KR100191151B1 - 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 C1-5직쇄알킹, C1-5측쇄알킬, C1-5할로알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤질, 또는 C1-5알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 C1-3알킬 또는 C1-3할로알킬기를 나타낸다.

Description

2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조 방법
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 C1-5측쇄알킬, C1-5할로알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤질, 또는 C1-5알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 C1-3알킬 또는 C1-3할로알킬기를 나타낸다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은R1가 C1-3알킬, C3-6시클로알킬, 벤질 또는 페닐기를 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸기인 화합물이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 역병균과 노균병균이 일으키는 식물병의 퇴치에 사용되는 하기 일반식(II)의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용한 유도체들이다.
상기 일반식(II)의 화합물은 본 발명자들에 의해 이미 대한민국 특허공개 제 94-19960 호 및 미국특허출원 US08/287,917 호, 일본특허출원 JP192529 호 및 유럽특허출원 EP94112652.6 호로 출원한 바 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 유도체들은 하기 일반식(III)으로 표시되는 2-술포닐-티아졸-5카르복실산으로부터 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 전술한 바와 같다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 목적화합물인 일반식(I)의 화합물은 하기 제조방법 I, II 및 III에 따라 제조할 수 있다.
[제조방법 1]
상기식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같다.
먼저 일반식(III)의 카르복실산을 아실화제를 사용하여 일반식(IV)의 산염화물로 전환시킨 후, 산 염화물을 염기존재하에서 아미노니트릴 염산염과 반응시켜서 일반식(I)의 목적화합물을 제조한다.
반응1에서 사용하는 아실화제로는 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥사릴 클로라이드(ClCOCOCl), 오염화인(PCl5) 등을 들 수 있으며, 반응온도는 -10℃ 내지 180℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 100℃가 적당하고, 반응시간은 30분 내지 12시간 정도가 적당하다. 반응에 사용되는 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 등을 사용할 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드를 촉매로써 사용할 수 있다.
반응2에서 반응온도는 -30℃ 내지 70℃ 에서 가능하나, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 30℃가 적당하고, 반응시간은 30분 내지 24시간 정도가 적당하다. 반응에 사용되는 염기로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민, N-메틸모포린 등의 유기 염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기를 들 수 있으며, 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매를 사용할 수 있다.
[제조방법 2]
상기식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같다.
일반식(III)의 카르복실산을 탈수제와 염기존재하에서 아미노니트릴 염산염과 반응시켜서 일반식(I)의 목적화합물을 제조한다.
반응에서 사용하는 탈수제로는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 등의 카르보디이미드류와 실리콘 테트라클로라이드 등의 무기탈수제 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -30℃ 내지 70℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃가 적당하고, 반응시간은 10분 내지 24시간 정도가 적당하다. 반응에 사용되는 염기로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민, N-메틸모포린 등의 유기 염기를 들 수 있으며, 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톨류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매를 사용할 수 있다.
[제조방법 3]
상기식에서, R1및 R42는 전술한 바와 같고, X는 탄소 또는 황원자이다.
일반식(III)의 카르복실산을 일반식(V)의 디이미다졸과 반응시켜 일반식(IV)의 아실이미다졸을 생성시킨 후, 특별히 분리하지 않고 염기 존재하에서 아미노니트릴 염산염과 반응시켜서 일반식(I)의 목적화합물을 제조한다.
반응온도는 -30℃ 내지 50℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 30℃가 적당하고, 반응시간은 통상 30분 내지 24시간 정도에서 가능하나, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 정도가 적당하다. 반응에 사용되는 염기로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민, N-메틸모포린 등의 유기 염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기를 들 수 있으며, 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매를 사용할 수 있다.
상기 제조방법 I, II 및 III에서 출발물질로 사용되는 일반식(III)의 유도체들은 하기 반응도식 I과 반응도식 II에 따라 합성할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R4는 메틸 또는 에틸기이며, Y는 할로겐 원자이다.
