TW460474B - Process for the manufacture of 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulphinyl]-1H-benzimidazole - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460474 A7 _____B7__ 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係關於一種新穎合成5 -甲氧基-2[[(4-甲氧基-\5-二 甲基-2-咄啶基）-甲基】亞磺醯基]-1互-苯幷咪唑之方法，此 化合物已知屬名爲歐摩普拉唑。再者，本發明亦有關其藥 學製劑的製造和其在藥物之用途。 發明背景和先前技街 歐摩普拉唑爲一種胃酸分泌之抑制劑而使其有效作爲抗 胃酸劑（antiuker agent)。美國專利第4 255 431號（相當於歐洲 專利第0 005 129號）揭示一種製備此類經取代苯幷咪唑類之 方法。該方法包括數個反應步驟，該方法之三個持續步驟 ，利用多於-個之溶劑且須要中間物之單離，以產生最後 產物歐摩普拉唑。所得產物被起始物質和副產物污染。 WO 91/18895揭示一種合成欧摩普拉唑之改良方法。該方 法揭述氧化步驟和歐摩普拉唑之處理步驟。氧化步驟利用 在實質上約8.0至8.6固定pH之間-氣過氧苯甲酸於二氣甲烷 /永系統。處理步驟包括藉由加入甲酸烷酯之歐摩普拉唑 結晶作用。 製造歐摩普拉唑之另一方法，乃揭述於美國專利第5 391 752號中。此方法亦僅揭逑氧化步驟。該氧化步驟利用單 氧酞酸鎂作爲氧化劑。所得產物被起始物質和副產物污染 〇 雖另一顯示結構相似於歐摩普拉唑之化合物之製造方法 ’已揭示於美國專利第4 619 997號中。中間產物被單離， 但未純化’而整個方法之化學步驟中使用不同溶劑系統。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----,-----—裝------訂-------J (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 460474 A7 B7 五、發明説明（2) 從上述之觀點，仍需要一種新穎方便且更有效之方法， 以製造歐摩普拉嗖n 發明之概述 下文中敘述改良方法。下列圖示1敘述製造歐摩普拉唑 的三個主要反應順序。在圈示中以化學全名及簡稱表示起 始物質及不同之中間物。起始物質及所使用之反應物可由 文獻中所述之步驟獲得〇 步驟1 : ^^^1· ^^^1 - Γ - n^i *1 ^^^1 i {請先閱讀背面之、'項再填寫本頁)
(4-甲基氧-3,5-二甲 基-2-吡啶基）T醇 (吡甲醇） SOC12 (或其他適合之氣化劑）
x HCi 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶基）甲基氣化物 (吡甲基氣化物） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2ΙΟΧ 297公釐） 460474 A7 B7 五、發明説明（3) 步驟2
xHCI 0, (4-甲基氧-3,5-二甲 基-2-吡啶基）甲基 氯化物 (吡甲基氣化物） 2-技基-5,甲氧基苯幷咪唑 + (美特莫卡峻（Metmercazole)) 瞼
匕N 5 -甲氧基-2(((4-甲氧基-3,5-二甲基· 2-吡啶基）-甲基）硫基）-〗氐苯幷咪唑 (吡美他唑） ----------裝------訂------卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝
箱。、 Η + Ο
Ο I OH Cl 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 460474 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3,5-二甲基- 間-氣過氧苯甲酸 2-吡啶基）-f基）硫基)-1廷·苯并咪唑 (p比美他吐）
