KR20050050145A

KR20050050145A - 벤즈이미다졸 화합물의 합성 방법

Info

Publication number: KR20050050145A
Application number: KR1020057006554A
Authority: KR
Inventors: 앤더스 구스타브슨
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2005-05-27
Also published as: ATE398118T1; US20060084811A1; UA79147C2; TWI310382B; PL376819A1; US7227024B2; NO330785B1; WO2004035565A1; ZA200502577B; PT1556370E; DK1556370T3; SI1556370T1; AR041639A1; ES2306883T3; MY133573A; RU2324691C2; JP4551221B2; CA2501542A1; CN1705656A; EP1556370B1

Abstract

본 발명은 전체 반응 순서를 중간체의 단리 또는 정제 없이 수행하는 것을 특징으로 하는, 피르메틸 알콜로부터 피르메틸 클로라이드 및 피르메타졸을 거쳐 오메프라졸 또는 에스오메프라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 반응은 전체 반응 순서에 대해 공통적이고, 공정 동안 형성되어 공정에 사용되는 반응물에 불활성이며, 수-불혼화성 유기 용매 및 특정량의 물을 포함하는 용매 시스템에서 수행한다.

Description

벤즈이미다졸 화합물의 합성 방법 {METHOD FOR THE SYNTHESIS OF A BENZIMIDAZOLE COMPOUND}

본 발명은 각각 일반명 오메프라졸(omeprazole) 및 에스오메프라졸(esomeprazole)로 공지된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 이의 (S)-거울상이성질체의 제조에 사용되는 5-메톡시-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸)티오)-1H-벤즈이미다졸 (피르메타졸; pyrmetazole)의 개선된 합성 방법에 관한 것이다.

오메프라졸의 효율적인 합성 방법은 이 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주되는 문헌 WO 97/22603에 기술되어 있다. 상기 문헌에 기술된 방법에서, 상이한 반응 단계들 사이에 추가적인 정제 또는 단리 단계가 필요하지 않고, 따라서 더욱 효율적인 방법이 제공된다. 간단성 뿐만 아니라, 전체 공정에 걸쳐서 단일 공통 용매 시스템에서 반응 순서가 수행된다. 그러나, 피르메타졸을 더 높은 수율 및 더 높은 순도로 제조하기 위한, 더욱 더 편리하고 더욱 효율적인 새로운 방법으로, 최종 생성물인 오메프라졸 및 에스오메프라졸을 증가된 수율로 얻는 방법이 여전히 요구되고 있다.

<발명의 개요>

본 발명의 목적은 피르메타졸을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 이는 에스오메프라졸의 비대칭 합성에 특히 중요하다. 이러한 방법, 즉 피르메틸 알콜 (Ia)로부터 피르메타졸 (I)로의 반응 순서는 중간체의 단리 또는 정제 없이 반응 순서에 대해 공통적인 단일 용매 시스템에서 수행되어, 최종 생성물인 오메프라졸 또는 에스오메프라졸이 재현가능한 높은 수율로 수득된다. 이같은 방법은 중간체의 단리 또는 정제를 위한 시간 소모적인 단계를 제거하고, 공정에서 용매 교환을 수행하지 않아 시간을 절약함으로써, 상기 방법이 더욱 효율적이도록 하고 생산 능력을 높여준다.

수-불혼화성 유기 용매를 포함하고 특정량의 물이 첨가된, 반응 순서에 대해 공통적인 용매 시스템에서 하기 반응 단계를 포함하는 방법을 수행한다.

단계 1: 피르메틸 알콜 (Ia) + 클로로-데히드록실화제 → 피르메틸 클로라이드 (Ib)

단계 2: 피르메틸 클로라이드 (Ib) + 메트메르카졸(metmercazole) (Ic) → 피르메타졸 (I)

이 공정은 오메프라졸 또는 에스오메프라졸 합성에서의 중간체인 피르메타졸의 합성에 사용된다.