이미 공지된 일반적으로 알킬 또는 아릴 디티오카바메이트를 만드는 방법[참조 : 방법 I ; Synthesis, 1985, 948, 방법 2 ; 아릴 클로로디티오카바메이트와 암모니아수의 반응]으로 일반식(VII)의 디티오카바메이트를 제조하고, 이를 일반식(VIII)의 화합물과 고리화반응을 시켜서 일반식(IX)의 2-술파닐-티아졸-5-카르복실산 에스테르를 생성시킨 후, 일반식(X)의 술폰으로의 산화반응과 에스테르의 가수분해 반응을 진행시켜 일반식(III)의 화합물 유도체들을 합성하였다.
반응 1에서 반응온도는 통상적으로 20℃ 내지 180℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 100℃가 적당하고, 반응시간은 30분 내지 24시간 정도가 적당하다. 반응에 사용되는 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, t-부틸알콜과 같은 알콜류, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세톤 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매를 사용할 수 있으며 촉매로써 황산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등을 사용할 수 있다.
반응 2에서 사용하는 산화제로는 과산화수소수, 과산화유기산, 옥손 등을 들 수 있으며, 산화제의 당량은 일반식(IX)의 2-술파닐-티아졸-5-카르복실산 에스테르에 대하여 2 내지 3 당량이 적당하다. 반응시간은 2내지 48시간에서 가능하나 바람직하게는 6내지 24시간이며, 반응온도는 -20℃ 내지 100℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 50℃가 적당하고, 용매로는 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, t-부틸알콜과 같은 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 초산과 같은 산류, 그리고 물을 들 수 있으며, 상기 열거한 용매들을 혼합하여 사용하는 경우도 가능하다. 무기산화제를 사용할 경우, 무기산들이나 이들의 금속염들, 또는 유기산인 카르복실산을 첨가하여 반응의 속도와 수율을 증가시킬 수 있으며, 상-전이 촉매가 산화반응을 촉진할 수 있다면 이것을 첨가할 수 있다. 예를 들어 크라운 에테르 또는 유기 암모늄 화합물이 여기에 속한다.
반응 3에서 반응온도는 -50℃ 내지 180℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃가 적당하고, 반응시간은 5분 내지 24시간 정도에서 가능하나 바람직하게는 30분 내지 12시간이 적당하다. 사용하는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 무기염기를 1 당량에서 2 당량 사용하며, 반응용매로는 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, t-부틸알콜과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류의 유기용매를 물과 혼합하여 사용한다.
한편 반응도식 I에서 중간체인 일반식(IX)의 2-술파닐-티아졸-5-카르복실산 에스테르는 하기 반응도식 II에 의거 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R4는 메틸 또는 에틸기이다.
이미 공지된 방법(JACS, 1953, 75, 102)에 의하여 일반식(XI)의 2-머캡토-티아졸-5-카르복실산 에스테르를 제조한 후, 염기 존재하에서 알킬화제나 아릴화제를 사용하여 일반식(IX)의 2-술파닐-티아졸-5-카르복실산 에스테르를 제조할 수 있다.
상기 반응에서 반응온도는 -30℃ 내지 150℃에서 가능하나, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 70℃가 적당하고, 반응시간은 30분 내지 24시간 정도가 적당하다. 반응에 사용되는 염기로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민, N-메틸모포린 등의 유기 염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기를 들 수 있으며, 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매들과 물을 들 수 있으며, 상기 열거한 용매들을 혼합하여 사용하는 경우도 가능하다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명한다.
[제조예 1-1]
[4-에틸-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
메틸 디티오카바메이트(210g, 1.85몰)와 메틸 2-클로로프로피오닐아세테이트(1.80몰)을 에탄올(250ml)에 용해시키고 35% 염산 5ml를 가한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 감압증류하여 에탄올을 대부분 제거한 후, 0℃에서 30% KOH 수용액을 가하여 pH를 10이상으로 만든다. 디클로로메탄(4×50ml)으로 추출하고 무수망초로 건조시킨 후 감압증류하여 4-에틸-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(358g, 1.65몰)를 90%의 수율로 얻는다.
