JP3850838B2 - トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、ＮＰＹＹ５拮抗薬等の医薬の合成中間体として有用なトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
背景技術
トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、医薬等の合成中間体として有用である。例えば下記特許文献１には、トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸等が、ＮＰＹＹ５拮抗薬の合成中間体として記載されている。しかし、当該文献に記載の製法では、長時間反応させてもシス体からトランス体への異性化がスムーズには進行せず、トランス体の単離収率は４０％と低かった。よって、該トランス体の工業的な大量生産法としては、必ずしも満足のいく製法ではなかった。
また４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸から種々のアミノおよび／またはカルボキシにおける誘導体をトランス体として効率よく大量生産するためには、トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の簡便な製法の開発が望まれていた。
特許文献１ 国際公開ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット
発明の開示
よって本発明の目的は、トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の工業的に効率のよい製法を提供することにある。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体について、シス体からトランス体への異性化等について種々検討した結果、特定の反応溶媒や晶析溶媒を採用したり、またアミノ基上に特定の置換基を導入すれば、トランス体への異性化率や単離収率が著しく向上することを見出し、以下に示す発明を完成した。
（１）式：
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル）で示される化合物（ＩＩ）を塩基と非プロトン性溶媒中で反応させる工程を包含する、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ）の製造方法。
（２）化合物（Ｉ）を非プロトン性溶媒から再結晶する工程を包含する、上記（１）記載の製造方法。
（３）非プロトン性溶媒が非極性の非プロトン性溶媒である、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）非プロトン性溶媒がトルエンである、上記（３）記載の製造方法。
（５）塩基がアルカリ金属低級アルコキシド、アルカリ金属ハライドおよびアルカリ金属アミドからなる群から選択されるものである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）塩基がアルカリ金属低級アルコキシドである、上記（５）記載の製造方法。
（７）式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）示される化合物（ＩＶ）を式：
（式中、Ｒ１は低級アルキル）示される化合物（Ｖ）と反応させて、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩＩ）を得、これを酸化することにより式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩ）を得る工程を包含する、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解することを特徴とする、式：
（式中、Ｒ１は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ’）の製造方法。
（９）化合物（Ｉ）を反応液中から単離することなく加水分解する、上記（８）記載の製造方法。
（１０）Ｒ１がｔ−ブチル；Ｒ２がメチルである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）示される化合物（ＩＶ）を、式：
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいフェニル）で示される化合物（ＶＩ）と反応させることにより、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＶＩＩ）を得、これを塩基と、有機溶媒中で反応させる工程を包含する、
式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＶＩＩＩ）の製造方法。
（１２）Ｒ３がニトロフェニルである、上記（１１）記載の製造方法。
（１３）上記（１１）または（１２）で得た化合物（ＶＩＩＩ）を加水分解する工程を包含する、式：
（式中、Ｒ２は前記と同意義）で示される化合物（ＩＸ）の製造方法。
（１４）式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）で示される化合物（ＩＸ）に、式：
（式中、Ｒ１は低級アルキル）で示される化合物（Ｖ）を反応させて、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｘ）を得、これを酸化する工程を包含する、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ）の製造方法。
（１５）化合物（ＩＸ）が上記（１１）記載の製造方法により得られるものである、上記（１４）記載の製造方法。
（１６）上記（１４）または（１５）に記載の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解する工程を包含する、式：
（式中、Ｒ１は低級アルキル）で示される化合物（Ｉ’）の製造方法。
（１７）式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル、Ｒ３は置換されていてもよいフェニル）で示される化合物（ＶＩＩ）。
（１８）式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル、Ｒ３は置換されていてもよいフェニル）で示される化合物（ＶＩＩＩ）。
（１９）式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）で示される化合物（ＩＸ）。
（２０）式：
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して低級アルキル）で示される化合物（Ｘ）。
（２１）上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物（Ｉ’）に、
（式中、Ｒ４は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物（ＸＩ）を反応させる工程を包含する、式：
（式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
以下、本発明製法について詳細に説明する。
（製法１）化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ’）への変換
（式中、各記号は前記と同意義）
（第１工程）
シス体である化合物（ＩＩ）を塩基と非極性の非プロトン性溶媒中で反応させることにより、化合物（ＩＩ）のトランス体への異性化が進行して、化合物（Ｉ）が得られる。
化合物（Ｉ）においてＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキルを示す。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル等が例示される。
Ｒ１は、好ましくはＣ３〜Ｃ５アルキルであり、より好ましくはｔ−ブチルである。
Ｒ２は、好ましくはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、より好ましくはメチルまたはエチル、特に好ましくはメチルである。
塩基としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されないが、好ましくは、アルカリ金属低級アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属ハライド（例：ＮａＨ）およびアルカリ金属アミド（例：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＮａＮＨ２）等が例示される。好ましくはアルカリ金属低級アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムメトキサイドである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは約１〜５モル当量、より好ましくは約２〜３モル当量である。
非プロトン性溶媒としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されず、極性または非極性の溶媒が例示される。好ましくは、反応後に化合物（ＩＩ）のシス体よりもトランス体（化合物（Ｉ））の析出が容易になる溶媒である。極性の非プロトン性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル等が例示される。非極性の非プロトン性溶媒としては、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン）、およびエーテル類（例：ジエチルエーテル）等が例示される。より好ましくは、非極性の非プロトン性溶媒であり、さらに好ましくは芳香族炭化水素類であり、特にトルエンである。
反応温度は、特に制限されないが通常約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約１〜３時間である。
本反応はシス体である化合物（ＩＩ）を異性化し、トランス体の化合物（Ｉ）を得る点を特徴とするものであるが、シス体とトランス体の任意の比率の混合物を異性化し、トランス体を高率で含む混合物に変換する反応をも包含する。反応後の異性化率は、９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７〜１００％である。本明細書中において、異性化率とは、反応終了後のシス体とトランス体の合計に対するトランス体のモル比率を意味し、液体クロマトグラフィー等によっても測定可能である。
本反応によって、シス体である化合物（ＩＩ）が効率よくトランス体に異性化されて、かつトランス体が選択的に析出してくるので、化合物（Ｉ）を高収率で得ることができる。
化合物（Ｉ）は、好ましくは再結晶され得るが、その場合の溶媒としては上記と同様ものが使用される。上記異性化率が１００％未満の場合でも、当該再結晶を行うことにより、化合物（Ｉ）をトランス体１００％として得ることができる。
（第２工程）
上記の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解することにより化合物（Ｉ’）が得られる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエンおよびアセトン等が例示されるが、好ましくはメタノールである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約１〜２時間である。
反応触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等が例示されるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。
化合物（Ｉ）の加水分解は、化合物（ＩＩ）からの反応液中より化合物（Ｉ）を一旦単離するか、または単離することなく行えるが、好ましくは単離せずに行われる。化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ’）までの工程を連続してワンポットで行うことにより、収率が向上する場合があり、例えば化合物（ＩＩ）から９０％以上の収率で化合物（Ｉ’）が得られる。
化合物（Ｉ’）は、例えばカルボン酸部分をアミド化することにより種々のＮＰＹＹ５拮抗薬等に誘導できるので、医薬の製造中間体として有用である。
（原料化合物（ＩＩ）の製法）
化合物（ＩＩ）の製法は特に制限されないが、好ましくは以下の方法で合成される。
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の通り）
（第１工程）
化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と、所望により塩基存在下で反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る。
塩基としては、アルキルアミン（例：トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等）、ピリジン等が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。
反応溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびトルエン等が例示されるが、好ましくは酢酸エチルである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜５０℃、好ましくは約５〜１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約１３時間である。
（第２工程）
化合物（ＩＩＩ）を酸化して化合物（ＩＩ）を得る。
