UA79147C2 - Method for benzimidazole compound obtaining - Google Patents
Method for benzimidazole compound obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- UA79147C2 UA79147C2 UAA200502927A UA2005002927A UA79147C2 UA 79147 C2 UA79147 C2 UA 79147C2 UA A200502927 A UAA200502927 A UA A200502927A UA 2005002927 A UA2005002927 A UA 2005002927A UA 79147 C2 UA79147 C2 UA 79147C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- water
- methoxy
- reaction
- pyridinyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 abstract description 13
- SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- FPYHCRAGMFPTFL-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound SC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 FPYHCRAGMFPTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CO)=C1C PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 12
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 12
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується вдосконаленого способу синтезування 2 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метил)тіо)-1Н-бензимідазолу (пірметазолу), який використовується при виробництві
Б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метил|сульфініл|-ЯН-бензимідазолу і його (5)-енантіомеру, відомих під загальними назвами омепразол і езомепразол відповідно.
Ефективний спосіб синтезування омепразолу (описаний у УУО 97/226031|, на який є посилання. В описаному 70 способі немає потреби в додаткових операціях очищення або виділення між різними стадіями реакції, і тому він є більш ефективним способом. Крім того, спрощенням є те, що реакційну послідовність виконують в одній спільній розчинній системі протягом всього процесу. Однак, все ж таки залишається потреба в новому, більш зручному і більш ефективному способі виробництва пірметазолу в більшій кількості і з вищою чистотою, який забезпечує підвищений вихід готових продуктів реакції, омепразолу або езомепразолу. 12 Метою винаходу є забезпечення способу для виробництва пірметазолу в більшій кількості і з вищою чистотою, який особливо важливий для асиметричного синтезу езомепразолу. Спосіб, тобто послідовність реакцій від пірметилового спирту (Іа) до пірметазолу (І), проводять, без будь-якого виділення або очищення проміжних сполук, в одній розчинній системі, спільній для реакційної послідовності, для отримання відтворюваного великого виходу готових кінцевих продуктів, омепразолу або езомепразолу. Такий спосіб виключає етапи виділення або очищення проміжних сполук і зберігає час на запобігання змінам розчинника під час процесу, таким чином роблячи процес більш ефективним і продуктивним.
Спосіб включає наступні етапи:
Етап 1: Пірметиловий спирт (Іа) ї- хлор-дегідроксиляційний реагент - » пірметил хлорид (ІБ).
Етап 2: Пірметил хлорид (ІБ) ї- метмерказол (Іс) -» пірметазол (І) проводять в розчинній системі, яка є с 29 спільною для реакційної послідовності і яка складається з органічного розчинника, який не змішується з водою, Ге) і доданої встановленої кількості води. Цей процес використовується для синтезування пірметазолу, проміжної сполуки при синтезуванні омепразолу або езомепразолу.
Під час етапу 1 відбувається перетворення пірметилового спирту у пірметил хлорид, далі означена як хлоро-дегідроксиляція, пірметиловий спирт (Іа) реагує з надлишком хлоро-дегідроксиляційного реагенту, - 3о утворюючи алкіл хлорид, тобто пірметил хлорид (ІБ). Хлоро-дегідроксиляційний реагент може бути вибраний із «Ж тіоніл хлориду, ціанурик хлориду, фосфористого трихлориду, фосфористого пентахлориду і фосфористого оксихлориду. Реакцію проводять при температурі від -59С до ж459С, переважно між -59С і 3590, більш -- переважно між 10922 і 4359 або між 2590 і ї-35"С. У випадку, коли вода не присутня з самого початку, (о) з5 Перетворення реагентів на продукт реакції, пірметил хлорид (ІБ), не завершиться. Однак, реакцію можна чн повторно почати додаванням встановленої кількості води, і після цього реакція може бути завершена. Таким чином, якщо реакція припиняється, її можна почати повторно додаванням встановленої кількості води.