[제조예 1-2]
[4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
4-에틸-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 50g(0.23 몰)와 텅스텐산(0.23g, 0.92밀리몰)을 초산(100ml)에 용해시키고 과산화수소수(30%, 86g, 3당량)를 0℃에 천천히 적가하면서 교반한다. 35내지 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음물 250g을 가하여 흰색 고체를 석출시켜서 여과한 뒤 증류수로 세척하고 건조시켜 4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(55g, 0.21몰)를 95%의 수율로 얻는다.
[제조예 1-3]
[4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해]
4-에틸-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(38g, 0.15몰)을 테트라히드로푸란 85ml에 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 수용액(2M, 85ml 1.1당량)을 가하고 감압하에서 증류하여 유기용매를 제거한 뒤 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(33g, 0.14몰)을 94%의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22(t, 3H), 3.12(q, 2H), 3.48(s, 3H).
[제조예 2-1]
[4-메틸-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
메틸 디티오카바메이트(210g, 1.85몰)과 메틸 2-클로로아세토아세테이트(1.80몰)을 에탄올(250ml)에 용해시키고 35% 염산 5ml를 가한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 감압증류하여 에탄올을 대부분 제거한 후 제조예 1-1과 동일한 과정을 거쳐 4-메틸-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(337g, 1.66몰)를 92%의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.68(s, 3H), 2.69(q, 3H), 3.85(s, 3H).
[제조예 2-2]
[4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(8.0g 40밀리몰)를 메탄올(120ml)에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 옥손(49g, 80밀리몰)을 물(120ml)에 용해시켜서 적가한다. 상온에서 10시간 동안 교반한 후 감압증류하여 메탄올을 대부분 제거하고 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출한다. 분리한 유기층을 소금물로 수세한 후 무수망초로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거한 후, 테트라히드로푸란과 디에틸에테르 혼합용액(부피/부피=1/2) 하에서 재결정하여 4-메틸-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(9.1g, 39밀리몰)를 97%의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.80(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.93(s, 3H).
[제조예 2-3]
[4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해]
4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(35g, 0.15몰)을 테트라히드로푸란(85ml)에 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 수용액(2M, 85ml, 1.1당량)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반한 후 제조예 1-3과 동일한 과정을 거쳐 4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(33g, 0.15몰)을 97%의 수율로 얻는다.
[제조예 3-1]
[4-에틸-2-에틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
4-에틸-2-머캡토-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(1,9g, 9.5밀리몰)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 수산화나트륨(0.4g, 10밀리몰)을 물(5ml)에 용해시켜 가한다. 여기에 에틸 요오다이드(10밀리몰)를 가하고 2시간 동안 환류시키면서 교반한다. 감압증류하여 아세토니트릴을 대부분 제거한 후 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출한다. 분리한 유기층을 무수망초로 건조시키고 감압증류한 후 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 4-에틸-2-에틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(1.9g, 8.4몰)를 93%의 수율로 얻는다.
[제조예 3-2]
[4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
4-에틸-2-에틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(0.93g, 4.0밀리몰)를 메탄올(12ml)에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 옥손(4.9g, 8.0밀리몰)을 물(12ml)에 용해시켜서 적가한다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후 감압증류하여 메탄올을 대부분 제거하고 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출한다. 분리한 유기층을 소금물로 수세한 후 무수망초로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 테트라히드로푸란과 디에틸에테르 혼합용액(부피/부피=1/2) 하에서 재결정하여 4-에틸-2-에틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(1.0g, 3.9밀리몰)를 98%의 수율로 얻는다.
