ES2306883T3 - Metodo para la sintesis de un compuesto de benzimidazol. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-1H-benzimidazol de fórmula I (Ver fórmula) a partir de alcohol (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metílico que comprende las siguientes etapas de reacción llevadas a cabo en un orden consecutivo en un sistema disolvente sin aislamiento de los intermedios formados durante el procedimiento Etapa 1: Hacer reaccionar alcohol (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metílico (alcohol pirmetílico) de fórmula Ia (Ver fórmula) con un agente cloro-deshidroxilante, para proporcionar cloruro de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo (cloruro de pirmetilo) de fórmula Ib (Ver fórmula) Etapa 2: Hacer reaccionar cloruro de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo de fórmula Ib, preparado en la Etapa 1 más arriba, con 2-mercapto-5-metoxibenzimidazol (metmercazol) de fórmula Ic (Ver fórmula) en presencia de una base, para proporcionar 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol (pirmetazol) de fórmula I caracterizado porque el sistema disolvente, común para la secuencia de reacción entera, comprende tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno con una cantidad especificada de agua presente durante la Etapa 1, estando dicho contenido de agua entre 0,3 y 5,5 mg/ml del disolvente orgánico tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno.
Description
Método para la síntesis de un compuesto de
benzimidazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la síntesis de
5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)tio)-1H-benzimidazol
(pirmetazol) utilizado en la fabricación de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol
y su enantiómero (S), conocidos bajo los nombres genéricos de
omeprazol y esomeprazol, respectivamente.
En el documento WO 97/22603 se describe un
procedimiento eficaz para la síntesis del omeprazol, que se
incorpora por la presente memoria como referencia. En el
procedimiento descrito, no hay necesidad de etapas de purificación o
aislamiento adicionales entre las diferentes etapas de reacción y
por lo tanto se ofrece un procedimiento más eficaz. Añadiéndose
adicionalmente a la simplicidad, la secuencia de reacción se lleva a
cabo en un sistema de disolvente común a lo largo del procedimiento
completo. Sin embargo, todavía existe la necesidad de un nuevo
procedimiento aún más conveniente y más eficaz para la fabricación
de pirmetazol en rendimiento más alto y con mayor pureza, y el
procedimiento que proporcione un aumento de rendimiento de los
productos finales, omeprazol o esomeprazol.
El objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento para la fabricación de pirmetazol en un alto
rendimiento y con una pureza alta, lo que es especialmente
importante para la síntesis asimétrica del esomeprazol. El
procedimiento, es decir la secuencia de reacción desde el alcohol
pirmetílico (Ia) al pirmetazol (I), se lleva a cabo, sin ningún
aislamiento o purificación de intermedios, en un sistema disolvente
común para la secuencia de reacción, para obtener un rendimiento
alto reproducible de los productos finales, omeprazol o esomeprazol.
Tal procedimiento elimina las etapas que requieren mucho tiempo para
el aislamiento o purificación de intermedios y ahorran tiempo
evitando cambios de disolvente en el procedimiento, haciendo así el
procedimiento más eficaz y con una alta capacidad de producción.
El procedimiento que comprende las etapas de
reacción siguientes:
- Etapa 1:
- alcohol pirmetílico (Ia) + agente cloro-deshidroxilante \rightarrow cloruro de pirmetilo (Ib)
- Etapa 2:
- cloruro de pirmetilo (Ib) + metmercazol (Ic) \rightarrow pirmetazol (I)
se realiza en un sistema
disolvente, común para la secuencia de reacción, que comprende
tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno y una cantidad
especificada de agua añadida. Este procedimiento se utiliza para la
síntesis del pirmetazol, un intermedio en la síntesis del omeprazol
o
esomeprazol.
En la Etapa 1, la conversión de alcohol
pirmetílico en cloruro de pirmetilo, de aquí en adelante en la
presente memoria referida como
cloro-deshidroxilación, el alcohol pirmetílico (Ia)
se hace reaccionar con un exceso de un agente
cloro-deshidroxilante dando un cloruro de alquilo,
es decir cloruro de pirmetilo (Ib). El agente
cloro-deshidroxilante se puede seleccionar de
cloruro de tionilo, cloruro cianúrico, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, y oxicloruro de fósforo. La reacción se
realiza a una temperatura de -5ºC a +45ºC, preferentemente entre
-5ºC y +35ºC, lo más preferentemente entre +10ºC y +35ºC, o entre
+25ºC y +35ºC. En el caso, en el que no hay agua presente desde el
principio, la conversión de los reactantes en el producto, cloruro
de pirmetilo (Ib), no irá hasta terminación. Sin embargo, la
reacción se puede reiniciar añadiendo una cantidad especificada de
agua y a partir de entonces la reacción se puede terminar. Así, si
la reacción cesa, es posible reiniciarla con la adición de una
cantidad específica de agua.