Згідно з вищезгаданим Етапом 2, пірметил хлорид (ІБ), отриманий на Етапі 1, вводять в реакцію з метмерказолом (Іс) у лужному середовищі, наприклад, лужний водний розчин метмерказолу (Іс) готують і « 20 змішують з пірметил хлоридом (ІБ). Реакцію переважно проводять при температурі від 4З309С до -бОСопротягом зу с тривалого часу. Метмерказол (Іс) додають у приблизно стехіометричній кількості до пірметил хлориду (ІБ).
Винахід також можна використовувати у комбінації з каталізатором фазового переходу, наприклад, четверним :з» аміном, таким як тетрабутил амоній бромід. Дві сформовані фази розділяють, водна фаза може бути видалена за допомогою органічного розчинника, який не змішується з водою, такого як толуол, а органічна фаза може бути видалена за допомогою води. -І Так як пірметиловий спирт (Іа) має несприятливу дію на наступних етапах реакції, важливо мінімізувати вміст наявного пірметилового спирту (Іа). со Реакційну послідовність, згідно з Етапом 71 і Етапом 2, описаними вище, проводять в одній розчинній - системі. Розчинна система, яка використовується для представленої реакційної послідовності, складається з органічного розчинника, який не змішується з водою, такого як галогенізовані, аліфатичні або ароматичні ве гідрокарбони або ефіри, наприклад, толуол, етилацетат і метилен хлорид, і доданої встановленої кількості "м води. Переважно, толуол може бути використаний як органічний розчинник, який не змішується з водою.
Вміст води у розчинній системі повинен переважно бути близько або більше точки насичення використовуваного органічного розчинника. При цьому більш велика кількість пірметилового спирту (Іа) має Змогу прореагувати і утворити пірметил хлорид (ІБ). Кількість води може бути додана до, під час або після додавання хлоро-дегідроксиляційного реагенту, такого як тіоніл хлорид. Оптимальна кількість води під час (Ф; Етапу 1 складає між 0,3 і 5,5мг води/мл органічного розчинника, який не змішується з водою, переважно між 0,3 ка і 5,Омг води/мл або між 0,4 і 2,4мг/мл, і найбільш переважно між 1,0 і 2,4мг/мл. Якщо вміст води є нижчим ніж точка насичення використовуваного органічного розчинника, тобто, для толуолу, менше за 0,Змг/мл, реакція є бо повільною і вона має тенденцію до зупинки до досягнення повного перетворення. В середньому, досягають перетворення 25-5095, коли толуол, який має вміст води менше за 0,1мг/мл, використовується як розчинна система. Така реакція призводить до високого вмісту пірметилового спирту (Іа) в реакційній суміші після Етапу 1. Наявність високого вмісту пірметилового спирту у сировинному продукті пірметазолу (І) після Етапу 2 є незручним. Ми встановили, що якщо близько 195, або більше, пірметилового спирту (Іа) залишається у реакційній 65 суміші, цей компонент має несприятливу дію як на перетворення, так і на енатіоселективність, яка досягнена при асиметричному окисненні пірметазолу у езомепразолі.
Представлений винахід є вдосконаленням перших двох етапів способу, (описаного в УУО 97/226031.