[제조예 3-3]
[4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해]
4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(26g, 0.10몰)을 테트라히드로푸란(57ml)에 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 수용액(2M, 57ml, 1.1당량)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반한 후 제조예 1-3과 동일한 과정을 거쳐 4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(24g, 95밀리몰)을 95%의 수율로 얻는다.
[제조예 4-1]
[2-시클로헥실술파닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
시클로헥실 디티오카바메이트(32g, 185밀리몰)과 메틸 2-클로로프로피 오닐아세테이트(180밀리몰)을 에탄올 30ml에 용해시키고 35% 염산 0.5ml를 가한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 감압증류하여 에탄올을 대부분 제거한 후 제조예 1-1과 동일한 과정을 거쳐 2-시클로헥실술파닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(49g, 171밀리몰)를 95%의 수율로 얻는다.
[제조예 4-2]
[2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
2-시클로헥실술파닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(6.5g, 23밀리몰)를 초산(10ml)에 용해시키고 과산화수소수(30%, 8.6g, 3당량)를 0℃에서 천천히 적가하면서 교반한다. 35내지 40℃에서 12시간 동안 교반한 후 제조예 1-2와 동일한 과정을 거쳐 2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(6.1g, 19밀리몰)를 83%의 수율로 얻는다.
[제조예 4-3]
[2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해]
2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(3.2g, 10밀리몰)을 테트라히드로푸란(6ml)에 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 수용액(2M, 5.7ml, 1.1당량)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반한 후 제조예 1-3과 동일한 과정을 거쳐 2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산(2.6g, 8.7몰)을 87%의 수율로 얻는다.
[제조예 5-1]
[4-에틸-2-페닐술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
페닐 디티오카바메이트(31g, 185밀리몰)과 메틸 2-클로로프로피오닐아세테이트(180밀리몰)을 에탄올 25ml에 용해시키고 35% 염산 0.5ml를 가한 후 3시간 동안 환류시키면서 교반한다. 감압증류하여 에탄올을 대부분 제거한 후 제조예 1-1과 동일한 과정을 거쳐 4-에틸-2-페닐술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(46g, 165몰)를 92%의 수율로 얻는다.
[제조예 5-2]
[4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
4-에틸-2-페닐술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(6.4g, 23밀리몰)를 초산(10ml)에 용해시키고 과산화수소(30%, 8.6g, 3당량)를 0℃에서 천천히 적가하면서 교반한다. 35내지 40℃에서 12시간 동안 교반한 후 제조예 1-2와 동일한 과정을 거쳐 4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(5.6g, 18밀리몰)를 78%의 수율로 얻는다.
[제조예 5-3]
[4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해]
4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(4.7g, 15밀리몰)을 테트라히드로푸란 8.5ml에 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 수용액(2M, 8.5ml, 1.1당량)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반한 후 제조예 1-3과 동일한 과정을 거쳐 4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산(4.3g, 14.6밀리몰)을 97%의 수율로 얻는다.
[제조예 6-1]
[2-벤질술파닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
4-에틸-2-머캡토-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(1.9g, 10밀리몰)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 수산화나트륨(0.4g, 10밀리몰)을 물(5ml)에 용해시켜 가한다. 여기에 벤질 브로마이드(11밀리몰)을 가하고 2시간 동안 환류시키면서 교반한다. 제조예 3-1과 동일한 방법을 거쳐 2-벤질술파닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(2.89g, 9.5몰)를 95% 수율로 얻는다.
[제조예 6-2]
[2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성]
2-벤질술파닐-4-에틸-티아졸-5카르복실산 메틸 에스테르(6.7g, 23밀리몰)를 초산(10ml)에 용해시키고 과산화수소수(30%, 8.6g, 3당량)를 0℃에서 천천히 적가하면서 교반한다. 35내지 40℃에서 12시간 동안 교반한 후 제조예 1-2와 동일한 과정을 거쳐 2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(6.1g, 0.19몰)를 82%의 수율로 얻는다.
