CN101104598A - 反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种制备式(I)化合物的方法，其包括在非质子溶剂中使式(II)化合物与碱反应，这可由下述方案表示，其中R1和R2各自独立地为低级烷基。

Description

反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法
本申请是申请号为200610059627.X母案的分案申请。该母案的申请日为2003年3月7日、发明名称为“反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法”。
技术领域
本发明涉及反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法，该衍生物用作药物比如NPYY5受体拮抗剂等的中间体。
背景技术
反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物用作药物等的中间体。例如，在下述专利文献1中公开了作为NPYY5受体拮抗剂中间体的反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸等。但是，由该文献中所述方法分离得到该反式异构体的产率仅为40％，因为其顺式异构体即使在反应了数小时后也难于异构化为反式异构体。因此，该方法必然不能成为大量生产该反式异构体的方法。
为了有效地大量生产4-氨基-1-环己烷羧酸的氨基衍生物和/或羧基衍生物的各种反式异构体，一直期望开发制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸的便利方法。
专利文献WO 01/37826
发明内容
本发明的目的是提供一种制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的有效方法。
发明的最佳实施方式
作为异构化顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸为反式-4-氨基-1-环己烷羧酸的多项研究的结果，本发明的发明人发现通过使用一种特定溶剂或结晶溶剂或在氨基上引入一种特定的取代基团，异构化率和分离产率显著地增加了，从而完成了下述发明。
(1)一种制备式(I)化合物的方法：
其中R1和R2各自独立地为低级烷基，
它包括在非质子溶剂中让碱与式(II)化合物反应：
其中各符号具有如上所定义的含义。
(2)如上述(1)中所述的方法，包括在非质子溶剂中重结晶化合物(I)。
(3)如上述(1)或(2)中所述的方法，其中所述的非质子溶剂是非极性非质子溶剂。
(4)如上述(3)中所述的方法，其中所述的非质子溶剂是甲苯。
(5)如上述(1)-(4)中任意一项所述的方法，其中所述的碱选自碱金属低级醇盐，碱金属卤化物和碱金属氨化物。
(6)如上述(5)中所述的方法，其中所述的碱是低级醇的碱金属盐。
(7)如上述(1)-(6)中任意一项所述的方法，其中式(II)的化合物
Figure A20071012802300053
其中R1和R2各自独立地为低级烷基，
是通过使式(IV)的化合物
Figure A20071012802300061
其中R2为低级烷基，
与式(V)化合物反应，
Figure A20071012802300062
其中R1为低级烷基，
得到式(III)化合物
Figure A20071012802300063
其中各符号具有如上所定义的含义，
然后氧化化合物(III)而制得的。
(8)一种制备式(I’)化合物的方法：
Figure A20071012802300064
其中R1具有如上所定义的含义，
其包括水解通过如上述(1)-(7)中任意一项所述的方法获得的化合物(I)。
(9)如上述(8)中所述的方法，其中水解还没有从反应溶液中分离出来的化合物(I)。
(10)如上述(1)-(9)中任意一项所述的方法，其中R1是叔丁基，且R2是甲基。
(11)一种制备式(VIII)化合物的方法：
Figure A20071012802300071
其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基，
其包括使式(IV)的化合物
Figure A20071012802300072
其中R2具有如上所定义的含义，
与式(VI)的化合物反应，
R3-CHO  (VI)
其中R3具有如上所定义的含义，
得到式(VII)化合物
Figure A20071012802300073
其中各符号具有如上所定义的含义，
然后在有机溶剂中将化合物(VII)与碱反应。
(12)如上述(11)中所述的方法，其中R3是硝基苯基。
(13)一种制备式(IX)化合物的方法：
Figure A20071012802300081
其中R2具有如上所定义的含义，
其包括水解通过如上述(11)或(12)中所述的方法获得的化合物(VIII)。
(14)一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A20071012802300082
其中R1和R2各自独立地为低级烷基，
其包括使式(IX)化合物
Figure A20071012802300083
其中R2具有如上所定义的含义，
与式(V)化合物反应
Figure A20071012802300084
其中R1具有如上所定义的含义，
得到式(X)化合物
Figure A20071012802300091
其中各符号具有如上所定义的含义，
然后氧化化合物(X)。
(15)如上述(14)中所述的方法，其中化合物(IX)是通过如上述(11)中所述方法获得的。
(16)一种制备式(I’)化合物的方法：
Figure A20071012802300092
其中R1是低级烷基，
其包括水解通过如上述(14)或(15)中所述的方法获得的化合物(I)。
(17)式(VII)化合物：
Figure A20071012802300093
其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基。
(18)式(VIII)化合物：
Figure A20071012802300101
其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基。
(19)式(IX)化合物：
Figure A20071012802300102
其中R2是低级烷基。
(20)式(X)化合物：
Figure A20071012802300103
其中R1和R2各自独立地为低级烷基。
(21)一种制备式(XII)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，
Figure A20071012802300104
其中R1是低级烷基，R4是氢或低级烷基，且Z是任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，
其包括使如上述(1)-(16)中任意一项所述的方法获得的化合物(I’)与式(XI)化合物反应，
R4NH-Z    (XI)
其中R4和Z具有如上所定义的含义。
下面将详细地描述本发明的方法。