Реакційна послідовність, від пірметилового спирту (Іа) через пірметил хлорид (ІБ) до пірметазолу (Її), проводять у спільній розчинній системі, яка складається з органічного розчинника, який не змішується з водою, і встановленої кількості води, і яка використовується протягом всієї реакційної послідовності. Новий вдосконалений спосіб для виробництва 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метил)-тіо)-АН-бензимідазолу (пірметазолу) більш детально буде описаний далі на Етапі 1 і Етапі 2, які обидва проводяться в органічному розчиннику, який не змішується з водою, і з доданою встановленої кількістю води: 70 Етап 1: Хлоро-дегідроксиляція:
Реакція (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метилового спирту (пірметилового спирту) формули ЇІа ат Іа й о з хлоро-дегідроксиляційним реагентом, таким як тіоніл хлорид, з утворенням (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил хлориду (піриметил хлориду) формули Ір 57 ІЬ ва хна
У ек с
Етап 2: Реакція сполучення: о
Реакція (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил хлориду формули ІБ, виготовленого на Етапі 1, описаному вище, з 2-меркапто-5-метоксибензимідазолом (метмерказолом) формули Іс н Кене - зо 8-0 «
Н
«- у присутності основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, з утворенням Ге! 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил)-тіо)-1Н-бензимідазолу (пірметазолу) формули і - вад -к н « - с Після цього пірметазол перетворюють у кінцеві продукти, омепразол або езомепразол. а Представлений винахід пропонує вдосконалення, пов'язане з Етапом 1, при виготовленні пірметазолу, "» шляхом більш повного перетворення і відтворюваного виходу пірметилового спирту (Іа) і пірметил хлориду (ІБ) відповідно. Корисна дія води, присутня під час реакції хлоро-дегідроксиляції, Етап 1, є неочікуваним ефектом, адже цей тип хлоро-дегідроксилюючих реагентів вважається несумісним з водою, наприклад, тіоніл хлорид -і сильно реагує з водою і надлишок тіоніл хлориду звичайно гідролізують після реакції шляхом додавання води. со Зокрема, ціллю винаходу було вдосконалення Етапу 1, етапу хлоро-дегідроксиляції, в процесі виготовлення пірметазолу (І), який використовується при синтезі омепразолу або езомепразолу, наприклад, для отримання - більш ефективного перетворення пірметилового спирту (Іа), етап реакції, який є спільним для синтезу як 1» 50 езомепразолу, так і омепразолу. Неочікувано, було знайдено, що наявність відповідної кількості води зменшує кількість залишку пірметилового спирту (Іа), тобто, перетворення пірметилового спирту (Іа) згідно з Етапом 1 що є більш повним. Наявність невеликої кількості води у реакційній суміші сприяє кращому перетворенню, і більш ефективному використанню пірметилового спирту (Іа) і утворення продукту з більш високим виходом і вищої чистоти.
Згідно з способом, (описаним у МУО 97/22603), сировинний продукт пірметазол (І), після Етапу 2 перетворюється на омепразол під час кінцевої реакційної послідовності. Під час реакційної послідовності не о здійснюється виділення або очищення, що є переважним з точки зору простоти і економічності процесу. Однак, іме) осади пірметилового спирту (Іа), отриманого на Етапі 1, були помічені в суміші отриманого пірметазолу (І) на
Етапі 2. 60 Було помічено, що залишки пірметилового спирту (Іа) мають несприятливу дію при окисненні пірметазолу (І) у омепразол і особливо потім під час асиметричного окиснення пирметазолу (І) у езомепразол. Такі залишки пірметилового спирту (Іа) призводять до зниженого перетворення і енантіо-селективності при асиметричному окисненні, і дають реакційний продукт зі зниженою чистотою і більш низьким виходом. Таким чином, отриманий енантіомерний надлишок езомепразолу залежить від висоти очищення проміжної сполуки пірметазолу (І). Був 65 досліджений вплив пірметилового спирту на рівні від близько 195 або вище.
Присутність води при реакції хлоро-дегідроксиляції, Етап 1, є найбільш важливим для отримання пірметил хлориду (ІБ), а потім пірметазолу (І), з високим виходом і високою чистотою без будь-яких потреб у виділенні або очищенні. Потрібна кількість води може бути завантажена на початку, або бути додана під час або після додавання відповідного хлоро-дегідроксиляційного реагенту, такого як тіоніл хлорид. Переважно, малу відповідну кількість води завантажують на початку реакції. Додавання води під час процесу можна також використовувати як спосіб для поновлення незавершеної реакції для покращення виходу і чистоти продукту.