酸化剤としては過酸化水素水、過酢酸［触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウム］およびｍ−クロロ過安息香酸等が例示されるが、好ましくは過酸化水素水［モリブデン酸アンモニウム４水和物］である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはジメチルホルムアミドである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約３０〜７０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約２〜８時間である。
なお化合物（ＩＶ）はシス体およびトランス体の混合物であってもよい。得られた化合物（ＩＩ）がシス体およびトランス体の混合物である場合には、前述の通り、混合物のまま化合物（Ｉ）への変換反応に付せばよい。
（製法２）
化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＸ）の変換
（式中、Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３は置換されていてもよいフェニル）
（第１工程）
化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩ）と、所望により塩基存在下で反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る。
塩基としては、アルキルアミン（例：トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等）が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。
反応溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等が例示されるが、好ましくはアセトニトリルである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約１０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約２〜５時間である。
化合物（ＶＩ）において、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルを示す。置換基としては、ニトロ、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アルキルおよびアミド等から選択される同一または異なる１〜３個、好ましくは１個の置換基が例示され、好ましくはニトロである。これらはフェニル上のいずれの位置に置換していてもよいが、好ましくはｐ−位である。
（第２工程）
化合物（ＶＩＩ）を塩基と有機溶媒中で反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る。当該反応により、化合物（ＶＩＩ）のシクロヘキサン環におけるシス体がトランス体に異性化される。
塩基としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されないが、好ましくは、アルカリ金属低級アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属ハライド（例：ＮａＨ）、アルカリ金属アミド（例：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＮａＮＨ２）等が例示される。好ましくはアルカリ金属低級アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムメトキサイドである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して好ましくは約１〜１０モル当量、より好ましくは約２〜３モル当量である。
有機溶媒としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩＩ）のシス体よりもトランス体（化合物（ＶＩＩＩ））の析出が容易になる溶媒であり、例えば前記の非プロトン性溶媒またはアルコール（例：メタノール、エタノール）等が例示されるが、好ましくはメタノールである。
反応温度は、特に制限されないが通常約２５〜１００℃、好ましくは約４０〜７０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約３〜５時間である。
化合物（ＶＩＩ）は、シス体またはシス体とトランス体の任意の比率の混合物であってもよい本反応によって、化合物（ＶＩＩ）のシス体が効率よくトランス体に異性化されて、かつトランス体が選択的に析出してくるので、化合物（ＶＩＩＩ）を高収率で得ることができる。異性化率は９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８〜１００％である。特にＲ３としてｐ−ニトロフェニルである化合物（ＶＩＩ）は、本工程において効率よくトランス体に異性化されて化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、好ましくは再結晶され得るが、その場合の溶媒としては上記と同様ものが使用される。上記異性化率が１００％未満の場合でも、当該再結晶を行うことにより、化合物（ＶＩＩＩ）をトランス体１００％として得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＶＩＩＩ）を加水分解することにより化合物（ＩＸ）を得る。
反応溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノールおよびエタノール等が例示されるが、好ましくは酢酸エチルである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約２〜５時間である。
反応触媒としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、ＣＦ３ＣＯＯＨ、トルエンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等が例示されるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
本製法により、化合物（ＩＶ）を一旦イミド化してから異性化することによって、化合物（ＩＶ）のトランス体である化合物（ＩＸ）が容易に得られる。化合物（ＩＸ）は、例えばエステル部分をアミド化し、および／またはアミノ部分に対してスルホニル化等の化学修飾を行うことによって、シクロヘキサン環部分に互いにトランスの関係にある種々の置換基が導入されたＮＰＹＹ５拮抗薬（例：前記特許文献１等参照）等に容易に誘導できるので、医薬の製造中間体として有用である。よって、上記化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）もまた同中間体として有用である。
（製法３）
化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉ）への変換
（式中、各記号は前記と同意義）
（第１工程）
化合物（ＩＸ）に化合物（Ｖ）を所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｘ）を得る。本工程は前記の化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩＩ）への反応に準じて行えばよい。
塩基としては、任意の塩基が使用可能である。アルキルアミン（例：トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等）が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。塩基の使用量は化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは、約２．０〜３．０モル当量である。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは、約１．０〜１．５モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびトルエン等が例示されるが、好ましくは酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドである。溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常約−１０〜５０℃、好ましくは約５〜１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜５日間、好ましくは１時間〜２日間、さらに好ましくは約１〜３時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
（第２工程）
化合物（Ｘ）を酸化して化合物（Ｉ）を得る。本工程は、前記の化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）への反応に準じて行えばよい。
酸化剤としては過酸化水素水、過酢酸［触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物］およびｍ−クロロ過安息香酸等が例示されるが、好ましくは過酸化水素［水触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）］である。
触媒の使用量は化合物（Ｘ”）の１モルに対して、好ましくは、約０．０１〜０．０５モル当量である。過酸化物の使用量は、化合物（Ｘ”）の１モルに対して、好ましくは、約１．０〜２．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはジメチルホルムアミドである。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜８０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜５日間、好ましくは１時間〜２日間、好ましくは約２〜８時間である。
本工程により得られた化合物（Ｉ）も前記の通り、加水分解によって化合物（Ｉ’）に変換できる。
（製法４）
（式中、Ｒは水素またはカルボキシ保護基を示し、他の各記号は前記と同意義）（第１工程）
この工程では、必要に応じ、化合物（ＩＸ’）に保護基Ｒを導入し、化合物（ＩＸ”）トランス−シクロヘキサンカルボン酸保護体を得る。特に反応に支障がなければ保護基Ｒを導入せず、遊離カルボン酸のまま第２工程の反応を行なえばよい。
カルボキシ保護とは通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、トリフェニルメチル等が使用可能である。例えば保護基としてメチルを用いる場合には、化合物（ＩＸ’）および塩化チオニル／メチルアルコール反応液を反応させて化合物（ＩＸ”）を得ればよい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＸ’）１モルに対し、好ましくは約０．６〜２．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、好ましくは０〜６０℃である。反応後に生成物を単離する場合の方法として、晶析を行うのが好ましく、その際には溶媒としてアセトニトリルもしくはトルエンを用いるのが好ましい。
反応時間は、好ましくは約１時間〜５日間であり、より好ましくは約２時間〜２日間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
（第２工程）
この工程では、化合物（ＩＸ”）に化合物（Ｖ）と塩基を反応させて、化合物（Ｘ”）を得る。
反応条件等は前記製法３第１工程と同様である。
（第３工程）
この工程では、化合物（Ｘ”）を酸化して化合物（Ｉ”）を得る。
反応条件は上記製法３第２工程と同様である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
Ｒが水素である化合物（Ｉ”）は次の工程に付すことなく、下記製法５により化合物（ＸＩＩ）に変換することができる。
（第４工程）
この工程では、Ｒがカルボキシ保護基である化合物（Ｉ”）を脱保護し、化合物（Ｉ’）を得る。
第１工程で導入した保護基に適した脱保護試薬を用いることが好ましい。保護基としてメチルを用いた場合には、例えば化合物（Ｉ”）をナトリウムメトキシド等の塩基および水と反応させればよい。塩基の使用量は、化合物（Ｉ”）１モルに対して、好ましくは約２．０〜３．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能であり、好ましくは水である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。
反応温度は、好ましくは０〜４０℃である。
反応時間は、好ましくは約１時間〜５日間であり、より好ましくは約２時間から２４時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
（製法５）
化合物（Ｉ’）から化合物（ＸＩＩ）への変換
（式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ４は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）
Ｒ４における低級アルキルとしては、Ｒ１と同様のものが例示される。Ｒ４は，好ましくは水素である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
