JP2004517079A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

下記式（Ｉ）の特定の化合物または医薬上許容されるその塩または水和物であって、式中、Ｒ_１はＨまたはアルキルであり；Ｒ_２はＲ_８Ｒ_９であり；Ｒ_８は単結合または任意に１または複数のヒドロキシによって置換されたアルキルであり；Ｒ_９は、任意に１または複数のヒドロキシ、アルコキシまたはアルコキシアルキルで置換されたアリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ_３は、任意に１または複数のヒドロキシまたは１または複数のフッ素で置換されたＨまたはアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ_４はＮＲ_１０Ｒ_１１であり；Ｒ_１０およびＲ_１１は独立に、Ｈまたはアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ_１０およびＲ_１１はそれらが結合している窒素原子と共に、３−８員環を含む飽和または不飽和複素環を形成し、ここで複素環は非置換であっても１または複数の置換基Ｒ_１２で１または複数回置換されていてもよく；Ｒ_１２はオキソまたはＲ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５であり、ここでＲ_１３は単結合またはアルキルであり、Ｒ_１４はＯＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ_１５はＨまたはアルキルであり；Ｒ_５はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環または縮合環芳香族複素環基であり、該基は非置換であってもフルオロなどのハロ、アルキルまたはフルオロアルキルなどのハロアルキルから選択される１または複数の置換基によって１または複数回置換されていてもよく；Ｒ_６はＨまたは３までの以下から独立に選択される置換基であり：アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルコキシアミド、アルコキシカルボキシラートまたはそのエステル化誘導体；Ｒ_７はＨまたはハロであり；ａは１−６であり；そして、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はいずれも任意に１または複数のハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソによって置換されていてもよい；そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物および組成物の医薬における使用。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、特に新規なキノリン誘導体、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含むタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠により、ＴＫ受容体には３つのサブタイプがあり（ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３）、ＮＫＢはＮＫ_３受容体に優先的に結合するが、より低い親和性で他の２つの受容体も認識するということが示された（Ｍａｇｇｉｅｔａｌ、１９９３、Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３、２３―９３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
選択的なペプチド性（ｐｅｐｔｉｄｉｃ）ＮＫ_３受容体アンタゴニストは既知であり（Ｄｒａｐｅａｕ、１９９０Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．、３１、１２５―１３５）、ペプチド性ＮＫ_３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫＢがＮＫ_３受容体の活性化によって、気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力の調節において重要な役割を果たしているということを示唆している（ＭｙｅｒｓａｎｄＵｎｄｅｍ、１９９３、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４７０、６６５―６７９；Ｃｏｕｎｔｕｒｅｅｔａｌ．、１９９３、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、４６、４２６―４２９；ＭｃｃａｒｓｏｎａｎｄＫｒａｕｓｅ、１９９４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４（２）、７１２―７２０；Ａｒｅｎａｓｅｔａｌ．１９９１、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１１、２３３２―８）。しかし、既知のアンタゴニストはペプチド様の性質を有することにより、代謝の観点からそれらを実用的な治療薬として用いるには不安的に過ぎる。
【０００４】
国際特許出願公開番号ＷＯ００／３１０３７号には、非−ペプチドＮＫ−３アンタゴニストであってＮＫ−２アンタゴニスト活性も有すると述べられている特定の化合物が開示されている。これらの化合物は、タキキニン受容体、特にＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激によって特徴付けられる様々な臨床症状の予防および治療において有用である可能性があると開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今回我々はそのいくつかがＷＯ００／３１０３７号の包括範囲に属する新規なクラスの強力な非−ペプチドＮＫ−３アンタゴニストをさらに発見した。該新規な化合物は代謝の観点から既知のペプチド性ＮＫ−３受容体アンタゴニストよりもはるかに安定であり、治療上の利用可能性がある。該新規化合物は良好なＮＫ−２アンタゴニスト活性も有し、それゆえタキキニン受容体、特にＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激によって特徴付けられる様々な臨床症状の予防および治療に利用できる可能性があると考えられる。
【０００６】
これらの症状には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏症、咳などの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛などの炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎などのアレルギー；眼球炎症、結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；皮膚膨疹および発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹およびその他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒；移植組織拒絶などの有害免疫反応および全身性エリテマトーデスなどの免疫亢進または抑制に関する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）などの内臓の神経制御に関する障害などの、胃腸（ＧＩ）障害および胃腸（ＧＩ）管疾患；尿失禁および膀胱機能障害；腎障害；血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、および妊娠における子癇後の末梢および大脳浮腫が含まれる（以後「一次症状」と称する）。
【０００７】
該化合物のなかにはＣＮＳ活性を示すものも有り、したがって以下のものの治療において特に有用であると考えられる：不安、抑欝、精神病および統合失調症などの中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えばてんかん）などの神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患、および、糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法−誘発性神経障害および神経痛などのその他の神経病理学障害；アルコール中毒などの中毒障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；情緒異常障害；摂食障害（摂食病など）；強皮症および好酸球肝蛭症などの線維性および膠原質疾患；血管拡張によって起こる血流障害および口峡炎、偏頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患、および例えば上記のいずれかの症状によっておこる、あるいはそれに付随する、特に偏頭痛における痛みの伝達などの疼痛または痛覚（以下、「二次症状」と称する）。
【０００８】
該新規な化合物はまた、良好な経口バイオアベイラビリティを示す。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として有用であるとも考えられる。
【００１０】
本発明によると、下記式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または水和物が提供される：
【化１】

（式中、
Ｒ_１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_２は−Ｒ_８Ｒ_９であり；
Ｒ_８は単結合または、任意に１または複数のヒドロキシによって置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ_９は、任意に１または複数のヒドロキシ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルによって置換されていてもよいアリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_３は、任意に１または複数のヒドロキシまたは１または複数のフッ素によって置換されていてもよいＨまたはアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ_４は−ＮＲ_１０Ｒ_１１であり；
Ｒ_１０およびＲ_１１は独立にＨまたはアルキルから選択されるか、あるいはＲ_１０およびＲ_１１はそれらが結合している窒素原子と共に３−８員環を含む飽和または不飽和複素環を形成しており、ここで複素環は非置換であっても１または複数の置換基Ｒ_１２によって１または複数回置換されていてもよく；
Ｒ_１２はオキソまたは−Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５であり、ここでＲ_１３は単結合またはアルキルであり、Ｒ_１４はＯＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ_１５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_５はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環または縮合環の芳香族複素環基であり、該基は、非置換であっても、フルオロなどのハロ、アルキルまたはフルオロアルキルなどのハロアルキルから選択される１または複数の置換基によって１または複数回置換されていてもよく；
Ｒ_６はＨまたは３までの以下の群から独立に選択される置換基であり：アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルコキシアミド、アルコキシカルボキシラートまたはそのエステル化誘導体；
Ｒ_７はＨまたはハロであり；
ａは１−６であり；そして、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はいずれも任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソによって１または複数回置換されていてもよい）。
ただし、該化合物はＲ_７がＨであり、Ｒ_５が非置換フェニルであり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびａが以下の組合せから選択される化合物ではない。
【化２―１】

【化２―２】

【表１―１】

【００１１】
好ましくは、Ｒ_３はメチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ_８は単結合を表す。
【００１３】
あるいは、Ｒ_８はヒドロキシメチルを表す。
【００１４】
好ましくは、Ｒ_９はフェニルまたはシクロヘキシルを表し、該フェニルまたはシクロヘキシルは、非置換でもよいし、ヒドロキシまたはメトキシなどのアルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルまたはメトキシブチルなどのアルコキシアルキルによって置換、好ましくは、パラ−置換されていてもよい。
【００１５】
好適な態様において、Ｒ_１は水素である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ_５は非置換フェニルである。あるいはＲ_５は、フルオロなどのハロおよび／またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルによって１または複数回置換されたフェニルであってもよい。好ましくは、該フェニルは、該ハロによってオルト−またはパラ−置換されているか、該ハロアルキルによってパラ−置換されているものである。あるいは、Ｒ_５はＳなどのヘテロ原子を少なくとも１つ含む不飽和複素環などの複素環であってもよい。特に、Ｒ_５は
【化３】