(方法1)化合物(II)转化为化合物(I’)
其中各符号具有如上所定义的含义。
(步骤1)
通过在非极性的非质子溶剂中使顺式化合物(II)与碱反应制得化合物(I)。在该方法中，顺式化合物(II)被异构化为反式异构体。
化合物(I)的R1和R2各自独立地为低级烷基。
低级烷基包括直链或支链的C1-C6烷基，其例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和正己基。
R1优选为C3-C5烷基，并更优选为叔丁基。
R2优选为C1-C4烷基或C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基，最优选为甲基。
对碱没有限制，只要它能有效地将顺式异构体异构化为反式异构体，并且优选为低级醇的碱金属盐比如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；碱金属氢化物比如NaH；和碱金属氨化物比如二异丙基氨基化锂(LDA)和NaNH2。更优选低级醇的金属盐并最优选为甲醇钠。
相对于化合物(II)的量，优选碱量为约1-5摩尔当量，更优选为约2-3摩尔当量。
对非质子性溶剂没有限制，只要它能有效地将顺式异构体异构化为反式异构体，并且例如为非极性溶剂和极性溶剂。优选的溶剂是在反应后，反式异构体如化合物(I)在该溶剂中能比顺式异构体如化合物(II)更有效地结晶。极性非质子性溶剂的例子是丙酮、四氢呋喃和乙酸乙酯。非极性的非质子溶剂的例子是芳烃如苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃如正己烷；和醚如乙醚。优选非极性的非质子溶剂并且更优选芳烃，最优选甲苯。
对反应温度没有限制，但一般为约50℃-150℃，并优选为约80℃-110℃。
对反应时间没有限制，但一般为1-50小时，并优选为约1-3小时。
该反应的特点是通过将顺式化合物(II)异构化来生产反式化合物(I)。本发明还包括将顺式异构体和反式异构体混合物中的顺式异构体异构化为反式异构体并且升高反式异构体在该混合物中比率的反应。异构化率为90％或更高，优选为95％或更高，并最优选为97-100％。在本说明书中的异构化率是指在反应完成后，相对于顺式异构体和反式异构体的总摩尔量，反式异构体的摩尔比率。并且异构化率可通过液相色谱法等测得。
通过该反应可高产率地获得化合物(I)，因为顺式化合物(II)能被有效地异构化为反式异构体并且反式异构体能选择性结晶。
优选重结晶化合物(I)，并且重结晶溶剂的例子如上所述。即使上述异构化率低于100％，也能通过该重结晶步骤以100％的产率获得反式化合物(I)。
(步骤2)
化合物(I’)可通过水解由上述步骤获得的化合物(I)而合成得到。
溶剂的例子是甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和丙酮，并优选甲醇。
对反应温度没有限制，但一般为约0℃-100℃，并优选约0℃-30℃。
对反应时间没有限制，但一般为约1-50小时，并优选约1-2小时。
该反应催化剂的例子是氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，并优选氢氧化钠。
使用从步骤1所得反应溶液中分离出来的或没有分离的化合物(I)进行化合物(I)的水解，并优选使用没有分离的化合物(I)进行水解。
当由化合物(II)到化合物(I’)的方法在同一容器中连续进行时，化合物(I’)的产率可增加，例如以90％或更高的比例由化合物(II)获得化合物(I’)。
化合物(I’)可用作药物的中间体，因为它可通过将羧基酰胺化而用作各种NPYY5受体拮抗剂的中间体。
(起始化合物(II)的合成)
对化合物(II)的制备方法没有限制，但优选它可以通过下述方法合成。
Figure A20071012802300131
其中R1和R2具有如上所定义的含义。
(步骤1)
如果需要的话，在碱的存在下，通过使化合物(IV)与化合物(V)反应获得化合物(III)。
碱的例子是烷基胺比如三乙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺等和吡啶，并优选三乙胺。
溶剂的例子是乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯，并优选乙酸乙酯。
对反应温度没有限制，但一般为约0℃-50℃，并优选约5℃-10℃。
对反应时间没有限制，但一般为约1-50小时，并优选约13小时。
(步骤2)
通过氧化化合物(III)获得化合物(II)。
氧化剂的例子是过氧化氢溶液、过乙酸(四水合钼酸铵(含有(NH4)6Mo7O244H2O)或钨酸钠作为催化剂)和间氯代过氧化苯甲酸，并优选过氧化氢溶液(含有四水合钼酸铵作为催化剂)。
溶剂的例子是二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯，并优选二甲基甲酰胺。
对反应温度没有限制，但一般为约0℃-100℃，并优选约30℃-70℃。
对反应时间没有限制，但一般为1-50小时，并优选约2-8小时。
化合物(IV)可以是顺式异构体和反式异构体的混合物。如果在该步骤中所得的化合物是顺式异构体(化合物(II))和反式异构体的混合物，则该混合物可经上述转化反应转化为化合物(I)。
(方法2)化合物(IV)转化为化合物(IX)
Figure A20071012802300141
(或一种盐)
其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基。
(步骤1)
如果需要的话，在碱存在下，通过使化合物(IV)与化合物(VI)反应获得化合物(VII)。
碱的例子是烷基胺比如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二甲基苯胺，并优选三乙胺。
溶剂的例子是乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氧杂环己烷，并优选乙腈。
对反应温度没有限制，但一般为约0℃-100℃，并优选约10℃-30℃。
对反应时间没有限制，但一般为1-50小时，并优选约2-5小时。
化合物(VI)的R3是任选取代的苯基。取代基例如为1-3个取代基，优选一个取代基，独立地选自硝基、卤素如F、Cl、Br和I、烷氧基、烷基和酰胺基。优选为硝基。这些取代基可在苯环的任何位置取代，并优选在对位取代。
(步骤2)
通过在有机溶剂中使化合物(VII)与碱反应制得化合物(VIII)。通过该反应，化合物(VII)的环己烷环的顺式异构体被异构化为反式异构体。
对碱没有限制，只要它能进行将顺式异构体异构化为反式异构体，并且优选例如低级醇的碱金属盐比如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；碱金属氢化物比如NaH；和碱金属氨基化物比如二异丙基氨基化锂(LDA)和NaNH2。优选低级醇的碱金属盐并更优选为甲醇钠。
相对于化合物(VII)的量，优选碱量为约1-10摩尔当量，并更优选为约2-3摩尔当量。
对有机溶剂没有限制，只要它能有效地进行异构化将顺式异构体变为反式异构体。优选的溶剂是使反式异构体如化合物(VIII)在该溶剂中能比顺式异构体如化合物(VII)更有效地结晶的溶剂。这些溶剂的例子是上述的非质子性溶剂或醇比如甲醇和乙醇，并更优选甲醇。
