JPH06340623A - ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体Info
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Abstract
あるベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造
中間体を提供する。 【構成】式 【化1】 (式中の(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示
す)で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分解する
ことを特徴とする、式 【化2】 (式中の(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示
す)で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造方法。
Description
ジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体に
関するものである。
作用を有し、糖尿病治療薬として有用な、式
S配置を示す)で表されるベンジルコハク酸誘導体を簡
便かつ高収率で製造する方法およびその製造中間体に関
するものである。
酸誘導体の合成方法として、例えば、特開平4−356
459号においては、一般式
炭素数7〜10のアラルキル基またはその他のカルボキ
シル基の保護基であり、*を付した炭素原子の配置はR
配置、S配置またはそれらが混合した配置を示す)で表
されるフェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘導
体と、式
で必要に応じ低級アルキル基、アラルキル基などの保護
基を除去することにより製造できる方法が示されている
が、一方のカルボキシル基のみに保護基が導入された一
般式(II)で表される中間体を製造すること自体工程
数が長く収率の低い方法であり、さらに、カルボキシル
基の保護基を除去する際に高価な触媒を用いた接触水添
などを行わなければならず、工業的生産に適当な方法と
は言えないものであった。
る光学活性なベンジルコハク酸誘導体を簡便かつ高収率
で製造することができ、工業的生産に適用できる方法を
見出すことが強く望まれていた。
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な光学活性なベ
ンジルコハク酸誘導体の簡便かつ高収率な製造方法およ
びその製造中間体を提供することである。
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式
同じ意味をもつ)で表されるベンジルコハク酸誘導体の
カルボニルイミダゾール基が、極めて温和な条件で加水
分解を受けてカルボキシル基に変換され、高収率で前記
式(I)のベンジルコハク酸誘導体を製造することがで
きるという知見を得た。さらに、加水分解反応の際脱離
するイミダゾールは、水または希塩酸に容易に溶解する
性質を有しているので、反応液を水または希塩酸で処理
するという簡単な操作で容易に除去することができるた
め、特別の単離操作を行うことなく、反応混合物を水洗
あるいは希塩酸で洗浄することにより、目的物の前記式
(I)で表される化合物が、ほぼ純品として得られ、こ
れをそのままあるいは所望により塩とした後簡単な再結
晶工程だけで医薬品として使用できる高純度のものを得
ることができるという知見を得、本発明を成すに至っ
た。
(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分解
することを特徴とする前記式(I)で表されるベンジル
コハク酸誘導体を得る方法である。
れる前記式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体
は文献未記載の新規化合物であり、例えば以下のような
方法で製造することができる。すなわち、式
同じ意味をもつ)で表されるベンジルコハク酸またはそ
の反応性官能的誘導体をイミダゾールと反応させること
により、式
同じ意味をもつ)で表されるベンジルコハク酸誘導体を
得、次いでこれに前記式(III)で表される環状アミ
ンを反応させることによって製造することができる。前
記式(VI)で表されるベンジルコハク酸誘導体のカル
ボニルイミダゾール基は反応性が高く、しかも選択性が
高いので高純度で目的とする前記式(IV)で表される
ベンジルコハク酸誘導体が生成する。従って、このよう
にして製造した出発原料の前記式(IV)で表されるベ
ンジルコハク酸誘導体は、実際の製造においては特に単
離精製する必要はなく、反応混合物のまま、次の工程に
供してもよい。
記式(V)で表されるベンジルコハク酸から出発原料の
