RU2166502C2 - Способ производства 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1н-бенз имидазола - Google Patents
Способ производства 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1н-бенз имидазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2166502C2 RU2166502C2 RU98110659/04A RU98110659A RU2166502C2 RU 2166502 C2 RU2166502 C2 RU 2166502C2 RU 98110659/04 A RU98110659/04 A RU 98110659/04A RU 98110659 A RU98110659 A RU 98110659A RU 2166502 C2 RU2166502 C2 RU 2166502C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxy
- solvent
- pyridinyl
- dimethyl
- stage
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получения Омепразола включает три стадии, которые проводят без выделения или очистки в одной системе растворителей: хлорирование (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилового спирта хлористым тионилом или другим подходящим хлорирующим агентом; взаимодействие полученного (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилхлорида с 2-меркапто-5-метоксибензимидазолом в присутствии основания с последующим взаимодействием полученного 5-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил)тио)-1Н-бензимидазола с м-хлорпероксибензойной кислотой. Система растворителей содержит главный растворитель, предпочтительно не смешивающийся с водой (ССl4, СНС13, CH2Cl2 или толуол), и сорастворитель (предпочтительно, С1-С4спирты) для увеличения производительности способа. 11 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)-метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола, известного под общим названием омепразол. Кроме того, настоящее изобретение также относится к производству из него фармацевтического препарата и его применению в медицине.
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)-метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола, известного под общим названием омепразол. Кроме того, настоящее изобретение также относится к производству из него фармацевтического препарата и его применению в медицине.
Предпосылки изобретения и прототип
Омепразол является ингибитором секреции желудочной кислоты, что делает его полезным в качестве противоязвенного агента. Патент США 4255431 (соответствующий EP 0005129) раскрывает способ получения этого класса замещенных бензимидазолов. Указанный способ включает в себя сочетание реакционных стадий. Последние три стадии данного способа используют более чем один растворитель и требуют выделения промежуточных соединений, чтобы получить конечный продукт омепразол. Полученный продукт загрязнен исходными материалами и побочными продуктами.
Омепразол является ингибитором секреции желудочной кислоты, что делает его полезным в качестве противоязвенного агента. Патент США 4255431 (соответствующий EP 0005129) раскрывает способ получения этого класса замещенных бензимидазолов. Указанный способ включает в себя сочетание реакционных стадий. Последние три стадии данного способа используют более чем один растворитель и требуют выделения промежуточных соединений, чтобы получить конечный продукт омепразол. Полученный продукт загрязнен исходными материалами и побочными продуктами.
Заявка WO 91/18805 описывает усовершенствованный способ синтеза омепразола. Этот способ включает в себя стадию окисления и процедуру обработки омепразола. На стадии окисления используют м-хлорпероксибензойную кислоту в системе метиленхлорид/вода при практически постоянном pH примерно от 8,0 до 8,6. Процедура обработки включает в себя кристаллизацию омепразола путем добавления алкилформиата.
Другой способ производства омепразола описан в патенте США 5391752. Этот способ описывает только стадию окисления. На указанной стадии в качестве окисляющего агента используют монопероксифталат магния. Полученный продукт загрязнен исходным материалом и побочными продуктами.
Еще один способ производства соединений, демонстрирующих структурное подобие омепразолу, раскрыт в патенте США 4619997. Промежуточные соединения выделяют, но не очищают, и в химических стадиях в ходе всего процесса используют различные растворители.
В свете вышесказанного ясно, что все еще существует необходимость в новом удобном и более эффективном способе производства омепразола.
Сущность изобретения
Далее следует описание усовершенствованного способа. Приведенная ниже схема 1 иллюстрирует последовательно три основные реакционные стадии в производстве омепразола. На этой схеме указаны полные химические названия, а также краткие названия для исходного материала и различных промежуточных соединений. Исходный материал, так же как используемые реагенты, легко могут быть получены посредством описанных в литературе способов.
