JP3523267B2 - ベンゾイミダゾール化合物の合成法 - Google Patents
ベンゾイミダゾール化合物の合成法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、一般名オメプラゾールで知られている５−
メトキシ−２−［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−
２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−1H−ベン
ゾイミダゾールを合成するための新規な方法に関する。
さらにまた、本発明はそれの医薬製剤および医薬におけ
るそれの使用に関する。
メトキシ−２−［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−
２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−1H−ベン
ゾイミダゾールを合成するための新規な方法に関する。
さらにまた、本発明はそれの医薬製剤および医薬におけ
るそれの使用に関する。
発明および先行技術の背景
オメプラゾールは抗潰瘍剤として有用な胃酸分泌の阻
害剤である。米国特許第4 255 431号（EP 0005 129に対
応）にはこの種の置換されたベンゾイミダゾールの製造
法が開示されている。前記方法は反応工程の組み合わせ
からなる。この方法の最後の三つの工程は、一つを超え
る溶媒を使用し、そして最終生成物であるオメプラゾー
ルを得るには中間体の単離が必要である。得られた生成
物は出発物質および副生成物で汚染されている。
害剤である。米国特許第4 255 431号（EP 0005 129に対
応）にはこの種の置換されたベンゾイミダゾールの製造
法が開示されている。前記方法は反応工程の組み合わせ
からなる。この方法の最後の三つの工程は、一つを超え
る溶媒を使用し、そして最終生成物であるオメプラゾー
ルを得るには中間体の単離が必要である。得られた生成
物は出発物質および副生成物で汚染されている。
WO 91/18895にはオメプラゾールを合成するための改
善された方法が記載されている。この方法には酸化工程
およびオメプラゾールの処理法が記載されている。酸化
工程では、約8.0〜8.6の実質的に一定のpHで、塩化メチ
レン／水系中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用し
ている。処理法には、ギ酸アルキルの添加によるオメプ
ラゾールの結晶化が含まれる。
善された方法が記載されている。この方法には酸化工程
およびオメプラゾールの処理法が記載されている。酸化
工程では、約8.0〜8.6の実質的に一定のpHで、塩化メチ
レン／水系中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用し
ている。処理法には、ギ酸アルキルの添加によるオメプ
ラゾールの結晶化が含まれる。
オメプラゾールを製造するための別の方法は、米国特
許第5 391 752号に記載されている。また、この方法に
は酸化工程しか記載されていない。前記酸化工程では酸
化剤としてマグネシウムモノペルオキシフタレートを使
用する。得られた生成物は出発物質および副生成物で汚
染されている。
許第5 391 752号に記載されている。また、この方法に
は酸化工程しか記載されていない。前記酸化工程では酸
化剤としてマグネシウムモノペルオキシフタレートを使
用する。得られた生成物は出発物質および副生成物で汚
染されている。
オメプラゾールと構造的な類似性を示す化合物を製造
するためのさらなる別法は、米国特許第4 619 997号に
記載されている。中間体は単離するが精製はせず、操作
中の化学工程では異なる溶媒系が使用される。
するためのさらなる別法は、米国特許第4 619 997号に
記載されている。中間体は単離するが精製はせず、操作
中の化学工程では異なる溶媒系が使用される。
上記のことをから、オメプラゾールを製造するための
新しくて簡便でより有効な方法がなお必要である。
新しくて簡便でより有効な方法がなお必要である。
発明の概要
以下に改善された方法を記載した。下記のスキームＩ
にはオメプラゾール製造における三つの主な反応順序を
記載した。スキーム中では出発物質および異なる中間体
についての完全な化学名および短縮名を記述した。使用
する出発物質および反応物質は文献に記載された手法に
よって容易に入手できる。
にはオメプラゾール製造における三つの主な反応順序を
記載した。スキーム中では出発物質および異なる中間体
についての完全な化学名および短縮名を記述した。使用
する出発物質および反応物質は文献に記載された手法に
よって容易に入手できる。
スキームＩ
工程1:
工程2:
工程3:
本発明の改善された方法の利点を以下の段落に示す。
本発明の一つの目的は、中間体の精製および単離をす
ることなく、全体の順序に共通の一つの主溶媒系中で実
施される上記三つの反応工程をすべて用いてオメプラゾ
ールを製造するための方法を提供することである。この
ような方法では中間体の単離もしくは精製または操作中