Винахід забезпечує більш ефективне використання хлоро-дегідроксиляційного реагенту.
Крім того, наявність води на Етапі 2 забезпечує безпечніший і більш стійкий процес, так як вона також зменшує різні ризики, пов'язані з типом реакцій, наприклад, таким як накопичення тіоніл хлориду або хімічно /о активних проміжних сполук реакції. Таким чином, має місце запобігання ризику запізненої швидкої екзотермічної реакції. Однак, існують інші можливості отримання повного і/або високого перетворення пірметилового спирту (Іа) на ЄЕтапі 1, і запобігання або мінімізації залишків пірметилового спирту (Іа) на Етапі 2. Такими можливостями можуть бути, наприклад, подовжений час реакції, підвищена температура реакції . або підвищений надлишок тіоніл хлориду. Однак, ці можливості не є переважними з точки зору ефективного /5 Виготовлення кінцевих реакційних продуктів, омепразолу і езомепразолу.
Приклади, описані далі, проїлюструють вдосконалений спосіб за винаходом. Ці приклади не обмежують границі винаходу, які описані вище в тексті або наведені нижче у формулі винаходу.
Приклади
Приклад 1
Пірметиловий спирт, 8,82г (52,7ммоль) розчинили в толуолі, насиченому водою, 74мл (вміст води 0,4мг/мл згідно з титруванням Карла Фішера). До розмішаного розчину, при температурі 10 С, тіоніл хлорид, 8,15г (68,вммоль), додали повільно протягом 60 хвилин (швидкість вливання 0,08Змл/хв.). Утворився білий осад. Після перетворення пірметилового спирту на пірметил хлорид виконали рідинну хромотографію високого тиску (РХВТ), (колона: Мома-Рак С18, 4ум, 3,9150мм). Була зареєстрована швидка реакція, яка забезпечує досягнення 9990 с перетворення після повного додавання тіоніл хлориду.
Приклад 2 о
Пірметиловий спирт, 8,81г (52,бммоль) розчинили в суміші толуолу, 75мл (вміст води 0,04мг/мл згідно з титруванням Карла Фішера) і води, 180 дл (1Оммоль, еквівалент близько 2,4мг/мл води в толуолі). До розмішаного розчину, при температурі 102С, додавали тіоніл хлорид, 8,15г (68,5ммоль) повільно протягом 60 ї- хвилин (швидкість вливання 0,08Змл/хв.). Утворився білий осад. Після перетворення пірметилового спирту у « пірметил хлорид виконали РХВТ, як у Прикладі 1. Зареєстрована швидка реакція, яка забезпечила досягнення 9996 перетворення після завершення додавання тіоніл хлориду. Температуру реакції встановили 20 90,1 метанол, 40мл, додали для припинення реакції. Отримали розчин сировинного реакційного продукту, пірметил Фо хлориду, з чистотою 99,6905 (РХВП), і з осадом пірметилового спирту у кількості 0,390.
Приклад З ї-
Пірметиловий спирт, 8,82г (52,7ммоль) розчинили в толуолі, 7бмл (вміст води 0О,04мг/мл згідно з титруванням Карла Фішера). До розмішаного розчину, при температурі 102 додали повільно, протягом 60 хвилин (швидкість вливання 0,08Змл/хв.), тіоніл хлорид, 8,15г (68,5ммоль). Одразу сформувався білий осад. «
Отриману суміш реакції розмішали і виконали РХВТ, як в Прикладі 1, протягом додаткових 3,5 годин (перетворення уповільнилось і зупинилось на приблизно 3095). Воду, 180цл (10ммоль), додали для поновлення в) с реакції, збільшуючи вихід і високе перетворення (290905) за 30 хвилин після додавання. "з Приклад 4 " Пірметиловий спирт, 8,8г (52,бммоль) розчинили в толуолі, (75мл, вміст води 0,12мг/мл), зволоженому водою (180ул, 1Оммоль) при кімнатній температурі. До розмішаного розчину, при температурі 25-302С, додали повільно протягом 60 хвилин (швидкість вливання 0,08Змл/хв.) тіоніл хлорид, 8,15г (68,5ммоль). Перетворення при і реакції проаналізували за допомогою РХВТ, як в Прикладі 1. Перетворення склало більше 99,595. Воду (2,3мл) (Те) додали для гасіння будь-якого надлишку тіоніл хлориду.
