DE2366349C2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridonInfo
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Description
CH3
oder sein Tautomeres
OH
OH
CH3
mit Brom- oder Iodbenzol unter Rückfluß, in Anwesenheit
eines Alkalimetallcarbonate und von fein verteilten! Kupfer, das durch Ausfällen aus einer
Kupfersulfatlösung mittels Zinkstaub erhalten worden ist, und in Abwesenheit eines Lösungsmittels
umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-1 -phenyl-2-( 1 H)-pyridon der Formel
CH3
Bestimmte substituierte Pyridone, insbesondere diejenigen, die Phenylaminderivate als N-Substituenten aufweisen,
sind als schmerzlindernd bekannt, weisen jedoch eine zu hohe Toxizität auf.
Während gemäß der US 29 47 755 das 5-Methyll-phenyl-2-(lH)-pyridon
als eines von mehreren möglichen Zwischenprodukten zur Herstellung von 5-Methyl-(m-nitrophenyl)-2-pyridon
verwendet worden ist, liegt jedoch kein Hinweis auf seine Eignung als therapeutisches
und insbesondere schmerzstillendes Mittel vor, so daß der Frage seiner Herstellung wenig Interesse
gewidmet worden ist.
Es wurde nun gefunden, daß das 5-Methyl-l-phenyl-2-(l
H)-pyridon im Vergleich mit dem Analgetikum Aminopyrin
(4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on)
bei Versuchstieren exzellente Eigenschaften als schmerzlinderndes, entzündungshemmendes und
fiebennilderndes Mittel, sowie eine geringere Toxizität aufweist, wenn es in entsprechender Dosierung entweder
oral oder intraperitoneal verabreicht wird.
Es ist auch festgestellt worden, daß das 5-Methyll-phenyl-2-{lH)-pyridon bei oraler Einnahme den Harnsäurespiegel im Blutserum ohne Krislallablagerung von Harnsäure oder Harnsäuresalzen in den Knochengelenken oder Körperorganen wesentlich erniedrigt.
Es ist auch festgestellt worden, daß das 5-Methyll-phenyl-2-{lH)-pyridon bei oraler Einnahme den Harnsäurespiegel im Blutserum ohne Krislallablagerung von Harnsäure oder Harnsäuresalzen in den Knochengelenken oder Körperorganen wesentlich erniedrigt.
ίο Ober eine längere Zeitdauer zeigten sich bei wiederholter
Einnahme von 5-Methyl-l-phenyl-2-(lH)-pyridon keine unerwünschten Nebenwirkungen. Bei effektiver
Dosierung ist diese Verbindung gegenüber anderen, den Harnsäurespiegel erniedrigenden Analgetica leichter
lösbar und gegenüber Körpergeweben weniger reizend. N-aromatisch substituierte Pyridone von^-sr Art des
5-Methyl-l-phenyl-2-(lH)-pyridons ließen sich bisher
aus schwer erhältlichen Ausgangsstoffen oder über Derivate erhalten, zu deren Darstellung die Verwendung
von ätzenden und gefährlichen Stoffen, wip z. B. Alkaiimetallhydriden,
notwendig war, z. B. durch die Ringbildung geeigneter Diol-Zwischenprodukte gemäß der US
29 47 754, die teuer und schwer erhältlich sind, durch die Reaktion von Cyanacetanilid mit 2,4-Diketonen gemäß
»Chemical Abstracts«, Bd. 72, 308, durch die katalytische Dehydrierung geeigneter Dihydro-2-pyridone gemäß
J. Org. Chem., Bd. 26, 2586 oder in einer Ausbeute von 15—25% durch die Reaktion eines geeigneten
2-PyridonalkaIimetaIlsaIzes, erhalten durch die Umsetzung
von Pyridon mit einem Alkalimetallhydrid, mit einer geeigneten halogenierten Arylverbindung gemäß
der GB 12 38 959 und der US 29 47 755. Diese Verfahren sind schwer durchführbar und unwirtschaftlich und
sie ergeben oftmals nach umständlicher Umsetzung teuerer Ausgangsstoffe nur geringe Ausbeuten.
