Método para la síntesis de un compuesto de benzimidazol.

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la síntesis de 5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)tio)-1H-benzimidazol (pirmetazol) utilizado en la fabricación de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol y su enantiómero (S), conocidos bajo los nombres genéricos de omeprazol y esomeprazol, respectivamente.

En el documento WO 97/22603 se describe un procedimiento eficaz para la síntesis del omeprazol, que se incorpora por la presente memoria como referencia. En el procedimiento descrito, no hay necesidad de etapas de purificación o aislamiento adicionales entre las diferentes etapas de reacción y por lo tanto se ofrece un procedimiento más eficaz. Añadiéndose adicionalmente a la simplicidad, la secuencia de reacción se lleva a cabo en un sistema de disolvente común a lo largo del procedimiento completo. Sin embargo, todavía existe la necesidad de un nuevo procedimiento aún más conveniente y más eficaz para la fabricación de pirmetazol en rendimiento más alto y con mayor pureza, y el procedimiento que proporcione un aumento de rendimiento de los productos finales, omeprazol o esomeprazol.

El objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para la fabricación de pirmetazol en un alto rendimiento y con una pureza alta, lo que es especialmente importante para la síntesis asimétrica del esomeprazol. El procedimiento, es decir la secuencia de reacción desde el alcohol pirmetílico (Ia) al pirmetazol (I), se lleva a cabo, sin ningún aislamiento o purificación de intermedios, en un sistema disolvente común para la secuencia de reacción, para obtener un rendimiento alto reproducible de los productos finales, omeprazol o esomeprazol. Tal procedimiento elimina las etapas que requieren mucho tiempo para el aislamiento o purificación de intermedios y ahorran tiempo evitando cambios de disolvente en el procedimiento, haciendo así el procedimiento más eficaz y con una alta capacidad de producción.

El procedimiento que comprende las etapas de reacción siguientes:

se realiza en un sistema disolvente, común para la secuencia de reacción, que comprende tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno y una cantidad especificada de agua añadida. Este procedimiento se utiliza para la síntesis del pirmetazol, un intermedio en la síntesis del omeprazol o esomeprazol.

En la Etapa 1, la conversión de alcohol pirmetílico en cloruro de pirmetilo, de aquí en adelante en la presente memoria referida como cloro-deshidroxilación, el alcohol pirmetílico (Ia) se hace reaccionar con un exceso de un agente cloro-deshidroxilante dando un cloruro de alquilo, es decir cloruro de pirmetilo (Ib). El agente cloro-deshidroxilante se puede seleccionar de cloruro de tionilo, cloruro cianúrico, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, y oxicloruro de fósforo. La reacción se realiza a una temperatura de -5ºC a +45ºC, preferentemente entre -5ºC y +35ºC, lo más preferentemente entre +10ºC y +35ºC, o entre +25ºC y +35ºC. En el caso, en el que no hay agua presente desde el principio, la conversión de los reactantes en el producto, cloruro de pirmetilo (Ib), no irá hasta terminación. Sin embargo, la reacción se puede reiniciar añadiendo una cantidad especificada de agua y a partir de entonces la reacción se puede terminar. Así, si la reacción cesa, es posible reiniciarla con la adición de una cantidad específica de agua.

De acuerdo con la Etapa 2 de más arriba, el cloruro de pirmetilo (Ib), proporcionado a partir de la Etapa 1, se hace reaccionar con metmercazol (Ic) bajo condiciones alcalinas, por ejemplo se prepara y se mezcla una disolución acuosa alcalina de metmercazol (Ic) con el cloruro de pirmetilo (Ib). La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de +30ºC a +60ºC durante un prolongado periodo de tiempo. El metmercazol (Ic) se carga en cantidad aproximadamente estequiométrica al cloruro de pirmetilo (Ib). La invención también se puede utilizar en combinación con un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo una amina cuaternaria, tal como el bromuro de tetrabutilamonio. Las dos fases formadas se separan, la fase acuosa se puede extraer con un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como tolueno, y la fase orgánica se puede extraer con agua.

Como el alcohol pirmetílico (Ia) tiene un efecto desventajoso sobre las etapas de reacción siguientes, es importante minimizar el contenido de alcohol pirmetílico (Ia) presente.