Додали лужний (13,5г, 168,3ммоль 5095 маса/маса натрій гідроксиду) водний (8Омл) розчин метмерказолу - (9,8г, 54,2ммоль), далі додали натрій гідроксид (8,8г, 110,бммоль, 5095 маса/маса натрій гідроксиду) для «їз» 20 досягнення рН 212,5. Температуру підвищили до 459С під час додавань. Реакційну суміш залишили при що сильному перемішуванні на близько дві години при температурі 4523. Перемішування було перерване і фази залишили для розділення. Водяну фазу видалили. Органічну фазу, яка включає пірметазол, промили водою і піддали аналізу для осадження пірметилового спирту (менше за 0,195 мол).
Приклад 5 59 Пірметиловий спирт, 8,8г (52,бммоль) розчинили в толуолі, (75мл, вміст води 0,12мг/мл), зволоженому водою
ГФ) (375Мл, 20,вммоль) при кімнатній температурі. До розмішаного розчину, при температурі 25-359С, додали
Ге повільно протягом 60 хвилин (швидкість вливання 0,095мл/хв) тіоніл хлорид, (9,33г, 78,4ммоль). Перетворення реакції проаналізували за допомогою РХВТ, як в Прикладі 1. Перетворення склало більше 99,596. во Синтезування продовжили так само, як в Прикладі 4. Отриману фазу, яка включає пірметазол, піддали аналізу для осадження пірметилового спирту (менше ніж 0,195 мол).
Claims (16)
- Формула винаходу бо 1. Спосіб одержання 5-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил/гіо|-1Н-бензімідазолу формули ри Го М сел 8-4 вд М ві - Н з (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метилового спирту, який включає наступні реакційні етапи, які проводять послідовно в одній головній розчинній системі без виділення проміжних сполук, які утворюються під час відтворення способу: етап 1) реакція (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метилового спирту формули Іа щ-- Іа Іо -- | ме он з хлоро-дегідроксилюючим реагентом з утворенням (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метил. хлориду формули Ір а еод шщ М етап 2) реакція (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)уметил хлориду формули ІВб, одержаного на етапі 1, з 2-меркапто-5-метоксибензімідазолом формули Іс (о) М сел Іс ГУ Н ї- й в присутності основи Кк! утворенням «І 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил/ігіо|-1Н-бензімідазолу формули !, який відрізняється - тим, що розчинна система, спільна для всієї реакційної послідовності, складається з органічного розчинника, який не змішується з водою, і доданої встановленої кількості води в межах від 0,3 до 5,5 мг води/мл Ге») органічного розчинника, який не змішується з водою.
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічним розчинником, який не змішується з водою, є толуол. -
- З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічним розчинником, який не змішується з водою, є етилацетат.
- 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що встановлена кількість води присутня з початку реакції, згідно « дю з етапом 1. з
- 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 і 4, який відрізняється тим, що встановлену кількість води додають під час с завантаження хлоро-дегідроксилюючого реагенту при реакції, згідно з етапом 1. :з»
- 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що встановлену кількість води додають після завантаження хлоро-дегідроксилюючого реагенту при реакції, згідно з етапом 1.
- 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що встановлена кількість води знаходиться в межах 0,3-5,0 мг/мл -1 15 органічного розчинника, який не змішується з водою.
- 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що встановлена кількість води знаходиться в межах 0,4-2,4 мг/мл (Се) органічного розчинника, який не змішується з водою.-
- 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що встановлена кількість води знаходиться в межах 1,0-2,4 мг/мл органічного розчинника, який не змішується з водою. г» 50
- 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що реакцію, згідно з етапом 1, виконують при -ч температурі від -5.2С до 45 96.
