7.30(dd,1 H)、6.46(d,1 H)、1.69−1.85(m,1 H)、0.76−0.87(m,2 H)、0.57−0.66(m,2 H)
化合物117の合成:化合物117のための化合物Aを化合物116のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物117を25%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 10.10(s,1 H)、7.65(t,1 H)、7.51−7.61(m,1 H)、7.36−7.45(m,2 H)、7.25(dd,1 H)、7.04(ddd,1 H)、6.41(d,1 H)、2.06(s,3 H)、1.67−1.84(m,1 H)、0.73−0.87(m,2 H)、0.52−0.63(m,2 H)
化合物118の合成:化合物118のための化合物Aを化合物116のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物118を18%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 7.56(m,2 H)、7.49(m,2 H)、7.46(d,1 H)、7.28(dd,1 H)、6.44(d,1 H)、1.67−1.84(m,1 H)、0.73−0.89(m,2 H)、0.54−0.65(m,2 H)
化合物119の合成:全般的手順H2に従って、化合物119を45%収率で合成した。’1H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 7.63(ddd,1 H)、7.31−7.58(m,6 H)、6.40−6.55(m,1 H)、6.31(td,1 H)
化合物120の合成:全般的手順H2に従って、化合物120を30%収率で合成した。’1H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 8.03(dd,1 H)、7.73(dd,1 H)、7.45−7.60(m,5 H)、6.63(dd,1 H)、2.71(s,6 H)
化合物121の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
5−フラン−2−イル−1H−ピリジン−2−オン生成物を2.66g(14mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって得た。精製後(SiO;石油エーテル/AcOEt 9:1)、1.83g(75%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtSNaを使用して、得た生成物を脱メチル化した。得られたAのDMF溶液(10mmol/30mL)をChan Lam反応のために使用して、全般的手順H2に従って化合物121を19%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.85−7.94(m,2 H)、7.66(dd,1 H)、7.42−7.59(m,5 H)、6.80(dd,1 H)、6.60(dd,1 H)、6.55(dd,1 H)
化合物122の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物122を53%収率で合成した。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 10.13(s,1 H)、7.69(t,1 H)、7.61(ddd,1 H)、7.54−7.59(m,1 H)、7.47−7.54(m,1 H)、7.42(t,1 H)、7.04(ddd,1 H)、6.39−6.53(m,1 H)、6.31(td,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物123の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物123を37%収率で合成した。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 8.13(d,1 H)、7.73(dd,1 H)、7.66(m,2 H)、7.55(m,2 H)、6.64(d,1 H)、2.71(s,6 H)
化合物124の合成:化合物124のために、化合物121のために説明したとおりにAを調製した。得られたAのDMF溶液(10mmol/30mL)をChan Lam反応のために使用して、全般的手順H2に従って化合物124を13%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.98(d,1 H)、7.90(dd,1 H)、7.66−7.68(m,1 H)、7.66(m,2 H)、7.54(m,2 H)、6.81(dd,1 H)、6.62(dd,1 H)、6.56(dd,1 H)
化合物125の合成:全般的手順H2に従って、化合物125を20%収率で合成した。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 10.16(s,1 H)、8.02(d,1 H)、7.75(t,1 H)、7.72(dd,1 H)、7.57−7.66(m,1 H)、7.46(t,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.63(d,1 H)、2.71(s,6 H)、2.07(s,3 H)
化合物126の合成:全般的手順H2に従って、化合物126を13%収率で合成した。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 8.73(dd,2 H)、7.70(ddd,1 H)、7.49−7.60(m,3 H)、6.52(ddd,1 H)、6.37(td,1 H)
化合物127の合成:化合物127のための化合物Aを、化合物115のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H2に使用して化合物127を33%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 10.15(s,1 H)、8.58(d,1 H)、7.75(dd,1 H)、7.72(t,1 H)、7.60(ddd,1 H)、7.45(t,1 H)、7.10(ddd,1 H)、6.59(dd,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物128の合成:化合物128のために、化合物121のために説明したとおりにAを調製した。得られた脱メチル化したAのDMF溶液(10mmol/30mL)をChan Lam反応のために使用して、全般的手順H2に従って化合物128を20%収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.14(s,1 H)、7.83−7.96(m,2 H)、7.70−7.77(m,1 H)、7.66(dd,1 H)、7.60(ddd,1 H)、7.45(t,1 H)、7.13(ddd,1 H)、6.80(dd,1 H)、6.57−6.64(m,1 H)、6.55(dd,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物129の合成:化合物129のための化合物Aを、化合物116のために述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物129を23%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 7.92(m,2 H)、7.62(m,2 H)、7.41−7.53(m,3 H)、7.29(dd,1 H)、6.45(d,1 H)、1.68−1.84(m,1 H)、0.74−0.88(m,2 H)、0.52−0.67(m,2 H)
化合物130の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
標準的鈴木カップリングに従って、1.9g(10mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって2−メトキシ−5−フェニル−ピリジンを得た。精製後(SiO;石油エーテル/EA 9:1)、1.8g(97%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。2−メトキシ−5−フェニル−ピリジン(1g、5.4mmol)をHSOCl(2mL)に0℃で加えた。暗色溶液を室温で4時間攪拌し、その後氷の上に注いだ。温度を10℃未満に維持しながら、濃縮アンモニアを加えた。中間体をEAで抽出し(1.2g、84%収率)、さらに精製することなく次のステップに使用した。3mLのEtOH中の中間体(4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、1.2g、4.5mmol)の磁気撹拌した溶液に、15mLのHBrを加えた。混合物を80℃で20時間加熱した。反応物を室温で冷却し、KHCO飽和溶液の中に注いだ。EAを加えて、混合物を分液漏斗の中に移した。水層を分離し、追加分のEAで抽出した。合わせた有機物を水で一度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させて、300mgのAを産出した。水層を酸性化して、溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(EA)によって750mgのA(89%の収率)を産出した。AをChan Lam反応に使用し、全般的手順H1Aに従って化合物130を77%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.12(d,1 H)、8.00(dd,1 H)、7.83(m,4 H)、7.42−7.64(m,5 H)、7.34(s,2 H)、6.64(d,1 H)
化合物131の合成:化合物131のための化合物Aを、化合物130について述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物131を61%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 8.18(d,1 H)、8.02(dd,1 H)、7.84(m,4 H)、7.69(m,2 H)、7.55(m,2 H)、7.34(s,2 H)、6.65(d,1 H)
化合物132の合成:化合物132のための化合物Aを、化合物116について述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物132を25%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 7.42−7.57(m,3 H)、7.36−7.42(m,2 H)、7.33(dd,1 H)、7.13−7.24(m,1 H)、6.80(d,1 H)、1.66−1.81(m,1 H)、0.86−0.97(m,2 H)、0.52−0.64(m,2 H)
化合物133の合成:化合物133のために、化合物121について説明したとおりにAを調製した。得られたAのDMF溶液(10mmol/30mL)をChan Lam反応のために使用し、全般的手順H2に従って化合物133を17%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.87−8.96(m,2 H)、7.79−7.85(m,2 H)、7.69−7.77(m,2 H)、7.44(dd,1 H)、6.76−6.84(m,1 H)、6.47−6.57(m,2 H)
化合物134の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
標準的鈴木カップリングに従って、2.82g(15mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;石油エーテル/EA 9:1)、2.8g(92%収率)の純粋中間体を白色固体として得た。中間体(900mg)をHBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で3時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のAピリドンを白色固体として得た(780mg、93%収率)。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物134を33%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.02(d,1 H)、7.87−7.99(m,3 H)、7.73(m,2 H)、7.69(m,2 H)、7.50(s,2 H)、7.25(m,2 H)、6.62(d,1 H)
化合物135の合成:化合物135のために、化合物134について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物135を59%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、7.86−7.96(m,2 H)、7.74(t,1 H)、7.55−7.71(m,3 H)、7.44(t,1 H)、7.23(m,2 H)、7.14(ddd,1 H)、6.55−6.64(m,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物136の合成:化合物136のために、化合物134について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物136を53%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.94(d,1 H)、7.91(dd,1 H)、7.68(m,2 H)、7.40−7.59(m,5 H)、7.23(m,2 H)、6.60(dd,1 H)
化合物137の合成:化合物137のために、化合物134について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物137を53%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.01(d,1 H)、7.93(dd,1 H)、7.63−7.74(m,4 H)、7.53(m,2 H)、7.24(m,2 H)、6.61(dd,1 H)
化合物138の合成:化合物138のために、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
1.53g(10mmol)の2−メトキシ−ピリジン−5−ボロン酸、および2.46g(15mmol)の2−ブロモ−チアゾール、およびKCO(3当量)をDME/HOの10:1混合物(4mL/mmol)に溶解した。15分間Nを泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Pd(PPh(0.05当量)を加えた。反応混合物を90℃で8時間加熱し、その後室温で冷却し、EAで希釈してセライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製後(SiO;石油エーテル/EA 9:1)、中間体と二量体2−メトキシ−ピリジンとの1:1混合物を1.8g(92%収率)得て、次のステップに使用した。混合物(1.1g)を、HBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解して、溶液を還流で3時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(SiO;石油エーテル/EA 9:1)、所望のピリドンA(350mg)をもたらした。全般的手順H1Aに従って、化合物138を35%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.23(d,1 H)、8.07(dd,1 H)、7.84(d,1 H)、7.70(d,1 H)、7.41−7.63(m,5 H)、6.64(d,1 H)
化合物139の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングについての標準的手順に従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって、中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン/EA 30/1〜EA)、2.2g(51%収率)の中間体を白色固体として得た。3mLのEtOH中の2−メトキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン(1.2g、6.3mmol)の磁気撹拌した溶液に、15mLのHBrを加えた。混合物を80℃で20時間加熱した。反応物を室温で冷却した。溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製して1.1gのA(定量的収率)を産出した。全般的手順H1Aに従って、化合物139を63%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.04(d,1 H)、7.94(dd,1 H)、7.79(d,1 H)、7.79(dd,1 H)、7.62(m,2 H)、7.54(m,2 H)、6.56(d,1 H)、3.82(s,3 H)
化合物140の合成:化合物140のために、化合物134について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物140を30%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.26(s,1 H)、9.08(s,2 H)、8.18(d,1 H)、7.99(dd,1 H)、7.70(m,2 H)、7.27(m,2 H)、6.66(d,1 H)
化合物141の合成:化合物141のために、化合物134について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物141を45%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.68−8.81(m,2 H)、8.02(dd,1 H)、7.94(dd,1 H)、7.70(m,2 H)、7.62−7.66(m,2 H)、7.26(m,2 H)、6.64(dd,1 H)
化合物142の合成:化合物142のための化合物Aを以下のスキームにしたがって調製した。
Figure 0005627574
6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(2.5g 2mmol)を48%HBF(10mL)中に溶解し、0℃で冷却した。温度を5℃未満に維持しながらNaNO(2.4g、3.4mmol)を少量ずつ加えた。暗色溶液を低温で1時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。所望のジアゾニウム塩を白色結晶性固体として得た(3.18g、72%)。ジアゾニウム塩(2g、8.9mmol)およびセライト(4g)を乳鉢内で精密に混合し、反応容器に移し、次いで150℃まで徐々に加熱し、その時点で煙霧の急速な放出が起こった。結果として生じた固体を大量のジエチルエーテルで数回洗浄した。有機溶液をEtO/HClで洗浄し、その後蒸発させて所望の中間体をその塩化水素塩(1.2g)として淡黄色の粘性油で得た。得たフルオロメトキシピリジン(1.2g)をHBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で6時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンAを非晶質固体として定量的収率で得て、全般的手順H1Aに使用して化合物142を28%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.85−7.97(m,1 H)、7.59−7.73(m,1 H)、7.34−7.57(m,5 H)、6.45−6.57(m,1 H)
化合物143の合成:化合物142について説明したとおりに調製したAを使用して、全般的手順H1Aに従って、化合物143を13%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(br. s.,1 H)、7.89(ddd,1 H)、7.69−7.72(m,1 H)、7.67(ddd,1 H)、7.57(ddd,1 H)、7.35−7.48(m,1 H)、6.97−7.16(m,1 H)、6.51(ddd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物144の合成:化合物142について説明したとおりに調製したAを使用して、全般的手順H1Aに従って、化合物144を26%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(br. s.,1 H)、7.89(ddd,1 H)、7.69−7.72(m,1 H)、7.67(ddd,1 H)、7.57(ddd,1 H)、7.35−7.48(m,1 H)、6.97−7.16(m,1 H)、6.51(ddd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物145の合成:化合物145のために、化合物139について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用し、全般的手順H1Aに従って化合物145を42%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.04(s,1 H)、7.88(dd,1 H)、7.71−7.83(m,2 H)、7.36−7.61(m,5 H)、6.54(dd,1 H)、3.82(s,3 H)
化合物146の合成:化合物146のために、化合物121について説明したとおりにAを調製した。得られた脱メチル化したAのDMF溶液(10mmol/30mL)をChan Lam反応に使用して、全般的手順H2に従って化合物146を7%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.26(s,1 H)、9.04(s,2 H)、8.15(d,1 H)、7.95(dd,1 H)、7.70(dd,1 H)、6.81(dd,1 H)、6.67(dd,1 H)、6.58(dd,1 H)
化合物147の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
2−メトキシ−ピリジン−5−ボロン酸(1.9g、12mmol)、5−ブロモ−ピリミジン(1.2当量)、およびKCO(3当量)をDME/HOの10:1混合物(4mL/mmol)中に溶解する。15分間Nを泡立たせることによって溶液を脱気して、次いでPd(PPh(0.05当量)を加えた。反応混合物を90℃で8時間加熱し、その後室温で冷却し、EAで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(SiO;ヘキサン/EA 30/1〜EA)。
1.29g(56%収率)の中間体を白色固体として得た。EtOH(4mL)およびHBr48%(10mL)中の5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(1.29g、6.9mmol)の溶液を90℃で7時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物A(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップで利用した。全般的手順H1Aに従って、化合物147を22%収率で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.12(s,2 H)、9.11(s,1 H)、8.32(d,1 H)、8.06(dd,1 H)、7.69(m,2 H)、7.56(m,2 H)、6.68(d,1 H)
化合物148の合成:化合物148のために、化合物147について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物148を37%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.15(br. s.,1 H)、9.10(s,3 H)、8.25(d,1 H)、8.04(dd,1 H)、7.76(s,1 H)、7.61(d,1 H)、7.46(dd,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.65(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物149の合成:化合物149のために、化合物147について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物149を16%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.12(br. s.,3 H)、8.26(d,1 H)、8.04(dd,1 H)、7.32−7.66(m,5 H)、6.66(d,1 H)
化合物150の合成:化合物150のために、化合物130について述べたとおりにAを調製した。調製したAを全般的手順H1Aで使用して化合物150を36.5%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 9.27(s,1 H)、9.09(s,2 H)、8.33(dd,1 H)、8.07(dd,1 H)、7.86(s,4 H)、7.36(s,2 H)、6.70(dd,1 H)
化合物151の合成:全般的手順Iに従って、以下の方法でAを調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、2.5g(13.3mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン/EA 30/1〜EA)、2.1g(87%収率)の中間体生成物を白色固体として得た。EtOH(6mL)およびHBr48%(12mL)中の6−メトキシ−[3,4’]ビピリジニル(2.1g、11.3mmol)の溶液を90℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物A(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップに使用した。全般的手順H1Aに従って、化合物151を12%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.15(s,1 H)、8.57(br. s.,2 H)、8.25(d,1 H)、8.06(dd,1 H)、7.75(dd,1 H)、7.66−7.73(m,2 H)、7.62(ddd,1 H)、7.46(dd,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.64(d,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物152の合成:化合物152のために、化合物151について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物152を29%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.45−8.64(m,2 H)、8.18(dd,1 H)、8.00(dd,1 H)、7.61−7.76(m,2 H)、7.37−7.61(m,5 H)、6.63(dd,1 H)
化合物153の合成:化合物153のために、化合物151について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物153を36%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.45−8.70(m,2 H)、8.32(d,1 H)、8.07(dd,1 H)、7.63−7.77(m,4 H)、7.55(d,2 H)、6.66(d,1 H)
化合物154の合成:化合物154を以下の方法で合成した。0.9mLのNMP中の2−ピリドン(200mg、2.1mmol)および4−ブロモフェニルスルホンアミド(994mg、4.2mmol)の溶液に、KCO(292mg、2.1mmol)およびヨウ化銅(I)(120mg、30%)を加え、混合物を160℃で、30秒間マイクロ波照射下で加熱した。粗混合物をその後EA中に溶解し、生成物が固体として沈殿した。固体を分取HPLCによって精製し31.4mgの化合物154を白色固体として得た(3%収率)。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 7.93(m,2 H)、7.69(ddd,1 H)、7.63(m,2 H)、7.53(ddd,1 H)、7.47(s,2 H)、6.50(dt,1 H)、6.35(td,1 H)
化合物155の合成:化合物155のために、化合物139について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物155を14%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.03(s,1 H)、7.86(dd,1 H)、7.78(d,1 H)、7.78(dd,1 H)、7.70(t,1 H)、7.52−7.65(m,1 H)、7.44(t,1 H)、7.09(ddd,1 H)、6.54(dd,1 H)、3.82(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物156の合成:化合物156のために、化合物139について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物156を20%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.04(s,1 H)、7.90−8.00(m,3 H)、7.79(d,1 H)、7.81(dd,1 H)、7.68(m,2 H)、7.49(br. s.,2 H)、6.57(dd,1 H)、3.83(s,3 H)
化合物157の合成:化合物157のために、Aを以下の方法で調製した。
Figure 0005627574
2−メトキシ−ピリジン−5−ボロン酸(1.9g、12mmol)、5−ブロモ−ピリミジン(1.2当量)、およびKCO(3当量)をDME/HOの10:1混合物(4mL/mmol)中に溶解した。15分間窒素を泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Pd(PPh(0.05当量)を加えた。反応混合物を90℃で8時間加熱し、その後室温で冷却し、EtOAcで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNaSO上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。(SiO;ヘキサン/EtOAc 30/1〜EtOAc) 1.29g(56%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(4mL)およびHBr48%(10mL)中の5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(1.29g、6.9mmol)の溶液を90℃で7時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗化合物(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップで使用した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物157を11%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.10−9.17(m,3 H)、8.73−8.81(m,2 H)、8.31(dd,1 H)、8.07(dd,1 H)、7.63−7.70(m,2 H)、6.70(dd,1 H)
化合物158の合成:化合物158のために、化合物147について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物158を37%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.02−9.21(m,3 H)、8.32(d,1 H)、8.07(dd,1 H)、7.97(m,2 H)、7.75(m,2 H)、7.51(s,2 H)、6.69(d,1 H)