단계 1 (피르메틸 알콜의 피르메틸 클로라이드로의 전환, 이하 클로로-데히드록실화로 칭함)에서, 피르메틸 알콜 (Ia)을 과량의 클로로-데히드록실화제와 반응시켜 알킬 클로라이드 (즉, 피르메틸 클로라이드 (Ib))를 제공한다. 클로로-데히드록실화제는 티오닐 클로라이드, 시아누릭 클로라이드, 삼염화인, 오염화인 및 옥시염화인으로부터 선택될 수 있다. 반응은 -5℃ 내지 +45℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +35℃, 가장 바람직하게는 +10℃ 내지 +35℃, 또는 +25℃ 내지 +35℃의 온도에서 수행된다. 최초에 물이 존재하지 않는 경우, 반응물이 생성물인 피르메틸 클로라이드 (Ib)로 전환되는 것은 완결되지 않을 것이다. 그러나, 특정량의 물을 첨가함으로써 반응이 재개될 수 있고, 그후 반응이 완결될 수 있다. 따라서, 반응이 중지되는 경우, 특정량의 물을 첨가하여 반응을 재개시킬 수 있다.

상기 단계 2에 따라, 단계 1에서 제공된 피르메틸 클로라이드 (Ib)를 알칼리성 조건 하에서 메트메르카졸 (Ic)과 반응시키는데, 예를 들면 메트메르카졸 (Ic)의 알칼리성 수용액을 제조하여 피르메틸 클로라이드 (Ib)와 혼합한다. 바람직하게는, 반응이 +30℃ 내지 +60℃의 온도에서 장기간 동안 수행된다. 메트메르카졸 (Ic)는 피르메틸 클로라이드 (Ib)에 대해 거의 화학양론적인 양으로 충전한다. 본 발명의 방법은 상 전이 촉매, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 4급 아민과 조합하여 이용할 수도 있다. 형성된 2개의 상이 분리되고, 수성 상은 톨루엔과 같은 수-불혼화성 유기 용매로 추출될 수 있고, 유기 상은 물로 추출될 수 있다.

피르메틸 알콜 (Ia)은 후속 반응 단계에서 불리한 효과를 나타내기 때문에, 존재하는 피르메틸 알콜 (Ia)의 함량을 최소화시키는 것이 중요하다.

상기 기술된 단계 1 및 단계 2에 따른 반응 순서는 단일 용매 시스템에서 수행된다. 본 반응 순서에 사용되는 용매 시스템은 수-불혼화성 유기 용매 (예컨대, 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 에스테르, 예를 들어 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드)를 포함하고, 상기 용매 시스템에 특정량의 물이 첨가된다. 바람직하게는, 톨루엔이 수-불혼화성 유기 용매로 사용된다.

용매 시스템 내의 물 함량은 사용된 유기 용매의 포화점에 근접하거나, 이보다 높아야 한다. 이로써, 더 많은 양의 피르메틸 알콜 (Ia)가 반응하여 피르메틸 클로라이드 (Ib)가 형성된다. 이러한 양의 물은 티오닐 클로라이드와 같은 클로로-데히드록실화제의 충전 전에, 충전 과정 동안에 또는 충전 후에 첨가될 수 있다. 단계 1의 과정에 존재하는 물의 최적 범위는 수-불혼화성 유기 용매 1 ㎖ 당 0.3 내지 5.5 ㎎, 바람직하게는 0.3 내지 5.0 ㎎/㎖, 또는 0.4 내지 2.4 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 1.0 내지 2.4 ㎎/㎖이다. 물의 함량이 사용된 유기 용매의 포화점보다 낮으면, 즉 톨루엔의 경우 0.3 ㎎/㎖ 미만이면, 반응이 느려져서 전환이 완전하게 달성되기 전에 반응이 정지하는 경향이 있다. 평균적으로, 물의 함량이 0.1 ㎎/㎖ 미만인 톨루엔이 용매 시스템으로 사용된 경우에 25 내지 50％의 전환율이 수득된다. 이같은 반응은 단계 1의 진행 후에 높은 함량의 피르메틸 알콜 (Ia)이 반응 혼합물에 존재하도록 한다. 단계 2의 진행 후에 피르메타졸 (I)의 조 생성물 내에 피르메틸 알콜의 함량이 높은 것은 만족스럽지 않다. 본 발명자들은 약 1％ 이상의 피르메틸 알콜 (Ia)이 반응 혼합물 내에 잔존하면, 이러한 성분이 피르메타졸의 에스오메프라졸로의 비대칭 산화에서 달성되는 전환율 및 거울상이성질체 선택성 둘 다에 불리한 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명은 WO 97/22603에 기술된 방법에서의 처음 두 단계를 개선한 것이다. 피르메틸 알콜 (Ia)로부터 피르메틸 클로라이드 (Ib)를 거쳐 피르메타졸 (I)로 진행되는 반응 순서는, 수-불혼화성 유기 용매 및 특정량의 물을 포함하며 반응 순서 전반에 걸쳐 사용되는 단일 공통 용매 시스템에서 수행된다. 5-메톡시-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸)-티오)-1H-벤즈이미다졸 (피르메타졸)의 개선된 신규 제조 방법은 하기 단계 1 및 단계 2에 더욱 상세하게 기술되어 있고, 이러한 두 단계 모두 특정량의 물이 첨가된 수-불혼화성 유기 용매에서 수행한다.