5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2 -吡啶基）-甲基）亞磺醯基)-1Η-苯并咪唑 (歐摩普拉唑） 圖示1 本發明改良方法之優點揭示於下列各段中。 本發明之目的爲提供一種具有如上述所有三個反應步驟 之歐摩普拉唑的製法，其在無任何中間物的單離或純化下 進行，且於一般供全部順序之主溶劑系統中進行。如此之 方法除去用於中間物之單離或純化或在程序中改變溶.剌之 時間消耗歩驟，且因此使得該方法更有效且具高產能。如 此之方法的另外之重要利益爲毒物和疑拟化學誘變中間物 之處理，例如吡甲基氣化物，由於單離或純化已經被除去 〇 本發明之另一較佳目的爲提供一種利用溶劑系統之方法 ，其對環境無害地避免有害溶劑之排出。對藥學工業之内 部和外部環境團體’一般皆感興趣者乃工業將發展和使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------_裝------ir (讀先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 4 604 74 A7 -------B7 五 '發明説明（5 ) 對環境有益之方法。在有些國家中當局已限制有害氣化溶 劑之排出至空氣中。 令人驚料，本發明之新穎方法產生高純度之歐摩普拉 唑，而無任何中間物之單離或純化。所得歐摩普拉唑可視 需要地進一步於純化步驟中加工及/或視需要地加工成藥 學上可接受鹽。 本發明之另一目的爲提供—種歐摩普拉唑之選擇性純化 方法。 再者’本發明從吡甲醇開始經吡甲基氣化物和吡美他唑 而產生歐摩普拉嗅之反應順序可於使用在整個反應順序之 主落劑系統中進行。溶劑系統宜對所有的反應物呈惰性的 且適合於三個方法步驟。 發明之詳細説明 在步驟1中吡甲醇係與過量之亞硫酿氣或其他適合之氟 化劑反應而得到烷基氣化物，亦即吡甲基氣化物。反應宜 於室溫下進行約30分鐘期間。反應亦可於_5至25°C下完成 Ο 娌濟部中央標準局員工消費合作社印製 --.- 1 i- I HI II —^1 - I - ]^— nn ID (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應於溶劑系統中進行，其使用於圏示1所述之整個反 應順序中，亦即從吡甲醇至歐普拉唑。適合於本發明之溶 劑系統包括主溶劑和視需要之一個或以上之共溶剤。主溶 劑宜爲水不互溶，例如四氯化碳，1,1,2-三氣乙烷，氣仿， 二氣甲烷或曱苯。從環境之觀點特佳爲甲苯》 再者，溶劑系統可視需要包括共溶劑，以進一步改良/增 加整個反應順序期間反應物或產物之溶解度。溶劑系統無 -8- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（2ί〇Χ297公釐） 4 6 04 74 A7 __ B7 五、發明説明（6 ) 加入任何共溶劑而可作用，但加入該共溶劑將增加方法能 力，亦即每體積產率。較佳共溶劑爲醇類且特別是包括i -4碳原子之低級醇類，其碳鏈可爲支鏈或直鏈。 溶劑系統之實施例包括，但不限於，70-80 % (以體積計） 二氯甲烷或甲苯及20-3〇% (以體積計）低級醇，例如乙醇。 在步驟2中，步驟1中所形成之吡甲基氣化物輿美特莫卡 峻於鹼性條件下反應，例如美特莫卡唑之鹼性水溶液係與 氣化吡曱基氣化物於相轉移觸媒存在下製造及混合。反應 較佳在延長之時間於30~60。(：進行《 將約化學計量之美特莫卡唑加至吡甲基氣化物中。可使 用相轉移觸媒，例如三級胺，較佳溪化四丁基胺β 分離所形之兩相和水相可以與所使用之水不互溶的有機 溶劑萃取，例如二氣甲烷或甲笨。再者，可將一種醇加至 吡美他唑溶液中，以改良所形成之中間物（吡美他唑）之溶 解度。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 I--- .^—-1— ._i J I I ^—n n (錆先閱讀背面之注項再填寫本f ) 在步騄3中，間-氣過氧苯甲酸溶解於水不互溶之有機溶 劑中，例如二氣甲烷或甲苯。間-氣過氧苯甲酸加至於緩 衝之兩相系統所得咐i美他岭中，該系統由水不互溶溶劑（ 例如二氣甲烷或甲苯）及水性鹼（例如碳酸氫鈉或鉀）所纽 成。有機溶劑可視需要地以醇稀釋增加間-氣過氧笨甲酸 之溶解度。使用間-氣過氧苯甲酸之氧化作用較佳於〇和25 C之間進行。所得產物萃取至鹼性水相中，所形成之產物 藉由在周溫下降低溶液之pH至約9而從水相中沉殿p單離 和洗務歐摩普拉唑。該方法之總產率通常高於75%。 -9- 本紙張尺度顧中關家橾i(CNS ) A4規格（2!GX297公釐) ' -- 460474 A7 ___ B7 五、發明説明（7 ) 另外之純化可藉由從一種或數種有機溶劑中結晶，或藉由 加入酸或甲酸烷酯以降低pH而從鹼性水中沉激來進行。 適合之酸實施例包括’但不限於，羧酸(例如甲酸，乙酸） 或檸檬酸和無機酸（例如氣化氬，溴化氫，氟化氩，哄化 氫，硫酸’确酸’或嶙酸）。較佳酸爲幾酸。適合之甲酸 烷酯包括，但不限於，甲酸甲酯和甲酸乙酯。較佳甲酸坑 酯爲甲酸甲酯。 本發明更詳細描述於下列非限制實施例中。 歐摩普拉唑之Μ造 實施例1 於室溫將於13毫升二氣甲烷中之178克（〇J5克）亞硫醯氣 進料至16.8克（0.10莫耳）吡甲醇之二氯甲烷溶液中，攪捧該 溶液約30分鐘。 於室溫混合18_0克（0.10莫耳）美持莫卡唑’ 473克（〇 58莫 耳）氫氧化納水溶液（50 % w / w)和溪化四丁基按（〇 9克）。 