CN116836141A - 新的贝派度酸中间体及其制备方法和应用其合成贝派度酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及药物化合物贝派度酸的合成领域，更为具体的说是涉及新的贝派度酸中间体及其制备方法和应用其合成贝派度酸的方法，本发明公开的新的贝派度酸中间体作为贝派度酸合成中的中间体化合物，在化合物V制备目标化合物贝派度酸，特别是化合物V制备化合物Ⅱ中，能够显著提高合成收率。同时，采用本发明公开的技术方案能够有效地解决现有技术中合成路线步骤繁琐、不易纯化、存在基因毒杂质的风险等问题。本发明公开的合成路线反应条件温和、操作方便，收率及纯度高，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及药物化合物贝派度酸的合成领域，更为具体的说是涉及新的贝派度酸中间体及其制备方法和应用其合成贝派度酸的方法。
背景技术
贝派度酸(Bempedoic Acid)是一种口服三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，可降低高胆固醇血症患者的LDL-C水平。相对于现有的他汀类药物，其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于控制低密度脂蛋白胆固醇的升高。
贝派度酸的结构式为：
在原研专利WO2004067489中公开了一种贝派度酸的制备方法，其合成路线如下：
该方法第二步使用的对甲基苯磺酰甲基异氰不仅毒性较大，而且价格昂贵，原子经济性较差。同时在该反应中还需要用到危险物料氢化钠，增加了反应的不安全性，从而不利于工业化生产操作。另外，在该工艺中第三步水解后会产生潜在的基因毒性杂质(对甲基苯磺酰衍生物)，对原料药质量控制产生了不利影响；在第三步中还需要使用柱层析方法对化合物3进行纯化分离，不仅工艺繁复而且生产成本高。
因此该合成方法效率低，损耗大，潜在风险高，不适用于工业化生产。
另外，专利CN109721486报道了从化合物4制备贝派度酸的合成方法，该方法首先将化合物4转化成相应的二羧酸盐，然后使用硼氢化钠还原、酸析、有机溶剂萃取、蒸干有机溶剂等一系列操作最终得到贝派度酸。
虽然该方法具有理论上的可实施性，但是在实际生产中，此方法中要求的“蒸干有机层”这一操作在工业生产时无法实现，同时发明人按照该专利中的方法进行实验，发现按照其公开的这种未经过任何结晶或重结晶的步骤下获得的产品，其质量很难达到其宣称的收率和纯度。
综上所述，提供一种低成本、高收率，并且安全环保、操作简单，可用于工业化生产的贝派度酸的制备方法和工艺就成为本领域技术人员研究的热点和难点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种新的贝派度酸的制备方法，从而避免对甲基苯磺酰甲基异氰、氰化钠的使用，同时还需满足工业化生产中需要的操作简单、安全性高，无高毒性副产物等特点。
为了实现上述目的，本发明公开了一种新的贝派度酸中间体，该中间体具有如下结构：
其中，R选自C1-C6的烷基、烯基或环烷基；Y为O、NH中的任意一种。
同时，在本发明中还公开了上述贝派度酸中间体的制备方法，所述制备方法是在碱和碘化钾的存在下，化合物V与化合物IV在溶剂中反应，得到化合物III，合成路线可表示为：
其中，R为C1-C6烷基、烯基或环烷基；X为Cl、Br、I中的任意一种；Y为O、NH中的任意一种。
作为一种优选的技术方案，所述化合物V与化合物IV的摩尔比为1：(0.3～1)。
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈中的任意一种或几种。
优选地，所述碱为二异丙基胺基锂、氢化钠、二(三甲基硅基)氨基钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙基胺或三乙胺中的任意一种或几种。
优选地，所述反应的反应温度为30～100℃。
同时，在本发明中还进一步公开了所述化合物V的制备方法是，在碱存在下，将化合物VI与化合物VII在溶剂中进行反应，得到化合物V，其路线合成：
其中，R为C1-C6烷基、烯基或环烷基；X1、X2为Cl、Br、I中的任意一种。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或正庚烷中的一种或几种。
优选地，所述碱为二(三甲基硅基)氨基钠。
优选地，所述化合物VI与化合物VII的摩尔比为1:(1～5)。
优选地，化合物V的制备方法包括以下步骤：
S1：向反应器中加入化合物VI、化合物VII以及反应溶剂，混合均匀；
S2：将体系温度降温至-10～10℃，然后逐滴滴加二(三甲基硅基)氨基钠，至完全反应；
S3：反应完毕后，加水淬灭反应；
S4：调节pH至6-7，静置分层；
S5：取有机相，使用饱和氯化钠洗涤，浓缩，精馏，得到相应的产物化合物V。
本发明公开的化合物V的制备工艺不仅反应条件适合于工业化生产，无需过低低温等苛刻条件，同时在该制备工艺下，化合物V的收率高，纯度高。
同时，另一方面，在本发明中还公开了前述新的贝派度酸中间体在合成贝派度酸中的应用，具体为，将式Ⅲ所示的新的贝派度酸中间体与酸反应得到式II所示化合物；
其中，R为C1-C6的烷基、烯基或环烷基。
优选地，所述酸为浓盐酸或浓硫酸。
优选地，所述反应的反应温度为50～100℃。
合成化合物II后，可以进一步在碱的存在下，与还原剂在溶剂中反应得到化合物I，即贝派度酸，
优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺或二异丙基乙基胺中的任意一种。
