WO2007006591A2 - Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations - Google Patents

Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations Download PDF

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WO2007006591A2
WO2007006591A2 PCT/EP2006/009181 EP2006009181W WO2007006591A2 WO 2007006591 A2 WO2007006591 A2 WO 2007006591A2 EP 2006009181 W EP2006009181 W EP 2006009181W WO 2007006591 A2 WO2007006591 A2 WO 2007006591A2
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acid
methylpyridin
methoxy
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Geneviève BALME
David Conreaux
Nuno Monteiro
Emmanuel Bossharth
Philippe Desbordes
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Bayer Cropscience Sa
Centre National De La Recherche Scientifique
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Definitions

  • the present invention describes a new process for the preparation of ⁇ , O-disubstituted 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - ones. These compounds may be symmetrical or unsymmetrical and are especially useful for the synthesis of compounds with agrochemical or pharmaceutical activity.
  • the compounds of the present invention possess a particularly interesting reactivity towards organometallic compounds, especially organopalladic compounds for the creation of a carbon-carbon bond.
  • the 1, 3 and / or 5-substituted-4-hydroxypyridin-1 (1H) -one unit is present in many natural compounds with diverse and interesting biological activities.
  • funiculosine possessing fungicidal activity there may be mentioned funiculosine possessing fungicidal activity, militarin A having neurotropic activity or cordypyridone B possessing antimalarial activity (Scheme 1).
  • the 1-substituted 3-hydroxypyridin-2 (1H) -one unit, and / or 5, and / or 6 is also present in numerous synthetic compounds exhibiting a pharmaceutical activity, in particular as modulators of p38 MAP kinase.
  • Such compounds are in particular described in International patent applications WO-2003/068230 and WO-2005/018557.
  • Such compounds are also known as angiotensin II receptor inhibitors according to the application EP-500297.
  • the present invention describes a general and efficient method of symmetric 3.5 dihalogenation of the 1-substituted 4-hydroxypyridin-1 (1H) -one unit.
  • the present invention describes a general and efficient method of 3,5 unsymmetrical dihalogenation of the 1-substituted 4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) -one unit.
  • the present invention therefore describes a new process for the preparation of 3,5-dihalo (symmetrical and unsymmetrical) 4-hydroxypyridin-2 (1H) -O, disubstituted O -ones, useful as intermediates for the synthesis of active compounds agrochemical or pharmaceutical.
  • organometallic compounds Numerous methods for creating C-C bonds by the use of organometallic compounds have been described in the literature. They involve the coupling between an organometallic such as organomagnesiums, organozincs, organocuprates, organopalladics and other organometallic compounds including halides or triflates of alkyls, vinyls, aryls or heteroaryls, or true alkynes.
  • organometallic such as organomagnesiums, organozincs, organocuprates, organopalladics and other organometallic compounds including halides or triflates of alkyls, vinyls, aryls or heteroaryls, or true alkynes.
  • the present invention also relates to the use of organometallic compounds, especially organopalladic compounds, to effectively create a DC bond at the 5-position of a 3,5-dihalogeno (symmetrical and unsymmetrical) 4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ , O-disubstituted, optionally followed by the creation of a second CC bond in the 3-position of a 5-G-3-halogeno-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ , O-disubstituted where G is the alkyl, vinyl, alkyne, aryl or heteroaryl group introduced during the first creation of the CC bond.
  • the present invention relates to a process (process A according to the invention) for the preparation of a 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ , 0-disubstituted of formula (I ) and its salts,
  • X 1 and X 2 simultaneously represent the chlorine, bromine or iodine atom
  • R 1 represents Ci-C ⁇ - alkyl, C r C 8 -halogenoalkyl comprising from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cyclohaloalkyl comprising from 1 to 5 atoms of halogen, C 1 -C 8 alkoxyalkyl, dC 8 -haloalkoxyalkyl comprising 1 to 5 halogen atoms, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 haloalkenyl comprising 1 to 5 halogen atoms, -alcynyl 3 -C 8, C 3 -C 8 - comprising halogénoalcynyl of 1 to 5 carbon halogen, cyanoalkyl, Ci-C 8 -alkylcarbonyl, C 1 - C 8 -halogénoalkylcarbonyl comprising 1 to 5 carbon halogen, arylcarbon
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 and X 2 are as previously defined; the superelectrophilic halogen being generated by the action of at least two equivalents of a halogen donor compound such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (iodine chloride) ), or a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono or dihalogenated hydantoins or isocyanuric acid di or trihalogen; in the presence of a quantity, catalytic or otherwise, of a strong acid such as triflic acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, bromodifluoroacetic acid, chlorodifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acid dichloroacetic; in the
  • the present invention relates to a method (process B according to the invention) for the two-step preparation of a 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ /, O-disubstituted formula (I), as well as its salts, in which - X 1 and X 2 independently of one another represent the chlorine, bromine or iodine atom; - R 1 , R 2 and R 3 are as defined above; comprising the following steps: - Step 1: by monohalogenation in position 3 of 4-hydroxypyridin-2 (1H) -one N 1 O- disubstituted by means of an electrophilic halogen, or by means of a superigmaphile halogen to give a 3-halo 4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ /, O-disubstituted according to scheme 5:
  • X 1 represents the iodine atom or the bromine atom or the chlorine atom; the superelectrophilic halogen being generated by the action of an equivalent of a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (iodine chloride), or a haloamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono or dihalogenated hydantoins or isocyanuric acid di or trihalogen; in the presence of a catalytic or non-catalytic quantity of a strong acid such as triflic acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, bromodifluoroacetic acid, chlorodifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid; in the presence or absence of an
  • step 2 by a second halogenation of a 3-halo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one-,, 0-disubstituted, by means of a superelectrophilic halogen to give
  • X 1 and X 2 are independently or simultaneously the iodine atom or the bromine atom or the chlorine atom; the superelectrophilic halogen being generated by the action of at least one equivalent of a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (iodine chloride) or a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono or dihalogenated hydantoins or di or trihalogenated isocyanuric acid; in the presence of a catalytic or non-catalytic quantity of a strong acid such as triflic acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, bromodifluoroacetic acid, chlorodifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroace
  • the electrophilic halogen can be generated by known methods.
  • a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (chloride iodine), or a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono or dihalogenated hydantoins or isocyanuric acid di or trihalogen in a very large number solvents such as halogenated solvents, acetonitrile or acetic acid.
  • a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (chloride iodine)
  • a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimi
  • a halogen atom denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkyl group, an alkenyl group and an alkynyl group as well as the parts comprising these groups may be linear or branched;
  • an aryl group refers to phenyl or naphthyl optionally substituted by one or more halogen atoms, d-C ⁇ -alkyl groups, Ci-C 8 -halogénoalkyl groups comprising 1 to 5 carbon halogen, dC 8 -alkoxy groups , Ci-C 8 -haloalkoxy groups comprising from 1 to 5 halogen atoms, cyano, nitro, carboxy, d-C ⁇ -alkylcarbonyl groups, C 1 -C 8 -halogenoalkylcarbonyl groups comprising from 1 to 5 halogen atoms, groups C 1 -C 8 alkoxycarbonyl;
  • a heteroaryl group denotes the pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, thiophenyl, benzothiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidinyl group; , quinazolinyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, pyridazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl or optionally substituted by one or more halogen atoms, groups Ci-C 8 alkyl, dC 8 -halogénoalkyl groups comprising 1 to 5 carbon
  • the 4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ /, O-disubstituted may be substituted in positions 3 and 5 by two halogens X 1 and X 2 as defined above.
  • the process according to the invention is applicable to the preparation of 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - ones-O-disubstituted salts of formula (I) in which:
  • X 1 is in position 3 and X 2 in position 5, they both represent bromine;
  • X 1 is in position 3 and represents bromine and X 2 is in position 5 and represents iodine.
  • the ⁇ , O-disubstituted 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - oysters of formula (I) are substituted on the nitrogen by a group R 1 as defined previously.
  • the process according to the invention is applicable to the preparation of ⁇ , O-disubstituted 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -ones of formula (I) in which: • R 1 represents C r -C 8 alkyl, dC 8 -alkoxyalkyl, dC 8 -alkylcarbonyl, C 1 -C 8 - alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl; or
  • R 1 represents a nitrogen-protecting group such as methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl groups; acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, benzoyl, allyl, benzyl, diphenylmethyl, [(2-trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • a nitrogen-protecting group such as methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl, t-but
  • the process according to the invention is applicable to the preparation of ⁇ , O-disubstituted 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -ones, of formula (I) in which:
  • R 1 represents d-C ⁇ -alkyl, CrC 8 -alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl; or
  • R 1 represents a nitrogen-protecting group such as methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl, acetyl, benzoyl, benzyl, diphenylmethyl groups.
  • the ⁇ , O-disubstituted 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -ones of formula (I) are substituted on the oxygen by a group R 2 as defined above.
  • the process according to the invention is applicable to the preparation of 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - ones-O-disubstituted salts of formula (I) in which:
  • R 2 is d-C ⁇ -alkyl, dC 8 -alkoxyalkyl, dC 8 -alkylcarbonyl, C 1 -C 8 - alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, carbamoyl, C r -C 8 -alkylcarbamoyl, di-C r C 8 - alkylcarbamoyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl; or
  • R 2 represents an oxygen-protecting group such as methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl, 1- (2-chloroethoxy) groups; ) ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, t-butyl, allyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dinitrophenyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl , t-butyldiphenylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, formyl,
  • the process according to the invention is applicable to the preparation of 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - ones-O-disubstituted salts of formula (I) in which: R 2 represents CrCs-alkyl, Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl, arylcarbonyl, C 1 -C 8 -alkylcarbamoyl, di-C 1 -C 8 -alkylcarbamoyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or
  • R 2 represents an oxygen-protecting group such as methoxymethyl, benzyloxymethyl, benzyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, formyl, acetyl, benzoyl, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl groups.
  • the ⁇ , O-disubstituted 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -ones of formula (I) are substituted in position 6 by a group R 3 as defined above.
  • the process according to the invention is applicable to the preparation of 3,5-dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one-disubstituted O-salts of formula (I) in which R 3 represents hydrogen, d-Ca-alkyl, dC 8 -haloalkyl comprising 1 to 5 halogen atoms, aryl, heteroaryl.
