CZ288661B6 - Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu - Google Patents
Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288661B6 CZ288661B6 CZ19981685A CZ168598A CZ288661B6 CZ 288661 B6 CZ288661 B6 CZ 288661B6 CZ 19981685 A CZ19981685 A CZ 19981685A CZ 168598 A CZ168598 A CZ 168598A CZ 288661 B6 CZ288661 B6 CZ 288661B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- pyridyl
- dimethyl
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- -1 (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 10
- SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CO)=C1C PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)mehtyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu neboli omeprazolu zahrnuj c reakci (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylalkoholu s chlora n m inidlem, za z sk n (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylchloridu, reakci tohoto meziproduktu s 2-merkapto-5-methoxybenzimidazolem za p° tomnosti b ze k z sk n 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)mehtyl]thio-1H-benzimidazolu a reakci vznikl ho meziproduktu s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou, p°i em uveden reakce se prov d j postupn bez izolace meziprodukt , za pou it jednoho hlavn ho syst mu rozpouÜt del spole n ho pro celou reak n sekvenci. Dodate n m e b²t za°azen dalÜ istic krok.\
Description
Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazolu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu syntézy 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, který je známý pod genetickým názvem omeprazol.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol je inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, který je vhodný jako protivředové činidlo. US patent č. 4 255 431 (odpovídající EP 0 005 129) uvádí způsob přípravy této třídy substituovaných benzimidazolů. Tento způsob se skládá z několika reakčních kroků. Tři poslední kroky způsobu používají více než jedno rozpouštědlo a vyžadují izolaci meziproduktů, aby se získal konečný produkt omeprazol. Výsledný produkt je znečištěn výchozími látkami a vedlejšími produkty.
WO 91/18895 popisuje zlepšený způsob syntézy omeprazolu. Tento způsob spočívá v oxidačním kroku a zpracování omeprazolu. Oxidační krok používá kyselinu m-chlorperoxybenzoovou v systému metylenchlorid/voda při v podstatě konstantní hodnotě pH okolo 8,0 až 8,6. Způsob zpracování zahrnuje krystalizaci omeprazolu přidáním alkylmravenčanu.
Další způsob výroby omeprazolu je popsán v US patentu č. 5 391 752. Tento způsob také popisuje pouze oxidační krok. Daná oxidace používá jako oxidační činidlo monoperoxyftalát hořečnatý. Výsledný produkt je znečištěn výchozím materiálem a vedlejšími produkty.
Ještě další způsob výroby sloučenin majících strukturní podobnosti s omeprazolem je zveřejněn v US patentu č. 4 619 997. Jsou izolovány meziprodukty, ale nejsou přečištěny, a během způsobu jsou použity rozdílné rozpouštědlové systémy.
Ve světle výše uvedených faktů stále existuje potřeba nového, výhodnějšího a efektivnějšího způsobu výroby omeprazolu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu neboli omeprazolu vzorce I (D zahrnující následující reakční kroky:
-1 CZ 288661 B6 krok 1, reakce (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylalkoholu vzorce Ia
(Ia) schloračním činidlem, za získání (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylchloridu vzorce lb,
krok 2, reakce (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylchloridu vzorce lb, připraveného v kroku 1 uvedeném výše, s 2-merkapto-5-methoxybenzimidazolem vzorce Ic
za přítomnosti báze, k získání 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio-lH-benzimidazolu obecného vzorce Id
-2CZ 288661 B6 krok 3, reakce 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio-lH-benzimidazolu vzorce Id, připraveného v kroku 2 uvedeném výše, s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou vzorce Ie
jehož podstata spočívá vtom, že se reakční kroky provádějí jeden po druhém bez izolace meziproduktů vytvořených během způsobu za použití jednoho hlavního systému rozpouštědel společného pro celou reakční sekvenci.
Dále uvedené schéma 1 popisuje tři hlavní reakční sekvence ve výrobě omeprazolu. V tomto schématu jsou uvedeny jak úplné chemické názvy výchozích látek, tak i různých meziproduktů. Výchozí látky a použité reaktanty jsou snadno dostupné způsoby popsanými v literatuře.
Schéma 1
Krok 1
(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylalkohol (Pyrmethylalkohol) + SOC12 (nebo jiné vhodné chlorační činidlo)
xHCI (4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylchlorid (Pyrmethylchlorid)
-3CZ 288661 B6
Krok 2:
xHCI
(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylchlorid
2-Merkapto-5-methoxybenzimidazol io (Pyrmethylchlorid) + (Mermerkazol)
5-Methoxy-2(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl)thio-lH-benzimidazol (Pyrmetazol)
Krok 3:
5-Methoxy-2(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl)thil)-lH-benzimidazol (Pyrmetazol) kyselina m-chlorperoxybenzoová
-4CZ 288661 B6
5-Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol (Omeprazol)
Výhody zlepšeného způsobu podle předloženého vynálezu jsou popsány v následujících odstavcích.