对反应温度没有限制，但一般为约25℃-100℃，并优选约40℃-70℃。
对反应时间没有限制，但一般为1-50小时，并优选约3-5小时。
化合物(VII)可以是任意比例的顺式异构体和反式异构体的混合物。该反应能高产率地生成化合物(VIII)，因为化合物(VII)的顺式异构体被有效地异构化为反式异构体并且反式异构体选择性地沉淀。异构化率为90％或更高，优选为95％或更高，并最优选为98-100％。其中R3是对硝基苯基的化合物(VII)可以通过该步骤能被有效地异构化为反式异构体，生成化合物(VIII)。
优选重结晶化合物(VIII)，并且重结晶溶剂的例子如上所述。即使上述异构化率低于100％，也能通过该重结晶步骤以100％的产率获得反式化合物(VIII)。
(步骤3)
通过水解化合物(VIII)获得化合物(IX)。
溶剂的例子是乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇，并优选乙酸乙酯。
对反应温度没有限制，但一般为约0℃-50℃，并优选约10℃-30℃。
对反应时间没有限制，但一般为1-50小时，并优选约2-5小时。
该反应的催化剂的例子是HCl、H2SO4、乙酸、CF3COOH、甲苯磺酸和对甲苯磺酸，并优选对甲苯磺酸。
关于该步骤，化合物(IX)即化合物(IV)的反式异构体可通过将化合物(IV)酰亚胺化，并随后异构化而容易地获得。化合物(IX)可用作药物的中间体，因为它易于用作中间体通过化学修饰比如酯基的酰胺化和/或氨基的磺酰化来生产在具有反式构型的环己烷环上(参照上述专利文献1)具有多种取代基的NPYY5受体拮抗剂。因此，上述化合物(VII)和化合物(VIII)也用作中间体。
(方法3)化合物(IX)转化为化合物(I)
Figure A20071012802300171
其中各符号具有如上所定义的含义。
(步骤1)
如果需要的话，在碱存在下，通过使化合物(IX)与化合物(V)反应获得化合物(X)。该步骤可按照上述由化合物(IV)合成化合物(III)的步骤进行。
可以使用任何碱，其例子为烷基胺如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二甲基苯胺。优选三乙胺。相对于化合物(IX)，碱量优选为2.0-3.0摩尔当量。
相对于化合物(IX)，化合物(V)的量优选为1.0-1.5摩尔当量。
可以使用任何溶剂，只要其能溶解或混悬反应底物从而得到反应溶液或悬浮液。溶剂的例子是乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯，并优选乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。可以使用任意量的溶剂，只要反应可以在该溶液或悬浮液中进行。例如，相对于底物的总体积，溶剂优选为1-10倍体积，并更优选相对于底物的总重量(g)，溶剂为3倍体积(cc)。
对反应温度没有限制，但一般为约-10℃-50℃，优选约5℃-10℃。
对反应时间没有限制，但一般为约1小时-5天，优选1小时-2天，更优选约1-3小时。
由此获得的产物可被分离或纯化，或可以不经分离或纯化用于下一步骤。使用没有分离或纯化的产物是有利的，因为可以连续地进行下一步骤。
(步骤2)
通过氧化化合物(X)得到化合物(I)。该步骤可按照上述由化合物(III)合成化合物(II)的步骤进行。
氧化剂的例子是过氧化氢溶液、过乙酸(含有四水合钼酸铵((NH4)6Mo7O244H2O)或钨酸钠或水合物作为催化剂)和间氯代过氧化苯甲酸，并优选过氧化氢溶液(含有四水合钼酸铵((NH4)6Mo7O244H2O)作为催化剂)。
相对于化合物(X”)，催化剂的量优选为约0.01-0.05摩尔当量。相对于化合物(X”)，过氧化物的量优选为约1.0-2.0摩尔当量。
可以使用任何溶剂，只要其能溶解或混悬反应底物从而得到反应溶液或悬浮液。溶剂的例子是二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙酸乙酯，并优选二甲基甲酰胺。
可以使用任意量的溶剂，只要反应可以在该溶液或悬浮液中进行。例如，相对于底物的总体积，溶剂优选为1-10倍体积，并更优选相对于底物的总重量(g)，溶剂为3倍体积(cc)。
对反应温度没有限制，但一般为约0℃-100℃，优选约20℃-80℃。
对反应时间没有限制，但一般为约1小时-5天，优选1小时-2天，更优选约2-8小时。
由此获得的化合物(I)可通过上述水解反应转化为化合物(I’)。
(方法4)
Figure A20071012802300181
其中R是氢或羧基保护基，并且其它各个符号具有如上所定义的含义。
(步骤1)
在该步骤中，如果需要，化合物(IX’)被保护基R保护生成化合物(IX”)，即保护的反式环己烷羧酸化合物。如果下一步反应不受取代基的影响，那么不必引入保护基R，并且可以让游离的羧酸化合物进行步骤2。
对羧基保护基没有限制只要它是通常使用的。其例子是甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基和三苯甲基。如果使用甲基作为保护基，可通过使化合物(IX’)与亚硫酰氯在甲醇中反应而得到化合物(IX”)。
相对于化合物(IX’)，化合物(V)的量为约0.6-2.0摩尔当量。
可以使用任何溶剂，只要其能溶解或混悬反应底物从而得到反应溶液或悬浮液。
可以使用任意量的溶剂，只要反应可以在该溶液或悬浮液中进行。例如，相对于底物的总体积，溶剂优选为1-10倍体积，并更优选相对于底物的总重量(g)，溶剂为3倍体积(cc)。
反应温度优选为0℃-60℃。
对于分离反应后的产物的方法，优选进行结晶，并且优选使用乙腈或甲苯作为溶剂。
反应时间优选为约1小时-5天，并更优选约2小时-2天。
由此获得的产物可被分离或纯化，并且没有经过分离或纯化的产物可以进行下一步骤。使用没有经过分离或纯化的产物是有利的，因为可以连续地进行下一步骤。
(步骤2)
在该步骤中，通过使化合物(IX”)与化合物(V)和碱反应而得到化合物(X”)。
反应条件与上述方法3的步骤1相同。
(步骤3)
在该步骤中，通过氧化化合物(X”)而得到化合物(I”)。
反应条件与上述方法3的步骤2相同。
由此获得的产物可被分离或纯化。没有经过分离或纯化的产物可以进行下一步骤。使用没有经过分离或纯化的产物是有利的，因为可以连续地进行下一步骤。
R是氢的化合物(I”)不必进行下一步骤，并可根据下述方法5被转化为化合物(XII)。
(步骤4)
在该步骤中，通过将其中R是羧基保护基的化合物(I”)脱保护而得到化合物(I’)。
优选使用适宜的试剂来脱去在步骤1中引入的保护基。
例如，当使用甲基作为保护基时，化合物(I”)可与碱如甲醇钠和水反应。相对于化合物(I”)，碱量优选为约2.0-3.0摩尔当量。
可以使用任何溶剂，只要其能溶解或混悬反应底物从而得到反应溶液或悬浮液。
可以使用任意量的溶剂，只要反应可以在该溶液或悬浮液中进行。例如，相对于底物的总体积，溶剂优选为1-10倍体积。
反应温度优选0℃-40℃。
反应时间优选为约1小时-5天，并更优选约2小时-24小时。
由此获得的产物可被分离或纯化。没有经过分离或纯化的产物可以进行下一步骤。使用没有分离或纯化的产物是有利的，因为可以连续地进行下一步骤。