  • Process A comprises the dihalogenation at the 3-position and 5-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - one ⁇ , 0-disubstituted, by means of a superelectrophilic halogen to give a 3, 5-Dihalo-4-hydroxypyridin-2 (1H) -O- / O-disubstituted.
  • the superelectrophilic halogen can be generated by the action of two or more equivalents of a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (iodine chloride) , or a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono or dihalogenated hydantoins or isocyanuric acid di or trihalogen, in the presence of a catalytic amount or not strong acid such as triflic acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, bromodifluoroacetic acid, chlorodifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid in the presence or absence of an organic solvent ,
  • a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (mol
  • the halogen donor may be chosen from NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NIS (N-iodosuccinimide); • from 2 to 5 equivalents of the halogen donor can be used;
  • the strong acid may be chosen from triflic acid or trifluoroacetic acid;
  • the halogen donor may be chosen from NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NIS (N-iodosuccinimide);
  • the strong acid may be chosen from triflic acid or trifluoroacetic acid; • 0.5 to 2 equivalents of strong acid can be used.
  • Standard temperature conditions are suitable for process A.
  • the temperature will be between -78 ° C. and the reflux of the solvent; more preferably, the temperature will be between 20 ° C. and the reflux of the solvent.
  • an organic solvent is not essential for process A.
  • an organic solvent may be used and chosen from aliphatic solvents, halogenated aliphatic solvents, aromatic solvents, solvents ethereal, cyano aliphatic solvents, cyano aromatic solvents; more preferably selected from cyano aliphatic solvents such as acetonitrile, propionitrile or from cyano aromatic solvents such as benzonitrile.
  • Step 1 of Process B according to the present invention comprises halogenation at the 3-position of a ⁇ , 0-disubstituted 4-hydroxypyridin-2 (1H) -one, by means of an electrophilic or superelectrophilic halogen to give a 3-halo-4-hydroxypyridin-2 (1 / - /) - one ⁇ /, O-substituted.
  • the electrophilic halogen can be generated by methods known to those skilled in the art.
  • the superelectrophilic halogen it can be generated by the action of an equivalent of a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI ( iodine chloride), or a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono or dihalogenated hydantoins or isocyanuric acid di or trihalogen, in the presence a catalytic or non-catalytic amount of strong acid such as triflic acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, bromodifluoroacetic acid, chlorodifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, in the presence or absence of
  • a halogen donor such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bro
  • the halogen donor may be chosen from NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NIS (N-iodosuccinimide);
  • the strong acid may be chosen from triflic acid or trifluoroacetic acid; • from 0.1 to 50 equivalents of strong acid can be used
  • step 1 of method B the following conditions can be implemented independently or simultaneously
  • the halogen donor may be chosen from NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NIS (N-iodosuccinimide),
  • the strong acid may be chosen from tetramine or trifluoroacetic acid,
  • the temperature will be between -78 ° C. and the reflux of the solvent, more preferably the temperature will be between 20 ° C. and the reflux of the solvent.
  • Stage 1 of Process B does not necessarily require the use of an organic solvent
  • an organic solvent may be used and chosen from aliphatic solvents, halogenated aliphatic solvents, aromatic solvents, ethereal solvents, cyanoaliphatic solvents, cyanoaromatic solvents, more preferably selected from aliphatic cyanide solvents such as acetonitrile, propionitrile or from aromatic cyanic solvents such as benzomethyl
  • Step 2 of process B according to the present invention comprises the halogenation in the 5-position of a 3-halogen-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one-O-dububstituted, by means of a superelectrophilic halogen for give a 3,5-dihalogeno-4-hydroxypyridin-2 (1H) -one ⁇ /, O-unsubstituted (symmetrical or non-symmetrical)
  • Superelectrophilic halogen can be generated by the action of one or more equivalents of a donor of halogen such as Cl 2 (molecular chlorine), Br 2 (molecular bromine), I 2 (molecular iodine), ICI (iodine chloride), or a halogenamide such as NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N- bromosuccinimide), NIS (N-iodosuccinimide), mono- or dihalogenated hydantomes or di or thalogenated is
  • the strong acid may be chosen from triflic acid or trifluoroacetic acid; • 0.1 to 50 equivalents of strong acid can be used.
  • step 2 of method B the following conditions can be implemented independently or simultaneously:
  • the halogen donor may be chosen from NCS (N-chlorosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NIS (N-iodosuccinimide); 1 equivalent of the halogen donor can be used;
  • the strong acid may be chosen from triflic acid or trifluoroacetic acid;
  • step 2 of process B may be the same as those used for step 1.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above;
  • X 1 and X 2 represent, independently of one another, the iodine atom, the bromine atom or the chlorine atom;
  • G 1 and G 2 represent, independently of each other, a C 1 -C 8 -alkyl group or a C 2 -C 8 -alkenyl group, for example a vinyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • Step 1 Preparation of 3-bromo-4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) -one (compound 8) 1 g (7.14 mmol) of 4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) - one is dissolved in 20 ml of a mixture of 1/4 acetic acid and dichloromethane and 0.84 ml (14.41 mmol) of bromine are added at once. The reaction medium is stirred for 15 hours at room temperature and protected from light. The reaction medium is treated by adding 15 ml of a saturated solution of sodium thiosulfate and then concentrated. The aqueous phase is neutralized and then extracted with 3 x 30 ml of dichloromethane.
  • Step 2 Preparation of 3-bromo-5-iodo-4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) -one (Compound 7) 1.05 g (4.81 mmol) of 3-bromine 4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) -one and 1.3 g (5.78 mmol) of N-iodosuccinimide are dissolved in 15 ml of acetonitrile and 0.55 g (4.81 mmol) of trifluoroacetic acid are added at one time. The reaction medium is stirred for 15 hours at ambient temperature and protected from light. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in 15 ml of dichloromethane.
  • Step 1 Preparation of 3-chloro-4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) -one (compound 10) to 80 mg (0.575 mmol) of 4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) -one dissolved in 5 ml of acetonitrile are added 84 mg (0.63 mmol) of N-chlorosuccinimide. The reaction medium is stirred for 3 hours at room temperature.
  • Step 2 Preparation of 3-chloro-5-iodo-4-methoxy-1-methylpyridin-2 (7H) -one (Compound 9) To a mixture of 30 mg (0.173 mmol) of 3-chloro-4-methoxy 1-methylpyridin-2 (7 / - /) - one and 47 mg (0.207 mmol) of N-iodosuccinimide dissolved in 4 ml of acetonitrile are added all at once 20 mg (0.173 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 15 hours at room temperature and protected from light. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in 5 ml of dichloromethane.
  • Example B1 Preparation of 4-methoxy-3,5-bis (4-methoxyphenyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (BD compound
  • Step 2 Preparation of 4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-3- (4-methylphenyl) pyridin-2 (1H) -one (compound B3) to 75 mg (0.231 mmol) of 3 -bromo-4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one dissolved in 4 ml of a 1: 1 mixture of toluene and ethanol, are successively added 5.2 mg.
  • Example B5 Preparation of ethyl 4- ⁇ -methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-ylbenzoate (Compound B4)
  • Step 2 of example B3 starting from 3-bromo-4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one prepared as in Step 1 of Example B3 is prepared in 91% yield of 4- [4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl. ] ethyl benzoate as a yellowish oil;
  • Example B7 Preparation of 4-methoxy-1-methyl-3- (2-naphthyl) -5-f3- (trifluorometriyl) prienyl) pyridin-2 (1/7) -one (Compound B6)
  • Step 1 Preparation of 3-bromo-4-methoxy-1-methyl-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine
  • Step 2 Preparation of 4-methoxy-1-methyl-3- (2-naphthyl) -5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2 (1 / -) - one (compound B6)
  • Example B8 Preparation of ethyl 4- ⁇ -methoxy-1-methyl-3- (4-methylpyryl) -2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-5-ylibenzoate (Compound B8) Step 1: Preparation of ethyl 4- (3-bromo-4-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-5-yl) benzoate (Compound B9)
  • Step 2 Preparation of ethyl 4- [4-methoxy-1-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridin-5-yl] benzoate (Compound B8)
  • step 1 of example B3 3-bromo-5-iodo-4-methoxy-1-methylpyridin-2 (H) -one prepared as in step 2 of Example 9 is prepared in 60% yield 3-bromo-5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-1-methylpyridin-2 (1H) -one as a white solid;
  • Step 1 Preparation of 3-iodo-4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (compound B 13)
  • Step 2 Preparation of 4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-3- (phenylethynyl) pyridin-2 (1H) -one (compound B12)

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Abstract

Procédé pour la préparation de 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one N,O-disubstituées. Ces composés peuvent être symétriques ou non symétriques et sont notamment utiles pour la synthèse de composés à activité agrochimique ou pharmaceutique.

Description

DlHALOGENATION D'HYDROXYPYRIDONES N.O-DISUBSTITUEES ET LEURS UTILISATIONS
DESCRIPTION
La présente invention décrit un nouveau procédé pour la préparation de 3,5-dihalogéno-4- hydroxypyridin-2(1 /-/)-ones Λ/,O-disubstituées. Ces composés peuvent être symétriques ou non symétriques et sont notamment utiles pour la synthèse de composés à activité agrochimique ou pharmaceutique.
Les composés de la présente invention possèdent une réactivité particulièrement intéressante vis-à-vis de composés organométalliques, notamment les composés organopalladiques pour la création d'une liaison carbone-carbone.
Le motif 4-hydroxypyridin-2(1H)-one substitué en 1 , 3 et/ou 5 est présent dans de nombreux composés naturels présentant des activités biologiques diverses et intéressantes. Parmi ceux- ci, on peut notamment citer la funiculosine possédant une activité fongicide, la militarinone A possédant une activité neurotropique ou la cordypyridone B possédant une activité antipaludique (schéma 1).