に溶媒を変えるための時間のかかる工程が除かれるの
で、製法が高い製造能力を有するさらに効率のよいもの
になる。このような方法のさらに重要な利点は単離およ
び精製のためにピルメチルクロリドのような毒性で突然
変異誘発性とおもわれる中間体を取り扱う必要がなくな
ることである。
ることなく、全体の順序に共通の一つの主溶媒系中で実
施される上記三つの反応工程をすべて用いてオメプラゾ
ールを製造するための方法を提供することである。この
ような方法では中間体の単離もしくは精製または操作中
に溶媒を変えるための時間のかかる工程が除かれるの
で、製法が高い製造能力を有するさらに効率のよいもの
になる。このような方法のさらに重要な利点は単離およ
び精製のためにピルメチルクロリドのような毒性で突然
変異誘発性とおもわれる中間体を取り扱う必要がなくな
ることである。
本発明の別の好ましい目的は、有害な溶媒の流出口を
除いた環境に優しい溶媒系を使用する方法を提供するこ
とである。医薬産業の内外いずれの環境グループからも
この産業では環境に優しい方法を開発し使用すべきであ
るとの一般的関心がもたれている。また、幾つかの国で
は官庁は有害な塩素化された溶媒の空気中への排出を制
限している。
除いた環境に優しい溶媒系を使用する方法を提供するこ
とである。医薬産業の内外いずれの環境グループからも
この産業では環境に優しい方法を開発し使用すべきであ
るとの一般的関心がもたれている。また、幾つかの国で
は官庁は有害な塩素化された溶媒の空気中への排出を制
限している。
驚くべきことに本発明の新規な方法では中間体を単離
または精製することなく高純度でオメプラゾールが得ら
れる。得られたオメプラゾールは場合によりさらなる精
製工程で処理されるおよび／または場合により製薬上許
容しうる塩に処理される。
または精製することなく高純度でオメプラゾールが得ら
れる。得られたオメプラゾールは場合によりさらなる精
製工程で処理されるおよび／または場合により製薬上許
容しうる塩に処理される。
本発明の別の目的は、オメプラゾールの任意の精製工
程の方法を提供することである。
程の方法を提供することである。
さらに、ピルメチルアルコールから出発してピルメチ
ルクロリドおよびピルメタゾールを経てオメプラゾール
を得るこの反応順序は、全体の反応順序を通じて使用す
る一つの主溶媒系中で実施することができる。溶媒系は
すべての反応物質にたいして不活性であり、三つの方法
工程に適しているのが好ましい。
ルクロリドおよびピルメタゾールを経てオメプラゾール
を得るこの反応順序は、全体の反応順序を通じて使用す
る一つの主溶媒系中で実施することができる。溶媒系は
すべての反応物質にたいして不活性であり、三つの方法
工程に適しているのが好ましい。
発明の詳述
工程１では、ピルメチルアルコールを過剰の塩化チオ
ニルまたは他の適切な塩素化剤と反応させてアルキルク
ロリド、すなわちピルメチルクロリドを得る。この反応
は周囲温度で約30分間実施するのが好ましい。また、反
応は−５℃〜25℃の温度で実施することもできる。
ニルまたは他の適切な塩素化剤と反応させてアルキルク
ロリド、すなわちピルメチルクロリドを得る。この反応
は周囲温度で約30分間実施するのが好ましい。また、反
応は−５℃〜25℃の温度で実施することもできる。
反応はスキームＩに記載した全体の反応順序、すなわ
ちピルメチルアルコールからオメプラゾールまでを通じ
て使用する一つの溶媒系中で実施する。このような本発
明の方法に適した溶媒系は主溶媒および場合により一つ
またはそれを超える補助溶媒からなる。主溶媒は水と不
混和性、例えば四塩化炭素、1,1,2−トリクロロエタ
ン、クロロホルム、塩化メチレンまたはトルエンである
のが好ましい。トルエンは環境的な見地から特に好まし
い。
ちピルメチルアルコールからオメプラゾールまでを通じ
て使用する一つの溶媒系中で実施する。このような本発
明の方法に適した溶媒系は主溶媒および場合により一つ
またはそれを超える補助溶媒からなる。主溶媒は水と不
混和性、例えば四塩化炭素、1,1,2−トリクロロエタ
ン、クロロホルム、塩化メチレンまたはトルエンである
のが好ましい。トルエンは環境的な見地から特に好まし
い。
さらに、この溶媒系は場合により全反応順序中の反応
物質または生成物の溶解性をさらに改善／高めるための
補助溶媒を含むことができる。溶媒系は補助溶媒を全く
添加しなくても機能すると考えられるが、このような補
助溶媒の添加は処理能力、すなわち体積当たりの収率を
高めると考えられる。好ましい補助溶媒はアルコールそ
して特に１〜４個の炭素原子からなる低級アルコール
（炭素鎖は分枝または直鎖でありうる）である。
物質または生成物の溶解性をさらに改善／高めるための
補助溶媒を含むことができる。溶媒系は補助溶媒を全く
添加しなくても機能すると考えられるが、このような補
助溶媒の添加は処理能力、すなわち体積当たりの収率を
高めると考えられる。好ましい補助溶媒はアルコールそ
して特に１〜４個の炭素原子からなる低級アルコール
（炭素鎖は分枝または直鎖でありうる）である。
溶媒系の例には70〜80％（体積）の塩化メチレンまた
はトルエンおよび20〜30％（体積）の低級アルコール、
