JP2004519432A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ_１はＨまたはアルキルであり；Ｒ_２はアリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ_３はＨまたは１以上のフッ素で置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ_４は−ＮＲ_８Ｒ_９またはＲ_１２であり；Ｒ_８はＨまたはメチルであり；Ｒ_９はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはＲ_１０Ｒ_１１であり；またはＲ_８およびＲ_９は一緒になって３−８員のヘテロサイクリック環を形成し、かかるヘテロサイクリック環は非置換であってもよく、またはＲ_１１によって１回以上置換されており；Ｒ_１０はアルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；Ｒ_１１はカルボキシまたはアルキルカルボキシであり；Ｒ_１２はＲ_１３またはＯＲ_１３であり；Ｒ_１３はＨまたは１以上のフッ素で置換されていてもよいアルキルまたはアリールであり；Ｒ_５は分枝鎖または直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環または縮合環芳香族ヘテロサイクリック基であり；Ｒ_６はＨまたは、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノもしくはジ−アルキルアミノからなる群より独立して選択される３個までの置換基を示し；Ｒ_７はＨまたはハロであり；ａは１−６であり；Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_９およびＲ_１０のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソによって１回以上置換されていてもよい］で示されるある特定の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、かかる化合物の製造法、かかる化合物を含んでなる医薬組成物ならびにかかる化合物および組成物の医学における使用。

Description

【０００１】
ＮＫ−３およびＮＫ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキサミド誘導体
本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物、および医薬における該化合物の使用に関する。
【０００２】
哺乳類ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）を含むタチキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３）が存在することが薬理学的および分子生物学的に証明されており、ＮＫＢは、低アフィニティーで他の２つの受容体も認識するが、ＮＫ_３に優先的に結合する（Maggiら、1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチド性ＮＫ₃受容体アンタゴニストは公知であり（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチド性ＮＫ₃受容体アゴニストを用いての知見は、ＮＫＢが、ＮＫ₃受容体を活性化することにより気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力のモジュレーションにおいて重要な役割を有することを示唆している（MyersおよびUndem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679；Countureら、1993, Regul. Peptides, 46, 426-429；MccarsonおよびKrause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720；Arenasら、1991, J. Neurosci., 11, 2332-8）。しかしながら、公知のアンタゴニストは、そのペプチド様性質により、代謝の観点から非常に不安定であり、実用的な治療剤として役に立たないようである。
国際特許出願公開番号ＷＯ００／３１０３７には、非ペプチドＮＫ−３アンタゴニストであり、ＮＫ−２アンタゴニスト活性を有することが示されているある種の化合物が開示されている。これらの化合物は、タチキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲の臨床症状の予防および治療における使用の可能性があることが開示されている。
【０００４】
この度、本発明者らは、さらに強力な非ペプチドＮＫ−３アンタゴニストの新規な一群を見出した。また、新規化合物は、代謝の観点から公知のペプチド性ＮＫ−３受容体アンタゴニストよりもかなり安定であり、治療的に有用である可能性がある。また、新規化合物は、良いＮＫ−２アンタゴニスト活性を有しており、したがって、タチキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲の臨床症状の予防および治療における使用の可能性があると考えられる。
【０００５】
これらの症状は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進、咳；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節症、慢性関節リウマチおよび炎症痛；神経原性炎症または末梢性ニューロパシー、アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；眼疾患、例えば眼炎症、結膜炎、春季結膜炎等；皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒、例えば皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫反応、例えば移植組織の拒絶反応、および免疫増強または抑制に関連する障害、例えば全身性紅斑性狼瘡；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば内臓のニューロン制御に付随する障害、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠中の子癇前症に続く、高血圧、蛋白尿、凝固障害ならびに末梢および脳浮腫（以下、「原発性症状」という）を含む。
【０００６】
また、ある種のこれらの化合物は、ＣＮＳ活性を示し、したがって、中枢神経系の障害、例えば不安、鬱病、精神病および精神分裂症；神経変性障害、例えばＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣障害（例えば、癲癇）；脱髄性疾患、例えば多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症ならびに他の神経病理学的障害、例えば糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシーおよび神経痛；嗜癖障害、例えばアルコール症；ストレス関連体性障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば肩／手症候群；気分変調障害；摂食障害（例えば、食物摂取疾患）；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症および好酸性肝蛭症；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管痙攣性疾患、例えばアンギナ、片頭痛およびレーノー病、ならびに痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するか、または付随する症状、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、「続発性症状」と記す）の治療において特に使用されるものであると考えられる。
【０００７】
また、新規化合物は改善された経口バイオアベイラビリティーを示す。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過小活性）が患者の兆候に関与する程度を評価するための診断ツールとして有用であると考えられる。
【０００８】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】