Figure imgf000002_0001
Schéma 1
Le motif 4-hydroxypyridin-2(1H)-one substitué en 1 , 3, et/ou 5, et/ou 6 est également présent dans de nombreux composés synthétiques présentant une activité pharmaceutique notamment comme modulateurs de p38 MAP kinase. De tels composés sont notamment décrit dans les demandes de brevet internationales WO-2003/068230 et WO-2005/018557 De tels composés sont également connus comme inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine II d'après la demande EP-500297
De nombreuses méthodes de dihalogénation symétrique en 3,5 du motif 4-hydroxypyrιdιn- 2(1H)-one non substitué en position 1 et donc existant également sous sa forme aromatique 2,4-dιhydroxypyrιdιne ont été décrites dans la littérature (schéma 2)
Figure imgf000003_0001
R = H, substituant X+ = cation halogène Schéma 2
On se rapportera, notamment, à la synthèse de la pyndovéncine décrite par J Balwm et al dans Org Lett , (2002), 4, 2121-2127 (X = Br), et à la préparation des 3,5-dιhalogéno-4-hydroxy-6- méthylpyrιdιn-2(1H)-ones fongicides et insecticides décrite dans le brevet US-3637722
A l'inverse, il n'est pas décrit dans la littérature de méthode générale de dihalogénation symétrique en 3,5 du motif 4-hydroxypyrιdιn-2(1/-/)-one substitue en position 1 pour lequel il n'existe plus de forme aromatique possible
Parmi les rares produits décrits,
- la 4-[(4-bromobenzyl)oxy]-3,5-dιιodo-1-méthylpyπdιn-2(1H)-one a été obtenue avec un rendement de 7% par dégradation ménagée (NaIO4 / KMnO4) d'un dérivé de l'aurodox (H Maehr et al , Can J Chem , (1980), 58, 501-526) ,
- les (3,5-dιfluoro-2-oxo-4-phénoxypyrιdιn-1 (2/-/)-yl)acetonιtrιle et (5-chloro-3-fluoro-2-oxo-4- phénoxypyrιdιn-1 (2/-/)-yl)acetonιtπle insecticides ont été obtenus indirectement par alkylation par le bromoacétonitπle de la 3,5-dιfluoro ou 5-chloro-3-fluoro-4-phénoxypyπdιn-2(1H)-one correspondante (demande de brevet européen EP1988-310620) ,
- la 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dιbromopyrιdιn-2(1H)-one a été obtenue avec un faible rendement de 15% par la dibromation par Br2 / AcOH de la 1-benzyl-4-(benzyloxy)-pyrιdιn- 2(1H)-one (demande de brevet internationale WO2005-018557 - exemple 36) , - le 1-benzyl-3,5-dιbromo-2-oxo-1 ,2-dιhydropyrιdιn-4-yl méthyl(phényl)carbamate a été obtenu avec un faible rendement de 14% comme produit secondaire lors de la monobromation par la NBS du 1-benzyl-2-oxo-1 ,2-dιhydropyrιdιn-4-yl méthyl(phényl)carbamate (demande de brevet internationale WO 2003-068230 - exemple 561 - étape B) , - le 4'-[(6-butyl-3,5-bromo-4-hydroxy-2-oxopyrιdιn-1(2/^)-yl)méthyl]bιphényl-2-carbonιtrιle a été obtenu avec un rendement de 45% par la dibromation par Br2 aqueux du 4'-[(6-butyl-4-hydroxy- 2-oxopyπdιn-1(2/-/)-yl)méthyl]bιphényl-2-carbonιtπle (demande de brevet européen EP1992- 301283 - exemple 49 - étape A)
La présente invention décrit une méthode générale et efficace de dihalogénation symétrique en 3,5 du motif 4-hydroxypyrιdιn-2(1H)-one substitué en position 1
De rares méthodes de dihalogénation non symétrique en 3,5 du motif 4-hydroxypyrιdιn-2(1 H)- one non substitué en position 1 et donc existant également sous sa forme aromatique 2,4- dihydroxypyndine ont été décrites dans la littérature Elles consistent en une première halogénation en 3 du motif 4-hydroxypyπdιn-2(1/-/)-one SUIVI d'une deuxième halogénation en position 5 dans le cas où le deuxième halogène introduit est moins electronégatif que le premier, en position 3, après migration de la position 3 en 5 du premier halogène, dans le cas où le deuxième halogène introduit est plus électronégatif que le premier, suivant l'ordre d'électronégativité F > Cl > Br > I (schéma 3)
< X1
Figure imgf000004_0001
électronégativite X2 > X1
Schéma 3
On se rapportera, notamment aux travaux de H J den Hertog et al , Rec Travaux Chimie Pays- Bas, (1951), 70, 353-360 A l'inverse, il n'est pas décrit dans la littérature de méthode générale de dihalogénation non symétrique en 3,5 du motif 4-hydroxypyridin-2(1H)-one substitué en position 1 pour lequel il n'existe plus de forme aromatique possible.
Pour le seul produit décrit, la 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorophényl)-5-iodo- 6-méthylpyridin-2(1/-/)-one a été obtenue par réaction successive par la NBS dans le dichlorométhane avec un rendement de 92% puis par la NIS dans le dichlorométhane en présence d'une quantité catalytique d'acide dichloroacétique avec un rendement de 32%, de la 4-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorophényl)-6-méthylpyridin-2(1 /-/)-one (demande de internationale WO-2005/018557 - exemple 374).
La présente invention décrit une méthode générale et efficace de dihalogénation non symétrique en 3,5 du motif 4-hydroxypyridin-2(1/-/)-one substitué en position 1.
La présente invention décrit donc un nouveau procédé pour la préparation de 3,5-dihalogéno (symétriques et non symétriques) 4-hydroxypyridin-2(1H)-ones Λ/,O-disubstituées, utilisables comme intermédiaires pour la synthèse de composés à activités agrochimique ou pharmaceutique.
De très nombreuses méthodes de création de liaisons C-C par l'utilisation de composés organométalliques ont été décrites dans la littérature. Elles font intervenir le couplage entre un organométallique tels les organomagnésiens, les organozinciques, les organocuprates, les organopalladiques et autres organométalliques avec notamment des halogénures ou triflates d'alkyles, de vinyles, d'aryles ou d'hétéroaryles, ou des alcynes vrais.
Néanmoins, il n'est pas décrit de réaction de création de liaisons C-C par couplage entre un organométallique et une 3,5-dihalogéno (symétrique ou non symétrique) 4-hydroxypyridin- 2(1H)-one Λ/,O-disubstituée.
Parmi les rares produits décrits,
- le 1-benzyl-2-oxo-3,5-diphényl-1 ,2-dihydropyridin-4-yl diméthylcarbamate est revendiqué (demande de brevet internationale WO2003-051842 - exemple 131) mais sa synthèse n'est pas explicitement décrite ; le 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1 ,6-diméthyl-2-oxo-1 ,2-dihydropyridine-3- carbonitrile a été obtenu par alkylation par l'iodure de méthyle du 4-méthoxy-5-(4- méthoxyphényl)-6-méthyl-2-oxo-1 ,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (demande de brevet DE- 3406329 - exemple 39) ; - la 3-[(2E)-but-2-énoyl]-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1H)-one a été obtenue après oxydation, par action du [4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-2-oxo- 1 ,2-dihydropyridin-3-yl]lithium sur le but-2-énal, lequel le dérivé lithié a été obtenu par action du butyllithium sur la 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1H)-one obtenue en trois étapes par condensation du 4-méthoxyphénylacétonitrile sur le dichlorure de malonyle (J.Buck ét al., J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1, (1992), 67-77) ;
- les 4-éthoxy-3-méthyl-1 ,5,6-triphénylpyridin-2(1 H)-one et 4-éthoxy-3,5-diméthyl-1 ,6- diphénylpyridin-2(1H)-one ont été obtenues par réaction du diazoéthane sur la 1 ,4,5-triphényl- 1H-pyrrole-2,3-dione, respectivement la 4-méthyl-1 ,5-diphényl-1H-pyrrole-2,3-dione (B.Eistert et al., Annalen der Chemie, (1976), 1023-1030) ; - l'acétate de 3-benzyl-5-méthyl-2-oxo-1 ,6-diphényl-1 ,2-dihydropyridin-4-yl a été obtenu par condensation de la Λ/-[1-phénylpropylidène]aniline sur le dichlorure de benzylmalonyle suivi d'une acétylation par l'anhydride acétique (E.Ziegler et G.KIeineberg, Monat. fur Chemie, (1965), 96, 1360-1365).
La présente invention concerne également l'utilisation d'organométalliques, notamment organopalladiques, pour créer efficacement une liaison C-C en position 5 d'une 3,5-dihalogéno (symétrique et non symétrique) 4-hydroxypyridin-2(1 H)-one Λ/,O-disubstituée, suivi éventuellement de la création d'une deuxième liaison C-C en position 3 d'une 5-G-3-halogéno- 4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée où G est le groupe alkyle, vinyle, alcyne, aryle ou hétéroaryle introduit lors de la première création de la liaison C-C.
La création de ces deux liaisons C-C peut être réalisée successivement en deux étapes ou enchaînée en une seule étape.
Au sens de la présente invention, une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O- disubstituée dans laquelle les deux halogènes en positions 3 et 5 sont identiques est qualifiée de symétrique tandis qu'un tel composé dans lequel ces deux halogènes diffèrent est qualifiée de non symétrique. Selon un premier aspect, la présente invention concerne un procédé (procédé A selon l'invention) pour la préparation d'une 3,5-dihalogéno 4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,0- disubstituée de formule (I) ainsi que ses sels,
Figure imgf000007_0001
(I) dans laquelle
- X1 et X2 représentent simultanément l'atome de chlore, de brome ou d'iode ;
- R1 représente Ci-Cβ-alkyl, CrC8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, d-C8-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, cyanoalkyl, Ci-C8-alkylcarbonyl, C1- C8-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, d-C8-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, d-C8-alkylcarbamoyl, C1-C8- halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-C1-C8-alkylcarbamoyl, di- d-Cβ-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl, arylsulfinyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'azote ; - R2 représente d-C8-alkyl, d-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, d-C8-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, formyl, cyanoalkyl, C1-C8- alkylcarbonyl, d-C8-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, d-C8-alkoxycarbonyl, d-C8-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, d-Cs-alkylcarbamoyl, C1- C8-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-d-Cβ-alkylcarbamoyl, di-d-C8-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'oxygène ; - R3 représente l'hydrogène, Ci-C8-alkyl, d-Cs-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; par dihalogénation en position 3 et 5 d'une 4-hydroxypyridin-2(1/-/)-one Λ/,O-disubstituée, au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin- 2(1H)-one Λ/,O-disubstituée suivant le schéma 4 :
Figure imgf000008_0001
Schéma 4
dans lequel R1, R2, R3, X1 et X2 sont tels que définis précédemment ; l'halogène superélectrophile étant généré par action d'au moins deux équivalents d'un composé donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N-bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné ; en présence d'une quantité, catalytique ou non, d'un acide fort comme l'acide triflique, l'acide trifluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique ; en présence ou non d'un solvant organique.