化合物159の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、2.82g(15mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン/EA 8/2)、1.8g(59%収率)の純粋中間体を白色固体として得た。3mLのEtOH中の2−メトキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン(1g、4.9mmol)の磁気撹拌した溶液に、10mLのHBrを加えた。混合物を90℃で4時間加熱した。反応物を室温で冷却した。溶媒を真空下で蒸発させて、1.34gのAを産出した(定量的収率)。全般的手順H1Aに従って、化合物159を11%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、7.74(dd,1 H)、7.69(dd,1 H)、7.52−7.62(m,2 H)、7.44(dd,1 H)、7.11(ddd,1 H)、6.58(dd,1 H)、2.39(s,3 H)、2.22(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物160の合成:化合物160のために、化合物159について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物160を23%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.71(dd,1 H)、7.42−7.61(m,6 H)、6.58(dd,1 H)、2.39(s,3 H)、2.22(s,3 H)
化合物161の合成:化合物161のための化合物Aを、化合物138について述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物161を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.58(dd,1 H)、7.38−7.54(m,5 H)、6.90(d,1 H)、6.47(d,1 H)、3.61−3.77(m,4 H)、2.79−2.97(m,4 H)
化合物162の合成:化合物162のための化合物Aを、化合物138について述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aに使用して化合物162を65%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 10.16(s,1 H)、8.22(dd,1 H)、8.06(dd,1 H)、7.84(d,1 H)、7.75(t,1 H)、7.70(d,1 H)、7.57−7.67(m,1 H)、7.46(t,1 H)、7.16(ddd,1 H)、6.64(dd,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物163の合成:化合物163のために、化合物159について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物163を33%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.77(dd,1 H)、7.45−7.71(m,5 H)、6.60(dd,1 H)、2.39(s,3 H)、2.23(s,3 H)
化合物164の合成:化合物164のために、化合物159について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物164を25%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.71−8.78(m,2 H)、7.78(dd,1 H)、7.54−7.66(m,3 H)、6.62(dd,1 H)、2.40(s,3 H)、2.23(s,3 H)
化合物165の合成:化合物165のために、化合物139について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物165を4.6%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.25(s,1 H)、9.04(s,2 H)、8.08(dd,1 H)、8.04(d,1 H)、7.85(dd,1 H)、7.79(d,1 H)、6.62(dd,1 H)、3.84(s,3 H)
化合物166の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物166を合成した。’1H NMR(300MHz,DMSO−d)ppm 8.65−8.79(m,2 H)、8.03(dd,1 H)、7.65(dd,1 H)、7.50−7.60(m,2 H)、6.51(dd,1 H)
化合物167の合成:全般的手順L1に従って、化合物167を13%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.55−7.66(m,3 H)、7.35−7.54(m,2 H)、6.95(d,1 H)、6.48(d,1 H)、3.50−3.81(m,4 H)、2.80−2.96(m,4 H)
化合物168の合成:化合物168のために、化合物139について説明したとおりにAを調製した。AをChan Lam反応に使用して、全般的手順H1Aに従って化合物168を7.4%収率で得た。H NMR(300MHz,CDCl)ppm 8.80(m,2 H)、7.60(d,1 H)、7.55(dd,1 H)、7.49(s,1 H)、7.46(m,2 H)、7.41(dd,1 H)、6.73(dd,1 H)、3.95(s,3 H)
化合物169の合成:全般的手順Iに従って、Aを以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、2g(10.64mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン/EA 20/1〜EA)、2.1g(87%収率)の純粋中間体を白色固体として得た。EtOH(6mL)およびHBr48%(12mL)中の6−メトキシ−3,3’−ビピリジン(1.7g、11.3mmol)の溶液を80℃で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物A(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップで使用した(定量的収率)。トリエチルアミンの添加を伴い、全般的手順H1Aに従って、化合物169を14%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.89(br. s.,1 H)、8.51(d,1 H)、8.18(dd,1 H)、8.07(ddd,1 H)、8.01(dd,1 H)、7.64−7.74(m,2 H)、7.49−7.60(m,2 H)、7.44(dd,1 H)、6.65(dd,1 H)
化合物170の合成:化合物170を全般的手順KおよびJで概説したとおりに調製する。初めに、手順Kにしたがって8を調製し、その後、2.3gのエチル 6−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラード(11.1mmol)を2.5gの4−イソプロポキシフェニルボロン酸(13.9mmol)と反応させることにより全般的手順Jにしたがって9を調製した。精製後(SiO;DCM:MeOH 99:1)、2.1g(55%収率)の9を得た。次に、2.1g(6.2mmol)の9から始めて10を得た。濾過後、1.8g(93.3%収率)の10を得た。その後、10からモルホリンを用いてアミド形成を実施して化合物170を46.2%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.32(s,1 H)、7.80(d,1 H)、7.42−7.58(m,4 H)、6.86(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.39−3.73(m,4 H)、1.74−1.99(m,4 H)
化合物171の合成:化合物171のために、化合物159について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物171を5%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.25(s,1 H)、9.03(s,2 H)、7.90(dd,J=2.6,0.6Hz,1 H)、7.65(dd,J=9.5,2.5Hz,1 H)、6.66(dd,J=9.4,0.6Hz,1 H)、2.41(s,3 H)、2.24(s,3 H)
化合物172の合成:化合物172のために、化合物169について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物172を21%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.88(br. s.,1 H)、8.51(br. s.,1 H)、8.10(dd,1 H)、8.05(dt,1 H)、7.95−8.02(m,1 H)、7.39−7.58(m,6 H)、6.63(d,1 H)
化合物173の合成:化合物173を以下の方法で合成した。
Figure 0005627574
6−メトキシニコチンアルデヒド(6-methoxynicotinaldehyde)(1.0g、7.2mmol)を、HBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で2時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、1.6gの所望のピリドン中間体を得た。中間体をさらに精製することなく次のステップで使用した。DCM(6mL)およびDMF(2mL)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド(6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde)(640mg、5.2mmol)の溶液に、Cu(OAc)(1.8g、10.4mmol)、フェニルボロン酸(1.2g、10.4mmol)、ピリジン(0.8g、10.4mmol)、および微細粉砕した活性化4Å分子篩(1g)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。NHOHの濃縮溶液を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO;石油エーテル/EtOAc 10/1〜0/1)によって精製した。300mg(48%収率)の第2中間体を白色固体として得た。MeOH(20mL)中の第2中間体(6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド、300mg、2.5mmol)の溶液に、グリオキサール(0.89g、10.4mmol)を0℃で加えた。ガス状NHを混合物中へ0℃で1時間泡立たせた。反応物を室温で温め、24時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/EtOAc 10/1〜0/1)によって、および、逆相分取HPLCによって精製した。80mg(14%収率)の化合物173を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 14.16(br. S.,1H)、8.49(d,1H)、8.03(dd,1H)、7.66(s,2H,7.44−7.63(m,5H)、6.75(d,1H)
化合物174の合成:化合物174のために、ヨードピリドン中間体を以下で化合物189について説明するように調製した。ヨードピリドン中間体を次にスティルカップリングで使用した。
Figure 0005627574
5−ヨード−1−(ピリジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.120g、0.4mmol)を、先に脱気した無水脱気トルエン(10mL)中に溶解した。Pd(PPh(0.023g、0.02mmol)をその後加えて、混合物を10分間撹拌した。2−(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.15g、0.4mmol)を加えて、反応物を90℃で4時間、窒素雰囲気下で加熱した。大過剰のKF/HO溶液を加えて、混合物を1時間撹拌した。水相をEtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;EtOAc/MeOH 95:5)によって、かつ、その後のCHCNでの滴定を通して、精製した。38.7mg(38%収率)の化合物174を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.65−8.86(m,2 H)、8.31(dd,1 H)、8.10(dd,1 H)、7.86(d,1 H)、7.72(d,1 H)、7.58−7.68(m,2 H)、6.60−6.74(m,1 H)
化合物175の合成:化合物175のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10をN−メチルピペリジン(N-methylpiperdine)と全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物175を28%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.18(s,1 H)、7.74(d,1 H)、7.22(m,2 H)、7.05(m,2 H)、6.64(s,1 H)、6.17(d,1 H)、4.69(spt,1 H)、3.42−3.80(m,4 H)、2.25−2.36(m,4 H)、2.19(s,3 H)、1.34(d,6 H)
化合物176の合成:化合物176のために、化合物169について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物176を7.6%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.89(dd,1 H)、8.76(dd,2 H)、8.52(dd,1 H)、8.16(dd,1 H)、8.07(ddd,1 H)、8.01(dd,1 H)、7.62−7.69(m,2 H)、7.44(ddd,1 H)、6.67(dd,1 H)
化合物177の合成:化合物177のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10を3−メトキシベンジルアミンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物177を46.5%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm
化合物178の合成:化合物178のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10をベンジルアミンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物178を33.8%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.94(s,1 H)、8.65(t,1 H)、7.78(d,1 H)、7.15−7.39(m,7 H)、6.96−7.12(m,3 H)、6.18(d,1 H)、4.68(quin,1 H)、4.42(d,2 H)、1.33(d,6 H)
化合物179の合成:化合物179のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10を2−アミノチアゾールと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物179を37%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.23(br. s.,1 H)、11.38(br. s.,1 H)、7.83(d,1 H)、7.49(d,1 H)、7.40(s,1 H)、7.29(m,2 H)、7.19(d,1 H)、7.10(m,2 H)、6.25(d,1 H)、4.71(spt,1 H)、1.36(d,6 H)
化合物180の合成:化合物180のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10をN−メチルピペリジンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物180を33.8%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.48(s,1 H)、7.78(d,1 H)、7.46−7.58(m,4 H)、6.67(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.57−3.72(m,4 H)、2.23−2.35(m,4 H)、2.18(s,3 H)
化合物181の合成:化合物181のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10をピロール(pyrole)と全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物181を46.2%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.32(s,1 H)、7.80(d,1 H)、7.42−7.58(m,4 H)、6.86(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.39−3.73(M,4 H)、1.74−1.99(m,4 H)
化合物182の合成:化合物182のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後、10をモルフィリン(morphiline)と全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物182を47%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.50(br. s.,1 H)、7.78(d,1 H)、7.44−7.59(m,4 H)、6.71(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.48−3.75(m,8 H)
化合物183の合成:化合物183のために、化合物189について概説した全般的手順を使用した。
Figure 0005627574
上記のヨードピリドン中間体を、600mg(2.7mmol)の5−ヨード−2−ピリドンをフェニル−ボロン酸と反応させることによって得た。精製後(SiO;ヘキサン/酢酸塩/MeOH 1/1/0〜0/10/1)、600mg(75%収率)の純粋中間体を淡黄色固体として得た。鈴木カップリングにより、以下で化合物189について概説するように、化合物183を38%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.98(s,2 H)、7.91(dd,1 H)、7.83(dd,1 H)、7.36−7.62(m,5 H)、6.54(dd,1 H)
化合物184の合成:化合物184のために、中間体スルホンアミドを以下のように調製した。
Figure 0005627574
AcOH(125mL)中の2−メトキシ−5−アミノピリジン(10g、0.08mol)、および濃縮HCl(150mL)の混合物を0℃で氷/水浴中で冷却した。水(15mL)中のNaNO(4.0g、0.058mol)の溶液を0℃で液滴で加えた。結果として生じた混合物を45分間0℃で撹拌した。別個の丸底フラスコ内で、150mLの濃縮HClを液滴で重亜硫酸ナトリウム溶液に加えた。このようにして形成したガス状SOを2〜3時間の間、−20℃で冷却したAcOHを含む第3の丸底フラスコ内にパージした。CuCl(18g)を加え、反応物を20分間−20℃で撹拌した。混合物を、0℃に維持した2−メトキシ−5−アミノピリジン/AcOH/濃縮HCl混合物に液滴で加えた。混合物を室温まで温めさせて一晩中撹拌した。混合物を水で反応停止させ、このようにして形成した固体を濾過し、DCM中に再溶解してセライトを通して濾過した。透明な溶液をNaSO上で乾燥させ、真空下で濃縮して10.2g(61%収率)の純粋6−メトキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリドを産出した。6−メトキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(5.0g、0.025mol)をDCM中に溶解して0℃で冷却した。ガス状NHを10分間溶液中で泡立たせた。結果として生じた淡褐色懸濁液を濾過して、固体を水で摩砕した。結果として生じた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて3.2g(70.6%収率)の純粋6−メトキシ−ピリジン−3−スルホンアミドを産出した。6−メトキシ−ピリジン−3−スルホンアミド(0.752g、4.0mmol)をEtOH(6mL)中に溶解した。過剰の48%HBr水溶液(12mL)を加えて、反応物を90℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留臭化水素酸を減圧下、40℃でさらに乾燥させて、中間体スルホンアミドを定量的収率で得た。スルホンアミドを全般的手順H1Aで使用して化合物184を10%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.05(dd,1 H)、7.79(dd,1 H)、7.62(m,2 H)、7.55(m,2 H)、7.36(s,2 H)、6.67(dd,1 H)
化合物185の合成:化合物185のために、Aを以下の方法で調製した。
Figure 0005627574
全般的手順Iに従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって5−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシピリジンを得た。精製後(SiO;石油エーテル/EtOAc 1/1〜0/1)、750mg(31%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。5−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシピリジン(750mg)を、HBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で3時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、700mg(定量的収率)の所望のピリドンを白色固体として得た。全般的手順H1Aに従って、化合物185を58%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、7.69−7.90(m,3 H)、7.51−7.65(m,2 H)、7.20−7.50(m,4 H)、7.14(dd,1 H)、6.60(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物186の合成:化合物186のために、化合物185について説明したとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物186を43%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.82−7.88(m,1 H)、7.78(ddd,1 H)、7.35−7.62(m,7 H)、7.22−7.36(m,2 H)、6.61(dd,1 H)
化合物187の合成:化合物187のために、化合物185について説明したとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物187を58%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.90(d,1 H)、7.79(ddd,1 H)、7.67(m,2 H)、7.47−7.63(m,3 H)、7.19−7.46(m,3 H)、6.62(dd,1 H)
化合物188の合成:化合物188の合成を以下の方法で達成した。
Figure 0005627574
5−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.097g、0.6mmol)をDCM(3mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformammide)(3mL)中に溶解した。フェニルボロン酸(0.087g、0.72mmol)、酢酸銅(II)(0.21g、1.2mmol)、ピリジン(0.095g、1.2mmol)、および4Å分子篩を加えて、反応物を室温で、開放容器内で9日間撹拌した。反応をUPLC−MSによって監視した。反応の終わりに、NHOHの濃縮溶液を加えた。溶媒を減圧で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;EtOAc/MeOH 1:0〜95:5)によって精製した。2つの主な生成物を回収した:24mgの化合物173(10%収率)、および7mgの化合物188(2%収率)。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.81−7.94(m,1 H)、7.75(d,1 H)、7.71(br. s.,1 H)、7.40−7.66(m,8 H)、7.33(dd,1 H)、7.22−7.30(m,2 H)、6.50(d,1 H)
化合物189の合成:化合物189について、ヨード−ピリドンが鈴木反応の中間体である。
Figure 0005627574
DCM(5mL/ハロゲン化アリールのmmol)、およびDMF(0.7mL/ハロゲン化アリールのmmol)中の5−ヨード−ピリジン−2−オン(1当量)の溶液に、Cu(OAc)(2当量)、適切なボロン酸(1.2当量)、ピリジン(2当量)、および微細粉砕した活性化4Å分子篩を加えた。混合物を室温で、開放容器内で(12時間から7日間までの)可変時間の間撹拌した。新たなボロン酸を不活発な反応物にさらに加えた。NHOHの濃縮溶液を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をシリカパッド上に吸収させてフラッシュクロマトグラフィーカラムによって(SiO;石油エーテル/EtOAc混合物)精製した。800mg(4.2mmol)の5−ヨード−2−ピリドンを4−ピリジン−ボロン酸と反応させた。精製後(SiO;石油エーテル/EtOAc/MeOH 1/1/0〜0/10/1)、387mg(31%収率)の粗生成物を淡黄色固体として得た。MS−ESI:m/z=299[MH
Figure 0005627574
鈴木カップリングのために、ヨードピリドン(1当量)、適切なボロン酸(1.2当量)、およびKCO(3当量)をDME/HOの10:1混合物(4mL/mmol)中に溶解した。15分間Nを泡立たせることによって溶液を脱気し、その後Pd(PPh(0.05当量)を加えた。反応混合物を90℃で18時間加熱し、その後、BOC保護基を完全に開裂させた。混合物を室温で冷却し、EtOAcで希釈して、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNaSO上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって(SiO;石油エーテル/EtOAc混合物)精製した。化合物189を42%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.71−8.92(m,2 H)、8.00(s,2 H)、7.98(dd,1 H)、7.88(dd,1 H)、7.66−7.78(m,2 H)、6.60(dd,1 H)、5.74(br. s.,1 H)
化合物190の合成:化合物190のために、中間体スルホンアミドを化合物184について説明したとおりに調製した。中間体スルホンアミドを全般的手順H1Aで使用して化合物190を9%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.99(d,1 H)、7.78(dd,1 H)、7.41−7.64(m,5 H)、7.36(s,2 H)、6.66(d,1 H)
化合物191の合成:化合物191のために、化合物147について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物191を調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.13(s,1 H)、9.12(s,1 H)、8.76(d,1 H)、8.67(dd,1 H)、8.35(dd,1 H)、8.08(dd,1 H)、8.02(ddd,1 H)、7.61(ddd,1 H)、6.70(dd,1 H)
化合物192の合成:化合物192について、化合物169について述べたとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物192を15%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.89(d,1 H)、8.52(dd,1 H)、8.17(d,1 H)、8.06(ddd,1 H)、8.01(dd,1 H)、7.96(m,2 H)、7.74(m,2 H)、7.49(s,2 H)、7.43(ddd,1 H)、6.66(d,1 H)
化合物193の合成:化合物193について、ヨードピリドン中間体を上で化合物189および183について説明したとおりに調製した。次にヨードピリドンをスティルカップリングで使用した。
Figure 0005627574
5−ヨード−1−フェニルピリジン−2(1H)−オン(0.088g、0.3mmol)を無水脱気トルエン(7.5mL/mmol)中に溶解した。次いで触媒を加えて(0.017g、0.015mmol)、混合物を10分間撹拌した。2−(トリブチルスタンニル)オキサゾール(0.107g、0.3mmol)を加えて、反応物を90℃で18時間、窒素雰囲気下で加熱した。濃縮NHOHを加えた。溶媒を減圧で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;石油エーテル/EtOAc 1:1)によって、次いでジ−イソプロピルエーテルでの滴定を通して、精製した。母液中に存在する残留生成物を分取による精製後に回収した。36mg(30%収率)の化合物193を淡黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.19(dd,1 H)、8.14(d,1 H)、8.02(dd,1 H)、7.43−7.61(m,5 H)、7.32(d,1 H)、6.66(dd,1 H)
化合物194の合成:化合物194のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10をピロールと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物194を29%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.72(br. s.,1 H)、7.76(d,1 H)、7.22(m,2 H)、7.05(m,2 H)、6.85(s,1 H)、6.19(d,1 H)、4.69(quin,1 H)、3.39−3.72(m,4 H)、1.78−1.95(m,4 H)、1.34(d,6 H)
化合物195の合成:化合物195のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を3−メトキシアニリンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物195を75%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.26(br. s.,1 H)、9.86(s,1 H)、7.83(d,1 H)、7.37−7.41(m,1 H)、7.14−7.32(m,5 H)、7.08(m,2 H)、6.63(ddd,1 H)、6.22(d,1 H)、4.70(quin,1 H)、3.73(s,3 H)、1.35(d,6 H)
化合物196の合成:化合物196のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を3−フェノキシアニリンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物196を20%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.64(s,1 H)、9.94(s,1 H)、7.86(d,1 H)、7.28−7.57(m,10 H)、7.15(dddd,1 H)、7.04(m,2 H)、6.72(ddd,1 H)、6.24(d,1 H)