於25 _4〇eC之溫度加入吡甲基氣化物溶液及混合物回流 1-2小時。分離兩相及以二氣甲烷洗滌水相^合併有機相 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 I— I 1!'^—— 艮— - 1^—^ 丁 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶解於水中之10.4克（0.10莫耳）碳酸氫鉀加至吡美他嗖 溶液中。 22.3克（〇.〇99莫耳）間-氣過氧苯甲酸（76 5% v / v )溶解於汜 毫升二氣甲烷中和將10毫升乙醇進料至吡美他唑於二氣甲 烷和碳酸氫鈉於水中之製備混合物中。氧化作用進行於0_ 15 C。藉由加入氣氧化鈉於鹼性pH將產物萃取至水相中。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·^格（210><297公----- 4 604 74 A7 B7 五、發明説明（8) 分離兩相及以鹼性水溶液洗滌有機相。合併水相p 藉由加入12毫升甲酸甲酯從水相中沉澱出歐摩普拉唑， 過濾及以水/甲醇洗滌及乾燥。獲得%產率之歐摩普拉嗤 實施例2 於至溫將13，1克（0.11克）亞硫醯氣進料至16.7克(.〇. iq莫耳) 吡甲醇之甲苯溶液中。該反應繼續約3〇分鐘ρ 將於甲苯中之所形成之吡甲基氣化物與18〇克（〇1〇莫耳) 美特莫卡吐之驗性水溶液混合〇反應於4〇 °C溫度0.9克溴化 四丁基銨在存在下進行數小時。分離兩相及以甲苯洗滌水 相。在溶液冷卻至周溫之前加入乙醇，改良所得產物之溶 解度。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁} 將於42毫升甲苯中之从4克（0.10莫耳）間·氣過氧苯甲酸 和將10毫升乙醇進料至所得吡美他唑甲苯溶液和碳酸氫納 (13.8克）於水中（120毫升）所製備之兩相系統中。氧化作用 於0 °C和室溫之間進行。籍由加入氳氧化鈉將產物萃取至 水相中。分離兩相及以水洗滌有機相。藉由降低溶液之pH 至約9於室溫沉激歐摩普拉嗅，單離及洗務及乾燥歐摩普 拉唑。總產率爲约77 % » 歐摩普拉攻之加添的純化 實施例3 將根據實施例1製得之20.0克（0.0579莫耳）歐摩普拉唑， 125毫升甲醇和54毫升水於室溫下混合。 藉由加入氫氧化鈉將產物溶解於鹼性pH中。過遽溶液及 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2]OX297公釐） A7 B7 五、發明説明（9) 冷卻至约0 °C。 藉由加入稀醋酸沉澱產物，過濾及以水/甲醇洗滌，隨後 乾燥。獲得90 %產率之歐摩普拉唑° 實施例4 將根據實施例1製得η.2克（〇.〇324莫耳）歐摩普拉唑’ 69 毫井甲醇，34毫升二氣甲烷及0.3毫氨於室溫混合及過濾所 得溶液。 藉由在減壓下蒸發二氣甲烷沉澱產物。 加入0.3毫升氦及將漿液冷卻至0°C。 過濾所得產物，及以包含約1 % V / V氨之甲醇洗務及乾 燥。獲得90 °/。產率之歐摩普拉吐a 從環境之觀點，進行本發明觀點之最佳方式爲實施例2 所述之方法。 1- ί ί n —l· 1 - I -.^^-丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棹準局負工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. 4 6 04 系8511麼啦專利申請案 1Τ74 择1 一專利 「冬列範圍 」文申絲广;範圍修正巧9年5月） Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 年π 1. 一種自（4-甲氧基_3,5_二甲基：吡啶基）甲醇製造$ -甲氧 基-2-[[(4-甲氧基_3 5_二甲基_2_吡啶基）_甲基]亞磺醯基卜 1Η-苯并咪唑之方法，包括下列反應步驟 步驟1 :
    (4-甲氧基-3,5-二甲 基-2- ρ比咬基）甲醇 劑） (吡甲醇） SOC12 (或其他適合之氣化 I i—裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    X HCI 經濟部中央揉準局属工消費合作社印装 步驟2 : (4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶基）甲基氣化物 (吡甲基氯化物） 本紙張尺度適用中覉國家梯準（CNS ) Α4洗格（2丨OXWl公釐） 460474 六、申請專利範圍 ABCD 峻
