JPH01207266A - ３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬原料として有用な化合物である６−ヒド
ロキシピロリジンおよびその誘導体の製造法に関する。

〔従来の技術〕

６−ヒドロキシピロリジンおよびその誘導体の製造法と
して従来、（１１４−アミノ−１，２−ブタンジオール
を金Ｉｇ４触媒下で反応させる方法（特開昭５７−５６
４５７号公報Ｌ（２）４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを
シクロヘキセノン存在下、脱炭酸させる方法（％開昭６
０−２６５２８号公報）、（３１２−ヒドロキシ−１，
４−シー（メタンスルホニルオキシ）ブタンをアンモニ
アと反応させる方法（％開昭６０−１０４０６１号公報
）、（４）リンゴ酸より合成した１−ペンシル−６−ヒ
ドロキシコハク酸イミドを水素化アルミニウムリチウム
で還元する方法および１−ベンジル−３−ビロリンにシ
ボラン、次いで過酸化水素を反応させる方法（５ｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ、１３．　１１１７　（１９
８６）Ｌ（５）１−ペンシル−６−ピロリドンを水素化
ホウ素ナトリウムで還元する方法（特開昭６１−６６６
５２号公報）などが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

これらの従来法は、いずれも原料、反応条件、収率、光
学収率において問題があシ褒造法として適当でない。本
発明は、これらの欠点を克服するためになされたもので
ある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、 一般式 （式中Ｒは水素、アルキル基または置換アルキル基であ
る）で表わされる４−ヒドロキシ−２−ピロリドンまた
はその誘等体を還元することを％徴とする、 一般式 （式中Ｒｆｉ水索、アルキル基またはｔｊＩＬ侯アルキ
ル基である）で表わされる６−ヒドロキシピロリジンま
たはその綽導体の製造法である。

本発明の原料となる４−ヒドロキシ−２−ピロリドンお
よびその紡導体ＣＩ）のＲは、水素、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシルのような炭素
数１〜乙のアルキル基、フェニルメチル、ベンゼン核に
。−１ｍ−またはＰ位にメチル、エチル、塩素、臭素、
フッ素またはメトキシが置換したフェニルメチルのよう
な置換アルキル基である。

これらの原料化合物〔Ｉ〕には０体、Ｌ体およびＤＬ体
の三種がある〔例えば５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　　６１
４（１９７８）］が、本不発の方法によれば、原料とし
て０体、Ｌ体およびＤＬ体を用いる時には、それぞれ０
体、Ｌ体およびＤＬ体の６−ヒドロキシピロリジンおよ
びその訪導体を得ることができる。

不発明の方法は原料［Ｊ］を還元してそのカルボニル丞
ｔメチレン基に変換するものである。本還元反尾、は水
素化アルミニウムリチウム、ゾ゛ボランの如きアルミニ
ウムま７’（はホウ素水素化物によって行ない得る。本
方法の実施に当っては、溶媒の使用が望ましく、還元剤
として水素化アルミニウムリチウムまたはジボランの如
きアルミニウムまたはホウ果Ｘ素化物を用いる場合には
、そのような試薬と反応しない溶媒、好ましくはエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒を用い得る。還元剤の量は化学量論またはそれ以上
を用いることが望ましく、反応温度は室温以下でも行な
いえるが室温ないし１００℃が好ましい結果を与える。

以下実施例２よび参考例によｐ更に詳細に説明する。

〔実施例〕

参考例　ｍｌ＋（Ｄ−１−ベンジル−４−とドロキシ−
２−ピロリドン）の合成。比旋光度〔α〕２３−１５．
０°（ｃ＝５．クロロホルム＞＜ｙｔ字糾度（５，３６
ｇ、２０　ｍモル）、炭酸ナトリウム（１，２７ｇ、１
２ｍモル）、ベンジルアミン（２，１４ｇ、２０ｍモル
）およびエタノール（５０ｍ）の混合物を１２時間、攪
拌、還流した。

反応終了後、冷却、濃縮しこの濃縮物に水、酢歌エチル
を加え分液ロートで振シ分は有機島を脱水、濃縮しこの
濃縮物にクロロホルムを加え溶解させ、次にヘキサンを
加えフリーデー中で晶析させた。

謙過しＤ−ｉ−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドン（１，３４ｇ、収率６５．２％）を褐色結晶として
得た。この結晶をクロロホルム、ヘキサンから再結晶し
比旋光度〔α）Ｄ−２１，２’（Ｃ＝１、メタノール）
（光学純度８９％ｅｅ　）を有するＤ−１−ペンシル−
４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（０，９３１、収率２
４．６％）を白色結晶として得た。

実施例１　１−ペンシル−６−ヒドロキシビロリジンテ
トラヒドロフラン（Ｉ　Ｑｍ）に水素化アルミニウムリ
チウム（０，６１，Ｖ、７−９５ｍモル）をけん濁し攪
拌しながら、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドン（０，９６ｇ、５ｍモル）を溶解させたテトラヒ
ドロフラン（７１）を室温で滴下し６時間、還流、攪拌
した。反応抜水帝王攪拌しながら水および２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ）を加え塩化メチレンで抽出し
た。有機層を脱水濃縮し濃縮物を減圧蒸留し沸点１００
°Ｃ１０，７朋Ｈｇで１−ベンジル−６−ヒドロキシピ
ロリジン（０，４４ｇ、収率５０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ　３　）δ：１．４〜３．２　（７Ｈ
）　、　　３．５゛９（２Ｈ，ｓ）、４．２７（ＩＨ。