De acuerdo con la Etapa 2 de más arriba, el
cloruro de pirmetilo (Ib), proporcionado a partir de la Etapa 1, se
hace reaccionar con metmercazol (Ic) bajo condiciones alcalinas, por
ejemplo se prepara y se mezcla una disolución acuosa alcalina de
metmercazol (Ic) con el cloruro de pirmetilo (Ib). La reacción se
lleva a cabo preferentemente a una temperatura de +30ºC a +60ºC
durante un prolongado periodo de tiempo. El metmercazol (Ic) se
carga en cantidad aproximadamente estequiométrica al cloruro de
pirmetilo (Ib). La invención también se puede utilizar en
combinación con un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo
una amina cuaternaria, tal como el bromuro de tetrabutilamonio. Las
dos fases formadas se separan, la fase acuosa se puede extraer con
un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como tolueno, y la
fase orgánica se puede extraer con agua.
Como el alcohol pirmetílico (Ia) tiene un efecto
desventajoso sobre las etapas de reacción siguientes, es importante
minimizar el contenido de alcohol pirmetílico (Ia) presente.
La secuencia de reacción según la Etapa 1 y la
Etapa 2 descritas más arriba se lleva a cabo en un sistema
disolvente. El sistema disolvente utilizado para la presente
secuencia de reacción comprende un disolvente orgánico, que es
tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno, y una cantidad
especificada de agua añadida. Preferentemente, se puede utilizar
tolueno como el disolvente orgánico.
El contenido en agua en el sistema disolvente
estará preferentemente cerca o por encima del punto de saturación
del disolvente orgánico utilizado. Por ello, se permite reaccionar
una cantidad mayor de alcohol pirmetílico (Ia) y formar el cloruro
de pirmetilo (Ib). La cantidad de agua se puede añadir antes,
durante o después de la carga del agente
cloro-deshidroxilante, tal como cloruro de tionilo.
Un intervalo óptimo de agua presente durante la Etapa 1 es entre 0,3
y 5,5 mg agua/ml de disolvente orgánico inmiscible con agua,
preferentemente entre 0,3 y 5,0 mg agua/ml, o entre 0,4 y 2,4 mg/ml,
y lo más preferentemente entre 1,0 y 2,4 mg/ml. Si el contenido en
agua es más bajo que el punto de saturación del disolvente orgánico
utilizado es decir para el tolueno, menos de 0,3 mg/ml, la reacción
es lenta y tiene tendencia a pararse antes de que se haya alcanzado
la conversión total. En promedio, se obtiene una conversión de
25-50% cuando se utiliza tolueno, que tiene un
contenido en agua de menos de 0,1 mg/ml, como el sistema disolvente.
Una reacción tal conduce a un alto contenido de alcohol pirmetílico
(Ia) en la mezcla de reacción después de la Etapa 1. Es
inconveniente tener un contenido alto de alcohol pirmetílico
presente en el producto bruto de pirmetazol (I) después de la Etapa
2. Hemos encontrado que si en la mezcla de reacción queda
aproximadamente 1%, o más, de alcohol pirmetílico (Ia), este
componente tiene un efecto adverso tanto sobre el rendimiento como
la enantioselectividad alcanzados en la oxidación asimétrica del
pirmetazol en esomeprazol.