例えばエタノールが含まれるが、これらに限定されな
い。
はトルエンおよび20〜30％（体積）の低級アルコール、
例えばエタノールが含まれるが、これらに限定されな
い。
工程２では、工程１で形成したピルメチルクロリドを
アルカリ条件下でメトメルカゾールと反応させ、例えば
メトメルカゾールのアルカリ水溶液を製造し、そして相
間移動触媒の存在下でピルメチルクロリドと混合する。
反応は長時間かけて、30〜60℃の温度で実施するのが好
ましい。
アルカリ条件下でメトメルカゾールと反応させ、例えば
メトメルカゾールのアルカリ水溶液を製造し、そして相
間移動触媒の存在下でピルメチルクロリドと混合する。
反応は長時間かけて、30〜60℃の温度で実施するのが好
ましい。
メトメルカゾールをほぼ化学量論量でピルメチルクロ
リドに変換する。相間移動触媒、例えば第三級アミン、
好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドを使用す
ることができる。
リドに変換する。相間移動触媒、例えば第三級アミン、
好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドを使用す
ることができる。
形成した二つの相を分離し、使用した水不混和性有機
溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエンを用いて水性
相を抽出することができる。さらにアルコールをピルメ
タゾール溶液に添加して形成した中間体、ピルメタゾー
ルの溶解性を改善することができる。
溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエンを用いて水性
相を抽出することができる。さらにアルコールをピルメ
タゾール溶液に添加して形成した中間体、ピルメタゾー
ルの溶解性を改善することができる。
工程３では、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を水不混
和性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエン中に
溶解する。水不混和性溶媒、例えば塩化メチレンまたは
トルエンおよび水性塩基、例えば炭酸水素ナトリウムま
たはカリウムからなる緩衝化された二相系中で得られた
ピルメタゾールにｍ−クロロペルオキシ安息香酸を入れ
る。場合により、有機溶媒をアルコールで希釈してｍ−
クロロペルオキシ安息香酸の溶解性を高めることができ
る。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸の酸化は０℃〜25℃
の間で実施するのが好ましい。得られた生成物をアルカ
リ中に抽出し、溶液のpHを周囲温度で約９に下げること
によって水性相および形成した生成物を水性相から沈殿
させる。オメプラゾールを単離し、そして洗浄する。方
法中の全体の収率は通常75％より高い。
和性有機溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエン中に
溶解する。水不混和性溶媒、例えば塩化メチレンまたは
トルエンおよび水性塩基、例えば炭酸水素ナトリウムま
たはカリウムからなる緩衝化された二相系中で得られた
ピルメタゾールにｍ−クロロペルオキシ安息香酸を入れ
る。場合により、有機溶媒をアルコールで希釈してｍ−
クロロペルオキシ安息香酸の溶解性を高めることができ
る。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸の酸化は０℃〜25℃
の間で実施するのが好ましい。得られた生成物をアルカ
リ中に抽出し、溶液のpHを周囲温度で約９に下げること
によって水性相および形成した生成物を水性相から沈殿
させる。オメプラゾールを単離し、そして洗浄する。方
法中の全体の収率は通常75％より高い。
追加の精製は、一つまたはそれを超える有機溶媒から
結晶化させることによって、または酸もしくはギ酸アル
キルを添加してpHを下げることによってアルカリ水から
沈殿させることによって実施することができる。
結晶化させることによって、または酸もしくはギ酸アル
キルを添加してpHを下げることによってアルカリ水から
沈殿させることによって実施することができる。
適切な酸の例にはカルボン酸、例えばギ酸、酢酸また
はクエン酸および無機酸、例えば塩酸、臭化水素、フッ
化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸またはリン酸が含まれ
るがこれらに限定されない。好ましい酸はカルボン酸で
ある。適切なギ酸アルキルにはギ酸メチルおよびギ酸ア
ルキルが含まれるがこれらに限定されない。好ましいギ
酸アルキルはギ酸メチルである。
はクエン酸および無機酸、例えば塩酸、臭化水素、フッ
化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸またはリン酸が含まれ
るがこれらに限定されない。好ましい酸はカルボン酸で
ある。適切なギ酸アルキルにはギ酸メチルおよびギ酸ア
ルキルが含まれるがこれらに限定されない。好ましいギ
酸アルキルはギ酸メチルである。