Une mise en œuvre d'un halogène superélectrophile a été décrite par G.Olah et al., J.Org.Chem., 1993, 58, 3194-3195 ou A.-S.Castanet et al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5047-5048. Toutefois, la mise en œuvre d'un tel réactif au cours du procédé selon la présente invention est différente car appliquée à la dihalogénation d'un composé non aromatique.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé (procédé B selon l'invention) pour la préparation en deux étapes d'une 3,5-dihalogéno 4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O- disubstituée de formule (I), ainsi que ses sels, dans laquelle - X1 et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'atome de chlore, de brome ou d'iode ; - R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment ; comprenant les étapes suivantes : - étape 1 : par monohalogénation en position 3 d'une 4-hydroxypyridin-2(1H)-one N1O- disubstituée, au moyen d'un halogène électrophile ou au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner une 3-halogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée suivant le schéma 5 :
Figure imgf000009_0001
Schéma 5
pour lequel - R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment ;
- X1 représente l'atome d'iode ou l'atome de brome ou l'atome de chlore ; l'halogène superélectrophile étant généré par action d'un équivalent d'un donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné ; en présence d'une quantité catalytique ou non d'un acide fort comme l'acide triflique, l'acide trifluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique ; en présence ou non d'un solvant organique ; puis
- étape 2 : par une deuxième halogénation d'une 3-halogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,0- disubstituée, au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner
- soit une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée symétrique dans le cas où le deuxième halogène introduit est le même nature que le premier halogène introduit lors de l'étape 1 ;
- soit une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée non symétrique dans le cas où le deuxième halogène introduit est de nature différente du premier halogène introduit lors de l'étape 1 ; suivant le schéma 6 :
Figure imgf000010_0001
Schéma 6
pour lequel - R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment ;
- X1 et X2 sont indépendamment ou simultanément l'atome d'iode ou l'atome de brome ou l'atome de chlore ; l'halogène superélectrophile étant généré par action d'au moins un équivalent d'un donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné ; en présence d'une quantité catalytique ou non d'un acide fort comme l'acide triflique, l'acide trifluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique ; en présence ou non d'un solvant organique.
Lors de l'étape 1 , l'halogène électrophile peut être généré par des méthodes connues. A titre d'exemple, on peut citer l'action d'au moins un équivalent d'un donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N-bromosuccinimide), la NIS (N- iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné dans de très nombreux solvants comme par exemple les solvants halogènes, l'acétonitrile ou l'acide acétique.
Une mise en œuvre d'un halogène superélectrophile pouvant être utilisé lors de l'étape 1 ou bien lors de l'étape 2 de ce deuxième procédé selon l'invention a été décrite par G.Olah et ai, J.Org.Chem., 1993, 58, 3194-3195 ou A.-S.Castanet ef al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5047-5048. Toutefois, la mise en œuvre d'un tel réactif au cours du procédé selon la présente invention est différente car appliquée à la dihalogénation d'un composé non aromatique. Selon la présente invention,
- un atome d'halogène désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
- carboxy signifie -C(=O)OH ; carbonyl signifie -C(=O)-, carbamoyl signifie -(C=O)NH2 ;
- un groupe alkyl, un groupe alcényl, et un groupe alcynyl ainsi que les parties comprenant ces groupes, peuvent être linéaires ou ramifiés ;
- un groupe aryl désigne le groupe phényl ou naphtyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes d-Cβ-alkyl, groupes Ci-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, groupes d-C8-alkoxy, groupes Ci-C8-halogénoalkoxy comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, cyano, nitro, carboxy, groupes d-Cβ-alkylcarbonyl, groupes C1- C8-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, groupes C1-C8- alkoxycarbonyl ;
- un groupe hétéroaryl désigne le groupe pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, thiophényl, benzothiophényl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, pyridyl, quinoléinyl, isoquinoléinyl, pyrimidinyl, quinazolinyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, pyridazinyl, cinnolinyl, ou phthalazinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes Ci-C8-alkyl, groupes d-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, groupes d-C8-alkoxy, groupes d-C8-halogénoalkoxy comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, cyano, nitro, carboxy, groupes Ci-Cs-alkylcarbonyl, groupes C1-C8- halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, groupes C1-C8- alkoxycarbonyl.
Selon la présente invention, la 4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée peut être substituée dans les positions 3 et 5 par deux halogènes X1 et X2 tels que définis précédemment. Préférentiellement, le procédé selon l'invention s'applique à la préparation de 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1 /-/)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle :
• X1 est en position 3 et X2 en position 5, ils représentent tous deux l'iode ; ou
• X1 est en position 3 et X2 en position 5, ils représentent tous deux le brome ; ou
• X1 est en position 3 et représente le brome et X2 est en position 5 et représente l'iode.
Selon la présente invention, les 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1 /-/)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) sont substituées sur l'azote par un groupe R1 tel que défini précédemment. Préférentiellement, le procédé selon l'invention s'applique à la préparation de 3,5-dihalogéno-4- hydroxypyridin-2(1H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle : • R1 représente CrC8-alkyl, d-C8-alkoxyalkyl, d-C8-alkylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; ou bien
• R1 représente un groupement protecteur de l'azote tels les groupements méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, 9-fluorénylméthyloxycarbonyl, 2,2,2- trichloroéthyloxycarbonyl, 2-phényléthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-méthoxybenzyloxycarbonyl, formyl, acétyl, chloroacétyl, trichloroacétyl, benzoyl, allyl, benzyl, diphénylméthyl, [(2- triméthylsilyl)éthoxy]méthyl.
Plus Préférentiellement, le procédé selon l'invention s'applique à la préparation de 3,5- dihaIogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle :
• R1 représente d-Cβ-alkyl, CrC8-alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; ou bien
• R1 représente un groupement protecteur de l'azote tels les groupements méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4- méthoxybenzyloxycarbonyl, formyl, acétyl, benzoyl, benzyl, diphénylméthyl.
Selon la présente invention, les 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1 H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) sont substituées sur l'oxygène par un groupe R2 tel que défini précédemment. Préférentiellement, le procédé selon l'invention s'applique à la préparation de 3,5-dihalogéno-4- hydroxypyridin-2(1 /-/)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle :
• R2 représente d-Cβ-alkyl, d-C8-alkoxyalkyl, d-C8-alkylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, carbamoyl, CrC8-alkylcarbamoyl, di-CrC8- alkylcarbamoyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; ou bien
• R2 représente un groupement protecteur de l'oxygène tels les groupements méthoxyméthyl, méthylthiométhyl, benzyloxyméthyl, f-butoxyméthyl, 2- méthoxyéthoxyméthyl, 2,2,2-trichloroéthoxyméthyl, tétrahydropyranyl, tétrahydrofuranyl, 1-éthoxyéthyl, 1-(2-chloroéthoxy)éthyl, 2,2,2-trichloroéthyl, f-butyl, allyl, 4-chlorophényl, 4-méthoxyphényl, 2,4-dinitrophényl, benzyl, 4-méthoxybenzyl, diphénylméthyl, triphénylméthyl, triméthylsilyl, triéthylsilyl, triisopropylsilyl, f-butyldiméthylsilyl, t- butyldiphénylsilyl, triphénylsilyl, diphénylméthylsilyl, formyl, acétyl, chloroacétyl, dichloroacétyl, trichloroacétyl, benzoyl, méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, 2,2,2- trichloroéthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-méthoxybenzyloxycarbonyl, phényloxycarbonyl.
Plus Préférentiellement, le procédé selon l'invention s'applique à la préparation de 3,5- dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1/-/)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle : • R2 représente CrCs-alkyl, Ci-Cβ-alkylcarbonyl, arylcarbonyl, Ci-C8-alkylcarbamoyl, di- Ci-Cβ-alkylcarbamoyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ;ou bien
• R2 représente un groupement protecteur de l'oxygène tels les groupements méthoxyméthyl, benzyloxyméthyl, benzyl, f-butyldiméthylsilyl, f-butyldiphénylsilyl, formyl, acétyl, benzoyl, méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl.
Selon la présente invention, les 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1 H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) sont substituées en position 6 par un groupe R3 tel que défini précédemment. Préférentiellement, le procédé selon l'invention s'applique à la préparation de 3,5-dihalogéno-4- hydroxypyridin-2(1 H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle R3 représente l'hydrogène, d-Ca-alkyl, d-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryl, hétéroaryl.
Le procédé A selon la présente invention comprend la dihalogénation en position 3 et 5 d'une 4- hydroxypyridin-2(1/-/)-one Λ/,O-disubstituée, au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1 /-/)-one Λ/,O-disubstituée. L'halogène superélectrophile peut être généré par action de deux équivalents ou plus d'un donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné, en présence d'une quantité catalytique ou non d'acide fort comme l'acide triflique, l'acide trifluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique en présence ou non d'un solvant organique,
Préférentiellement, dans le cas du procédé A, les conditions suivantes peuvent être mises en œuvre indépendamment ou simultanément :
• le donneur d'halogène peut être choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ; • de 2 à 5 équivalents du donneur d'halogène peuvent être utilisés ;
• l'acide fort peut être choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ;
• de 0,1 à 50 équivalents d'acide fort peuvent être utilisés.
Plus Préférentiellement, dans le cas du procédé A, les conditions suivantes peuvent être mises en œuvre indépendamment ou simultanément : • le donneur d'halogène peut être choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ;
• 2 équivalents du donneur d'halogène peuvent être utilisés ;
• l'acide fort peut être choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ; • de 0,5 à 2 équivalents d'acide fort peuvent être utilisés.
Des conditions de température habituelles conviennent pour le procédé A. Préférentiellement, dans le cas du procédé A la température sera comprise entre -780C et le reflux du solvant ; plus préférentiellement, la température sera comprise entre 200C et le reflux du solvant.
