JPS63270650A - Ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニルプロピオン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分！１ｌｆ） 本発明は、ｐ−（）ランス−４−７ミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フェニルプロピオン酸およびその塩
の新規な製造方法に関するものであシ１本発明の目的は
、抗潰嘔作用を有するｐ−（トランス−４−アミンメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）フェニルプロピオン酸ま
九はその塩を工業的に、かつ高収率で製造することにあ
る。

（従来の技＃） 次式（Ｖ） で示されるアミノカルボン酸誘導体は、特開昭５７−５
５４４２号公報あるいは特開昭５７−２４５５７号公報
に記載されている化合物である。

このアミノカルボン酸誘導体は１次式（■で示されるア
ミノカルボン酸）・ライドの酸付加塩と１次式（［） ％式％（） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。）で示されるフ
ェニルプロピオン酸ニステルト全ルイス酸の存在下、ア
シル化反応を行った後、エステル全加水分解することに
よって製造される。

（発明が解決しようとする問題点） アシル化反応において上記式（Ｖｌ）の如く、アミン基
が保護されていないアミノカルボン酸ノ・ライドの酸付
加塩を用いると、自己縮合し友副生物の生成はさけられ
ない。

ま九、ルイス酸を用いて行われるアシル化反応では、ル
イス酸の錯体が生成し、ま几、過剰のルイス酸が残存す
るため、アシル化後の生成物を単離する際に１通常、ル
イス酸の錯体および残存するルイス酸を大量の水を加え
て分解し１次いで。

曖性条件下においてアシル化反応に用い友と同じ溶媒も
しくは他の有機溶媒によって、生成したアシル化生成物
を抽出する方法が採用されている。

しかし、従来法の如く１次式（■） （式中、Ｒは低級アルキル基金表わす。）で示されるア
シル化生成物は塩基性物質であるｔめ、酸性条件下では
、原料の７ミノカルボン酸〔式（ｖＩ）〕との分離が困
難であり、中性、塩基性条件下では、ルイス酸に由来す
る水酸化化合物のゲルが　析出し、有機溶媒による抽出
は極めて困難となり、さらに、原料のフェニルプロピオ
ン酸エステル〔式（■）〕との分離が困難である。

（問題点を解決するための手段および作用）本発明者ら
は、上記の問題点を解決する九め鋭意検討した結果、ｐ
−（トランス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボ
ニル）フェニルプロピオン酸およびその塩の新規な製造
方法を見い出し九。

すなわち１本発明は、下記の工程Ａ、Ｂの二工程からな
る。

（１）　　　　　　　　　　（ＩＩ） ↓　工程囚 （ｉｌｌ） ↓　工程ω） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。）工程囚 トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸クロリ
ド〔式（Ｉ）　）とフェニルプロピオン酸エステル〔弐
〇〕とを、縮合剤の存在下に反応させ。

新規物１ｐ−（）ランス−４−シアノシクロへキシルカ
ルボニル）フェニルプロピオン酸エステル〔式（ＩＩＬ
）　：］　’ｔ−製造することからなる。

本工程（４）の実施方法をさらに詳しく説明する。

縮合剤としてはルイス酸であり１例えば、塩ｆヒアルミ
ニラム、臭化アルミニウムなどのアルミニラム化合物、
塩化第２鉄などの鉄化合物、塩化亜鉛などの亜鉛化合物
、塩化第２スズなどのスズ化合物、塩化チタンなどのチ
タン化合物等が挙げられる。なかでも塩化アルミニウム
、臭化アルミニウムなどのアルミニウム化合物が好まし
い。

これらの化合物を用いてアシル化反応を行うには１通常
のフリーデルクラフッ反応において採用される方法と同
様の方法が用いられる。

すなわち、上記式〇の酸クロリドを、上記式（［）のフ
ェニルプロピオン酸エステルに対して０．９〜１．１倍
モル用い、ルイス緻ヲ改クロリドに対して等モルへ１０
倍モル、好ましくは２〜５倍モル用いる。　　・ また１反応溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラクロルエタン
等のノ・ロゲン炭化水素、まｔはニトロベンゼン、二価
ｆヒ炭素等の不活性溶媒が好んで用いられる。