前記式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体の製
造を含め、一貫して前記式(V)で表されるベンジルコ
ハク酸から製造する場合、前記式(V)で表されるベン
ジルコハク酸とイミダゾールとを縮合剤の存在下、不活
性溶媒中、必要に応じ塩基性物質の存在下に反応させる
か、前記式(V)で表されるベンジルコハク酸の反応性
官能的誘導体とイミダゾールとを不活性溶媒中、必要に
応じ塩基性物質の存在下に反応させるか、または前記式
(V)のベンジルコハク酸とカルボニルジイミダゾー
ル、オキサリルジイミダゾール、チオニルジイミダゾー
ルまたはチオカルボニルジイミダゾールなどのようなイ
ミダゾールの反応性誘導体とを反応させることなどによ
り前記式(VI)で表されるベンジルコハク酸誘導体を
製し、次いでこの前記式(VI)で表されるベンジルコ
ハク酸誘導体とほぼ等モル量の前記式(III)で表さ
れる環状アミンとを無溶媒でまたは不活性溶媒中、−3
0℃から40℃、好ましくは室温で、3時間から20時
間、好ましくは数時間反応することにより前記式(I
V)で表されるベンジルコハク酸誘導体を得る。本製造
方法において前記式(VI)で表される製造中間体は単
離、精製して次の工程の製造原料としてもよいが、単
離、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がな
く、むしろ実際の工業生産においてはそのまま次の工程
に供した方が操作が簡便で好ましい。
表されるベンジルコハク酸誘導体を無溶媒または不活性
溶媒中において適量の水を加え、−30℃から40℃、
好ましくは室温で30分から数時間撹拌するか、または
0.5〜2規定、好ましくは1規定塩酸と、−30℃か
ら40℃、好ましくは室温で、数分間〜数時間撹拌する
ことにより容易に収率よく光学純度の高い前記式(I)
で表されるベンジルコハク酸誘導体を製造できる。さら
に所望により、前記式(I)で表されるベンジルコハク
酸誘導体を無機塩基あるいは有機アミン類と処理するこ
とにより、薬理学的に許容される塩例えばカルシウム塩
などの塩にすることができる。
表されるベンジルコハク酸誘導体は単離、精製して次の
工程の出発原料としてもよいが、単離、精製することな
く次の工程に供しても何ら支障がなく、むしろ実際の工
業生産においてはそのまま次の工程に供した方が操作が
簡便で好ましい。
式(V)で表されるベンジルコハク酸は文献記載の公知
化合物であり、公知の方法に従って容易に入手すること
ができる。〔ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイ
アティー パーキン トランザクション I (J.C
hem.Soc,PERKIN TRANS.I)19
89年、1571ページ〕
ンジルコハク酸誘導体の製造において用いることができ
る縮合剤としては、塩化チオニル、塩化オキザリル、三
塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ジクロロメチ
ルメチルエーテル、ホスゲン、臭化チオニル、臭化オキ
ザリル等のハロゲン化剤、N,N’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩のような通常のペプ
チド合成に使用されるカップリング試薬等をあげること
ができる。
ン、ピリジン、N−メチルモルホリンなどの有機第三級
塩基をあげることができ、不活性溶媒としては酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、1,2
−ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの不活性有
機溶媒をあげることができる。
(V)で表されるベンジルコハク酸に2倍モルのイミダ
ゾールおよび4倍モルのトリエチルアミンを加え、冷却
下に2倍モルの塩化チオニルを滴下し、室温で反応した
のち、氷冷下に等モルの前記式(III)で表される環
状アミンを滴下し、室温で反応する。反応混合物に希塩
酸を加え、有機溶媒で抽出することにより前記式(I)
で表されるベンジルコハク酸誘導体を得、必要に応じ、
塩に変換し再結晶する。本製造方法は、各工程において
収率が高くさらに操作も極めて簡便であり、各工程毎の
単離、精製も特に必要とせず、しかも光学純度の高い目
的物を得ることができるなど、工業的製法として極めて
好適な方法である。
を有し、糖尿病治療薬として有用な前記式(I)で表さ
れるベンジルコハク酸誘導体を簡便に、しかも光学純度
の高い目的物を収率よく製造することができ、工業的製
造方法として極めて有用である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
N,N’−カルボニルジイミダゾール351mg(2.