置換基群αとは（１）ハロゲン；（２）オキソ；（３）シアノ；（４）ニトロ；（５）低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）低級アルケニル、（ｉｖ）低級アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）低級アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）低級アルキルスルファモイルおよび（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；（７）それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび／またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノおよび（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに（８）それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび／またはオキソで置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニル低級アルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニル低級アルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニルおよび（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは上記低級アルキルが結合したオキシ基を意味し、メトキシ、エトシキシおよびｉ−プロポキシ等が例示される。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基としては、上記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
化合物（Ｉ’）を化合物（ＸＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩＩ）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が得られる。当該反応は、例えば前記特許文献１等に記載のアミド化反応に準じて行えばよい。
通常、化合物（Ｉ’）と化合物（ＸＩ）の酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性化体を適当な溶媒中、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン等）、塩化チオニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（Ｉ’）および化合物（ＸＩ）を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、縮合剤存在下、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。縮合剤としては例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。
化合物（ＸＩＩ）は、例えば、ＮＰＹＹ５拮抗薬等として有用である。
化合物（ＸＩＩ）の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。またその溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が例示される。さらに化合物（ＸＩＩ）のプロドラッグとは、化学的または代謝的に分解されて化合物（ＸＩＩ）に変換され得る誘導体を意味する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本発明は、上記製法の各工程に係る製法、それらを任意に組み合わせたすべての製法、およびそれらの製造中間体を提供する。
実施例
以下に実施例を示す。実施例中に用いる略語の意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド
ＢｔＯＨ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
参考例１
２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）の合成
［１］２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２）
ｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１ｋｇ，２．０６ｍｏｌ）に冷却下、亜硫酸ガス（１６２ｇ，１．２３ ｅｑ）を２−２０℃で導入した。同様に反応した２ロットを合わせ、氷と濃塩酸とトルエンの混液に流入し、抽出した。トルエン層は飽和食塩水で洗浄し、各々の水層はトルエンで順次抽出した。トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２の固形残査（３９６ｇ，７８．７％）を得た。
［２］２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）
（２）（７００ｇ，５．７２９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液に氷冷下、塩化チオニル（４６０ｍＬ）を滴下し同温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して（３）の固形残査（９００ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４１（ｓ，３Ｈ）
［３］ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブタンチオスルフィネート（５）
ｔｅｒｔ−ブチルジスルフィド（４）（１７８．３６ｇ，１ｍｏｌ）の酢酸（３５７ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水（１２８ｍＬ）を３０−３７℃にて３８分間で滴下した。混合溶液を同温度にて３時間攪拌した後、７．５％亜硫酸ソーダ水溶液（９００ｍＬ）を６−１３℃にて１９分間で加えた。この反応混合物に酢酸エチル（１．３Ｌ）を加え抽出した（２回）。分離した有機層はアルカリ水で中和した後、水洗した。溶媒を減圧下濃縮し（５）（１９０．４ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）
［４］２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブタンチオスルフィネート（５）（１９０．４ｇ，０．８４ｍｏｌ）に塩素（６５ｇ，１．１ｅｑ）を１１−２０℃で導入した。反応物を３０〜１２０分室温で撹拌後、減圧蒸留して（３）（ｂｐ．１３ｍｍＨｇ ７−１３，３４−３５℃，１０５．７ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４１（ｓ，３Ｈ）
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブタンチオスルフィネート（５）（１６２．５ｇ，０．９８ｍｏｌ）のジクロロメタン（６６５ｍＬ）溶液に塩素（７７ｇ，１．１ｅｑ）を１１−２０℃で導入した。ジクロロメタンを減圧下濃縮し、得られた残査を減圧蒸留して（３）（ｂｐ．１８ｍｍＨｇ ７−１３，５０−５６℃，１３０．０ｇ，９４．３％）を得た。
参考例２
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）の合成
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（６）（９８４ｇ，６．８７ｍｏｌ）のメタノール（４．８２Ｌ）懸濁液に氷冷下、塩化チオニル（３０１ｍＬ，０．６ｅｑ）を滴下し室温で６時間攪拌後３日間放置した。反応液を減圧濃縮し残液にイソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾過しシス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）（１０８６ｇ，８１．６％）を得た。母液を減圧濃縮し残査にメタノール（５０ｍＬ）とイソプロピルエーテル（１．０ｍＬ）を加え析出した結晶を濾過し（７）の２晶（９４ｇ，７．０％）を得た。
ｍｐ．１７２−１７４℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ Ｃ，４９．６１；Ｈ，８．３３；Ｎ，７．２３；Ｃｌ，１８．３１，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４９．１７；Ｈ，８．２７；Ｎ，７．３３；Ｃｌ，１８．１９，Ｈ２Ｏ＞０．１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例１
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）の合成（化合物（１５）経由）
［１］シス−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１４）
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）（１５１ｇ，０．７８ｍｏｌ）と２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）（１２０．８ｇ，１．１ｅｑ）の酢酸エチル（７５５ｍＬ）懸濁液に６−９℃にてトリエチルアミン（２７２ｍＬ）を滴下した。混合物を同温度にて一時間攪拌した後、希塩酸中に注ぎ込み酢酸エチル（７５０ｍｌ×２）で抽出した。各々の有機層は水、５％重曹水、水、食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下濃縮し、油状の（１４）（２２２．７ｇ，１０９％）を得た。
［２］シス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５）
（１４）（２２２．７ｇ）のＤＭＦ溶液（１．０Ｌ）にモリブデン酸アンモニウム・四水和物（２８．９ｇ，０．０３ｅｑ）の水溶液（１００ｍＬ）を加え、３０−４３℃にて３０％過酸化水素水（１７７ｇ，２ｅｑ）を３０分間で滴下した。同温度にて２時間攪拌した後、水（１０Ｌ）に流入、冷却攪拌し析出晶をろ取した。このものを酢酸エチル（１．８Ｌ）で溶解し、硫酸マグネシウム等で乾燥した後、減圧濃縮しイソプロピルエーテルを加え結晶化させた。濾過、乾燥して（１５）（１７１．２ｇ，７より７９％）を得た。
ｍｐ．１６２−４℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ Ｃ，５１．９６；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．０５；Ｓ，１１．５６，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．８０；Ｈ，８．３７；Ｎ，５．００；Ｓ，１１．４９，Ｈ２Ｏ＞０．１％，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）
［３］トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）
粉末ナトリウムメチラート（７．０６ｇ，２．５ｅｑ）のトルエン（１４５ｍＬ）懸濁液にメチルホルメート（１．６１ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温にて一時間攪拌後、（１５）（１４．５ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間２５分間加熱還流した後、冷却、０．７６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３４４ｍＬ）中に流入、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層は水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して結晶性残査を１４．４２ｇ（シス：トランス＝３：９７）を得た。この結晶をトルエンで再結晶して（１２）（１０．２ｇ，１５より７０％）を得た。
比較例１
（１５）から（１２）のメタノール中での異性化
２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（６９．４５ｇ，２．５ｅｑ）にメタノール（７５ｍＬ）とメチルホルメート（４．４４ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温にて一時間攪拌後、シス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５）（４０ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間２０分間加熱還流した後冷却、１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６００ｍＬ）中に流入、析出結晶を３７．３１ｇ（シス：トランス＝１８：８２）濾取した。
この結晶のうち２４．８１ｇをトルエンで再結晶してトランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）を１５ｇ（化合物（１５）からの通算収率としては５６％）を得た。
ｍｐ，１４１−１４３℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ Ｃ，５１．９６；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．０５；Ｓ，１１．５６，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．６７；Ｈ，８．２７；Ｎ，５．０２；Ｓ，１１．４６，Ｈ２Ｏ＞０．１％，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１３）の合成