化合物197の合成:化合物197のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を3−アミノベンゼンスルホンアミドと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物197を21.4%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.31(s,1 H)、10.16(s,1 H)、8.12−8.18(m,1 H)、7.89−8.01(m,1 H)、7.84(d,1 H)、7.43−7.57(m,2 H)、7.30−7.35(m,3 H)、7.27(m,2 H)、7.09(m,2 H)、6.23(d,1 H)、4.71(quin,1 H)、1.35(d,6 H)
化合物198の合成:化合物198のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を3−メチルアミノピリジンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物198を28.4%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.02(s,1 H)、8.62−8.92(m,1 H)、8.35−8.58(m,2 H)、7.79(d,1 H)、7.17−7.34(m,4 H)、6.98−7.14(m,3 H)、6.19(d,1 H)、4.68(quin,1 H)、4.43(d,2 H)、1.33(d,6 H)
化合物199の合成:化合物199のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を3−フェノキシアニリンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合して、化合物199を47%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.28(s,1 H)、9.92(s,1 H)、7.81(d,1 H)、7.35−7.49(m,4 H)、7.31(dd,1 H)、7.20−7.27(m,3 H)、7.10−7.19(m,1 H)、6.98−7.10(m,4 H)、6.72(ddd,1 H)、6.21(d,1 H)、4.69(quin,1 H)、1.34(d,6 H)
化合物200の合成:全般的手順L2に従って、化合物200を10%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.45−7.55(m,2 H)、7.34−7.45(m,4 H)、6.57(d,1 H)、6.45(dd,1 H)、2.99−3.12(m,4 H)、1.78−1.97(m,4 H)
化合物201の合成:化合物201のために、化合物185について説明したとおりにAを調製した。全般的手順H1Aに従って、化合物201を13%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.25(s,1 H)、9.07(s,2 H)、8.06(d,1 H)、7.79−7.88(m,1 H)、7.55−7.65(m,1 H)、7.20−7.47(m,3 H)、6.66(dd,1 H)
化合物202の合成:化合物202のための化合物Aを、化合物116について述べたとおりに調製した。調製した化合物Aを全般的手順H1Aで使用して化合物202を8%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)9.27(s,1 H)、8.91(s,2 H)、7.29−7.35(m,1 H)、7.11(dt,1 H)、6.71(d,1 H)、1.63−1.83(m,1 H)、0.86−1.02(m,2 H)、0.51−0.69(m,2 H)
化合物203の合成:化合物203のために、ヨードピリドン中間体を化合物189について説明したとおりに得た。
Figure 0005627574
500mg(2.25mmol)の5−ヨード−2−ピリドンを4−トリフルオロメトキシ−フェニル−ボロン酸と反応させることによって生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー後(SiO;石油エーテル/EtOAc 2:1)、300mg(35%収率)の中間体を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=380.9[MH] 次いでヨードピリドンをスティルカップリングで使用した。
Figure 0005627574
5−ヨード−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.19g、0.5mmol)を、無水脱気トルエン(10mL)中に溶解した。Pd(PPh(0.029g、0.025mmol)を次に加えて、混合物を10分間撹拌した。2−(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.187g、0.5mmol)を加えて、反応物を90℃で4時間、窒素雰囲気下で加熱した。大過剰のKF/HO溶液を加えて、混合物を1時間撹拌した。水相をEtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって(SiO;石油エーテル/EtOAc 7:3〜ヘキサン/EtOAc 1:1)、次いで石油エーテル/EtOAc混合物での滴定を通して、精製した。62.5mg(37%収率)の化合物203を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.30(dd,1 H)、8.09(dd,1 H)、7.85(d,1 H)、7.60−7.75(m,3 H)、7.55(m,2 H)、6.66(dd,1 H)
化合物204の合成:化合物204のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を3−クロロアニリンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合し、化合物204を32.3%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.69(s,1 H)、10.04(s,1 H)、7.82−7.97(m,2 H)、7.63(ddd,1 H)、7.46−7.59(m,4 H)、7.27−7.41(m,2 H)、7.10(ddd,1 H)、6.26(d,1 H)
化合物205の合成:化合物205のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を2−メチルアミノテトラヒドロフランと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合し、化合物205を16.5%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.15−11.41(m,1 H)、8.11−8.29(m,1 H)、7.81(d,1 H)、7.47−7.63(m,4 H)、7.04(d,1 H)、6.20(d,1 H)、3.83−3.97(m,1 H)、3.68−3.81(m,1 H)、3.53−3.67(m,1 H)、3.18−3.37(m,2 H)、1.69−1.98(m,3 H)、1.43−1.60(m,1 H)
化合物206の合成:化合物206のために、化合物170について説明したとおりに10を調製し、その後10を4−フェノキシアニリンと全般的手順Jのアミド形成条件下で混合し、化合物206を34.7%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.25(s,1 H)、9.91(s,1 H)、7.83(d,1 H)、7.60−7.75(m,2 H)、7.31−7.44(m,2 H)、7.19−7.31(m,3 H)、7.04−7.16(m,3 H)、6.90−7.04(m,4 H)、6.22(d,1 H)、4.64−4.76(m,1 H)、1.35(d,6 H)
化合物207の合成:化合物207のために、全般的手順KおよびJを使用して、化合物207を70%収率で得た。H NMR(300MHz,CDCl):ppm 1.34(t,J=7.1Hz,3H);4.30(q,J=7.1Hz,2H);6.47(d,J=9.3Hz,1H);7.03(d,J=2.4Hz,1H);7.26−7.43(m,2H);7.57−7.69(m,4H);8.27(s,1H);MS−ESI:m/z=283.1[M+1]+
化合物208の合成:化合物208のために、全般的手順KおよびJを使用して、化合物208を41%収率で得た。H NMR(300MHz,CDCl):ppm 1.34(t,J=7.2Hz,3H);4.30(q,J=7.1Hz,2H);6.54(d,J=9.3Hz,1H);6.79(d,J=8.7Hz,2H);7.01−7.11(m,3H);7.76(d,J=9.0Hz,1H);7.89−8.57(br.,1H);8.425(s,1 H);MS−ESI:m/z=299.0[M+1]
化合物209の合成:化合物209のために、以下の合成を使用した。
Figure 0005627574
トルエン(540mL)中の209−1(45.0g、381.4mmol)、パラ−トルエンスルホニルクロリド(80.1g、421.6mmol)、および触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミド(TBABr)の混合物に、NaOH水溶液(900mLの水中288.0g、7.2mol)を加えた。二相性溶液を周囲温度で4時間攪拌し、その後トルエンで2回抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(体積:体積=1:20)中で摩砕し、濾過して化合物209−2(90g、87%収率)を産出した。MS−ESI:m/z=273.1[M+1]
−78℃に冷却した乾燥THF、およびn−BuLi(81mL、ヘキサン中2.5M)中の209−2(50.0g、183.8mmol)の溶液を20分にわたって加えた。結果として生じた溶液を−78℃で1時間維持して、その後、無水THF中のBrClCCClBr(71.0g、220.5mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌し、室温までゆっくりと温めさせた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を無水NaSO上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって(溶離液として、石油エーテル中5%の酢酸エーテル〜石油エーテル中20%の酢酸エーテル)精製し、209−3(37g、58%収率)を産出した。MS−ESI:m/z=351.0[M+1]
209−3(30g、0.085mol)、メタノール(850mL)、および水酸化カリウム水溶液(5mol/L、100mL)の混合物を還流のもと一晩中加熱した。大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を無水NaSO上で乾燥させ濃縮して、209−4(24g、80%収率)を得、この209−4はさらに精製することなく使用した。H NMR(400MHz,DMSO):6.550(s,1H);7.039(dd,J=5.2Hz,J=3.2Hz,1H);7.857(dd,J=1.6Hz,J=3.2Hz,1H);8.155(q,J=1.6Hz,1H);12.418(br,1H)
mCPBA(14.0g、81.4mmol)を、0℃のTHF(140mL)中の209−4(8.0g、40.8mmol)の溶液の中に加えて、その後反応物を室温まで1時間温めて、飽和Naで反応停止した。濾過後、溶液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液として、酢酸エチル中の0〜10%メタノール)によって精製し、209−5(6.3g、73%収率)を産出した。H NMR(400MHz,DMSO):6.698(s,1H);7.055(t,J=6.4Hz,1H);7.660(d,J=6.0Hz,1H);8.099(d,J=6.0Hz,1H)
209−5(3.5g、16.5mmol)および無水酢酸の混合物をその還流温度で1.5時間加熱した。溶液をその後蒸発させた。残渣をメタノールおよびEtNと室温で2時間、混合した。溶液を濃縮して、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を無水NaSO上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(10%酢酸エチル/石油)、209−6(1.4g、40%収率)を産出した。H NMR(300MHz,DMSO):6.337(d,J=8.1Hz,1H);6.359(s,1H);7.662(d,J=8.1Hz,1H)MS−ESI:m/z=214.1[M+1]
THF(5mL)中の209−6(150mg、0.71mmol)およびトリエチルアミン(470mg、4.2mmol)の溶液を、15分間撹拌した後、(Boc)O(0.907g、4.2mmol)を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌した。溶媒の大部分を真空下で除去して残渣を得、その後、その残渣を水(50mL)とDCM(100mL)との間で分配し、有機層を分離して、水層をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濃縮して、残渣を得、この残渣を分取TLCによって精製し(溶離液として、石油エーテル中の25%酢酸エチル)、209−7(250mg、収率85%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl3):1.558(s,9H);1.684(s,9H);6.673(s,1H);6.970(d,J=8.4Hz,1H);7.824(d,J=8.4Hz,1H);MS−ESI:m/z=436.9[M+23]
209−7(550mg、1.33mmol)、KCO(200mg、1.45mmol)、およびメタノール(8mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。メタノールを除去して、水(50mL)を添加して、その後、それをDCM(50mL×3)で抽出した。合わせたDCMを水およびブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて濃縮し、残渣を得、この残渣を分取TLCによって単離して(溶離液として、石油エーテル中の50%酢酸エチル)、209−8(130mg、31.2%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl3):1.699(s,9H);6.404(d,J=9.2Hz,1H);6.488(s,1H);7.518(d,J=9.2Hz,1H);MS−ESI:m/z=352.9[M+39]
DCM(2mL)中の209−8(50mg、0.16mmol)、4−イソプロポキシルベンジルホウ酸(4-isopropoxylbenzyl boric acid)(100mg、0.73mmol)、ピリジン(0.26mL、3.2mmol)、および無水Cu(OAC)(10mg、0.05mmol)の混合物を一晩中空気に対して開放して撹拌した。混合物を濾過して蒸発させて残渣を得、この残渣を分相TLCによって単離し(溶離液として、石油エーテル中の20%酢酸エチル)、209−9(50mg、78.6%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl3):1.345(d,J=8.0Hz,6H);1.412(s,1H);4.489(m,J=8.0Hz,1H);6.596(s,1H);6.785(d,J=11.2Hz,1H);6.852−6.906(m,2H);7.031−7.085(m,2H);7.725(d,J=11.2Hz,1H);MS−ESI:m/z=448.8[M+1]
DCM/TFA(体積:体積=1:1)中の209−9(50mg、0.112mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。全ての溶媒を蒸発によって除去して残渣を得た。それを分相TLCによって単離して(溶離液として石油エーテル中の25%酢酸エチル)、化合物209(30mg、68.5%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl3):1.350(d,J=6.0Hz,6H);4.509(m,J=6.0Hz,1H);6.440(d,J=2.0Hz,1H);6.674(d,J=8.4Hz,1H);6.899(d,J=8.8Hz,2H);7.053(d,J=8.8Hz,2H);7.774(d,J=8.4Hz,1H);8.683(br,1H);MS−ESI:m/z=349.2[M+1]
化合物210の合成:化合物210のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物210を20.4%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.65(br. s.,1 H)、9.86(s,1 H)、7.87(d,1 H)、7.45−7.63(m,4 H)、7.38−7.44(m,1 H)、7.14−7.34(m,3 H)、6.63(ddd,1 H)、6.24(d,1 H)、3.73(s,3 H)
化合物211の合成:化合物211のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物211を52%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.53(br. s.,1 H)、9.84(br. s.,1 H)、7.85(d,1 H)、7.34−7.49(m,5 H)、7.29(s,1 H)、7.16−7.27(m,2 H)、6.56−6.71(m,1 H)、6.23(d,1 H)、3.73(s,3 H)
化合物212の合成:化合物212のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物212を27.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.18(br. s.,1 H)、7.70−7.85(m,1 H)、7.26−7.47(m,4 H)、6.85(s,1 H)、6.08−6.28(m,1 H)、3.39−3.72(m,4 H)、1.76−1.94(m,4 H)
化合物213の合成:化合物213のために、全般的手順KおよびJを使用して化合物213を61%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.49(br. s.,1 H)、7.92(d,2 H)、7.82(d,1 H)、7.61(d,2 H)、7.01(s,1 H)、6.24(d,1 H)
化合物214の合成:化合物214のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物214を17.5%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.17(br. s.,1 H)、8.63(br. s.,1 H)、7.80(d,1 H)、7.19−7.46(m,9 H)、7.04(s,1 H)、6.18(d,1 H)、4.42(d,2 H)
化合物215の合成:化合物215のために、全般的手順KおよびJを使用して化合物215を93.3%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.41(s,1 H)、7.76(d,1 H)、7.20(m,2 H)、7.04(m,2 H)、6.97(s,1 H)、6.20(d,1 H)、4.68(quin,1 H)、1.34(d,6 H)
化合物216の合成:化合物216のために、全般的手順KおよびJを使用して化合物216を93.6%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.77(d,1 H)、7.24−7.50(m,4 H)、6.89(s,1 H)、6.19(d,1 H)
化合物217の合成:化合物217のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物217を31.6%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.60(br. s.,1 H)、10.11(br. s.,1 H)、8.18(s,1 H)、7.92(br. s.,1 H)、7.84(d,1 H)、7.22−7.55(m,9 H)、6.20(d,1 H)
化合物218の合成:化合物218のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物218を30.7%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)pm 11.40(br. s.,1 H)、7.76(d,1 H)、7.27−7.50(m,4 H)、6.66(s,1 H)、6.18(d,1 H)、3.51−3.75(m,4 H)、2.23−2.37(m,4 H)、2.18(s,3 H)
化合物219の合成:化合物219のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物219を21.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm11.71(s,1 H) 9.87(s,1 H) 7.94(d,2 H) 7.89(d,1 H) 7.65(d,2 H) 7.37−7.45(m,1 H) 7.33(s,1 H) 7.14−7.29(m,2 H) 6.57−6.69(m,1 H) 6.26(d,1 H) 3.73(s,3 H)
化合物220の合成:化合物220のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物220を47.5%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.53(br. s.,1 H) 7.92(m,2 H) 7.80(d,1 H) 7.62(m,2 H) 6.72(s,1 H) 6.21(d,1 H) 3.49−3.72(m,8 H)
化合物221の合成:化合物221のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物221を37.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.63(s,1 H)、9.93(s,1 H)、7.88(d,1 H)、7.65−7.76(m,2 H)、7.47−7.62(m,4 H)、7.32−7.42(m,2 H)、7.31(d,1 H)、7.05−7.16(m,1 H)、6.91−7.05(m,4 H)、6.25(d,1 H)
化合物222の合成:化合物222のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物222を30.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.51(s,1 H) 9.91(s,1 H) 7.86(d,1 H) 7.65−7.76(m,2 H) 7.32−7.50(m,6 H) 7.29(s,1 H) 7.06−7.15(m,1 H) 6.92−7.05(m,4 H) 6.24(d,1 H)
化合物223の合成:化合物223のために、全般的手順Kを以下のように変更する。
Figure 0005627574
無水DMF(50mL)中の4(5g粗生成物)の溶液に、無水炭酸カリウム(10.9g、79mmol)、およびヨウ化メチル(2.5mL、0.039mol)を加えた。反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物を濾過して、残渣をメタノールで洗浄した。母液を濃縮して、得た粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(SiO、ヘキサン:EtOAc 7:3)、1.5gの黄色固体を得た(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルと、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルとの9:1混合物)。ここでこの中間体を全般的手順Kの次の反応に使用して、全般的手順Jに使用するための中間体8のメチル形態を得た。この変更手順に従って、化合物223を94%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.98(br. s.,1 H) 8.18(d,1 H) 7.44(m,2 H) 7.36(m,2 H) 7.20(s,1 H) 6.88(d,1 H) 3.82(s,3 H)
化合物224の合成:化合物224のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物224を13.4%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 1.36(br. s.,1 H) 8.65(t,1 H) 7.82(d,1 H) 7.46−7.59(m,4 H) 7.21(t,1 H) 7.07(s,1 H) 6.73−6.88(m,3 H) 6.21(d,1 H) 4.39(d,2 H) 3.72(s,3 H)
化合物225の合成:化合物225のために、全般的手順KおよびJを使用して化合物225を83.7%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.78(d,1 H)、7.60(m,2 H)、7.38(m,2 H)、6.94(s,1 H)、6.20(d,1 H)
化合物226の合成:化合物226のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物226を23.5%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.44(s,1 H) 7.91(m,2 H) 7.82(d,1 H) 7.60(m,2 H) 6.87(s,1 H) 6.21(d,1 H) 3.39−3.73(m,4 H) 1.77−1.98(m,4 H)
化合物227の合成:化合物227のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物227を37.2%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.41(br. s.,1 H) 7.76(d,1 H) 7.29−7.47(m,4 H) 6.62−6.74(m,1 H) 6.19(d,1 H) 3.51−3.72(m,8 H)
化合物228の合成:化合物228のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物228を47.6%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.58(br. s.,1 H) 10.01(br. s.,1 H) 7.80−7.94(m,2 H) 7.56−7.66(m,1 H) 7.23−7.50(m,6 H) 7.02−7.15(m,1 H) 6.23(d,1 H)
化合物229の合成:化合物229のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物229を19%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.55(br. s.,1 H)、7.92(m,2 H)、7.78(d,1 H)、7.62(m,2 H)、6.68(s,1 H)、6.19(d,1 H)、3.52−3.75(m,4 H)、2.23−2.35(m,4 H)、2.18(s,3 H)
化合物230の合成:化合物230のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物230を23%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.43(br. s.,1 H)、7.92(m,2 H)、7.80(d,1 H)、7.62(m,2 H)、6.70(s,1 H)、6.13−6.27(m,1 H)、4.51−4.72(m,1 H)、2.92(s,3 H)、1.12(d,6 H)
化合物231の合成:化合物231のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物231を23%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.23(br. s.,1 H)、7.77(d,1 H)、7.27−7.48(m,4 H)、6.69(s,1 H)、6.18(d,1 H)、4.45−4.73(m,1 H)、2.92(s,3 H)、1.13(d,6 H)
化合物232の合成:化合物232のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物232を36%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.37(br. s.,1 H)、8.19(br. s.,1 H)、7.94(m,2 H)、7.82(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.04(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.83−3.98(m,1 H)、3.68−3.80(m,1 H)、3.53−3.66(m,1 H)、3.13−3.36(m,2 H)、1.67−1.99(m,3H)
化合物233の合成:化合物233のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物233を19%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.34(br. s.,1 H)、7.77(d,1 H)、7.61(m,2 H)、7.39(m,2 H)、6.69(s,1 H)、6.18(d,1 H)、4.45−4.72(m,1 H)、2.92(s,3 H)、1.13(d,6 H)
化合物234の合成:化合物234のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物234を35%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.80(br. s.,1 H)、10.01(br. s.,1 H)、7.81−8.01(m,4 H)、7.56−7.70(m,3 H)、7.26−7.42(m,2 H)、7.03−7.16(m,1 H)、6.25(d,1 H)
化合物235の合成:化合物235のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物235を19%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.34(br. s.,1 H)、7.77(d,1 H)、7.61(m,2 H)、7.39(m,2 H)、6.69(s,1 H)、6.18(d,1 H)、4.45−4.72(m,1 H)、2.92(s,3 H)、1.13(d,6 H)
化合物236の合成:化合物236のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物236を45%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.39(br. s.,1 H)、8.44(br. s.,1 H)、7.91(m,2 H)、7.83(d,1 H)、7.61(m,2 H)、7.25−7.38(m,4 H)、7.17−7.24(m,1 H)、7.14(s,1 H)、6.21(d,1 H)、4.99−5.21(m,1 H)、1.44(d,3 H)
化合物237の合成:化合物237のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物237を25.1%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.76(d,1 H)、7.60(m,2 H)、7.39(m,2 H)、6.69(s,1 H)、6.17(d,1 H)、3.52−3.73(m,8 H)
化合物238の合成:化合物238のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物238を38%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.44(br. s.,1 H)、8.62(br. s.,1 H)、7.92(m,2 H)、7.82(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.15−7.36(m,5 H)、6.92−7.14(m,1 H)、6.02−6.29(m,1 H)、4.41(d,2 H)