(方法5)化合物(I’)转化为化合物(XII)
Figure A20071012802300201
其中R1是低级烷基；R4是氢或低级烷基；Z是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
R4的低级烷基的例子与R1所代表的相同。R4优选为氢。
Z是“任选取代的低级烷基”中的取代基的例子是(1)卤素；(2)氰基；(3)下述(i)-(xvi)基团：(i)羟基，(ii)低级烷氧基，(iii)巯基，(iv)低级烷硫基，(v)酰基，(vi)酰氧基，(vii)羧基，(viii)低级烷氧基羰基，(ix)亚氨基，(x)氨基甲酰基，(xi)硫代氨基甲酰基，(xii)低级烷基氨基甲酰基，(xiii)低级烷基硫代氨基甲酰基，(xiv)氨基，(xv)低级烷基氨基或(xvi)杂环基羰基，它们可任选被至少一个选自下述取代基β的基团取代。
取代基α是下述基团之一：(1)卤素；(2)氧基；(3)氰基；(4)硝基；(5)被低级烷基或羟基任选取代的亚氨基；(6)下述(i)-(xxi)基团：(i)羟基，(ii)低级烷基，(iii)低级链烯基，(iv)低级烷氧基，(v)羧基，(vi)低级烷氧基羰基，(vii)酰基，(viii)酰氧基，(ix)亚氨基，(x)巯基，(xi)低级烷硫基，(xii)氨基甲酰基，(xiii)低级烷基氨基甲酰基，(xiv)环烷基氨基甲酰基，(xv)硫代氨基甲酰基，(xvi)低级烷基硫代氨基甲酰基，(xvii)低级烷基亚磺酰基，(xviii)低级烷基磺酰基，(xix)氨基磺酰基，(xx)低级烷基氨基磺酰基和(xxi)环烷基氨基磺酰基，它们可任选地被至少一个选自取代基β的基团取代；(7)下述(i)-(v)基团：(i)环烷基，(ii)环烯基，(iii)环烷氧基，(iv)氨基和(v)亚烷基二氧基，它们可任选被选自取代基β、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选被保护的羟基-低级烷基的基团取代；和(8)下述基团：(i)苯基，(ii)萘基，(iii)苯氧基，(iv)苯基-低级烷氧基，(v)苯硫基，(vi)苯基-低级烷硫基，(vii)苯偶氮基，(viii)杂环基，(ix)杂环基氧基，(x)杂环基硫基，(xi)杂环基羰基和(xii)杂环基磺酰基，它们可任选地被选自取代基β、低级烷基、卤代-低级烷基和/或氧基的基团取代。
取代基β是下述基团之一：卤素；任选被保护的羟基、巯基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷硫基、酰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯基、苯氧基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代苯基、萘基和杂环基。
“低级链烯基”包括C2-C10，优选C2-C8并更优选C3-C6的直链或支链的烯基，它在任意位置具有至少一个双键。其例子有乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，异戊二烯基，丁二烯基，戊烯基，异戊烯基，戊二烯基，己烯基，异己烯基，己二烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，和癸烯基。“任选取代的低级链烯基”中的取代基的例子是卤素，低级烷氧基，低级链烯基，氨基，低级烷基氨基，低级烷氧基羰基氨基，低级烷硫基，酰基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，氰基，环烷基，苯基，低级烷基苯基，低级烷氧基苯基，萘基和/或杂环基。
“任选取代的氨基”中的取代基例如为上述选自取代基β的基团，任选取代的苄氧基和/或任选取代的杂环羰基，其中取代基是羟基、低级烷基、低级烷氧基和/或低级烷硫基。
“低级烷氧基”是指与上述“低级烷基”连接的氧基，并例如是甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
“任选取代的低级烷氧基”中的取代基例如为选自上述取代基β的至少一种基团，并优选例如为苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基或杂环基。
“碳环基”包括“环烷基”、“环烯基”、“双环烷基”和“芳基”。
“环烷基”包括C3-C8并优选C5-C6的环烷基。其例子是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
“环烯基”包括在上述环烷基的任意位置具有至少一个双键的基团，并且其例子是环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环己二烯基。
“双环烷基”包括C5-C8的脂环基，其中两个环共享两个或多个原子并且通过从C5-C8的脂环基上脱去一个氢而得到该基团。其例子是双环[2.1.0]戊基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。
“芳基”是指单环或多环芳香碳环基并且包括苯基、萘基、蒽基和菲基。“芳基”包括与其它非芳香碳环稠合的芳基，并且例如是二氢茚基，茚基，联苯基，苊基(acenaphtyl)，四氢萘基和芴基。优选为苯基。
“任选取代的碳环基”中的取代基例如为选自上述取代基α和取代基β的至少一种基团。“碳环基”可以在其任意位置被上述取代基α和取代基β取代。
“杂环基”包括含有至少一个任意地选自O、S和N的杂原子的杂环基，并例如为5至6元杂芳基比如吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三唑基，三嗪基，四唑基，异唑基，唑基，二唑基，异噻唑基，噻唑基，噻二唑基，呋喃基和噻吩基；稠合的双环杂环基比如吲哚基，异吲哚基，吲唑基，中氮茚基，吲哚啉基，异吲哚啉基，喹啉基，异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，萘啶基，喹喔啉基，嘌呤基，蝶啶基，苯并吡喃基，苯并咪唑基，苯并异唑基，苯并唑基，苯并二唑基，苯并异噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，三唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吡嗪并哒嗪基，喹唑啉基，二氢吡啶基，四氢喹啉基和四氢苯并噻吩基；稠合的三环杂环基比如为咔唑基，吖啶基，氧杂蒽基，吩噻嗪基，phenoxatiinyl，吩嗪基和二苯并呋喃基；非芳香杂环基比如为二烷基，硫杂环丙基，环氧乙烷基，氧硫杂环戊烷基，氮杂环丁烷基，四氢硫代吡喃基(thianyl)，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吗啉代，硫代吗啉基，硫代吗啉代，二氢吡啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻唑基和四氢异噻唑基。
与非杂环稠合的杂环基比如苯并噻唑基可以在任何环上具有成键基。
“任选取代的杂环基”中的取代基的例子与上述“任选取代的碳环基”的取代基的相同。