反応は、弐〇の酸クロリドと上記縮合剤との混合溶液に
１式（ＩＩＩ）のフェニルプロピオン酸エステルを加え
る方法が好適にとられるが、ま几１式０の酸クロリドと
式（ＩＩＩ）のフェニルプロピ、オン酸エステルとの溶
液圧縮合剤全少量ずつ加えてもよく。

あるいは式（ＩＩＤのフェニルプロピオン酸エステルと
縮合剤との混合溶液に弐〇の酸クロリドを加えてもよい
。

反応温度は１通常、ＯＣから用いた溶媒の沸点の範囲の
温度で行うことができるが、好ましくは室＠〜７０Ｃの
範囲である。

反応終了後は１反応液を塩酸水溶液に添加し。

有機溶媒により抽出し、その後１弱塩基性水浴液。

例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア水等によシ
洗浄してトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン
（［−除き、再結晶することで、アシル化生成物を高純
度で得ることができる。

工程（匂 工程（４）で得られｔ式（ｌｌｌ）のｐ−（トランス−
４−シアノシクロへキシルカルボニル）フェニルプロピ
オン酸エステルのアルキルエステルを加水分解後、二）
　ＩＪル基を還元するか、またはニトリル基を還元後、
エステルを加水分解するか、または同時に加水分解と還
元を行うことＫより、ｐ−（トランス−４−７ミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）フェニルプロピオン酸ま
几はその塩を製造することからなる。

本工程（Ｂ）の実施方法勿詳しく説明する〇反応は、エ
ステルを加水分解後、ニトリル基を還元するか、ま九は
ニトリル基を還元後、エステルを加水分解するか、また
は加水分解と還元とを同時に行ってもよい。

エステルの加水分解は、アルカリ金属水酸化物。

例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム等の塩基を作用させるか、ま九は塩酸、硫酸等の
鉱酸を作用させる通常の操作で容易に行うことができる
。

還元反応の触媒としては、ニッケル、パラジウム、白金
、ルテニウムおよびコバルト等が使゛用可能であるが、
ニッケル、コバルトまたはパラジウムが好ましい。ニッ
ケル、コバルトま之はルテニウム金使用する場合は、ア
ンモニア等の塩基の存在下、パラジウム、白金、ロジウ
ムを使用する場合は、塩酸等の鉱酸の存在下、接触還元
を行うと副生物の生成が少ない。酸または塩基の使用量
は。

被還元物に対して１〜１０倍モル、望ましくは１〜５倍
モルである。また、還元反応と同時に加水分解を行う際
には、触媒としては、ニッケル、コバルト、ルテニウム
を用い、触媒活性の低下を防ぎエステルの加水分解反応
全促進するために、アルカリ金属水酸化物、例えば、水
酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、水酸化リチウム等、好ましくは水ば比
ナトリウムを１式（１１）のフェニルプロピオン酸エス
テルに対して０．１〜５倍モル、望ましくは０．８〜１
．２倍モル用いて行われる。

水素圧力は常圧〜１００１ｑ／ｃｒｔｔ、好ましくは常
圧〜４０に９／ｃ！ｌＬで１反応温度は０〜２００Ｃ１
好ましくは０〜１００Ｃで行なう。

溶媒としては、メタノール、エタノール、インプロパツ
ール、アセトン、テトラヒドロ７ラン。

ジオキサンもしくは酢酸エチル等の有機溶媒、これらと
水との混合溶媒または水が使用可能であるが、還元生成
物の溶解度等から、有機溶媒と水との混合溶媒ま友は水
が好ましい。

還元反応終了後、反応液が酸性の場合は、触媒全戸別し
１反応液が塩基性の場合には、塩酸等の酸を添加して酸
性とし、触媒全戸別後、Ｐ液を濃縮する。エステルの加
水分解を先に行っているか。