（Ｉ）
【０００９】
［式中：
Ｒ_１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_２はアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_３はＨまたは１つもしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ_４は−ＮＲ_８Ｒ_９またはＲ_１２であり；
Ｒ_８はＨまたはメチルであり；
Ｒ_９はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはＲ_１０Ｒ_１１であるか；またはＲ_８およびＲ_９は一緒になって、非置換であってもよく、またはＲ_１１により１回またはそれ以上置換されている３−８員のヘテロサイクリック環を形成し；
【００１０】
Ｒ_１０はアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ_１１はカルボキシまたはアルキルカルボキシであり；
Ｒ_１２はＲ_１３またはＯＲ_１３であり；
Ｒ_１３はＨまたは１つもしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_５は分枝鎖または直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは単環もしくは縮合環芳香族ヘテロサイクリック基であり；
【００１１】
Ｒ_６はＨまたはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノから成る群から独立して選択される３つまでの置換基を意味し；
Ｒ_７はＨまたはハロであり；
ａは１〜６であり；および
Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］
【００１２】
で示され、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がシクロアルキルであり、Ｒ_３がメチルであり、Ｒ_４がＮＨ_２であり、Ｒ_５がフェニルであって、Ｒ_６およびＲ_７がＨである化合物以外の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物が提供される。
【００１３】
好ましくは、Ｒ_３はメチルまたはエチルまたはイソプロピルを意味する。
適当には、Ｒ_２は非置換フェニルまたは非置換シクロヘキシルを意味する。
有利には、Ｒ_１は水素を意味する。
好ましい具体例において、Ｒ_５は非置換フェニルである。
有利には、Ｒ_６およびＲ_７の各々は水素を意味する。
適当には、ａは１、２または３である。好ましくは、ａは１である。
【００１４】
いくつかの具体例において、Ｒ_４は−ＮＲ_８Ｒ_９であり、Ｒ_８およびＲ_９はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、５または６員の飽和ヘテロサイクリック環を形成する。有利には、該ヘテロサイクリック環は、Ｒ_１１によって少なくとも１回置換されている。該ヘテロサイクリック環は、例えば、Ｒ_１１によってそのメタ−またはパラ−位で１回置換されている６員環であってもよい。
【００１５】
他の有利な具体例において、Ｒ_４は−ＮＲ_８Ｒ_９であって、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_９はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはＲ_１０Ｒ_１１であり、ここに、Ｒ_１０はフェニルである。適当には、Ｒ_９は−Ｒ_１０Ｒ_１１であり、Ｒ_１１はフェニル基Ｒ_１０にメタ−またはパラ−結合している。該Ｒ_１１はカルボキシレートまたはカルボキシアルキル、例えば、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルであってもよい。
また別の有利な具体例において、Ｒ_４はＲ_１２であって、Ｒ_１２はＯＨまたはＯＭｅである。
【００１６】
特に好ましい具体例において、ａは１であり、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_５は非置換フェニルであり、Ｒ_７は水素であり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は以下の組み合わせから選択される：
【００１７】
【表１】

【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１つの不斉中心、例えば、式（Ｉ）で示される化合物中に星印（＊）で標された炭素原子を有し、したがって、１つ以上の立体異性体形態が存在し得る。本発明は、これらの全ての立体異性体形態およびラセミ体を含むこれらの混合物にまで及ぶ。特に、本発明は、式（Ｉ）において星印された炭素原子が式（Ｉａ）：
【化２】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは基：
【化３】