通过使化合物(I’)与化合物(XI)反应可获得化合物(XII)、其前药或药学上可接受的盐或溶剂化物。该反应可按照在上述专利文献1等中所述的酰胺化反应进行。
通常，化合物(I’)与活化的化合物(XI)例如相应的酰氯(如与亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯反应)、相应的酸酐、相应的活化酯等在约0℃-100℃反应大约3分钟至10小时。四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二氧杂环己烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物可用作溶剂，并优选甲苯或四氢呋喃。如果需要，碱(三乙胺或吡啶等)、亚硫酰氯、酰氯(如亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯)、酸酐或活化的酯可用作活化剂。
作为替代方法，在缩合剂存在下，化合物(I’)与化合物(XI)在适宜的溶剂中(比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二氧杂环己烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物)在约0℃-100℃反应大约3分钟至10小时得到目标化合物。对于缩合剂而言，可使用1，1-羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺或水溶性的碳化二亚胺(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)等。
化合物(XII)例如可用作NPYY5受体拮抗剂。
化合物(XII)的药学上可接受的盐的例子是矿物酸比如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐；有机酸比如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸和柠檬酸的盐；有机碱比如铵、三甲铵和三乙铵的盐；碱金属比如钠、钾等的盐和碱土金属比如钙、镁等的盐。化合物(XII)的溶剂化物的例子是水合物、醇化物等。化合物(XII)的前药是指通过化学降解或代谢能转化为化合物(XII)的衍生物。例如，选择或生产适宜的前药的方法描述于“前药设计”，Elsevier，Amsterdam 1985中。
本发明提供了上述方法的每一步骤，所有的方法均包括任选的步骤的组合，和这些方法的中间体。
实施例
通过下述实施例进一步阐明本发明。
实施例中缩写的含义如下：
Me：甲基
Et：乙基
Ac：乙酰基
DMF：二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
p-TsOH：对甲苯磺酸
WSCD：水溶性的碳化二亚胺
BtOH：N-羟基苯并三唑
参考实施例1  2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(3)
(1)2-甲基丙烷-2-亚磺酸(2)
在2-20℃冷却的情况下，将亚硫酸气体(162g，1.23eq)加入到叔丁基氯化镁(1)在四氢呋喃(2mol/L，1kg，2.06mol)中的溶液中。将按照同样方式得到的两批样品混合，倒入冰、浓盐酸和甲苯的混合物中并萃取。甲苯层用饱和盐水洗涤并且每一水层用甲苯萃取。甲苯层经硫酸钠干燥，减压浓缩得到(2)的固体残留物(396g，78.7％)。
(2)2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(3)
在冰冷却下，将亚硫酰氯(460mL)滴加到(2)(700g，5.729mol)在无水四氢呋喃(3L)中的溶液中，并且在同样温度下搅拌该混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，得到(3)的固体残留物(900g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.41(s，3H)
(3)叔丁烷硫代亚磺酸叔丁基酯(5)
在30-37℃下，用38分钟将30％过氧化氢溶液(128mL)滴加到叔丁基二硫化物(4)(178.36g，1mol)在乙酸(357ml)中的溶液中。在同样的温度下搅拌该混合物3小时后，在6-13℃下，用19分钟加入7.5％亚硫酸钠的水溶液(900mL)。将乙酸乙酯(1.3L)加入该反应混合物，并且萃取该混合物两次。将分离的有机相用碱水溶液中和并且用水洗涤。减压浓缩该溶液得到(5)(190.4g，98％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(s，3H)，1.56(s，3H)
(4)2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(3)
a)在11-20℃下，将氯气(65g，1.1eq)加入叔丁烷硫代亚磺酸叔丁基酯(5)
(190.4g，0.84mol)中。在室温下搅拌该混合物30-120分钟，并且减压蒸馏得到(3)(bp.13mmHg 7-13，34-35℃，105.7g，90％)
1H NMR(CDCl3)：δ1.41(s，3H)
b)在11-20℃下，将氯气(77g，1.1eq)加入叔丁烷硫代亚磺酸叔丁基酯(5)
(162.5g，0.98mol)在二氯甲烷(665mL)中的溶液中。减压浓缩二氯甲烷，并且减压蒸馏所得残留物，得到(3)(bp.18mmHg 7-13，50-56℃，130.0g，94.3％)
参考实施例2  合成顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(7)
将亚硫酸氯(301mL，0.6eq)滴加到顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸(6)(984g，6.87mol)的甲醇(4.82L)混悬液中，并在室温下搅拌6小时，然后让该混合物静置3天。减压浓缩该反应混合物并向其中加入异丙醚。通过过滤收集出现的结晶，得到顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(1086g，81.6％)。减压浓缩母液并向残留物中加入甲醇(50mL)和异丙醚(1.0mL)。通过过滤收集出现的结晶，得到(7)的第二次结晶(94g，7.0％)。
mp. 172-174℃。
C8H16NO2Cl的分析计算值C，49.61；H，8.33；N，7.23；Cl，18.31，测定值C，49.17；H，8.27；N，7.33；Cl，18.19，H2O＞0.1％
1H NMR(CD3OD)：δ1.40-1.50(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.20(m，2H)，2.70-2.75(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.70(s，3H)
实施例1  合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(12)(通过化合物(15))