または同時に行っている場合は、得られた結晶？再結晶
することにより、容易に目的物が得られる。

ま友、エステルの加水分解全行っていない場合には、得
られた結晶全光に記述した通常の加水分解操作を行い１
反応液が塩基性の場合は、塩酸等の酸を添加して酸性と
し、その反応液を濃縮し、得られ几結晶を再結晶するこ
とＫより、容易に目的物を高純度および高収率で得るこ
とができる。

すなわち、従来法での原料のアミノカルボン鈑クロリド
の塩酸塩〔式（ＶＤ　）　ｋ　）ランス−４−シアノシ
クロヘキサンカルボン酸クロリド〔式（Ｉ）　）とする
ことで、自己縮合による副生物を著しく減少することが
できる。さらに、アシル化生成物〔式（■）〕は、酸性
条件下での抽出処理後１弱塩基性条件下で抽出処理する
と、原料のトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボ
ン酸と分離でき。

もう一方の原料であるフェニルプロピオン酸エステル〔
弐〇〕との分離は、アシル化生成物〔式（■）〕が非常
に結晶性がよい友めに、再結晶を行うことで容易に単離
精製することができる。

ざらに、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸から４−
７ミノメチルシクロヘキサンカルボン酸への還元反応は
５シス、トランスの混合物であり。

トランス体のみの単離には非常に煩雑な操作全必要とす
る。しかし、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸のシ
ス、トランスの分離は、シス体の水に対する溶解性が非
常によいｔめに、トランス体の単離は容易に行なうこと
ができる。

以上のことから、トランス−４−アミンメチルシクロヘ
キシルカルボニルの合成原料として知られているトラン
ス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸からトランス
−４−７ミノメチルシクロヘキテンカルボンａ！１．を
経ることなしに、ｐ−（トランス−４−シアノシクロへ
キシルカルボニル）フェニルプロピオン酸エステルＣ式
（ＩＩＩ）　］　ｔ−合成し５次すで、これを還元と同
時にエステルの加水分解を行い、ｐ−（）ランス−４−
アミンメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニルプロ
ピオン酸（ＩＶ）　ｋ製造することは、経済的かつ工業
的に有利な製造方法である。

（発明の効果） 本発明により、従来技術でのアシル化剤〔式（■〕の自
己縮合物の副生もなく、さらに１分離精製が容易となＣ
，ｐ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）フェニルプロピオンｅＲを工業的に、かつ経
済的Ｋｆｆ造することが可能となつ友。

（実施例） 次に、実施例によって本発ＢＡをさらに具体的に説明す
るが１本発明は、これらの実施例によってなんら限定さ
れるものではない。

実施例１ １）−（）ランス−４−シアノシクロへキシルカルボニ
ル）−フェニルプロピオン酸メチルエステル トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸クロリ
ド５．０　？　（２９ｍｍｏＬ　）をジクロルエタン７
０−に溶解し、水冷下塩化アルミニウム１１．７ｆ　（
８７，５ｍｍｏｔ）　ｌ：徐々に酢加する。芒らに水冷
下、フェニルプロピオン酸メチルエステル４．７１　（
２８，６ｍｍｏｔ　）を含むジクロルエタン溶液３゜−
を徐々に滴下した。その後、５０Ｃで５時間反応全行つ
之。反応終了後、反応液を製塩ｔｉＲ５０ｍｔと氷５０
ｔｌｌｃ加え、過剰の塩化アルミニウムを分解し１分液
操作を行った。有機層は２Ｎ−塩酸５０−で３回洗浄し
友。ま九、水層はジクロルエタン５０−で３回抽出し、
先に洗浄しｔ有機層と合せ、水５０−で５回洗浄し友。