であってもよい。
【００１７】
好ましくは、Ｒ_７は水素を表す。
【００１８】
いくつかの態様において、Ｒ_６は水素を表すか、またはフルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルから選択される１または複数の置換基である。該１または複数の置換基は好ましくは式（Ｉ）の化合物のキノリン環の５’、６’、７’および／または８’位に位置する。より好ましくは、該１または複数の置換基は、式（Ｉ）の化合物のキノリン環の６’および／または７’位に位置する。好ましくは、該１または複数の置換基はキノリン環の６’または７’位に位置するトリフルオロメチル基を含む。あるいは、該１または複数の置換基は該キノリン環の５’、６’または７’位に位置するフッ素基を含む。
【００１９】
別の態様において、Ｒ_６は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシなどのアルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、メトキシカルボキシラートまたはエトキシカルボキシラートなどのアルコキシカルボキシラートまたはメトキシエタノアート、エトキシエタノアートなどのそのエステル化誘導体、またはメトキシアミドまたはエトキシアミドなどのアルコキシアミドである、１つの環置換基を表す。該１つの環置換基は該キノリン環の６または７位に位置するのがよい。
【００２０】
好ましくは、ａは１、２または３である。
【００２１】
いくつかの態様において、Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ水素である。
【００２２】
別の態様において、Ｒ_１０およびＲ_１１はそれらが結合する窒素原子と共に五員環または六員環を含む飽和複素環を形成する。該飽和複素環は１または複数のさらなる窒素原子を含んでいてもよい。任意に、該飽和複素環はオキソによって置換されていてもよい。該飽和複素環は加えてまたは別途に−Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５によって置換されていてもよく、ここでＲ_１３は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、Ｒ_１５はＨまたはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。好ましくは、Ｒ_１４はＣ（Ｏ）Ｏである。
【００２３】
特に好適な態様において、Ｒ_５は非置換フェニルであり、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_７はＨであり、そしてａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は以下の組み合わせから選択される。
【化４―１】

【化４―２】

【００２４】
別の特に好適な態様において、本発明の化合物は以下から選択される。
【化５―１】

【化５―２】

【化５―３】

【化５―４】

【００２５】
とりわけ、本発明の化合物は以下から選択される。
【化６―１】

【化６―２】

【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば式（Ｉ）の化合物において星印（^＊）で印したような炭素原子などの、少なくとも１つの不斉中心を有することがあり、それゆえ１以上の立体異性体形態が存在することがある。本発明はそのような立体異性体形態およびラセミ化合物を含むその混合物のすべてを含む。特に、本発明は式（Ｉ）において星印をつけた炭素原子が式（Ｉａ）に示す立体化学を有する化合物を含む。
【００２７】
【化７】

【００２８】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は式（Ｉ）について定義されたものであり、Ｘは以下の部分である）。
【化８】

【００２９】
式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和化合物は好ましくは医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬上の添加剤を除いては医薬上許容されるレベルの純度を有し、通常の用量レベルにおいて毒性と考えられる物質を含まないことを意味する。
【００３０】
実質的に純粋な形態とは、一般に式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和化合物を（通常の医薬上の添加剤を除いて）少なくとも５０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、より好ましくは９５％含むものである。
【００３１】
１つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物の形態を含む、結晶形態である。塩または溶媒和化合物の場合、さらにイオンおよび溶媒部分も非毒性でなければならない。
【００３２】
好ましい塩は、医薬上許容される塩である。
【００３３】
好ましい医薬上許容される塩は、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸などの通常の医薬上の酸との酸添加塩を含む。
【００３４】
好適な医薬上許容される塩は、存在する場合は、例えばカルボキシ基またはフェノールヒドロキシ基の塩などの式（Ｉ）の化合物の酸性部分の塩を含む。
【００３５】
酸性部分の好適な塩は、例えば、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミンなどとの塩などのアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピペリジン型の塩基との塩を含む。
【００３６】
好適な溶媒和化合物は、医薬上許容される溶媒和化合物である。
【００３７】
好適な医薬上許容される溶媒和化合物は水和物を含む。
【００３８】
「アルキル」という語は（特にことわりのない限り）、単独で用いる場合またはその他の基の部分を形成する場合（「アルコキシ」基など）は、１から１２、好ましくは１から６の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を含む。
【００３９】
「炭素環」という語は、シクロアルキルおよびアリール環を指す。
【００４０】
「シクロアルキル」という語は、３から１２、好ましくは４から６の環炭素原子を有する基を指す。
【００４１】
「アリール」という語は、フェニルおよびナフチルを含む芳香族基を指し、好ましくは特にことわりのない限り５まで、好ましくは３までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択される置換基を任意に含むフェニルである。
【００４２】
「芳香族複素環基」という語は、１の環、または各環においてＳ、ＯまたはＮから選択される４までのヘテロ原子を含む、５から１２の環原子、好ましくは５または６の環原子を含む芳香族複素環を含む基を指す。
【００４３】
特にことわりのない限り、複素環基の好適な置換基は、以下の群から選択される４までの置換基を含む：アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲン、あるいは、隣接する炭素原子における２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共にアリール基、好ましくはベンゼン環を形成してもよく、ここで該２つの置換基によって表されるアリール基の炭素原子は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４４】
本明細書において用いる場合「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００４５】
とくにことわりのない限り、本明細書において用いる基および置換基は非置換である。
【００４６】
本明細書において用いる場合「アシル」という語は、酸の残基、特に、アルキル−またはアリール−カルボニル基などのカルボン酸の残基を含む。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物の調製方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させて式（Ｉｂ）の化合物を形成する工程を含む：
【化９】

（式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_５およびＸ’は、それぞれ式（Ｉ）または（Ｉａ）について先に定義したＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_５およびＸ、あるいは、それぞれＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_５およびＸに変換できる基である）
【００４８】
【化１０】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、およびＲ’_３はそれぞれ式（Ｉ）について定義したＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３であるかＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３に変換できる基または原子である）
【００４９】
【化１１】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は先に定義した通りである）。その後、以下の任意の１または複数の工程を行う。
【００５０】
（ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれかをそれぞれ所望であればＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換して式（Ｉ）の化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のその他の化合物に変換する工程；および、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
【００５１】
好適な他の基に変換可能な基は、該基の保護形態を含む。
【００５２】
好ましくは、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７はそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７またはその保護形態を表す。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物は活性誘導体として存在するのが好ましい。
【００５４】
好適な式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体は、式（ＩＩ）の化合物の一過性活性化形態または式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基が、例えば、アシルハライド、好ましくはクロリドまたはアシルアジドまたはカルボン酸無水物といった異なる基または原子によって置換された誘導体である。
【００５５】
その他の好適な活性誘導体には以下のものが含まれる：式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル部分とアルキルクロロホーメートとの間に形成された混合無水物；シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの活性化エステル；あるいは式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基が、カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化されたものでもよい。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物またはその活性化誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、選択した特定の化合物について適当な通常の条件下で行う。一般に式（ＩＩ）の化合物が活性誘導体として存在する場合、反応は活性誘導体を調製するために用いたのと同じ溶媒および条件を用いて行い、好ましくは活性誘導体は式（Ｉｂ）の化合物の形成前に系内で調製し、その後式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物を調製する。
【００５７】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は以下のように行う：
（ａ）まず酸塩化物を調製し、次いで該塩化物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な非プロトン性溶媒中で−７０℃から５０℃の範囲（好ましくは−１０℃から２０℃の範囲）の温度で無機または有機塩基の存在下でカップリングさせる；または、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドなどの好適な縮合剤の存在下、好ましくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、例えば、１：９から７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の体積比の混合物などの、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物などの非プロトン性溶媒中で、−７０℃から５０℃の範囲、好ましくは−１０℃から２５℃の範囲、例えば０℃の温度で所望の生成物の形成に好適な速度を与える温度で処理すると収率が最大となり、ラセミ化工程が避けられる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５３，１９７２を参照）。
【００５８】
好ましい反応は以下のスキーム１において示す。
【化１２】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は上記の通りである）。
【００５９】
好適な置換基の相互変換により、式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉ）の化合物へと変換でき式（Ｉ）の化合物の１つはその他の式（Ｉ）の化合物へと変換することが出来ることを理解されたい。したがって、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の特定の化合物は本発明のその他の化合物の形成において中間体として有用である。
【００６０】
したがって、さらなる態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物を調製する方法を提供し、該方法は、少なくともＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれか１つがそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７ではない上記の式（Ｉｂ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む；そしてその後、所望により１または複数の以下の任意の工程を行う：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換する工程；および、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
【００６１】
好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物において可変性の基Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７はそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７であるかそれらはその保護形態である。
【００６２】
上記の変換、保護および脱保護は適当な通常の試薬および条件を用いて行うがさらにこれを以下に説明する。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルは、式（ＩＶ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルと式（Ｖ）の化合物を反応させることによって調製される：
【化１３】

（式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_５およびａは先に記載した通りであり、Ｌ_１は臭素原子などのハロゲン原子を表す）
【化１４】

（式中、Ｒ’_４は式（Ｉ）について定義したＲ_４またはその保護形態である）。
【００６４】
好ましくは、Ｒ’_４はＲ_４である。
【００６５】
好ましくは式（ＩＶ）の化合物またはその対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルと、（Ｖ）との間の反応は、通常のアミノ化条件下で行い、例えば、Ｌ_１が臭素原子の場合は、反応はテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で通常は周囲温度である、所望の生成物の形成に好適な速度を提供する温度で便宜に行う；好ましくは反応はトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ_２ＣＯ_３の存在下で行う。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルは式（ＶＩ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルの適当なハロゲン化によって調製される：
【化１５】