L'utilisation d'un solvant organique n'est pas indispensable pour le procédé A. Préférentiellement, dans le cas du procédé A un solvant organique peut être utilisé et choisi parmi les solvants aliphatiques, les solvants aliphatiques halogènes, les solvants aromatiques, les solvants éthérés, les solvants aliphatiques cyanés, les solvants aromatiques cyanés ; plus préférentiellement choisi parmi les solvants aliphatiques cyanés comme l'acétonitrile, le propionitrile ou parmi les solvants aromatiques cyanés comme le benzonitrile.
L'étape 1 du procédé B selon la présente invention comprend l'halogénation en position 3 d'une 4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée, au moyen d'un halogène électrophile ou superélectrophile pour donner une 3-halogéno-4-hydroxypyridin-2(1 /-/)-one Λ/,O-substituée. L'halogène électrophile peut être généré par des méthodes connues de l'homme du métier. Pour ce qui concerne l'halogène superélectrophile, il peut être généré par action d'un équivalent d'un donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N-bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné, en présence d'une quantité catalytique ou non d'acide fort comme l'acide triflique, l'acide trifluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique, en présence ou non d'un solvant organique, Préférentiellement, lors de l'étape 1 du procédé B, les conditions suivantes peuvent être mises en oeuvre indépendamment ou simultanément :
• le donneur d'halogène peut être choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ;
• 1 équivalent du donneur d'halogène peut être utilisé ; • l'acide fort peut être choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ; • de 0,1 à 50 équivalents d'acide fort peuvent être utilisés
Plus Préférentiellement, lors de l'étape 1 du procédé B, les conditions suivantes peuvent être mises en oeuvre indépendamment ou simultanément
• le donneur d'halogène peut être choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ,
• 1 équivalent du donneur d'halogène peut être utilisé ,
• l'acide fort peut être choisi parmi l'acide tπflique ou l'acide tnfluoroacétique ,
• de 0,5 à 2 équivalents d'acide fort peuvent être utilisés
Des conditions de température habituelles conviennent pour l'étape 1 du procédé B
Préférentiellement, lors de l'étape 1 du procédé B la température sera comprise entre -78°C et le reflux du solvant , plus préférentiellement la température sera comprise entre 2O0C et le reflux du solvant
L'étape 1 du procédé B ne requière pas nécessairement l'utilisation d'un solvant organique
Préférentiellement, lors de l'étape 1 du procédé B, un solvant organique peut être utilisé et choisi parmi les solvants aliphatiques, les solvants aliphatiques halogènes, les solvants aromatiques, les solvants éthérés, les solvants aliphatiques cyanés, les solvants aromatiques cyanés , plus préférentiellement choisi parmi les solvants aliphatiques cyanés comme l'acétonitnle, le propionitnle ou parmi les solvants aromatiques cyanés comme le benzomtπle
L'étape 2 du procédé B selon la présente invention comprend l'halogénation en position 5 d'une 3-halogéno-4-hydroxypyrιdιn-2(1H)-one Λ/,O-dιsubstιtuée, au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner une 3,5-dιhalogéno-4-hydroxypyrιdιn-2(1 H)-one Λ/,O-dιsubstιtuée (symétrique ou non symétrique) L'halogène superélectrophile peut être généré par action d'un équivalent ou plus d'un donneur d'halogène comme Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), ou un halogénoamide comme la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N-bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantomes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanuπque di ou tπhalogéné, en présence d'une quantité catalytique ou non d'acide fort comme l'acide tπfhque, l'acide tnfluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide tnchloroacétique, l'acide dichloroacétique en présence ou non d'un solvant organique, Préférentiellement, lors de l'étape 2 du procédé B, les conditions suivantes peuvent être mises en œuvre indépendamment ou simultanément • le donneur d'halogène peut être choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ;
• de 1 à 5 équivalents du donneur d'halogène peuvent être utilisés ;
• l'acide fort peut être choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ; • de 0,1 à 50 équivalents d'acide fort peuvent être utilisés.
Plus Préférentiellement, lors de l'étape 2 du procédé B, les conditions suivantes peuvent être mises en oeuvre indépendamment ou simultanément :
• le donneur d'halogène peut être choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ; » 1 équivalent du donneur d'halogène peut être utilisé ;
• l'acide fort peut être choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ;
• de 0,5 à 2 équivalents d'acide fort peuvent être utilisés.
Les conditions de température ainsi que la mise en œuvre d'un solvant organique pour l'étape 2 du procédé B peuvent être les mêmes que celles mises en œuvre pour l'étape 1.
Le procédé selon l'invention permet la préparation de composés dont certains sont nouveaux. Ces composés forment un aspect supplémentaire de la présente invention. Ainsi, les variantes A et B du procédé selon l'invention sont particulièrement adaptés pour la préparation des composés suivants:
• 3,5-dibromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1/-/)-one ;
• 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1H)-one ;
• 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1 H)-one ;
• 4-(benzyloxy)-3,5-dibromo-1-méthylpyridin-2(1/-/)-one ; • 4-(benzyloxy)-3,5-diiodo-1-méthylpyridin-2(1f/)-one ;
• 4-(benzyloxy)-3-bromo-5-iodo-1-méthylpyridin-2(1H)-one ;
• 1-benzyl-3,5-dibromo-4-méthoxypyridin-2(1 /-/)-one ;
• 1-benzyl-3,5-iodo-4-méthoxypyridin-2(1 H)-one ;
• 1-benzyl-3-bromo-5-iodo-4-méthoxypyridin-2(1W)-one ; • 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibromopyridin-2(1/-/)-one ;
• 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-diiodopyridin-2(1H)-one ;
• 1 -benzyl-4-(benzyloxy)-3-bromo-5-iodopyridin-2(1 H)-one.
Les 3,5-dihalogéno (symétriques et non symétriques) 4-hydroxypyridin-2(1 /-/)-ones Λ/,O- disubstituées qui peuvent être préparées au moyen du procédé selon l'invention sont d'excellents substrats dans les réactions de couplages avec les organométalliques. De telles réactions de couplage peuvent être conduites suivant le schéma 7 :
Figure imgf000017_0001
I C-[M] puis G2-[M] f schéma 7
pour lequel
- R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment ;
- X1 et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'atome d'iode, l'atome de brome ou l'atome de chlore ;
- [M] est le métal d'un composé organométallique ;
- G1 et G2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Ci-C8-alkyle, un groupe C2- C8-alcényl, par exemple un groupe vinyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle.
Parmi les très nombreuses réactions de couplage qui peuvent avantageusement être mises en œuvre avec les composés préparés selon la présente invention, on peut notamment citer la réaction de Negishi, la réaction de Suzuki-Miyaura, la réaction de StMIe, la réaction de Sonogashira, ou la réaction de Heck.
Les exemples suivants permettent d'illustrer la présente invention sans en limiter la portée.
Exemple 1 : Préparation de la 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(f/-/)-one (composé 1)
100 mg (0,72 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one et 355 mg (1 ,58 mmol) de N- iodosuccinimide sont dissous dans 1 ,5 ml d'acétonitrile et 81 mg (0,71 mmol) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés en une seule fois. Le milieu réactionnel est agité 3h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle / dichlorométhane 1/4) pour donner 270 mg (97%) de 3,5-dιιodo-4-méthoxy-1-méthylpyπdιn-2(7/-/)-one sous forme d'un solide jaunâtre , point de fusion F = 1340C , masse exacte calculée = 391 ,9644 , mesurée = 391 ,8939
Exemple 2 Préparation multiqrammes de la 3,5-dιιodo-4-méthoxy-1-méthylpyrιdιn-2(7/-/)-one (composé 1)
A un mélange de 7,4 g (53 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyrιdιn-2( 7/-/)-one et de 26,4 g (117 mmol) de N-iodosuccinimide dissous dans 150 ml d'acétonitπle, sont ajoutés goutte-à-goutte à température ambiante, 6,1 g (53 mmol) d'acide tπfluoroacétique Le milieu réactionnel est agité pendant 15h à température ambiante et à l'abri de la lumière Le milieu réactionnel est concentré puis repris par du dichlorométhane et la succinimide filtrée Le filtrat est lavé à l'eau, puis par une solution saturée de bisulfite de sodium, une solution de soude 1 N et est séché sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant pentane / dichlorométhane 1/1) pour donner 17,2 g (82%) de 3,5-dιιodo-4- méthoxy-1-méthylpyrιdιn-2(7/-/)-one sous forme d'un solide blanc , F = 1360C , ion M+1 (technique APCI+) = 392
Exemple 3 Préparation de la 3,5-dιιodo-4-méthoxy-1-méthylpyπdιn-2(7/-fl-one (composé 1)
Etape 1 Préparation de la 3-ιodo-4-méthoxy-1-méthylpyπdιn-2(7H)-one (composé 2)
A 15 g (0,102 mol) de 4-méthoxy-1-méthylpyπdιn-2(7H)-one en solution dans 100 ml d'acétonitnle, sont ajoutés 29,9 g (0,133 mol) de N-iodosuccinimide . Le milieu réactionnel est agité pendant 5h à température ambiante et à l'abri de la lumière Le milieu réactionnel est concentré puis repris par 120 ml de dichlorométhane, lavé par une solution saturée de thiosulfate de sodium, par une solution de soude 3N, puis à l'eau et est séchée sur sulfate de magnésium L'évaporation du solvant, donne 25,5 g (89%) de 3-ιodo-4-méthoxy-1- méthylpyrιdιn-2(7H)-one sous forme d'un solide jaune , F = 110°C , ion M+1 (technique ESI+) = 266
Etape 2 Préparation de la 3,5-dιιodo-4-méthoxy-1-méthylpyrιdιn-2(7H)-one (composé 1)
A un mélange de 220 mg (0,827 mmol) de 3-ιodo-4-méthoxy-1-méthylpyrιdιn-2(7/-/)-one et de 321 ,7 mg (1 ,43 mmol) de N-iodosuccinimide dissous dans 4 ml d'acétonitπle, sont ajoutés 136 mg (1 ,19 mmol) d'acide tnfluoroacétique Le milieu réactionnel est agité pendant 5h à température ambiante et à l'abri de la lumière Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant acétone/ dichlorométhane 1/4) pour donner 293 mg (91%) de 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2('//-/)-one sous forme d'un solide jaunâtre ; F = 134°C.