- 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що його проводять при температурі від -59С. до 35 96. 5Б
- 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що його проводять при температурі від 410 2С.. до 35 96. Ф,
- 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що його проводять при температурі від 2590 до іме) 35 96.
- 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що хлоро-дегідроксилюючим реагентом є тіоніл 60 хлорид.
- 15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додаткову кількість води додають до органічного розчинника, який не змішується з водою, під час етапу 1 після початку реакції.
- 16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію на етапі 2 проводять при температурі в межах між 30 С та 60 26. 65 17. 5-метокси-2|(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метилі/гіо|-1Н-бензімідазол (пірметазол), одержаний за будь-яким з пп. 1-16.Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 7, 25.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.с(8) ча« «- (22) і - - с ;»-І се) - їз 50 щоФ) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0203092A SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| PCT/SE2003/001602 WO2004035565A1 (en) | 2002-10-18 | 2003-10-15 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79147C2 true UA79147C2 (en) | 2007-05-25 |
Family
ID=20289310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200502927A UA79147C2 (en) | 2002-10-18 | 2003-10-15 | Method for benzimidazole compound obtaining |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7227024B2 (uk) |
| EP (1) | EP1556370B1 (uk) |
| JP (1) | JP4551221B2 (uk) |
| KR (1) | KR101065885B1 (uk) |
| CN (2) | CN101230057B (uk) |
| AR (1) | AR041639A1 (uk) |
| AT (1) | ATE398118T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003269773B2 (uk) |
| BR (1) | BR0315254A (uk) |
| CA (1) | CA2501542C (uk) |
| CY (1) | CY1108255T1 (uk) |
| DE (1) | DE60321588D1 (uk) |
| DK (1) | DK1556370T3 (uk) |
| ES (1) | ES2306883T3 (uk) |
| HK (1) | HK1078852A1 (uk) |
| IL (1) | IL167795A (uk) |
| IS (1) | IS2590B (uk) |
| MX (1) | MXPA05003994A (uk) |
| MY (1) | MY133573A (uk) |
| NO (1) | NO330785B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ539370A (uk) |
| PL (1) | PL376819A1 (uk) |
| PT (1) | PT1556370E (uk) |
| RU (1) | RU2324691C2 (uk) |
| SA (1) | SA03240344B1 (uk) |
| SE (1) | SE0203092D0 (uk) |
| SI (1) | SI1556370T1 (uk) |
| TW (1) | TWI310382B (uk) |
| UA (1) | UA79147C2 (uk) |
| UY (1) | UY28025A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004035565A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200502577B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| ZA200706613B (en) * | 2004-12-16 | 2009-03-25 | Cipla Ltd | Process |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| US8895271B2 (en) | 2009-12-08 | 2014-11-25 | Codexis, Inc. | Synthesis of prazole compounds |
| HUE037616T2 (hu) | 2010-12-08 | 2018-09-28 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez |
| CN103570681A (zh) * | 2012-07-24 | 2014-02-12 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 一种埃索美拉唑关键中间体的制备方法 |
| CN103232389A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法 |
| CN103524494A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-01-22 | 安徽国星生物化学有限公司 | 含甲基吡啶基团的巯基咪唑类衍生物及合成方法 |
| CN108251466B (zh) * | 2016-12-28 | 2021-07-02 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种酶法合成埃索美拉唑的方法 |
| CN107400118B (zh) * | 2017-08-29 | 2020-07-28 | 信泰制药（苏州）有限公司 | 埃索美拉唑中间体的制备方法 |
| CN111943883A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-17 | 抚州三和医药化工有限公司 | 一种奥美氯化物的生产工艺 |
| KR20220084718A (ko) | 2020-12-14 | 2022-06-21 | 메디케어제약 주식회사 | 기능성 소화 불량을 동반한 위식도 역류 질환을 치료하는 약제학적 복합제제 |