단계 1: 클로로-데히드록실화

화학식 Ia의 (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸 알콜 (피르메틸 알콜)을 클로로-데히드록실화제 (예컨대, 티오닐 클로라이드)와 반응시켜 화학식 Ib의 (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸 클로라이드 (피르메틸 클로라이드)를 제공한다.

단계 2: 커플링 반응

상기 단계 1에서 제조된 화학식 Ib의 (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸 클로라이드를 염기 (예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재 하에 화학식 Ic의 2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸 (메트메르카졸)과 반응시켜, 화학식 I의 5-메톡시-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸)티오)-1H-벤즈이미다졸 (피르메타졸)을 제공한다.

이어서, 피르메타졸을 최종 생성물인 오메프라졸 또는 에스오메프라졸로 추가 가공한다.

본 발명은 피르메타졸의 제조에서 단계 1과 관련된, 피르메틸 알콜 (Ia) 및 피르메틸 클로라이드 (Ib) 각각의 더욱 완전한 전환 및 재현가능한 수율이라는 개선점을 제공한다. 이러한 유형의 클로로-데히드록실화제가 물과 불혼화성인 것으로 간주되기 때문에, 즉 티오닐 클로라이드가 물과 격렬하게 반응하여 과량의 티오닐 클로라이드가 일반적으로 물의 첨가에 의해 반응 후 가수분해되기 때문에, 단계 1의 클로로-데히드록실화 반응 과정 동안에 존재하는 물의 유리한 효과는 놀라운 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 목표는 오메프라졸 또는 에스오메프라졸의 합성에 사용되는 피르메타졸 (I)의 제조 방법에서 클로로-데히드록실화 단계인 단계 1을 개선시키는 것, 즉 에스오메프라졸과 오메프라졸 둘 다의 합성에 대해 공통적인 반응 단계인 피르메틸 알콜 (Ia)의 전환이 더욱 효율적이도록 하는 것이다. 놀랍게도, 특정량의 물이 존재하면 잔존하는 피르메틸 알콜 (Ia)의 양이 감소된다는 것, 즉 단계 1에 따른 피르메틸 알콜 (Ia)의 전환이 더욱 완전해진다는 것이 밝혀졌다. 반응 혼합물 내에 소량의 물이 존재하면, 전환이 더 양호해지고, 피르메틸 알콜 (Ia)이 더 효율적으로 사용되며, 고수율 및 고순도의 생성물이 수득된다.

WO 97/22603에 기술된 방법에 따르면, 조 생성물인 단계 2로부터의 피르메타졸 (I)은 연속적인 반응 순서에서 오메프라졸로 추가 가공된다. 반응 순서 동안 단리 또는 정제가 수행되지 않고, 이는 공정의 간단성 및 경제성과 관련하여 바람직하다. 그러나, 단계 1로부터의 피르메틸 알콜 (Ia) 잔류물이 단계 2에서의 피르메타졸 (I)의 생성 혼합물 내에서 발견되었다.

피르메틸 알콜 (Ia)이 미량일지라도, 피르메타졸 (I)의 오메프라졸로의 산화, 및 특히 피르메타졸 (I)의 에스오메프라졸로의 비대칭 산화에 불리한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이같은 미량의 피르메틸 알콜 (Ia)로 인하여, 전환율 및 비대칭 산화에서의 거울상이성질체-선택성이 감소되며, 순도가 낮은 생성물이 낮은 수율로 수득된다. 따라서, 거울상이성질체가 과량으로 존재하는 에스오메프라졸의 수득 여부는 중간체 화합물인 피르메타졸 (I)의 높은 순도에 의해 좌우된다. 약 1％ 이상의 피르메틸 알콜 수준에 대한 영향이 연구되어 있다.