Exemple 4 : Préparation multiqrammes de la 4-(benzyloxy)-3,5-diiodo-1-méthylpyridin-2(7H)- one (composé 3)
D'une manière identique à l'exemple 2, à partir de 5,2 g de 4-(benzyloxy)-1-méthylpyridin- 2{1H)-one, sont préparés 7,6 g (67%) de 4-(benzyloxy)-3,5-diiodo-1-méthylpyridin-2(7H)-one sous forme d'un solide jaunâtre ; F = 164°C ; ion M+1 (technique APCI+) = 468.
Exemple 5 : Préparation de la 3,5-dibromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2('?/-/)-one (composé 4)
153 mg (1 ,1 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one et 402 mg (2,3 mmol) de N- bromosuccinimide sont dissous dans 2 ml d'acétonitrile et 123 mg (1 ,1 mmol) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés en une seule fois. Le milieu réactionnel est agité 3h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle / dichlorométhane 1/4) pour donner 300 mg (92%) de 3,5-dibromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 1510C ; masse exacte : calculée = 295,8921 ; mesurée = 295,8923.
Exemple 6 : Préparation multiqrammes de la 3,5-dibromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2('?/-/)-one (composé 4)
A un mélange de 7,5 g (54 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one et de 20,14 g de N- bromosuccinimide (113 mmol) dissous dans 50 ml d'acétonitrile, sont ajoutés goutte-à-goutte à température ambiante, 6,1 g (54 mmol) d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Le milieu réactionnel est versé dans 200 ml d'eau et le solide blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau puis par 25 ml d'éther diisopropylique. Le solide obtenu est séché sous vide pour donner 10,2 g (60%) de 3,5- dibromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 1590C ; ion
M+1 (technique ESI+) = 296.
Exemple 7 : Préparation de la 4-(benzyloxy)-3,5-dibromo-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one (composé
51 D'une manière identique à l'exemple 5, à partir de 236 mg de 4-(benzyloxy)-1-méthylpyridin- 2(1H)-one, sont préparés 360 mg (88%) de 4-(benzyloxy)-3,5-dibromo-1-méthylpyridin-2(7H)- one sous forme d'un solide blanc ; F = 1720C ; masse exacte : calculée = 371 ,9234 ; mesurée = 371 ,9230.
Exemple 8 : Préparation de la 3.5-dichloro-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one (composé 6)
80 mg (0,575 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7W)-one et 161 mg (1 ,2 mmol) de N- chlorosuccinimide sont dissous dans 5 ml d'acétonitrile et 65 mg (0,575 mmol) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés en une seule fois. Le milieu réactionnel est agité 5h à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par 5 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis par une solution de soude 1M et est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 44 mg (37%) de 3,5-dichloro-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 150-1520C
Exemple 9 : Préparation de la 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one (composé
Zl
Etape 1 : Préparation de la 3-bromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one (composé 8) 1 g (7,14 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one est dissous dans 20 ml d'un mélange 1/4 d'acide acétique et de dichlorométhane et 0,84 ml (14,41 mmol) de brome sont ajoutés en une seule fois. Le milieu réactionnel est agité 15h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Le milieu réactionnel est traité par ajout de 15 ml d'une solution saturée de thiosulfate de sodium puis concentré. La phase aqueuse est neutralisée puis extraite par 3 x 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 1 ,32 g (85%) de 3-bromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)- one sous forme d'un solide blanc ; F = 132-134°C.
Etape 2 : Préparation de la 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one (composé 7) 1 ,05 g (4,81 mmol) de 3-bromo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one et 1 ,3 g (5,78 mmol) de N-iodosuccinimide sont dissous dans 15 ml d'acétonitrile et 0,55 g (4,81 mmol) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés en une seule fois. Le milieu réactionnel est agité 15h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par 15 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis par une solution de soude 1 M et est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 1 ,62 g (98%) de 3-bromo-5-iodo-4- méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one sous forme d'un solide jaunâtre ; F = 145-146°C.
Exemple 10 : Préparation de la 3-chloro-5-iodo-4-méthoxy-1-rnéthylpyridin-2('/H)-one (composé
9)
Etape 1 : Préparation de la 3-chloro-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one (composé 10) A 80 mg (0,575 mmol) de 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one dissous dans 5 ml d'acétonitrile, sont ajoutés 84 mg (0,63 mmol) de N-chlorosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité 3h à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/1) pour donner 174 mg (70%) de 3-chloro-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 114- 116°C.
Etape 2 : Préparation de la 3-chloro-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one (composé 9) A un mélange de 30 mg (0,173 mmol) de 3-chloro-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one et 47 mg (0,207 mmol) de N-iodosuccinimide dissous dans 4 ml d'acétonitrile, sont ajoutés en une seule fois 20 mg (0,173 mmol) d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité 15h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par 5 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis par une solution de soude 1 M et est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 49,4 mg (95%) de 3-chloro-5-iodo-4- méthoxy-1-méthylpyridin-2( 1H)-one sous forme d'un solide jaunâtre ; F = 144-1460C.
Exemple 11 : Préparation de la 5-bromo-3-chloro-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7/-/)-one (composé 11)
A un mélange de 30 mg (0, 173 mmol) de 3-chloro-4-méthoxy-1-méthyIpyridin-2(7H)-one préparée comme dans l'étape 1 de l'exemple 10, et 37 mg (0,207 mmol) de N- bromosuccinimide dissous dans 4 ml d'acétonitrile, sont ajoutés en une seule fois 20 mg (0,173 mmol) d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité 15h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par 5 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis par une solution de soude 1M et est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 39,6 mg (91%) de 5-bromo-3-chloro-4-méthoxy-1- méthylpyridin-2(7/-/)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 148-15O0C.
13/-
Les déplacements chimiques (ppm) des carbones par RMN C des composés 1 à 11 , sont rassemblés dans le tableau 1.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Note * : CH2 du groupe benzyle
Tableau 1
Les exemples suivants illustrent l'utilisation synthétique des composés précédemment préparés : Exemple B1 : Préparation de la 4-méthoxy-3,5-bis(4-méthoxyphénvO-1-méthylpyridin-2(1 H)-one (composé BD
A 100 mg (0,26 mmol) de 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2( 7H)-one préparés comme dans les exemples 1 à 3 et dissous dans 4 ml d'un mélange 1/1 de toluène et d'éthanol, sont ajoutés successivement 9 mg (0,013 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll), 158 mg (1 ,04 mmol) d'acide 4-méthoxyphénylboronique et 144 mg (1 ,04 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 600C pendant 36h. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 5/95) pour donner 65 mg (72%) de 4-méthoxy-3,5-bis(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1W)- one sous forme d'une huile jaunâtre ; ion M+1 (technique ESI+) = 352.
Exemple B2 : Préparation de la 4-méthoxy-1-méthyl-3.5-bis(4-méthylphényl)pyridin-2(1/-/Vone (composé B2)
A 100 mg (0,26 mmol) de 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(7H)-one préparés comme dans les exemples 1 à 3 et dissous dans 1 ml d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 38 mg (0,051 mmol) de dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(ll), 73 mg (0,537 mmol) d'acide 4-méthylphénylboronique et 1 ml d'une solution aqueuse 1M de carbonate de sodium. Le milieu réactionnel est purgé à l'argon et est placé dans un appareil à microondes (Emrys Optimizer™) pendant 3 mn à 1500C. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour donner 79 mg (97%) de 4-méthoxy- 1-méthyl-3,5-bis(4-méthylphényl)pyridin-2(1H)-one sous forme d'un solide jaune ; ion M+1 (technique APCI+) = 320.
Exemple B3 : Préparation de la 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-(4-méthylphénvO pyridin-2(1 H)-one (composé B3)
Etape 1 : Préparation de la 3-bromo-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1 H)-one (composé B4)
A 250 mg ( 0,727 mmol) de 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2( 1H)-one préparés comme dans l'étape 2 de l'exemple 9 et dissous dans 4 ml d'un mélange 3/1 d'acétonitrile et d'eau, sont ajoutés successivement 8,2 mg (0,036 mmol) d'acétate de palladium(ll), 62 mg (0,109 mmol) de TPPTS (triphénylphosphinotrimétasulfonate de sodium), 133 mg (0,872 mmol) d'acide 4-méthoxyphénylboronique et 0,255 ml (1 ,81 mmol) de diisopropylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 15 h. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par 4 x 10 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium et est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 210 mg (89%) de 3-bromo-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin- 2(1H)-one sous forme d'un solide blanc ; ion M+1 (technique ESI+) = 324.
Etape 2 : Préparation de la 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-(4-méthylphényl)pyridin- 2(1H)-one (composé B3) A 75 mg (0,231 mmol) de 3-bromo-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1H)-one dissous dans 4 ml d'un mélange 1/1 de toluène et d'éthanol, sont ajoutés successivement 5,2 mg (0,023 mmol) d'acétate de palladium(ll), 30,3 mg (0,116 mmol) de triphénylphosphine, 78,7 mg (0,578 mmol) d'acide 4-méthylphénylboronique et 128 mg (0,926 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 8O0C pendant 15 h. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 66 mg (85%) de 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-(4- méthylphényl)pyridin-2(1/-/)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 125-13O0C.
Exemple B4 : Préparation de la 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphénvO-1-méthyl-3-(4-méthylphénvO pyridin-2(1/-/)-one (composé B3)
A 70 mg ( 0,204 mmol) de 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1H)-one préparés comme dans l'étape 2 de l'exemple 9 et dissous dans 4 ml d'un mélange 1/1 de toluène et d'éthanol, sont ajoutés successivement 2,3 mg (0,01 mmol) d'acétate de palladium(ll), 37 mg (0,245 mmol) d'acide 4-méthoxyphénylboronique et 113 mg (0,814 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 6O0C pendant 18 h. Après refroidissement du milieu réactionnel, sont rajoutés 2,3 mg (0,01 mmol) d'acétate de palladium(ll), 83 mg (0,61 mmol) d'acide 4-méthylphénylboronique et 8,6 mg (0,031 mmol) de tricyclohexylphosphine. Le milieu réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 2 jours. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 24,4 mg (36%) de 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-(4-méthylphényl)pyridin-2(1H)- one sous forme d'un solide blanc ; F = 125-1300C.