を意味する］
に示される立体化学を有する化合物を含む。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤よび担体を除いて、医薬上許容されるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる物質を含まないことを意味する。
実質的に純粋な形態は、一般的に、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除いて）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００２０】
一の好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物における該形態を包む。塩および溶媒和物の場合、付加的イオンおよび溶媒部分もまた非毒性でなければならない。
適当な塩は医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩は、慣用的な医薬酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が存在する場合にはその塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩を含む。
【００２１】
酸性部分の適当な塩は、アルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、または、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩を含む。
【００２２】
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を含む。
【００２３】
単独で使用されるか、または他の基の一部を形成する（「アルコキシ」基のように）場合、「アルキル」なる用語は、（特記されない限り）１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基を含む。
単独で使用されるか、または他の基の一部を形成する（「シクロアルキルアルキル」基のように）場合、「シクロアルキル」なる用語は、（特記されない限り）３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素環員を含有する環状飽和または不飽和炭素環を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロオクチルが挙げられる。
単独で使用されるか、または他の基の一部を形成する場合、「アルケニル」なる用語は、（特記されない限り）少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含み、２〜１２個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭素鎖を意味する。
【００２４】
「カルボサイクリック」なる用語は、シクロアルキルおよびアリール環を意味する。
「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチル、好ましくは、特記されない限り、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される５つまで、好ましくは３つまでの置換基を含んでいてもよいフェニルを含む芳香族基を意味する。
「芳香族ヘテロサイクリック基」なる用語は、５〜１２個、適当には５または６個の環原子を含有し、該環または各々の環中にＳ、ＯまたはＮから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環を含む基を意味する。
「アルキルカルボキシ」、「シクロアルキルアルキル」等のような複合用語は、連結基である該用語において後に挙げられる基と共に、２つの連結基を含む化合物の成分を意味し、したがって、「アルキルカルボキシ」は、(アルキル)−ＣＯＯ−を意味し、一方、「シクロアルキルアルキル」は、(シクロアルキル)−(アルキル)−を意味する。
【００２５】
特記されない限り、ヘテロサイクリック基に関する適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４つまでの置換基を含むか、または、隣接炭素原子上のいずれか２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくは、ベンゼン環を形成することができ、ここに、該２つの置換基により表されるアリール基の炭素原子は、それ自体、置換されていてもまたは非置換であってもよい。
特記されない限り、本発明による化合物の一部を形成する置換基は非置換であることが理解されるだろう。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を意味する。
本明細書で使用される場合、「アシル」なる用語は、酸の残基、特に、アルキル−またはアリール−カルボニル基のようなカルボン酸の残基を含む。
【００２６】
本発明はまた、一の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】

（ＩＩ）
［式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_５およびＸ’は、それぞれ、式（Ｉ）のＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_５およびＸと同意義であるか、またはそれぞれＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_５およびＸに変換できる基である］
で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化５】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２およびＲ’_３は、それぞれ、式（Ｉ）のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３と同意義であるか、またはＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３に変換できる基または原子である］
で示される化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）：
【００２８】
【化６】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は上記の通りである］
で示される化合物を形成し、
ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
【００２９】
（ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれか１つを、それぞれ、所望のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること；
を行うことを含む方法を提供する。
【００３０】
別の基に変換できる適当な基は、上記した基の保護形態のものを含む。
適当には、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は、各々、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７またはその保護形態を意味する。
式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が好ましい。
式（ＩＩ）で示される化合物の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物または誘導体の過渡的な活性形態であり、ここに、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、異なる基または原子により、例えば、ハロゲン化アシル、好ましくは、塩化物、またはアシルアジドまたは無水カルボン酸により置換されている。
【００３１】
他の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシル基とアルキルクロロホルメートとの間で形成される混合無水物；活性エステル、例えばシアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを含み；別法として、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化することができる。
【００３２】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選択された特定の化合物に関して適当な慣用的な条件下で行われる。一般的には、式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、活性誘導体を製造するために使用される場合と同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、式（Ｉｂ）で示される化合物を形成する前に、その系で、活性誘導体を製造し、その後、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物を製造する。
【００３３】
例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は：
（ａ）最初に、酸塩化物を調製し、ついで、適当な非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度で、無機または有機塩基の存在下、該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせることにより；または
（ｂ）適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化過程を回避させるＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972を参照のこと）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）混合物中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば０℃で、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより、
行うことができる。
【００３４】
好ましい反応を下記スキーム１に記載する：
【化７】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は上記と同意義である］
【００３５】
スキーム１において、化合物（ＩＩ）の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを利用する場合、化合物（Ｉｂ）に変換する前に、化合物（ＩＩ）に加水分解することが必要とされる。かかる加水分解は、酸性条件下、例えば１０〜３６％の塩酸、３０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
式（Ｉｂ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に変換することができるか、または式（Ｉ）で示される一の化合物を、適当な置換基の相互変換により、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができることは理解されるだろう。したがって、式（Ｉ）および式（Ｉｂ）で示されるある種の化合物は、本発明の別の化合物の形成において有用な中間体である。
【００３６】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７の少なくとも１つが、それぞれ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７以外である上記式（Ｉｂ）で示される化合物を変換することにより式（Ｉ）で示される化合物を得ること、；および、ついで、必要な場合、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること、
を行うことを含む方法を提供する。
適当には、式（Ｉｂ）で示される化合物において、変化できるＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は、それぞれ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７であるか、またはこれらはその保護形態である。
【００３７】
上記変換、保護および脱保護は、適当な慣用的な試薬および条件を用いて行い、さらに以下に記載する。
Ｒ_２がＣ_５またはＣ_７シクロアルキル基であり、Ｒ_３がメチルであり、Ｒ_１がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130-4135に記載されている。Ｒ_２がフェニルであり、Ｒ_３がイソプロピルであり、Ｒ_１がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、例えば、Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745-6に記載されている。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の市販の化合物であるか、またはこれらは公知の化合物から、公知の方法または公知の化合物を製造するために用いられるそれに類似した方法、例えばLiebigs Ann. der Chemie, (1936), 523, 199に記載の方法により製造することができる。
【００３８】
本発明のいくつかの具体例において、式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＩＶ）：
【化８】