Jedním předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu výroby omeprazolu se třemi reakčními kroky popsanými výše, které jsou prováděny bez jakékoli izolace nebo čištění meziproduktů a jsou též prováděny v jednom hlavním systému rozpouštědel použitém pro celou sekvenci způsobu. Takovýto způsob eliminuje časově náročné kroky izolace nebo čištění meziproduktů nebo změnu rozpouštědla, čímž se celý způsob stává efektivnější s velkou produkční kapacitou. Další důležitý zisk takového procesu spočívá v tom, že je odstraněno zacházení s toxickými a podezřelými mutagenními meziprodukty jakým je pyrmethylchlorid, ke kterému jinak dochází v důsledku izolace a čištění.
Jiným výhodným předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu, který používá rozpouštědlový systém, který je příznivý životnímu prostředí a vyhýbá se vypouštění škodlivých rozpouštědel. Existuje obecný zájem skupin soustředících se na životní prostředí jak z farmaceutického průmyslu, tak i mimo něj, aby průmysl vyvíjel a používal způsoby, které jsou příznivé pro životní prostředí. V některých zemích příslušné autority také omezují na vypouštění škodlivých chlorovaných rozpouštědel do ovzduší.
Překvapivě tento nový způsob poskytuje omeprazol o vysoké čistotě, aniž by bylo nutné izolovat meziprodukty. Získaný omeprazol lze dále zpracovat dalšími čistícími kroky a/nebo lze též převést na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu pro případný krok čištění omeprazolu.
Za další, daná reakční sekvence začínající z pyrmethylakoholu přes pyrmethylchlorid a pyrmetazol, poskytující omeprazol, se může provádět v jednom hlavním systému rozpouštědel v celé reakční sekvenci. Systém rozpouštědel je výhodně inertní vůči všem reaktantům a je vhodný pro všechny tři reakční kroky.
Detailní popis vynálezu
V kroku 1 se nechá reagovat pyrmethylalkohol s přebytkem thionylchloridu nebo jiných vhodným chloračním činidlem poskytujícím alkylchloridy, například pyrmethylchloridem. Reakce se výhodně nechá probíhat při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakci lze provést při teplotě -5 až 25 °C.
-5CZ 288661 B6
Reakce se provádí v systému rozpouštědel, který je používán v celé reakční sekvenci popsané ve schématu 1, tj. od pyrmethylalkoholu do omeprazolu. Takovýto systém rozpouštědel vhodný pro tento způsob se skládá z hlavního rozpouštědla a popřípadě spolurozpouštědel. Hlavní rozpouštědlo je výhodně nemísitelné s vodou, např. jde o tetrachlormethan, 1,1,2-trichlorethan, chloroform, methylenchlorid nebo toluen. Z ekologického hlediska je zvláště výhodný toluen.
Kromě toho systém rozpouštědel může popřípadě zahrnovat spolurozpouštědlo nebo spolurozpouštědla, k dalšímu zlepšení/zvýšení rozpustnosti reaktantů nebo produktů během celé reakční sekvence. Systém rozpouštědel bude funkční bez jakéhokoliv spolurozpouštědla, ale ío přidání takového spolurozpouštědla zvyšuje kapacitu procesu, tj. výtěžek na jednotku objemu.
Výhodná spolurozpouštědla jsou alkoholy a zvláště nižší alkoholy, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž uhlíkatý řetězec může být jak rozvětvený, tak přímý.
Příklady systémů rozpouštědel zahrnují 70 až 80 % (objemově) methylenchloridu nebo toluenu a 20 až 30 % (objemově) nižšího alkoholu, např. ethanolu, přičemž výčet tím však není omezen.
V kroku 2 se nechá pyrmethylchlorid vytvořený v kroku 1 reagovat za bazických podmínek s metmerkazolem, např. je připraven alkalický vodný roztok metmerkazolu a tento je smíchán v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze s pyrmethylchloridem. Reakce se výhodně provádí při 20 teplotě od 30 do 60 °C během prodlouženého časového úseku.
Metmerkazol se vnáší v přibližně stechiometrickém množství k pyrmethylchloridu. Lze použít katalyzátor přenosu fáze, např. terciární amin, výhodně tetrabutylamoniumbromid.