Exemple B5 : Préparation du 4-f4-méthoxy-5-(4-méthoxyphénvB-1-méthyl-6-oxo-1 ,6-dihvdro pyridin-3-yllbenzoate d'éthyle (composé B4) D'une manière identique à l'étape 2 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-4-méthoxy-5-(4- méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1H)-one préparée comme dans l'étape 1 de l'exemple B3, est préparé avec un rendement de 91% le 4-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-6-oxo- 1 ,6-dihydropyridin-3-yl]benzoate d'éthyle sous forme d'une huile jaunâtre ;
Exemple B6 : Préparation de la 3-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1- méthylpyridin-2(1/-/)-one (composé B5)
D'une manière identique à l'étape 2 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-4-méthoxy-5-(4- méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1/-/)-one préparée comme dans l'étape 1 de l'exemple B3, est préparée avec un rendement de 81% la 3-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-5-(4-méthoxy phényl)-1-méthylpyridin-2(1H)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 143-145°C
Exemple B7 : Préparation de la 4-méthoxy-1-méthyl-3-(2-naphthyl)-5-f3-(trifluorométriyl)priényl1 pyridin-2(1/7)-one (composé B6)
Etape 1 : Préparation de la 3-bromo-4-méthoxy-1-méthyl-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-
2(1 H)-one (composé B7)
D'une manière identique à l'étape 1 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-
1-méthylpyridin-2(7H)-one préparée comme dans l'étape 2 de l'exemple 9, est préparée avec un rendement de 94% la 3-bromo-4-méthoxy-1-méthyl-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-
2(1H)-one sous forme d'un solide blanc ;
Etape 2 : Préparation de la 4-méthoxy-1-méthyl-3-(2-naphthyl)-5-[3-(trifluorométhyl)phényl] pyridin-2(1/-/)-one (composé B6)
D'une manière identique à l'étape 2 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-4-méthoxy-1- méthyl-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-2(1H)-one, est préparée avec un rendement de 85% la 4-méthoxy-1-méthyl-3-(2-naphthyl)-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-2(1f/)-one sous forme d'une solide blanc ; F = 94°C.
Exemple B8 : Préparation du 4-f4-méthoxy-1-méthyl-3-(4-méthylpriénvD-2-oxo-1.2-dihvdro pyridin-5-ylibenzoate d'éthyle (composé B8) Etape 1 : Préparation du 4-(3-bromo-4-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-5-yl) benzoate d'éthyle (composé B9)
D'une manière identique à l'étape 1 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy- 1-méthylpyridin-2(7H)-one préparée comme dans l'étape 2 de l'exemple 9, est préparé avec un rendement de 81 % le 4-(3-bromo-4-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-5-yl) benzoate d'éthyle sous forme d'un solide blanc ; F = 1670C.
Etape 2 : Préparation du 4-[4-méthoxy-1-méthyl-3-(4-méthylphényl)-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-5- yl]benzoate d'éthyle (composé B8)
D'une manière identique à l'étape 2 de l'exemple B3, à partir du 4-(3-bromo-4-méthoxy-1- méthyl-2 -oxo-1 ,2-dihydropyridin-5-yl) benzoate d'éthyle, est préparé avec un rendement de 80% le 4-[4-méthoxy-1-méthyl-3-(4-méthylphényl)-2 -oxo-1 ,2-dihydropyridin-5-yl]benzoate d'éthyle sous forme d'une huile jaunâtre ;
Exemple B9 : Préparation de la 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-(4-méthoxyphénvO-1-méthyl pyridin-2(1H)-one (composé B10)
Etape 1 : Préparation de la 3-bromo-5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1H)-one (composé B11)
D'une manière identique à l'étape 1 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy- 1-méthylpyridin-2(?H)-one préparée comme dans l'étape 2 de l'exemple 9, est préparée avec un rendement de 60% la 3-bromo-5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1H)-one sous forme d'un solide blanc ;
Etape 2 : Préparation de la 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin- 2(1H)-one (composé B10)
D'une manière identique à l'étape 2 de l'exemple B3, à partir de la 3-bromo-5-(4-chlorophényl)- 4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1H)-one, est préparée avec un rendement de 75% la 5-(4- chlorophényl)-4-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1/-/)-one sous forme d'un solide blanc ; F = 17O0C. Exemple B10 : Préparation de la 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3- (phényléthvnvθpyridin-2(1 l-0-one (composé B12)
Etape 1 : Préparation de la 3-iodo-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1 H)-one (composé B 13)
A 1 g (2,56 mmol) de 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1 H)-one dissout dans 28 ml d'un mélange 3/1 d'acétonitrile et d'eau, sont ajoutés successivement 14,3 mg (0,064 mmol) d'acétate de palladium(ll), 109 mg (0,192 mmol) de TPPTS (triphénylphosphinotrimétasulfonate de sodium), 544 mg (3,58 mmol) d'acide 4-méthoxyphénylboronique et 0,9 ml (6,4 mmol) de diisopropylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 55°C pendant 16 h. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par 4 x 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium et est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 625 mg (66%) de 3-iodo-4-méthoxy-5-(4- méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1 H)-one sous forme d'un solide jaune pâle ; F = 143-145°C.
Etape 2 : Préparation de la 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3-(phényléthynyl)pyridin- 2(1 H)-one (composé B12)
A 200 mg (0,231 mmol) de 3-iodo-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1 H)-one dissous dans 9 ml d'un mélange 2/1 de triéthylamine et d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 37,9 mg (0,054 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll), 10,3 mg (0,054 mmol) d'iodure de cuivre(l) et 0,09 ml (0,808 mmol) de phénylacétylène. Le milieu réactionnel est chauffé sous atmosphère d'azote à 5O0C pendant 16 h. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétone / dichlorométhane 1/9) pour donner 150 mg (81%) 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-3- (phényléthynyl)pyridin-2(1H)-one sous forme d'une solide jaune pâle ; F = 151-156°C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé (procédé A selon l'invention) pour la préparation d'une 3,5-dihalogéno 4- hydroxypyridin-2(1/-/)-one Λ/,O-disubstituée de formule (I) ainsi que ses sels,
Figure imgf000028_0001
(O dans laquelle - X1 et X2 représentent simultanément l'atome de chlore, de brome ou d'iode ; - R1 représente CrC8-alkyl, d-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, d-C8-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, cyanoalkyl, Ci-C8-alkylcarbonyl, C1- Ca-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, d-C8-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, d-Cβ-alkylcarbamoyl, C1-C8- halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-d-C8-alkylcarbamoyl, di- d-C8-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl, arylsulfinyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'azote ;
- R2 représente C-ι-C8-alkyl, d-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, d-Cβ-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, formyl, cyanoalkyl, Ci-C8- alkylcarbonyl, C^Cs-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, d-C8-alkoxycarbonyl, CrC8-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, d-C8-alkylcarbamoyl, C1- C8-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-CrC8-alkylcarbamoyl, di-CrCa-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'oxygène ;
- R3 représente l'hydrogène, CτC8-alkyl, CrCs-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; par dihalogénation en position 3 et 5 d'une 4-hydroxypyridin-2(1/-/)-one Λ/,O-disubstituée, au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-
2(1H)-one Λ/,O-disubstituée suivant le schéma 4 :
Figure imgf000029_0001
Schéma 4
dans lequel R1, R2, R3, X1 et X2 sont tels que définis précédemment ; l'halogène superélectrophile étant généré par action d'au moins deux équivalents d'un composé donneur d'halogène ; en présence d'une quantité, catalytique ou non, d'un acide fort ; en présence ou non d'un solvant organique.
2. Procédé selon la revendication 1 pour lequel le composé donneur d'halogène est choisi parmi Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), un halogénoamide, la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N-bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné.
3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 pour lequel les conditions suivantes sont mises en œuvre indépendamment ou simultanément :
• le donneur d'halogène est choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ;
• de 2 à 5 équivalents du donneur d'halogène sont utilisés ;
• l'acide fort est choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ; • de 0,1 à 50 équivalents d'acide fort sont utilisés.
4. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 3 pour lequel les conditions suivantes sont mises en œuvre indépendamment ou simultanément
• le donneur d'halogène est choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ; » 2 équivalents du donneur d'halogène sont utilisés ;
• l'acide fort est choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ;
• de 0,5 à 2 équivalents d'acide fort sont utilisés.
5. Procédé (procédé B selon l'invention) pour la préparation en deux étapes d'une 3,5- dihalogéno 4-hydroxypyridin-2(1 /-/)-one Λ/,O-disubstituée de formule (I), ainsi que ses sels,
Figure imgf000030_0001
(I)
dans laquelle - X1 et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'atome de chlore, de brome ou d'iode ; - R1 représente Ci-C8-alkyl, CrCa-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C3-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, CrC8-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, cyanoalkyl, CrC8-alkylcarbonyl, C1- Ca-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, CrCβ-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, CrCs-alkylcarbamoyl, C1-C8- halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-Cï-Cβ-alkylcarbamoyl, di- CrCs-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl, arylsulfinyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'azote ;
- R2 représente d-Cβ-alkyl, CrC8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, Ci-C8-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, formyl, cyanoalkyl, C1-C8- alkylcarbonyl, CrCs-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, CrCβ-alkoxycarbonyl, CrC8-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, C-i-Cs-alkylcarbamoyl, C1- Cβ-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-CrCβ-alkylcarbamoyl, di-d-Cβ-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'oxygène ;
- R3 représente l'hydrogène, C-ι-C8-alkyl, CrCβ-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; comprenant les étapes suivantes :
- étape 1 : monohalogénation en position 3 d'une 4-hydroxypyridin-2(1 H)-one Λ/,O-disubstituée, au moyen d'un halogène électrophile ou au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner une 3-halogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée suivant le schéma 5 :
Figure imgf000031_0001
Schéma 5
pour lequel
- R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment ;
- X1 représente l'atome d'iode ou l'atome de brome ou l'atome de chlore ; l'halogène superélectrophile étant généré par action d'un équivalent d'un donneur d'halogène ; en présence d'une quantité catalytique ou non d'un acide fort ; en présence ou non d'un solvant organique ; puis
- étape 2 : deuxième halogénation d'une 3-halogéno-4-hydroxypyridin-2(1 H)-one Λ/,0- disubstituée, au moyen d'un halogène superélectrophile pour donner
- soit une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1 H)-one Λ/,O-disubstituée symétrique dans le cas où le deuxième halogène introduit est le même nature que le premier halogène introduit lors de l'étape 1 ; - soit une 3,5-dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-one Λ/,O-disubstituée non symétrique dans le cas où le deuxième halogène introduit est de nature différente du premier halogène introduit lors de l'étape 1 ; suivant le schéma 6 :
Figure imgf000032_0001
Schéma 6
pour lequel
- R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment ; - X1 et X2 sont indépendamment ou simultanément l'atome d'iode ou l'atome de brome ou l'atome de chlore ; l'halogène superélectrophile étant généré par action d'au moins un équivalent d'un donneur d'halogène ; en présence d'une quantité catalytique ou non d'un acide fort ; en présence ou non d'un solvant organique.