단계 1의 클로로-데히드록실화 반응에 물이 존재하는 것은, 피르메틸 클로라이드 (Ib) 및 이에 따른 피르메타졸 (I)을 어떠한 단리 또는 정제도 필요로 하지 않으면서 고수율 및 고순도로 수득하는데 가장 중요하다. 필요한 양의 물은 처음부터 충전될 수도, 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적합한 클로로-데히드록실화제의 첨가 도중 또는 첨가 후에 충전될 수도 있다. 바람직하게는, 특정한 소량의 물을 반응 개시 시점에 충전한다. 또한, 공정 도중에 물을 첨가하는 것도 불완전한 반응을 재개시켜 수율 및 생성물 순도를 개선시키기 위한 방식으로 이용할 수 있다. 본 발명은 클로로-데히드록실화제의 더욱 효율적인 사용을 제공한다.

또한, 단계 1에서의 물의 존재는, 이러한 유형의 반응과 관련된 다른 위험, 즉 티오닐 클로라이드 또는 반응성 반응 중간체의 축적 등을 또한 감소시키기 때문에, 더욱 안전하고 더욱 강력한 방법을 제공한다. 따라서, 후반기에 나타나는 급속한 발열 반응의 발생 위험을 피할 수 있다. 그러나, 단계 1에서 피르메틸 알콜 (Ia)의 완전하고(하거나) 높은 전환율을 얻고, 단계 2에서 미량의 피르메틸 알콜 (Ia)의 잔류를 방지하거나 최소화시키기 위한 다른 옵션이 있다. 이러한 옵션은, 예를 들어 연장된 반응 시간, 상승된 반응 온도, 또는 증가된 과량의 티오닐 클로라이드일 수 있다. 그러나, 이러한 옵션들은 최종 생성물인 오메프라졸 및 에스오메프라졸의 효과적인 제조의 관점에서 바람직하지 않다.

하기의 실시예는 본 발명의 개선된 방법을 추가로 설명할 것이다. 이러한 실시예들은 상기에 정의되거나 하기에 청구되는 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1

피르메틸 알콜 8.82 g (52.7 mmol)을 물로 포화된 톨루엔 74 ㎖ (칼 피셔(Karl Fisher) 적정법에 따른 물의 함량 0.4 ㎎/㎖)에 용해시켰다. 교반 용액에, 10℃에서 티오닐 클로라이드 8.15 g (68.5 mmol)을 60 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (유속 0.083 ㎖/분). 백색 침전물이 형성되었다. 피르메틸 알콜의 피르메틸 클로라이드로의 전환을 HPLC (컬럼: 노바-팩(Nova-Pak) C 18, 4 ㎛, 3.9×150 mm)에 의해 분석하였다. 급속한 반응이 기록되었고, 티오닐 클로라이드의 첨가 완결 후에 99％의 전환율에 도달하였다.

실시예 2

피르메틸 알콜 8.81 g (52.6 mmol)을 톨루엔 75 ㎖ (칼 피셔 적정법에 따른 물의 함량 0.04 ㎎/㎖)와 물 180 ㎕ (10 mmol, 톨루엔 중 약 2.4 ㎎/㎖의 물과 등량)의 혼합물에 용해시켰다. 교반 용액에, 10℃에서 티오닐 클로라이드 8.15 g (68.5 mmol)을 60 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (유속 0.083 ㎖/분). 백색 침전물이 형성되었다. 피르메틸 알콜의 피르메틸 클로라이드로의 전환을 실시예 1에서와 같이 HPLC에 의해 분석하였다. 급속한 반응이 기록되었고, 티오닐 클로라이드의 첨가 완결 후에 99％의 전환율에 도달하였다. 반응 온도를 20℃로 조정하고, 메탄올 40 ㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 조 생성물인 피르메틸 클로라이드의 용액을 99.6％ (HPLC)의 순도로 수득하였고, 피르메틸 알콜 잔류물은 0.3％였다.

실시예 3

피르메틸 알콜 8.82 g (52.7 mmol)을 톨루엔 75 ㎖ (칼 피셔 적정법에 따른 물의 함량 0.04 ㎎/㎖)에 용해시켰다. 교반 용액에, 10℃에서 티오닐 클로라이드 8.15 g (68.5 mmol)을 60 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (유속 0.083 ㎖/분). 백색 침전물이 즉각적으로 형성되었다. 수득된 반응 혼합물을 교반하고, 추가로 3.5 시간 동안 반응을 실시예 1에서와 같이 HPLC에 의해 분석하였다 (전환율이 감소하여 약 30％에서 정지됨). 물 180 ㎕ (10 mmol)를 첨가하여 반응을 재개시킴으로써, 첨가 후 30 분 내에 높은 전환율 (90％ 초과)을 수득하였다.

