JP3953141B2 - 5−メチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボン酸類及びその新規中間体の製法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸類又はその製法に関する。該5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸類は生理活性物質、特に農薬の中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】
5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸の合成法は公知である。WO95/19968及びJ.Med.Chem.,40,18(1997)の方法は、まず3ーメチルカテコールと1,2ージブロモエタンを反応させ5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンとし、次いで酸触媒下、無水酢酸と反応させ6ーアセチルー5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンを得、次いで次亜塩素酸ナトリウムで酸化することにより5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸を合成している。またEP0729953A2の方法は、1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸をブチルリチウム及びアルキルハライドと反応させることにより5ーアルキルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸を合成している。
【0003】
また5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸の前駆体となり得る6ーカルボキシー3ーメチルカテコールの合成も公知である。WO95/09843の方法では2,3−ジメトキシトルエンとクロロメチルメチルエーテルを反応させ、6ークロロメチルー2,3ージメトキシトルエンとし、次いで過マンガン酸カリウムにより酸化し6ーカルボキシー2,3ージメトキシトルエンとし、次いでトリフルオロボランエーテラートと反応させ6ーカルボキシー3ーメチルカテコールを合成している。
【0004】
【発明が解決するための課題】
WO95/19968の方法はアセチル化の収率は35%と低く、また原料の3ーメチルカテコールが高価であるため工業的に有利な方法ではない。またWO95/09843の方法ではクロロメチル化の際に使用されるクロロメチルメチルエーテルが非常に毒性の強い化合物であり、収率も低く、また原料の3ーメチルカテコールが高価であるために工業的に有利な方法ではなかった。EP0729953A2の方法では収率が10%以下と低く、また純度の良い目的物が得られない。
【0005】
【発明が解決するための手段】
上記の課題を解決すべく研究を重ねた結果、2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エステルから5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸類を製造する方法を見いだした。すなわち本発明は式
【0006】
【化8】
【0007】
(式中R2 、R3 、R4 、R5 は同じか又は異なっても良く、水素原子又は直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸類、その新規中間体である式
【0008】
【化9】
【0009】
(式中R1 は直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される化合物またはその互変異性体及び式
【0010】
【化10】
【0011】
(式中R1 は直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される化合物、式
【0012】
【化11】
【0013】
(式中R1 は直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。R2 、R3 、R4 、R5 は同じか又は異なっても良く、水素原子又は直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される化合物及びそれらを製造する方法に関する。式(1)の化合物は以下のようにして製造できる。すなわち、公知の式
【0014】
【化12】
【0015】
(式中R1 は直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エステルを過酸化水素または有機過酸化物と反応させ、式
【0016】
【化13】
【0017】
(式中R1 は直鎖または分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エステルを製造し、次いで酸又は塩基によりオキシラン環を開環し式
【0018】
【化14】
【0019】
(式中R1 は直鎖または分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エステル又はその互変異性体を製造し、次いで酸化することによりにより式
【0020】
【化15】
【0021】
(式中R1 は直鎖または分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸エステルを製造し、次いで塩基存在下、式
【0022】
【化16】
【0023】
(式中R2 、R3 、R4 、R5 は同じかまたは異なっても良く、水素原子または直鎖又は分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示し、X及びYはハロゲン原子を示す。)で示される化合物と反応させることにより、式
【0024】
【化17】
【0025】
(式中R1 は直鎖または分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。R2 、R3 、R4 、R5 は同じかまたは異なっても良く、水素原子または直鎖または分岐しても良いC1 〜C6 のアルキル基を示す。)で示される5ーメチル−1,4−ベンゾジオキサンー6ーカルボン酸エステル類を製造し、次いでエステル基を加水分解することにより式(1)の化合物を製造できる。
【0026】
【発明実施の形態】
式(5)で示される2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エステルのオキシラン開環を行い、式(2)で示される化合物を得るには、式(5)の化合物を酸又は塩基と反応させればよい。酸を用いる場合、通常使用される酸としては例えば三塩化アルミ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、トリフルオロボラン、塩酸、硫酸であり、好ましくは四塩化チタン等である。用いる酸の量は2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エステルに対して、通常0.1当量から1.5当量であり、好ましくは0.5当量から1.3当量である。溶媒は通常トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、塩化メチレンが用いられ、好ましくはトルエンである。反応温度は通常0℃〜100℃であり、好ましくは30℃〜80℃である。塩基を用いる場合、通常使用される塩基はトリエチルアミン、DBU等のアミン系塩基又は無機塩基が挙げられ、好ましくは無機塩基である。用いる塩基の量は2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エステルに対して、通常0.1当量から1.5当量であり、好ましくは0.5当量から1.3当量である。通常の溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が用いられる。反応温度は0℃〜100℃であり、好ましくは30℃〜80℃である。