6. Procédé selon la revendication 5 pour lequel le composé donneur d'halogène mis en œuvre lors de l'étape 1 ou lors de l'étape 2 est choisi parmi Cl2 (chlore moléculaire), Br2 (brome moléculaire), I2 (iode moléculaire), ICI (chlorure d'iode), un halogénoamide, la NCS (N- chlorosuccinimide), la NBS (N-bromosuccinimide), la NIS (N-iodosuccinimide), les hydantoïnes mono ou dihalogénées ou l'acide isocyanurique di ou trihalogéné.
7. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 5 et 6 pour lequel, lors de l'étape 1 , les conditions suivantes sont mises en œuvre indépendamment ou simultanément :
• le donneur d'halogène est choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ;
• 1 équivalent du donneur d'halogène est utilisé ;
• l'acide fort est choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ;
• de 0,1 à 50 équivalents d'acide fort sont utilisés.
8. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 5 à 7 pour lequel, lors de l'étape 1 , les conditions suivantes sont mises en œuvre indépendamment ou simultanément : • le donneur d'halogène est choisi parmi la NCS (N-chlorosuccinimide), la NBS (N- bromosuccinimide) ou la NIS (N-iodosuccinimide) ;
• 1 équivalent du donneur d'halogène est utilisé ;
• l'acide fort est choisi parmi l'acide triflique ou l'acide trifluoroacétique ; • de 0,5 à 2 équivalents d'acide fort sont utilisés.
9. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 5 à 8 pour lequel l'acide fort mis en œuvre lors de l'étape 1 ou lors de l'étape 2 est choisi l'acide triflique, l'acide trifluoroacétique, l'acide difluoroacétique, l'acide bromodifluoroacétique, l'acide chlorodifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique.
10. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 9 pour lequel le solvant est choisi parmi les solvants halogènes, l'acétonitrile ou l'acide acétique.
11. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 10 pour la préparation de 3,5- dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle :
• X1 est en position 3 et X2 en position 5, ils représentent tous deux l'iode ; ou
• X1 est en position 3 et représente le brome et X2 est en position 5 et représente l'iode ; ou • R1 représente Ci-Cβ-alkyl, Ci-C8-alkoxyalkyl, Ci-C8-alkylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; ou bien
• R1 représente un groupement protecteur de l'azote tels les groupements méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, 9-fluorénylméthyloxycarbonyl, 2,2,2- trichloroéthyloxycarbonyl, 2-phényléthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-méthoxybenzyloxycarbonyl, formyl, acétyl, chloroacétyl, trichloroacétyl, benzoyl, allyl, benzyl, diphénylméthyl, [(2- triméthylsilyl)éthoxy]méthyl ; ou
• R2 représente d-Cβ-alkyl, CrC8-alkoxyalkyl, CrCβ-alkylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, carbamoyl, d-Cβ-alkylcarbamoyl, di-d-C8- alkylcarbamoyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; ou bien
• R2 représente un groupement protecteur de l'oxygène tels les groupements méthoxyméthyl, méthylthiométhyl, benzyloxyméthyl, f-butoxyméthyl, 2- méthoxyéthoxyméthyl, 2,2,2-trichloroéthoxyméthyl, tétrahydropyranyl, tétrahydrofuranyl, 1-éthoxyéthyl, 1-(2-chloroéthoxy)éthyl, 2,2,2-trichloroéthyl, f-butyl, allyl, 4-chlorophényl, 4-méthoxyphényl, 2,4-dinitrophényl, benzyl, 4-méthoxybenzyl, diphénylméthyl, triphénylméthyl, triméthylsilyl, triéthylsilyl, triisopropylsilyl, f-butyldiméthylsilyl, t- butyldiphénylsilyl, triphénylsilyl, diphénylméthylsilyl, formyl, acétyl, chloroacétyl, dichloroacétyl, trichloroacétyl, benzoyl, méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, 2,2,2- trichloroéthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-méthoxybenzyloxycarbonyl, phényloxycarbonyl.
12. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 11 pour la préparation de 3,5- dihalogéno-4-hydroxypyridin-2(1H)-ones Λ/,O-disubstituées de formule (I) dans laquelle :
• R1 représente d-Cβ-alkyl, d-C8-alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; ou bien
• R1 représente un groupement protecteur de l'azote tels les groupements méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4- méthoxybenzyloxycarbonyl, formyl, acétyl, benzoyl, benzyl, diphénylméthyl ; ou
• R2 représente C1-C8-SlKyI1 d-C8-alkylcarbonyl, arylcarbonyl, Ci-C8-alkylcarbamoyl, di- d-C8-alkylcarbamoyl, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ;ou bien
• R2 représente un groupement protecteur de l'oxygène tels les groupements méthoxyméthyl, benzyloxyméthyl, benzyl, f-butyldiméthylsilyl, f-butyldiphénylsilyl, formyl, acétyl, benzoyl, méthyloxycarbonyl, éthyloxycarbonyl, f-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl.
13. Composé susceptible d'être préparé selon le procédé selon l'une ou l'autres des revendications 1 à 12, à l'exclusion des composés choisis parmi :
• 4-[(4-bromobenzyl)oxy]-3,5-diiodo-1-méthylpyridin-2(1 /-/)-one ;
• (3,5-difluoro-2-oxo-4-phénoxypyridin-1 (2H)-yl)acetonitrile ; • (5-chloro-3-fluoro-2-oxo-4-phénoxypyridin-1(2H)-yl)acetonitrile ;
• 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibromopyridin-2(1H)-one ;
• 1-benzyl-3,5-dibromo-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-4-yl méthyl(phényl)carbamate ;
• 4'-[(6-butyl-3,5-bromo-4-hydroxy-2-oxopyridin-1 (2H)-yl)méthyl]biphényl-2-carbonitrile ;
• 1-benzyl-2-oxo-3,5-diphényl-1 ,2-dihydropyridin-4-yl diméthylcarbamate ; • 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1 ,6-diméthyl-2-oxo-1 ,2-dihydropyridine-3-carbonitrile ;
• 3-[(2£)-but-2-énoyl]-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthylpyridin-2(1H)-one ;
• 4-éthoxy-3-méthyl-1 ,5,6-triphénylpyridin-2(1H)-one ;
• 4-éthoxy-3,5-diméthyl-1 ,6-diphénylpyridin-2(1H)-one ;
• acétate de 3-benzyl-5-méthyl-2-oxo-1 ,6-diphényl-1 ,2-dihydropyridin-4-yl.
14. Composé selon la revendication 13 choisi parmi :
• 3,5-dibromo-4-méthoxy-1-rrιéthylpyridin-2(1/-/)-one ;
• 3,5-diiodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1 H)-one ;
• 3-bromo-5-iodo-4-méthoxy-1-méthylpyridin-2(1H)-one ;
• 4-(benzyloxy)-3,5-dibromo-1-méthylpyridin-2(1H)-one ;
• 4-(benzyloxy)-3,5-diiodo-1-méthylpyridin-2(1/-/)-one ;
• 4-(benzyloxy)-3-bromo-5-iodo-1-méthylpyridin-2(1H)-one ;
• 1-benzyl-3,5-dibromo-4-méthoxypyridin-2(1H)-one ;
• 1 -benzyl-3, 5-iodo-4-méthoxypyridin-2( 1 H)-one ;
• 1-benzyl-3-bromo-5-iodo-4-méthoxypyridin-2(1H)-one ;
• 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibromopyridin-2(1H)-one ;
• 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-diiodopyridin-2(1H)-one ;
• 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3-bromo-5-iodopyridin-2(1H)-one.
15. Utilisation d'un composé selon l'une ou l'autre des revendications 13 et 14 dans des réactions de couplages avec des organométalliques conduites suivant le schéma 7 :
Figure imgf000035_0001
C-[M] puis G2-[M]
schéma 7
pour lequel
- X1 et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'atome de chlore, de brome ou d'iode ;
- R1 représente d-C8-alkyl, d-C8-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, CrCβ-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, cyanoalkyl, CrC8-alkylcarbonyl, C1- C8-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, C1-C8- alkoxycarbonyl, d-Ca-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, CrCs-alkylcarbamoyl, C1-C8- halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-Ci-C8-alkylcarbamoyl, di- CTCβ-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl, arylsulfinyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'azote ;
- R2 représente CrCs-alkyl, CrCβ-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3- Cβ-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C1-C8- alkoxyalkyl, CrCβ-halogénoalkoxyalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C2-C8- alcényl, C2-C8-halogénoalcényl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-alcynyl, C3-C8- halogénoalcynyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, formyl, cyanoalkyl, C1-C8- alkylcarbonyl, d-Cs-halogénoalkylcarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, arylcarbonyl, CrC8-alkoxycarbonyl, CrC8-halogénoalkoxycarbonyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryloxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, carbamoyl, CrCs-alkylcarbamoyl, C1- C8-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, di-CrCs-alkylcarbamoyi, di-CrCβ-halogénoalkylcarbamoyl comprenant de 1 à 10 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, diarylalkyl, triarylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl et d'une manière générale un groupement protecteur de l'atome d'oxygène ;
- R3 représente l'hydrogène, CrCβ-alkyl, d-Ca-halogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cyclohalogénoalkyl comprenant de 1 à 5 atomes d'halogènes, aryl, arylalkyl, hétéroaryl, hétéroarylalkyl ; - X1 et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'atome d'iode, l'atome de brome ou l'atome de chlore ;
- [M] est le métal d'un composé organométallique ;
- G1 et G2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CrC8-alkyle, un groupe C2- C8-alcényl, par exemple un groupe vinyle, un groupe alcyne, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle.
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