その有機層を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液５０−で３
回洗浄し。

さらに水５０−で３回洗浄しｔ、その有機層を乾燥後、
溶媒を留去して粗結晶８．２２を得た。酢咳エチル−ヘ
キサン系で再結晶して、Ｐ−（）ランス−４−シアノシ
クロへキシルカルボニル）−フェニルプロピオン酸メチ
ル千ステル６．６　ｔ　（収ＥＫ７６％）を得友。融点
９８〜１００Ｃ ＩＲ，ＮＭＲ，元素分析を以下に示すが、これは目的物
の構造全支持する。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ） ２２２０ｃｒｎ−’　　（ＣＮ　） １７２０ｃｒｒ！−１（Ｃ＝Ｏ） １６６０ｃ１ｒＩ−’　　（Ｃ＝０　）ＮＭＲ（ＣＤＣ
ム）δ（ｐｐＩ） １．２〜２．５　（ｍ　、　１０Ｈ、シクロヘキサン）
２．５〜３．２　（ｍ　、　４　Ｈ、ＣＨ，）３．７　
　　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ７．７　　　　　（ａａ；　４Ｈ，フェニル）元素分析 理論値　　　　　分析値 Ｃ７２，２４％　　　７２．０５％ Ｈ７，０２係　　　　７．２４係 Ｎ　　　４．６Ｂ％　　　　４．５８慢０１６．０６襲
　　　１６．１５％ 実施例２ ｐ−（）ランス−４−シアノシクロへキシルカルボニル
）フェニルプロピオン酸 実施例１で得られｆｃｐ−＜トランス−４−シアノシク
ロへキシルカルボニル）フェニルプロピオン酸メチルエ
ステル２　ｔ　（６，７ｍｍｏｔ）　ｔメタノール２０
ｍに溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム１Ｏ−ｔ−添加し
て、室温で５時間攪拌し友。その後、メタノールを留去
し、水５〇−全添加してエーテル３０ばで３回抽出し九
。その水層を塩酸酸性ニジ、エーテル５０ゴで３回抽出
した。エーテル層全乾燥後、エーテルを留去し、ｐ−（
トランス−４−シアノシクロへキシルカルボニル）フェ
ニルプロピオン酸１，７ｔｋ得之。融点１８９〜９１Ｃ ＩＲ，ＮＭＲ，元素分析を以下に示すが、これは目的物
の構造を支持する。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ） ２２３０ｃｎ−１（ＣＮ） １７００の一’　　（Ｃ＝０） １４７０ｔＭ−１（Ｃ＝０） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）　　δ　（隼）１．２〜２
．５　（ｍ、　１０Ｈ，シクロヘキサン）２．５〜３−
２　　（ｒｎ　、４　Ｈ＊　ＣＨＩ　）５．９　　　　
　　　（Ｓ、ＩＨ，ＣＯ！Ｈ）７．６　　　　　（ｄｄ
、４Ｈ，フェニル）元素分析 理論値　　　　　分析値 Ｃ７１，５８係　　　７１．４３係 Ｈ６，６７％　　　　６．７４％ Ｎ　　　　　　４，９１　　％　　　　　　　　　４．
８６　％Ｑ１６．８４％　　　１６．９７係 実施例３ ｐ−（）ランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）フェニルプロピオン酸・塩酸塩ｐ−（トランス
−４−シアノシクロへキシルカルボニル）フェニルプロ
ピオン酸メチルエステル２、Ｏ？　（６，７ｍｍｏｌ　
）を、２５饅アンモニア水１．９−と１Ｎ−水酸化ナト
リウム６．７−および水５０−の混合液に溶解し、これ
にラネーニッケル０．２ｆ’に加え、７０Ｃ，２０ゆ／
ｄの水素圧下に４時間接触還元し几、還元液を濃塩酸で
ｐＨ２に調整し、ラネーニッケル′ＩｋＦ別後、Ｆ液ヲ
濃縮して得られ几結晶を水−アセトン系で再結晶すると
、ｐ−（）ランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）フェニルプロピオン酸！［［１，８５？（収
率８５憾）が得られた。融点２４５Ｃ（分解） Ｉ　Ｒ，ＮＭＲ，元素分析を以下に示すが、これは目的
物の構造を支持する。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ） １６８０ｃｒ！１　　（Ｃ＝Ｏ） １６６０６１１”　　（Ｃ＝Ｏ） Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δ（ｐｐｌ） １．０〜２．５　（ｍ、１０Ｈ，シクロヘキサン）２．
５〜５．２　（ｍ　、　４Ｈ、ＣＨＩ　）７．８　　　
　　（ｄｄ、４Ｈ，フェニル）元素分析 理論値　　　　分析値 Ｃ６２，６７優　　６２．５９％ Ｈ７，３７％　　　７．４４％ Ｎ　　　４．３０％　　　４．２２憾 ０１４．７５嗟　　１４．７８　％ Ｃ９１０，９１％　　１０．９７％ 実施例４ ｐ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカル
ボニル）フェニルプロピオン酸・塩酸塩ｐ−（トランス
−４−シアノシクロへキシルカルボニル）フェニルプロ
ピオン酸１．５７　（５，３ｍｍｏｔ）　ｆ、　２５％
アンモニア永１．２ｄ、ＩＮ−水酸化ナトリウム５．３
ｍ、メタノール２０Ｍ！および水２０ｒＪＩｔの混合液
に溶解し、これにラネーニッケル０．１？ｆ加え、７（
Ｉｃ、２０に９／ｃ１＆の水素圧下に４時間接触還元し
几。還元液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、ラネーニッケル
を戸別後、濃縮して得られ几結晶を水−アセトン系で再
結晶すると。