(1)顺式-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(14)
在6-9℃下，将三乙胺(272mL)滴加到顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(7)(151g，0.78mol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(3)(120.8g，1.1eq)在乙酸乙酯(755mL)的混悬液中。在相同的温度下搅拌该混合物1小时，并倒入稀释的盐酸中。用乙酸乙酯(750mL×2)萃取该混合物并且每个有机层均依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。减压浓缩所得溶液，得到油状的(14)(222.7g，109％)。
(2)顺式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(15)
在向(14)(222.7g)的DMF(1.0L)溶液中加入四水合钼酸铵(28.9g，0.03eq)的水溶液(100mL)后，在30-43℃下，用30分钟向该混合物中滴加入30％过氧化氢溶液(177g，2eq)。在相同的温度下搅拌该混合物2小时，并倒入水(10L)中。冷却搅拌该混合物并通过过滤收集出现的结晶。在结晶溶解于乙酸乙酯(1.8L)后，用硫酸镁等干燥该溶液并减压浓缩。向所得产物中加入异丙醚，并通过过滤收集出现的结晶，并且干燥得到(15)(171.2g，产率为(7)的79％)。
mp.162-4℃。
C12H23NO4S的分析计算值C，51.96；H，8.36；N，5.05；S，11.56，测定值C，51.80；H，8.37；N，5.00；S，11.49，H2O＞0.1％
1H NMR(CDCl3)：δ1.39(s，3H)，1.60-2.00(m，8H)，2.45-2.55(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.69(s，3H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)
(3)反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(12)
向粉末甲醇钠(7.06g，2.5eq)在甲苯(145mL)的混悬液中加入甲酸甲酯(1.61mL，0.5eq)。在室温下搅拌该混合物1小时后，将(15)(14.5g，52.3mmol)加入该混合物中。回流加热该混合物2小时25分钟，冷却并倒入0.76mol/L盐酸(344mL)中。用乙酸乙酯(300mL×2)萃取该混合物，并且所得的有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到14.42g结晶状的残留物(顺式∶反式＝3∶97)。经甲苯重结晶该残留物得到(12)(10.2g，(15)的70％)。
比较实施例1在甲醇中异构化(15)为(12)
向28％甲醇钠在甲醇的溶液(69.45g，2.5eq)中加入甲醇(75mL)和甲酸甲酯(4.44mL，0.5eq)。在室温下搅拌该混合物1小时后，将顺式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(15)(40g，0.144mol)加入该混合物中。回流加热该混合物2小时20分钟，冷却并倒入1.2mol/L盐酸(600mL)中。通过过滤收集出现的结晶(37.31g，顺式∶反式＝18∶82)。
经甲苯重结晶24.81g结晶物得到15g反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(12)(产率为(15)的56％)。
mp.141-143℃。
C12H23NO4S的分析计算值C，51.96；H，8.36；N，5.05；S，11.56，测定值C，51.67；H，8.27；N，5.02；S，11.46，H2O＞0.1％，
1H NMR(CDCl3)：δ1.20-1.40(m，2H)，1.39(s，3H)，1.42-1.62(m，2H)，2.0-2.32(m，5H)，3.20-3.35(m，1H)，3.67(s，3H)，3.99(d，J＝9Hz，1H)
实施例2  合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸(13)
在4-12℃下，用30分钟将氢氧化钠(441g，2.5eq)的水溶液(4.4L)滴加到反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(12)(1222g，4,407mol)的甲醇(2.45L)溶液中。在12-36℃下，搅拌该混合物1小时，并减压除去甲醇。用盐酸将残留物的pH值调节到9.7，并且用乙酸乙酯(4.5L)洗涤该混合物。有机层用水(1L)萃取。合并水层，用盐酸酸化，并用乙酸乙酯(5L，4L)萃取。每一有机层均用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和减压浓缩。通过过滤收集出现的结晶并用IPE洗涤，得到(13)(1012g，87.2％)。
mp.201-203℃。
C11H21NO4S的分析计算值C，50.17；H，8.04；N，5.32；S，12.18，测定值C，49.88；H，8.02；N，5.32；S，12.23，
1H NMR(CDCl3)：δ1.16-1.32(m，2H)，1.39(s，3H)，1.49-1.62(m，2H)，2.0-2.32(m，5H)，3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，3.99(d，J＝9Hz，1H)
实施例3  合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸(13)(由(15)的一锅法)
向粉末甲醇钠(48.69g，2.5eq)在甲苯(1.0L)的混悬液中加入甲酸甲酯(11.11mL，0.5eq)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(15)(100g，0.361mol)加入该混合物中。回流加热该混合物2小时30分钟(注意：化合物(12)此时沉淀出来)并冷却至40℃。将四丁基溴化铵(5.81g，0.025eq)和水(450mL)加入该混合物中并在35-40℃下搅拌该混合物1小时30分钟。分离出水层并用盐酸酸化。通过过滤收集出现的结晶，用水洗涤并干燥，得到(13)(87.8g，产率为(15)的92.5％)。
mp.201-203℃。
1H NMR(CDCl3)：δ1.16-1.32(m，2H)，1.39(s，3H)，1.49-1.62(m，2H)，2.0-2.32(m，5H)，3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，3.99(d，J＝9Hz，1H)
实施例4  合成反式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯对甲苯磺酸盐(10)