［式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_５およびａは上記と同意義であり、Ｌ_１は、ハロゲン原子、例えば臭素原子を意味する］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）：
【化９】

（Ｖ）
［Ｒ’_４は式（Ｉ）の記載と同意義のＲ_４であるか、またはその保護形態である］
で示される化合物とを反応させることにより製造される。
【００３９】
適当には、Ｒ’_４はＲ_４である。
適当には、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、慣用的なアミノ化条件下で行われ、例えば、Ｌ_１が臭素原子である場合、該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、所望の生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、通常、外界温度で行われ；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ_２ＣＯ_３の存在下で行われる。
【００４０】
式（Ｖ）で示される化合物は公知の市販されている化合物であるか、またはこれらは、公知の化合物を製造するために用いられる方法に類似の方法；例えば、the Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 ; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555またはProtective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991) に記載の方法または本明細書に記載される別の方法を用いて製造することができる。
【００４１】
ａが１である場合、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化１０】

［式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７およびＲ’_５は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルの適当なハロゲン化により製造することができる。
【００４２】
適当なハロゲン化剤は、必要とされるハロゲン原子の性質に応じた慣用的な試薬であり、例えば、Ｌ_１が臭素である場合、好ましいハロゲン化剤はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
式（ＶＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルのハロゲン化は、適当には、慣用的な条件で行われ、例えば、臭素化は、不活性溶媒、例えば四塩化炭素（ＣＣｌ_４）または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ_３ＣＮの中、求める生成物の適当な形成速度が得られるいずれかの温度、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のような高温、例えば８０℃で、ＮＢＳで処理することにより行われ；好ましくは、該反応は、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行われる。
【００４３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、好都合には、式（ＶＩＩ）：
【化１１】

［式中、Ｒ’_６およびＲ’_７は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ_５’−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｍｅ （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物とを反応させることにより製造される。
【００４４】
式（ＶＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、フィチンガー反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948)および Chem. Rev. 35, 152 (1944)を参照のこと）、例えばアルカノール溶媒、例えばエタノール中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度であるが、一般的には、高温、例えば溶媒の還流温度で、好ましくは水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行われる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物を製造するために用いられる方法、例えばJ. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955)に開示されている方法に従って製造される。
【００４５】
別法として、式（ＶＩ）で示される化合物は、好都合には、式（ＸＩＶ）：
【化１２】