Далее следует описание усовершенствованного способа. Приведенная ниже схема 1 иллюстрирует последовательно три основные реакционные стадии в производстве омепразола. На этой схеме указаны полные химические названия, а также краткие названия для исходного материала и различных промежуточных соединений. Исходный материал, так же как используемые реагенты, легко могут быть получены посредством описанных в литературе способов.
СХЕМА 1
Стадия 1:
Стадия 2
Стадия 3
Преимущества усовершенствованного способа по настоящему изобретению раскрыты в следующих параграфах.
Стадия 1:
Стадия 2
Стадия 3
Преимущества усовершенствованного способа по настоящему изобретению раскрыты в следующих параграфах.
Изобретение решает задачу разработки способа производства омепразола с помощью всех трех реакционных стадий, описанных выше, причем их проводят без выделения или очистки промежуточных соединений и проводят в одной главной системе растворителей, общей для всей реакционной последовательности. Такой способ исключает времяпотребляющие стадии выделения или очистки промежуточных соединений или замены растворителя по ходу процесса и, таким образом, является более эффективным благодаря высокой производительности. Следующее важное преимущество такого способа заключается в том, что исключено обращение с токсичными и возможно мутагенными промежуточными соединениями, такими как пирметилхлорид, обусловленное выделением и очисткой.
Другая предпочтительная задача, которую решает настоящее изобретение, заключается в разработке способа, использующего систему растворителей, которая экологически безопасна, чтобы избежать сброса вредных растворителей. Существует общая заинтересованность со стороны экологических групп как внутри, так и вне фармацевтической индустрии в том, чтобы эта индустрия развивала и использовала экологически безопасные способы. В некоторых странах правительство также ввело ограничения на выброс вредных хлорсодержащих растворителей в воздух.
Удивительно, но новый способ по настоящему изобретению дает омепразол высокой чистоты без выделения или очистки промежуточных соединений. Полученный омепразол может быть при желании подвергнут дальнейшей обработке на стадии очистки и/или по желанию переработан в фармацевтически приемлемые соли.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа для стадии возможной очистки омепразола.
Далее, настоящую реакционную последовательность, начиная от пирметилового спирта через пирметилхлорид и пирметазол, дающую омепразол, можно осуществлять в одной главной системе растворителя, используемой на протяжении всей реакционной последовательности. Эта система растворителей предпочтительно инертна по отношению ко всем реагентам и пригодна для всех трех стадий этого способа.
Подробное описание изобретения
На стадии 1 пирметиловый спирт подвергают взаимодействию с избытком тионилхлорида или другого подходящего хлорирующего агента, дающего возможность получать алкилхлориды, т. е. пирметилхлорид. Эту реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре и в течение приблизительно 30 мин. Эту реакцию можно также проводить при температуре от -5 до 25oC.
На стадии 1 пирметиловый спирт подвергают взаимодействию с избытком тионилхлорида или другого подходящего хлорирующего агента, дающего возможность получать алкилхлориды, т. е. пирметилхлорид. Эту реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре и в течение приблизительно 30 мин. Эту реакцию можно также проводить при температуре от -5 до 25oC.
Взаимодействие проводят в системе растворителей, которую используют на протяжении всей реакционной последовательности, представленной на схеме 1, т. е. от пирметилового спирта до омепразола. Такая система растворителей, пригодная для настоящего способа, содержит один главный растворитель и возможно один или более чем один сорастворитель. Этот главный растворитель представляет собой растворитель, предпочтительно несмешивающийся с водой, например четыреххлористый углерод, 1,1,2-трихлорэтан, хлороформ, метиленхлорид или толуол. Толуол особенно предпочтителен с экологической точки зрения.