| KR20230090184A (ko) | 2021-12-14 | 2023-06-21 | 메디케어제약 주식회사 | 에스오메프라졸 및 레바미피드를 포함하는 약제학적 복합제제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| SE9002043D0 (sv) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| KR100236853B1 (ko) * | 1995-07-03 | 2000-02-01 | 야마모토 카즈모토 | 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물 |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
-
2002
- 2002-10-18 SE SE0203092A patent/SE0203092D0/xx unknown
-
2003
- 2003-10-09 TW TW092128112A patent/TWI310382B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 SA SA03240344A patent/SA03240344B1/ar unknown
- 2003-10-15 ES ES03751703T patent/ES2306883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 CN CN2008100040145A patent/CN101230057B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 WO PCT/SE2003/001602 patent/WO2004035565A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-15 MX MXPA05003994A patent/MXPA05003994A/es active IP Right Grant
- 2003-10-15 AU AU2003269773A patent/AU2003269773B2/en not_active Expired
- 2003-10-15 JP JP2004545137A patent/JP4551221B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-15 UA UAA200502927A patent/UA79147C2/uk unknown
- 2003-10-15 PL PL376819A patent/PL376819A1/pl unknown
- 2003-10-15 EP EP03751703A patent/EP1556370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 BR BR0315254-5A patent/BR0315254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 CN CNB2003801014302A patent/CN100374436C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 US US10/531,412 patent/US7227024B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 PT PT03751703T patent/PT1556370E/pt unknown
- 2003-10-15 DE DE60321588T patent/DE60321588D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 NZ NZ539370A patent/NZ539370A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 RU RU2005109270/04A patent/RU2324691C2/ru active
- 2003-10-15 CA CA2501542A patent/CA2501542C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-15 KR KR1020057006554A patent/KR101065885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 SI SI200331301T patent/SI1556370T1/sl unknown
- 2003-10-15 DK DK03751703T patent/DK1556370T3/da active
- 2003-10-15 AT AT03751703T patent/ATE398118T1/de active
- 2003-10-16 UY UY28025A patent/UY28025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-16 MY MYPI20033949A patent/MY133573A/en unknown
- 2003-10-16 AR ARP030103769A patent/AR041639A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-30 ZA ZA200502577A patent/ZA200502577B/en unknown
- 2005-03-31 IL IL167795A patent/IL167795A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-02 NO NO20052158A patent/NO330785B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-05-03 IS IS7834A patent/IS2590B/is unknown
- 2005-11-24 HK HK05110641.7A patent/HK1078852A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 US US11/749,282 patent/US7683178B2/en active Active
-
2008
- 2008-08-12 CY CY20081100852T patent/CY1108255T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7683178B2 (en) | Method for the synthesis of a benzimidazole compound | |
| EP1409478B1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| JPH05507699A (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| KR101180530B1 (ko) | 제약방법 및 이 방법으로 조제된 화합물 | |
| JP2008524190A (ja) | パントプラゾールナトリウムの製造方法 | |
| JP2007523160A (ja) | Ｓ−及びｒ−オメプラゾールの合成に有用な新規化合物並びにその製造方法 | |
| KR20230026411A (ko) | 방향족 에터 화합물의 제조 방법 | |
| JP5009736B2 (ja) | 環状アミノエーテルを用いたマンニッヒ反応 | |
| JP5441913B2 (ja) | カルボニルオキシ化合物の製造方法 | |
| KR100771655B1 (ko) | 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
| MX2011005981A (es) | Nuevo proceso para preparar 4-[4-metil-5-(alquiltio c1-10/aril c5-10-alquilto c1-6)-4h-1,2,4-triazol-3-il]piridinas. | |
| JPH0160469B2 (uk) | ||
| KR20090041023A (ko) | 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1에이치-벤즈이미다졸의 제조방법 |