［式中、Ｒ’_６およびＲ’_７は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、式（ＸＶ）：
Ｒ_５’−ＣＨＯ （ＸＶ）
［式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物とをオキソ酪酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４６】
式（ＸＩＶ）と式（ＸＶ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、デーブナー反応条件（例えば、Chem. Ber. 29, 352 (1894); Chem. Revs. 35, 153, (1944); J. Chem. Soc. B, 1969, 805を参照のこと）、例えばエタノールのようなアルコール性溶媒中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度であるが、一般的には高温、例えば溶媒の還流温度下で行う。
式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または、これらは公知の化合物を製造するための方法、例えば、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistryに記載されている方法に従って製造される。
【００４７】
いくらかの別の本発明の具体例において、Ｘ’が、
【化１３】

を意味する式（ＩＩ）で示される化合物は、上記と同意義の式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ_５’−ＣＯ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ａ−Ｔ_５ （ＶＩＩＩ）
［Ｒ’_５は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、Ｔ_５は基：
【化１４】

（式中、Ｙは式（Ｉ）の記載と同意義であるＲ_４’基またはその保護形態であるか、それらに変換可能な基である）
およびａは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物とを反応させ、ついで、必要な場合、いずれの保護基を除去すること、例えば水素化および／またはいずれのＴ_５基を
【化１５】

に変換することにより製造される。
【００４８】
式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物間の反応は、好都合には、フィチンガー反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948)および Chem. Rev. 35, 152 (1944)を参照こと）を用いて、例えば、エタノールのようなアルカノール溶媒中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度であるが、一般的には高温、例えば溶媒の還流温度で、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行う。
【００４９】
【化１６】

の保護形態は、保護される基の特定の性質に従って変化するだろうが、通常の化学手法に従って選択されるであろう。
【００５０】
【化１７】

に変換できる基は、検討下にある
【化１８】

の特定の性質に応じて、慣用的な化学手法により必要であり、適当であると決定される基を含む。
【００５１】
【化１９】

の保護形態を脱保護するための適当な脱保護法およびＴ_５を
【化２０】

に変換するための変換法は、Greene, T. W.およびWuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 のような標準テキストを参照して、検討下にある特定の基に応じた当該分野において慣用的に使用される方法であろう。
【００５２】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
Ｒ_５’−ＣＯ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ａ−ＯＨ （ＩＸ）
［式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、ａは式（ＶＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物から、最初に、式（ＩＸ）で示される化合物をハロゲン化、好ましくは臭素化、またはメシル化し、ついで、そのようにして形成されたハロゲン化またはメシル化生成物とＴ_５基を形成することができる化合物とを反応させて式（ＶＩＩ）で示される求める化合物を得ることにより製造される。
【００５３】
Ｔ_５が基：
【化２１】

である場合、Ｔ_５基を形成することができる化合物は、上記した式（Ｖ）で示される化合物である。
【００５４】
式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化は、適当には、慣用的なハロゲン化試薬を用いて行う。メシル化は、好都合には、二塩化メチレンのような不活性溶媒中、室温以下の温度で、例えば０℃で、好ましくはトリエチルアミンの存在下、塩化メシルを用いて行う。
【００５５】
式（ＩＸ）で示される化合物とＴ_５基を形成することができる化合物との間の反応条件は、反応物の特定の性質により決定される慣用的な条件であり、例えば、求められるＴ_５が基：
【化２２】

であり、Ｔ_５に変換することができる求められる化合物が上記式（Ｖ）で示される化合物である場合、式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化生成物またはメシル化生成物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、式（ＩＶ）と式（Ｖ）で示される化合物間の反応に関して記載した条件と類似の条件下で行う。
【００５６】
Ｔ_５基を形成することができる他の化合物は、Ｔ_５の特定の性質に依存するだろうが、標準テキスト、例えばChemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968;およびAdvanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照して、慣用的な化学手法により決定される適当な化合物であろう。
【００５７】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２３】

