CN115093391B - 一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种3‑硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，采用3‑硫杂环丁酮作为原料，在稳定的还原胺化试剂——叔丁基亚磺酰胺的作用下进行胺化，再经双键还原、脱保护得到目标化合物3‑硫杂环丁胺盐酸盐。整个合成方法原料易得、反应条件温和，后处理简单，具有很好的可操作性，避免了高危试剂的使用，且路线简短、易于提纯，收率理想，优化条件下，三步收率高达58.46％，反应过程稳定可靠，易于放大生产。
Description
技术领域
本发明实施例属于有机合成领域，具体而言涉及一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
硫杂环丁胺类化合物是一类的重要的杂环化合物，在医药和农药领域中有着重要的作用。其不仅是合成TLR7(Toll-like receptors)激动剂的关键分子砌块，用以抑制癌细胞的生长,其还是防治昆虫、蜱等多种农药的关键原料，应用广泛。
现有技术中，3-硫杂环丁胺的合成方法主要包括两种：
方法一：方法二：/>
其中，方法一中的第一步所用关键原料叠氮化钠属违禁品，且剧毒、易制爆，污染比较大，较难实现工艺放大；而方法二的第二步收率较低，据报道仅4％，同时中间体稳定性较差，路线成本太高，无法进行工艺放大；其它的传统游离3-硫杂环丁胺的合成方法则普遍存在反应时间长，操作比较繁杂，同时原料也比较昂贵的缺陷。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有的3-硫杂环丁胺的合成方法存在的原料安全隐患高、中间体稳定性差，收率低，成本高等缺陷，提供一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，该方法采用3-硫杂环丁酮作为原料，在稳定的还原胺化试剂——叔丁基亚磺酰胺的作用下进行胺化，再经双键还原、脱保护得到目标目标化合物3-硫杂环丁胺盐酸盐。该方法原料易得、反应条件温和，后处理简单，而且具有很好的可操作性，易于提纯，收率理想，更易于放大生产，整个合成过程安全稳定、可靠性强。
技术方案
为了实现上述技术目的，本发明提供的一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
进一步地，包括如下几个步骤：
步骤一，
0-25℃条件下，将3-硫杂环丁酮加入到有机溶剂一中，再将叔丁基亚磺酰胺加入，惰性气体保护，滴入缩合剂，保温25-60℃，反应6-24h，冲入饱和的碱液中，再用相应的有机溶剂一萃取，纯化得到化合物2；
步骤二，
0-25℃，将步骤(1)得到的化合物2加入到有机溶剂二中溶清，慢慢加入还原剂，保温反应0.5-3h，冲入冰水中，有机溶剂三萃取，合并有机相，负压脱溶得到化合物3；
步骤三，
室温条件下将步骤(2)得到的化合物3加入到稀酸溶剂中，保温反应0.5-3h，过滤得到最终产品化合物4。
进一步地，所述步骤(1)中，所述缩合剂为钛酸四异丙酯或钛酸四乙酯；
所述有机溶剂一为二氯甲烷或四氢呋喃；
所述3-硫杂环丁酮、叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比例1:(1～1.5):(1.5～2.5)；
所述反应过程中的有机溶剂一与3-硫杂环丁酮的液料比为8～30mL/g；
所述碱液为饱和碳酸氢钠水溶液；
所述惰性气体为氩气。
进一步地，所述步骤(1)中，所述保温反应温度为25℃，时间为24h。
进一步地，所述缩合剂为钛酸四异丙酯；
所述有机溶剂一为二氯甲烷；
所述3-硫杂环丁酮、叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比例为1：1.2：2。
进一步地，所述步骤(2)中，所述有机溶剂二为甲醇或者四氢呋喃中的一种或多种；
所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠中的一种或多种；
所述有机溶剂三为乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种或多种；
所述化合物2和还原剂的摩尔比例为1：(1.1～2)。
进一步地，所述步骤(2)中，所述负压脱溶过程中的水浴锅温度低于30℃。
进一步地，所述有机溶剂三为乙酸乙酯；
所述还原剂为三乙酰基硼氢化钠；
所述化合物2和还原剂的摩尔比例为1：1.1。
进一步地，所述步骤(3)中，所述室温条件为25℃；
所述稀酸溶剂为盐酸的1,4-二氧六环溶液或盐酸的甲醇溶液中的一种或多种；
所述化合物3和稀酸溶剂的料液比为1g：(10-20)ml。
进一步地，所述稀酸溶剂为盐酸的1,4-二氧六环溶液；
所述化合物3和稀酸溶剂的料液比为1g：15ml。
有益效果