化合物239の合成:化合物239のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物239を34%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.91(s,1 H)、7.75(d,1 H)、7.22(m,2 H)、7.06(m,2 H)、6.67(s,1 H)、6.17(d,1 H)、4.64−4.75(m,1 H)、4.53−4.64(m,1 H)、2.91(s,3 H)、1.33(d,6 H)、1.12(d,6 H)
化合物240の合成:化合物240のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物240を20%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.88(s,1 H)、8.22(t,1 H)、7.76(d,1 H)、7.25(m,2 H)、7.08(m,2 H)、6.99(s,1 H)、6.18(d,1 H)、4.58−4.80(m,1 H)、3.81−3.95(m,1 H)、3.67−3.81(m,1 H)、3.53−3.67(m,1 H)、3.12−3.37(m,2 H)、1.67−1.96(m,3 H)、1.41−1.60(m,1 H)、1.34(d,6 H)
化合物241の合成:化合物241のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物241を25.3%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.23−8.33(m,1 H)、7.84−8.00(m,3 H)、7.72−7.80(m,1 H)、7.69(d,2 H)、7.49−7.58(m,2 H)、7.14(br. s.,1 H)、6.10(br. s.,1 H)、3.14(s,3 H)
化合物242の合成:化合物242のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物242を31.8%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.25(br. s.,1 H)、11.67(br. s.,1 H)、7.86(d,1 H)、7.66(m,2 H)、7.39−7.56(m,4 H)、7.20(d,1 H)、6.26(d,1 H)
化合物243の合成:化合物243のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物243を31.8%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.50(br. s.,1 H)、7.75(d,1 H)、7.59(m,2 H)、7.39(m,2 H)、6.65(s,1 H)、6.15(d,1 H)、3.53−3.80(m,4 H)、2.23−2.35(m,4 H)、2.18(s,3 H)
化合物244の合成:化合物244のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物244を19.7%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.32(br. s.,1 H)、7.79(d,1 H)、7.60(m,2 H)、7.38(m,2 H)、6.86(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.56(br. s.,4 H)、1.87(br. s.,4 H)
化合物245の合成:化合物245のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物245を26.7%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.68(br. s.,1 H)、10.03(s,1 H)、7.80−7.94(m,2 H)、7.58−7.69(m,3 H)、7.39−7.47(m,2 H)、7.27−7.39(m,2 H)、7.10(ddd,1 H)、6.24(d,1 H)
化合物246の合成:化合物246のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物246を31.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.62(s,1 H)、9.92(s,1 H)、7.87(d,1 H)、7.66−7.75(m,2 H)、7.58−7.66(m,2 H)、7.32−7.48(m,4 H)、7.29(s,1 H)、7.05−7.17(m,1 H)、6.92−7.05(m,4 H)、6.24(d,1 H)
化合物247の合成:化合物247のために、全般的手順KおよびJを使用して、化合物247を81.5%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.80(d,1 H)、7.40−7.60(m,4 H)、6.99(s,1 H)、6.22(d,1 H)
化合物248の合成:化合物248のために、全般的手順KおよびJを使用して、化合物248を90%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.32(br. s.,1 H)、9.69(br. s.,1 H)、7.76(d,1 H)、7.33(dd,1 H)、6.97(s,1 H)、6.90(ddd,1 H)、6.72(ddd,1 H)、6.67(t,1 H)、6.20(d,1 H)
化合物249の合成:化合物249のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物249を15.2%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.62(t,1 H)、7.81(d,1 H)、7.62(m,2 H)、7.41(m,2 H)、7.22(t,1 H)、7.06(s,1 H)、6.73−6.88(m,3 H)、6.20(d,1 H)、4.39(d,2 H)、3.72(s,3 H)
化合物250の合成:化合物250のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物250を34.2%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.12(s,1 H)、8.76(br. s.,1 H)、8.32−8.58(m,2 H)、7.92(m,2 H)、7.84(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.21−7.30(m,2 H)、7.09(s,1 H)、6.21(d,1 H)、4.33−4.53(m,2 H)
化合物251の合成:化合物251のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物251を31.1%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.12(s,1 H)、8.76(br. s.,1 H)、8.32−8.58(m,2 H)、7.92(m,2 H)、7.84(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.21−7.30(m,2 H)、7.09(s,1 H)、6.21(d,1 H)、4.33−4.53(m,2 H)
化合物252の合成:化合物252のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物252を27%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.73(br. s.,1 H)、8.44(d,1 H)、7.77(d,1 H)、7.13−7.40(m,7 H)、7.00−7.13(m,3 H)、6.18(d,1 H)、4.99−5.20(m,1 H)、4.58−4.76(m,1 H)、1.44(d,3 H)、1.33(d,6 H)
化合物253の合成:化合物253のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物253を23.3%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.62(s,1 H)、9.93(s,1 H)、7.77−7.93(m,1 H)、7.57−7.67(m,2 H)、7.35−7.49(m,6 H)、7.26−7.35(m,2 H)、7.09−7.21(m,1 H)、6.97−7.09(m,2 H)、6.63−6.78(m,1 H)、6.23(d,1 H)
化合物254の合成:化合物254のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物254を23.6%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.07(br. s.,1 H)、8.47−8.78(m,1 H)、7.81(d,1 H)、7.62(m,2 H)、7.41(m,2 H)、7.13−7.35(m,5 H)、7.05(s,1 H)、6.19(d,1 H)、4.34−4.49(m,2 H)
化合物255の合成:化合物255のために、全般的手順KおよびJを使用して、化合物255を94.7%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.78(d,1 H)、7.45(dd,1 H)、7.02−7.13(m,1 H)、6.96(s,1 H)、6.91−6.95(m,1 H)、6.82−6.91(m,1 H)、6.20(d,1 H)、3.79(s,3 H)
化合物256の合成:化合物256のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物256を39.1%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.88(s,1 H)、8.07(q,1 H)、7.76(d,1 H)、7.24(m,2 H)、7.07(m,2 H)、6.92(s,1 H)、6.17(d,1 H)、4.69(spt,1 H)、2.70(d,3 H)、1.34(d,6 H)
化合物257の合成:化合物257のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物257を21.2%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.28(s,1 H)、11.76(br. s.,1 H)、7.97(d,2 H)、7.89(d,1 H)、7.69(d,2 H)、7.50(d,2 H)、7.20(d,1 H)、6.28(d,1 H)
化合物258の合成:化合物258のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物258を41.6%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.25(s,1 H)、8.19(t,1 H)、7.80(d,1 H)、7.64(m,2 H)、7.42(m,2 H)、7.02(s,1 H)、6.19(d,1 H)、3.81−3.97(m,1 H)、3.68−3.81(m,1 H)、3.50−3.68(m,1 H)、3.10−3.38(m,2 H)、1.67−1.96(m,3 H)、1.39−1.63(m,1 H)
化合物259の合成:化合物259のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物259を28.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.77(d,1 H)、7.61(m,2 H)、7.39(m,2 H)、6.65(s,1 H)、6.18(d,1 H)、3.52−3.63(m,4 H)、2.66−2.77(m,4 H)
化合物260の合成:化合物260のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物260を51.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.27(br. s.,1 H)、7.95(br. s.,1 H)、7.77(d,1 H)、7.61(m,2 H)、7.40(m,2 H)、6.90(s,1 H)、6.14(d,1 H)、2.70(d,3 H)
化合物261の合成:化合物261のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物261を25%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.30(t,1 H)、7.76−7.86(m,1 H)、7.62(m,2 H)、7.39(m,2 H)、7.02(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.37−3.49(m,2 H)、2.91(br. s.,6 H)、1.80(br. s.,4 H)
化合物262の合成:化合物262のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物262を25.4%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.20(br. s.,1 H)、11.15(br. s.,1 H)、8.77(t,1 H)、7.83(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.47−7.59(m,1 H)、7.36−7.47(m,3 H)、7.10−7.18(m,2 H)、7.09(s,1 H)、6.21(d,1 H)、4.59−4.69(m,2 H)
化合物263の合成:化合物263のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物263を10%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.74(br. s.,1 H)、7.63(d,1 H)、7.27(m,2 H)、7.05(m,2 H)、6.82(s,1 H)、6.43(d,1 H)、5.90(br. s.,2 H)、4.54−4.67(m,1 H)、1.40(d,6 H)
化合物264の合成:化合物264のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物264を55%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.94(br. s.,1 H)、7.74(d,1 H)、7.22(m,2 H)、7.05(m,2 H)、6.73(s,1 H)、6.17(d,1 H)、4.57−4.80(m,1 H)、3.06(br. s.,6 H)、1.33(d,6 H)
化合物265の合成:化合物265のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物265を19.3%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.75(br. s.,1 H)、9.91(br. s.,1 H)、7.78−7.99(m,3 H)、7.59−7.70(m,2 H)、7.23−7.51(m,6 H)、7.10−7.20(m,1 H)、6.99−7.08(m,2 H)、6.71(dd,1 H)、6.23(d,1 H)
化合物266の合成:化合物266のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物266を33.5%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.19(br. s.,1 H)、11.36(br. s.,1 H)、8.74(br. s.,1 H)、7.93(m,2 H)、7.84(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.31−7.59(m,2 H)、7.02−7.19(m,3 H)、6.20(d,1 H)、4.53−4.70(m,2 H)
化合物267の合成:化合物267のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物267を25%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.55(br. s.,1 H)、9.91(br. s.,1 H)、7.83(d,1 H)、7.21−7.52(m,10 H)、7.10−7.21(m,1 H)、7.04(d,2 H)、6.63−6.80(m,1 H)、6.10−6.33(m,1 H)
化合物268の合成:化合物268のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物268を46%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.29(br. s.,1 H)、8.45(d,1 H)、7.82(d,1 H)、7.43−7.59(m,4 H)、7.24−7.38(m,4 H)、7.16−7.24(m,1 H)、7.13(s,1 H)、6.20(d,1 H)、5.09(quin,1 H)、1.44(d,3 H)
化合物269の合成:化合物269のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物269を42%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.15(br. s.,1 H) 8.05(br. s.,1 H) 7.79(d,1 H) 7.30−7.52(m,4 H) 6.94(s,1 H) 6.18(d,1 H) 2.71(d,3 H)
化合物270の合成:化合物270のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物270を34%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.30(s,1 H)、7.98−8.15(m,1 H)、7.81(d,1 H)、7.39−7.61(m,4 H)、6.95(s,1 H)、6.20(d,1 H)、2.71(d,3 H)
化合物271の合成:化合物271のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物271を44.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.19(br. s.,1 H)、11.36(s,1 H)、8.80(t,1 H)、7.84(d,1 H)、7.31−7.61(m,6 H)、7.11−7.19(m,2 H)、7.10(s,1 H)、6.22(d,1 H)、4.62(d,2 H)
化合物272の合成:化合物272のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物272を36%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.67(s,1 H)、8.61(dd,1 H)、7.80(d,1 H)、7.32−7.49(m,4 H)、7.22(dd,1 H)、7.05(s,1 H)、6.74−6.89(m,3 H)、6.19(d,1 H)、4.33−4.43(m,2 H)、3.71(s,3 H)
化合物273の合成:化合物273のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物273を43%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.73(br. s.,1 H)、10.28(s,1 H)、8.26−8.33(m,1 H)、8.02−8.16(m,1 H)、7.90(d,1 H)、7.47−7.68(m,6 H)、7.38(s,1 H)、6.26(d,1 H)、3.19(s,3 H)
化合物274の合成:化合物274のために、化合物255を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物274を31.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.93(br. s.,1 H) 9.76(s,1 H) 8.54−8.77(m,1 H) 7.78(d,1 H) 7.19−7.40(m,6 H) 7.03(s,1 H) 6.92(dd,1 H) 6.76(d,1 H) 6.70(t,1 H) 6.18(d,1 H) 4.42(d,2 H)
化合物275の合成:化合物275のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物275を26%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.75(br. s.,1 H)、9.90(br. s.,1 H)、7.78−8.03(m,3 H)、7.57−7.77(m,4 H)、7.32−7.44(m,2 H)、7.28(br. s.,1 H)、7.05−7.17(m,1 H)、6.90−7.05(m,4 H)、6.12−6.34(m,1 H)
化合物276の合成:化合物276のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物276を28%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.07(br. s.,1 H)、9.42(br. s.,1 H)、8.38(t,1 H)、7.80(d,1 H)、7.22(m,2 H)、7.08(m,2 H)、7.01(d,1 H)、6.20(d,1 H)、4.69(quin,1 H)、3.42−3.71(m,4 H)、3.16−3.35(m,2 H)、2.91−3.16(m,2 H)、1.77−2.07(m,4 H)、1.34(d,6 H)
化合物277の合成:化合物277のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物277を31%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.62(br. s.,1 H)、10.26(s,1 H)、8.22−8.32(m,1 H)、8.00−8.14(m,1 H)、7.88(d,1 H)、7.53−7.68(m,2 H)、7.26−7.52(m,5 H)、6.25(d,1 H)、3.19(s,3 H)
化合物278の合成:化合物278のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物278を30%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.40(br. s.,1 H)、10.24(s,1 H)、8.14−8.24(m,1 H)、7.91−8.06(m,1 H)、7.85(d,1 H)、7.59(dd,1 H)、7.36−7.45(m,1 H)、7.32(s,1 H)、7.25(m,2 H)、7.07(m,2 H)、6.24(d,1 H)、4.70(quin,1 H)、2.62(s,6 H)、1.35(d,6 H)
化合物279の合成:化合物279のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物279を26%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.33(br. s.,1 H)、10.03(br. s.,1 H)、7.79−7.90(m,2 H)、7.54−7.66(m,1 H)、7.35(dd,1 H)、7.20−7.31(m,3 H)、7.01−7.17(m,3 H)、6.23(d,1 H)、4.70(quin,1 H)、1.35(d,6 H)
化合物280の合成:化合物280のために、化合物255を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物280を34.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.69(s,1 H)、9.75(br. s.,1 H)、7.77(d,1 H)、7.35(dd,1 H)、6.91(dd,1 H)、6.85(d,1 H)、6.71−6.79(m,1 H)、6.69(t,1 H)、6.19(d,1 H)、3.66(br. s.,2 H)、3.47(br. s.,2 H)、1.88(br. s.,2 H)
化合物281の合成:化合物281のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物281を22.5%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.73(d,1 H)、7.22(m,2 H)、7.05(m,2 H)、6.63(s,1 H)、6.17(d,1 H)、4.56−4.79(m,1 H)、3.54−3.64(m,4 H)、2.66−2.79(m,4 H)、1.33(d,6 H)
化合物282の合成:化合物282のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物282を49%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.68(br. s.,1 H)、8.73(br. s.,1 H)、8.48(dd,2 H)、7.81(d,1 H)、7.61(m,2 H)、7.41(m,2 H)、7.25(d,2 H)、7.06(s,1 H)、6.19(d,1 H)、4.43(d,2 H)
化合物283の合成:化合物283のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物283を52%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.28(s,1 H)、11.69(s,1 H)、7.86(d,1 H)、7.58(s,4 H)、7.49(d,1 H)、7.47(br. s.,1 H)、7.19(d,1 H)、6.26(d,1 H)
化合物284の合成:化合物284のために、化合物223に関してと同様に変更した全般的手順KおよびJに従った。化合物284を27%収率で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.54(br. s.,1 H)、8.24(d,1 H)、7.66(s,1 H)、7.56(d,1 H)、7.45(m,2 H)、7.38(m,2 H)、7.28(d,1 H)、6.91(d,1 H)、3.88(s,3 H)
化合物285の合成:化合物285のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物285を33%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.14(br. s.,1 H)、8.19(t,1 H)、7.79(d,1 H)、7.34−7.51(m,4 H)、7.02(s,1 H)、6.19(d,1 H)、3.81−3.97(m,1 H)、3.68−3.81(m,1 H)、3.52−3.67(m,1 H)、3.11−3.38(m,2 H)、1.68−1.97(m,3 H)、1.40−1.62(m,1 H)
化合物286の合成:化合物286のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物286を46%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.10(t,1 H)、7.93(m,2 H)、7.83(d,1 H)、7.62(m,2 H)、7.00(s,1 H)、6.20(d,1 H)、3.22−3.38(m,2 H)、2.40−2.60(m,6 H)、1.55−1.76(m,4 H)
化合物287の合成:化合物287のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物287を38%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.20(br. s.,1 H)、11.22(br. s.,1 H)、8.75−8.82(m,1 H)、7.83(d,1 H)、7.29−7.60(m, 6H)、7.04−7.19(m,3 H)、6.21(d,1 H)、4.55−4.68(m,2 H)
化合物288の合成:化合物288のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物288を41.7%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.36(s,1 H)、10.25(s,1 H)、8.23−8.30(m,1 H)、8.02−8.12(m,1 H)、7.85(d,1 H)、7.56−7.65(m,2 H)、7.32(s,1 H)、7.27(m,2 H)、7.08(m,2 H)、6.24(d,1 H)、4.70(spt,1 H)、3.19(s,3 H)、1.35(d,6 H)
化合物289の合成:化合物289のために、化合物247を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物289を13%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.36(s,1 H)、8.66(t,1 H)、7.82(d,1 H)、7.45−7.60(m,4 H)、7.14−7.36(m,5 H)、7.06(s,1 H)、6.20(d,1 H)、4.42(d,2 H)
化合物290の合成:化合物290のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物290を18%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.70(br. s.,1 H)、10.26(s,1 H)、8.24−8.30(m,1 H)、8.01−8.14(m,1 H)、7.88(d,1 H)、7.53−7.69(m,4 H)、7.43(m,2 H)、7.34−7.38(m,1 H)、6.25(d,1 H)、3.19(s,3 H)
化合物291の合成:化合物291のために、化合物255を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物291を56%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.31(br. s.,1 H)、10.04(br. s.,1 H)、9.75(s,1 H)、7.86−7.88(m,1 H)、7.84(d,1 H)、7.59(d,1 H)、7.37(dd,1 H)、7.35(dd,1 H)、7.28(s,1 H)、7.05−7.15(m,1 H)、6.88−6.99(m,1 H)、6.77(d,1 H)、6.70−6.74(m,1 H)、6.23(d,1 H)
化合物292の合成:化合物292のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物292を35.3%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.20(br. s.,1 H)、10.68(br. s.,1 H)、8.80(t,1 H)、7.79(d,1 H)、7.32−7.62(m,2 H)、7.25(m,2 H)、6.99−7.17(m,5 H)、6.19(d,1 H)、4.64−4.74(m,1 H)、4.56−4.64(m,2 H)、1.32(d,6 H)
化合物293の合成:化合物293のために、化合物213を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物293を32.6%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.39(br. s.,1 H)、7.99−8.15(m,1 H)、7.94(m,2 H)、7.83(d,1 H)、7.62(m,2 H)、6.96(s,1 H)、6.21(d,1 H)、2.71(d,3 H)
化合物294の合成:化合物294のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物294を30.7%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.25(br. s.,1 H)、11.59(br. s.,1 H)、7.85(d,1 H)、7.36−7.57(m,6 H)、7.19(d,1 H)、6.26(d,1 H)
化合物295の合成:化合物295のために、化合物225を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物295を18%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.67(br. s.,1 H)、10.16(br. s.,1 H)、8.19(s,1 H)、7.95(br. s.,1 H)、7.87(d,1 H)、7.63(m,2 H)、7.47−7.55(m,2 H)、7.44(m,3 H)、7.20−7.39(m,2 H)、6.23(d,1 H)