优选地，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种。
优选地，溶剂选自水、甲醇或乙醇。
本发明提供了一种新的贝派度酸中间体化合物Ⅲ，并公开了利用这一新的贝派度酸中间体制备得到化合物Ⅱ，并进一步制备贝派度酸的方法。利用本发明公开的新的贝派度酸中间体作为贝派度酸合成中的中间体化合物，在化合物V制备目标化合物贝派度酸，特别是化合物V制备化合物Ⅱ中，能够显著提高合成收率。同时，采用本发明公开的技术方案能够有效地解决现有技术中合成路线步骤繁琐、不易纯化、存在基因毒杂质的风险等问题。本发明公开的合成路线反应条件温和、操作方便，收率及纯度高，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)化合物V的合成
向反应器中加入异丁酸叔丁酯(20g，140mmol)、1-溴-4-氯丁烷(72g，420mmol)和200mL四氢呋喃，开启搅拌，降温至-10～10℃，然后滴加二(三甲基硅基)氨基钠(30.8g，168mmol)。反应完毕后，加入100ml水淬灭反应，使用3NHCl调节pH＝6-7，分液，有机相使用100ml*2饱和氯化钠洗涤后，浓缩，精馏，得到6-溴-2,2-二甲基己酸叔丁酯，收率94.6％，纯度99.4％。
(2)化合物II的合成
向反应器中加入6-溴-2,2-二甲基己酸叔丁酯(25g，90mmol)和100mL乙醇，搅拌溶解，然后依次加入化合物IV(Y＝O)(8g，63mmol)、碳酸钾(18.7g，135mmol)和碘化钾(14.9g，90mmol)，升温至70℃，保温24小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用50ml乙醇淋洗，将含有化合物Ⅲ的母液加入36％浓盐酸(45.6g，450mmol)，加热至70℃反应，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入200ml水溶解，溶解后用100ml甲基叔丁基醚萃取，分液，过滤，滤饼用150ml甲基叔丁基醚溶解，100ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到化合物II，两步收率86.1％，纯度99.3％。
(3)化合物I的合成
向反应器中加入化合物II(50g，146mmol)、氢氧化钠(14.6g，365mmol)和300ml水，在20-30℃搅拌溶解，然后加入硼氢化钠(5.5g，146mmol)进行反应，跟踪反应结束后，用4NHCl调节pH＝1-2，加入200ml甲基叔丁基醚，分液，水相用100ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用200ml水洗涤。有机相浓缩干后加入400ml正庚烷，加热至60℃，保温0.5h，然后降温到室温，搅拌过夜后抽滤得到化合物I，收率98.1％，纯度99.6％。
实施例2
(1)化合物V的合成
向反应器中加入异丁酸烯丙酯(17.9g，140mmol)、1,4-二氯丁烷(88.9g，700mmol)和200mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，降温至-10～10℃，然后滴加二(三甲基硅基)氨基钠(30.8g，168mmol)。反应完毕后，加入100ml水淬灭反应，使用3N HCl调节pH＝6-7，分液，有机相使用100ml*2饱和氯化钠洗涤后，浓缩，精馏，得到6-溴-2,2-二甲基己酸烯丙酯，收率89.3％，纯度99.2％。
(2)化合物II的合成
向反应器中加入6-溴-2,2-二甲基己酸烯丙酯(23.7g，90mmol)和100mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后依次加入化合物IV(Y＝NH)(3.5g，27mmol)、氢氧化钾(7.6g，135mmol)和碘化钾(14.9g，90mmol)，升温至100℃，保温24小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用50ml四氢呋喃淋洗，将含有化合物Ⅲ的母液加入36％浓盐酸(45.6g，450mmol)，加热至100℃反应，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入200ml水溶解，溶解后用100ml甲基叔丁基醚萃取，分液，过滤，滤饼用150ml甲基叔丁基醚溶解，100ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到化合物II，两步收率82.4％，纯度99.1％。
(3)化合物I的合成
向反应器中加入化合物II(50g，146mmol)、氢氧化钾(20.5g，365mmol)和300ml甲醇，在20-30℃搅拌溶解，然后加入硼氢化钾(7.9g，146mmol)进行反应，跟踪反应结束后，用4N HCl调节pH＝1-2，加入200ml甲基叔丁基醚，分液，水相用100ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用200ml水洗涤。有机相浓缩干后加入400ml正庚烷，加热至60℃，保温0.5h，然后降温到室温，搅拌过夜后抽滤得到化合物I，收率97.5％，纯度99.5％。
实施例3
(1)化合物V的合成