（式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７およびＲ’_５は式（ＩＩ）について定義した通りである）。
【００６７】
好適なハロゲン化試薬は、要求されるハロゲン原子の性質に応じた通常の試薬であり、例えば、Ｌ_１が臭素の場合、好適なハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００６８】
式（ＶＩ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルのハロゲン化は通常の条件下で行われる。例えば、臭素化は、炭素テトラクロリドＣＣｌ_４、または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ_３ＣＮなどの不活性溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、好ましくは６０℃から１００℃の範囲の温度、例えば８０℃などの加熱温度においてＮＢＳで処理することによって行う；好ましくは反応は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行う。
【００６９】
化合物（ＶＩ）、（ＩＶ）および（ＩＩ）の対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルを用いる場合、スキーム１における化合物（Ｉｂ）への変換前に化合物（ＩＩ）の加水分解が必要となる。そのような加水分解は、３０から１００℃の範囲の温度で１０−３６％塩酸などの酸性条件下で行うことが出来る。式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘ’が
【化１６】

を表す化合物は式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって便宜に調製できる。
【化１７】

（式中、Ｒ’_６およびＲ’_７は式（ＩＩ）について先に定義した通りである）。
【化１８】

（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）について定義した通りである）。Ｔ_５は基、
【化１９】

である。
（式中、Ｙはベンジル基など、特に塩基性条件下で安定なｔｅｒブトキシカルボニル基などの保護基、または式（Ｉ）について定義した基Ｒ_４またはその保護形態またはそれに変換可能な基であり、ａは１から６の範囲の整数である）。そしてその後所望により例えば脱水素などによる保護基の除去および／または基Ｔ_５の下記式への変換を行う。
【化２０】

【００７０】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の間の反応はＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件（例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３，１００（１８８６）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３８、５８２（１８８８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１９４８）およびＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．３５，１５２（１９４４）を参照されたい）、例えば、エタノールなどのアルカノール溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、ただし一般に溶媒の還流温度などの加熱温度下で、好ましくは水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で便宜に行う。
【００７１】
【化２１】

の保護形態は、保護される基の特定の性質によって変動するが通常の化学的慣行にしたがって選択される。
【００７２】
【化２２】

へと変換される基は、考慮される
【化２３】

の特定の性質によって要求される適当な通常の化学的慣行により示される基を含む。
【００７３】
【化２４】

この保護形態の脱保護のための好適な脱保護方法、およびＴ_５から
【化２５】

への変換のための変換方法は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２などの標準的テキストを参照して考慮する特定の基に応じて当該技術分野で通常に用いられている方法である。
【００７４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物から調製され：
【化２６】

（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）について定義した通りである）式（ＩＸ）の化合物をまずハロゲン化、好ましくは臭素化またはメシル化し、そうして形成したハロゲン化またはメシル化生成物を基Ｔ_５を形成することが出来る化合物と反応させて、所望の式（ＶＩＩ）の化合物を得ることによる。
【００７５】
Ｔ_５が以下の基の場合、
【化２７】

基Ｔ_５を形成することが出来る化合物は、上記式（Ｖ）の化合物である。
【００７６】
式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化は好ましくは通常のハロゲン化試薬を用いて行う。メシル化はメチレンジクロリドなどの不活性溶媒中でメシルクロリドを用いて０℃などの室温より低い温度で、好ましくはトリエチルアミンの存在下で便宜に行われる。
【００７７】
式（ＩＸ）の化合物と基Ｔ_５を形成することが出来る化合物との間の反応条件は反応物の特定の性質によって決まる通常の条件であり、例えば所望のＴ_５が以下の基である場合であって、
【化２８】

基Ｔ_５を形成することが出来る所望の化合物が上記式（Ｖ）の化合物の場合、式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化またはメシル化生成物と、式（Ｖ）の化合物との間の反応は、式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物の間の反応について記載されたものと類似の条件下で行う。
【００７８】
基Ｔ_５を形成することが出来るその他の化合物はＴ_５の特定の性質によるが、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；およびＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２などの標準的テキストを参照して通常の化学的慣行による適当な化合物とすればよい。
【００７９】
式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ）の化合物（式中ａは式（ＶＩＩＩ）について定義された通り）と式（ＸＩ）のリチウム塩（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）について定義された通り）とを反応させることによって調製することができる。
【化２９】