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）（１２２２ｇ，４．４０７ｍｏｌ）のメタノール（２．４５Ｌ）溶液に苛性ソーダ（４４１ｇ，２．５ｅｑ）の水溶液（４．４Ｌ）を４−１２℃にて３０分間で滴下した。混合物を１２−３６℃で１時間攪拌した後、減圧下メタノールを留去した。残留物を塩酸でｐＨを９．７とし、酢酸エチル（４．５Ｌ）で洗浄した。有機層は水（１Ｌ）で抽出した。水層は合併し塩酸にて酸性とし、酢酸エチル（５Ｌ，４，Ｌ）で抽出した。各々の有機層は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。析出結晶を濾過、ＩＰＥ洗浄して、（１３）（１０１２ｇ，８７．２％）を得た。
ｍｐ．２０１−２０３℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４Ｓ Ｃ，５０．１７；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２；Ｓ，１２．１８，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４９．８８；Ｈ，８．０２；Ｎ，５．３２；Ｓ，１２．２３，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１３）の合成（化合物（１５）からのワンポット法）
粉末ナトリウムメチラート（４８．６９ｇ，２．５ｅｑ）のトルエン（１．０Ｌ）懸濁液にメチルホルメート（１１．１１ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温にて一時間攪拌後、４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５）（１００ｇ，０．３６１ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間３０分間加熱還流した後（注：この時点で化合物（１２）が析出）、４０℃に冷却、テトラブチルアンモニウムブロマイド（５．８１ｇ，０．０２５ｅｑ）と水（４５０ｍＬ）を加え、３５−４０℃で１時間３０分間攪拌した。水層を分液後、塩酸で酸性とした。析出結晶を濾過、水洗、乾燥して（１３）（８７．８ｇ，（１５）からの通算収率９２．５％）を得た。
ｍｐ，２０１−２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４
トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０）の合成
［１］４−（ニトロベンジリデンアミノシクロヘキサ）−カルボン酸メチルエステル（８）
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）（１１７８ｇ，６．０８ｍｏｌ）とｐ−ニトロベンズアルデヒド（９１９ｇ，１ｅｑ）のアセトニトリル（５．８９Ｌ）溶液に室温にてトリエチルアミン（８４８ｍＬ，１ｅｑ）を滴下し同温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残液に酢酸メチルエステル（７Ｌ）で抽出した。有機層は水（７Ｌ，３Ｌ）と飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残査にトルエン（１Ｌ）を加え、再び減圧濃縮して（８）の結晶性残査（２．２ｋｇ）を得た。
［２］（Ｓ）−４−（ニトロベンジリデンアミノシクロヘキサ）−カルボン酸メチルエステル（９）
２８％ナトリウムメチラートのメタノール（３．０１Ｌ，２．５ｅｑ）溶液にメタノール（４Ｌ）とぎ酸メチル（１８８ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温で４０分間攪拌した後、（８）（２．２ｋｇ，６．０６ｍｏｌ）のメタノール（１．６Ｌ）溶液を加え４時間加熱還流（５０℃）した。反応液を氷冷し析出結晶を濾過、冷メタノール（１．６Ｌ×２）で洗浄して（９）（１４６１ｇ，８２．７％）を得た。
ｍｐ．１７６−１７７，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ Ｃ，６０．０５；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．６５，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．７６，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５−１．７（ｍ，４Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．８９，８．２６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）
［３］トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０）
ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０５２ｇ，１．１ｅｑ）と酢酸エチルエステル（８Ｌ）と水（５１１ｍＬ）の混合溶液に室温で、（９）の結晶（１４６０ｇ）を加え酢酸エチルエステル（２．２Ｌ）で洗浄した。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、冷酢酸エチルエステル（３２Ｌ）に流入し、析出した結晶を濾過、酢酸エチルエステルで洗浄（２Ｌ×２）し、（１０）（１５５９ｇ，９４．１％）を得た。
ｍｐ．１８３−１８５℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ５Ｓ Ｃ，５４．６９；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５；Ｓ，９．７３，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５４．３６；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．５１；Ｓ，９．６５，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），７．７０，７．２４（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）
実施例５
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）の合成（化合物（１１）経由）
［１］トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１）
２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）（９００ｇ，１．３ｅｑ）とトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０）（１４５２ｇ，４．４０７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．５Ｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１６５８ｍＬ，２．７ｅｑ）を滴下した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した後、水（９．５Ｌ）に注ぎ込み酢酸エチル（９．５Ｌ，５Ｌ）で抽出した。各々の有機層は食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、（１１）（１．２６ｋｇ）を得た。
［２］トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）
（１１）（１．２６ｋｇ）のＤＭＦ溶液（５．７６Ｌ）にモリブデンアンモニウム・四水和物（１６３ｇ，０．０３ｅｑ）の水溶液（５７６ｍＬ）を加え、２５−４４℃にて３０％過酸化水素水（７４９ｇ，１．５ｅｑ）を３９分間で滴下した。同温度にて４７分間攪拌した後、再度３８−３９℃にて３０％過酸化水素水（２５０ｇ，０．５ｅｑ）を３分間で滴下した。更に同温度にて３０分間攪拌した後、氷水（２３Ｌ）に流入、冷却攪拌し析出晶をろ取することにより、（１２）（１２２２ｇ，（１０）より１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例６
化合物（４）２７．０ｋｇと氷酢酸５６．６ｋｇを加えた溶液に、３５％過酸化水素６．２ｋｇを攪拌しながら２５℃から３５℃で６５分かけて滴下し、３２℃から３５℃で８７分間攪拌した。その溶液に３５％過酸化水素６．２ｋｇを攪拌しながら３２℃から３４℃で６０分かけて滴下し、３４℃から３５℃で８２分間攪拌した。その溶液に３５％過酸化水素６．２ｋｇを攪拌しながら３５℃から３６℃で６０分かけて滴下し、３６℃から３７℃で１３５分間攪拌した。この反応混合物に水道水８１．０ｋｇを加え、２０％亜硫酸水素ナトリウム水６２．２ｋｇを１７℃から２８℃で滴下し、残存過酸化物を除去した。この混合物を９℃に冷却した後、４８％水酸化ナトリウム水溶液７９．６ｋｇを９℃から１５℃で１３６分かけて滴下した。この混合物に酢酸エチル７３．１ｋｇを加えて分液し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム８５．１ｋｇ、水道水８１．０ｋｇで洗浄した。第１水層を酢酸エチル２４．４ｋｇで洗浄した後、有機層と合併し、酢酸エチル濃度が１．０％以下・水分が０．３％以下になるまで濃縮した。
この混合物を８分割し、塩素ガス１．３ｋｇを９℃〜１７℃で１４５分かけて導入した後、８℃から１３℃で１００分間攪拌した。この混合物を減圧蒸留し、目的化合物（３）２．４５ｋｇを得た（９２．１％ ジブチルジスルフィド基準）。
実施例７
化合物（７）１０．６ｋｇにＤＭＦ２８．４ｋｇ、ブチルスルフィニルクロライド８．４ｋｇを加え−９℃に冷却した後、トリエチルアミン１２．７ｋｇを−９℃から２℃の間で滴下した。この混合物を０℃から６℃で６０分間攪拌し、水道水２１．２ｋｇを加えた。この混合物に３．５％塩酸水１３．６ｋｇを４℃から８℃で滴下した。
この混合物に七モリブデン酸六アンモニウム四水和物２．００ｋｇと水道水１０．４０ｋｇの溶液を加え、４０℃に加熱した。この混合物に３５％過酸化水素水８．０ｋｇを４０℃から４５℃で滴下し、４０℃から４４℃で１３０分間攪拌した。２２℃まで冷却した後、この混合物を塩化ナトリウム７．４ｋｇ、亜硫酸ナトリウム７．４ｋｇの入った水道水９９．６ｋｇにあけ、残存過酸化物を除去した後２５℃から３０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をブフナーで濾過し、濾物を１３．８ｋｇの水道水で３回洗浄した。未乾晶を取り出し、酢酸エチル１３６．９ｋｇと水道水３０．４ｋｇを加えて３９℃に加熱した。結晶が溶解したことを確認した後、水層を除去し、内容量が約３０ｋｇになるまで酢酸エチルを濃縮した。この混合物に１０６．３ｋｇのシクロヘキサンを加え内容量が約９０ｋｇになるまで濃縮し、２６℃から２８℃で９０分間攪拌した。内容物を分離した後、結晶をシクロヘキサン１１．８ｋｇで二回洗浄後、結晶を減圧下加熱（５０℃）乾燥し、１２．５８ｋｇの化合物（１５）を得た（収率８２．９％ アミノメチルエステル塩酸塩（４）基準）。
実施例８
原料カルボン酸（１３）（５．８６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン８８ｍｌに溶解させ、氷冷下オキサリルクロリド（２．３４ｍｌ，２６．７ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＦを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、ジクロロメタン１１５ｍｌを加え、置換アニリン（５．０５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６５ｍｌ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌後、反応液に氷水を入れ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した結晶を濾取するとアミド体Ａが７．００ｇ、収率７０％で得られた。
実施例９
原料カルボン酸（１３）（２．００ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル２０ｍｌに溶解させ、塩化チオニル（０．６１ｍｌ，８．３６ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＦを加え、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、テトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、置換アニリン（１．３３ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１８ｍｌ，２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液に水４０ｍｌを加え氷冷した。析出結晶を濾取することによって、アミド体Ｂ（２．６０ｇ，８１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）
実施例１０
原料カルボン酸（１３）（３１６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ５ｍｌに溶解させ、置換アニリン（２８６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣にメタノールを加え、析出した結晶を濾取することでアミド体Ｃ（１９５ｍｇ，３３．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）