    XHC1 ο. (4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶基）甲基氯化物 (吡甲基氣化物） 2-梳基-5-甲氧基苯并咪 (美特莫卡吐） / Ο N Η 〇. 5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3,5-二甲基 2-吡啶基）-甲基）硫基）-1H-苯并咪唑 (吡美他唑） 步驟3 : 裝 訂iv (請先Μ饋背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製
    S
    5-甲氧基-2-(((4 -甲氧基-3,5- 間-氯過氧苯甲酸 二甲基-2-吡啶基）-甲基）硫基） -2- 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央梯準局男工消費合作社印東 460474 H C8 一 D8 六、申請專利範圍 -ll·苯并咪吐 (毗美他吐）
    5-甲氧基2-(((4 -甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基）亞磺醯基]苯并咪唑 (歐摩普拉唑） 其特徵在反應步驟係於連績的順序下進行’而無單離在 程序期間，使用一般用於全部反應順序之主溶劑系統所 形成之中間物。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在該溶劑包括 一主要溶劑和视需要之一個或以上之共溶劑。 1根據申請專利範園第2項之方法，其特徵在主溶劑為二 氯甲烷》 4. 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在主溶劑為甲 苯。 5. 根據申請專利範園第2項之方法，其特徵在該共溶劑為 一含1至4個碳原子之低碳醇。 6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在步騾1係進行 於-5至25它之溫度。 -3 - 本紙張Uii中S®家料·（ CNS ) ( 21GXW7公羞 j ---- . 裝 I 訂 {請先聞讀背面之注意^項再填寫本頁) 4 6〇4 74 A8 58 C8 ------*_________ D8 、申請專利範圍 7，根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在步驟2係與相 轉移觸媒一起進行’該相轉移觸媒係一 Ci6烷基鹵化 録·。 8-根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵在相轉移觸媒 為溴化四丁基銨。 9·根據申請專利範園第1項之方法，其特徵在步驟2係進行 於30至60 t之溫度。 10-根據申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中所得 之5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）·甲基]亞 磺醯基]-1H-苯并咪唑在純化步驟中進一步純化。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在純化步驟包 括於二氣甲烷中結晶。 12. 根據申請專利範圍第1〇項之方法，其特徵在純化步驟包 括藉由經加入一羧酸或一無機酸或甲酸烷酯降低pH而從 鹼性水中沉澱a 裝 訂 . ,¾ (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部央橾牟局貞工消費合作社印製 -4 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格(210X297公釐）
    J, 3 〇 申請曰期 85. 12. 03. 案 號 85114881 類 别 中文說書修正頁(89年5月） (以上各爛由本局填註） A4 C4 460474 籌|專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 製造5-甲氧基-2·[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基] 亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑之方法 英 文 "PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 5-METHOXY-2-[[(4-METHOXY-3.5-DIMETHYL-2-PYRIDINYL)-METHYL]SULPHINYL]-1H-BENZIMID AZOLE"_ 姓 名 1. 安德斯·古茲達生 2. 亞哥卡斯壯 國 籍 裝 發明 創作> 1.2均瑞典 住、居所 1. 瑞典奈維恩市夫魯特維根路52號 2. 