【化３０】

【００８０】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物の間の反応はジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度、通常は−１０℃から−３０℃の範囲、例えば−２０℃などの低温で行う。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知の市販の化合物であるか、あるいは、公知の方法または公知の化合物を調製するために用いられるのと類似の方法によって公知の化合物から調製することができる。例えば、公知の方法としては、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ、（１９３６）、５２３、１９９に記載されたものがある。
【００８２】
Ｒ_２がＣ_５またはＣ_７シクロアルキル基であり、Ｒ_３がメチルであり、Ｒ_１がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）、６１（１２）、４１３０―４１３５において記載されている。Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がイソプロピルでありＲ１がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９９４）、３５（２２）、３７４５―６に記載された公知の化合物である。
【００８３】
式（Ｖ）の化合物は公知の市販の化合物であるか、あるいは、公知の化合物を調製するために用いられるのと類似の方法を用いて調製できる。例えば、公知の方法は、ｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９９０）、２７、１５５９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５）、１３５、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７）、７、５５５、またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｓｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ）、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９１）に記載の方法またはここで言及されるその他の方法である。
【００８４】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１、１７１（１９５５）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１、１６９（１９５５）において記載されている公知の化合物を調製するために用いられる方法にしたがって調製される。
【００８５】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは例えば、ＫｒｏｗＧ．Ｒ．ｉｎＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ４３、ｐａｇｅ２５１、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．１９９４（式（Ｘ）の化合物について）およびＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＳｃｈｌｏｓｓｅｒＭ．（Ｅｄ）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．１９９４（式（ＸＩ）の化合物について）に開示されているような公知の化合物を調製するために用いられている方法によって調製される。
【００８６】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は１以上の立体異性体形態で存在することがあり、本発明の方法ではラセミ化合物および鏡像異性体的に純粋な形態が生じうる。したがって、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は上記式（ＩＩ）の化合物を、適当な式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）の鏡像異性体的に純粋な一級アミンと反応させることによって得ることが出来る。
【化３１】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２およびＲ’_３は上記の通りであり、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）の化合物が得られる）
【化３２】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６、およびＲ’_７は上記の通りである）。
【００８７】
式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）の化合物は続いて前記の変換方法によって式（Ｉａ）または（Ｉｃ）の化合物へと変換される。
【化３３】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は上記の通りである）。
【００８８】
好ましくは上記の式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｃ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）の化合物においてＲ_１は水素を表す。
【００８９】
光学異性体を分離する他の方法は通常の分別分離方法、特に分別再結晶法を用いることである。したがって、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は式（Ｉ）のラセミ化合物とカンファースルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸などの光学的に活性な強酸分解剤との、エタノールまたはメタノールなどの適当なアルコール性溶媒、またはアセトンなどのケトン性溶媒中での反応により形成されたジアステレオマー塩を分別再結晶することにより得られる。塩形成工程は２０℃から８０℃の間の温度、好ましくは５０℃で行う。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の１つの別の式（Ｉ）の化合物への好適な変換は１つの基Ｘを別の基Ｘに変換することを含む。例えば：
（ｉ）例えば希釈塩酸を用いた温和な酸での加水分解などにより、ケタールをケトンに変換する；
（ｉｉ）ホウ化水素還元剤の使用によりケトンをヒドロキシル基に還元する；
（ｉｉｉ）塩基性加水分解を用いてカルボキシルエステル基をカルボキシル基へと変換する；および／または、
（ｉｖ）ホウ化水素還元剤の使用によりカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基へと還元する。
【００９１】
上記のように、必要であれば基Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６、およびＲ’_７から、通常は上記のようにＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７の保護形態であるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７への変換は、適当な脱保護方法などの適当な通常の条件を用いて行えばよい。
【００９２】
上記の反応のいずれにおいても基質分子の反応性の基は通常の化学的慣行、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４に記載のものなどにしたがって保護および脱保護できることが理解されよう。
【００９３】
上記の反応のいずれもにおいて好適な保護基は通常当該技術分野において用いられているものである。したがって、例えば、好適なヒドロキシル保護基は、ベンジルまたはトリアルキルシリル基を含む。
【００９４】
そのような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に好適な通常の方法である。したがって、例えばベンジルオキシ基は、適当な化合物を、ベンジルブロミドなどのベンジルハライドによって処理し、その後所望の場合はベンジル基を、触媒的水素化またはヨウ化トリメチルシリルまたは三臭化ホウ素などの温和なエーテル切断試薬を用いて便宜に除去することによって調製できる。
【００９５】
先に示したように、式（Ｉ）の化合物は医薬の目的に有用である。
【００９６】
したがって、本発明はまた活性の治療用物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
【００９７】
特に、本発明は、一次症状または二次症状の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
【００９８】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明はまた、一次症状および二次症状の治療用薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１００】
先に記載したように、一次症状には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏症、咳などの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛などの炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎などのアレルギー；眼球炎症、結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；皮膚膨疹および発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹およびその他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒；移植組織拒絶などの有害免疫反応および全身性エリテマトーデスなどの免疫亢進または抑制に関する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）などの内臓の神経制御に関する障害などの、胃腸（ＧＩ）障害および胃腸（ＧＩ）管疾患；尿失禁および膀胱機能障害；腎障害；血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、および妊娠における子癇後の末梢および大脳浮腫が含まれる。
【０１０１】
先に記載したように、二次症状には、不安、抑欝、精神病および統合失調症などの中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えばてんかん）などの神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患、および、糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法−誘発性神経障害および神経痛などのその他の神経病理学障害；アルコール中毒などの中毒障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；情緒異常障害；摂食障害（摂食病など）；強皮症および好酸球肝蛭症などの線維性および膠原質疾患；血管拡張によって起こる血流障害および口峡炎、偏頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患、および例えば上記のいずれかの症状によっておこる、あるいはそれに付随する、特に偏頭痛における痛みの伝達などの疼痛または痛覚が含まれる。
【０１０２】
そのような医薬、および本発明の組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することによって調製される。それには、通常の方法で、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香料、着色剤、潤滑剤または保存料を含めてもよい。
【０１０３】
これらの通常の賦形剤は例えば、症状の治療用の公知の薬剤の組成物の調製におけるように用いればよい。
【０１０４】
好ましくは、本発明の医薬組成物は単位用量形態および医学または獣医学分野での使用に適した形態である。例えば、そのような調製物は、症状の治療における薬剤の使用のための記載または印字された指示書をともなう包装形態におけるものであってもよい。
【０１０５】
好適な本発明の化合物の用量範囲は用いられる化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ吸収性に対する作用強度の関係および投与の頻度および経路にも依存する。
【０１０６】
本発明の化合物または組成物はあらゆる経路による投与用に製剤され、好ましくは単位用量形態または単一用量でヒト患者が自分で投与できる形態である。好ましくは、組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に好適なものである。調製は、活性成分が徐々に放出されるように計画してもよい。
【０１０７】
組成物は例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、または例えば溶液または懸濁液などの液体調製物、あるいは坐薬の形態とすればよい。
【０１０８】
例えば、経口投与に好適な組成物は、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；例えばステアリン酸マグネシウムなどの錠剤潤滑剤；例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレートまたは微晶質セルロースなどの錠剤分解物質；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される硬化剤などの、通常の賦形剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
固体組成物は混合、充填、錠剤化などの通常の方法によって得られる。繰り返し混合装置を用いて大量の充填剤を用いる組成物中に活性薬剤を分配させることも出来る。組成物が、錠剤、散剤、またはトローチ剤の形態の場合は固体医薬組成物を製剤するためのあらゆる好適な担体を用いてもよい。例えば、担体には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉およびチョークが挙げられる。錠剤は通常の医薬の慣行において周知の方法によってコーティングしてもよく、特に腸溶コーティングを用いてもよい。組成物は、例えば、化合物を含むゼラチンなど摂取可能な（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ）カプセル形態としてもよく所望の場合は担体またはその他の賦形剤を用いてもよい。
【０１１０】
液体の経口投与用組成物は、例えば、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態でもよいし、使用前に水その他の好適な媒体で再構成される乾燥産物として提供してもよい。そのような液体組成物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油などの懸濁剤；例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアなどの乳化剤；例えばアーモンド油、分画ココナッツ油などの食用油、例えばグリセリンのエステルなどの油性エステル、プロプレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、水または通常の食塩水などを含む水性または非水性媒体；例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸などの保存料；および所望であれば通常の香味料または着色剤などの、通常の添加剤を含んでいてもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は非経口経路で投与してもよい。通常の薬学方法にしたがって、組成物を、例えば坐薬などの直腸投与用に製剤してもよい。それらは例えば、滅菌発熱物質非含有水または非経口的に許容される油または液体混合物などの医薬上許容される液体中の水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液における注射可能な形態で提供するように製剤してもよい。液体は静菌剤、抗酸化剤、またはその他の保存料、緩衝剤、溶液を血液と等張にするための溶質、増粘剤、懸濁剤またはその他の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。そのような形態はアンプル（ａｍｐｏｕｌｅｓ）または使い捨て注射装置などの単位用量形態または適当な用量が取り出せるビンなどの多用量形態または注射可能な製剤を調製するために用いることが出来る固体形態または濃縮物において提供される。
【０１１２】
本発明の化合物は経鼻または経口による吸入によって投与してもよい。そのような投与は本発明の化合物および好適な担体を含み、任意に例えば炭化水素推進剤中に浮遊された噴霧製剤によって行えばよい。
【０１１３】
好適な噴霧製剤は浮遊した粒子の沈殿を避けるために界面活性剤、溶媒または分散剤と組合せた微粉化した化合物粒子を含む。好ましくは、化合物粒子サイズは約２から１０ミクロンである。
【０１１４】
本発明の化合物の投与のさらなる態様は皮膚用パッチ剤製剤を利用する経皮送達を含む。好適な製剤は、皮膚に付着して患者への送達のために皮膚を通って化合物が粘着剤から拡散できるような、圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合物を含む。皮膚を通った吸収を一定速度で行うために、天然ゴムまたはシリコンなどの当該技術分野で知られている圧力感受性粘着剤を用いることが出来る。
【０１１５】
上記のように、化合物の有効用量は用いられる特定の化合物、患者の症状、および投与の頻度および経路に依存する。単位用量は通常２０から１０００ｍｇ含み、好ましくは、３０から５００ｍｇ、特に、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ含む。該組成物は例えば一日２、３または４回など、一日１回または複数回投与すればよく、７０ｋｇの成人についての総一日用量は通常１００から３０００ｍｇの範囲である。あるいは、単位用量を活性成分を２から２０ｍｇ含むものとし、前記の一日用量となるように、所望の場合は複数回投与すればよい。
【０１１６】
本発明にしたがって投与した場合本発明の化合物についての許容不可能な毒性効果はみられない。
【０１１７】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける一次症状および二次症状の治療および／または予防方法を提供し、該方法は、有効な非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物を、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳類に投与する工程を含む。
【０１１８】
本発明の化合物のＮＫ_３リガンドとしての活性は、放射性標識されたＮＫ_３リガンドである［^１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ＮＫＢまたは［^３Ｈ］−センクチド（Ｓｅｎｋｔｉｄｅ）の、モルモットおよびヒトＮＫ_３受容体への結合を阻害するそれらの能力によって測定される（Ｒｅｎｚｅｔｔｉｅｔａｌ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、１８、１０４―１１４；Ｂｕｅｌｌｅｔａｌ、１９９２、ＦＥＢＳ、２９９（１）、９０―９５；Ｃｈｕｎｇｅｔａｌ、１９９４、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８（３）、９６７―９７２）。
【０１１９】
用いる結合アッセイは、均衡条件においてＮＫ_３受容体に対する［^１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ＮＫＢおよび［^３Ｈ］−センクチドの特異的結合を５０％減少させるのに要求される個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）の測定を可能にするものである。
【０１２０】
結合アッセイは各被験化合物について二連または三連で行われる２−５の別々の実験の平均ＩＣ_５０値を提供する。本発明のもっとも強力な化合物は、０．１−１０００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ_３−アンタゴニスト活性は、センクチド誘導性のモルモット回腸収縮（Ｍａｇｇｉｅｔａｌ、１９９０、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０１、９９６―１０００）およびウサギ単離虹彩括約筋収縮（Ｈａｌｌｅｔａｌ．、１９９１、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９、９―１４）およびヒトＮＫ３受容体−媒介Ｃａ＋＋動態化（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉｅｔａｌ、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、９６５１―９６５８）を阻害するそれらの能力によって測定される。モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、各被験化合物についての３−８の別々の実験の平均Ｋ_Ｂ値が与えられ、ここでＫ_Ｂはをセンクチドの濃度応答曲線において２倍の右側シフトをもたらすのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイによるとアゴニストＮＫＢによって誘導されるＣａ^＋＋動態化を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）の測定が可能となる。このアッセイでは本発明の化合物はアンタゴニストとして振舞う。
【０１２１】
本発明の化合物のＮＫ−２リガンドとしての活性は、放射性標識されたＮＫ−２リガンドである［^１２５Ｉ］−ＮＫＡまたは［^３Ｈ］−ＮＫＡの、ヒトＮＫ−２受容体への結合を阻害するそれらの能力によって測定される（Ａｈａｒｏｎｙｅｔａｌ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２３、１２１―１３０）。
【０１２２】
用いる結合アッセイにより、ＮＫ２受容体に対する［^１２５Ｉ］−ＮＫＡおよび［^３Ｈ］−ＮＫＡの特異的結合を均衡条件下で５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０）の測定が可能となる。
【０１２３】
結合アッセイは、二連または三連で行われた２−５の別々の実験の平均ＩＣ_５０値を、各被験化合物について与える。本発明のもっとも強力な化合物は０．５−１０００ｎＭの範囲、例えば１−１０００ｎＭのＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２アンタゴニスト活性はヒトＮＫ−２受容体−媒介Ｃａ^＋＋動態化を阻害するそれらの能力によって測定される（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉｅｔａｌ、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、９６５１―９６５８）。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡによって誘導されるＣａ^＋＋動態化を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）の測定が可能となる。このアッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして振舞う。