【0027】
式(2)で示される化合物から式(3)で示される化合物を得るには溶媒中、酸化剤を用いることによって行うことが出来る。酸化剤は通常、臭化銅、塩化パラジウム、硫黄、2,3ージクロロー5,6ージシアノー1,4ーベンゾキノン(DDQ)等が用いられ、好ましくは臭化銅である。用いる酸化剤の量は式(2)で示される化合物に対して、通常1.0当量から2.5当量であり好ましくは1.0当量から2.0当量である。用いられる溶媒は通常アセトニトリル、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応温度は通常20℃〜溶媒還流温度であり、好ましくは30℃〜80℃である。
【0028】
式(4)で示される化合物は式(7)で示される化合物と式(3)で示される化合物を溶媒中、塩基の存在下反応させることによって製造できる。用いられる式(7)の化合物の量は式(3)で示される化合物に対して、通常1.0当量から1.5当量であり、好ましくは1.0当量から1.2当量である。通常用いられる塩基は無機塩基やアミン系の有機塩基であり、好ましくは炭酸カリウムである。用いられる塩基の量は式(3)で示される化合物に対して、通常2.0当量から4.0当量であり、好ましくは2.0当量から3.0当量である。用いられる溶媒は通常アセトン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、エーテル系溶媒であり、好ましくはアセトン、トルエン、モノクロロベンゼンである。反応温度は通常20℃〜溶媒環流温度であり、好ましくは50℃〜溶媒環流温度である。
【0029】
式(1)で示される化合物は式(4)で示される化合物のエステル基を加水分解することにより容易に得られる。通常は酸又は塩基が用いられ、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムである。用いる塩基の量は式(4)の化合物に対して、通常1.0当量から3.0当量であり、好ましくは1.2当量から2.0当量である。溶媒はアルコール系の溶媒が用いられる。反応温度は50℃〜溶媒環流温度である。
【0030】
この5ーメチルー1,4ージオキサンー6ーカルボン酸類は特許第2577189で知られる、鱗翅目、半翅目の害虫に対して高い殺虫活性を有するヒドラジン系化合物の原料として用いられる。
【0031】
【実施例】
以下に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【0032】
実施例1 2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチル(19.16g、純度95%、0.1mol)及び35%過酸化水素(30.0g、0.3mol)をエタノール(10ml)に溶解させ、攪拌下、5℃以下で50%水酸化ナトリウム水溶液(4.0g、0.05mol)を滴下した。この時最高42℃まで発熱した。反応液を冷却し、5℃で30分攪拌し、水を加え、次に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物(20.90g)を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンー酢酸エチル)で精製することにより、目的物である2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(無色オイル)をジアステレオ混合物(16.81g、収率84.8%)として得た。
【0033】
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )(ppm)
4.20(2H,q,J=7.0Hz)
3.24(1H,s)
3.14(1H,dd,J=2.1,2.1Hz)
2.20〜2.45(3H)
1.80〜1.90(1H,m)
1.49(3H,s)
1.27(3H,t,J=7.0Hz)
ジアステレオアイソマー 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )(ppm)
4.27(2H,q,J=7.0Hz)
3.06(1H,s)
2.95(1H,dd,J=4.8,9.0Hz)
2.65(1H,m)
1.95〜2.20(2H,m)
1.87(1H,m)
1.54(3H,s)
1.33(3H,t,J=7.0Hz)
【0034】
実施例2 3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチルの製造
2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(3.96g、0.02mol)のエタノール(20ml)溶液に攪拌下、50%水酸化ナトリウム(2.00g)を室温で滴下し、60℃で3時間加熱した。減圧下で溶媒を留去後、希塩酸により水層をpH7に調節し酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ別後減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物(3.33g)を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンー酢酸エチル)により精製し、目的物である3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチル(無色オイル、0.74g、収率19%)を得た。また、別のフラクションより、3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸エチル(白色結晶、m.p.114℃〜115℃、0.17g、収率4%)も得た。。
【0035】
3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチル 1H−NMR(300MHz,CDCl3 )(ppm)
6.23(1H,s)
4.21(2H,q,J=7.0Hz)
3.31(1H,dd,J=4.6,4.6Hz)
2.71〜2.83(1H,m)
2.48(1H,ddd,J=17.6,5.0,5.0Hz)
2.15〜2.40(2H)
1.95(3H,s)
1.29(3H,t,J=7.0Hz)
3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )(ppm)
7.48(1H,d,J=8.6Hz)
6.74(1H,d,J=8.6Hz)
5.80(1H,s)
5.27(1H,s)
4.32(2H,q,J=7.0Hz)
2.52(3H,s)
1.38(3H,t,J=7.0Hz)
【0036】
実施例3 3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸エチルの製造
3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチル(731mg、3.74mmol)のアセトニトリル(10ml)に溶解し、臭化銅(1.67g、7.48mmol)及び臭化ナトリウム(385mg、3.74mmol)を加え、60℃で1時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。有機層は希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ別した後減圧下で溶媒を留去し緑色油状物(1.81g)を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物である3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸(淡黄色結晶、m.p.114℃〜115℃、697mg、収率95%)を得た。
【0037】
実施例4 3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチルの製造
2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(3.96g、0.02mol)のトルエン(20ml)溶液に攪拌下、四塩化チタン(4.17g、0.022mol)を10℃以下で滴下し、20℃で1時間、70℃で1時間加熱した。反応終了後水50mlを加え、分液した。有機層を水洗後、不溶物をろ別し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ別後減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物(4.02g)を得た。この油状物は3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチルが主成分であることをGCーMSにより確認した。尚、この油状物は精製すること無しに次工程に用いた。
【0038】
実施例5 3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸エチルの製造
実施例4で得たクルード3ーヒドロキシー2ーメチルー4ーオキソー2ーシクロヘキセンカルボン酸エチル(4.02g)をアセトニトリル(30ml)に溶解させ、臭化銅(6.26g)及び臭化ナトリウム(1.44g)を加え、60℃で3時間加熱攪拌した。反応終了後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え不溶物をろ別した。有機層は10%塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ別後減圧下で溶媒を留去し緑色油状物(5.28g)を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンー酢酸エチル)で精製し、目的物である3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸エチル(淡黄色結晶、1.57g、2,3ーエポキシー2ーメチルー4ーオキソシクロヘキサンカルボン酸エチルから収率40%)を得た。
【0039】
実施例6 5ーメチルー1,4−ベンゾジオキサンー6ーカルボン酸エチルの製造
3,4ージヒドロキシー2ーメチル安息香酸エチル(1.00g、5.10mmol)をアセトン(20ml)に溶解させ、炭酸カリウム(1.76g、12.75mmol)、ヨウ化カリウム(42.3mg、0.255mmol)、ジブロモエタン(1.05g、5.61mmol)を加え、60℃で18時間加熱攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、10%塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ別後減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物(1.48g)を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンー酢酸エチル)で精製し、目的物である5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸エチル(白色結晶、m.p.33℃〜34℃、1.02g、収率90%)を得た。
【0040】
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )(ppm)
7.45(1H,d,J=8.8Hz)
6.73(1H,d,J=8.8Hz)
4.32(2H,q,J=6.9Hz)
4.28(4H,s)
2.45(3H,s)
1.37(3H,t,J=6.9Hz)
【0041】
実施例7 5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸の製造
5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸エチル(0.99g、4.45mmol)をエタノール(15ml)に溶解させ、25%水酸化ナトリウム(1.43g、8.9mmol)を室温で滴下した。70℃で1時間加熱攪拌した。反応終了後減圧下でエタノールを留去し、10%塩酸水を加え析出した結晶をろ過した。結晶を水で洗い乾燥することにより目的物である5ーメチルー1,4ーベンゾジオキサンー6ーカルボン酸(0.86g、収率100%)を得た。
【0042】
1H−NMR(300MHz,CDCl3 )(ppm)
12.19(1H,brs)
7.63(1H,d,J=8.8Hz)
6.77(1H,d,J=8.8Hz)
4.30(4H,s)
2.51(3H,s)
【0043】
【発明の効果】
本発明により、医農薬中間体、特に高い殺虫活性を有するヒドラジン系の原料が効率よく得られるようになった。
Claims (14)
- 酸が塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、トリフルオロボラン、塩酸又は硫酸である請求項2に記載の方法。
- 溶媒がトルエン、キシレン又はモノクロロベンゼンである請求項2及び3のいずれかに記載の方法。
- 反応温度が0℃から100℃である請求項2、3及び4のいずれかに記載の方法。
- 前記式(5)で示される化合物を溶媒中、塩基を用いてオキシラン環を開環することを特徴とする、前記式(2)で示される化合物またはその互変異性体の製造法。
- 塩基が無機塩基である請求項6に記載の方法。
- 溶媒がアルコール系溶媒である請求項6及び7のいずれかに記載の方法。
- 反応温度が0℃〜溶媒環流温度である請求項6、7及び8のいずれかに記載の方法。
- 酸化剤が臭化銅、塩化パラジウム、硫黄又は2,3ージクロロー5,6ージシアノー1,4ーベンゾキノン(DDQ)である請求項10に記載の方法。
- 溶媒がアセトニトリル、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、アルコール系溶媒又はエーテル系溶媒である請求項10および11のいずれかに記載の方法。
- 反応温度が20℃〜溶媒環流温度である請求項10、11および12のいずれかに記載の方法。
- 前記式(5)で示される化合物に酸又は塩基を反応させ、前記式(2)で示される化合物又はその互変異性体を製造し、次いで酸化剤により前記式(3)で示される化合物を製造し、次いで塩基存在下、下記式(7)
で示される化合物と反応させることを特徴とする、下記式(4)
で示される化合物の製造法。
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