2mmol)を乾燥塩化メチレン3mlに溶かし、室温
で2時間撹拌した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、N,N’−(S)−ベ
ンジルスクシニルジイミダゾール294mg(95%)
を無色油状物として得た。
z),3.10(1H,dd,J=3.7,17.8H
z),3.18(1H,dd,J=6.8,13.7H
z),3.61(1H,dd,J=10.1,17.8
Hz),3.91(1H,m),7.08(2H,d,
J=6.5Hz),7.16〜7.32(5H,m),
7.40(1H,s),7.46(1H,s),8.1
3(2H,d,J=6.6Hz) IR(neat):1730,1474,1391,1
238cm−1 MS(m/e):309(M+H)+ 〔α〕D 25−86.9°(c=1.93,クロロホル
ム)
レン3ml溶かし氷冷撹拌下塩化チオニル145μl
(2mmol)の乾燥塩化メチレン1ml溶液を滴下し
た。1時間後(S)−ベンジルコハク酸208mg(1
mmol)を加え、さらに2時間撹拌した。反応液を水
で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、N,N’−(S)−ベンジルスクシニルジ
イミダゾール223mg(72%)を無色油状物として
得た。物性値は、参考例1で得たサンプルと一致した。
ロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオニル〕
イミダゾール N,N’−(S)−ベンジルスクシニルジイミダゾール
123mg(0.4mmol)を乾燥塩化メチレン2m
lに溶かし氷冷撹拌下、シス−ヘキサヒドロイソインド
リン50mg(0.4mmol)の乾燥塩化メチレン溶
液を加え、徐々に室温にもどし、一夜撹拌した。反応液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、N−〔(S)−2−ベンジル−3−(シス
−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プ
ロピオニル〕イミダゾール133mg(91%)を無色
アモルファスとして得た。
5(2H,m),2.45〜2.55(1H,m),
2.85〜3.1(3H,m),3.15〜3.5(4
H,m),3.75〜3.85(1H,m),6.98
(1H,m),7.1〜7.3(5H,m),7.43
(1H,m),8.11(1H,m) IR(neat):1730,1640,1450cm
−1 MS(m/e):366(M+H)+ 〔α〕D 25−82.7°(c=2.66,クロロホル
ム)
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 N−〔(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒド
ロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオニル〕
イミダゾール70mgを酢酸エチル5mlに溶かし、1
規定塩酸2mlを加え1時間撹拌した。反応液を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサ
ヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン
酸50mg(83%)を得た。
(2H,m),2.35〜2.55(2H,m),2.
65〜3.5(7H,m),7.1〜7.4(5H,
m) IR(neat):1735,1605cm−1 〔α〕D 25−15.4°(c=5.76,クロロホル
ム)
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 イミダゾール5.5g(80mmol)を乾燥塩化メチ
レン30mlに溶かし、氷食塩浴で冷却撹拌下に、塩化
チオニル1.47ml(20mmol)を乾燥塩化メチ
レン10mlに溶かした溶液を滴下した。1時間撹拌
後、(S)−ベンジルコハク酸2.1g(10mmo
l)を加え、3時間撹拌した。さらにシス−ヘキサヒド
ロイソインドリン1.3g(10mmol)を乾燥塩化
メチレン10mlに溶かした溶液を滴下し、徐々に室温
に戻しながら一夜撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え
1時間撹拌した後、分液し、有機層を1規定塩酸、水で
洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに
溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層を
酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を濃塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸2.7g
(86%)を無色油状物を得た。物性値は実施例2で得
たサンプルと一致した。
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 イミダゾール1.36g(20mmol)、(S)−ベ
ンジルコハク酸2.08g(10mmol)を乾燥酢酸
エチル30mlに懸濁させ、トリエチルアミン5.6m
l(40mmol)を加えた。氷食塩浴で冷却撹拌下、
塩化チオニル1.46ml(20mmol)の乾燥酢酸
エチル10ml溶液を滴下した。3時間後、シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン1.25g(10mmol)の
乾燥酢酸エチル10ml溶液を滴下し、徐々に室温にも
どし、一夜撹拌した。反応液を1規定塩酸で2回、およ
び水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
し、水層を合わせて、酢酸エチルで洗浄した。得られた
水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサ
ヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン
酸2.21g(70%)を淡黄色油状物として得た。物
性値は実施例2で得たサンプルと一致した。
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 イミダゾール2.72g(40mmol)とトリエチル
アミン5.6ml(40mmol)を乾燥酢酸エチル4
0mlに溶かし、氷食塩浴で冷却撹拌下、塩化チオニル
1.46ml(20mmol)の乾燥酢酸エチル10m
l溶液を滴下した。1時間後、(S)−ベンジルコハク