[제조예 6-3]
[2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해]
2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(4.9g, 15밀리몰)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 수용액(2M, 8.5ml, 1.1당량)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반한 후 제조예 1-3과 동일한 과정을 거쳐 2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산(4.6g, 147몰)을 98%의 수율로 얻는다.
[실시예 1]
[4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)아미드의 합성 (제조방법 I)]
4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(5.0g, 24밀리몰)을 클로로포름(20ml)에 용해시킨 후 티오닐클로라이드(1.7ml, 1.1당량)와 디메틸포름아미드(0.5ml)를 가하고 1시간 동안 환류시키면서 교반한 후 감압증류하여 유기용매를 제거하여 4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-카르복실산 염화물을 얻는다.
아미노-티오핀-2-일-아세토니트릴 염산염(3.8g, 21밀리몰)과 피리딘(3.6g, 44밀리몰)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-카르복실산 염화물을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반한다. 물 20ml을 가하고 유기층을 디클로메탄으로 추출, 분리하여 무수망초로 건조, 증발시키고 테트라히드로푸란과 디에틸에테르 혼합용약(부피/부피=1/2)하에서 재결정하여 4-에틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드(6.5g, 18밀리몰)를 87% 수율로 얻는다.
[실시예 2]
[4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (제조방법 2)]
4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(4.6g, 21밀리몰)을 클로로포름(20ml)에 용해시킨 후 티오닐클로라이드(1.7ml, 1.1당량)와 디메틸포름아미드(0.5ml)를 가하고 1시간 동안 환류시키면서 교반한 후 감압증류하여 유기용매를 제거하여 4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-카르복실산 염화물을 얻는다.
아미노-티오펜-2-2일-아세토니트릴 염산염(3.8g, 21밀리몰)과 피리딘(3.6g, 44밀리몰)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨후, 0℃에서 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-카르복실산 염화물을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응후 처리를 한 다음, 테트라히드로푸란과 디에틸에테르 혼합용액(부피/부피=1/2) 하에서 재결정하여 4-메틸-2-메틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드(6.1g, 18밀리몰)를 85%의 수율로 얻는다.
[실시예 3]
[4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (제조방법 I)]
4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(5.2g, 21밀리몰)을 클로로포름(20ml)에 용해시킨 후 티오닐클로라이드(1.7ml, 1.1당량)와 디메틸포름아미드(0.5ml)를 가하고 1시간 동안 환류시키면서 교반한 후 감압증류하여 유기용매를 제거하여 4-에틸-2-일-에틸술포닐-티아졸-카르복실산 염화물을 얻는다.
아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 염산염(3.8g, 21밀리몰)과 피리딘(3.6g, 44밀리몰)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-카르복실산 염화물을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응후 처리를 한 다음, 테트라히드로푸란과 디에틸에테르 혼합용액(부피/부피=1/2) 하에서 재결정하여 4-에틸-2-에틸술포닐-티아졸-5-카르복실산(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드(7.0g, 18밀리몰)를 90% 수율로 얻는다.