瑞典蘇德潔市羅巴斯維根路3號 訂 姓 名 (名稱） 瑞典商亞斯托股份有限公司 線 國 籍 瑞典 申請人 住、居所 (事務所） 瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 if 社 印 代表人 姓 名 克萊斯·威赫姆森 本紙狀心财關 4声s9li^8?丨4專利申請案 中文說書修正頁(89年5月） AJ5年月 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：製造5_甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3,5_二甲基_2_吡 啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之方法 一種從吡甲醇（pyrmethyl alcohol)經吡甲基氯化物（pynnethyi chloride)和p比美他唆（pyrmetazole)製造歐摩普拉峻（omeprazole)之 方法，其特徵在進行全部反應順序而無任何中間物的單離 或純化。此外反應係於主溶劑系統中進行，該系統一般用 於全部反應順序且對在程序期間所形成及使用於方法中之 反應物為惰性。根據本發明之方法亦可包括另外之純化步 驟。 -----------裝I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) 英文發明摘要（發明之名稱："pR〇CESS FOR THE MANUFACTURE OF 5- METHOXY-2-[[(4-METHOXY-3,5-DIMETHYL-2-PYRIDINYL)-METHYL]SULPHINYL]-1H-BENZIMID AZOLE" IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A process for the manufacture of omeprazole from pynnethyl alcohol via pyrmethyl chloride and pyrmeta2〇lc characterized in that the whole reaction sequence is carried out without any isolation or purification of intermediates* Further that the reaction is carried out in a main solvent system common for the whole reaction sequence and inert to the reactants formed during the process and used in the process. The process according to the present invention may also include an additional purification step. 2 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS M4規格（2丨0X297公後） 線 4 6 04 系8511麼啦專利申請案 1Τ74 择1 一專利 「冬列範圍 」文申絲广;範圍修正巧9年5月） Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 年π 1. 一種自（4-甲氧基_3,5_二甲基：吡啶基）甲醇製造$ -甲氧 基-2-[[(4-甲氧基_3 5_二甲基_2_吡啶基）_甲基]亞磺醯基卜 1Η-苯并咪唑之方法，包括下列反應步驟 步驟1 :
    (4-甲氧基-3,5-二甲 基-2- ρ比咬基）甲醇 劑） (吡甲醇） SOC12 (或其他適合之氣化 I i—裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    X HCI 經濟部中央揉準局属工消費合作社印装 步驟2 : (4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶基）甲基氣化物 (吡甲基氯化物） 本紙張尺度適用中覉國家梯準（CNS ) Α4洗格（2丨OXWl公釐）
TW085114881A 1995-12-15 1996-12-03 Process for the manufacture of 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulphinyl]-1H-benzimidazole TW460474B (en)

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