【０１２４】
本発明の化合物の症状の治療における治療的可能性はげっ歯類疾患モデルを用いて評価することが出来る。
【０１２５】
上述のように、式（Ｉ）の化合物は診断手段としても有用であると考えられる。したがって、本発明は、患者の症状においてニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性がどの程度（正常、過剰に活性または異常に不活性）関係するのか評価するための診断手段としての使用のための式（Ｉ）の化合物を含む。そのような使用は、式（Ｉ）の化合物の該活性のアンタゴニストとしての使用を含み、これは例えば、患者から得られた細胞試料のタキキニンアゴニスト誘導性−イノシトールリン酸ターンオーバーまたは電気生理化学的活性化を含むがこれらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の存在または非存在下でのそのような活性の比較は、その組織におけるアゴニスト効果の媒介におけるＮＫ−３およびＮＫ−２受容体の関与の程度を開示する。
【０１２６】
以下の記載例は中間体の調製を例示するものであり、以下の実施例は本発明の化合物の調製を例示するものである。
【記載例および実施例】
【０１２７】
記載例Ａ：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボニルクロリド
１００ｍｌメチレンクロリド中の１４．３５ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）および一滴のＤＭＦの溶液を、６．９２ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドで一滴ずつ処理した。ガス放出が終わった後、混合物を濃縮して乾燥させ、さらに精製せずに次の工程に用いた。
Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＮＯ
ＭＷ ２８１．７９
【０１２８】
記載例Ｂ：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
３２．１２ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の粗３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボニルクロリド（記載例Ａの化合物）を１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、４００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した１００ｍｌのＭｅＯＨを滴下した。１８時間の攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、１％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した；有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して、減圧下で蒸発させて乾燥させ、表題の化合物３１．６ｇを固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_２
ＭＷ ２７７．３１
ＭＰ＝７３−７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１、３０５１、２９５４、１７３１、１５８２、１５５６ｃｍ^−１
【０１２９】
記載例Ｃ：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５．３１ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の粗３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボニルクロリド（記載例Ａの化合物）を１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。この混合物を１００ｍｌ無水ＴＨＦ中の６．１２ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒブチラートの溶液に滴下し、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮して乾燥させた後、残渣をヘプタンに溶解してろ過した。母液をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２：１／２）で精製して３ｇ（１７．２％）の所望のエステルを得た。
Ｃ_２１Ｈ_２１ＮＯ_２
ＭＷ＝３１９．４０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（ｓ、９Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；７．４０−７．８８（ｍ、８Ｈ ａｒ）；８．１５（ｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１３０】
記載例Ｄ：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例Ｂの化合物）を５００ｍｌのＣＨ_３ＣＮに溶解した；１３ｇ（７２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を加熱して還流した。１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の過酸化ジベンゾイルを添加後、反応を２４時間還流した。次いでさらに４ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の過酸化ジベンゾイルを添加し、反応を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、２６．１ｇの粗メチル３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート（理論量、１２．８ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＮＯ_２
ＭＷ＝３５６．２３
【０１３１】
記載例Ｅ：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのアセトニトリル中の３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（記載例Ｃの化合物）および０．３ｇの過酸化ベンゾイルの溶液を加熱還流し、そして３．３４ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のＮＢＳを一部ずつ添加した。一晩還流を維持し、次いで溶媒を濃縮して残渣を５０ｍｌの炭素テトラクロリドで粉砕してろ過した。ろ過物を５０ｍｌのメチレンクロリドで希釈し、そして有機相を水、ＮａＨＣＯ_３溶液、再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：メチレンクロリド／ヘプタン：３／１）で精製して表題のブロミド３ｇ（８０％）を油として得た。
Ｃ_２１Ｈ_２０ＢｒＮＯ_２
ＭＷ＝３９８．３０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７７（ｓ、９Ｈ）；４．６７（ｓ、２Ｈ）；７．４０−７．８５（７Ｈ ａｒ）；７．８９（ｄ、１Ｈ ａｒ）；８．１４（ｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１３２】
記載例１：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例Ｂの化合物）、２．９ｇ、（１５．４ｍｍｏｌ）の９０％４−ピペリジノピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．７ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をメチレンクロリドに溶解し、水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残渣を１６０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５／０．５）で精製して３．５ｇ（収率５６％）の表題の化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９−２．０２（１２Ｈ）；２．２５（１Ｈ）；２．４７（４Ｈ）；２．７８（２Ｈ）；３．６６（２Ｈ）；４．０５（３Ｈ）；７．３８−７．５５（５Ｈ ａｒ）；７．５８（１Ｈ ａｒ）；７．７２（１Ｈ ａｒ）；７．８８（１Ｈ ａｒ）；８．１７（１Ｈ ａｒ）
【０１３３】
記載例２：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ジ塩酸塩
３．５ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例１の化合物）および５０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを１．５時間攪拌し、濃縮して乾燥させた。残渣をアセトン中で粉砕した。この工程を２回適用し、そのようにして得た固体を減圧下で乾燥させた後、４．５ｇの表題の化合物を粗ジ塩酸塩として得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１６−２．２９（１０Ｈ）；２．６２−３．３８（８Ｈ）；４．４６（２Ｈ）；５．７７（１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換）；７．４５−８．３０（９Ｈ ａｒ）；１１．１２（１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換）
【０１３４】
記載例３：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
４０ｍｌのメタノール中の３．３８ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のｆｍｏｃ−ピペラジン塩酸塩（ＲＮ２１５１９０−２２−０）および２．０４２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−ピペリドンの溶液のｐＨを酢酸によりおよそ５．７に調整した。次いで４９３ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）のシアノホウ化水素を一部ずつ添加し、その間ｐＨを５と６の間に維持した。反応をＴＬＣによって制御し、０．５ｇのベンジルピペリドンを２回添加し、一回終わる度に２時間攪拌した。混合物を一晩放置し、濃縮した。残渣を０℃で２０ｍｌのＮａＯＨ水溶液０．５Ｎで処理し、５０ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を５０ｍｌの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、まずＣＨ_２Ｃｌ_２次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／２そして最後に９５／５）で精製して３．３５ｇ（収率７１％）の表題の化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５７（２Ｈ、ｄｄ）、７．４８−７．２０（９Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｄ）、４．２３（１Ｈ、ｔ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．４９（４Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．５２（４Ｈ、ｍ）
【０１３５】
記載例４：４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
クロロエチルクロロホーメート（１９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのメチレンクロリド中の５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（記載例３の化合物）の氷冷溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、超低温フリーザー中で一晩放置した。混合物を濃縮して乾燥させ、１０ｍｌのメタノールを添加し、白色懸濁液を１時間還流した。濃縮後、残渣をエーテル中で粉砕した。白色固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて３５０ｍｇ（収率８１％）の表題の化合物の塩酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：１１．６５（１Ｈ、ｂｒ）、９．１８（１Ｈ、ｂｒ）、８．９３（１Ｈ、ｂｒ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｔ）、７．３５（２Ｈ、ｔ）、４．４１（２Ｈ、ｄ）、４．３０（１Ｈ、ｔ）、３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．１９（８Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｍ）、２．２９（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）
【０１３６】
記載例５：３−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
５ｍｌのＴＨＦ中の０．３５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の粗４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（記載例４の化合物）、０．３２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のメチル３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラートおよび０．５８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（ジエチルイソプロピルアミン）の懸濁液／溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒の濃縮後、残渣を１０ｍｌのＡｃＯＥｔに１０ｍｌの水を加えたものに溶解した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９６／４）で精製して０．２６ｇ（収率４２．５％）の表題の化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ）、７．８１−７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．６０−７．２８（１２Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｄ）、４．２３（１Ｈ、ｔ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、３．６８（２Ｈ、ｓ）、３．４６（４Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．４５（４Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）
【０１３７】
記載例６：３−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
１０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液中の２１４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例５の化合物）の溶液を２時間還流した。溶液を濃縮し、残渣アセトンに懸濁し、溶媒を再び濃縮して表題の粗化合物を塩酸塩として得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．７０（１Ｈ、ｂｒ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．０７−７．５０（１１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．２２（４Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｂｒ）、４．３７（２Ｈ、ｄ）、４．２７（１Ｈ、ｔ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．５９−２．５５（１３Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｍ）
【０１３８】
記載例７：４−｛１−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
記載例６の粗４−｛１−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．３２ｍｍｏｌ）、１８２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、１６２ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、６５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン、５ｍｌのＴＨＦおよび３ｍｌのアミレンで安定化したＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を濃縮して残渣を１０ｍｌの水および１０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を０．５ＮのＮａＯＨ水溶液、１０ｍｌの水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／２）で精製して６８ｍｇ（収率２７．５％）の表題の化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０（１Ｈ、ｄ ｂｒ）、８．１８−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．５１−７．１８（１６Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｄ）、４．２３（１Ｈ、ｔ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、３．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．３１（４Ｈ、ｍ）、２．２２−１．８６（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．２１（６Ｈ、ｍ）、１．０５（３Ｈ、ｔ）
【０１３９】
記載例８：３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
１．８７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例Ｄの化合物）、２．０７（５．８ｍｍｏｌ）の（ｆｍｏｃ−４−アミノ）−ピペリジン塩酸塩、１．４９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、１ｇのフッ化カリウムおよび４５ｍｌのＴＨＦの混合物を還流しながら４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、４０ｍｌのＡｃＯＥｔおよび４０ｍｌの水に溶解した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、有機相をプールした。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／１）で精製して２．３ｇの表題の化合物（収率７３．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１２−１．４７（ｍ、２Ｈ）；１．８３（ｍ、２Ｈ）；２．０５（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．６９（ｓ、２Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；４．１７（ｔ、１Ｈ）；４．３７（ｄ、２Ｈ）；４．６２（ｄ ｂｒ、１Ｈ）；７．２２−７．８２（ｍ、１５Ｈ ａｒ）；７．９０（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）；８．１６（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１４０】
記載例９：３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
３０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液中の２．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例８の化合物）の溶液を２時間還流した。溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。アセトンを残渣に添加して蒸発させ、水を共沸によって除いた。この工程を３回繰り返し、最終残渣を減圧下で５０℃で乾燥させ、２．３４ｇの粗酸を得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３２−１．８３（ｍ、４Ｈ）；２．７２−３．１８（ｍ、４Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；４．０２−４．４５（ｍ ｂｒ、５Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；７．２３−７．４８（ｍ、４Ｈ ａｒ）；７．５２−８．０７（ｍ、１１Ｈ ａｒ）；８．１３−８．１７（２Ｈ ａｒ）
【０１４１】
記載例１０：｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
４００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載例９の化合物）、３９８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、２８３ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１３３ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン、１０ｍｌの無水ＴＨＦおよび６ｍｌのアミレンで安定化させたＣＨ_２Ｃｌ_２を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を１０ｍｌのＡｃＯＥｔおよび１０ｍｌの水に溶解した。有機相を１０ｍｌの０．５ＮＮａＯＨ水溶液、そして水で中性になるまで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９９／１）で精製して１４７ｍｇ（３０％）の表題の化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．９０−１．９２（ｍ、１５Ｈ）；１．１７（ｄ、３Ｈ）；２．４２（ｍ、２Ｈ）；３．０９（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；４．０２（ｍ、１Ｈ）；４．２１（ｍ、３Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；７．１４−７．９５（ｍ、１６Ｈ ａｒ）；８．０４（１Ｈ ａｒ）；８．５６（ｂｒ、１Ｈ）