Bekannt ist die Herstellung von Triphenylamin über die Ullmann-Reaktion durch Erhitzen von Diphenylamin
und Iodbenzol mit Kaliumcarbonat und etwas Kupferpulver oder Kupferbronze in Nitrobenzollösung, wobei
das Wasserstoffatom des sekundären Amins durch eine Phenylgruppe ersetzt wird, wie aus H. Beyer,
»Lehrbuch der Organischen Chemie«, 1961, Seite 456 und »Organic Syntheses«, Band 1 (1932), Seiten 529 bis
532 hervorgeht. In der genannten Literaturstelle »Organic Syntheses« wird als Kupferpulver »Naturkupfer
C« empfohlen, obwohl Kupferbronze: auch als brauchbar bezeichnet wird, und es werden nach einer Reaktionsdauer
von 24 Stunden und einem * 'mkristallisieren
des Produkts 68—84% der theoretischen Ausbeute erhaiton. Bei diesel Reaktion entsteht somit aus dem sekundären
Amin, .lämlich dem Diphenylamin, ein tertiäres
Amin. Eine hiermit konkurrierende Reaktion ist die zur Herstellung von Diphenyl bekannte, bei der das
Iodbenzol alleine mit dem Kupfer unter Rückfluß erhitzt wird, wie aus Fieser und Fieser »Lehrbuch der
Organischen Chemie«, 1954, Seite 746 hervorgeht.
Es war jedoch nicht voraussehbar, ob das 5-Methyl-2-pyridon
über diese Reaktion in analoger Weise und mit annehmbarer Ausbeute zu 5-Methyl-l-phenyl-2-(lH)-pyridon
umsetzbar ist, weil die Pyridone tautomere Verbindungen sind, bei denen 2wei verschiedene
isomere Molekülsorten nebeneinander bestehen. Diese stehen in einem chemischen Gleichgewicht, das durch
Außeneinwirkungen wie Temperatur, Druck, Abfangen eines Bestandteils mit Chemikalien usw. verschoben
werden kann, so daß nicht ohne weiteres voraussetzbar ist, daß ein Pyridon bei einer bestimmten chemischen
Reaktion in einer bestimmten Form vorliegen muß.
Das 5-Methyl-l-pyridon kann zwei Formen aufweisen,
in denen es seinerseits als sekundäres Amin oder auch Säureamid bzw. Säureimid und andererseits als ein
tertiäres AmLn in Form eines Hydroxypyridins, d. L eines
Phenols mit aromatischer Struktur zu betrachten ist Möglicherweise kann diese Substanz in beiden Formen
gleichzeitig an einer bestimmten Reaktion teilnehmen, wobei sich dies in entsprechender Weise auf die Ausbeuten
der jeweiligen Endprodukte auswirkt
In »Chemische Berichte« (1906), Band 39, Seiten 1691
bis 1692 ist beschrieben, daß die Anthranilsäure durch Umsetzen mit Brombenzol, Kaliumcarbonat und »Naturkupfer
»C« nach ca. drei Stunden mit einer Ausbeute von 99% zu Phenylanthranilsäure phenyliert wird. Somit
wird über die UUmann-Reaktion ein primäres Amin ;5 in ein sekundäres Amin umgewandelt
Da jedoch gemäß den vorstehend erwähnten Literaturstellen »Organic Syntheses« und H. Beyer sekundäre
Amine, wenn aucH nach längerer Zeit, durch die UIlmann-Reaktion
in tertiäre Amine umgewandelt werden, ist es nicht verständlich, warum diese Reaktion nicht zur
Bildung von Diphenylanthranilsäure weiterläuft, denn
von diesem Produkt ist zumindest nach drei Stunden offensichtlich noch nichts vorhanden.