化合物296の合成:化合物296のために、化合物216を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物296を31.9%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.20(s,1 H)、8.43(d,1 H)、7.81(d,1 H)、7.25−7.47(m,8 H)、7.15−7.25(m,1 H)、7.12(s,1 H)、6.19(d,1 H)、5.10(quin,1 H)、1.44(d,3 H)
化合物297の合成:化合物297のために、化合物215を全般的手順Jのアミド形成における中間体として使用して、化合物297を35.8%収率で形成した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.25(s,1 H)、9.90(s,1 H)、7.83(d,1 H)、7.60−7.70(m,1 H)、7.30−7.41(m,1 H)、7.19−7.30(m,3 H)、7.01−7.19(m,3 H)、6.22(d,1 H)、4.70(quin,1 H)、3.81(s,3 H)、1.35(d,6 H)
化合物298の合成:無水DCM中のメトキシ中間体と2当量のBBrとを0℃で混合することによって、化合物298を調製した。反応が完了した後(約1〜2時間)、それを飽和NaHCOで中性になるまで数回洗浄した。有機溶液を乾燥させて(硫酸ナトリウム)蒸発させた。化合物298を分取TLCで単離し純粋生成物(82%収率)を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=202.1[M+1]
化合物299の合成:化合物298の合成と同様に、化合物299を87%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=202.3[M+1]
化合物300の合成:全般的手順Aに従って、化合物300を42%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=204.3[M+1]
化合物301の合成:全般的手順Aに従って、化合物301を9%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=204.3[M+1]
化合物302の合成:全般的手順Aに従って、化合物302を27.3%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=220.3[M+1];222.2[M+3]
化合物303の合成:全般的手順Aに従って、化合物303を20%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=216.3[M+1]
化合物304の合成:全般的手順Aに従って、化合物304を66%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=216.3[M+1]
化合物305の合成:全般的手順Aに従って、化合物305を50%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=216.3[M+1]
化合物306の合成:全般的手順Aに従って、化合物306を43%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=244.0[M+1]
化合物307の合成:全般的手順Aに従って、化合物307を81%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=244.1[M+1]
化合物308の合成:全般的手順Aに従って、化合物308を87%収率で赤みがかった褐色固体として調製した。MS−ESI:m/z=244.2[M+1]
化合物309の合成:全般的手順Aに従って、化合物309を80%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=234.3[M+1]
化合物310の合成:全般的手順Aに従って、化合物310を85%収率で淡黄色固体として調製した。MS−ESI:m/z=248.2[M+1]
化合物311の合成:全般的手順Aに従って、化合物311を76%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=250.2[M+1]
化合物312の合成:全般的手順Aに従って、化合物312を22%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=266.2[M+1]
化合物313の合成:全般的手順Aに従って、化合物313を25%収率で淡黄色固体として調製した。MS−ESI:m/z=230.2[M+1]
化合物314の合成:全般的手順Aに従って、化合物314を27%収率で無色油として調製した。MS−ESI:m/z=242.2[M+1]
化合物315の合成:全般的手順Aに従って、化合物315を32%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=240.1[M+1]
化合物316の合成:全般的手順Aに従って、化合物316を92%収率で淡黄色固体として調製した。MS−ESI:m/z=202.2[M+1]
化合物317の合成:全般的手順Aに従って、化合物317を28%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=186.2[M+1]
化合物318の合成:化合物318を以下のように調製した。
Figure 0005627574
全般的手順Aに従って、中間体化合物を78%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=278.1[M+1] メタノール(200mL)中の中間体(3.5g、10.8mmol)の溶液に、N雰囲気下、Pd/C(300mg)触媒を加えて、その後2時間H雰囲気下(1気圧、25℃)撹拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮して化合物318(2.2g、93%収率)を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=188.2[M+1]
化合物319の合成:全般的手順Aに従って、化合物319を85%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=206.3[M+1]
化合物320の合成:全般的手順Aに従って、化合物320を84%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=240.3[M+1]
化合物321の合成:全般的手順Aに従って、化合物321を79%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=206.2[M+1];208.2[M+3]
化合物322の合成:化合物322を以下のように合成した。
Figure 0005627574
トルエン/水(2:/1、体積:体積)中のBr置換−1−フェニル−1H−ピリジン−2−オン(1当量)、適切なボロン酸(boromic acid)(1.2当量)、リン酸カリウム(3.5当量)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.1当量)の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム(0.05当量)を加えた。混合物を100℃に2〜3時間加熱して、その後室温まで冷却し、水を加えて、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインおよび水で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、所望の化合物322を70%収率でピンク色固体として産出した。MS−ESI:m/z=212.2[M+1]
化合物323の合成:化合物322と同様に、化合物323を60%収率で黄色固体として調製した。MS−ESI:m/z=274.3[M+1]
化合物324の合成:化合物324を以下のように合成した。DCM(120mL)中の化合物318(2.2g、11.8mmol)に、トリエチルアミン(triethylanine)(1.7g、16.8mmol)を−78℃で加えて、それに続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.76g、16.9mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−78℃で15分間攪拌し、塩化アンモニウム溶液(10mL)で反応停止した。室温まで温めた後、水(30mL)およびDCM(50mL)を加えて分離した。粗生成物をメタノールで洗浄することによって中間体トリフラートを得て、2.12gの純粋化合物を90%収率で得た。ジメトキシエタン(1mL)中の中間体トリフラート(トリフルオロ−メタンスルホン酸 2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル エステル)(0.79mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.011g、0.0095mmol)の溶液を室温で15分間撹拌して、それに続いて、ジメトキシエタン(1mL)および2M炭酸ナトリウム(1mL)中のアリールボロン酸(0.21mmol)溶液を加えた。結果として生じた混合物を14時間還流し、室温まで冷却した。水および酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ(NaSO)、濾過して、濾液を真空中で濃縮乾固した。化合物324を51.6%収率で固体として得た。MS−ESI:m/z=248.3[M+1]
化合物325の合成:化合物324と同様に、化合物325を60.2%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=212.2[M+1]
化合物326の合成:全般的手順Aに従って、化合物326を15%収率で調製した。MS−ESI:m/z=212.3[M+1]
化合物327の合成:化合物327を以下のように調製した。
Figure 0005627574
2,6−ジブロモピリジン(4g、17mmol)、カリウム t−ブトキシド(20g、0.27mol)、および再蒸留t−ブチルアルコール(100mL)の混合物を一晩中還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、氷/水を注意深く加えて、水層をクロロホルム(100mL×2)で抽出して、未反応出発材料を除去した。水層を3NのHClで酸性化し、クロロホルム(100mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させて濃縮し、純粋な6−ブロモ−2−ピリドン(2.5g、85%収率)を白色固体として産出した。全般的手順Aに従って中間体3を収率73%で調製した。次いで中間体3を適切なボロン酸、Pd(OAc)、PCy、KPOと100℃で反応させ、化合物327を40%収率で油として産出した。MS−ESI:m/z=248.3[M+1]
化合物328の合成:化合物327と同様に、化合物328を9.48%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=212.2[M+1]
化合物329の合成:全般的手順Aに従って、化合物329を90%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=298.3[M+1]
化合物330の合成:全般的手順Aに従って、化合物330を75%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=230.4[M+1]
化合物331の合成:全般的手順Aに従って、化合物331を81%収率で油として調製した。MS−ESI:m/z=262.1[M+1]
化合物332の合成:全般的手順Aに従って、化合物332を80%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=276.2[M+1]
化合物333の合成:全般的手順Fに従って、化合物333を65%収率で調製して、黄色がかった固体を得た。MS−ESI:m/z=280.1 [M+1]
化合物334の合成:全般的手順Fに従って、化合物334を59%収率で調製した。MS−ESI:m/z=256.2[M+1]、258.2.[M+3]
化合物335の合成:化合物335を以下のように調製した。
Figure 0005627574
AcOH(4mL)中の化合物1(200mg、1.3mmol)の混合物にHBr(40%水溶液、1mL)を加え、その後2時間加熱還流した。化合物2を真空中で蒸発させることによって得た(160mg、90%)。DCM中の化合物2(160mg、1.2mmol)、フェニルボロン酸(293mg、2.4mmol)、およびCu(OAc)(36mg、0.2mmol)の混合物にピリジン(190mg、2.4mmol)をゆっくりと加えた。懸濁液を一晩中室温で撹拌した後、それをTLCによって確認したが、出発材料は完全になくなっていた。そこで、飽和NaHCOで洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLCによって精製して化合物3(110mg、43%)を産出した。DAST(2.5mL)中の化合物3(110mg、0.5mmol)の混合物を80℃に4時間加熱した。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCOによって抽出し、粗生成物を分取TLCによって精製して、化合物335(40mg、34%収率)を黄色固体として得た。MS−ESI:m/z=236.3[M+1]
化合物336の合成:化合物91の合成と同様に、化合物336を63%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=262.1[M+1]
化合物337の合成:化合物91の合成と同様に、化合物337を70%収率で調製して白色固体を得た。MS−ESI:m/z=238.2[M+1]+、240.3[M+3]
化合物338の合成:化合物338を以下のように合成した。
Figure 0005627574
氷浴中で0℃まで冷却したTHF(20mL)中の化合物2(1g、5mmol)、およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン(3.5mL、THF中2M、7mmol)の混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.25mL、THF中1M、0.25mmol)で処理した。混合物を室温まで上昇させ24時間撹拌した。その後、1MのHCl(50mL)を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出し、有機物を濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー(columnar chromatography)によって分離して、化合物338(0.94g、70%収率)を黄色固体として得た。MS−ESI:m/z=270.2[M+1]
化合物339の合成:化合物339を以下のように化合物338から調製した。化合物338(50mg、0.19mmol)、および二酸化マンガン(165mg、1.9mmol)をDCM(5mL)中で、一晩中室温で撹拌した。反応物をTLCによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をPEで洗浄することによって所望の化合物を単離して、純粋中間体生成物(36mg、70%収率)を白色固体として得た。氷浴中で0℃まで冷却したTHF(2mL)中のこの中間体(100mg、0.37mmol)、およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン(0.27mL、THF中2M、0.54mmol)の混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.02mL、THF中1M、0.02mmol)で処理した。混合物を室温まで上昇させ24時間撹拌した。その後1MのHCl(20mL)を加えて、混合物を一晩中撹拌した。水層をEtOAc(30mL×3)で抽出し、有機物を濃縮した。粗生成物をEtOAcで洗浄することによって所望の生成物を分離して、化合物339(54mg、43%収率)を白色固体として得た。MS−ESI:m/z=338.2[M+1]
化合物340の合成:化合物340を化合物338から以下のように調製した。無水DCM(1mL)中の化合物338(50mg、0.19mmol)を、DCM(1mL)中のDAST(34mg、0.21mmol)の溶液に、−78℃の温度でN雰囲気下、加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌して、その後、室温に一晩中温めた。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO(30mL)の中に注いだ。有機相を分離し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮した。所望の化合物を薄層クロマトグラフィーによって単離して、純粋化合物340(16mg、30%収率)を黄色がかった固体として得た。MS−ESI:m/z=272.2[M+1]
化合物341の合成:化合物341を化合物338から以下のように調製した。化合物338(50mg、0.19mmol)、および二酸化マンガン(165mg、1.9mmol)をDCM(5mL)中で、一晩中室温で撹拌した。反応物をTLCによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をPEで洗浄することによって所望の化合物を単離して、純粋中間体生成物(36mg、70%収率)を白色固体として得た。
0℃で維持したテトラヒドロフラン(16mL)中のメチルトリホスホニウムブロミド(336mg、0.96mmol)の懸濁液にn−ブチルリチウム(0.4mL、THF中2.5M溶液)を加えた。結果として生じた溶液を15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(10mL)中にこの中間体(200mg、0.76mmol)の溶液を添加した。反応混合物を約1時間撹拌した後、水で希釈することにより反応停止した。第2中間体生成物をEA中へ抽出して、合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、第2中間体生成物をTLCによって単離した(150mg、76%収率)。COH(8mL)中の1−フェニル−5−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロペン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1-phenyl-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)pyridine-2(1H)-one)(第2中間体生成物)(100mg、0.38mmol)にN下でPd/C(10mg)を加えた。反応混合物を2時間H下で撹拌し、その後濾過して、DCMによって抽出し、ブラインによって洗浄して、NaSOによって乾燥させた。化合物341をTLCによって油として単離した(79mg、79%収率)。MS−ESI:m/z=268.3[M+1]
化合物342の合成:化合物342を化合物338から以下のように調製した。化合物338(50mg、0.19mmol)、および二酸化マンガン(165mg、1.9mmol)をDCM(5mL)中で、室温で一晩中撹拌した。反応物をTLCによって検出した。完了時に、粗混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をPEで洗浄することによって所望の化合物を単離して純粋中間体生成物(36mg、70%収率)を白色固体として得た。その後、全般的手順Dに従って、化合物342を64%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=290.3[M+1]
化合物343の合成:化合物343を以下のように調製した。
Figure 0005627574
中間体3をこのようにして調製した。窒素雰囲気下、トルエン/水(60mL/3mL)中の化合物1(3.0g、16mmol)、化合物2(2.5g、21mmol)、KPO(12.5g、57mmol)の溶液に、Pd(PPh(2.0g、1.6mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流して、その後室温まで冷却した。水を加えて混合物をEtOAcで抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離し、化合物3(2.1g、69%)を産出した。HBr(水溶液、40%)/EtOH(20mL/4mL)中の中間体3(2.0g、11mmol)を2時間加熱還流し、反応をTLCによって監視して、完了したら、混合物を室温まで冷却した。反応混合物をNaHCOによって中和し、その後EtOAcで数回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて、真空中で濃縮して、化合物4(1.7g、91%)を産出した。全般的手順Aに従って、化合物343を中間体4から50%で油として調製した。MS−ESI:m/z=306.0[M+1]
化合物344の合成:化合物343と同様に、化合物344を15%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=277.9[M+1]
化合物345の合成:化合物343と同様に、化合物345を60%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=281.9[M+1]
化合物346の合成:化合物343と同様に、化合物346を90%収率で黄色がかった固体として調製した。MS−ESI:m/z=305.9[M+1]
化合物347の合成:化合物343と同様に、化合物347を85%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=278.0[M+1]
化合物348の合成:化合物343と同様に、化合物348を50%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=331.8[M+1]
化合物351の合成:全般的手順Aに従って、化合物351を55%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=269.9[M+1]
化合物352の合成:全般的手順Aに従って、化合物352を70%収率で赤みがかった液体として調製した。MS−ESI:m/z=298[M+1]
化合物353の合成:全般的手順Aに従って、化合物353を85%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=270.0[M+1]
化合物354の合成:全般的手順Aに従って、化合物354を78%収率で固体として調製した。MS−ESI:m/z=273.9[M+1]
化合物355の合成:全般的手順Aに従って、化合物355を68%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=244.1[M+1]
化合物356の合成:全般的手順Aに従って、化合物356を65%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=270.0[M+1]
化合物357の合成:全般的手順Fに従って、化合物357を68%収率で調製した。MS−ESI:m/z=305.9[M+1]
化合物358の合成:化合物100の合成と同様に、化合物358を80%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=300.2[M+1]
化合物359の合成:化合物359を以下のように調製した。
Figure 0005627574
ジクロロメタン(5mL/1mmol試薬1)中の試薬1(0.5〜1mmol、1当量)、ボロン酸2(2当量)、酢酸銅(II)(0.4〜0.6当量)、ピリジン(2当量)、および分子篩4Aの混合物を、一晩中室温で空気に対して開放して撹拌した。反応をTLCによって監視して、完了したことを見出した時点で、EDTAと共に飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。化合物3を分取TLCによって(溶媒としてEA/PEを使用して)単離した。試薬3(0.3〜0.5mmol、1当量)をアセトニトリル(3mL/1mmol試薬3)中に溶解し、DAST(2当量)を室温でゆっくりと加えた。結果として生じた溶液を80℃で蓋をしたプラスチック管内で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、それをDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、水、およびブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ濃縮して、残渣を得、この残渣を分取TLCによって(溶媒としてEA/PEを使用して)精製して標的化合物を得た。この手順に従って、化合物359を13.9%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):2.98(s,6H);3.323〜6.341(t,J=5.6Hz,1H);6.460〜6.599(d,J=55.6Hz,1H);6.639〜6.657(d,J=7.2Hz,2H);6.765〜6.790(d,J=10.0Hz,2H);7.314〜7.353(t,J=8.0Hz,1H);7.446〜7.464(d,J=7.2Hz,1H) MS−ESI:m/z=265.1[M+1]
化合物360の合成:化合物359の調製と同様に、化合物360を19.7%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):6.278〜6.647(m,2H);6.679(s,1H);7.314〜7.343(t,J=11.6Hz,2H);7.395〜7.419(d,J=9.6Hz,1H);7.459〜7.498(q,J=15.6Hz,2H) MS−ESI:m/z=256.3[M+1]
化合物361の合成:化合物359の調製と同様に、化合物361を19.8%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):1.350〜1.371(d,J=8.4Hz,6H)、4.554〜4.594(t,J=16Hz,1H)、6.274〜6.643(m,2H);6.777(s,1H);6.673(s,1H);6.950〜6.980(q,J=12Hz,2H);7.242〜7.272(q,J=12Hz,2h)、7.422〜7.446(d,J=9.6Hz,1H) MS−ESI:m/z=280.2[M+1]
化合物362の合成:化合物359の調製と同様に、化合物362を20.1%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):6.289〜6.697(m,2H);6.679(s,1H);7.410〜7.435(d,J=10Hz,1H);7.531〜7.569(d,J=15.2Hz,2H);7.770〜7.812(d,J=16.8Hz,2H) MS−ESI:m/z=290.3[M+1]
化合物363の合成:化合物359の調製と同様に、化合物363を20.1%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):3.847(s,1H)、6.320〜6.596(m,2H);6.758(S,1H);6.979〜7.018(m,2H);7.273〜7.303(m,2H);7.420〜7.438(d,J=7.2Hz,1H) MS−ESI:m/z=252.3[M+1]
化合物364の合成:化合物359の調製と同様に、化合物364を27.8%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):6.335〜6.612(m,2H);6.784〜6.786(d,J=0.8Hz 1H);7.349〜7.372(t,J=9.2Hz,2H);7.419〜7.449(m,3H) MS−ESI:m/z=306.3[M+1]
化合物367の合成:化合物359の調製と同様に、化合物367を7.8%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):1.907〜1.998(t,J=36.4Hz,3H)、6.338〜6.614(m,2H);6.780(s,1H);7.436〜7.601(m,5H) MS−ESI:m/z=286.3[M+1]
化合物368の合成:化合物359の調製と同様に、化合物368を10.2%収率で白色固体として調製した。H NMR(400MHz,CDCl3):1.905〜1.996(t,J=36.4Hz,3H)、6.338〜6.614(m,2H);6.788(s,1H);7.423〜7.466(t,J=17.2Hz,3H)、7.646〜7.668(d,J=8.8Hz,2H) MS−ESI:m/z=286.3[M+1]
化合物371の合成:化合物95の合成と同様に、化合物371を82%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=246.2[M+1]、248.2[M+3]
化合物372の合成:化合物95の合成と同様に、化合物372を86%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=270.0[M+1]
化合物373の合成:化合物95の合成と同様に、化合物373を88%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=242.3[M+1]
化合物374の合成:化合物95の合成と同様に、化合物374を60%収率で白色固体として調製した。MS−ESI:m/z=296.3[M+1]
化合物376の合成:化合物376を以下のように調製した。
Figure 0005627574
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(0.66g、3.49mmol)、および1,3,5−トリメチル−1h−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.99g、4.19mmol)を脱気したDME/HO混合物(14mL、10:1比)中に溶解した。固体NaCO(1.1g、10.47mmol)を加え、それに続いてPd(PPh(0.2g、0.17mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。残留炭酸塩が完全に溶解するまで水を加え、溶液をさらに6時間同じ温度で撹拌した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、結果として生じた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;DCM/MeOH 20:1)によって精製した。440mg(66%収率)の純粋生成物を淡黄色固体として得た。MS−ESI:m/z=218.3[M+1] 5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.44g、2.3mmol)をEtOH(3mL)中に溶解した。過剰の48%HBr水溶液(10mL)を加えて、反応物を90℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;AcOEt〜AcOEt/MeOH 3.5:1)によって精製した。400mg(92%収率)の純粋中間体生成物をオフホワイトの泡として得た。
全般的手順H1Aに従って、化合物376をこの中間体から58%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.39−7.57(m,7 H)、6.54(d,1 H)、3.66(s,3 H)、2.20(s,3 H)、2.11(s,3 H)
化合物377の合成:化合物376のための手順と同様に、化合物377を30%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.11(s,1 H)、7.73(dd,1 H)、7.51−7.63(m,1 H)、7.47(dd,1 H)、7.42(dd,1 H)、7.39(d,1 H)、7.03−7.15(m,1 H)、6.53(d,1 H)、3.66(s,3 H)、2.19(s,3 H)、2.10(s,3 H)、2.05(s,3 H)
化合物378の合成:化合物378を以下のように調製した。
Figure 0005627574