ｐ−Ｃト５：ｙバー４−アミノメチルシクロへキシルカ
ルボニル）フェニルプロピオン鍍−Ｕ酸［１，３４ｆ　
（収率７８％）が得られ友。

融点、ＩＲ，ＮＭＲ，元素分析は目的物の構造を支持す
る。

実施例５ ｐ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカル
ボニル）フェニルプロピオン酸中塩酸塩ｐ−（）ランス
−４−シアノシクロへキシルカルボニル）フェニルプロ
ピオン酸メチルエステル２・０７（６・７　ｍｍｏｌ　
）を、２５％アンモニア水１．９ｄと１Ｎ−水酸化ナト
リウム６．７−および水５〇−の混合液に溶解し、これ
にラネーコバルト０．４２を加え、１ｏ　ｏ　Ｃ，２ａ
ｋｌ；Ｉ／ｃｄの水素圧下に６時間接触還元した。還元
液全濃塩酸でｐＨＫ調整し、ラネーコバル）ｋ戸別後、
Ｆ液を濃縮して得られｔ結晶を水−アセトン系で再結晶
すると、ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）フェニルプロピオンｖ塩酸塩１．５７
２（収率７２慢）が得られ几。

融点、ＩＲ，ＮＭＲ，元素分析は目的物の構造を支持す
る。

実施例６ ｐ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカル
ボニル）フェニルプロピオンｍｉｍ塩ｐ−（）ランス−
４−シアノシクロへキシルカルボニル）フェニルプロピ
オン酸メチルエステル３．０　？　（１０ｍｍ０６）ｔ
５０％エタノール水溶液３０ｗＬｔに溶解し、濃塩酸１
．６−と１０　％　Ｐｄ−Ｃ０，５ｆｆ添加し、常温、
常圧下の水素気流中で１００時間接触還する。触媒’ｋ
Ｆ別後、Ｆ液を減圧濃縮して粗結晶５．４ｆｔｋ得た。

この結晶１２Ｎ−塩酸３０ｍＫ溶解し、８０Ｃで５時間
加水分屏反応を行い１反応液を濃縮して得られた結晶を
水−アセトン系で再結晶すると、Ｐ−（トランス−４−
アミ、／ｌチルシクロへキシルカルボニル）フェニルプ
ロピオン酸塩酸塩２．１　？　（収率６４％）が得られ
た。融点、ＩＲ，ＮＭＲ，元素分析は目的物の構造を支
持する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボ
   ン酸クロリドと、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。） で示されるフェニルプロピオン酸エステルとを、縮合剤
   の存在下に反応させ、次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。） で示されるｐ−（トランス−４−シアノシクロヘキシル
   カルボニル）フェニルプロピオン酸エステルを製造し、
   次いで、このアルキルエステルを加水分解した後、ニト
   リル基を還元するか、またはニトリル基を還元後、エス
   テルを加水分解するか、または同時に加水分解と還元を
   行うことを特徴とする次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
   キシルカルボニル）フェニルプロピオン酸またはその塩
   の製造方法。