JP2006505567A - ベンゾイミダゾール化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
段階1:ピルメチルアルコール(Ia)+クロロ−脱ヒドロキシル化剤→ピルメチルクロライド(b)
段階2:ピルメチルクロライド(Ib)+メトメルカゾール(Ic)→ピルメタゾール(I)
を包含する本方法は、水不混和性有機溶媒と規定された量の添加水とを含む反応系列のための共通な溶媒系内で実施される。この方法はオメプラゾールまたはエソメプラゾールの合成における中間体であるピルメタゾールの合成のために使用される。
式Ia
上記の段階1で製造された式Ibの(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルクロライドを、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在で式Ic
つまりチオニルクロライドが水と激しく反応しまた水の添加による反応の後に過剰のチオニルクロライドが通常加水分解されるので、驚くべきである。
ピルメチルアルコール8.82g(52.7ミリモル)を、水で飽和したトルエン(Karl Fisher滴定による水含有率は0.4mg/ml)74ml中に溶解した。撹拌された10℃の溶液にチオニルクロライド8.15g(68.5ミリモル)を60分にわたってゆっくり添加した(流量は0.083ml/分)。白い沈殿が生成した。ピルメチルアルコールのピルメチルクロライドへの転化の後にHPLCを続行した(カラム:Nova−PaK C 18、4μm、3.9*150mm)。チオニルクロライドの添加の完了後、転化率99%に到達する急速な反応が記録された。
ピルメチルアルコール8.81g(52.6ミリモル)をトルエン(Karl Fisher滴定による水含有率は0.04mg/ml)75mlおよび水180μl(10ミリモル、トルエン中の水1mlあたり約2.4mgに相当)の混合物中に溶解した。撹拌された10℃の溶液にチオニルクロライド8.15g(68.5ミリモル)を60分にわたってゆっくり添加した(流量は0.083ml/分)。白い沈殿が生成した。実施例1におけると同様に、ピルメチルアルコールのピルメチルクロライドへの転化の後にHPLCを続行した。チオニルクロライドの添加の完了後、転化率99%に到達する急速な反応が記録された。反応温度を20℃に調製しそしてメタノール40mlを添加して反応を停止した。粗生成物のピルメチルクロライドを純度99.6%(HPLC)およびピルメチルアルコール残留物0.3で得た。
ピルメチルアルコール8.82g(52.7ミリモル)をトルエン(Karl Fisher滴定による水含有率は0.04mg/ml)75ml中に溶解した。撹拌された10℃の溶液にチオニルクロライド8.15g(68.5ミリモル)を60分にわたってゆっくり添加した(流量は0.083ml/分)。白い沈殿が直ちに生成した。得られた反応混合物を撹拌しそして実施例1におけると同様に反応の後にHPLCをさらに3.5時間続行した(転化率は減少しそして約30%にとどまった)。反応を再度開始するために水180μl(10ミリモル)を添加し、添加後30分以内で高い転化率(>90%)を得た。
ピルメチルアルコール(8.8g、52.6ミリモル)を、水(180μl、10ミリモル)で湿潤した室温のトルエン(75ml、水含有率は0.12mg/ml)中に溶解した。撹拌された25〜30℃の溶液にチオニルクロライド(8.15g、68.5ミリモル)を60分にわたってゆっくり添加した(流量は0.083ml/分)。反応の転化率を実施例1におけると同様にHPLCで解析した。転化率は99.5%であった。過剰のチオニルクロライドをすべてクエンチするために水(2.3ml)を添加した。
ピルメチルアルコール(8.8g、52.6ミリモル)を、水(375μl、20.8ミリモル)で湿潤したトルエン(75ml、水含有率は0.12mg/ml)中に室温で溶解した。撹拌された25〜30℃の溶液にチオニルクロライド(9.33g、78.4
ミリモル)を60分にわたってゆっくり添加した(流量は0.095ml/分)。反応の転化率を実施例1におけると同様にHPLCで解析した。転化率は99.5%であった。
実施例4におけると同様に合成を続行した。ピルメタゾールを含む生成物相をピルメチルアルコールの残留物につき分析した(0.1モル%より少なかった)。
Claims (15)
- 式1
段階1: 式Ia
段階2:
上記の段階1で製造された式Ibの(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルクロライドを、塩基の存在で式Ic
を包含し、全体の反応系列に対して共通な溶媒系が水不混和性有機溶媒からなり、この溶媒1mlあたり0.3〜5.5mgの規定された量の水が添加されることを特徴とする上記方法。 - 水不混和性有機溶媒がトルエンである請求項1に記載の方法。
- 水不混和性有機溶媒が酢酸エチルである請求項1に記載の方法。
- 段階1の反応の開始時から規定量の水が存在することを特徴とする請求項に1記載の方法。
- 段階1の反応でクロロ−脱ヒドロキシル化剤を装入する際に規定量の水が添加されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 段階1の反応でクロロ−脱ヒドロキシル化剤を装入した後に規定量の水が添加されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 規定量の水が、水不混和性有機溶媒1mlあたり0.3〜5.0mgであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 規定量の水が、水不混和性有機溶媒1mlあたり0.4〜2.4mgであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 規定量の水が、水不混和性有機溶媒1mlあたり1.0〜2.4mgであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階1の反応が−5℃〜+45℃で実施されることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 温度が−5℃〜+35℃であることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 温度が+10℃〜+35℃であることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 温度が+25℃〜+35℃であることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- クロロ−脱ヒドロキシル化剤がチオニルクロライドであることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から14のいずれか1項により製造される5−メトキシ−2[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]チオ]−1H−ベンゾイミダゾール(ピルメタゾール)。
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