【０１４２】
記載例１１：３−（２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
０．２５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（ＲＮ１５９８７４−２６−７）、０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例Ｄの化合物）、０．５ｇのフッ化カリウム、０．７６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１５ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をメチレンクロリドに溶解した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５／０．５）で精製して０．５ｇ（収率７７％）の表題の化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１５（１Ｈ、ｄｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７９（１Ｈ、ｔｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔｄ）、７．４８（５Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、３．６９（２Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．８７−１．３８（８Ｈ、ｍ）
【０１４３】
記載例１２：３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
この化合物は、１−（４−ピペリジンイル）−２−ピペリドンを用いて記載例１１の手順にしたがって調製した。表題の化合物を８３％の収率で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１５（１Ｈ、ｄｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｔｄ）、７．５５−７．３８（６Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｔ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｔ）、２．１３−１．８８（４Ｈ、ｍ）、１．７７−１．４２（４Ｈ、ｍ）
【０１４４】
記載例１３：３−（２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
１０ｍｌの６Ｎ塩酸中の０．５ｇの粗３−（２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例１１の化合物）の溶液を２時間還流した。酸を濃縮し、残渣を少量のアセトンで３回洗浄して、乾燥後、０．５５ｇの表題の粗化合物塩酸塩を得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１４５】
記載例１４：３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
０．５５ｇの３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例１２の化合物）に記載例３の手順を適用して０．６４ｇ（およそ１００％）の表題の粗化合物を塩酸塩として得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１４６】
記載例１５：［１，４’］ビピペリジニル−３，１’−ジカルボン酸１’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、２５５２―４に関連する手順である。
２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエチルニペコテートおよび３．７２ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）の チタンＩＶイソプロポキシドの混合物を室温で３時間攪拌した。エタノール（１０ｍｌ）を添加し、その後０．４２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のシアノホウ化水素ナトリウムを添加し、１６時間攪拌しつづけた。混合物を２ｍｌの水で処理し、固体をろ過手段（即ち、Ｃｌａｒｃｅｌ（登録商標））を用いてろ過して取り出した。ろ過ケーキをエタノールで２回洗浄し、すべての溶媒画分を混合して濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで処理した。不溶性画分をＣｌａｒｃｅｌ（登録商標）でろ過して除き、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２００ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５）で精製して０．９２ｇ（２８％）の表題の化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１７（ｔ、３Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．２５−１．９０（ｍ、８Ｈ）；２．１４−３．００（ｍ、９Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｑ、２Ｈ）
【０１４７】
記載例１６：［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル、ビストリフルオロ酢酸塩．
５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、５ｍｌのメチレンクロリド中の０．９ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の［１，４’］ビピペリジニル−３，１’−ジカルボン酸１’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（記載例１５の化合物）の溶液に滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の濃縮後、残渣をジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、１．２５ｇ（９３．８％）の表題の化合物を濃厚な油として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２０（ｔ、３Ｈ）；１．４０−２．１０（ｍ、６Ｈ）；２．１９（ｍ、２Ｈ）；２．６８−３．６０（ｍ、１０Ｈ）；４．１２（ｑ、２Ｈ）；８．６５（幅広いバンド、１Ｈ）；８．９４（幅広いバンド、１Ｈ）；１０．２（幅広いバンド、１Ｈ）
【０１４８】
記載例１７：１’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の粗３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（記載例Ｄの化合物）（７０％のバッチ、０．３５ｍｍｏｌに対応）、０．１９ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル、（記載例１６の化合物）、１７５μｌ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの溶液を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣによると反応は完了しておらず、したがって１００ｍｇのＫＦを添加して混合物を５０℃でさらに４時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、再び濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ）（溶出：まずＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）で精製して０．１０５ｇ（５３．８％）の表題の化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（ｔ、３Ｈ）；１．３１−３．０８（ｍ、１８Ｈ）；１．７１（ｓ、９Ｈ）；３．６１（ｓ、２Ｈ）；４．１１（ｑ、２Ｈ）；７．３８−７．５５（ｍ、５Ｈ ａｒ）；７．５８（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；７．７０（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；７．９０（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１４９】
記載例１８：１’−（４−カルボキシ−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル（記載例１７の化合物）、１ｍｌのメチレンクロリドおよび０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮して残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、ろ過し、再び粉砕して、ろ過して減圧下で乾燥させて０．１０６ｇの表題の化合物をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（ｔ、３Ｈ）；１．４９（ｍ、１Ｈ）；１．８７−２．３１（ｍ、６Ｈ）；２．４５（ｍ、２Ｈ）；２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．９５−３．６８（６Ｈ）；４．１３（ｑ、２Ｈ）；４．２５（ｓ、１Ｈ）；７．１０（幅広いバンド、１Ｈ）、７．４０−７．５１（５Ｈ ａｒ）；７．６６（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；７．８３（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；８．１９（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）；８．２６（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１５０】
記載例１９：７−メトキシ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
１６ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載例Ａの開始物質と類似の方法で調製）を４００ｍｌの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、９．５２ｍｌ（１２６．９３ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドを滴下した。２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣を１５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、すばやく２００ｍｌのＭｅＯＨおよび２００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液に滴下した。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃで処理して１％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した；有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で粉砕した後、１９ｇの表題の化合物を暗色粉末として回収し、さらに精製せずに用いた。
ＩＲ（ＫＢｒ）３０６７、２９４７、１９１８、１７２９、１６３４、１５８１、１２４６、８４６ｃｍ^−１
【０１５１】
記載例２０：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
４．７ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例１９の化合物）、５．５ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド、０．５ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の過酸化ジベンゾイル、３．８５ｇ（２３ｍｍｏｌ）の４−ピペリジノピペリジンおよび３．１８ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３から、ＣＨ_３ＣＮ中で室温で４時間攪拌することにより、記載例Ｂおよび記載例１のように調製した。表題の化合物（６．２ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０、２９３８、１７１２、１６１２、１３５２、１２６８、１１７４、７０４ｃｍ^−１．
【０１５２】
記載例２１：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩酸塩
６．０ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例２０の化合物）および５０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌから記載例２のように調製して、４．７ｇのわずかに褐色の粉末を得た。
ＩＲ：（ＫＢｒ）３４５３、２９３９、２５３２、１７１４、１６０７、１５９８、１２７１、１０７２、９６０、７７９、７０５ｃｍ^−１
【０１５３】
記載例２２：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸臭化水素酸塩
５．５ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例２０の化合物）を１００ｍｌの４８％ＨＢｒに溶解し、溶液を６時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、７．２ｇの暗色粉末を得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
Ｃ_２７Ｈ_３０ＢｒＮ_３Ｏ_３．２ＨＢｒ
ＭＷ＝６８６．２８
【０１５４】
記載例２３：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１．７ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸臭化水素酸塩（記載例２２の化合物）、０．６７ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、１．８８ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１．３８ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）のＴＥＡをＣＨ_２Ｃｌ_２およびＴＨＦの１：１混合物に溶解し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌し、放置して室温まで冷却して一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相をＮＨ_４ＯＨで３回、次いで水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびＴＥＡ（６ｍｌ）の存在下でＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した残渣を、５ｐｓｉで２時間水素化した。懸濁液をろ過して蒸発させて乾燥させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９０／１０／１）で精製した。粗化合物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、０．２３ｇの表題の化合物を黄色粉末として得た。
［ａ］_Ｄ ^２０＝−４１．８８（ｃ＝０．２２、ＭｅＯＨ）
【０１５５】
記載例２４：７−クロロ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
６−クロロイサチン（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、［ＣＡＳ６３４１−９２−０］、をＫＯＨ（４．７ｇ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で３０分間攪拌後、プロピオフェノン（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４時間還流し、溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いでクエン酸で酸性化した。得られた沈殿をろ過して乾燥させ、５ｇの表題の化合物をベージュ色粉末として得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＮＯ_２
ＭＷ＝２９７．７４
【０１５６】
記載例２５：７−クロロ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
７−クロロ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（２．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）（記載例２４に記載のように調製）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）に懸濁し、オキサリルクロリド（２．５ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を０℃でマグネティックスターラーで撹拌しながら滴下した。１５分後、２滴のＤＭＦを添加した。反応はガス放出を伴い激しいものであった。混合物を固体が完全に溶解するまで（約３時間）室温で撹拌した。溶液を蒸発させた。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に再び溶解し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（４ｇ）および（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（２．５ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に温度を１０−１５℃に維持しながらゆっくりと滴下した。暗色溶液を室温で１時間放置し、１時間還流した。有機相を水、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。粗残渣をｉＰｒ_２Ｏ中で粉砕した。ろ過後、１．６ｇの表題の化合物を得た。ｍｐ＝２０４−２０７℃。収率：４１％
【０１５７】
記載例２６：３−ブロモメチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
７−クロロ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ；記載例２５において調製した化合物）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（３０ｍｌ）に懸濁し、初期温度に昇温して還流した。過酸化ジベンゾイル（約３０ｍｇ）を注意深く一部ずつ添加し、溶液を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）に再び溶解し、ろ過した。次いでＤＣＭを蒸発させ残渣をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、表題の化合物０．４ｇを粉末として得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１５８】
記載例２７：３−ブロモメチル−７−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
６−フルオロイサチン［ＣＡＳ３２４−０３−８］およびプロピオフェノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−７−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１５９】
記載例２８：３−ブロモメチル−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
７−フルオロイサチン［ＣＡＳ３１７−２０−４］およびプロピオフェノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１６０】
記載例２９：３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
５−フルオロイサチンおよびプロピオフェノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１６１】
記載例３０：３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
イサチンおよび１−（２−チエニル）−１−プロパノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１６２】
記載例３１：３−ブロモメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
イサチンおよび（２−フルオロ）プロピオフェノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１６３】
記載例３２：３−ブロモメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
イサチンおよび（４−フルオロ）プロピオフェノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１６４】
記載例３３：３−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
イサチンおよび（４−トリフルオロメチル）プロピオフェノンから開始して記載例２４−２６に記載の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドを調製した。
【０１６５】
実施例１：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−ベンジル−アミド
０．５４ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載例２の化合物）の粗トリ塩酸塩、０．５７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび６９０μｌのトリエチルアミンを１２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。７ｍｌのメチレンクロリド中の０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシベンジルアミン（ＲＮ７３６０４−３１−６）の溶液を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＡｃＯＥｔで処理し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９４／６／０．６）にかけ、ジイソプロピルエーテル中で結晶化させて１１０ｍｇ（収率２０．６％）の表題の化合物をベージュ色結晶として得た。
Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５３４．７０
【０１６６】
実施例２：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ベンジルアミド
実施例１の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（記載例２の化合物）およびベンジルアミンから調製した。
Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝５１８．７０
【０１６７】
実施例３：３−［１，４’］−ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
実施例１の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（記載例２の化合物）および１−フェニルエタノールアミンから調製した。
Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５４８．７３
【０１６８】
実施例４：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド
実施例１の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（記載例２の化合物）および３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピルアミンから調製した。
Ｃ_３６Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５６２．７５
【０１６９】
実施例５：２−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
６６ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の４−｛１−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（記載例７の化合物）、０．０１３ｍｌのピペリジンおよび２ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で２６時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、まずＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９０／９／１）で精製して２６ｍｇ（収率５５％）の表題の化合物をベージュ色固体として得た。
Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ
ＭＷ＝５４７．７４
【０１７０】
実施例６：３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１４５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（記載例１０の化合物）、７ｍｌのＤＭＦ、８ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および２７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のピペリジンの混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出、まずＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９９／１０／１）で精製した。所望の画分を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、注意深く乾燥させた後、１１０ｍｇの表題の化合物を白色結晶として得た。
Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝４７０．６６
【０１７１】
実施例７：３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
記載例１０および実施例６にしたがって表題の化合物を合成した。
Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝４６４．６１
【０１７２】
実施例８：３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例１０および実施例６にしたがって、表題の化合物を合成した。
Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝４９２．６６
【０１７３】
実施例９：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド
実施例１の手順にしたがって、記載例２の化合物および（Ｓ）１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミナから開始して表題の化合物を合成した。
Ｃ_３７Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝５５８．７７
【０１７４】
実施例１０：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド
実施例１の手順にしたがって、記載例２の化合物および（Ｒ）１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミナから開始して表題の化合物を合成した。
Ｃ_３７Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝５５８．７７
【０１７５】
実施例１１：３−（２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の粗３−（２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載例１３の化合物）、０．４４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０，６５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．１６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン、１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのアミレンで安定化したメチレンクロリドの混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮して残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）で精製して０．３６０ｇ（収率５７％）の表題の化合物を白色固体として得た。
Ｃ_３５Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５４６．７１
【０１７６】
実施例１２：３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
実施例１の手順を、０．６４０ｇの粗３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載例１４の化合物）に適用して精製後、０．３８ｇの表題の化合物をベージュ色固体として得た。
Ｃ_３４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５３２．６８
【０１７７】
実施例１３：１’−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
０．３４２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１’−（４−カルボキシ−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル（記載例１８の化合物）、３５０μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２９０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、８ｍｌの無水ＴＨＦ、１１２μｌ（０．７６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンおよび５ｍｌのメチレンクロリドの混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を濃縮して残渣を３５ｇシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）で精製して２９０ｍｇの粗化合物を得た。同じ溶出での４０ｇシリカゲルでの新たなクロマトグラフィーにより０．０９ｇの純粋な表題の化合物を得た。
Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝６１０．８４
【０１７８】
実施例１４：１’−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸
０．１９ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１’−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１３の化合物）、３ｍｌのエタノールおよび６２０μｌの１Ｎ水酸化リチウム水溶液の混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していないことが確認され、２００μｌのＬｉＯＨを添加し、混合物をさらに１５時間攪拌した。エタノールの濃縮後、混合物を水に溶解しＫＨＳＯ_４の飽和溶液で酸性化した。化合物をメチレンクロリドで抽出するという試みはうまくいかず、混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を２５ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９／１／０．１）で精製して０．１３ｇ（７４％）の表題の化合物を得た。
Ｃ_３６Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝５８２．７８
【０１７９】
実施例１５：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例２３の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩酸塩（記載例２２の化合物）から調製した。
Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５５４．７７
【０１８０】
実施例１６：［３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−イルオキシ］−酢酸エチルエステル
１．０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例２３の化合物）、０．６２ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および触媒量のヨウ化カリウムを２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに懸濁した。０．３ｍｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のエチルブロモ酢酸塩を添加し、スラリーを６０℃で１０時間攪拌し、室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣をＨ_２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ともに収集した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５／０５）で精製して粗化合物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕して０．８１ｇの表題の化合物を得た。
Ｃ_４０Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_４
ＭＷ＝６４８．８４
【０１８１】
実施例１７：［３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−イルオキシ］−酢酸ジ塩酸塩
０．３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の［３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（実施例１６の化合物）を１５ｍｌの２０％ＨＣｌに懸濁し、混合物を４時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕して０．２５ｇの表題の化合物を暗色粉末として得た。
Ｃ_３８Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_４・２ＨＣｌ
ＭＷ＝６９３．８０
【０１８２】
実施例１８：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
記載例２３の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸臭化水素酸塩（記載例２２の化合物）から調製した。
Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５４８．７３
【０１８３】
実施例１９：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
０．３ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−イルオキシ］−酢酸ジ塩酸塩（実施例１７の化合物）を２５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、０．２５ｇのホウ化水素ナトリウムを添加し、混合物を６時間還流した。冷却後、１０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ溶液を滴下した。溶液をエチルエーテルで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性、ｐＨ＝１２にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ともに回収しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた有機相を、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５／０５）で精製した。粗化合物をイソプロピルエーテル中で粉砕して０．０８ｇの表題の化合物をわずかに黄色の粉末として得た。
Ｃ_３８Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_３．
ＭＷ＝６４８．８４
【０１８４】
実施例２０：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−カルバモイルメトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミドジ塩酸塩
０．２８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例２３の化合物）、０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および触媒量のヨウ化カリウムを１０ｍｌのＣＨ_３ＣＮに懸濁した。０．１ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）のブロモアセトアミドを添加し、スラリーを５０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却して蒸発させて乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９５／５／０５）で精製した。粗化合物をＭｅ_２ＣＯに溶解しジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液で処理した。スラリーを減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、ろ過して減圧下で４０℃で乾燥させ、０．１ｇの表題の化合物を白色粉末として得た。
Ｃ_３８Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_３．
ＭＷ＝６１９．８２
【０１８５】
実施例２１：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例２３の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸臭化水素酸塩（記載例２２の化合物）から表題の化合物を帯黄色粉末として調製した。
Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５７６．７８
【０１８６】
実施例２２：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例２３の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩酸塩（記載例２１の化合物）から表題の化合物を白色粉末として調製した。
Ｃ_３８Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_２
ＭＷ＝５９０．８１
【０１８７】
実施例２３：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
記載例１０の手順にしたがって、３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（記載例２の化合物）から調製した。
Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝５１０．７２
【０１８８】
実施例２４：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の、記載例２６のようにして調製した化合物、３−ブロモメチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ，）の溶液を３時間還流した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させて乾燥させた後、残渣をｉＰｒＯ_２中で粉砕して１７ｍｇの表題の化合物をベージュ色結晶として得た。
Ｃ_３５Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ
ＭＷ＝５７３．２２
【０１８９】
実施例２５：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−７−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例２７において調製した、３−ブロモメチル−７−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３５Ｈ_４５ＦＮ_４Ｏ
ＭＷ＝５５６．７７
【０１９０】
実施例２６：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例２８において調製した、３−ブロモメチル−８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３５Ｈ_４５ＦＮ_４Ｏ
ＭＷ ＝ ５５６．７７０
【０１９１】
実施例２７：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例２９において調製した、３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリド−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_４ＯＳ
ＭＷ＝５４４．８００
【０１９２】
実施例２８：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例３０において調製した、３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３５Ｈ_４５ＦＮ_４Ｏ
ＭＷ＝５５６．７６６
【０１９３】
実施例２９：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例３２において調製した、３−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３５Ｈ_４５ＦＮ_４Ｏ
ＭＷ＝５５６．７６６
【０１９４】
実施例３０：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例３３において調製した３−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３６Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝６０６．７７７
【０１９５】
実施例３１：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例３１において調製した３−ブロモメチル−２−（２−フルオロフェニル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
【０１９６】
実施例３２：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
５−トリフルオロメチルイサチン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３５、７３０３、１９９４）から開始して記載例２４−２６において調製した、３−ブロモメチル−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより、表題の化合物を得た。
Ｃ_３６Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝６０６．７８
【０１９７】
実施例３３：３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−２−フェニル−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
６−トリフルオロメチルイサチン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３５、７３０３、１９９４）から開始して記載例２４−２６において調製した、３−ブロモメチル−２−フェニル−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドと、４−ピペリジノ−ピペリジンを実施例２４に記載の手順にしたがって反応させることにより表題の化合物を得た。
Ｃ_３６Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝６０６．７８
【０１９８】
【表２―１】