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに詳細
に説明する。
に説明する。
オメプラゾールの製造
実施例１
13mlの塩化メチレン中17.8g（0.15モル）の塩化チオ
ニルを周囲温度で16.8g（0.10モル）のピルメチルアル
コールの塩化メチレン溶液に入れた。溶液を約30分撹拌
した。
ニルを周囲温度で16.8g（0.10モル）のピルメチルアル
コールの塩化メチレン溶液に入れた。溶液を約30分撹拌
した。
18.0g（0.10モル）のメトメルカゾール、47.3g（0.58
モル）の水性水酸化ナトリウム（50％w/w）およびテト
ラブチルアンモニウムブロミド（0.9g）を周囲温度で混
合した。ピルメチルクロリド溶液を25℃〜40℃の間の温
度で添加し、混合物を１〜２時間還流した。二相を分離
し、そして水性相を塩化メチレンで洗浄した。有機相を
合わせた。
モル）の水性水酸化ナトリウム（50％w/w）およびテト
ラブチルアンモニウムブロミド（0.9g）を周囲温度で混
合した。ピルメチルクロリド溶液を25℃〜40℃の間の温
度で添加し、混合物を１〜２時間還流した。二相を分離
し、そして水性相を塩化メチレンで洗浄した。有機相を
合わせた。
水中に溶解した10.4g（0.10モル）の重炭酸カリウム
をピルメタゾール溶液に添加した。
をピルメタゾール溶液に添加した。
42mlの塩化メチレンおよび10mlのエタノール中に溶解
した22.3g（0.099モル）のメタ−クロロペルオキシ安息
香酸（76.5％w/w）を、塩化メチレン中のピルメタゾー
ルおよび水中の重炭酸カリウムの調製混合物に入れた。
０〜15℃の温度で酸化を実施した。水酸化ナトリウムを
添加してアルカリ性のpHで生成物を水性相に抽出した。
二相を分離し、有機相をアルカリ水溶液で洗浄した。水
性相を合わせた。
した22.3g（0.099モル）のメタ−クロロペルオキシ安息
香酸（76.5％w/w）を、塩化メチレン中のピルメタゾー
ルおよび水中の重炭酸カリウムの調製混合物に入れた。
０〜15℃の温度で酸化を実施した。水酸化ナトリウムを
添加してアルカリ性のpHで生成物を水性相に抽出した。
二相を分離し、有機相をアルカリ水溶液で洗浄した。水
性相を合わせた。
12mlのギ酸メチルを添加することによって水性相から
オメプラゾールを沈殿させ、濾過し、水／メタノールで
洗浄し、そして乾燥させた。オメプラゾールは76％の収
率で得られた。
オメプラゾールを沈殿させ、濾過し、水／メタノールで
洗浄し、そして乾燥させた。オメプラゾールは76％の収
率で得られた。
実施例２
13.1g（0.11モル）の塩化チオニルを周囲温度で16.7g
（0.10モル）のピルメチルアルコールのトルエン溶液に
入れた。反応を約30分間続けた。
（0.10モル）のピルメチルアルコールのトルエン溶液に
入れた。反応を約30分間続けた。
形成したトルエン中のピルメチルクロリドを18.0g
（0.10モル）のメトメルカゾールのアルカリ水溶液と混
合した。反応は２時間の間、40℃で0.9gのテトラブチル
アンモニウムブロミドの存在下で実施した。二相を分離
し、そして水性相をトルエンで抽出した。溶液を周囲温
度に冷やす前に、得られた生成物の溶解性を改善するた
めにエタノールを添加した。
（0.10モル）のメトメルカゾールのアルカリ水溶液と混
合した。反応は２時間の間、40℃で0.9gのテトラブチル
アンモニウムブロミドの存在下で実施した。二相を分離
し、そして水性相をトルエンで抽出した。溶液を周囲温
度に冷やす前に、得られた生成物の溶解性を改善するた
めにエタノールを添加した。
42mlのトルエンおよび10mlのエタノール中の24.4g
（0.10モル）のメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、得
られたピルメタゾールのトルエン溶液および水（120m
l）中の重炭酸カリウム（13.8g）から製造した。０℃か
ら室温の間で酸化を実施した。水酸化ナトリウムを添加
することによって生成物をアルカリ水性相に抽出した。
二相を分離し、そして有機相を水で洗浄した。溶液のpH
を周囲温度で約９に下げることによってオメプラゾール
を沈殿させた。オメプラゾールを単離し、洗浄し、そし
て乾燥させた。全収率は約77％であった。
（0.10モル）のメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、得
られたピルメタゾールのトルエン溶液および水（120m
l）中の重炭酸カリウム（13.8g）から製造した。０℃か
ら室温の間で酸化を実施した。水酸化ナトリウムを添加
することによって生成物をアルカリ水性相に抽出した。
二相を分離し、そして有機相を水で洗浄した。溶液のpH
を周囲温度で約９に下げることによってオメプラゾール
を沈殿させた。オメプラゾールを単離し、洗浄し、そし
て乾燥させた。全収率は約77％であった。
オメプラゾールの追加の精製
実施例３
実施例１に従って製造した20.0g（0.0579モル）のオ
メプラゾール、125mlのメタノールおよび54mlの水を周
囲温度で混合した。
メプラゾール、125mlのメタノールおよび54mlの水を周