La secuencia de reacción según la Etapa 1 y la Etapa 2 descritas más arriba se lleva a cabo en un sistema disolvente. El sistema disolvente utilizado para la presente secuencia de reacción comprende un disolvente orgánico, que es tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno, y una cantidad especificada de agua añadida. Preferentemente, se puede utilizar tolueno como el disolvente orgánico.

El contenido en agua en el sistema disolvente estará preferentemente cerca o por encima del punto de saturación del disolvente orgánico utilizado. Por ello, se permite reaccionar una cantidad mayor de alcohol pirmetílico (Ia) y formar el cloruro de pirmetilo (Ib). La cantidad de agua se puede añadir antes, durante o después de la carga del agente cloro-deshidroxilante, tal como cloruro de tionilo. Un intervalo óptimo de agua presente durante la Etapa 1 es entre 0,3 y 5,5 mg agua/ml de disolvente orgánico inmiscible con agua, preferentemente entre 0,3 y 5,0 mg agua/ml, o entre 0,4 y 2,4 mg/ml, y lo más preferentemente entre 1,0 y 2,4 mg/ml. Si el contenido en agua es más bajo que el punto de saturación del disolvente orgánico utilizado es decir para el tolueno, menos de 0,3 mg/ml, la reacción es lenta y tiene tendencia a pararse antes de que se haya alcanzado la conversión total. En promedio, se obtiene una conversión de 25-50% cuando se utiliza tolueno, que tiene un contenido en agua de menos de 0,1 mg/ml, como el sistema disolvente. Una reacción tal conduce a un alto contenido de alcohol pirmetílico (Ia) en la mezcla de reacción después de la Etapa 1. Es inconveniente tener un contenido alto de alcohol pirmetílico presente en el producto bruto de pirmetazol (I) después de la Etapa 2. Hemos encontrado que si en la mezcla de reacción queda aproximadamente 1%, o más, de alcohol pirmetílico (Ia), este componente tiene un efecto adverso tanto sobre el rendimiento como la enantioselectividad alcanzados en la oxidación asimétrica del pirmetazol en esomeprazol.

La presente invención es una mejora de las primeras dos etapas en el procedimiento descrito en el documento WO 97/22603. La secuencia de reacción, desde el alcohol pirmetílico (Ia) vía cloruro de pirmetilo (Ib) a pirmetazol (I), se lleva a cabo en un sistema disolvente común, que comprende tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno y una cantidad especificada de agua, que se utiliza a lo largo de toda la secuencia de reacción. El nuevo procedimiento mejorado para la fabricación de 5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (pirmetazol) se puede describir en más detalle mediante la Etapa 1 y la Etapa 2 más abajo, ambas realizadas en un disolvente orgánico que es tolueno, acetato de etilo o cloruro de etileno y con una cantidad especificada de agua añadida:

Etapa 1

Hacer reaccionar alcohol (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metílico (alcohol pirmetílico) de fórmula Ia

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1

con un agente cloro-deshidroxilante, tal como cloruro de tionilo, para proporcionar cloruro de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo (cloruro de pirmetilo) de fórmula Ib

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2

Etapa 2

Hacer reaccionar cloruro de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo de fórmula Ib, preparado en la Etapa 1 más arriba, con 2-mercapto-5-metoxibenzimidazol (metmercazol) de fórmula Ic

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en presencia de una base tal como, hidróxido sódico o hidróxido potásico; para proporcionar 5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)tio)-1H-benzimidazol (pirmetazol) de fórmula I

4

A continuación el pirmetazol se procesa adicionalmente hasta los productos finales, omeprazol o esomeprazol.

La presente invención proporciona una mejora asociada a la Etapa 1 en la fabricación de pirmetazol, por una conversión más completa y un rendimiento más reproducible del alcohol pirmetílico (Ia) y el cloruro de pirmetilo (Ib) respectivamente. El efecto ventajoso del agua presente durante la reacción de cloro-deshidroxilación, Etapa 1, es de extrañar ya que este tipo de agentes cloro-deshidroxilantes se consideran incompatibles con el agua, es decir el cloruro de tionilo reacciona violentamente con agua y el exceso de cloruro de tionilo normalmente se hidroliza después de una reacción mediante una adición de agua.