実施例１１
原料カルボン酸（１３）（１．０５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル３０ｍｌに溶解させ、塩化チオニル（４．５ｍｌ，６１．７ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＦを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、置換アニリン（６６４．２ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）、ピリジン１０ｍｌを加えた。６０℃で４時間攪拌後、反応液に水５０ｍｌを加え氷冷攪拌した。析出結晶を濾取することによって、アミド体Ｄ（２．２３ｇ，５５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｃ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）
実施例１２
原料にＮＨ２−Ｚ（ＸＩ−１）を用いて、実施例８〜１１と同様にして下記化合物（ＸＩＩ）を合成する。
産業上の利用可能性
本発明によれば、医薬の合成中間体として有用なトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を効率よく製造することができる。また本発明は該製造に使用する中間体も提供する。
本発明は、ＮＰＹＹ５拮抗薬等の医薬の合成中間体として有用なトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
背景技術
トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、医薬等の合成中間体として有用である。例えば下記特許文献１には、トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸等が、ＮＰＹＹ５拮抗薬の合成中間体として記載されている。しかし、当該文献に記載の製法では、長時間反応させてもシス体からトランス体への異性化がスムーズには進行せず、トランス体の単離収率は４０％と低かった。よって、該トランス体の工業的な大量生産法としては、必ずしも満足のいく製法ではなかった。
また４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸から種々のアミノおよび／またはカルボキシにおける誘導体をトランス体として効率よく大量生産するためには、トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の簡便な製法の開発が望まれていた。
特許文献１ 国際公開ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット
発明の開示
よって本発明の目的は、トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の工業的に効率のよい製法を提供することにある。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体について、シス体からトランス体への異性化等について種々検討した結果、特定の反応溶媒や晶析溶媒を採用したり、またアミノ基上に特定の置換基を導入すれば、トランス体への異性化率や単離収率が著しく向上することを見出し、以下に示す発明を完成した。
（１）式：
（２）化合物（Ｉ）を非プロトン性溶媒から再結晶する工程を包含する、上記（１）記載の製造方法。
（３）非プロトン性溶媒が非極性の非プロトン性溶媒である、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）非プロトン性溶媒がトルエンである、上記（３）記載の製造方法。
（５）塩基がアルカリ金属低級アルコキシド、アルカリ金属ハライドおよびアルカリ金属アミドからなる群から選択されるものである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）塩基がアルカリ金属低級アルコキシドである、上記（５）記載の製造方法。
（７）式：
（８）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解することを特徴とする、式：
（９）化合物（Ｉ）を反応液中から単離することなく加水分解する、上記（８）記載の製造方法。
（１０）Ｒ１がｔ−ブチル；Ｒ２がメチルである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）式：
式：
（１２）Ｒ３がニトロフェニルである、上記（１１）記載の製造方法。
（１３）上記（１１）または（１２）で得た化合物（ＶＩＩＩ）を加水分解する工程を包含する、式：
（１４）式：
（１５）化合物（ＩＸ）が上記（１１）記載の製造方法により得られるものである、上記（１４）記載の製造方法。
（１６）上記（１４）または（１５）に記載の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解する工程を包含する、式：
（１７）式：
（１８）式：
（１９）式：
（２０）式：
（２１）上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物（Ｉ’）に、
以下、本発明製法について詳細に説明する。
（製法１）化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ’）への変換
（第１工程）
シス体である化合物（ＩＩ）を塩基と非極性の非プロトン性溶媒中で反応させることにより、化合物（ＩＩ）のトランス体への異性化が進行して、化合物（Ｉ）が得られる。
化合物（Ｉ）においてＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキルを示す。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル等が例示される。
Ｒ１は、好ましくはＣ３〜Ｃ５アルキルであり、より好ましくはｔ−ブチルである。
Ｒ２は、好ましくはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、より好ましくはメチルまたはエチル、特に好ましくはメチルである。
塩基としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されないが、好ましくは、アルカリ金属低級アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属ハライド（例：ＮａＨ）およびアルカリ金属アミド（例：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＮａＮＨ２）等が例示される。好ましくはアルカリ金属低級アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムメトキサイドである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは約１〜５モル当量、より好ましくは約２〜３モル当量である。
非プロトン性溶媒としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されず、極性または非極性の溶媒が例示される。好ましくは、反応後に化合物（ＩＩ）のシス体よりもトランス体（化合物（Ｉ））の析出が容易になる溶媒である。極性の非プロトン性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル等が例示される。非極性の非プロトン性溶媒としては、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン）、およびエーテル類（例：ジエチルエーテル）等が例示される。より好ましくは、非極性の非プロトン性溶媒であり、さらに好ましくは芳香族炭化水素類であり、特にトルエンである。
反応温度は、特に制限されないが通常約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約１〜３時間である。
本反応はシス体である化合物（ＩＩ）を異性化し、トランス体の化合物（Ｉ）を得る点を特徴とするものであるが、シス体とトランス体の任意の比率の混合物を異性化し、トランス体を高率で含む混合物に変換する反応をも包含する。反応後の異性化率は、９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７〜１００％である。本明細書中において、異性化率とは、反応終了後のシス体とトランス体の合計に対するトランス体のモル比率を意味し、液体クロマトグラフィー等によっても測定可能である。
本反応によって、シス体である化合物（ＩＩ）が効率よくトランス体に異性化されて、かつトランス体が選択的に析出してくるので、化合物（Ｉ）を高収率で得ることができる。
化合物（Ｉ）は、好ましくは再結晶され得るが、その場合の溶媒としては上記と同様ものが使用される。上記異性化率が１００％未満の場合でも、当該再結晶を行うことにより、化合物（Ｉ）をトランス体１００％として得ることができる。
（第２工程）
上記の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解することにより化合物（Ｉ’）が得られる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエンおよびアセトン等が例示されるが、好ましくはメタノールである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約１〜２時間である。
反応触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等が例示されるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。
化合物（Ｉ）の加水分解は、化合物（ＩＩ）からの反応液中より化合物（Ｉ）を一旦単離するか、または単離することなく行えるが、好ましくは単離せずに行われる。化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ’）までの工程を連続してワンポットで行うことにより、収率が向上する場合があり、例えば化合物（ＩＩ）から９０％以上の収率で化合物（Ｉ’）が得られる。
化合物（Ｉ’）は、例えばカルボン酸部分をアミド化することにより種々のＮＰＹＹ５拮抗薬等に誘導できるので、医薬の製造中間体として有用である。
（原料化合物（ＩＩ）の製法）
化合物（ＩＩ）の製法は特に制限されないが、好ましくは以下の方法で合成される。
（第１工程）
化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と、所望により塩基存在下で反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る。
塩基としては、アルキルアミン（例：トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等）、ピリジン等が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。
反応溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびトルエン等が例示されるが、好ましくは酢酸エチルである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜５０℃、好ましくは約５〜１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約１３時間である。
（第２工程）
化合物（ＩＩＩ）を酸化して化合物（ＩＩ）を得る。
酸化剤としては過酸化水素水、過酢酸［触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウム］およびｍ−クロロ過安息香酸等が例示されるが、好ましくは過酸化水素水［モリブデン酸アンモニウム４水和物］である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはジメチルホルムアミドである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約３０〜７０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約２〜８時間である。
なお化合物（ＩＶ）はシス体およびトランス体の混合物であってもよい。得られた化合物（ＩＩ）がシス体およびトランス体の混合物である場合には、前述の通り、混合物のまま化合物（Ｉ）への変換反応に付せばよい。
（製法２）
化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＸ）の変換
（第１工程）
化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩ）と、所望により塩基存在下で反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る。
塩基としては、アルキルアミン（例：トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等）が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。
反応溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等が例示されるが、好ましくはアセトニトリルである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約１０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約２〜５時間である。