囲温度で混合した。
水酸化ナトリウムを添加してアルカリ性のpHで生成物
を溶解した。溶液を濾過し、そして約０℃に冷ました。
を溶解した。溶液を濾過し、そして約０℃に冷ました。
希酢酸を添加して生成物を沈殿させ、濾過し、そして
水／メタノールで洗浄し、その後で乾燥させた。オメプ
ラゾールは90％の収率で得られた。
水／メタノールで洗浄し、その後で乾燥させた。オメプ
ラゾールは90％の収率で得られた。
実施例４
実施例１に従って製造した11.2g（0.0324モル）のオ
メプラゾール、69mlのメタノール、34mlの塩化メチレン
および0.3mlのアンモニアを周囲温度で混合し、そして
得られた溶液を濾過した。
メプラゾール、69mlのメタノール、34mlの塩化メチレン
および0.3mlのアンモニアを周囲温度で混合し、そして
得られた溶液を濾過した。
減圧下で塩化メチレンを蒸発して生成物を沈殿させ
た。0.3mlのアンモニアを添加し、そしてスラリーを０
℃に冷却した。。
た。0.3mlのアンモニアを添加し、そしてスラリーを０
℃に冷却した。。
生成物を濾過し、約１％（v/v）のアンモニアを含む
メタノールで洗浄し、そして乾燥させた。オメプラゾー
ルは90％の収率で得られた。
メタノールで洗浄し、そして乾燥させた。オメプラゾー
ルは90％の収率で得られた。
環境問題の見地に関して、本発明の一つの態様を実施
する最良の方法は、実施例２に記載の方法によるもので
ある。
する最良の方法は、実施例２に記載の方法によるもので
ある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭54−141783（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−192880（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−139689（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−6270（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/12
A61K 31/4439
ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴ
Ｎ)
Claims (12)
- 【請求項１】以下の反応工程 工程1: 工程2: 工程3: からなり、全体の反応順序に共通の一つの主要な溶媒系
を使用し、操作中に形成した中間体を単離することな
く、順に連続的に反応工程を実施することを特徴とす
る、（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチルアルコールから５−メトキシ−２−［［（４
−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）−メチ
ル］スルフィニル］−1H−ベンゾイミダゾールを製造す
るための方法。 - 【請求項２】溶媒系が主溶媒および場合により一つまた
はそれを超える補助溶媒からなることを特徴とする請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】主溶媒が塩化メチレンであることを特徴と
する請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】主溶媒がトルエンであることを特徴とする
請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】補助溶媒がアルコールであることを特徴と
する請求項２に記載の方法。 - 【請求項６】工程１を−５℃〜25℃の温度で実施するこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】相間移動触媒を用いて工程２を実施するこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】相間移動触媒がテトラブチルアンモニウム
クロリドである請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】工程２を30〜60℃の温度で実施することを
特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】得られた５−メトキシ−２−［［（４−
メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）−メチ
ル］スルフィニル］−1H−ベンゾイミダゾールを精製工
程でさらに精製する請求項１〜９のいずれか一項に記載
の方法。 - 【請求項１１】精製工程には、一つまたは複数の有機溶
媒からの結晶化が含まれることを特徴とする請求項10に
記載の方法。 - 【請求項１２】精製工程には酸またはギ酸アルキルを添
加してpHを下げることによってアルカリ水から沈殿させ
ることが含まれることを特徴とする請求項10に記載の方
法。
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