(1)4-(硝基苯亚甲基氨基环己基)-羧酸甲酯(8)
将三乙胺(848mL，1eq)滴加到顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(8)(1178g，6.08mol)和对硝基苯甲醛(919g，1eq)在乙腈(5.89L)的溶液中并且在相同温度下搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物并用乙酸甲酯(7L)萃取所得产物。有机层依次用水和饱和盐水(7L，3L)洗涤，并用硫酸钠和硫酸镁干燥。减压浓缩所得混合物并向残留物中加入甲苯(1L)。减压浓缩所得混合物得到结晶状的残留物(8)(2.2kg)。
(2)(S)-4-(硝基苯亚甲基氨基环己基)-羧酸甲酯(9)
向28％甲醇钠在甲醇的溶液(3.01L，2.5eq)中加入甲醇(4L)和甲酸甲酯(188mL，0.5eq)，并在室温下搅拌该混合物40分钟。将(8)(2.2kg，6.06mol)在甲醇(1.6L)的溶液加入该混合物中并在50℃下回流加热该混合物4小时。用冰冷却该反应混合物并且通过过滤收集出现的结晶，并用冷甲醇(1.6L×2)洗涤，得到(9)(1461g，82.7％)。
mp.176-177℃。
C15H18N2O4的分析计算值C，60.05；H，6.25；N，9.65，
测定值C，61.79；H，6.14；N，9.76，
1H NMR(CDCl3)：δ1.5-1.7(m，4H)，1.8-2.1(m，4H)，2.3-2.4(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.7(s，3H)，7.89，8.26(q，J＝9Hz，4H)，8.4(s，1H)
(3)反式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯对甲苯磺酸盐(10)
在室温下，将(9)的结晶(1460g)加入对甲苯磺酸单水合物(1052g，1.1eq)、乙酸乙酯(8L)和水(511mL)的混合物中，并用乙酸乙酯(2.2L)洗涤该混合物。在室温下搅拌该混合物1.5小时并将其倒入冷乙酸乙酯(32L)中。通过过滤收集出现的结晶，并用乙酸乙酯(2L×2)洗涤，得到(10)(1559g，94.1％)。
mp.183-185℃。
C15H23NO5S的分析计算值C，54.69；H，7.04；N，4.25；S，9.73，
测定值C，54.36；H，6.98；N，4.51；S，9.65，
1H NMR(CDCl3)：δ1.3-1.6(m，4H)，2.0-2.15(m，4H)，2.3(m，1H)，2.37(s，3H)，3.05(m，1H)，3.3(m，1H)，3.66(s，3H)，7.70，7.24(q，J＝8.1Hz，4H)
实施例5  合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(12)(通过化合物(11))
(1)反式-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(11)
在用冰冷却的情况下，将三乙胺(1658mL，2.7eq)滴加到2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(3)(900g，1.3eq)和反式-4-氨基-1-环己烷羧酸甲酯对甲苯磺酸盐(10)(1452g，4.407mol)在四氢呋喃(9.5L)的溶液中。在室温下搅拌该混合物1.5小时后，倒入水(9.5L)中，并用乙酸乙酯(9.5L，5L)萃取。每一有机层均用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并减压浓缩后得到(11)(1.26kg)。
(2)反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸甲酯(12)
在向(11)(1.26kg)的DMF(5.76L)溶液中加入四水合钼酸铵(163g，0.03eq)的水溶液(576mL)。在25-44℃下，用39分钟向该混合物中滴加入30％过氧化氢溶液(749 g，1.5eq)。在相同的温度下搅拌该混合物47分钟，并在38-39℃下，用3分钟向该混合物中滴加入30％过氧化氢溶液(250g，0.5eq)。在相同的温度下搅拌该混合物30分钟，将其倒入冰水(23L)中并冷却搅拌。通过过滤收集出现的结晶，得到(12)(1222g，(100)的100％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.20-1.7(m，4H)，1.39(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.15-2.23(m，3H)，3.10-3.35(m，1H)，3.67(s，3H)，3.80(d，J＝12Hz，1H)
实施例6
Figure A20071012802300321
在25-35℃下，用65分钟在搅拌下向27.0kg化合物(4)和56.6kg冰醋酸的混合物中滴加入6.2kg的35％过氧化氢溶液。并且在32-35℃下，搅拌该混合物87分钟。在32-34℃下，用60分钟在搅拌下向该混合物中滴加入6.2kg的35％过氧化氢溶液，并在34-35℃下，搅拌该混合物82分钟。在35-36℃下，用60分钟在搅拌下向该混合物中滴加入6.2kg的35％过氧化氢溶液，并且在36-37℃下，搅拌该混合物135分钟。向该反应混合物中加入81.0kg水并且在17-28℃下，向该混合物中滴加入62.2kg的20％亚硫酸氢钠水溶液以除去残留的过氧化物。将混合物冷却到9℃后，在9℃-15℃下，用136分钟向该混合物中滴加入79.6kg的48％氢氧化钠水溶液。向该混合物中加入73.1kg乙酸乙酯并分离。有机层依次用85.1kg的5％碳酸氢钠和81.0kg的水洗涤。第一水层用24.4kg乙酸乙酯洗涤，并且浓缩合并的有机层至存在1.0％或更少的乙酸乙酯和0.3％或更少的水。
将该混合物分为8份后，在9℃-17℃下，用145分钟向一份混合物中通入1.3kg氯气。在8℃-13℃下，搅拌所得混合物100分钟，并减压蒸馏得到2.45kg化合物(3)(从二叔丁基二硫化物出发的产率为92.1％)。
实施例7
Figure A20071012802300331
将28.4kgDMF、8.4kg丁基亚磺酰氯和10.6kg化合物(7)的混合物冷却到-9℃后，在-9℃-2℃下向其滴加入12.7kg三乙胺。在0℃-6℃下搅拌该混合物60分钟并加入21.2kg水。在4℃-8℃下，向该混合物中滴加入3.5％盐酸水溶液。
将2.00kg四水合七价钼酸铵在10.40kg水中的溶液加入该混合物中并加热到40℃。在40℃-45℃下，向该混合物中滴加入8.0kg的35％过氧化氢溶液并在40℃-44℃搅拌130分钟。将反应混合物冷却到22℃，并倒入7.4kg氯化钠、7.4kg硫酸钠和99.6kg水的混合物中以除去残留的过氧化物。在25℃-30℃搅拌该混合物60分钟并用布氏漏斗过滤。滤液用13.8kg水洗涤三次。分离出湿结晶后，加入136.9kg乙酸乙酯和30.4kg水并将该混合物加热到39℃。在结晶溶解后，除去水层并通过浓缩除去乙酸乙酯至乙酸乙酯层大约为30kg。向该混合物中加入106.3kg环己烷并将混合物浓缩至约90kg，并在26℃-28℃搅拌90分钟。出现的结晶被分离出后，用11.8kg环己烷洗涤两次并在50℃减压干燥，得到12.58kg化合物(15)(以氨甲基酯盐酸盐(4)出发的产率为82.9％)。