К тому же, эта система растворителей возможно может содержать сорастворитель (ли) для дальнейшего улучшения/повышения растворимости реагентов или продуктов в ходе всей реакционной последовательности. Система растворителей будет функционировать без добавления сорастворителя, однако добавление такого сорастворителя будет увеличивать производительность способа, т.е. выход по объему. Предпочтительными сорастворителями являются спирты и особенно низшие спирты, содержащие 1-4 атома углерода, причем углеродная цепь может быть разветвленной или нормальной.
Примеры систем растворителей включают в себя, но не ограничены этим, 70-80% (об. ) метиленхлорида или толуола и 20-30% (об.) низшего спирта, например этанола.
На стадии 2 пирметилхлорид, образовавшийся на стадии 1, подвергают взаимодействию с метмерказолом в щелочных условиях, например получают водный щелочной раствор метмерказола и смешивают его с пирметилхлоридом в присутствии катализатора фазового переноса. Взаимодействие предпочтительно проводят при температуре 30-60oC в течение длительного периода времени.
Метмерказол загружают в примерно стехиометрическом количестве по отношению к пирметилхлориду. Можно использовать катализатор фазового переноса, например третичный амин, предпочтительно бромид тетрабутиламмония.
Образовавшиеся две фазы разделяют, и водная фаза может быть экстрагирована используемым несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким как метиленхлорид или толуол. Более того, можно добавить спирт к раствору пирметазола для улучшения растворимости образовавшегося промежуточного пирметазола.
На стадии 3 м-хлорпероксибензойную кислоту растворяют в несмешивающимся с водой органическом растворителе, таком как метиленхлорид или толуол, м-хлорпероксибензойную кислоту загружают в полученный пирметазол в буферной двухфазной системе, состоящей из несмешивающегося с водой растворителя, такого как метиленхлорид или толуол, и водного основания, такого как гидрокарбонат натрия или калия. Органический растворитель может возможно быть разбавлен спиртом для повышения растворимости м-хлорпероксибензойной кислоты. Окисление м-хлорпероксибензойной кислотой предпочтительно осуществляют при температуре между 0 и 25oC. Полученный продукт экстрагируют в щелочную водную фазу и образовавшийся продукт осаждают из водной фазы посредством снижения pH раствора до приблизительно 9 при температуре окружающей среды. Омепразол выделяют и промывают. Общий выход в данном способе обычно выше чем 75%.
Можно провести дополнительную очистку кристаллизацией из одного или нескольких органических растворителей или осаждением из щелочной водной среды посредством снижения pH добавлением кислоты или алкилформиата.
Примеры подходящих кислот включают в себя, но не ограничены этим, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или лимонная кислота, и минеральные кислоты, такие как хлороводород, бромоводород, фтороводород, иодоводород, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота. Предпочтительными кислотами являются карбоновые кислоты. Подходящие алкилформиаты включают в себя, но не ограничены этим, метилформиат и этилформиат. Предпочтительным алкилформиатом является метилформиат.
Более подробно настоящее изобретение описано в следующих неограничивающих примерах.
Изготовление омепразола
Пример 1
17,8 г (0,15 моль) тионилхлорида в 13 мл метиленхлорида загружают в раствор 16,8 г (0,10 моль) пирметилового спирта в метиленхлориде при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение приблизительно 30 мин.
Пример 1
17,8 г (0,15 моль) тионилхлорида в 13 мл метиленхлорида загружают в раствор 16,8 г (0,10 моль) пирметилового спирта в метиленхлориде при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение приблизительно 30 мин.
18,0 г (0,10 моль) метмерказола, 47,3 г (0,58 моль) водного гидроксида натрия (50% мас. /мас. ) и бромида тетрабутиламмония (0,9 г) смешивают при температуре окружающей среды. При температуре между 25 и 40oC добавляют раствор пирметилхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Разделяют две фазы и водную фазу промывают метиленхлоридом. Органические фазы объединяют.
10,4 г (0,10 моль) бикарбоната калия, растворенного в воде, добавляют к раствору пирметазола.