In der vorstehend erwähnten Litersturstelle »Chemisehe
Berichte« wird erwähnt, daß mit der gleichen Reaktion Säureamide in Säureanilide umsetzbar sind. Es
wurde das Benzamid, das eine primäre Aminogruppe enthält, in zwei Stunden zu Benzanilid, einem Imid, umgesetzt
Die Ausbeute betrug 50 % der theoretischen, jedoch bis 80% im Einschlußrohr. N&.'ht klar ist, ob die
angegebene höhere Ausbeute a'if einen erhöhten Druck
oder auf den Ausschluß von Luft zurürHzufuhren ist Es
wird nicht berichtet, ob die Reaktion zur Bildung eines tertiären Armins weiterläuft
Gemäß dieser Druckschrift wird auf ähnliche Weise das Salicylamid, das eine Säureamidgruppe und eine
phenolische Hydroxylgruppe enthält, zu Salicylanilid
mit einer Ausbeute von 56% umgesetzt Über eine weitere Umsetzung des Produkts, das eine sekundäre 4P
Amingruppe bzw. eine Säureimidgruppe, sowie eine phenolische Hydroxylgruppe enthält, wird nichts berichtet
In »J. American Chemical Society«, Band 50 (1928), Seiten 859 bis 866 wird über die Umsetzung eines Saureimids
mittels der Ullmann-Reaktion berichtet Es wird N-Acetyltoluidin zu N-Phenyl-p-toluidin umgesetzt.
Hierbei wird die COCH3-Gruppe abgespalten und es entsteht kein tertiäres Amin, sondern ein sekundäres
Amin. Würde man aus diesem Ergebnis auf ein analoges Verhalten eines 2-Pyridons schließen wollen, müßte mit
einer Spaltung des Pyridonringes gerechnet werden.
Einige experimentelle Daten über die Reaktionen eines
Pyridons ergeben sich aus »Chemical Abstracts«, Band 65 (1966), 16 936, wo die Umsetzung des Natriumderivates
des 2-Pyridons mit 1-BromisochinoIin in Gegenwart von Kupferbronze erwähnt wird. Es entsteht
nach vier Stunden unter anderem l-(l-Isochinolyl)-2-pyridon mit einer Ausbeute von 38,9%. Diese Ausbeute
wurde chromatographische bestimmt, so daß die bei einer Reinigung durch Umkristallisieren auftretenden
Verluste vermieden wurden. Die angegebenen Nebenprodukte ergeben keinen Hinweis auf eine Ringspaltung,
so daß eine Stabilität des Pyridonringes und somit das Vorliegen eines gewissen aromatischen Charakters
des 2-Pyridons angenommen werden muß. Die Nebenprodukte lassen auch auf den Ablauf von Reaktionen
schließen, an denen die Hydroxylgruppe des Pyridons beteiligt ist
Aus diesem Ergebnis kann nicht darauf geschlossen werden, daß bei Einsatz des 5-Methyl-2-pyridons ein
nahezu gleichartiges Ergebnis, insbesondere in bezug auf Ausbeuten zu erwarten ist Infolge mesomerer Effekte
der Methylgruppe in der 5-Stellung könnte sogar eine Elektronenverschiebung in Richtung des Pyridonringes
und eine Steigerung des aromatischen Charakters des Moleküls erwartet werden.
In zusätzlicher Weise handelt es sich bei der Ullmann-Reaktion um eine katalytische, bei der Voraussagen bezüglich
des Ablaufes und der Ausbeute problematisch sind.
Die vorstehend erwähnte Literaturstelle »J.American Chemical Society« weist bereits darauf hin, daß bei dieser
Reaktion die Ergebnisse mit verschiedenen Reaktionsmitteln und verschiedenen Katalysatorproben erheblich
voneinander abweichen können. Untersucht wurde die Umsetzung von N-Acetyl-p-toluidin mit Phenylbromid
zu N-Phenyl-p-toluidin unter verschiedenen Bedingungen und unter Verwendung von 14 Kupferkatalysatoren
verschiedener Art Den Ergebnissen ist entnehmbar, daß die Form des Katalysators für die Ausbeute
wesentlich ist Bei dem Katalysator soll es sich nicht um einen Kontaktkatalysator, sondern um einen,
der durch eine Reaktion der Kupfer enthaltenden Substanz mit dem acetylierten Amin oder dem Phenol in
Gegenwart von Luft gebildet werden muß, handeln. Das Entstehen geringer Ausbeutet; wird nicht primär dem
Auftreten von Nebenreaktiomen, sondern einem Unwirksamwerden des Katalysators im Verlauf der Reaktion
zugeschrieben. Der Einsatz größerer Ausgangsmengen des Katalysators oder das Zugeben weiterer
Mengen des Katalysators, nachdem die Ausgangsmenge unwirksam geworden ist, soll zu keiner Besserung
führen.