向反应器中加入异丁酸环己酯(23.8g，140mmol)、1,4-二碘丁烷(43.4g，140mmol)和200mL甲苯，开启搅拌，降温至-10～10℃，然后滴加二(三甲基硅基)氨基钠(30.8g，168mmol)。反应完毕后，加入100ml水淬灭反应，使用3N HCl调节pH＝6-7，分液，有机相使用100ml*2饱和氯化钠洗涤后，浓缩，精馏，得到6-溴-2,2-二甲基己酸环己酯，收率85.7％，纯度99.1％。
(2)化合物II的合成
向反应器中加入6-溴-2,2-二甲基己酸环己酯(42.7g，90mmol)和100mL丙酮，搅拌溶解，然后依次加入化合物IV(Y＝O)(11.5g，90mmol)、三乙胺(13.7g，135mmol)和碘化钾(14.9g，90mmol)，升温至30℃，保温24小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用50ml丙酮淋洗，将含有化合物Ⅲ的母液加入浓硫酸(44.1g，450mmol)，加热至50℃反应，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入200ml水溶解，溶解后用100ml甲基叔丁基醚萃取，分液，过滤，滤饼用150ml甲基叔丁基醚溶解，100ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到化合物II，两步收率80.7％，纯度99.2％。
(3)化合物I的合成
向反应器中加入化合物II(50g，146mmol)、氢氧化锂(8.7g，365mmol)和300ml乙醇，在20-30℃搅拌溶解，然后加入硼氢化锂(3.2g，146mmol)进行反应，跟踪反应结束后，用4N HCl调节pH＝1-2，加入200ml甲基叔丁基醚，分液，水相用100ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用200ml水洗涤。有机相浓缩干后加入400ml正庚烷，加热至60℃，保温0.5h，然后降温到室温，搅拌过夜后抽滤得到化合物I，收率97.2％，纯度99.3％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种新的贝派度酸中间体，其特征在于，该中间体具有如下结构：
其中，R为C1-C6的烷基、烯基或环烷基；Y为O、NH中的任意一种。
2.权利要求1所述的新的贝派度酸中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在碱和碘化钾的存在下，化合物V与化合物IV在溶剂中反应，得到化合物III，合成路线可表示为：
其中，R为C1-C6烷基、烯基或环烷基；X为Cl、Br、I中的任意一种；Y为O、NH中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的新的贝派度酸中间体的制备方法，其特征在于：优选以下任意一项或多项条件，
a.所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈中的一种或几种；
b.所述碱为二异丙基胺基锂、氢化钠、二(三甲基硅基)氨基钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙基胺或三乙胺中的一种或几种；
c.所述化合物V与化合物IV的摩尔比为1:(0.3～1)；
d.所述反应的反应温度为30～100℃。
4.权利要求2所述的化合物V的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在碱存在下，将化合物VI与化合物VII在溶剂中进行反应，得到化合物V，其路线合成：
其中，R为C1-C6烷基、烯基或环烷基；X1、X2为Cl、Br、I中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的化合物V的制备方法，其特征在于：优选以下任意一项或多项条件，
a.所述溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或正庚烷中的一种或几种；
b.所述碱为二(三甲基硅基)氨基钠；
c.所述化合物VI与化合物VII的摩尔比为1:(1～5)。
6.权利要求1所述新的贝派度酸中间体在合成贝派度酸中的应用，其特征在于，具体为，将式Ⅲ所示的新的贝派度酸中间体与酸反应得到式II所示化合物；
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述酸为浓盐酸或浓硫酸。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述反应的反应温度为50～100℃。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：化合物II进一步还原得到化合物I，即贝派度酸，
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述化合物II在碱的存在下，与还原剂在溶剂中反应得到化合物I；
其中优选以下任意一个或多个条件：
a.所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺或二异丙基乙基胺中的任意一种；
b.所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种；
c.溶剂选自水、甲醇或乙醇。
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