Más concretamente, el objetivo con la presente invención ha sido mejorar la Etapa 1, la etapa de cloro-deshidroxilación, el procedimiento para la preparación de pirmetazol (I) utilizado en la síntesis de omeprazol o esomeprazol, es decir obtener una conversión más eficaz del alcohol pirmetílico (Ia), una etapa de reacción que es común tanto para la síntesis del esomeprazol como para la del omeprazol. Se ha demostrado, sorprendentemente, que la presencia de una cantidad especificada de agua disminuye la cantidad de alcohol pirmetílico (Ia) que queda, es decir la conversión del alcohol pirmetílico (Ia) según la Etapa 1 es más completa. Una pequeña cantidad de agua presente en la mezcla de reacción conduce a una mejor conversión, y un uso más eficaz del alcohol pirmetílico (Ia) y un producto de alto rendimiento y alta pureza.

Según el procedimiento descrito en el documento WO 97/22603 el producto bruto, pirmetazol (I), procedente de la Etapa 2 se procesa adicionalmente a omeprazol en una secuencia de reacción consecutiva. No se realiza ningún aislamiento o purificación durante la secuencia de reacción, lo que es preferible con respecto a la simplicidad y economía del procedimiento. Sin embargo, se han encontrado residuos de alcohol pirmetílico (Ia) de la Etapa 1 en la mezcla de producto de pirmetazol (I) en la Etapa 2.

Se ha encontrado que trazas de alcohol pirmetílico (Ia) tienen efectos desfavorables tras la oxidación del pirmetazol (I) a omeprazol y especialmente después en la oxidación asimétrica de pirmetazol (I) a esomeprazol. Tales trazas de alcohol pirmetílico (Ia) tienen como resultado la reducción del rendimiento y la enantioselectividad en la oxidación asimétrica y dan un producto con menos pureza y rendimiento más bajo. Así, el exceso enantiomérico de esomeprazol es dependiente de una pureza alta del compuesto intermedio pirmetazol (I). Se ha investigado el impacto de niveles de aproximadamente 1% o por encima de alcohol pirmetílico.

La presencia de agua en la reacción de cloro-deshidroxilación, Etapa 1, es de extrema importancia para obtener cloruro de pirmetilo (Ib) y de ese modo pirmetazol (I) con alto rendimiento y con alta pureza sin ningún requerimiento de aislamiento o purificación. La cantidad requerida de agua se puede cargar desde el principio, o ser añadida durante o después de la adición de un agente cloro-deshidroxilante adecuado, tal como cloruro de tionilo. Preferentemente una pequeña cantidad especificada de agua se carga al principio de la reacción. La adición de agua durante el proceso se puede utilizar también como una forma de reiniciar una reacción incompleta para mejorar el rendimiento y la pureza del producto. La presente invención proporciona un uso más eficaz del agente cloro-deshidroxilante.

Además, la presencia de agua en la Etapa 1 proporciona un procedimiento más seguro y robusto, ya que también reduce los diferentes riesgos conectados con este tipo de reacciones, es decir tales como la acumulación de cloruro de tionilo o intermedios de reacción reactivos. Evitando así el riesgo de que se produzca una rápida reacción exotérmica tardía. Sin embargo, existen otras opciones para completar y/o elevar la conversión del alcohol pirmetílico (Ia) en la Etapa 1, y evitar, o minimizar, las trazas de alcohol pirmetílico (Ia) en la Etapa 2. Estas opciones pueden ser, por ejemplo, un mayor tiempo de reacción, una elevación de la temperatura de reacción o un incremento del exceso de cloruro de tionilo. Sin embargo, estas opciones no están a favor en vista a una producción eficaz de los productos finales omeprazol y esomeprazol.

Los ejemplos que siguen ilustrarán adicionalmente el procedimiento mejorado de la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención como se define más arriba en la presente memoria o como se reivindica más abajo.

Se disolvió alcohol pirmetílico, 8,82 g (52,7 mmol), en tolueno, saturado con agua, 74 ml (contenido de agua 0,4 mg/ml según valoración de Karl Fisher). A la disolución agitada, a 10ºC, se añadió cloruro de tionilo, 8,15 g (68,5 mmol), durante un periodo de 60 minutos (caudal 0,083 ml/min). Se formó un precipitado blanco. La conversión del alcohol pirmetílico en cloruro de pirmetilo se siguió por HPLC, (columna: Nova-Pak C 18,4 \mum, 3,9*150 mm). Se registró una rápida reacción, que alcanzó 99% de conversión después de completada la adición de cloruro de tionilo.