[실시예 4]
[2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (제조방법 2)]
2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산(2.5g, 8.3밀리몰)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후 0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드(1.8g, 8.3밀리몰)를 가하고 1시간 동안 교반한다. 이 반응용액에 아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 염산염(1.5g, 8.3밀리몰)과 피리딘(1.4g, 17밀리몰)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시켜 천천히 적가한다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응을 종결짓는다. 유기용매에 녹지 않는 고체를 여과하여 제거하고 물로 세척한 후에 무수망초로 건조시키고 감압하여 농축시키고 생성물을 에틸 아세테이트헥산을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피하여 2-시클로헥실술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드(2.8g, 6.6밀리몰)를 얻는다. (수율 80%)
[실시예 5]
[4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (제조방법 2)]
4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산(2.5g, 8.4밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(4ml)에 용해시킨 후 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)(1.7g, 8.4밀리몰)를 가하고 10분 동안 교반한다. 이 반응용액에 아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 염산염(1.5g, 8.4밀리몰)과 트리에틸아민(1.7g, 1.7밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(4ml)에 용해시켜 천천히 적가한다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응을 종결짓는다. 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고 분리한 유기층을 무수망초로 건조시키고 감압하여 농축시키고 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피하여 4-에틸-2-페닐술포닐-티아졸-5-카르복실산(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드(2.9g, 6.9밀리몰)을 얻는다. (수율 82%)
[실시예 6]
[2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (제조방법 3)]
이미다졸(2.7g, 40밀리몰)을 테트라히드로푸란 용매(60ml)에 용해시킨 후 0℃에서 티오닐클로라이드(1.2g, 10밀리몰)를 천천히 적가한 후 상온에서 2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산(3.1g, 10밀리몰)을 가한다. 30분 동안 교반하고 0℃에서 이 반응용액에 아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 염산염(1.9g, 11밀리몰)과 트리에틸아민(1.1g, 11밀리몰)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시킨 용액을 적가한다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응을 종결 짓는다. 감압하에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고 분리한 유기층을 무수망초로 건조시키고 감압하여 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피하여 2-벤질술포닐-4-에틸-티아졸-5-카르복실산(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드(3.0g, 7.0밀리몰)을 얻는다. (수율 70%)

Claims (13)

  1. 하기 일반식(I)의 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체.
    상기식에서, R1은 C1-5직쇄알킬, C1-5측쇄알킬, C1-5할로알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤질, 또는 C1-5알킬 또는 할로겐에 의해 치환될수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 C1-3알킬 또는 C1-3할로알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서 R1가 C1-3알킬, C3-6시클로알킬, 벤질 또는 페닐기를 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸기임을 특징으로하는 일반식(I)의 화합물의 유도체.
  3. 반응 1) 하기 일반식(III)의 2-술포닐-티아졸-5-카르복실산을 아실화제를 사용하여 하기 일반식(IV)의 산염화물로 전환시키고, 반응 2)이 산염화물을 염기 존재하에서 아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 또는 그의 염산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 반응 1에서 아실화제가 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥사릴 클로라이드(ClCOCOCl) 및 오염화인(PCl5) 중에서 선택된 1종 이상이고, 용매가 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 반응 2에서 염기가 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민, N-메틸모포린, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 중에서 선택된 1종 이상이고, 용매가 벤젠, 톨루렌, 자일렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드 중에서 선택된 1종 이상인 방법
  6. 제3항에 있어서, 반응 1을 -10℃ 내지 180℃에서 수행하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 반응 2를 -30℃ 내지 70℃에서 수행하는 방법.
  8. 하기 일반식(III)의 2-술포닐-티아졸-5-카르복실산을 탈수제와 염기 존재하에서 아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 또는 그의 염산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, 탈수제가 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 및 실리콘 테트라클로라이드 중에서 선택된 1종 이상이고, 염기가 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민 및 N-메틸모포린 중에서 선택된 1종 이상이며, 용매가 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 반응을 -30℃ 내지 70℃에서 수행하는 방법.
  11. 하기 일반식(III)의 2-술포닐-티아졸-5-카르복실산을 하기 일반식(V)의 디이미다졸과 반응시켜 하기 일반식(VI)의 아실이미다졸을 생성시킨 후, 염기 존재하에서 아미노-티오펜-2-일-아세토니트릴 또는 그의 염산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같으며 X는 탄소 또는 황원자이다.
  12. 제11항에 있어서, 염기가 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 트리부틸아민, N-메틸모포린, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 중에서 선택된 1종 이상이고, 용매가 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  13. 제5항에 있어서, 반응을 -30℃ 내지 50℃에서 수행하는 방법.
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