化合物（ＶＩ）において、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルを示す。置換基としては、ニトロ、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アルキルおよびアミド等から選択される同一または異なる１〜３個、好ましくは１個の置換基が例示され、好ましくはニトロである。これらはフェニル上のいずれの位置に置換していてもよいが、好ましくはｐ−位である。
（第２工程）
化合物（ＶＩＩ）を塩基と有機溶媒中で反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る。当該反応により、化合物（ＶＩＩ）のシクロヘキサン環におけるシス体がトランス体に異性化される。
塩基としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されないが、好ましくは、アルカリ金属低級アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属ハライド（例：ＮａＨ）、アルカリ金属アミド（例：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＮａＮＨ２）等が例示される。好ましくはアルカリ金属低級アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムメトキサイドである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して好ましくは約１〜１０モル当量、より好ましくは約２〜３モル当量である。
有機溶媒としては、トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩＩ）のシス体よりもトランス体（化合物（ＶＩＩＩ））の析出が容易になる溶媒であり、例えば前記の非プロトン性溶媒またはアルコール（例：メタノール、エタノール）等が例示されるが、好ましくはメタノールである。
反応温度は、特に制限されないが通常約２５〜１００℃、好ましくは約４０〜７０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約３〜５時間である。
化合物（ＶＩＩ）は、シス体またはシス体とトランス体の任意の比率の混合物であってもよい本反応によって、化合物（ＶＩＩ）のシス体が効率よくトランス体に異性化されて、かつトランス体が選択的に析出してくるので、化合物（ＶＩＩＩ）を高収率で得ることができる。異性化率は９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８〜１００％である。特にＲ３としてｐ−ニトロフェニルである化合物（ＶＩＩ）は、本工程において効率よくトランス体に異性化されて化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、好ましくは再結晶され得るが、その場合の溶媒としては上記と同様ものが使用される。上記異性化率が１００％未満の場合でも、当該再結晶を行うことにより、化合物（ＶＩＩＩ）をトランス体１００％として得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＶＩＩＩ）を加水分解することにより化合物（ＩＸ）を得る。
反応溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノールおよびエタノール等が例示されるが、好ましくは酢酸エチルである。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜５０時間、好ましくは約２〜５時間である。
反応触媒としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、ＣＦ３ＣＯＯＨ、トルエンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等が例示されるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
本製法により、化合物（ＩＶ）を一旦イミド化してから異性化することによって、化合物（ＩＶ）のトランス体である化合物（ＩＸ）が容易に得られる。化合物（ＩＸ）は、例えばエステル部分をアミド化し、および／またはアミノ部分に対してスルホニル化等の化学修飾を行うことによって、シクロヘキサン環部分に互いにトランスの関係にある種々の置換基が導入されたＮＰＹＹ５拮抗薬（例：前記特許文献１等参照）等に容易に誘導できるので、医薬の製造中間体として有用である。よって、上記化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）もまた同中間体として有用である。
（製法３）
化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉ）への変換
（第１工程）
化合物（ＩＸ）に化合物（Ｖ）を所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｘ）を得る。本工程は前記の化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩＩ）への反応に準じて行えばよい。
塩基としては、任意の塩基が使用可能である。アルキルアミン（例：トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等）が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。塩基の使用量は化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは、約２．０〜３．０モル当量である。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは、約１．０〜１．５モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびトルエン等が例示されるが、好ましくは酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドである。溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常約−１０〜５０℃、好ましくは約５〜１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜５日間、好ましくは１時間〜２日間、さらに好ましくは約１〜３時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
（第２工程）
化合物（Ｘ）を酸化して化合物（Ｉ）を得る。本工程は、前記の化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）への反応に準じて行えばよい。
酸化剤としては過酸化水素水、過酢酸［触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物］およびｍ−クロロ過安息香酸等が例示されるが、好ましくは過酸化水素［水触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）］である。
触媒の使用量は化合物（Ｘ”）の１モルに対して、好ましくは、約０．０１〜０．０５モル当量である。過酸化物の使用量は、化合物（Ｘ”）の１モルに対して、好ましくは、約１．０〜２．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはジメチルホルムアミドである。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜８０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜５日間、好ましくは１時間〜２日間、好ましくは約２〜８時間である。
本工程により得られた化合物（Ｉ）も前記の通り、加水分解によって化合物（Ｉ’）に変換できる。
（製法４）
この工程では、必要に応じ、化合物（ＩＸ’）に保護基Ｒを導入し、化合物（ＩＸ”）トランス−シクロヘキサンカルボン酸保護体を得る。特に反応に支障がなければ保護基Ｒを導入せず、遊離カルボン酸のまま第２工程の反応を行なえばよい。
カルボキシ保護とは通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、トリフェニルメチル等が使用可能である。例えば保護基としてメチルを用いる場合には、化合物（ＩＸ’）および塩化チオニル／メチルアルコール反応液を反応させて化合物（ＩＸ”）を得ればよい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＸ’）１モルに対し、好ましくは約０．６〜２．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、好ましくは０〜６０℃である。反応後に生成物を単離する場合の方法として、晶析を行うのが好ましく、その際には溶媒としてアセトニトリルもしくはトルエンを用いるのが好ましい。
反応時間は、好ましくは約１時間〜５日間であり、より好ましくは約２時間〜２日間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
（第２工程）
この工程では、化合物（ＩＸ”）に化合物（Ｖ）と塩基を反応させて、化合物（Ｘ”）を得る。
反応条件等は前記製法３第１工程と同様である。
（第３工程）
この工程では、化合物（Ｘ”）を酸化して化合物（Ｉ”）を得る。
反応条件は上記製法３第２工程と同様である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
Ｒが水素である化合物（Ｉ”）は次の工程に付すことなく、下記製法５により化合物（ＸＩＩ）に変換することができる。
（第４工程）
この工程では、Ｒがカルボキシ保護基である化合物（Ｉ”）を脱保護し、化合物（Ｉ’）を得る。
第１工程で導入した保護基に適した脱保護試薬を用いることが好ましい。保護基としてメチルを用いた場合には、例えば化合物（Ｉ”）をナトリウムメトキシド等の塩基および水と反応させればよい。塩基の使用量は、化合物（Ｉ”）１モルに対して、好ましくは約２．０〜３．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能であり、好ましくは水である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。
反応温度は、好ましくは０〜４０℃である。
反応時間は、好ましくは約１時間〜５日間であり、より好ましくは約２時間から２４時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
（製法５）
化合物（Ｉ’）から化合物（ＸＩＩ）への変換
Ｒ４における低級アルキルとしては、Ｒ１と同様のものが例示される。Ｒ４は，好ましくは水素である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
置換基群αとは（１）ハロゲン；（２）オキソ；（３）シアノ；（４）ニトロ；（５）低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）低級アルケニル、（ｉｖ）低級アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）低級アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）低級アルキルスルファモイルおよび（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；（７）それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび／またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノおよび（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに（８）それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび／またはオキソで置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニル低級アルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニル低級アルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニルおよび（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは上記低級アルキルが結合したオキシ基を意味し、メトキシ、エトシキシおよびｉ−プロポキシ等が例示される。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基としては、上記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
化合物（Ｉ’）を化合物（ＸＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩＩ）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が得られる。当該反応は、例えば前記特許文献１等に記載のアミド化反応に準じて行えばよい。