Obě vytvořené fáze se oddělí a lze je extrahovat za použití s vodou nemísitelného rozpouštědla, jakým je např. methylenchlorid nebo toluen. K pyrmetazolovému roztoku lze kromě toho přidat alkohol, aby se zvýšila rozpustnost vytvořeného meziproduktu, pyrmetazolu.
V kroku 3 se rozpustí kyselina m-chlorperoxybenzoová v rozpouštědle, které je nemísitelné 30 z vodou, jako např. methylenchloridu nebo toluenu. Kyselina m-chlorperoxybenzoová je přidána k získanému pyrmetazolu v dvoufázovém pufrovém systému, který se skládá z rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je např. methylenchlorid nebo toluen a vodného roztoku báze, jako např. je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Organické rozpouštědlo lze popřípadě zředit alkoholem, aby se zvýšila rozpustnost kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Oxidaci kyselinou 35 m-chlorperoxybenzoovou lze přednostně provést v teplotním rozmezí 0 °C až 25 °C. Získaný produkt je extrahován do alkalické vodní fáze a vytvořený produkt je vyrážen při obyčejné teplotě z vodní fáze snížením pH roztoku asi na 9. Omeprazol je promyt a vysušen. Celkový výtěžek je obvykle větší než 75 %.
Další čištění lze provést krystalizaci z jednoho nebo několika organických rozpouštědel nebo srážením ze zalkalizované vody snížením pH během přidávání kyseliny nebo alkylformátu.
Příklady vhodných kyselin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, karboxylové kyseliny jakými jsou kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina citrónová a minerální kyseliny, jako kyselina 45 chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná. Přednostně jsou používány karboxylové kyseliny. Vhodné mravenčany zahrnují methylmravenčan a ethylmravenčan. Přednost je dávána methylmravenčanu.
Předkládaný vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech, které nejsou limitující.
-6CZ 288661 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
17,8 g (0,15 mol) thionylchloridu v 13 ml methylchloridu bylo smícháno s methylenchloridovým roztokem 16,8 g (0,10 mol) pyrmethylalkoholu při obyčejné teplotě. Roztok byl míchán asi po dobu 30 minut.
18,0g (0,10 mol) metmerkazolu, 47,3 g (0,58 mol) vodního hydroxidu sodného (50 obj. %) a tetrabutylamoniumbromid (0,9 g) byly smíchány při obyčejné teplotě. Roztok pyrmethylchloridu byl přidán při teplotě 25 °C - 40 °C a směs byla refluoxována po dobu 1-2 hodiny. Obě fáze byly odděleny a vodní fáze byla promyta methylenchloridem. Organické fáze byly spojeny.
10,4 g (0,10 mol) uhličitanu sodného rozpuštěného ve vodě bylo přidáno k pyrmetazolovému roztoku.
22.3 g (0,099) kyseliny meta-chlorperoxybenzoové (76,5 obj. %) rozpuštěných ve 42 ml methylenchloridu a 10 ml ethanolu bylo přidáno k připravené směsi pyrmetazolu v methylenchloridu a uhličitanu draselného ve vodě. Oxidace byla prováděna při 0-15 °C. Produkt byl extrahován do vodní fáze při alkalickém pH přidáním hydroxidu sodného. Obě fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s vodním alkalickým roztokem. Vodní fáze byly spojeny.
Omeprazol byl vysrážen z vodní fáze přidáním 12 ml methylmravenčanu, zfiltrován a promyt vodou/methanolem a vysušen. Omeprazol byl získán ve výtěžku 76 %.
Příklad 2
13,1 g (0,11 mol) thionylchloridu bylo přidáno k toluenovému roztoku 16,7 g (0,10 mol) pyrmethylalkoholu při obyčejné teplotě. Reakce probíhala při 30 minutách.
Vytvořený pyrmethylchlorid v toluenu byl smíchán s alkalickým vodným roztokem 18,0 g (0,10 mol) metmerkazolu. Reakce byla provedena v přítomnosti 0,9 g tetrabutylamoniumbromidu při 40 °C během několika hodin. Obě fáze byly odděleny a vodní fáze byla extrahována toluenem. Ke zvýšení rozpustnosti výsledného produktu byl přidán ethanol, poté se roztok nechal ochladit na obyčejnou teplotu.
24.4 g (0,10 mol) kyseliny meta-chlorperoxybenzoo rozpuštěných ve 42 ml methylenchloridu a 10 ml ethanolu bylo přidáno k dvoufázovému systému připraveného ze směsi pyrmetazolového toluenového roztoku a uhličitanu draselného (13,8 g) ve vodě (120 ml). Oxidace byla prováděna mezi 0 °C a obyčejnou teplotou. Produkt byl extrahován do alkalické vodní fáze přidáním hydroxidu sodného. Obě fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou. Omeprazol byl vysrážen při obyčejné teplotě snížením pH roztoku na asi 9. Omeprazol byl izolován, promyt a vysušen. Celkový výtěžek činil asi 77 %.