La presente invención es una mejora de las
primeras dos etapas en el procedimiento descrito en el documento WO
97/22603. La secuencia de reacción, desde el alcohol pirmetílico
(Ia) vía cloruro de pirmetilo (Ib) a pirmetazol (I), se lleva a cabo
en un sistema disolvente común, que comprende tolueno, acetato de
etilo o cloruro de metileno y una cantidad especificada de agua, que
se utiliza a lo largo de toda la secuencia de reacción. El nuevo
procedimiento mejorado para la fabricación de
5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil)-tio)-1H-benzimidazol
(pirmetazol) se puede describir en más detalle mediante la Etapa 1 y
la Etapa 2 más abajo, ambas realizadas en un disolvente orgánico que
es tolueno, acetato de etilo o cloruro de etileno y con una cantidad
especificada de agua añadida:
Etapa
1
Hacer reaccionar alcohol
(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metílico
(alcohol pirmetílico) de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente
cloro-deshidroxilante, tal como cloruro de tionilo,
para proporcionar cloruro de
(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo
(cloruro de pirmetilo) de fórmula
Ib
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Hacer reaccionar cloruro de
(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo
de fórmula Ib, preparado en la Etapa 1 más arriba, con
2-mercapto-5-metoxibenzimidazol
(metmercazol) de fórmula Ic
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base tal como,
hidróxido sódico o hidróxido potásico; para proporcionar
5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)tio)-1H-benzimidazol
(pirmetazol) de fórmula
I
A continuación el pirmetazol se procesa
adicionalmente hasta los productos finales, omeprazol o
esomeprazol.
La presente invención proporciona una mejora
asociada a la Etapa 1 en la fabricación de pirmetazol, por una
conversión más completa y un rendimiento más reproducible del
alcohol pirmetílico (Ia) y el cloruro de pirmetilo (Ib)
respectivamente. El efecto ventajoso del agua presente durante la
reacción de cloro-deshidroxilación, Etapa 1, es de
extrañar ya que este tipo de agentes
cloro-deshidroxilantes se consideran incompatibles
con el agua, es decir el cloruro de tionilo reacciona violentamente
con agua y el exceso de cloruro de tionilo normalmente se hidroliza
después de una reacción mediante una adición de agua.
Más concretamente, el objetivo con la presente
invención ha sido mejorar la Etapa 1, la etapa de
cloro-deshidroxilación, el procedimiento para la
preparación de pirmetazol (I) utilizado en la síntesis de omeprazol
o esomeprazol, es decir obtener una conversión más eficaz del
alcohol pirmetílico (Ia), una etapa de reacción que es común tanto
para la síntesis del esomeprazol como para la del omeprazol. Se ha
demostrado, sorprendentemente, que la presencia de una cantidad
especificada de agua disminuye la cantidad de alcohol pirmetílico
(Ia) que queda, es decir la conversión del alcohol pirmetílico (Ia)
según la Etapa 1 es más completa. Una pequeña cantidad de agua
presente en la mezcla de reacción conduce a una mejor conversión, y
un uso más eficaz del alcohol pirmetílico (Ia) y un producto de alto
rendimiento y alta pureza.
Según el procedimiento descrito en el documento
WO 97/22603 el producto bruto, pirmetazol (I), procedente de la
Etapa 2 se procesa adicionalmente a omeprazol en una secuencia de
reacción consecutiva. No se realiza ningún aislamiento o
purificación durante la secuencia de reacción, lo que es preferible
con respecto a la simplicidad y economía del procedimiento. Sin
embargo, se han encontrado residuos de alcohol pirmetílico (Ia) de
la Etapa 1 en la mezcla de producto de pirmetazol (I) en la Etapa
2.
Se ha encontrado que trazas de alcohol
pirmetílico (Ia) tienen efectos desfavorables tras la oxidación del
pirmetazol (I) a omeprazol y especialmente después en la oxidación
asimétrica de pirmetazol (I) a esomeprazol. Tales trazas de alcohol
pirmetílico (Ia) tienen como resultado la reducción del rendimiento
y la enantioselectividad en la oxidación asimétrica y dan un
producto con menos pureza y rendimiento más bajo. Así, el exceso
enantiomérico de esomeprazol es dependiente de una pureza alta del
compuesto intermedio pirmetazol (I). Se ha investigado el impacto de
niveles de aproximadamente 1% o por encima de alcohol
pirmetílico.
La presencia de agua en la reacción de
cloro-deshidroxilación, Etapa 1, es de extrema
importancia para obtener cloruro de pirmetilo (Ib) y de ese modo
pirmetazol (I) con alto rendimiento y con alta pureza sin ningún
requerimiento de aislamiento o purificación. La cantidad requerida
de agua se puede cargar desde el principio, o ser añadida durante o
después de la adición de un agente
cloro-deshidroxilante adecuado, tal como cloruro de
tionilo. Preferentemente una pequeña cantidad especificada de agua
se carga al principio de la reacción. La adición de agua durante el
proceso se puede utilizar también como una forma de reiniciar una
reacción incompleta para mejorar el rendimiento y la pureza del
producto. La presente invención proporciona un uso más eficaz del
agente cloro-deshidroxilante.