2−ブロモピリミジン(0.55g、3.49mmol)、および2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(0.53g、3.49mmol)を、DME/HO(11mL、10:1比)の脱気した混合物中に溶解した。固体KCO(1.4g、10.47mmol)を加え、それに続いてPd(PPh(0.2g、0.17mmol)を加えた。反応混合物を90℃で18時間加熱した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。結果として生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO;石油エーテル/AcOEt 1:1)によって精製した。420mg(65%収率)の純粋生成物を淡黄色固体として得た。MS−ESI:m/z=188[M+1] 2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン(0.78g、4mmol)をEtOH(5mL)中に溶解した。過剰の48%HBr水溶液(10mL)を加えて、反応物を90℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残留臭化水素酸を減圧で、40℃でストリッピングした。結果として生じたオフホワイト固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS−ESI:m/z=174[M+1]
全般的手順H1Aに従って、化合物378をこの中間体から30%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.82(d,2 H) 8.56(dd,1 H) 8.41(dd,1 H) 7.70(m,2 H) 7.51−7.60(m,2 H) 7.38(t,1 H) 6.66(dd,1 H)
化合物379の合成:化合物379を以下のように調製した。
Figure 0005627574
5−ヨード−1−アリールピリジン−2(1H)−オン(1当量)、ボロン酸(1.2当量)、およびKCO(3当量)を、DME/HOの10:1混合物(4mL/mmol)中に溶解した。Nを15分間泡立たせることによって溶液を脱気して、その後Pd(PPh(0.05当量)を加えた。反応混合物を90℃で18時間加熱し、その時間の後、BOC保護基を完全に開裂させた。混合物を室温で冷却し、AcOEtで希釈し、セライトプラグ上で濾過した。濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィーによって(EtOAc:ヘキサン 3:7〜1:1)精製し、化合物379を淡黄色固体として産出した(11%収率)。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.98(S,2 H)、7.80−7.87(m,1 H)、7.69(t,1 H)、7.56−7.64(m,1 H)、7.10(ddd,1 H)、6.54(dd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物380の合成:化合物380を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 9:1)、1.4g(31%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(1.4g、4.96mmol)を、HBr48%(12mL)およびEtOH(6mL)中に溶解し、溶液を還流で24時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(0.99g、定量的収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物380を40%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm7.85−7.98(m,2 H)、7.66(m,2 H)、7.47−7.61(m,4 H)、6.97(m,2 H)、6.51−6.65(m,1 H)、3.77(s,3 H)
化合物381の合成:化合物381を以下のように調製した。
Figure 0005627574
963mg(6.3mmol)の2−メトキシ−ピリジン−5−ボロン酸の反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 1:1)、747mg(65%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン(747mg)を、HBr48%(10mL)およびEtOH(5mL)中に溶解し、溶液を還流で一晩中加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(1.016g、定量的収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物381をこの中間体から14%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.81(d,2 H)、8.53(dd,1 H)、8.40(dd,1 H)、7.42−7.65(m,5 H)、7.37(dd,1 H)、6.65(d,1 H)
化合物382の合成:化合物381と同様に、化合物382を33%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.16(s,1 H)、8.81(d,2 H)、8.53(dd,1 H)、8.39(dd,1 H)、7.76−7.84(m,1 H)、7.55−7.66(m,1 H)、7.47(dd,1 H)、7.37(dd,1 H)、7.18(ddd,1 H)、6.64(dd,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物383の合成:化合物383を以下のように調製した。
Figure 0005627574
5−ヨード−1−フェニル−1H−ピリジン−2−オン(0.34g、1.13mmol)を無水脱気トルエン5mL)中に溶解した。次に触媒を加えて(0.065g、0.057mmol)、混合物を10分間撹拌した。1−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(0.49g、1.13mmol)を加えて、反応物を90℃で18時間、窒素雰囲気下で加熱した。濃縮NHOHを加えた。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を、塩基性アルミナによる溶離によって精製した(ヘキサン:EtOAc 1:1)。37mg(10%収率)の化合物383を淡黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d6)d ppm 7.99(d,1 H)、7.75(dd,1 H)、7.38−7.62(m,5 H)、6.91(s,1 H)、6.62(dd,1 H)、3.94(s,3 H)
化合物384の合成:化合物384を以下のように調製した。
Figure 0005627574
N−(3−(5−ヨード−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)アセトアミド(0.050g、0.14mmol)を無水脱気トルエン(3mL)中に溶解した。次に触媒を加え(0.008g、0.007mmol)、混合物を10分間撹拌した。2−(トリブチルスタンニル)オキサゾール(0.050g、0.14mmol)を加えて、反応物を90℃で18時間、窒素雰囲気下で加熱した。濃縮NHOHを加えた。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を分取HPLCによって精製した。16mg(38.7%収率)の化合物384を淡黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.15(br. s.,1 H)、8.16−8.21(m,1 H)、8.14(d,1 H)、8.02(dd,1 H)、7.76(t,1 H)、7.61(ddd,1 H)、7.46(dd,1 H)、7.32(d,1 H)、7.16(ddd,1 H)、6.65(dd,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物385の合成:化合物385を以下のように調製した。
Figure 0005627574
標準的鈴木カップリングに従って、2.82g(15mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 9:1)、2.8g(92%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。中間体(900mg)をHBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で3時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(780mg、93%収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物385を35%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.86−7.99(m,1 H)、7.82(d,1 H)、7.58−7.73(m,2 H)、7.12−7.30(m,3 H)、6.94(d,1 H)、6.87(dd,1 H)、6.58(d,1 H)、4.08(q,2 H)、2.04(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物386の合成:化合物386を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 20:1〜100%EtOAc)、2.2g(51%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。3mLのEtOH中の2−メトキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン(1.2g、6.3mmol)の磁気撹拌した溶液に、15mLのHBrを加えた。混合物を80℃で20時間加熱した。反応物を室温で冷却した。溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO;100%AcOEt)による精製により1.1gの中間体化合物(定量的収率)を産出した。
全般的手順H1Aに従って、化合物386をこの中間体から22%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.01(S,1 H)、7.71−7.81(m,3 H)、7.16(d,1 H)、6.94(d,1 H)、6.86(dd,1 H)、6.52(dd,1 H)、4.08(q,2 H)、3.81(s,3 H)、2.02(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物387の合成:化合物387を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的生成物に従って、3.2g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 20:1〜100%EtOAc)、2g(62%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(6mL)およびHBr48%(12mL)中の2−メトキシ−4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(2g、9.9mmol)の溶液を90℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップで使用した。定量的収率。
全般的手順H1Aに従って、化合物387をこの中間体から33%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.88(s,1 H)、7.59(d,1 H)、7.34−7.55(m,6 H)、6.43(s,1 H)、3.84(s,3 H)、2.23(d,3 H)
化合物388の合成:化合物387と同様に、化合物388を41%収率で調製した。
H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.10(S,1 H)、7.87(s,1 H)、7.69(t,1 H)、7.51−7.61(m,2 H)、7.48(S,1 H)、7.41(dd,1 H)、7.08(ddd,1 H)、6.42(s,1 H)、3.84(s,3 H)、2.23(d,3 H)、2.05(s,3 H)
化合物389の合成:化合物389を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、420mg(3mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 95:5)、390mg(65%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。中間体(390mg)をHBr48%(5mL)およびEtOH(5mL)中に溶解し、溶液を還流で24時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(359mg、定量的収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物389をこの中間体から51%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.06(d,1 H)、7.97(dd,1 H)、7.34−7.61(m,8 H)、7.00−7.20(m,1 H)、6.60(d,1 H)
化合物390の合成:化合物389と同様に、化合物390を38%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.05(d,1 H)、7.97(dd,1 H)、7.70−7.77(m,1 H)、7.58−7.65(m,1 H)、7.49−7.58(m,1 H)、7.36−7.49(m,3 H)、7.02−7.20(m,2 H)、6.60(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物391の合成:化合物387と同様に、化合物391を26%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.86(s,1 H)、7.57(d,1 H)、7.35(S,1 H)、7.12(d,1 H)、6.91(d,1 H)、6.84(dd,1 H)、6.40(s,1 H)、4.06(q,2 H)、3.83(s,3 H)、2.24(d,3 H)、2.02(s,3 H)、1.34(t,3 H)
化合物392の合成:化合物392を以下のように中間体アリール基から調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、2.7g(14.4mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 1:1〜100%EtOAc)、1.29g mg(48%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(4mL)およびHBr48%(10mL)中の5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(1.29g、6.9mmol)の溶液を90℃で7時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップで使用した。
全般的手順H1Aに従って、化合物392をこの中間体から21%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.07−9.12(m,3 H)、8.14(dd,1 H)、8.06(dd,1 H)、7.21(d,1 H)、6.96(d,1 H)、6.88(dd,1 H)、6.64(dd,1 H)、4.08(q,2 H)、2.06(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物393の合成:化合物380の合成と同様に、化合物393を41%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.66−8.83(m,2 H)、7.85−7.97(m,2 H)、7.61−7.68(m,2 H)、7.58(m,2 H)、6.98(m,2 H)、6.54−6.66(m,1 H)、3.78(s,3 H)
化合物394の合成:化合物380の合成と同様に、化合物394を33%収率で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.82−7.92(m,2 H)、7.43−7.61(m,7 H)、6.97(m,2 H)、6.58(dd,1 H)、3.77(s,3 H)
化合物395の合成:化合物380の合成と同様に、化合物395を42%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(S,1 H)、7.88(dd,1 H)、7.83(d,1 H)、7.70−7.76(m,1 H)、7.58−7.64(m,1 H)、7.54(m,2 H)、7.44(dd,1 H)、7.14(ddd,1 H)、6.97(m,2 H)、6.57(d,1 H)、3.77(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物396の合成:化合物387と同様に、化合物396を23%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.88(S,1 H)、7.43−7.69(m,6 H)、6.45(s,1 H)、3.84(s,3 H)、2.24(d,3 H)
化合物397の合成:化合物397を以下のように調製した中間体へテロアリールから調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 1:1〜100%EtOAc)、750mg(31%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。5−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシピリジン(750mg)をHBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で3時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(700mg、定量的収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物397をこの中間体から34%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.74−7.83(m,1 H)、7.67−7.73(m,1 H)、7.51−7.61(m,1 H)、7.17−7.42(m,4 H)、6.94(d,1 H)、6.87(dd,1 H)、6.59(dd,1 H)、4.08(q,2 H)、2.05(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物398の合成:化合物389と同様に、化合物398を30%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.13(d,1 H)、7.99(dd,1 H)、7.62−7.76(m,2 H)、7.34−7.62(m,5 H)、7.02−7.20(m,1 H)、6.62(d,1 H)
化合物399の合成:全般的手順Aに従って、化合物399を44%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.24(br. s.,1 H)、10.11(s,1 H)、7.73(m,1 H)、7.57(m,1 H)、7.51(dd,1 H)、7.35−7.47(m,2 H)、7.10(ddd,1 H)、6.54(d,1 H)、2.17(br. s.,6 H)、2.06(s,3 H)
化合物400の合成:化合物380の合成と同様に、化合物400を36%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.89(dd,1 H)、7.72(d,1 H)、7.53(m,2 H)、7.19(d,1 H)、6.91−7.04(m,3 H)、6.86(dd,1 H)、6.56(d,1 H)、4.08(q,2 H)、3.77(s,3 H)、2.04(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物401の合成:化合物401を以下のように合成した。
Figure 0005627574
6−メトキシニコチンアルデヒド(1.0g、7.2mmol)を、HBr48%(10mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、溶液を還流で2時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、1.6gの所望のピリドンを得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。DMF(10mL)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド(300mg、2.4mmol)の溶液に、Cu(OAc)(0.88g、4.8mmol)、3−アセトアミドフェニルボロン酸(0.5g、2.8mmol)、ピリジン(0.42mL、2.8mmol)、および微細粉砕した活性化4Å分子篩(1g)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。濃縮したNHOHの溶液を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO;ヘキサン:EtOAc 9:1〜100%EtOAc)によって精製した。370mg(38.5%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。MeOH(20mL)中のN−(3−(5−ホルミル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)アセトアミド(370mg、0.94mmol)の溶液に、グリオキサール(glioxal)(0.4mL、3.4mmol)を0℃で加えた。ガス状NHを混合物中に0℃で1時間泡立たせた。反応物を室温で温め、24時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:EtOAc 9:1〜100%EtOAc)によって精製した。100mg(24.6%収率)の化合物401を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.20(S,1 H)、8.49(d,1 H)、8.03(dd,1 H)、7.83−7.91(m,1 H)、7.67(s,2 H)、7.54−7.62(m,1 H)、7.50(dd,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.75(d,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物402の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物402を17%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.16(s,1 H)、8.24−8.34(m,1 H)、8.19(d,1 H)、7.69−7.79(m,1 H)、7.56−7.65(m,1 H)、7.38−7.51(m,1 H)、7.16(ddd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物403の合成:化合物387と同様に、化合物403を34%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.71(dd,2 H)、7.90(s,1 H)、7.54−7.64(m,4 H)、6.47(S,1 H)、3.85(s,3 H)、2.24(d,3 H)
化合物405の合成:化合物405を以下のように合成した中間体へテロアリールから調製した。
Figure 0005627574
AcOH(125mL)中の2−メトキシ−5−アミノピリジン(10g、0.08mol)、および濃縮HCl(150mL)の混合物を氷/水浴中0℃で冷却した。水(15mL)中のNaNO(4.0g、0.058mol)の溶液を0℃で、液滴で加えた。結果として生じた混合物を45分間0℃で撹拌した。その一方で、別個の丸底フラスコ内で、150mLの濃縮HClを重亜硫酸ナトリウム溶液に液滴で加えた。このようにして形成したガス状SOを2〜3時間、−20℃で冷却したAcOHを含有する第3の丸底フラスコ内にパージした。CuCl(18g)を加え、反応物を20分間−20℃で撹拌した。混合物を、0℃に維持した2−メトキシ−5−アミノピリジン/AcOH/濃縮HCl混合物に液滴で加えた。反応物を室温まで温めさせて、一晩中撹拌した。混合物を水で反応停止し、このようにして形成した固体を濾過し、DCM中に再溶解して、セライトを通して濾過した。透明溶液をNaSO上で乾燥させて真空下で濃縮して、10.2g(61%収率)の純粋6−メトキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリドを産出した。6−メトキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(5.0g、0.025mol)をDCM中に溶解し、0℃で冷却した。ガス状NHを溶液中で10分間泡立たせた。結果として生じた淡褐色懸濁液を濾過し、固体を水で摩砕した。結果として生じた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させ、3.2g(70.6%収率)の純粋6−メトキシ−ピリジン−3−スルホンアミドを産出した。6−メトキシ−ピリジン−3−スルホンアミド(0.752g、4.0mmol)をEtOH(6mL)中に溶解した。過剰の48%HBr水溶液(12mL)を加えて、反応物を90℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留臭化水素酸を減圧下、40度でさらに乾燥させた。定量的収率。
全般的手順H1Aに従って、化合物405をこの中間体から28%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.86(d,1 H)、7.79(dd,1 H)、7.35(s,2 H)、7.19(d,1 H)、6.96(d,1 H)、6.88(dd,1 H)、6.64(d,1 H)、4.08(q,2 H)、2.02(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物406の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物406を38%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.29(dd,1 H)、8.20(d,1 H)、7.42−7.65(m,5 H)
化合物407の合成:化合物407を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、1.02g(5.4mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 20:1〜100%EtOAc)、1.12g(96%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(5mL)およびHBr48%(10mL)中の2−メトキシ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(1.12g、5.2mmol)の溶液を80℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物(臭化水素酸塩として)をいかなる精製もせずに次のステップで使用した(定量的収率)。
化合物407をこの中間体から全般的手順H1Aを使用して35%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.98(dd,1 H)、7.93(dd,1 H)、7.39−7.62(m,5 H)、7.32(dd,1 H)、7.13−7.23(m,2 H)、6.81−6.92(m,1 H)、6.59(dd,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物408の合成:化合物407と同様に、化合物408を38%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.05(d,1 H)、7.95(dd,1 H)、7.67(m,2 H)、7.54(m,2 H)、7.32(dd,1 H)、7.15−7.24(m,2 H)、6.83−6.93(m,1 H)、6.61(d,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物409の合成:化合物409を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 9:1)、3.1g(70%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。中間体(3.1g)をHBr48%(10mL)およびEtOH(5mL)中に溶解し、溶液を還流で24時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(2.9g、定量的収率)。
化合物409を全般的手順H1Aに従って36%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.73(dd,1 H)、7.69(dd,1 H)、7.41−7.57(m,5 H)、7.37(dd,1 H)、7.32(ddd,1 H)、7.09(dd,1 H)、6.99(ddd,1 H)、6.53(dd,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物410の合成:化合物409の調製と同様に、化合物410を13%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.70−7.79(m,2 H)、7.66(m,2 H)、7.52(m,2 H)、7.38(dd,1 H)、7.33(ddd,1 H)、7.10(dd,1 H)、6.99(td,1 H)、6.55(d,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物411の合成:全般的手順Aに従って、化合物411を51%収率で調製した。HNMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 12.24(br. s.,1 H)、7.37−7.59(m,7 H)、6.54(dd,1 H)、2.17(br. s.,6 H)
化合物412の合成:化合物409の調製と同様に、化合物412を26%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.74(dd,1 H)、7.55(d,1 H)、7.25−7.38(m,2 H)、7.18(d,1 H)、7.08(dd,1 H)、6.98(ddd,1 H)、6.94(d,1 H)、6.85(dd,1 H)、6.52(d,1 H)、4.07(q,2 H)、3.79(s,3 H)、2.06(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物413の合成:化合物413を以下のように調製した。
Figure 0005627574
MeOH:水(10mL:1mL)混合物中のA(2.9mmol)の懸濁液に、水中のNaOHの溶液(2mLの水中、2.9mmol)を−30℃で加えた。撹拌した反応物に、MeOH(2mL)中の2−アミノアセトアミド(2.9mmol)の溶液を加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌し、その後室温で温めて、さらに3時間撹拌した。pH5になるまでAcOHを加えて、揮発性部分を真空下で蒸発させた。残りの混合物を水(10mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分割した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。
全般的手順H1Aに従って、化合物413をこの中間体から51%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.26(d,1 H)、8.21(d,1 H)、7.87−8.00(m,2 H)、7.48−7.62(m,5 H)、7.38−7.47(m,2 H)、7.28−7.36(m,1 H)