实施例8
Figure A20071012802300341
在室温下，将起始物质羧酸(13)(5.86g，22.3mmol)溶解于88ml二氯甲烷中，并且在用冰冷却的情况下，向该混合物中加入草酰氯(2.34ml，26.7mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌该混合物1小时并且减压除去溶剂。在加入115ml二氯甲烷后，加入取代的苯胺(5.05g，24.5mmol)和三乙胺(4.65ml，33.4mmol)。在室温下搅拌该混合物2.5小时，并将冰水倒入该混合物中。用氯仿萃取该混合物，并且有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯和己烷，并且通过过滤收集出现的结晶，得到酰胺化合物A(7.00g，70％产率)。
实施例9
Figure A20071012802300342
在室温下，将起始物质羧酸(13)(2.00g，7.59mmol)溶解于20ml乙酸乙酯中，并向该混合物中加入亚硫酰氯(0.61ml，8.36mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌该混合物1.5小时后，减压除去溶剂。在向残留物中加入20ml四氢呋喃后，加入取代的苯胺(1.33g，7.59mmol)和三乙胺(3.18ml，22.8mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，并将40ml水倒入该混合物中。用冰冷却该混合物并且通过过滤收集出现的结晶，得到酰胺化合物B(2.60g，81.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.26(s，9H)，1.40(m，4H)，1.83(d，J＝11.7Hz，2H)，1.95(d，J＝9.7Hz，2H)，2.16(m，3H)，3.04(m，1H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.83(t，J＝2.5Hz，2H)，5.83(m，2H)，6.77(dd，J＝9.1Hz，16.9Hz，2H)，7.75(dd，J＝2.7Hz，9.1Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，9.63(s，1H)
实施例10
Figure A20071012802300351
在室温下，将起始物质羧酸(13)(316g，1.20mmol)溶解于5mlDMF中，并且向该混合物中加入取代的苯胺(286mg，1.20mmol)、N-羟基苯并三唑(195mg，1.44mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(276mg，1.44mmol)。在室温下搅拌该混合物14小时后，将水倒入该混合物中并用氯仿萃取该混合物两次。合并有机层，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，将甲醇加入残留物中并通过过滤收集出现的结晶，得到酰胺化合物C(195mg，33.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.27(s，9H)，1.43(m，4H)，1.88(d，J＝12.6Hz，2H)，1.98(d，J＝11.7Hz，2H)，2.29(m，1H)，3.07(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(m，3H)，8.23(dd，J＝2.3Hz，8.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，10.07(s，1H)
实施例11
在室温下，将起始物质羧酸(13)(1.05g，4.00mmol)溶解于30ml乙酸乙酯中，并向该混合物中加入亚硫酰氯(4.5ml，61.7mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌该混合物1小时后，减压除去溶剂。向残留物中加入取代的苯胺(664.2mg，3.95mmol)和10ml吡啶。在60℃下搅拌该混合物4小时，并将50ml水倒入该混合物中。用冰冷却搅拌该混合物并且通过过滤收集出现的结晶，得到酰胺化合物D(2.23g，55.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.27(s，9H)，1.39(m，3H)，1.95(c，4H)，2.45(t，J＝11.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.34(m，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(td，J＝2.7Hz，9.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.5Hz，8.6Hz，1H)，12.31(s，1H)
实施例12
使用NH2-Z(XI-1)作为起始物质按照实施例8-11相似的方式合成下述化合物(XII)。
Figure A20071012802300371
工业实用性
可用作药物中间体的反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物可通过本发明的方法有效地进行生产。本发明还提供了本发明的方法中用到的中间体。

Claims (3)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A2007101280230002C1
其中R1和R2各自独立地为低级烷基，
其包括使式(IX)化合物
Figure A2007101280230002C2
其中R2具有如上所定义的含义，
与式(V)化合物反应
Figure A2007101280230002C3
其中R1具有如上所定义的含义，
得到式(X)化合物
Figure A2007101280230002C4
其中各符号具有如上所定义的含义，
然后氧化化合物(X)。
2.一种制备式(I’)化合物的方法：
其中R1是低级烷基，
其包括将通过如权利要求1中所述的方法获得的化合物(I)水解。
3.一种制备式(XII)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，
Figure A2007101280230003C2
其中R1是低级烷基，R4是氢或低级烷基，并且Z是任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，
其包括使通过权利要求2所述的方法获得的化合物(I’)与式(XI)的化合物反应，
R4NH-Z    (XI)
其中R4和Z具有如上所定义的含义。
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