22,3 г (0,099 моль) м-хлорпероксибензойной кислоты (76,5% мас./мас.), растворенной в 42 мл метиленхлорида и 10 мл этанола, загружают в полученную смесь пирметазола в метиленхлориде и бикарбоната калия в воде. Окисление проводят при 0-15oC. Продукт экстрагируют в водную фазу при щелочном pH посредством добавления гидроксида натрия. Две фазы разделяют и органическую фазу промывают щелочным водным раствором. Водные фазы объединяют.
Омепразол осаждают из водной фазы посредством добавления 12 мл метилформиата, фильтруют, промывают смесью вода/метанол и сушат. Омепразол получают с выходом 76%.
Пример 2
13,1 г (0,11 моль) тионилхлорида загружают в толуольный раствор 16,7 г (0,10 моль) пирметилового спирта при комнатной температуре. Реакцию продолжают в течение приблизительно 30 мин.
13,1 г (0,11 моль) тионилхлорида загружают в толуольный раствор 16,7 г (0,10 моль) пирметилового спирта при комнатной температуре. Реакцию продолжают в течение приблизительно 30 мин.
Образовавшийся пирметилхлорид в толуоле смешивают с щелочным водным раствором 18,0 г (0,10 моль) метмерказола. Реакцию проводят в присутствии 0,9 г бромида тетрабутиламмония при 40oC в течение пары часов. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Для улучшения растворимости полученного продукта добавляют этанол прежде чем охлаждать этот раствор до комнатной температуры.
24,4 г (0,10 моль) м-хлорпероксибензойной кислоты в 42 мл толуола и 10 мл этанола загружают в двухфазную систему, полученную из полученного ранее толуольного раствора пирметазола и бикарбоната калия (13,8 г) в воде (120 мл). Окисление осуществляют при температуре между 0oC и температурой окружающей среды. Продукт экстрагируют в щелочную водную фазу добавлением гидроксида натрия. Две фазы разделяют и органическую фазу промывают водой. Омепразол осаждают посредством снижения pH раствора до приблизительно 9 при температуре окружающей среды. Омепразол выделяют, промывают и сушат. Общий выход примерно 77%.
Дополнительная очистка омепразола
Пример 3
20,0 г (0,0579 моль) омепразола, полученного в соответствии с примером 1, 125 мл метанола и 54 мл воды смешивают при температуре окружающей среды.
Пример 3
20,0 г (0,0579 моль) омепразола, полученного в соответствии с примером 1, 125 мл метанола и 54 мл воды смешивают при температуре окружающей среды.
Продукт растворяют при щелочном pH посредством добавления гидроксида натрия. Раствор фильтруют и охлаждают до приблизительно 0oC.
Продукт осаждают добавлением разбавленной уксусной кислоты, фильтруют и промывают смесью вода/метанол, а затем сушат. Омепразол получают с выходом 90%.
Пример 4
11,2 г (0,0324 моль) омепразола, полученного в соответствии с примером 1, 1,69 мл метанола, 34 мл метиленхлорида и 0,3 мл аммиака смешивают при температуре окружающей среды и полученный раствор фильтруют.
11,2 г (0,0324 моль) омепразола, полученного в соответствии с примером 1, 1,69 мл метанола, 34 мл метиленхлорида и 0,3 мл аммиака смешивают при температуре окружающей среды и полученный раствор фильтруют.
Продукт осаждают выпариванием метиленхлорида при пониженном давлении.
Добавляют 0,3 мл аммиака и суспензию охлаждают до 0oC.
Продукт фильтруют, промывают метанолом, содержащим примерно 1% об./об. аммиака, и сушат. Омепразол получают с выходом 90%.
С экологической точки зрения наилучшим воплощением одного из аспектов настоящего изобретения является способ, описанный в примере 2.