실시예 4

피르메틸 알콜 (8.8 g, 52.6 mmol)을 실온에서 물 (180 ㎕, 10 mmol)로 습윤된 톨루엔 (75 ㎖, 물의 함량 0.12 ㎎/㎖)에 용해시켰다. 교반 용액에, 25 내지 30℃에서 티오닐 클로라이드 (8.15 g, 68.5 mmole)을 60 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (유속 0.083 ㎖/분). 반응의 전환율을 실시예 1에서와 같이 HPLC로 분석하였다. 전환율은 99.5％를 초과하였다. 물 (2.3 ㎖)을 첨가하여 잉여량의 임의 티오닐 클로라이드를 켄칭시켰다.

메트메르카졸 (9.8 g, 54.2 mmol)의 알칼리성 (50 중량/중량％ 수산화나트륨; 13.5 g, 168.3 mmol) 수용액 (물 80 ㎖)을 첨가한 후, 추가로 수산화나트륨 (50 중량/중량％ 수산화나트륨; 8.8 g, 110.5 mmol)을 첨가하여, pH가 12.5를 초과하도록 하였다. 첨가 과정 동안 온도를 45℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 약 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 교반을 중단하여, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 폐기하였다. 피르메타졸을 포함하는 유기 상을 물로 세척하고, 피르메틸 알콜 잔류물에 대해 분석하였다 (0.1 몰％ 미만).

실시예 5

피르메틸 알콜 (8.8 g, 52.6 mmol)을 실온에서 물 (375 ㎕, 20.8 mmol)로 습윤된 톨루엔 (75 ㎖, 물의 함량 0.12 ㎎/㎖)에 용해시켰다. 교반 용액에, 25 내지 35℃에서 티오닐 클로라이드 (9.33 g, 78.4 mmol)을 60 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (유속 0.095 ㎖/분). 반응의 전환율을 실시예 1에서와 같이 HPLC로 분석하였다. 전환율은 99.5％를 초과하였다.

실시예 4에 기술된 바와 같이 합성을 계속하였다. 피르메타졸을 포함하는 생성물 상을 피르메틸 알콜 잔류물에 대해 분석하였다 (0.1 몰％ 미만).

Claims

단계 1:

화학식 Ia의 (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸 알콜 (피르메틸 알콜)을 클로로-데히드록실화제와 반응시켜 화학식 Ib의 (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸 클로라이드 (피르메틸 클로라이드)를 제공하는 단계;

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

단계 2:

상기 단계 1에서 제조된 화학식 Ib의 (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸 클로라이드를 염기의 존재 하에 화학식 Ic의 2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸 (메트메르카졸)과 반응시켜, 화학식 I의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (피르메타졸)을 제공하는 단계

[화학식 Ic]

를 포함하되, 상기 반응 단계들을 공정 중에 형성된 중간체를 단리하지 않고 단일 주요 용매 시스템에서 연속적인 순서로 수행하고, 전체 반응 순서에 대해 공통적인 용매 시스템이 수-불혼화성 유기 용매 1 ㎖ 당 0.3 내지 5.5 ㎎이라는 특정량의 물이 첨가된 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 4-(메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸 알콜로부터 하기 화학식 I의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]-티오]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법.

[화학식 I]
제1항에 있어서, 수-불혼화성 용매가 톨루엔인 방법.
제1항에 있어서, 수-불혼화성 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
제1항에 있어서, 특정량의 물이 단계 1에 따른 반응이 개시될 때부터 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 특정량의 물이 단계 1에 따른 반응에서 클로로-데히드록실화제가 충전되는 동안에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 특정량의 물이 단계 1에 따른 반응에서 클로로-데히드록실화제가 충전된 후에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 특정량의 물이 수-불혼화성 유기 용매 1 ㎖ 당 0.3 내지 5.0 ㎎인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 특정량의 물이 수-불혼화성 유기 용매 1 ㎖ 당 0.4 내지 2.4 ㎎인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 특정량의 물이 수-불혼화성 유기 용매 1 ㎖ 당 1.0 내지 2.4 ㎎인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1에 따른 반응이 -5℃ 내지 +45℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 -5℃ 내지 +35℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 +10℃ 내지 +35℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 +25℃ 내지 +35℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 클로로-데히드록실화제가 티오닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따라 제조된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (피르메타졸).