Además, la presencia de agua en la Etapa 1
proporciona un procedimiento más seguro y robusto, ya que también
reduce los diferentes riesgos conectados con este tipo de
reacciones, es decir tales como la acumulación de cloruro de tionilo
o intermedios de reacción reactivos. Evitando así el riesgo de que
se produzca una rápida reacción exotérmica tardía. Sin embargo,
existen otras opciones para completar y/o elevar la conversión del
alcohol pirmetílico (Ia) en la Etapa 1, y evitar, o minimizar, las
trazas de alcohol pirmetílico (Ia) en la Etapa 2. Estas opciones
pueden ser, por ejemplo, un mayor tiempo de reacción, una elevación
de la temperatura de reacción o un incremento del exceso de cloruro
de tionilo. Sin embargo, estas opciones no están a favor en vista a
una producción eficaz de los productos finales omeprazol y
esomeprazol.
Los ejemplos que siguen ilustrarán
adicionalmente el procedimiento mejorado de la invención. Estos
ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención como se
define más arriba en la presente memoria o como se reivindica más
abajo.
Se disolvió alcohol pirmetílico, 8,82 g (52,7
mmol), en tolueno, saturado con agua, 74 ml (contenido de agua 0,4
mg/ml según valoración de Karl Fisher). A la disolución agitada, a
10ºC, se añadió cloruro de tionilo, 8,15 g (68,5 mmol), durante un
periodo de 60 minutos (caudal 0,083 ml/min). Se formó un precipitado
blanco. La conversión del alcohol pirmetílico en cloruro de
pirmetilo se siguió por HPLC, (columna: Nova-Pak C
18,4 \mum, 3,9*150 mm). Se registró una rápida reacción, que
alcanzó 99% de conversión después de completada la adición de
cloruro de tionilo.
Se disolvió alcohol pirmetílico, 8,81 g (52,6
mmol), en una mezcla de tolueno, 75 ml (contenido de agua 0,04 mg/ml
según valoración de Karl Fisher) y agua, 180 \mul (10 mmol,
equivalente a aproximadamente 2,4 mg /ml de agua en tolueno). A la
disolución agitada, a 10ºC, se añadió cloruro de tionilo, 8,15 g
(68,5 mmol), durante un periodo de 60 minutos (caudal 0,083 ml/min).
Se formó un precipitado blanco. La conversión del alcohol
pirmetílico en cloruro de pirmetilo se siguió por HPLC como en el
Ejemplo 1. Se registró una rápida reacción, que alcanzó 99% de
conversión después de completada la adición de cloruro de tionilo.
La temperatura de reacción se ajustó a 20ºC y se añadió metanol, 40
ml, para parar la reacción. Se obtuvo una disolución de producto
bruto, cloruro de pirmetilo, con una pureza de 99,6% (HPLC), y con
un residuo de alcohol pirmetílico de 0,3%.
Se disolvió alcohol pirmetílico, 8,82 g (52,7
mmol), en tolueno, 75 ml (contenido de agua 0,04 mg/ml según
valoración de Karl Fisher). A la disolución agitada, a 10ºC, se
añadió lentamente cloruro de tionilo, 8,15 g (68,5 mmol), durante un
periodo de 60 minutos (caudal 0,083 ml/min). Se formó inmediatamente
un precipitado blanco. La mezcla de reacción obtenida se agitó y la
reacción se siguió por HPLC, como en el Ejemplo 1, durante 3,5 horas
adicionales (la conversión disminuyó y se paró a aproximadamente
30%). Se añadió agua, 180 \mul (10 mmol), para reiniciar la
reacción, rindiendo una alta conversión (> 90%) dentro de los 30
minutos después de la adición.
Se disolvió alcohol pirmetílico (8,8 g, 52,6
mmol) en tolueno (75 ml, contenido de agua 0,12 mg/ml) humedecido
con agua (180 \mul, 10 mmol) a temperatura ambiente. A la
disolución agitada, a 25-30ºC, se añadió lentamente
cloruro de tionilo (8,15 g, 68,5 mmol) durante un periodo de 60 min.
(caudal de 0,083 ml/min). La conversión de la reacción se analizó
con HPLC como en el Ejemplo 1. Conversión de más de 99,5%. Se añadió
agua (2,3 ml) para destruir cualquier exceso de cloruro de
tionilo.