【表２―２】

【表２―３】

【表２―４】

【表２―５】

【表２―６】

【０１９９】
【表３―１】

【表３―２】

【表３―３】

【表３―４】

【０２００】
【表４】

【０２０１】
【表５―１】

【表５―２】

【表５―３】

Claims (32)

1. 下記式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または水和物：
   

   

   （式中、
   Ｒ_１はＨまたはアルキルであり；
   Ｒ_２は−Ｒ_８Ｒ_９であり；
   Ｒ_８は単結合または１または複数のヒドロキシによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
   Ｒ_９は１または複数のヒドロキシ、アルコキシまたはアルコキシアルキルによって置換されていてもよいアリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
   Ｒ_３は１または複数のヒドロキシあるいは１または複数のフッ素によって置換されていてもよいＨまたはアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
   Ｒ_４は−ＮＲ_１０Ｒ_１１であり；
   Ｒ_１０およびＲ_１１は独立にＨまたはアルキルから選択されるか、あるいはＲ_１０およびＲ_１１はそれらが結合している窒素原子と共に３−８員環を含む飽和または不飽和複素環を形成し、ここで複素環は非置換であっても１または複数回、１または複数の置換基Ｒ_１２によって置換されていてもよく；
   Ｒ_１２はオキソまたは−Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５であり、ここでＲ_１３は単結合またはアルキルであり、Ｒ_１４はＯＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏであり、そしてＲ_１５はＨまたはアルキルであり；
   Ｒ_５はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環あるいは縮合環芳香族複素環基であり、該基は非置換であっても１または複数回、以下から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく：フルオロなどのハロ、アルキルまたはフルオロアルキルなどのハロアルキル；
   Ｒ_６はＨまたは３までの以下の群から独立に選択される置換基を表し：アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルコキシアミド、アルコキシカルボキシラートまたはそのエステル化誘導体；
   Ｒ_７はＨまたはハロであり；
   ａは１−６であり；そして、
   Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はいずれも１または複数のハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソによって置換されていてもよく；
   ただし、該化合物はＲ_７がＨ、Ｒ_５が非置換フェニル、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびａが以下の組合せ：
   

   

   

   

   のいずれかから選択される化合物ではないことを条件とする）。
2. Ｒ_３がメチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_８が単結合を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ_８がヒドロキシメチルを表す請求項１または請求項２に記載の化合物。
5. Ｒ_９がフェニルまたはシクロヘキシルを表し、該フェニルまたはシクロヘキシルが非置換またはヒドロキシまたはメトキシなどのアルコキシまたはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルまたはメトキシブチルなどのアルコキシアルキルによって置換されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ_１が水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ_５が非置換フェニルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_５が、１または複数のフルオロなどのハロおよび／またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルで置換されたフェニルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ_５がＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和複素環などの複素環である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ_５が
    

    

    である、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_７が水素である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ_６が水素またはフルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルから選択される１または複数の置換基である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 該１または複数の各置換基がそれぞれ該化合物のキノリン環の５'、６'、７'または８'位に位置する、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_６が、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシなどのアルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、メトキシカルボキシラートまたはエトキシカルボキシラートなどのアルコキシカルボキシラートまたはメトキシエタノアート、エトキシエタノアートなどのそのエステル化誘導体またはメトキシアミドまたはエトキシアミドなどのアルコキシアミドである１つの環置換基を表す、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
15. 該１つの環置換基が、該化合物のキノリン環の６または７位に位置する、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ_９がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが１または複数のヒドロキシ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルによって置換されていてもよい、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ_９がシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１または複数のヒドロキシによって置換されていてもよい、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
18. ａが１、２または３である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ_１０およびＲ_１１のそれぞれが水素である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｒ_１０およびＲ_１１が、それらが結合している窒素原子と共に５員環または６員環を含む飽和複素環を形成する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
21. 該飽和複素環が１または複数のさらなる窒素原子を含む、請求項２０に記載の化合物。
22. 該飽和複素環がオキソによって置換されている、請求項２０または２１に記載の化合物。
23. 該飽和複素環がＲ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５によって置換されており、Ｒ_１３がメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、Ｒ_１５がＨまたはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
24. Ｒ_１４がＣ（Ｏ）Ｏである、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｒ_５が非置換フェニル、Ｒ_６がＨ、Ｒ_７がＨ、そしてａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が以下の組合せ：
    

    

    から選択される、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. 以下の群
    

    

    

    から選択される請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
27. 請求項１から２６にいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物の調製方法であって、該方法が、式（ＩＩ）の化合物またはその活性誘導体と：
    

    

    （式中、Ｒ'_５、Ｒ'_６、およびＲ'_７はそれぞれ式（Ｉ）について定義されたＲ_５、Ｒ_６、およびＲ_７または、それぞれＲ_５、Ｒ_６、およびＲ_７に変換可能な基であり、Ｙ'は式（Ｙ）の基またはそれに変換可能な基である）
    

    

    （式中、Ｒ_４は式（Ｉ）について定義された通りである）
    式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２、およびＲ'_３は式（Ｉ）について定義されたＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３または、それぞれＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３に変換可能な基または原子である）
    とを反応させて式（Ｉｂ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_５、Ｒ'_６、Ｒ'_７およびＹ'は先に定義した通りである）
    を形成させる工程を含み、その後、以下の１から複数の工程を行ってもよい方法：
    （ｉ）Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_５、Ｒ'_６、Ｒ'_７およびＹ'のいずれかをＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＹにそれぞれ必要に応じて変換し、式（Ｉ）の化合物を得る工程；
    （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する工程；および、
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
28. 請求項１から２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
29. 活性の治療用物質として使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物。
30. 一次症状および二次症状の治療用または予防用の、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物。
31. 一次症状および二次症状の治療用薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物の使用。
32. 哺乳類、特にヒトにおける一次症状および二次症状の治療および／または予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効かつ非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物を投与する工程を含む方法。