Claims (12)
1. Способ производства 5-метокси-2-[[(4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазола из (4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил) метилового спирта, включающий следующие реакционные стадии:
стадия 1:
стадия 2:
стадия 3:
отличающийся тем, что реакционные стадии проводят последовательно без выделения промежуточных соединений, образующихся по ходу проведения способа, с использованием одной главной системы растворителей, общей для всей реакционной последовательности.
стадия 1:
стадия 2:
стадия 3:
отличающийся тем, что реакционные стадии проводят последовательно без выделения промежуточных соединений, образующихся по ходу проведения способа, с использованием одной главной системы растворителей, общей для всей реакционной последовательности.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что система растворителей содержит главный растворитель и возможно один или более чем один сорастворитель.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что главный растворитель представляет собой метиленхлорид.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что главный растворитель представляет собой толуол.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что сорастворителем является спирт.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию 1 проводят при температуре между -5oC и 25oC.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию 2 проводят с катализатором фазового переноса.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что катализатор фазового переноса представляет собой бромид тетрабутиламмония.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию 2 проводят при температуре между 30oC и 60oC.
10. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что полученный 5-метокси-2-[[(4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол далее очищают на стадии очистки.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадия очистки включает в себя кристаллизацию из одного или нескольких органических растворителей.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадия очистки включает в себя осаждение из щелочной воды путем снижения рН посредством добавления кислоты или алкилформиата.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9504503-5 | 1995-12-15 | ||
| SE9504503A SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98110659A RU98110659A (ru) | 2000-05-20 |
| RU2166502C2 true RU2166502C2 (ru) | 2001-05-10 |
Family
ID=20400614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98110659/04A RU2166502C2 (ru) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Способ производства 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1н-бенз имидазола |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958955A (ru) |
| EP (1) | EP0868423B1 (ru) |
| JP (1) | JP3523267B2 (ru) |
| KR (1) | KR100433436B1 (ru) |
| CN (1) | CN1113879C (ru) |
| AR (1) | AR004834A1 (ru) |
| AT (1) | ATE205201T1 (ru) |
| AU (1) | AU704422B2 (ru) |
| CA (1) | CA2238864C (ru) |
| CO (1) | CO4750654A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288661B6 (ru) |
| DE (2) | DE868423T1 (ru) |
| DK (1) | DK0868423T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2137A1 (ru) |
| EE (1) | EE03768B1 (ru) |
| EG (1) | EG23859A (ru) |
| ES (1) | ES2125210T3 (ru) |
| HK (1) | HK1010539A1 (ru) |
| HR (1) | HRP960581B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9900110A3 (ru) |
| IL (1) | IL124856A (ru) |
| IS (1) | IS1891B (ru) |
| MA (1) | MA24026A1 (ru) |
| MX (1) | MX9804603A (ru) |
| MY (1) | MY115661A (ru) |
| NO (1) | NO314306B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ324482A (ru) |
| PL (1) | PL186132B1 (ru) |
| PT (1) | PT868423E (ru) |
| RU (1) | RU2166502C2 (ru) |
| SE (1) | SE521100C2 (ru) |
| SI (1) | SI0868423T1 (ru) |
| SK (1) | SK282347B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN96148A1 (ru) |
| TR (1) | TR199801070T2 (ru) |
| TW (1) | TW460474B (ru) |
| UA (1) | UA62921C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997022603A1 (ru) |
| YU (1) | YU49420B (ru) |
| ZA (1) | ZA9610067B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| US6303787B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ZA200706613B (en) | 2004-12-16 | 2009-03-25 | Cipla Ltd | Process |
| CN100393712C (zh) * | 2006-01-23 | 2008-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| US8394963B2 (en) * | 2007-02-21 | 2013-03-12 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN103664885A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 武汉工程大学 | 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US461997A (en) * | 1891-10-27 | Sand-pump or other pipes | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