本发明提供的一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，该方法采用3-硫杂环丁酮作为原料，在稳定的还原胺化试剂——叔丁基亚磺酰胺的作用下进行胺化，再经双键还原、脱保护得到目标化合物3-硫杂环丁胺盐酸盐。整个合成方法原料易得、反应条件温和，后处理简单，而且具有很好的可操作性，避免了高危试剂的使用，路线简短、易于提纯，收率理想，优化条件下，三步收率高达58.46％，反应过程稳定可靠，易于放大生产。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
附图1是本发明目标化合物3-硫杂环丁胺盐酸盐的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图,对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。除非另作定义,此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
现有的游离3-硫杂环丁胺的合成方法存在的原料安全隐患高、中间体稳定性差，收率低，成本高等缺陷，为了解决这一难题，本实施例提供一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法其合成路线如下：
具体讲就是包括如下几个步骤：
第一步，
0-25℃条件下，将3-硫杂环丁酮加入到有机溶剂一中，再将叔丁基亚磺酰胺加入，惰性气体保护，滴入缩合剂，保温25-60℃，反应6-24h，冲入饱和的碱液中，再用相应的有机溶剂一萃取，纯化得到化合物2；所述缩合剂为钛酸四异丙酯或钛酸四乙酯；进一步所述缩合剂优选为钛酸四异丙酯；所述有机溶剂一为二氯甲烷或四氢呋喃；进一步所述有机溶剂一优选为二氯甲烷；
所述3-硫杂环丁酮、叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比例为1:(1～1.5):(1.5～2.5)；进一步所述3-硫杂环丁酮、叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比例优选1：1.2：2。所述有机溶剂一与3-硫杂环丁酮的比例为8～30mL/g；所述碱液为饱和碳酸氢钠水溶液。所述惰性气体为氩气。所述保温反应温度为25℃，时间为24h。所述纯化方法为柱层析色谱法。
第二步，
0-25℃，将步骤(1)得到的化合物2加入到有机溶剂二中溶清，慢慢加入还原剂，保温反应0.5-3h，冲入冰水中，有机溶剂三萃取，合并有机相，负压脱溶得到化合物3；所述有机溶剂二为甲醇或者四氢呋喃中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠中的一种或多种；进一步所述还原剂优选为三乙酰基硼氢化钠；所述有机溶剂三为乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种或多种；进一步所述有机溶剂三优选为乙酸乙酯；所述化合物2和还原剂的摩尔比例为1：(1.1～2)；进一步所述化合物2和还原剂的摩尔比例优选为1：1.1。加入化合物2的环境温度为0℃；所述保温时间为0.5h。所述负压脱溶过程中的水浴锅温度低于30℃。
第三步，
室温条件下将步骤(2)得到的化合物3加入到稀酸溶剂中，保温反应0.5-3h，过滤得到最终产品化合物4。所述室温条件为25℃；所述稀酸溶剂为盐酸的1,4-二氧六环溶液或盐酸的甲醇溶液中的一种或多种；进一步所述稀酸溶剂优选为盐酸的1,4-二氧六环溶液；所述化合物3和稀酸溶剂的料液比为1g：(10-20)ml；进一步所述化合物3和稀酸溶剂的料液比优选为1g：15ml。所述保温反应时间为0.5h.
下面结合具体的原料对本发明的合成方案进一步详细说明。
第一步反应：制备化合物23-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]硫杂环丁烷
室温下将30g(1.0eq)化合物1加入800ml二氯甲烷，加入49.58g(1.2eq)叔丁基亚磺酰胺，氩气保护加入193g(2eq)钛酸四异丙酯，室温反应24h，冲碳饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷500ml*2萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液反洗一次，用无水硫酸钠干燥，有机相拌样过柱得化合物50.92g收率76.77％，纯度98％。
如表1所示，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间，测得化合物3-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]硫杂环丁烷的收率如表1中所示。
表1：3-硫杂环丁酮的转化率
第二步反应：制备化合物3
将50g(1.0eq)化合物2加入500ml甲醇，0℃加入60.93g(1.1eq)三乙酰基硼氢化钠，保温反应30min，冲冰水EA萃取，用饱和氯化钠水溶反洗两次，无水硫酸钠干燥，直接旋干得46.25g收率89.06％,纯度97.3％。旋干时，水浴锅温度需低于30℃。
如表2所示，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间，测得化合物3的收率如表2所示.