酸2.08g(10mmol)を加え、さらに3時間撹
拌した。シス−ヘキサヒドロイソインドリン1.25g
(10mmol)の乾燥酢酸エチル10ml溶液を滴下
し、徐々に室温に戻しながら、一夜撹拌した。後処理を
実施例4と同様に行い(S)−2−ベンジル−3−(シ
ス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)
プロピオン酸2.85g(90%)を淡黄色油状物とし
て得た。物性値は、実施例2で得たサンプルと一致し
た。
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 (S)−ベンジルコハク酸208mg(1mmol)と
N,N’−カルボニルジイミダゾール351mg(2.
2mmol)を乾燥酢酸エチル3mlに溶かし、1時間
撹拌後氷冷下に、シス−ヘキサヒドロイソインドリン1
25mg(1mmol)の乾燥酢酸エチル1ml溶液を
滴下した。徐々に室温にもどしながら、一夜撹拌した。
後処理は、実施例4と同様に行い、(S)−2−ベンジ
ル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニル
カルボニル)プロピオン酸289mg(92%)を無色
油状物として得た。物性値は、実施例2で得たサンプル
と一致した。
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸カルシウ
ム・二水和物 (S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸4.04
gをエタノール15mlに溶解し、2規定水酸化ナトリ
ウム水溶液6.4mlを加え濃縮乾固した。残渣を水3
0mlに溶解し、激しく攪拌しながら塩化カルシウム
2.84gの10ml水溶液を滴下した。1時間攪拌し
た後、クロロホルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を5%含水エタノール
50mlに溶解し、一晩放置した。析出する結晶をろ
取、乾燥し、(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキ
サヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオ
ン酸カルシウム・二水和物4.1gを得た。
(6H,m),2.55〜3.1(14H,m),3.
2〜3.5(6H,m),7.1〜7.3(10H,
m) IR(KBr):νCO 1660,1625cm−1 〔α〕D 17.5+5.7°(c=1.0,メタノー
ル)
Claims (2)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中の(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示
す)で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分解する
ことを特徴とする、式 【化2】 (式中の(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示
す)で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造方法。 - 【請求項2】 式 【化3】 (式中の(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示
す)で表されるベンジルコハク酸誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16585393A JP3207018B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16585393A JP3207018B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06340623A true JPH06340623A (ja) | 1994-12-13 |
JP3207018B2 JP3207018B2 (ja) | 2001-09-10 |
Family
ID=15820242
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16585393A Expired - Lifetime JP3207018B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3207018B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998032736A1 (fr) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique |
WO1999052876A1 (fr) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2013062294A2 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
JP2014034521A (ja) * | 2012-08-07 | 2014-02-24 | Tokuyama Corp | ミチグリニドカルシウム水和物の結晶を製造する方法 |
-
1993
- 1993-05-28 JP JP16585393A patent/JP3207018B2/ja not_active Expired - Lifetime
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FR2777566A1 (fr) * | 1998-04-15 | 1999-10-22 | Synthelabo | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2013062294A2 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
WO2013062294A3 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-06-20 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
KR101327866B1 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-11-11 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
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