-7CZ 288661 B6
Další čištění omeprazolu
Příklad 3
20,0 g (0,0579 mol) omeprazolu, připraveného podle příkladu 1, 125 ml methanolu a 54 ml vody bylo při obyčejné teplotě smícháno.
Produkt byl rozpuštěn při alkalickém pH přidáním hydroxidu sodného. Roztok byl zfiltrován a ochlazen asi na 0 °C.
Produkt byl vysrážen přidáním zředěné kyseliny octové, zfiltrován a promyt vodou/methanolem a potom vysušen. Omeprazol byl získán ve výtěžku 90 %.
Příklad 4 ll,2g (0,0324 mol) omeprazolu, připraveného podle příkladu 1, 69 ml methanolu, 34 ml methylenchloridu a 0,3 ml čpavku bylo při obyčejné teplotě smícháno a získaný roztok byl zfiltrován.
Produkt byl vysrážen odpařením methylenchloridu za sníženého tlaku.
Bylo přidáno 0,3 ml čpavku a řídká suspenze byla ochlazena na 0 °C.
Produkt byl zfiltrován, promyt methanolem obsahujícím přibližně 1 obj. % čpavku a vysušen. Byl získán omeprazol s výtěžkem 90 %.
S ohledem na ekologické záležitosti je nejlepší způsob provedení vynálezu ten, který je popsán v příkladě 2.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazolu neboli omeprazolu vzorce I zahrnující následující reakční kroky;-8CZ 288661 B6 krok 1, reakce (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylalkoholu vzorce la (la) s chloračním činidlem, za získání (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylchloridu vzorce lb, krok 2, reakce (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylchloridu vzorce lb, připraveného v kroku 1 uvedeném výše, s 2-merkapto-5-methoxybenzimidazolem vzorce Ic za přítomnosti báze, k získání 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio-lH-benzimidazolu obecného vzorce Id-9CZ 288661 B6 krok 3, reakce 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio-lH-benzimidazolu vzorce Id, připraveného v kroku 2 uvedeném výše, s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou vzorce Ie vyznačující se tím, že se reakční kroky provádějí jeden po druhém bez izolace meziproduktů vytvořených během způsobu za použití jednoho hlavního systému rozpouštědel společného pro celou reakční sekvenci.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznaču j í c í se tím, že chloračním činidlem použitým v kroku 1 je SOC12.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že systém rozpouštědel zahrnuje hlavní rozpouštědlo a případně alespoň jedno spolurozpouštědlo.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačují methylenchlorid.
- 5. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující do 25 °C.
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující přenosu fáze.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačujíc tetrabutylamoniumbromid.cí se tím, že hlavním rozpouštědlem je se tím, že hlavním rozpouštědlem je toluen.se tím, že spolurozpouštědlem je alkohol.se tím, že krok 1 se provádí při teplotě od -5 se tí m, že krok2 se provádí s katalyzátorem se t í m , že katalyzátorem přenosu fáze je
- 10. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krok 2 se provádí při teplotě od 30 do 60 °C.
- 11. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že výsledný 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol se dále čistí v čisticím kroku.