Bei der untersuchten Reaktion wurden gute Ergebnisse in Abwesenheit eines Lösungsmittels und unter
Verwendung von »Naturkupfer C« erzielt Die Gegenwart von Wasser soll vermieden werden. Der angegebene
Katalysator wird erhalten durch Zermahlen von metallischem Kupfer unter öl. Wurde dieses »Naturkupfer
C« mit Ether entfettet dann in einem Wasserstoffstrom reduziert und danach in einem Rohr eingeschmolzen,
ergab sich jedoch eine erhebliche Reduzierung seiner Wirksamkeit Erwähnt ist auch ein aus metallischem
Kupfer bestehender Katalysator, der durch die Wirkung von Zinkstaub auf eine konzentrierte Lösung von Kupfersulfat
hergestellt wird. Die damit erzielten Ergebnisse erscheinen jedoch weniger gut
Eine allgemeine Empfehlung bezüglich eines zu einer bestimmten Umsetzung bei der Ullmann-Reaktion zu
verwendenden Katalysators und gegebenenfalls seiner Vorbehandlung, kann dieser Druckschrift nicht entnommen
werden.
Aufgabe der Erfindung ist es demgemäß, ein Verfahren
zur Herstellung von 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon zu erarbeiten, bei dem mit leicht erhältlichen Ausgangsstoffen
und einfachen Verfahrensschritten das gewünschte Produkt in reiner Form in zumindest annehmbaren
Ausbeuten erhältlich ist.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ergibt sich aus dem kennzeichenden Teil des Patentanspruchs.
Bei dem eriindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion
unter Rückfluß und in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln in flüssiger Phase
durchgeführt, wobei in dem Gemisch der Ausgangsstoffe oder der Reaktionsprodukte im Laufe der Reaktion
ein Eutektikum entstehen kann.
Anders als bei Verfahren, bei denen ein Alkalimetallhydrid
eingesetzt wird, ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Arbeiten unter absolut wasserfreien Bedingungen
und unter einer inerten Atmosphäre nicht erforderlich. Es ist jedoch vorteilhaft mit einer zur Reaktion
mit dem Halogen überstöchiometrischen Menge an wasserfreiem Alkalimetallcarbonat zu arbeiten, weil
% das Alkalimetallcarbonat dann in konzentriertester
U Form vorliegt Die geeignetsten Alkalimetallcarbonate
ς> sind Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat Natriumcarbo-
l'j nat und Lithiumcarbonat Bevorzugt wird wasserfreies
f'?; Kaliumcarbonat.
% Das eingesetzte feinverteilte Kupfer läßt sich durch
j* Ausfällen von Kupfer aus einer Kupfersulfatlösung (Cu-
:h\ SO4) durch Zugabe von Zinkstaub erhalten.
% Anhand des nachstehenden Beispiels wird das erfin-
if dungsgemäße Verfahren näher erläutert
|f Beispiel
U Eine feinpulverisierte Mischung aus 213 g 5-Methyl-
5? 2-pyridon, 30,4 g wasserfreiem K2CO3, 0,25 g Kupfer-
4s pulver (mit Zink gefällt) und 40 ml Iodbenzol wurde 18
V Stunden mechanisch gerührt und unter Rückfluß erhitzt
W Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 150 ml Benzol ver-
gi setzt und filtriert und das Filtrat mit Kohlenstoff ent-
Tvi färbt Das entfärbte Benzolfiltrat wurde zunächst zu ei-
1■:' nem Öl eingedampft Durch Aufrühren mit Petrolether
'[:] und anschließendem Abkühlen ergaben sich 313 g
! (85%) einer braunen festen Substanz mit einem
Schmelzpunkt von 90—94° C. Diese wurde aus heißem
Wasser umkristallisiert, wobei sich eine weiße feste
; Substanz mit einem Schmelzpunkt von 102—1040C er-
■il. gab.
50
55
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-MethyI-l-phenyl-2-(lH)-pyridon der FormelCH3dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-MethyI-2-pyridon der Formel
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