表2：3-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]硫杂环丁烷的转化率
第三步反应：制备如附图1所示的3-硫杂环丁胺盐酸盐
室温下，将45g(1.0eq)化合物3加入675ml盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M)，保温反应30min，反应完全后，有固体析出，直接过滤，真空干燥得25.5g产品，收率85.50％，纯度98％。易坏，需低温氩气保护。
通过上述不同工艺参数环境下的对比，能够得到第一步中，选用叔丁基亚磺酰胺进行氨基化，第二步中，选用三乙酰基硼氢化钠还原亚胺得到化合物3，避免了危险试剂的使用，且能较大的提高目标化合物的收率，本申请提供的合成路线安全性高、操作简便、中间体稳定性高。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
Claims (5)
1.一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：其包括如下几个步骤：
(1)0-25℃条件下，将3-硫杂环丁酮加入到有机溶剂一中，再将叔丁基亚磺酰胺加入，惰性气体保护，滴入缩合剂，保温25-60℃，反应6-24h，冲入饱和的碱液中，再用相应的有机溶剂一萃取，纯化得到化合物2；
(2)0-25℃，将步骤(1)得到的化合物2加入到有机溶剂二中溶清，慢慢加入还原剂，保温反应0.5-3h，冲入冰水中，有机溶剂三萃取，合并有机相，负压脱溶得到化合物3；
(3)室温条件下将步骤(2)得到的化合物3加入到稀酸溶剂中，保温反应0.5-3h，过滤得到最终产品化合物4；
所述反应过程中的有机溶剂一与3-硫杂环丁酮的液料比为8～30mL/g；
所述碱液为饱和碳酸氢钠水溶液，
所述惰性气体为氩气；
所述缩合剂为钛酸四异丙酯；
所述有机溶剂一为二氯甲烷；
所述3-硫杂环丁酮、叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比例为1：1.2：2；
所述有机溶剂三为乙酸乙酯；
所述还原剂为三乙酰基硼氢化钠；
所述化合物2和还原剂的摩尔比例为1：1.1。
2.如权利要求1所述的一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述保温反应温度为25℃，时间为24h。
3.如权利要求1所述的一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述负压脱溶过程中的水浴锅温度低于30℃。
4.如权利要求1所述的一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述室温条件为25℃；
所述稀酸溶剂为盐酸的1,4-二氧六环溶液或盐酸的甲醇溶液中的一种或多种；
所述化合物3和稀酸溶剂的料液比为1g：(10-20)ml。
5.如权利要求4所述的一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述稀酸溶剂为盐酸的1,4-二氧六环溶液；
所述化合物3和稀酸溶剂的料液比为1g：15ml。
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Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1137377A (en) * | 1966-10-12 | 1968-12-18 | Eastman Kodak Co | 4-membered ring compounds containing a thione group |
| CA1285282C (en) * | 1986-06-18 | 1991-06-25 | Paul R. Zanno | Thietanyl-substituted amides |
| WO1996026213A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-29 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von l-aspartyl-d-alanin-n-(thietan-3-yl)-amiden |
| WO1996026202A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-29 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von thietanonen |
| WO2008004698A2 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine compounds as cb1 receptor antagonist |
| WO2013007582A2 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Syngenta Participations Ag | Processes for the preparation of thietanamine |
| CN103764643A (zh) * | 2011-08-25 | 2014-04-30 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁烷衍生物的方法 |
| CN104177327A (zh) * | 2014-08-26 | 2014-12-03 | 上海应用技术学院 | 6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的制备方法 |
| CN108358887A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-03 | 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 | 一种光学纯的含硫四元杂环药物中间体的合成 |
-
2022
- 2022-06-28 CN CN202210739571.1A patent/CN115093391B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1137377A (en) * | 1966-10-12 | 1968-12-18 | Eastman Kodak Co | 4-membered ring compounds containing a thione group |
| CA1285282C (en) * | 1986-06-18 | 1991-06-25 | Paul R. Zanno | Thietanyl-substituted amides |
| WO1996026213A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-29 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von l-aspartyl-d-alanin-n-(thietan-3-yl)-amiden |
| WO1996026202A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-29 | Degussa Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von thietanonen |
| WO2008004698A2 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine compounds as cb1 receptor antagonist |
| WO2013007582A2 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Syngenta Participations Ag | Processes for the preparation of thietanamine |
| CN103649070A (zh) * | 2011-07-08 | 2014-03-19 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁胺的方法 |
| CN105837553A (zh) * | 2011-07-08 | 2016-08-10 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁胺的方法 |
| CN103764643A (zh) * | 2011-08-25 | 2014-04-30 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁烷衍生物的方法 |
| CN104177327A (zh) * | 2014-08-26 | 2014-12-03 | 上海应用技术学院 | 6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的制备方法 |
| CN108358887A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-03 | 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 | 一种光学纯的含硫四元杂环药物中间体的合成 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Karol R. Francisco et al..《European Journal of Medicinal Chemistry》.2021,第218卷(第5期),第113399页. * |
| 胡涛 ; 殷跃凡 ; .6-氮杂-螺[3,4]辛烷盐酸盐的合成.精细化工中间体.2015,(04),第36-38+67页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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