化合物415の合成:化合物407と同様に、化合物415を23%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.86−8.01(m,2 H)、7.73(t,1 H)、7.53−7.68(m,1 H)、7.44(dd,1 H)、7.32(dd,1 H)、7.10−7.23(m,3 H)、6.80−6.93(m,1 H)、6.59(dd,1 H)、3.79(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物416の合成:化合物416を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、1.02g(5.4mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 20:1〜100%EtOAc)、1.06g(89%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(5mL)およびHBr48%(10mL)中の2−メトキシ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(1.12g、5.2mmol)の溶液を80℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物を(臭化水素酸塩として)いかなる精製もせずに次のステップで使用した(定量的収率)。
化合物416をこの中間体から全般的手順H1Aに従って41%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.00(d,1 H)、7.93(dd,1 H)、7.68(m,2 H)、7.36−7.59(m,7 H)、6.60(d,1 H)
化合物417の合成:化合物416と同様に、化合物417を44%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、7.99(d,1 H)、7.93(dd,1 H)、7.71−7.78(m,1 H)、7.67(m,2 H)、7.54−7.63(m,1 H)、7.39−7.49(m,3 H)、7.07−7.19(m,1 H)、6.60(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物418の合成:化合物407と同様に、化合物418を16%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.95(dd,1 H)、7.86(d,1 H)、7.30(dd,1 H)、7.11−7.24(m,3 H)、6.95(d,1 H)、6.80−6.91(m,2 H)、6.57(d,1 H)、4.08(q,2 H)、3.79(s,3 H)、2.04(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物419の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物419を28%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.33−8.44(m,1 H)、8.21(d,1 H)、7.68(m,2 H)、7.56(m,2 H)
化合物420の合成:化合物416と同様に、化合物420を33.8%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.94(dd,1 H)、7.89(d,1 H)、7.65(m,2 H)、7.44(m,2 H)、7.20(d,1 H)、6.94(d,1 H)、6.87(dd,1 H)、6.59(d,1 H)、4.08(q,2 H)、2.04(s,3 H)、1.35(t,3 H)
化合物421の合成:化合物416と同様に、化合物421を31.5%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.07(d,1 H)、7.95(dd,1 H)、7.63−7.73(m,4 H)、7.53(m,2 H)、7.46(m,2 H)、6.62(d,1 H)
化合物422の合成:化合物413と同様に、化合物422を35%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.25(d,1 H)、8.23(d,1 H)、7.91−8.03(m,2 H)、7.44−7.65(m,5 H)、7.17−7.33(m,2 H)
化合物423の合成:化合物407と同様に、化合物423を34%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.63−8.87(m,2 H)、8.04(d,1 H)、7.97(dd,1 H)、7.58−7.69(m,2 H)、7.33(t,1 H)、7.15−7.27(m,2 H)、6.81−6.94(m,1 H)、6.63(d,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物424の合成:化合物424を以下のように調製した。
Figure 0005627574
丸底フラスコ内で、グリオキシル酸B(22mmol)、および4−FアセトフェノンA(8mmol)を共に混合し、反応物を115℃で一晩中加熱し、その後室温まで冷却させた。水(5mL)および濃縮NHOH(1mL)を反応容器の中に注ぎ、混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。塩基性水溶液にヒドラジン(8mmol)を加えて、反応物を100℃で2時間撹拌した。このようにして形成した沈殿物を濾過によって収集し、多量の水で洗浄した。所望の化合物を薄黄色固体として回収した(45%収率)。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 13.15(br. s.,1 H) 8.01(d,1 H) 7.91(m,2 H) 7.31(m,2 H) 6.97(d,1 H)
全般的手順H1Aに従って、化合物424をこの中間体から74%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、8.14(d,1 H)、7.94−8.01(m,2 H)、7.90−7.94(m,1 H)、7.57−7.66(m,1 H)、7.43(t,1 H)、7.28−7.39(m,3 H)、7.18(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物425の合成:化合物425を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、3g(16mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって中間体を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 1:1〜100%EtOAc)、3.99g(95%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。中間体(3.99g)をHBr48%(12mL)およびEtOH(6mL)中に溶解し、溶液を還流で24時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、所望のピリドンを白色固体として得た(3.72g、定量的収率)。
化合物425を全般的手順H1Aに従ってこの中間体を用いて42%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.74(d,1 H)、7.67(dd,1 H)、7.32−7.60(m,9 H)、6.57(d,1 H)
化合物426の合成:全般的手順H1Aに従って、化合物426を8%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.30(s,1 H)、9.04(s,2 H)、8.47−8.64(m,1 H)、8.28(d,1 H)
化合物427の合成:化合物409の調製と同様に、化合物427を45%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.67−8.79(m,2 H)、7.68−7.82(m,2 H)、7.59−7.68(m,2 H)、7.39(dd,1 H)、7.34(ddd,1 H)、7.10(dd,1 H)、7.00(td,1 H)、6.54−6.61(m,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物428の合成:化合物424と同様に、化合物428を94%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.14(d,1 H)、7.90−8.04(m,2 H)、7.61−7.71(m,2 H)、7.49−7.59(m,2 H)、7.40−7.49(m,1 H)、7.26−7.40(m,2 H)、7.19(d,1 H)
化合物429の合成:全般的手順Aに従って、化合物429を26%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.14(s,1 H)、8.19(t,1 H)、8.17(d,1 H)、7.94−8.08(m,2 H)、7.69−7.81(m,2 H)、7.52−7.66(m,2 H)、7.45(dd,1 H)、7.10−7.21(m,1 H)、6.62(d,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物430の合成:全般的手順Aに従って、化合物430を44%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.17(d,1 H)、7.98−8.06(m,1 H)、7.81−7.91(m,4 H)、7.71−7.78(m,1 H)、7.56−7.66(m,1 H)、7.45(t,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.63(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物431の合成:化合物416と同様に、化合物431を20.3%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.25(s,1 H)、9.07(s,2 H)、8.22(d,1 H)、8.00(dd,1 H)、7.69(m,2 H)、7.48(m,2 H)、6.66(d,1 H)
化合物432の合成:化合物433の調製と同様に、化合物432を6.7%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.26(s,1 H)、9.08(s,2 H)、8.29(d,1 H)、8.04(dd,1 H)、7.79(t,1 H)、7.60−7.69(m,1 H)、7.46(dd,1 H)、7.33−7.42(m,1 H)、6.67(d,1 H)
化合物433合成:化合物433を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、1.02g(5.4mmol)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 20:1〜100%EtOAc)、1.06g(80%収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(10mL)およびHBr48%(10mL)中の2−メトキシ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(949mg、4.3mmol)の溶液を80℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物(臭化水素酸塩として)いかなる精製もせずに次のステップで使用した(定量的収率)。
化合物433を全般的手順H1Aに従ってこの中間体から13%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.14(d,1 H)、7.98(dd,1 H)、7.78(t,1 H)、7.67(m,2 H)、7.62(ddd,1 H)、7.54(m,2 H)、7.43(dd,1 H)、7.35(ddd,1 H)、6.62(d,1 H)
化合物434の合成:化合物425の調製と同様に、化合物434を30%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(br. s.,1 H)、7.74−7.78(m,1 H)、7.70−7.74(m,1 H)、7.67(dd,1 H)、7.47−7.62(m,3 H)、7.35−7.47(m,3 H)、7.14(ddd,1 H)、6.57(dd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物435の合成:化合物409の調製と同様に、化合物435を20%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.77(t,1 H)、7.72(dd,1 H)、7.69(dd,1 H)、7.52−7.61(m,1 H)、7.43(dd,1 H)、7.28−7.39(m,2 H)、7.14(ddd,1 H)、7.09(dd,1 H)、6.99(ddd,1 H)、6.53(dd,1 H)、3.80(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物436の合成:化合物409の調製と同様に、化合物436を23%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.24(s,1 H)、9.06(s,2 H)、7.89(dd,1 H)、7.79(dd,1 H)、7.40(dd,1 H)、7.35(ddd,1 H)、7.11(dd,1 H)、7.01(td,1 H)、6.59(dd,1 H)、3.81(s,3 H)
化合物437の合成:化合物425の調製と同様に、化合物437を20%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.65−8.82(m,2 H)、7.83(d,1 H)、7.71(dd,1 H)、7.61−7.66(m,2 H)、7.50−7.61(m,2 H)、7.36−7.45(m,2 H)、6.62(d,1 H)
化合物438合成:化合物438を以下のように調製した。
Figure 0005627574
5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(1.0g、4.95mmol)をHBr48%(10mL)およびEtOH(10mL)中に溶解し、溶液を90℃で24時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、930mg(定量的収率)の所望のピリドンを白色固体として得た。450mg(2.39mmol)の5−ブロモ−4−メチルピリジン−2(1H)−オンをフェニルボロン酸と反応させることによって5−ブロモ−4−メチル−1−フェニルピリジン−2(1H)−オンを得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 9:1〜1:1)、250mg(39.7%収率)の化合物438を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.93(s,1 H)、7.32−7.58(m,5 H)、6.47−6.57(m,1 H)、2.24(d,3 H)
化合物439の合成:化合物385と同様に、化合物439を51%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.84−7.98(m,2 H)、7.58−7.74(m,2 H)、7.43(t,1 H)、7.16−7.30(m,2 H)、6.97−7.13(m,3 H)、6.59(dd,1 H)、3.81(s,3 H)
化合物440の合成:化合物385と同様に、化合物440を47%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.98(dd,1 H)、7.92(dd,1 H)、7.64−7.74(m,2 H)、7.57(ddd,1 H)、7.29−7.41(m,2 H)、7.15−7.29(m,2 H)、6.61(dd,1 H)
化合物441の合成:化合物385と同様に、化合物441を55%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.95(dd,1 H)、7.91(dd,1 H)、7.62−7.72(m,2 H)、7.50−7.62(m,2 H)、7.29−7.42(m,2 H)、7.16−7.29(m,2 H)、6.59(dd,1 H)
化合物442の合成:全般的手順Aに従って、化合物442を68%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.02(d,1 H)、7.94−8.01(m,1 H)、7.78(dd,1 H)、7.71(t,1 H)、7.56−7.65(m,2 H)、7.52(dd,1 H)、7.45(t,1 H)、7.12(ddd,1 H)、6.57(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物443の合成:全般的手順Aに従って、化合物443を55%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.14(s,1 H)、8.16(d,1 H)、8.03(dd,1 H)、7.93(s,4 H)、7.76(s,1 H)、7.61(dt,1 H)、7.46(t,1 H)、7.16 (ddd,1 H)、6.64(d,1 H)、3.23(s,3 H)、2.07(s,3 H)
化合物444の合成:全般的手順Aに従って、化合物444を70%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.14(s,1 H)、8.18(d,1 H)、8.14(t,1 H)、8.03(dd,1 H)、7.94−8.01(m,1 H)、7.79−7.88(m,1 H)、7.75(s,1 H)、7.68(t,1 H)、7.60−7.65(m,1 H)、7.46(t,1 H)、7.09−7.23(m,1 H)、6.64(d,1 H)、3.25(s,3 H)、2.07(s,3 H)
化合物445の合成:化合物385と同様に、化合物445を54%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 11.29(s,1 H)、10.06(s,1 H)、8.44(s,1 H)、8.03−8.11(m,1 H)、7.85(d,1 H)、7.65−7.76(m,1 H)、7.62(s,1 H)、7.36−7.48(m,2 H)、7.22−7.35(m,3 H)、7.02−7.14(m,2 H)、6.23(d,1 H)、4.71(spt,1 H)、1.35(d,6 H)
化合物446の合成:全般的手順Aに従って、化合物446を78%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.19−8.21(m,1 H)、8.17(d,1 H)、7.93−8.07(m,2 H)、7.74(ddd,1 H)、7.60(dd,1 H)、7.43−7.58(m,5 H)、6.62(d,1 H)
化合物447の合成:化合物385と同様に、化合物447を25%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.82−7.94(m,2 H)、7.57−7.74(m,2 H)、7.41(m,2 H)、7.16−7.30(m,2 H)、7.06(m,2 H)、6.48−6.65(m,1 H)、3.82(s,3 H)
化合物448の合成:化合物385と同様に、化合物448を33%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.89(dd,1 H)、7.83(d,1 H)、7.57−7.69(m,2 H)、7.39−7.51(m,1 H)、7.35(dd,1 H)、7.14−7.28(m,3 H)、7.08(td,1 H)、6.56(d,1 H)、3.77(s,3 H)
化合物449の合成:化合物385と同様に、化合物449を38%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.99(d,1 H)、7.92(dd,1 H)、7.63−7.74(m,3 H)、7.44−7.61(m,3 H)、7.16−7.30(m,2 H)、6.60(dd,1 H)
化合物450の合成:全般的手順Aに従って、化合物450を82%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.17−8.21(m,1 H)、8.15(t,1 H)、7.97−8.07(m,2 H)、7.83(ddd,1 H)、7.68(dd,1 H)、7.41−7.62(m,5 H)、6.64(d,1 H)、3.25(s,3 H)
化合物451の合成:全般的手順Aに従って、化合物451を70%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.04(d,1 H)、7.97(dd,1 H)、7.78(dd,1 H)、7.40−7.63(m,7 H)、6.57(dd,1 H)
化合物452の合成:全般的手順Aに従って、化合物452を65%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.40(s,1 H)、7.43−7.64(m,8 H)、7.40(dd,1 H)、7.32(td,1 H)、7.24(td,1 H)、6.57(dd,1 H)、1.97(s,3 H)
化合物453の合成:化合物433の調製と同様に、化合物453を52%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.07(d,1 H)、7.96(dd,1 H)、7.69−7.78(m,2 H)、7.56−7.67(m,2 H)、7.45(dd,1 H)、7.43(dd,1 H)、7.35(ddd,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.59(d,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物454の合成:全般的手順Aに従って、化合物454を60%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.95(s,1 H)、7.84−7.95(m,2 H)、7.39−7.66(m,9 H)、6.53−6.64(m,1 H)、2.04(s,3 H)
化合物455の合成:全般的手順Aに従って、化合物455を74%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.43(dd,1 H)、7.98(dd,1 H)、7.96(d,1 H)、7.87−7.94(m,1 H)、7.36−7.59(m,5 H)、6.85(dd,1 H)、6.60(dd,1 H)、3.87(s,3 H)
化合物456の合成:全般的手順Aに従って、化合物456を82%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.83(d,1 H)、7.73(dt,1 H)、7.64(td,1 H)、7.42−7.58(m,5 H)、7.34(ddd,1 H)、7.15(dddd,1 H)、6.60(d,1 H)
化合物457の合成:全般的手順Aに従って、化合物457を82%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.11(s,1 H)、7.81−7.92(m,2 H)、7.73(t,1 H)、7.60(ddd,1 H)、7.44(dd,1 H)、7.24(d,1 H)、7.14(ddd,1 H)、7.08(dd,1 H)、6.94(d,1 H)、6.51−6.60(m,1 H)、6.03(s,2 H)、2.06(s,3 H)
化合物458の合成:全般的手順Aに従って、化合物458を89%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、9.93(s,1 H)、7.81−7.87(m,1 H)、7.78−7.81(m,1 H)、7.75(br. s.,2 H)、7.57−7.65(m,1 H)、7.49−7.55(m,1 H)、7.45(dd,1 H)、7.33(dd,1 H)、7.28(dt,1 H)、7.14(ddd,1 H)、6.62(dd,1 H)、2.06(s,3 H)、2.04(s,3 H)
化合物459の合成:全般的手順Aに従って、化合物459を56%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.68(s,1 H)、7.74−7.85(m,2 H)、7.40−7.58(m,5 H)、7.33(dd,1 H)、7.07−7.18(m,1 H)、6.92(dt,1 H)、6.85(tt,1 H)、6.54(dd,1 H)
化合物460の合成:全般的手順Aに従って、化合物460を63%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(br. s.,1 H)、9.42(br. s.,1 H)、7.79−7.85(m,1 H)、7.46−7.58(m,4 H)、7.44(dd,1 H)、7.38(dd,1 H)、7.32(td,1 H)、7.23(td,1 H)、7.10(ddd,1 H)、6.56(d,1 H)、2.06(s,3 H)、1.97(s,3 H)
化合物461の合成:化合物385と同様に、化合物461を52%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.10(s,1 H)、7.82−7.96(m,2 H)、7.58−7.75(m,4 H)、7.35−7.46(m,2 H)、7.16−7.30(m,2 H)、6.58(dd,1 H)、2.08(s,3 H)
化合物462の合成:全般的手順Aに従って、化合物462を45%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.06−8.14(m,1 H)、7.92(d,1 H)、7.84(dd,1 H)、7.65−7.73(m,2 H)、7.57−7.65(m,1 H)、7.44(dd,1 H)、7.10(ddd,1 H)、6.94(dd,1 H)、6.56(dd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物463の合成:全般的手順Aに従って、化合物463を28%収率で調製した。
H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.17(d,1H)、8.02(dd,1 H)、7.93(s,4 H)、7.41−7.61(m,5 H)、6.64(d,1 H)、3.23(s,3 H)
化合物464の合成:全般的手順Aに従って、化合物464を82%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.84(dd,1 H)、7.70(dd,1 H)、7.44−7.57(m,5 H)、7.43(d,1 H)、6.60(dd,1 H)、6.40(d,1 H)、3.85(s,3 H)
化合物465の合成:全般的手順Aに従って、化合物465を81%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.84(d,1 H)、7.79(dd,1 H)、7.71(dd,1 H)、7.56−7.63(m,1 H)、7.44(dd,1 H)、7.21(d,1 H)、7.11(ddd,1 H)、6.97−7.06(m,1 H)、6.56(d,1 H)、2.19(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物466の合成:全般的手順Aに従って、化合物466を74%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、9.44(s,1 H)、7.78−7.92(m,2 H)、7.74(t,1 H)、7.60(d,1 H)、7.44(dd,1 H)、7.20(dd,1 H)、7.14(ddd,1 H)、7.01(d,1 H)、6.95(dd,1 H)、6.66−6.77(m,1 H)、6.53−6.63(m,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物467の合成:全般的手順Aに従って、化合物467を76%収率で調製した。
H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、8.42(d,1 H)、7.85−8.04(m,3 H)、7.74(t,1 H)、7.56−7.66(m,1 H)、7.44(dd,1 H)、7.14(ddd,1 H)、6.85(dd,1 H)、6.60(dd,1 H)、3.87(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物468の合成:全般的手順Aに従って、化合物468を57%収率で調製した。
H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.15(s,1 H)、8.04−8.11(m,2 H)、7.92−8.04(m,2 H)、7.69−7.85(m,3 H)、7.56−7.67(m,1 H)、7.42−7.55(m,2 H)、7.37(br. s.,1 H)、7.11−7.20(m,1 H)、6.63(d,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物469の合成:全般的手順Aに従って、化合物469を68%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、8.06(d,1 H)、7.98−8.03(m,1 H)、7.94−7.98(m,1 H)、7.86−7.94(m,2 H)、7.66−7.78(m,3 H)、7.57−7.65(m,1 H)、7.45(dd,1 H)、7.31(br. s.,1 H)、7.11−7.20(m,1 H)、6.62(d,1 H)、2.07(s,3 H)
化合物470の合成:全般的手順Aに従って、化合物470を74%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.96(dd,1 H)、7.83(d,1 H)、7.71−7.80(m,2 H)、7.56−7.66(m,1 H)、7.35−7.50(m,3 H)、7.33(d,1 H)、7.17(ddd,1 H)、6.59(dd,1 H)、6.42(dd,1 H)、3.80(s,3 H)、2.07(s,3 H)
化合物471の合成:全般的手順Aに従って、化合物471を85%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.95(dd,1 H)、7.84(d,1 H)、7.78(d,1 H)、7.43−7.59(m,6 H)、7.40(dd,1 H)、7.33(d,1 H)、6.60(d,1 H)、6.42(dd,1 H)、3.80(s,3 H)
化合物473の合成:全般的手順Aに従って、化合物473を66%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.13(s,1 H)、7.69−7.78(m,1 H)、7.55−7.68(m,3 H)、7.42(d,1 H)、7.43(dd,1 H)、7.13(ddd,1 H)、6.97(d,1 H)、6.58(d,1 H)、2.24(s,3 H)、2.06(s,3 H)
化合物474の合成:化合物385と同様に、化合物474を9%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.36(br. s.,1 H)、7.90(dd,1 H)、7.72(d,1 H)、7.54−7.70(m,3 H)、7.29−7.50(m,3 H)、7.13−7.29(m,2 H)、6.57(d,1 H)、1.89(s,3 H)
化合物475の合成:全般的手順Aに従って、化合物475を94%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.88(dd,1 H)、7.82(d,1 H)、7.71−7.75(m,1 H)、7.60(d,1 H)、7.53(m,2 H)、7.44(dd,1 H)、7.09−7.18(m,1 H)、6.95(m,2 H)、6.57(d,1 H)、4.04(q,2 H)、2.06(s,3 H)、1.33(t,3 H)
化合物476の合成:全般的手順Aに従って、化合物476を51%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.93(s,1 H)、7.80−7.88(m,2 H)、7.75(t,1 H)、7.43−7.59(m,6 H)、7.23−7.39(m,2 H)、6.58−6.66(m,1 H)、2.04(s,3 H)