通常、化合物（Ｉ’）と化合物（ＸＩ）の酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性化体を適当な溶媒中、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン等）、塩化チオニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（Ｉ’）および化合物（ＸＩ）を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、縮合剤存在下、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。縮合剤としては例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。
化合物（ＸＩＩ）は、例えば、ＮＰＹＹ５拮抗薬等として有用である。
化合物（ＸＩＩ）の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。またその溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が例示される。さらに化合物（ＸＩＩ）のプロドラッグとは、化学的または代謝的に分解されて化合物（ＸＩＩ）に変換され得る誘導体を意味する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本発明は、上記製法の各工程に係る製法、それらを任意に組み合わせたすべての製法、およびそれらの製造中間体を提供する。
実施例
以下に実施例を示す。実施例中に用いる略語の意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド
ＢｔＯＨ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）の合成
［１］２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２）
ｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１ｋｇ，２．０６ｍｏｌ）に冷却下、亜硫酸ガス（１６２ｇ，１．２３ ｅｑ）を２−２０℃で導入した。同様に反応した２ロットを合わせ、氷と濃塩酸とトルエンの混液に流入し、抽出した。トルエン層は飽和食塩水で洗浄し、各々の水層はトルエンで順次抽出した。トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２の固形残査（３９６ｇ，７８．７％）を得た。
［２］２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）
（２）（７００ｇ，５．７２９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液に氷冷下、塩化チオニル（４６０ｍＬ）を滴下し同温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して（３）の固形残査（９００ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４１（ｓ，３Ｈ）
［３］ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブタンチオスルフィネート（５）
ｔｅｒｔ−ブチルジスルフィド（４）（１７８．３６ｇ，１ｍｏｌ）の酢酸（３５７ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水（１２８ｍＬ）を３０−３７℃にて３８分間で滴下した。混合溶液を同温度にて３時間攪拌した後、７．５％亜硫酸ソーダ水溶液（９００ｍＬ）を６−１３℃にて１９分間で加えた。この反応混合物に酢酸エチル（１．３Ｌ）を加え抽出した（２回）。分離した有機層はアルカリ水で中和した後、水洗した。溶媒を減圧下濃縮し（５）（１９０．４ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）
［４］２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブタンチオスルフィネート（５）（１９０．４ｇ，０．８４ｍｏｌ）に塩素（６５ｇ，１．１ｅｑ）を１１−２０℃で導入した。反応物を３０〜１２０分室温で撹拌後、減圧蒸留して（３）（ｂｐ．１３ｍｍＨｇ ７−１３，３４−３５℃，１０５．７ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４１（ｓ，３Ｈ）
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブタンチオスルフィネート（５）（１６２．５ｇ，０．９８ｍｏｌ）のジクロロメタン（６６５ｍＬ）溶液に塩素（７７ｇ，１．１ｅｑ）を１１−２０℃で導入した。ジクロロメタンを減圧下濃縮し、得られた残査を減圧蒸留して（３）（ｂｐ．１８ｍｍＨｇ ７−１３，５０−５６℃，１３０．０ｇ，９４．３％）を得た。
参考例２
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）の合成
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（６）（９８４ｇ，６．８７ｍｏｌ）のメタノール（４．８２Ｌ）懸濁液に氷冷下、塩化チオニル（３０１ｍＬ，０．６ｅｑ）を滴下し室温で６時間攪拌後３日間放置した。反応液を減圧濃縮し残液にイソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾過しシス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）（１０８６ｇ，８１．６％）を得た。母液を減圧濃縮し残査にメタノール（５０ｍＬ）とイソプロピルエーテル（１．０ｍＬ）を加え析出した結晶を濾過し（７）の２晶（９４ｇ，７．０％）を得た。
ｍｐ．１７２−１７４℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ Ｃ，４９．６１；Ｈ，８．３３；Ｎ，７．２３；Ｃｌ，１８．３１，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４９．１７；Ｈ，８．２７；Ｎ，７．３３；Ｃｌ，１８．１９，Ｈ２Ｏ＞０．１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例１
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）の合成（化合物（１５）経由）
［１］シス−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１４）
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）（１５１ｇ，０．７８ｍｏｌ）と２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）（１２０．８ｇ，１．１ｅｑ）の酢酸エチル（７５５ｍＬ）懸濁液に６−９℃にてトリエチルアミン（２７２ｍＬ）を滴下した。混合物を同温度にて一時間攪拌した後、希塩酸中に注ぎ込み酢酸エチル（７５０ｍｌ×２）で抽出した。各々の有機層は水、５％重曹水、水、食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下濃縮し、油状の（１４）（２２２．７ｇ，１０９％）を得た。
［２］シス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５）
（１４）（２２２．７ｇ）のＤＭＦ溶液（１．０Ｌ）にモリブデン酸アンモニウム・四水和物（２８．９ｇ，０．０３ｅｑ）の水溶液（１００ｍＬ）を加え、３０−４３℃にて３０％過酸化水素水（１７７ｇ，２ｅｑ）を３０分間で滴下した。同温度にて２時間攪拌した後、水（１０Ｌ）に流入、冷却攪拌し析出晶をろ取した。このものを酢酸エチル（１．８Ｌ）で溶解し、硫酸マグネシウム等で乾燥した後、減圧濃縮しイソプロピルエーテルを加え結晶化させた。濾過、乾燥して（１５）（１７１．２ｇ，７より７９％）を得た。
ｍｐ．１６２−４℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ Ｃ，５１．９６；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．０５；Ｓ，１１．５６，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．８０；Ｈ，８．３７；Ｎ，５．００；Ｓ，１１．４９，Ｈ２Ｏ＞０．１％，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）
［３］トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）
粉末ナトリウムメチラート（７．０６ｇ，２．５ｅｑ）のトルエン（１４５ｍＬ）懸濁液にメチルホルメート（１．６１ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温にて一時間攪拌後、（１５）（１４．５ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間２５分間加熱還流した後、冷却、０．７６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３４４ｍＬ）中に流入、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層は水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して結晶性残査を１４．４２ｇ（シス：トランス＝３：９７）を得た。この結晶をトルエンで再結晶して（１２）（１０．２ｇ，１５より７０％）を得た。
比較例１
（１５）から（１２）のメタノール中での異性化
２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（６９．４５ｇ，２．５ｅｑ）にメタノール（７５ｍＬ）とメチルホルメート（４．４４ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温にて一時間攪拌後、シス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５）（４０ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間２０分間加熱還流した後冷却、１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６００ｍＬ）中に流入、析出結晶を３７．３１ｇ（シス：トランス＝１８：８２）濾取した。
この結晶のうち２４．８１ｇをトルエンで再結晶してトランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）を１５ｇ（化合物（１５）からの通算収率としては５６％）を得た。
ｍｐ，１４１−１４３℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ Ｃ，５１．９６；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．０５；Ｓ，１１．５６，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．６７；Ｈ，８．２７；Ｎ，５．０２；Ｓ，１１．４６，Ｈ２Ｏ＞０．１％，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１３）の合成
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）（１２２２ｇ，４．４０７ｍｏｌ）のメタノール（２．４５Ｌ）溶液に苛性ソーダ（４４１ｇ，２．５ｅｑ）の水溶液（４．４Ｌ）を４−１２℃にて３０分間で滴下した。混合物を１２−３６℃で１時間攪拌した後、減圧下メタノールを留去した。残留物を塩酸でｐＨを９．７とし、酢酸エチル（４．５Ｌ）で洗浄した。有機層は水（１Ｌ）で抽出した。水層は合併し塩酸にて酸性とし、酢酸エチル（５Ｌ，４，Ｌ）で抽出した。各々の有機層は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。析出結晶を濾過、ＩＰＥ洗浄して、（１３）（１０１２ｇ，８７．２％）を得た。
ｍｐ．２０１−２０３℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４Ｓ Ｃ，５０．１７；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２；Ｓ，１２．１８，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４９．８８；Ｈ，８．０２；Ｎ，５．３２；Ｓ，１２．２３，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１３）の合成（化合物（１５）からのワンポット法）
粉末ナトリウムメチラート（４８．６９ｇ，２．５ｅｑ）のトルエン（１．０Ｌ）懸濁液にメチルホルメート（１１．１１ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温にて一時間攪拌後、４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５）（１００ｇ，０．３６１ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間３０分間加熱還流した後（注：この時点で化合物（１２）が析出）、４０℃に冷却、テトラブチルアンモニウムブロマイド（５．８１ｇ，０．０２５ｅｑ）と水（４５０ｍＬ）を加え、３５−４０℃で１時間３０分間攪拌した。水層を分液後、塩酸で酸性とした。析出結晶を濾過、水洗、乾燥して（１３）（８７．８ｇ，（１５）からの通算収率９２．５％）を得た。