-
1995
- 1995-12-15 SE SE9504503A patent/SE521100C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98052782A patent/UA62921C2/uk unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610067A patent/ZA9610067B/xx unknown
- 1996-12-02 AR ARP960105459A patent/AR004834A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-02 TN TNTNSN96148A patent/TNSN96148A1/fr unknown
- 1996-12-03 TW TW085114881A patent/TW460474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DZ DZ960182A patent/DZ2137A1/fr active
- 1996-12-04 YU YU64296A patent/YU49420B/sh unknown
- 1996-12-04 MA MA24415A patent/MA24026A1/fr unknown
- 1996-12-05 IL IL12485696A patent/IL124856A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 US US08/776,222 patent/US5958955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 NZ NZ324482A patent/NZ324482A/xx unknown
- 1996-12-05 SI SI9630367T patent/SI0868423T1/xx unknown
- 1996-12-05 DK DK96942702T patent/DK0868423T3/da active
- 1996-12-05 AU AU11550/97A patent/AU704422B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 CN CN96199057A patent/CN1113879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 PL PL96327334A patent/PL186132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 DE DE0868423T patent/DE868423T1/de active Pending
- 1996-12-05 EP EP96942702A patent/EP0868423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 ES ES96942702T patent/ES2125210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 KR KR10-1998-0704454A patent/KR100433436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CA CA002238864A patent/CA2238864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 HU HU9900110A patent/HUP9900110A3/hu unknown
- 1996-12-05 AT AT96942702T patent/ATE205201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 TR TR1998/01070T patent/TR199801070T2/xx unknown
- 1996-12-05 WO PCT/SE1996/001603 patent/WO1997022603A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 DE DE69615052T patent/DE69615052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 CZ CZ19981685A patent/CZ288661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 SK SK768-98A patent/SK282347B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 JP JP52269797A patent/JP3523267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 RU RU98110659/04A patent/RU2166502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 PT PT96942702T patent/PT868423E/pt unknown
- 1996-12-05 EE EE9800183A patent/EE03768B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 HR HR960581A patent/HRP960581B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CO CO96065025A patent/CO4750654A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005252A patent/MY115661A/en unknown
- 1996-12-14 EG EG112296A patent/EG23859A/xx active
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4750A patent/IS1891B/is unknown
- 1998-06-08 NO NO19982624A patent/NO314306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MX MX9804603A patent/MX9804603A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 HK HK98111601A patent/HK1010539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2166502C2 (ru) | Способ производства 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1н-бенз имидазола | |
| JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| JPH0529216B2 (ru) | ||
| RU98110659A (ru) | Способ синтеза соединений бензимидазола | |
| KR100671881B1 (ko) | 세팜 유도체로부터의 페남 유도체 제조방법 | |
| JP5355893B2 (ja) | パントプラゾールナトリウムの製造方法 | |
| JP2003531144A (ja) | ［［（ピリジル置換）メチル］チオ］ベンズイミダゾールの誘導体を得る方法 | |
| RU2197486C2 (ru) | Усовершенствованный способ синтеза 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил-1н-бензимидазола | |
| JP4551221B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物の合成方法 | |
| WO2006024890A1 (en) | Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form | |
| JP3193597B2 (ja) | グリシン誘導体の製造方法 | |
| JPH045032B2 (ru) | ||
| JP4884967B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 | |
| WO2006080484A1 (ja) | セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| JPH06298683A (ja) | 光反応による４−（２−置換）フェニルベンジルブロミド類の製造法 | |
| JPS63139184A (ja) | ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 | |
| SA96170440B1 (ar) | benzimidazoleعملية لتخلق مركب بنزيميدازول | |
| JPH0676389B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| JPH0730082B2 (ja) | バカンピシリンの新規な製造法 | |
| JPH08157459A (ja) | 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法 | |
| WO2011136510A2 (ko) | 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법 | |
| JPH0859595A (ja) | Ｎ−モノ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルキレンジアミンの精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091206 |