Se añadió una disolución (80 ml) acuosa alcalina
(13,5 g, 168,3 mmol de hidróxido sódico al 50% p/p) de metmercazol
(9,8 g, 54,2 mmol) seguido por hidróxido sódico (8,8 g, 110,5 mmol,
hidróxido sódico al 50% p/p) adicional para alcanzar pH >12,5. Se
dejó aumentar la temperatura a 45ºC durante las adiciones. La mezcla
de reacción se dejó con agitación vigorosa durante aproximadamente
dos horas a 45ºC. Se interrumpió la agitación y se dejaron separar
las fases. Se descartó la fase acuosa. La fase orgánica, que
comprendía el pirmetazol, se lavó con agua y se analizó para
residuos de alcohol pirmetílico (menos de 0,1 mol%).
Se disolvió alcohol pirmetílico (8,8 g, 52,6
mmol) en tolueno (75 ml, contenido de agua 0,12 mg/ml) humedecido
con agua (375 \mul, 20,8 mmol) a temperatura ambiente. A la
disolución agitada, a 25-35ºC, se añadió lentamente
cloruro de tionilo (9,33 g, 78,4 mmol) durante un periodo de 60 min.
(caudal de 0,095 ml/min). La conversión de la reacción se analizó
con HPLC como en el Ejemplo 1. Conversión de más de 99,5%.
La síntesis continuó de la misma manera como se
describe en el Ejemplo 4. La fase del producto, que comprendía el
pirmetazol, se analizó para residuo de alcohol pirmetílico (menos de
0,1 mol%).
Claims (17)
1. Un procedimiento para la fabricación de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-1H-benzi-
midazol de fórmula I
midazol de fórmula I
a partir de alcohol
(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metílico
que comprende las siguientes etapas de reacción llevadas a cabo en
un orden consecutivo en un sistema disolvente sin aislamiento de los
intermedios formados durante el
procedimiento
Etapa
1:
- Hacer reaccionar alcohol (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metílico (alcohol pirmetílico) de fórmula Ia
- con un agente cloro-deshidroxilante, para proporcionar cloruro de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo (cloruro de pirmetilo) de fórmula Ib
Etapa
2:
- Hacer reaccionar cloruro de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo de fórmula Ib, preparado en la Etapa 1 más arriba, con 2-mercapto-5-metoxibenzimidazol (metmercazol) de fórmula Ic
\vskip1.000000\baselineskip
- en presencia de una base, para proporcionar 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol (pirmetazol) de fórmula I
caracterizado porque el
sistema disolvente, común para la secuencia de reacción entera,
comprende tolueno, acetato de etilo o cloruro de metileno con una
cantidad especificada de agua presente durante la Etapa 1, estando
dicho contenido de agua entre 0,3 y 5,5 mg/ml del disolvente
orgánico tolueno, acetato de etilo o cloruro de
metileno.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente orgánico es tolueno.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente orgánico es acetato de etilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la cantidad especificada de agua está
presente desde el principio de la reacción según la Etapa 1.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la cantidad especificada de agua se
añade durante la carga del agente
cloro-deshidroxilante en la reacción según la Etapa
1.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la cantidad especificada de agua se
añade después de cargar el agente
cloro-deshidroxilante en la reacción según la Etapa
1.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la cantidad especificada de agua está
entre el punto de saturación del disolvente orgánico y 5,5 mg/ml del
disolvente orgánico tolueno o cloruro de metileno.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el disolvente orgánico es tolueno.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la cantidad especificada de agua es
1,0-5,5 mg/ml del disolvente orgánico tolueno,
acetato de etilo o cloruro de metileno.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la cantidad especificada de agua es
1,0-2,4 mg/ml del disolvente orgánico tolueno,
acetato de etilo o cloruro de metileno.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la reacción
según la Etapa 1 se lleva a cabo a una temperatura entre -5ºC y
+45ºC.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la temperatura
está entre -5ºC y +35ºC.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la temperatura
está entre +10ºC y +35ºC.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la temperatura
está entre +25ºC y +35ºC.
15. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el agente
cloro-deshidroxilante es cloruro de tionilo.
16. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se añade una cantidad adicional de agua
al disolvente orgánico tolueno, acetato de etilo o cloruro de
metileno durante la Etapa 1 después del comienzo de la reacción.
17. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción en la Etapa 2 se lleva a
cabo a una temperatura en el intervalo de entre +30ºC y +60ºC.
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