- 12. Způsob podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se tím, že čisticí krok zahrnuje krystalizaci z alespoň jednoho organického rozpouštědla.-10CZ 288661 B6
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že čisticí krok zahrnuje srážení z alkalizované vody snížením hodnoty pH prostřednictvím přidání kyseliny nebo alkylmravenčanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9504503A SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ168598A3 CZ168598A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ288661B6 true CZ288661B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=20400614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981685A CZ288661B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958955A (cs) |
| EP (1) | EP0868423B1 (cs) |
| JP (1) | JP3523267B2 (cs) |
| KR (1) | KR100433436B1 (cs) |
| CN (1) | CN1113879C (cs) |
| AR (1) | AR004834A1 (cs) |
| AT (1) | ATE205201T1 (cs) |
| AU (1) | AU704422B2 (cs) |
| CA (1) | CA2238864C (cs) |
| CO (1) | CO4750654A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288661B6 (cs) |
| DE (2) | DE868423T1 (cs) |
| DK (1) | DK0868423T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2137A1 (cs) |
| EE (1) | EE03768B1 (cs) |
| EG (1) | EG23859A (cs) |
| ES (1) | ES2125210T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960581B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900110A3 (cs) |
| IL (1) | IL124856A (cs) |
| IS (1) | IS1891B (cs) |
| MA (1) | MA24026A1 (cs) |
| MX (1) | MX9804603A (cs) |
| MY (1) | MY115661A (cs) |
| NO (1) | NO314306B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324482A (cs) |
| PL (1) | PL186132B1 (cs) |
| PT (1) | PT868423E (cs) |
| RU (1) | RU2166502C2 (cs) |
| SE (1) | SE521100C2 (cs) |
| SI (1) | SI0868423T1 (cs) |
| SK (1) | SK282347B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96148A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801070T2 (cs) |
| TW (1) | TW460474B (cs) |
| UA (1) | UA62921C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997022603A1 (cs) |
| YU (1) | YU49420B (cs) |
| ZA (1) | ZA9610067B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| US6303787B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| RU2247120C2 (ru) * | 1999-10-28 | 2005-02-27 | Грюненталь Гмбх | Способ получения противоязвенных терапевтических средств |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5355893B2 (ja) * | 2004-12-16 | 2013-11-27 | シプラ・リミテッド | パントプラゾールナトリウムの製造方法 |
| CN100393712C (zh) * | 2006-01-23 | 2008-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| NZ579136A (en) * | 2007-02-21 | 2012-05-25 | Cipla Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN103664885A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 武汉工程大学 | 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US461997A (en) * | 1891-10-27 | Sand-pump or other pipes | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
-
1995
- 1995-12-15 SE SE9504503A patent/SE521100C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98052782A patent/UA62921C2/uk unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610067A patent/ZA9610067B/xx unknown
- 1996-12-02 AR ARP960105459A patent/AR004834A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-02 TN TNTNSN96148A patent/TNSN96148A1/fr unknown
- 1996-12-03 TW TW085114881A patent/TW460474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 YU YU64296A patent/YU49420B/sh unknown
- 1996-12-04 MA MA24415A patent/MA24026A1/fr unknown
- 1996-12-04 DZ DZ960182A patent/DZ2137A1/fr active
- 1996-12-05 PL PL96327334A patent/PL186132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 DK DK96942702T patent/DK0868423T3/da active
- 1996-12-05 WO PCT/SE1996/001603 patent/WO1997022603A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 AU AU11550/97A patent/AU704422B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 DE DE0868423T patent/DE868423T1/de active Pending
- 1996-12-05 TR TR1998/01070T patent/TR199801070T2/xx unknown
- 1996-12-05 EE EE9800183A patent/EE03768B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 HU HU9900110A patent/HUP9900110A3/hu unknown
- 1996-12-05 AT AT96942702T patent/ATE205201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CA CA002238864A patent/CA2238864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 CZ CZ19981685A patent/CZ288661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 KR KR10-1998-0704454A patent/KR100433436B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 RU RU98110659/04A patent/RU2166502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 DE DE69615052T patent/DE69615052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 PT PT96942702T patent/PT868423E/pt unknown
- 1996-12-05 SI SI9630367T patent/SI0868423T1/xx unknown
- 1996-12-05 NZ NZ324482A patent/NZ324482A/xx unknown
- 1996-12-05 ES ES96942702T patent/ES2125210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 CN CN96199057A patent/CN1113879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 US US08/776,222 patent/US5958955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 EP EP96942702A patent/EP0868423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 JP JP52269797A patent/JP3523267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 SK SK768-98A patent/SK282347B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 IL IL12485696A patent/IL124856A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 HR HR960581A patent/HRP960581B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CO CO96065025A patent/CO4750654A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005252A patent/MY115661A/en unknown
- 1996-12-14 EG EG112296A patent/EG23859A/xx active
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4750A patent/IS1891B/is unknown
- 1998-06-08 NO NO19982624A patent/NO314306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MX MX9804603A patent/MX9804603A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288661B6 (cs) | Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu | |
| JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| KR20110064545A (ko) | 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법 | |
| CA2405304C (en) | Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzimidazole | |
| AU2006242782B2 (en) | New process for synthesis of proton pump inhibitors | |
| JP5355893B2 (ja) | パントプラゾールナトリウムの製造方法 | |
| EP1085019B1 (en) | Omeprazole synthesis | |
| HK1010539B (en) | Method for the synthesis of a benzimidazole compound | |
| US20040158072A1 (en) | Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| SA96170440B1 (ar) | benzimidazoleعملية لتخلق مركب بنزيميدازول | |
| WO2006080484A1 (ja) | セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| KR100522392B1 (ko) | 그라니세트론 염산염의 제조 방법 | |
| JP2010526126A (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| HK1003831B (en) | Improved method for synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091205 |