ｍ）７．２５（５Ｈ＝　　５） １４５０．７５０．７００ 実施例２　Ｄ−１−ベンジル−６−ヒドロキシピロリシ
ン テトラヒドロフラン（１５ｄ）Ｋ水素化アルミニウムリ
チウム（０，２３７ｇ、６．２４　ｍモル）をけん濁し
攪拌しながら、比旋光度〔α”ｆｆ　−２１，２゜（Ｃ
＝１．メタノール）（光学純度８９％ｅｅ　）を有する
Ｄ−ｉ−ペンシル−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（
０，９２ｇ、４．８ｍモル）を解解させたテトラヒドロ
フラン（５ｄ）を水冷下で滴下し３時間、攪拌、還流し
た。反応後冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物（５，０
ｇ、ｉｓ、ｓｍモル）を加え一晩攪拌した。これを濾過
し残置を塩化メチレンで洗浄し、洗浄液と濾液を合わせ
濃縮し濃縮物を減圧蒸留し沸点９５〜９８°Ｃ！１０．
４朋Ｈｇｚ比旋光度〔α）”−３，３６°（ｃ＝５．メ
タノール）（光学純度８９％ｅｅ　）（特開昭６１−６
６６５２号公報記載の値１００％ｅｅ　［αｍ１２０＝
　−３，７７゜（ｃ＝５．メタノール）〕を有するＤ−
ｉ−ベンゾルー３−ヒドロキシピロリジン（０，４４ｇ
、収率５２％）を得た。

実施例６６−ヒドロキシピロリジン ４−ヒト日キシー２−ピロリドン＜　ｉ、ｏ　ｉ　ｇ、
１Ｑｍモル）Ｋテトラヒドロフラン（１５ｍｌを加え、
水冷下ゆつくシ攪拌しながら水素化アルミニウムリチウ
ム（０，７６ｇ、２０ｍモル）を少しづつ加えた。硲加
後、２時間攪拌、還流した。反尾：後、冷却し、水冷下
ゆつくシ攪拌しながら硫酸ナトリウム・１０水和物（７
，８ｇ、２４．２　ｍモル）を少しづつ加え、−晩攪拌
した。不溶物をａｌ別しＭ液をａ１縮し磯縮−全減圧蒸
留し沸点１１０°Ｃ／８ｒｔｒｔｘ　Ｈｇで６−ヒドロ
キシピロリジン（０，４ｇ、収率４６％）を得た。

実施ｆｌ’ｌＪ４　１−プロピル−６−ヒドロキシピロ
リシンテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）Ｋ水素化アルミ
ニウムリチウム（０，９９ｇ、２６ｍモル）をけん濁し
、冷水下攪拌しなから１−７°ロビルー４−ヒドロキシ
−２−ピロリドン（２，８６ｇ、２０ｍモル）を少量づ
つ加えた。添加後６時間攪拌還流した。反応後冷却し、
硫酸ナトリウム・１０水和物（２０ｇ、６２ｍモル）を
加え一晩攪拌し不溶物を纜別し、濾液を一縮し、濃縮物
を減圧蒸留し、沸点１０５〜１０８°Ｃ／２０ｍｍＨｇ
で１−プロピル−６−ヒドロキシピロリシン（１，４４
ｇ、収率５６％）を得た。

実ｍ例５　１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン テトラヒドロ７ラン（１００ｍｊ）に水素化アルミニウ
ムリチウム（１，９８，９，５２１１１モル〕をけん濁
し水冷上攪拌しなから１−ペンシル−４−ヒドロキシ−
２−ピロリドン（７，６４，９，４０Ｄ］モル）を溶解
させたテトラヒドロ７ラン（５０ｍｌ）を滴下した。添
加後６時間、攪拌、還流した。反応後冷却し水冷上攪拌
しなから硫酸ナトリウム１０水和物（４０，９，１２４
ｍモル、）’に加え一晩攪拌した。これ勿濾過し残置を
塩化メチレン洗浄し、洗浄液と濾液を合わせ＃縮し＃細
物全減圧蒸留し、沸点９０〜９９℃／　０．６ｍｒｘ　
Ｈｇで１−ペンシル−６−ヒｒロキシピロリソン（６，
４９，９，収率９１．８％）を得た。

〔発明の効果〕

本発明により医薬７ＪＸ料として有用なり一、Ｌ−およ
びＤＬ−３−ヒドロキシピロリシン２よびその誘導体を
容易に製造することができる。

％吐出願人　電気化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは水素、アルキル基または置換アルキル基で
   ある）で表わされる４−ヒドロキシ−２−ピロリドンま
   たはその誘導体を還元することを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中は、Ｒは水素、アルキル基または置換アルキル基
   である）で表わされる３−ヒドロキシピロリジンまたは
   その誘導体の製造法。