ｍｐ，２０１−２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４
トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０）の合成
［１］４−（ニトロベンジリデンアミノシクロヘキサ）−カルボン酸メチルエステル（８）
シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７）（１１７８ｇ，６．０８ｍｏｌ）とｐ−ニトロベンズアルデヒド（９１９ｇ，１ｅｑ）のアセトニトリル（５．８９Ｌ）溶液に室温にてトリエチルアミン（８４８ｍＬ，１ｅｑ）を滴下し同温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残液に酢酸メチルエステル（７Ｌ）で抽出した。有機層は水（７Ｌ，３Ｌ）と飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残査にトルエン（１Ｌ）を加え、再び減圧濃縮して（８）の結晶性残査（２．２ｋｇ）を得た。
［２］（Ｓ）−４−（ニトロベンジリデンアミノシクロヘキサ）−カルボン酸メチルエステル（９）
２８％ナトリウムメチラートのメタノール（３．０１Ｌ，２．５ｅｑ）溶液にメタノール（４Ｌ）とぎ酸メチル（１８８ｍＬ，０．５ｅｑ）を加え室温で４０分間攪拌した後、（８）（２．２ｋｇ，６．０６ｍｏｌ）のメタノール（１．６Ｌ）溶液を加え４時間加熱還流（５０℃）した。反応液を氷冷し析出結晶を濾過、冷メタノール（１．６Ｌ×２）で洗浄して（９）（１４６１ｇ，８２．７％）を得た。
ｍｐ．１７６−１７７，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ Ｃ，６０．０５；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．６５，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．７６，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５−１．７（ｍ，４Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．８９，８．２６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）
［３］トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０）
ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０５２ｇ，１．１ｅｑ）と酢酸エチルエステル（８Ｌ）と水（５１１ｍＬ）の混合溶液に室温で、（９）の結晶（１４６０ｇ）を加え酢酸エチルエステル（２．２Ｌ）で洗浄した。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、冷酢酸エチルエステル（３２Ｌ）に流入し、析出した結晶を濾過、酢酸エチルエステルで洗浄（２Ｌ×２）し、（１０）（１５５９ｇ，９４．１％）を得た。
ｍｐ．１８３−１８５℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ５Ｓ Ｃ，５４．６９；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５；Ｓ，９．７３，Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５４．３６；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．５１；Ｓ，９．６５，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），７．７０，７．２４（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）
実施例５
トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）の合成（化合物（１１）経由）
［１］トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１）
２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロライド（３）（９００ｇ，１．３ｅｑ）とトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０）（１４５２ｇ，４．４０７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．５Ｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１６５８ｍＬ，２．７ｅｑ）を滴下した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した後、水（９．５Ｌ）に注ぎ込み酢酸エチル（９．５Ｌ，５Ｌ）で抽出した。各々の有機層は食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、（１１）（１．２６ｋｇ）を得た。
［２］トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２）
（１１）（１．２６ｋｇ）のＤＭＦ溶液（５．７６Ｌ）にモリブデンアンモニウム・四水和物（１６３ｇ，０．０３ｅｑ）の水溶液（５７６ｍＬ）を加え、２５−４４℃にて３０％過酸化水素水（７４９ｇ，１．５ｅｑ）を３９分間で滴下した。同温度にて４７分間攪拌した後、再度３８−３９℃にて３０％過酸化水素水（２５０ｇ，０．５ｅｑ）を３分間で滴下した。更に同温度にて３０分間攪拌した後、氷水（２３Ｌ）に流入、冷却攪拌し析出晶をろ取することにより、（１２）（１２２２ｇ，（１０）より１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例６
この混合物を８分割し、塩素ガス１．３ｋｇを９℃〜１７℃で１４５分かけて導入した後、８℃から１３℃で１００分間攪拌した。この混合物を減圧蒸留し、目的化合物（３）２．４５ｋｇを得た（９２．１％ ジブチルジスルフィド基準）。
実施例７
この混合物に七モリブデン酸六アンモニウム四水和物２．００ｋｇと水道水１０．４０ｋｇの溶液を加え、４０℃に加熱した。この混合物に３５％過酸化水素水８．０ｋｇを４０℃から４５℃で滴下し、４０℃から４４℃で１３０分間攪拌した。２２℃まで冷却した後、この混合物を塩化ナトリウム７．４ｋｇ、亜硫酸ナトリウム７．４ｋｇの入った水道水９９．６ｋｇにあけ、残存過酸化物を除去した後２５℃から３０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をブフナーで濾過し、濾物を１３．８ｋｇの水道水で３回洗浄した。未乾晶を取り出し、酢酸エチル１３６．９ｋｇと水道水３０．４ｋｇを加えて３９℃に加熱した。結晶が溶解したことを確認した後、水層を除去し、内容量が約３０ｋｇになるまで酢酸エチルを濃縮した。この混合物に１０６．３ｋｇのシクロヘキサンを加え内容量が約９０ｋｇになるまで濃縮し、２６℃から２８℃で９０分間攪拌した。内容物を分離した後、結晶をシクロヘキサン１１．８ｋｇで二回洗浄後、結晶を減圧下加熱（５０℃）乾燥し、１２．５８ｋｇの化合物（１５）を得た（収率８２．９％ アミノメチルエステル塩酸塩（４）基準）。
実施例８
実施例９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）
実施例１０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）
実施例１１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｃ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）
実施例１２
原料にＮＨ２−Ｚ（ＸＩ−１）を用いて、実施例８〜１１と同様にして下記化合物（ＸＩＩ）を合成する。
本発明によれば、医薬の合成中間体として有用なトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を効率よく製造することができる。また本発明は該製造に使用する中間体も提供する。
Claims (21)
- 式：
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル）で示される化合物（ＩＩ）を塩基と非プロトン性溶媒中で反応させる工程を包含する、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ）の製造方法。 - 化合物（Ｉ）を非プロトン性溶媒から再結晶する工程を包含する、請求項１記載の製造方法。
- 非プロトン性溶媒が非極性の非プロトン性溶媒である、請求項１または２記載の製造方法。
- 非プロトン性溶媒がトルエンである、請求項３記載の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属低級アルコキシド、アルカリ金属ハライドおよびアルカリ金属アミドからなる群から選択されるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属低級アルコキシドである、請求項５記載の製造方法。
- 式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）示される化合物（ＩＶ）を式：
（式中、Ｒ１は低級アルキル）示される化合物（Ｖ）と反応させて、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩＩ）を得、これを酸化することにより式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩ）を得る工程を包含する、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。 - 請求項１〜７のいずれかに記載の方法により化合物（Ｉ）：
を得、得られた化合物（Ｉ）を加水分解することを特徴とする、式：
（式中、Ｒ１は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ’）の製造方法。 - 化合物（Ｉ）を反応液中から単離することなく加水分解する、請求項８記載の製造方法。
- Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
- 式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）示される化合物（ＩＶ）を、式：
Ｒ３−ＣＨＯ（ＶＩ）
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいフェニル）で示される化合物（ＶＩ）と反応させることにより、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＶＩＩ）を得、これを塩基と、有機溶媒中で反応させる工程を包含する、
式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＶＩＩＩ）の製造方法。 - Ｒ３がニトロフェニルである、請求項１１記載の製造方法。
- 請求項１１または１２で得た化合物（ＶＩＩＩ）を加水分解する工程を包含する、式：
（式中、Ｒ２は前記と同意義）で示される化合物（ＩＸ）の製造方法。 - 式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）で示される化合物（ＩＸ）に、式：
（式中、Ｒ１は低級アルキル）で示される化合物（Ｖ）を反応させて、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｘ）を得、これを酸化する工程を包含する、式：
（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ）の製造方法。 - 化合物（ＩＸ）が請求項１３記載の製造方法により得られるものである、請求項１４記載の製造方法。
- 請求項１４または１５に記載の方法により得られた化合物（Ｉ）を加水分解する工程を包含する、式：
（式中、Ｒ１は低級アルキル）で示される化合物（Ｉ’）の製造方法。 - 式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル、Ｒ３はニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルまたはアミドで置換されていてもよいフェニル）で示される化合物（ＶＩＩ）。 - 式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル、Ｒ３はニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルまたはアミドで置換されていてもよいフェニル）で示される化合物（ＶＩＩＩ）。 - 式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル）で示される化合物（ＩＸ）のｐ−トルエンスルホン酸塩。 - 式：
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して低級アルキル）で示される化合物（Ｘ）。 - 請求項１〜１６のいずれかに記載の製造方法を経由して化合物（Ｉ’）：
を得、得られた化合物（Ｉ’）に、式：
Ｒ４ＮＨ−Ｚ（ＸＩ）
（式中、Ｒ４は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物（ＸＩ）を反応させる工程を包含する、式：
（式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
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