Se disolvió alcohol pirmetílico, 8,81 g (52,6 mmol), en una mezcla de tolueno, 75 ml (contenido de agua 0,04 mg/ml según valoración de Karl Fisher) y agua, 180 \mul (10 mmol, equivalente a aproximadamente 2,4 mg /ml de agua en tolueno). A la disolución agitada, a 10ºC, se añadió cloruro de tionilo, 8,15 g (68,5 mmol), durante un periodo de 60 minutos (caudal 0,083 ml/min). Se formó un precipitado blanco. La conversión del alcohol pirmetílico en cloruro de pirmetilo se siguió por HPLC como en el Ejemplo 1. Se registró una rápida reacción, que alcanzó 99% de conversión después de completada la adición de cloruro de tionilo. La temperatura de reacción se ajustó a 20ºC y se añadió metanol, 40 ml, para parar la reacción. Se obtuvo una disolución de producto bruto, cloruro de pirmetilo, con una pureza de 99,6% (HPLC), y con un residuo de alcohol pirmetílico de 0,3%.

Se disolvió alcohol pirmetílico, 8,82 g (52,7 mmol), en tolueno, 75 ml (contenido de agua 0,04 mg/ml según valoración de Karl Fisher). A la disolución agitada, a 10ºC, se añadió lentamente cloruro de tionilo, 8,15 g (68,5 mmol), durante un periodo de 60 minutos (caudal 0,083 ml/min). Se formó inmediatamente un precipitado blanco. La mezcla de reacción obtenida se agitó y la reacción se siguió por HPLC, como en el Ejemplo 1, durante 3,5 horas adicionales (la conversión disminuyó y se paró a aproximadamente 30%). Se añadió agua, 180 \mul (10 mmol), para reiniciar la reacción, rindiendo una alta conversión (> 90%) dentro de los 30 minutos después de la adición.

Se disolvió alcohol pirmetílico (8,8 g, 52,6 mmol) en tolueno (75 ml, contenido de agua 0,12 mg/ml) humedecido con agua (180 \mul, 10 mmol) a temperatura ambiente. A la disolución agitada, a 25-30ºC, se añadió lentamente cloruro de tionilo (8,15 g, 68,5 mmol) durante un periodo de 60 min. (caudal de 0,083 ml/min). La conversión de la reacción se analizó con HPLC como en el Ejemplo 1. Conversión de más de 99,5%. Se añadió agua (2,3 ml) para destruir cualquier exceso de cloruro de tionilo.

Se añadió una disolución (80 ml) acuosa alcalina (13,5 g, 168,3 mmol de hidróxido sódico al 50% p/p) de metmercazol (9,8 g, 54,2 mmol) seguido por hidróxido sódico (8,8 g, 110,5 mmol, hidróxido sódico al 50% p/p) adicional para alcanzar pH >12,5. Se dejó aumentar la temperatura a 45ºC durante las adiciones. La mezcla de reacción se dejó con agitación vigorosa durante aproximadamente dos horas a 45ºC. Se interrumpió la agitación y se dejaron separar las fases. Se descartó la fase acuosa. La fase orgánica, que comprendía el pirmetazol, se lavó con agua y se analizó para residuos de alcohol pirmetílico (menos de 0,1 mol%).

Se disolvió alcohol pirmetílico (8,8 g, 52,6 mmol) en tolueno (75 ml, contenido de agua 0,12 mg/ml) humedecido con agua (375 \mul, 20,8 mmol) a temperatura ambiente. A la disolución agitada, a 25-35ºC, se añadió lentamente cloruro de tionilo (9,33 g, 78,4 mmol) durante un periodo de 60 min. (caudal de 0,095 ml/min). La conversión de la reacción se analizó con HPLC como en el Ejemplo 1. Conversión de más de 99,5%.

La síntesis continuó de la misma manera como se describe en el Ejemplo 4. La fase del producto, que comprendía el pirmetazol, se analizó para residuo de alcohol pirmetílico (menos de 0,1 mol%).