化合物477の合成:全般的手順Aに従って、化合物477を41%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.44(br. s.,1 H)、7.85(dd,1 H)、7.83(s,1 H)、7.36−7.64(m,5 H)、7.20(t,1 H)、7.03(ddd,1 H)、6.96(dd,1 H)、6.72(ddd,1 H)、6.51−6.64(m,1 H)
化合物478の合成:全般的手順Aに従って、化合物478を54%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.59−7.69(m,2 H)、7.43−7.57(m,5 H)、7.42(d,1 H)、6.97(d,1 H)、6.58(dd,1 H)、2.25(s,3 H)
化合物479の合成:全般的手順Aに従って、化合物479を64%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.86(d,1 H)、7.79(dd,1 H)、7.36−7.60(m,5 H)、7.22(d,1 H)、7.03(t,1 H)、6.57(d,1 H)、2.19(d,3 H)
化合物480の合成:全般的手順Aに従って、化合物480を25%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 9.45(br. s., 1H)、7.84(dd,1 H)、7.77(dd,1 H)、7.44−7.57(m,5 H)、7.42(m,2 H)、6.79(m,2 H)、6.56(dd,1 H)
化合物481の合成:全般的手順Aに従って、化合物481を64%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.78−7.94(m,2 H)、7.37−7.61(m,5 H)、7.26(d,1 H)、7.09(dd,1 H)、6.94(d,1 H)、6.56(d,1 H)、6.03(s,2 H)
化合物482の合成:化合物482を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、264mg(1.0mmol)の3−ブロモ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 1:1)、293mg(定量的収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(4mL)およびHBr48%(4mL)中の3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(292mg、1.0mmol)の溶液を、80℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物(臭化水素酸塩として)をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH 9:1)によって精製した。278mgを淡黄色固体として得た(定量的収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物482をこの中間体から69%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.13(d,1 H)、7.94−8.04(m,2 H)、7.92(s,1 H)、7.63−7.74(m,2 H)、7.37−7.61(m,5 H)、6.63(d,1 H)、2.64(s,6 H)
化合物483の合成:化合物483を以下のように調製した。
Figure 0005627574
鈴木カップリングのための標準的手順に従って、264mg(1.0mmol)の4−ブロモ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドの反応によって生成物を得た。精製後(SiO;ヘキサン:EtOAc 1:1)、292mg(定量的収率)の純粋生成物を白色固体として得た。EtOH(4mL)およびHBr48%(4mL)中の4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(292mg、1.0mmol)の溶液を80℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物(臭化水素酸塩として)をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH 9:1)によって精製した。278mgを淡黄色固体として得た(定量的収率)。
全般的手順H1Aに従って、化合物483をこの中間体から79%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 8.15(d,1 H)、8.02(dd,1 H)、7.92(m,2 H)、7.74(m,2 H)、7.40−7.60(m,5 H)、6.64(d,1 H)、2.62(s,6 H)
化合物484の合成:全般的手順H1Aに従って化合物482と同様に、化合物484を56%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.14(s,1 H)、8.12(d,1 H)、7.93−8.04(m,2 H)、7.91(s,1 H)、7.73−7.79(m,1 H)、7.54−7.73(m,3 H)、7.46(dd,1 H)、7.09−7.21(m,1 H)、6.63(d,1 H)、2.64(s,6 H)、2.07(s,3 H)
化合物485の合成:全般的手順H1Aに従って化合物483と同様に、化合物485を53%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.14(s,1 H)、8.14(d,1 H)、7.98−8.08(m,1 H)、7.86−7.98(m,2 H)、7.69−7.79(m,3 H)、7.56−7.64(m,1 H)、7.45(dd,1 H)、7.15(ddd,1 H)、6.63(d,1 H)、2.62(s,6 H)、2.06(s,3 H)
化合物486の合成:全般的手順Aに従って、化合物486を58%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、9.69(s,1 H)、7.70−7.85(m,3 H)、7.52−7.63(m,1 H)、7.43(t,1 H)、7.31(dd,1 H)、7.07−7.19(m,2 H)、6.92(dd,1 H)、6.84(td,1 H)、6.53(dd,1 H)、2.06(s,3 H)
化合物487の合成:全般的手順Aに従って、化合物487を56%収率で調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 10.12(s,1 H)、7.86−8.00(m,2 H)、7.69−7.75(m,1 H)、7.56−7.64(m,1 H)、7.44(t,1 H)、7.30(t,1 H)、7.08−7.21(m,3 H)、6.77−6.90(m,1 H)、6.57(dd,1 H)、4.07(q,2 H)、2.06(s,3 H)、1.32(t,3 H)
生物学的活性の評価
実施例1
化合物を生体外でトランスクリーナー・キナーゼプラス・アッセイ(Transcreener KinasePlus assay)(ウィスコンシン州マディソン)を使用して、それらの化合物のp38MAPキナーゼの活性を阻害する能力についてスクリーニングした。このアッセイは、関連ペプチド基質の存在下で、ATP消費を側定することによってp38活性を決定する。このアッセイは、キナーゼの特徴付けにおいて一般的に使用される(ローリー(Lowrey)およびクレマン−レーヤー(Kleman-Leyer)、エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・ターゲッツ(ExpertOpin Ther Targets)、10(1):179〜90(2006年))。トランスクリーナー・キナーゼプラス・アッセイは、蛍光偏光に基づくアプローチを使用してATPからADPへのp38触媒変換を測定する。p38反応は通常通り実施され、停止検出試薬(Stop-Detectreagents)の添加によって停止される。これらの試薬は、ATPからADPへのさらなる変換を停止させ、産生ADPの定量化を容易にする。ADPの検出は、ADP特異抗体、および、停止検出混合物中の対応する蛍光標識されたトレーサーによって可能となる。ADPを欠く場合、蛍光標識されたトレーサーはADP特異抗体によって結合され、結果として高い蛍光偏光(FP)を有する複合体をもたらす。産生ADPは、ADP特異抗体への結合のために蛍光標識されたトレーサーと競争し、より低い蛍光偏光がもたらされる。
p38ガンマをミリポア社(Millipore, Inc)(マサチューセッツ州ビルリカ)から得た。p38MAPキナーゼは、大腸菌内で発現し大腸菌から精製されたアミノ末端GST融合を有する組み換え型ヒト完全長タンパク質である。タンパク質を等分し、−80℃で保存した。p38活性のためのアッセイをミッドウェスト・バイオテク(インディアナ州フィッシャーズ)から得たEGF受容体ペプチド(配列KRELVEPLTPSGEAPNQALLR―配列ID番号:1)の存在下で実施した。EGFRペプチドを等分して、−20℃で保存した。
p38MAPキナーゼアッセイを、20mMのHEPES、pH7.5で10mMのMgCl、2mMのDTT、0.01%トリトンX−100、10%グリセロール、および、0.0002%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するp38アッセイ緩衝液を使用して実施した。この緩衝液に10μMのATP、25μMのEGFRペプチド、および、1nMのp38−γを補給した。化合物を秤量し、DMSO中に既知の最終濃度まで溶解した。
アッセイおよび化合物希釈を、ヤヌス液体取り扱いプラットフォーム(Janus liquid handling platform)(パーキンエルマー、マサチューセッツ州ウォルサム)上で、室温(約25℃)で行った。DMSO中の化合物をコスターV型底96ウェルプレート(CostarV-bottom 96 well plate)のカラム1内に置き、プレートにわたって順次希釈した(3.3倍希釈)。カラム11および12は、DMSOのみを含有する(阻害剤なし)。各化合物の希釈は、所望の最終濃度よりも30倍高かった。娘プレートを、180μLのp38アッセイ緩衝液を第2のコスターV型底96ウェルプレートの各ウェル内に置くことによって作り出し、20μLのDMSO中の希釈した化合物ストックを移して混合した。アッセイを、ブラック・プロキシペイトF−プラス384ウェルプレート(blackProxipate F-Plus 384 well plate)(パーキンエルマー、マサチューセッツ州ウォルサム)内で行った。全てのその後の移動を、最終アッセイを各反応の4反復により4重マッピングするように、96ウェルヘッドを使用して行った。5μLの化合物混合物を娘プレートからアッセイプレートへ移した。酵素およびEGFRペプチドをp38アッセイ緩衝液中に所望の最終濃度の3倍で含有する混合物の5μLをその後、適切なウェルに加えた。384ウェルプレートの2つの最終カラム内の反応物は、酵素を欠いたp38アッセイ緩衝液中のEGFRペプチドの混合物を受け取った。これらのウェルは、酵素の完全阻害のための対照として用いられた。化合物、およびEGFR/酵素(またはEGFRのみ)の混合物を加えた後、これらの成分を5分間前保温した。p38アッセイ緩衝液中のATP5μLを混合しながら加えることによって、アッセイを開始した。最終反応量は、15μLであり、反応を1時間室温で行わせた。100mMのHEPES中の8nMのADP遠赤外トレーサーおよび41.6μg/mLのADP抗体、pH7.5で0.8Mの塩化ナトリウム、0.04%BRIJ−35、ならびに、40mMのEDTAを含有するトランスクリーナー停止検出溶液の5μLの添加によって反応を停止させた。停止検出溶液の添加に続いて、プレートの内容物を混合して、1時間室温で保温した。
3つのフィルター(Cy5 Ex 620/40;Cy5 Em FP P−pol 688nm;Cy5 Em FP S−pol 688nm)および鏡(Cy5 FP D658/fp688)を使用して、パーキンエルマー・エンビジョン(PerkinElmer EnVision)上の蛍光偏光(FP)についてプレートを読み取った。100フラッシュについて各読取値を統合した。式、
1000×(S−G×P)/(S+G×P)
を使用して、2発光の読み出しを、mPに変換した。ここで、S=S−polフィルター信号、P=P−polフィルター信号、およびG=ゲインである。
エンビジョン(384マトリックス)からのmP出力を、mP対化合物濃度のプロットに移した。XLfit(IDBS、英国ギルフォード)を使用してデータに4パラメータロジスティックフィットを適用し、中央値阻害濃度(IC50)を決定した。好ましい化合物は、約0.05μMから約10μMの間、好ましく約0.1μMから約5μMまでのIC50値を示す。
実施例2
化合物を生体外でリポ多糖類(LPS)を用いて刺激したTHP−1細胞からのTNFα放出を阻害する能力についてスクリーニングした。この生体外アッセイにおいてTNFα放出を阻害する化合物の能力を、生体内でのp38活性およびTNFα発現の阻害と相関させた。これによりこの能力は、潜在的な生体内治療活性の指標であった(リーら、アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシス(Ann. N.Y. Acad. Sci.)、696:149〜170(1993年);および、ネイチャー(Nature)、372:739〜746(1994年))。
ATCC(TIB202)からのTHP−1細胞を、4.5g/Lのグルコースを含有し、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、および50μMのβ−メルカプトエタノールを補給したRPMI 1640培地(メディアテク(MediaTech)、バージニア州ハーンダン)中において、37℃、5%COで維持した。
試験化合物を最初にDMSO中に溶解した。その後化合物を、全てのその後の希釈についてDMSO中に希釈した。THP−1細胞への添加の直前に、化合物をRPMI培地中に、細胞への添加時に1.25%DMSO(体積/体積)の最終濃度となるように希釈した。化合物を750〜1000μMの最終濃度で細胞に試験した。データが適切であると指示する場合、化合物を5〜10倍低い濃度で試験した。アッセイを無菌条件下で実施した。6〜8×10細胞/mLの培養密度でのTHP−1細胞を収集して、1×10細胞/mLでRPMI培地中に再懸濁した。100μLの再懸濁した細胞を、試験化合物を含む100μLのRPMI培地を含む各ウェルに加えた。試験化合物を最終濃度の2.5倍で調製した。最終DMSO濃度は、わずか0.5%(体積/体積)であった。リポ多糖類(LPS)(PBS中、1mg/mLのSigma L−2880ストック)による刺激の前に、細胞を化合物と60分間37℃、5%COで前保温した。各ウェル内の最終LPS濃度は、TNFα放出のために200ng/mLであった。非刺激の対照細胞懸濁液は、DMSO/RPMI培地媒介物のみを受けた。細胞混合物を4時間、TNFα放出のために培養した。80μLの上澄み液を取り、未使用のプレートに移し、さらなる分析まで−70℃で保存した。TNFαレベルを、ELISAキットを使用して測定した(R&Dシステムズ PDTA00C)。SpectraMAX M5をプレート読取機として使用した。媒体+LPS対照に対するパーセンテージとして放出したTNFαの計算量を表した。
いくつかの化合物をTNFα用量反応について試験した。試験化合物を最初にDMSO中に溶解した。化合物をその後、2mMから4μMの間の適切な濃度範囲にわたって、DMSO中に順次希釈した。THP−1細胞への添加の直前に、化合物をRPMI培地中に、細胞への添加時に0.5%DMSO(体積/体積)の最終濃度となるように希釈した。アッセイを無菌条件下で実施した。6〜8×10細胞/mLの培養密度でのTHP−1細胞を収集して、1×10細胞/mLでRPMI培地中に再懸濁した。100μLの再懸濁した細胞を、試験化合物を含む100μLのRPMI培地を含む各ウェルに加えた。試験化合物を最終濃度の2.5倍で調製した。最終DMSO濃度は、わずか0.5%(体積/体積)であった。リポ多糖類(LPS)(PBS中、1mg/mLのSigma L−2880ストック)による刺激の前に、細胞を化合物と60分間37℃、5%COで前保温した。各ウェル内の最終LPS濃度は、TNFα放出のために200ng/mLであった。非刺激の対照細胞懸濁液は、DMSO/RPMI培地媒体のみを受けた。細胞混合物を4時間、TNFα放出のために培養した。80μLの上澄み液を取り、未使用のプレートに移し、さらなる分析まで−70℃で保存した。TNFαレベルを、ELISAキットを使用して測定した(R&Dシステムズ PDTA00C)。SpectraMAX M5をプレート読取機として使用した。非線形回帰によって分析を実施して用量反応曲線を作成した。計算したIC50値は、TNFαレベルの50%減少を引き起こした試験化合物の濃度であった。
化合物は、この生体外アッセイにおいてTNFαの放出を阻害する。好ましい化合物は、約1μMから約1000μMの間、好ましくは約1μMから約800μMの間の、TNFαについてのIC50値を示す。
実施例3
ATPliteアッセイ(Perkin Elmer 6016731)を使用して化合物を細胞毒性について試験した。THP−1細胞をTNFα試験について説明したように化合物で処理した。LPS添加の4時間後、80μLの培地をELISAのために取り除いた。LPS添加後48時間の培地および細胞を100μLのATPlite試薬と共に混合した。混合物を2分間振盪し、その後、ルミネセンスについて読み取った。SpectraMAX M5をプレート読取機として使用した。
計算した細胞毒性をLPS/DMSO対照化合物に対するパーセンテージとして表した。LPS/DMSO対照と比較してATPliteにおいて低い評点を有した化合物を、TNFα阻害剤よりむしろ細胞毒性として分類した。適切な場合、化合物を5〜10倍低い濃度で試験して、その化合物がより低い非細胞毒性の濃度で活性を有するかどうかを決定した。
化合物の順次希釈について、非線形回帰によって分析を実施して用量反応曲線を作成する。計算したCC50値は、ATPレベルにおいて50%減少を引き起こす試験化合物の濃度である。
化合物は、この生体外アッセイにおいて、TNFα放出をも低減させうる細胞毒性を示す場合もある。好ましい化合物は、100%のLPS/DMSO対照であるATPlite値を示す。好ましい化合物は、1mMを超えるCC50値、好ましくは検出不能な毒性を示す。
実施例4
化合物を、生体外でリポ多糖類(LPS)により刺激した初代ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からのTNFα放出を阻害する能力についてスクリーニングする。この生体外アッセイにおいてTNFα放出を阻害する化合物の能力を、p38活性の阻害と相関させる。これによりこの能力は、潜在的な生体内治療活性の指標である(変形関節炎および軟骨(Osteoarthritis & Cartilage)、10:961〜967(2002年);および、ラウファー(Laufer)ら、ザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med. Chem.)、45:2733〜2740(2002年)。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、フィコール−ハイパック密度勾配による分画遠心法によって3〜8の個々の供血者のプール血清から単離する。単離したPBMCは、ほぼ10%のCD−14陽性単球、90%リンパ球、ならびに、1%未満の顆粒球および血小板を含有する。24時間37℃で血清を含まないGIBCO(商標)RPM1培地(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)中の、二つ組の順次希釈物における試験化合物の存在下および非存在下で、PBMC(106/mL)をポリスチレンプレート内で培養し、リポ多糖類(LPS;50ng/mL;Sigma、ミズーリ州セントルイス)で刺激する。細胞上澄み液中のTNFαレベルを市販のキット(MDS Panlabs #309700)を使用してELISAによって決定する。
好ましい化合物は、このアッセイにおいてTNFαの放出を阻害し、約100μMから約1000μMの間、好ましくは約200μMから約800μMの間のIC50値を有する。
実施例5
化合物を動物モデル生体内においてTNFαの放出を阻害する能力についてスクリーニングする(例えば、グリズウォルド(Griswold)ら、ドラッグス・アンダー・エクスペリメンタル・アンド・クリニカル・リサーチ(Drugs Exp. Clin. Res.)、19:243〜248(1993年);バジャー(Badger)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・・セラピューティックス(J.Pharmacol. Exp. Ther.)、279:1453〜1461(1996年);ドンら、アニューアル・レビュー・オブ・イミュノロジー、20:55〜72(2002年)(また本明細書に引用された参考文献);オノら、細胞シグナル伝達、12:1〜13(2000年)(また本明細書に引用された参考文献);ならびに、グリフィス(Griffiths)ら、現代リウマチ学報告書(Curr.Rheumatol. Rep.)、1:139〜148(1999年)を参照のこと)。
いかなる特定の理論に縛られずに、このモデルにおけるTNFαの阻害は、化合物によるp38MAPキナーゼの阻害に起因すると考えられいる。
雄スプラーグドーリーラット(0.2〜0.35kg)を無作為に6匹以上のグループに分け、試験化合物をそれぞれの場合において適する製剤中にある状態で、それらラットに注入もしくはボーラス注射によって静脈内に投薬するか、あるいは、経口的に投薬する。処置の10分〜24時間後、リポ多糖類大腸菌/0127:B8(0.8mg/kg)をD−ガラクトサミンの存在下で静脈投与する。血中レベルが試料であり、試料をリポ多糖類による処置の1.5時間後に収集する。血清TNFαおよび/またはIL−6を適切なELISAキットを使用して決定し、媒介物処理した対照からの血清TNFαおよび/またはIL−6と比較する。
好ましい化合物は、この生体内アッセイにおいてTNFαの放出を阻害する。好ましい化合物は、500mg/kg未満、好ましくは400mg/kg未満、好ましくは200mg/kg未満、好ましくは100mg/kg未満、より好ましくは50mg/kg未満、より好ましくは40mg/kg未満、より好ましくは30mg/kg未満、より好ましくは20mg/kg未満、より好ましくは10mg/kg未満のED50値を示す。
化合物によるp38の阻害のIC50を決定する方法は、前述したようなp38MAPKの下流基質の任意のものの定量的検出を可能にする、当技術分野で知られている任意の方法を含む。したがって、これらの方法は追加的に、個々かまたは遺伝子アレイによるかのいずれかで、p38によって調節されることが知られている遺伝子の発現の検出を含むがこれに限定されない。
生物学的試験の結果
上記の実施例2(TNFα阻害)および実施例3(ATPliteアッセイ)で説明したようにアッセイした各化合物についてのデータセットを、対照のパーセンテージ(POC)データに基づいてビンにグループ化した(binned)。用量反応曲線からのデータを有する化合物のサブセットについて、750μMのスクリーニング濃度でのPOC計算値を、既存のEC50、CC50、ならびに傾き(HillSlope)値から、100%の上方漸近線(upper asymptope)および0%の下方漸近線(lower asymptope)を仮定して、標準4パラメータ曲線適合方程式を使用することにより、誘導した。関連方程式は、POCTNFα=(100−0)/(1+(750/EC50)^傾き)、および、POCATPlite=(100−0)/(1+(750/CC50)^傾き)である。これらの値を既存のPOC決定値と共に平均して、適切にビンにグループ化されうるデータセットを作った。
データを以下の基準を使用してビンにグループ化した。ビンA(最大阻害)のPOCは、33未満であり;ビンBのPOCは、33、および66未満であり;ビンCは、66〜100であり、ATPliteのPOCは、90を上回るか、または、ATPliteのPOCは、TNFαのPOCより少なくとも2倍上回るか、のいずれかである。所与の化合物についてのATPliteのPOCが、1)90を超える、または、2)TNFαのPOCより少なくとも2倍上回るか、のいずれでもなかった場合、その化合物を、TNFαのPOCに関わらず、ビンCに置いた。それぞれ、2を上回るか、または2未満のいずれかであったCC50:EC50比を有する、完全用量反応曲線に基づいた、化合物10、21、47、160、179、189、193のビンへのグループ化のために、調節を施した。前者の場合、化合物を、TNFαのPOCに基づいて適切なビンに残し、後者の場合、化合物をビンCに置いた。
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本発明は、明確さ、および理解の目的のためにいくらか詳細に説明されたが、当業者は、方式および詳細において様々な変更を、発明の真の範囲から逸脱することなく施されうることを認めるであろう。上記で参照した全ての図面、表、付録、特許、特許出願、および刊行物は参照により本明細書に組み込むものとする。

Claims (20)

  1. の化合物であって、
    Figure 0005627574

    式中、Mは、CRであり;Aは、CRであり、;Lは、CRであり、;Bは、CRであり;Eは、CXであり;Gは、CXであり;Jは、CXであり;Kは、CXであり;断続線は、二重結合であり;
    は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、スルホンアミド、ハロ、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され;
    は、置換アリール;非置換ヘテロアリール;ならびにハロ、非置換アルキル、アルケニル、OCF、NO、OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、COH、COアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Rの該非置換ヘテロアリールは、ピリジルを含まず;
    は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され;
    は、水素、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルケニレンアリールからなる群から選択され;
    、X、X、およびXは、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、XおよびXは共に、nが1または2である−O(CHO−を含む5もしくは6員環を形成し、ここでX、X、X、およびXのうちの少なくとも1つは、水素ではなく、そして
    は水素であるが、
    但し、(a)X、X、X、およびXのうちの少なくとも1つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、(b)R、R、R、もしくはRのうちの少なくとも1つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつく、化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. およびRが水素である、請求項1に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. が、置換アリール;および非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、COH、COアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  4. が、置換アリール;非置換ヘテロアリール;および非置換アルキルで置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  5. が、置換フェニル、ピラゾール、およびメチル−ピラゾールからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. が水素である、請求項2に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  7. が、置換アリール;非置換ヘテロアリール;および非置換アルキルで置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  8. が、置換フェニル、ピラゾール、およびメチル−ピラゾールからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  9. が、置換アリール;非置換ヘテロアリール;および非置換アルキルで置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  10. が、置換フェニル、ピラゾール、およびメチル−ピラゾールからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  11. 以下:
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    Figure 0005627574
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    からなる群から選択される、化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物
  12. Figure 0005627574
    からなる群から選択される、化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  13. 炎症状態または線維症状態の治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
  14. 前記炎症状態または線維症状態が、ストレス活性化プロテインキナーゼにより媒介される、請求項13に記載の組成物。
  15. 前記ストレス活性化プロテインキナーゼがMAPキナーゼである、請求項14に記載の組成物。
  16. 前記炎症状態または線維症状態は、線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺線維症、平滑筋腫、心内膜心筋線維症、リウマチ様関節炎;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風;敗血症;敗血症性ショック;エンドトキシンショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;筋筋膜性疼痛症候群(MPS);細菌性赤痢;喘息;成人
    呼吸促迫症候群;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;糸球体腎炎;強皮症;慢性甲状腺炎;グレーヴス病;オーモンド病;自己免疫性胃炎;重症筋無力症;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性好中球減少症;血小板減少症;膵線維症;慢性活動性肝炎;肝線維症;腎疾患;腎線維症、過敏性腸症候群;発熱;再狭窄;脳性マラリア;血性傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性疼痛;慢性疼痛;アレルギー;心肥大、慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;珪肺症;肺サルコーシス;骨吸収疾病;ガン;多発性硬化症、ループス;線維筋痛症;エイズ;帯状疱疹、ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染;インフルエンザウイルス感染;重症急性呼吸器症候群(SARS);サイトメガロウイル感染ス;および糖尿病からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
  17. 前記炎症状態または線維症状態は、線維症、特発性肺線維症、炎症性肺線維症、平滑筋腫、心内膜心筋線維症、リウマチ様関節炎;変形性関節症;痛風;膵線維症;肝線維症;腎線維症、滑液包炎、腱炎および線維筋痛症からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
  18. 前記炎症状態または線維症状態は、線維症、特発性肺線維症、炎症性肺線維症、膵線維症;肝線維症;腎線維症、平滑筋腫、心内膜心筋線維症、および線維筋痛症からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
  19. 前記炎症状態または線維症状態は、特発性肺線維症である、請求項18に記載の組成物。
  20. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
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