［式中、ａは、式（ＶＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と式（ＸＩ）：
Ｒ_５’Ｌｉ （ＸＩ）
［式中、Ｒ’_５は、式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示されるリチウム塩とを反応させることにより製造することができる。
【００５８】
式（Ｘ）と式（ＸＩ）で示される化合物との間の反応は、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、通常、低温で、例えば−１０℃〜−３０℃の範囲のような低温、例えば−２０℃で行うことができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、またはそれらは公知の化合物を製造するために用いられる方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955)；J. Org. Chem. 21, 169 (1955)に記載の方法に従って製造される。
式（Ｘ）および式（ＸＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、またはそれらは公知の化合物を製造するために用いられる方法、例えば、Krow G. R. in Organic Reactions, Vol 43, page 251, John Wiley & Sons Inc. 1994（式（Ｘ）で示される化合物に関して）および Organometallics in Synthesis, Schlosser M.(Ed), John Wiley & Sons Inc. 1994（式（ＸＩ）で示される化合物に関して）により開示されている方法に従って製造される。
【００５９】
他の態様において、本発明は、ａが１である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化２４】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７の各々は、それぞれ、上記したＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７であるか、または、それぞれ、上記したＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７に変換できる基である；ただし、Ｒ’_２は芳香族の特性を有する基以外の基であり、およびＬ_１はハロゲン原子、例えば臭素原子を意味する］
で示される化合物と式（ＸＶＩＩ）：
【化２５】

（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｙは、式（Ｉ）と同意義のＲ_４であるＲ’_４またはその保護形態、またはそれらに変換可能な基である］
で示される化合物とを反応させ、ついで、必要な場合、いずれの保護基Ｙを、例えば脱水素化し、および保護基ＹをＲ’_４により置換することにより除去し、ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれか１つを、それぞれ、必要とするＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること、
を行うことを含む方法を提供する。
【００６０】
Ｒ_４の保護形態は、保護される基の特定の性質により変化するであろうが、通常の化学手法に従って選択されるであろう。
Ｒ_４に変換可能な基は、検討下にあるＲ_４の特定の性質に応じて、慣用的な化学手法により必要とされ、適当であると決定される基を含む。
Ｒ_４の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法、およびＲ’_４をＲ_４に変換するための変換方法は、標準テキスト、例えばGreene, T.W.およびWuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994およびChemistry of the amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968;または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照して、検討下にある特定の基に応じて、当該分野で慣用的に用いられる方法であるであろう。
【００６１】
他の基に変換できる適当な基は、該基の保護形態を含む。
有利には、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、上記した式（Ｖ）で示される化合物であろう。
適当には、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は、各々、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７またはその保護形態を意味する。
【００６２】
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法、およびＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７を、それぞれ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換するための変換方法は、標準テキスト、例えば Greene, T.W.およびWuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994およびChemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968;または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照して、検討下にある特定の基に応じて、当該分野で慣用的に用いられる方法であろう。
【００６３】
適当には、式（ＸＶＩ）と式（ＸＶＩＩ）で示される化合物間の反応は、慣用的なアミノ化条件下で行われ、例えば、Ｌ_１が臭素原子である場合、反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、求める生成物の適当な形成速度を与える温度、通常は外界温度で行い、好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ_２ＣＯ_３の存在下で行う。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の、市販されている化合物であるか、または、これらは公知の化合物を製造するために用いられる類似の方法、例えばthe Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 ; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555,またはProtective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991)に記載の方法または本明細書に記載の他の方法を用いて製造することができる。
【００６４】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２６】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は、式（ＸＶＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物の適当なハロゲン化により製造される。
【００６５】
適当なハロゲン化剤は、求めるハロゲン原子の性質に応じて、慣用的な試薬であり、例えば、Ｌ_１が臭素である場合、好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物のハロゲン化は、慣用的な条件下で行われ、例えば臭素化は、不活性溶媒、例えば四塩化炭素ＣＣｌ_４または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ_３ＣＮ中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、適当には高温、例えば６０℃〜１００℃の範囲の温度、例えば８０℃で、ＮＢＳで処理することにより行われ、好ましくは、該反応は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行う。
【００６６】
適当には、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、上記した式（ＶＩ）で示される化合物とまたはその活性誘導体と、Ｒ’_２が芳香族の特性を有する基以外の基である上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（ＶＩ）で示される化合物が、反応混合物中において上記した活性誘導体として存在する場合が好ましい。
式（ＶＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選択された特定の化合物に関する適当な慣用的な条件下で行う。一般的には、式（ＶＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、反応は、活性誘導体を製造するために用いられる場合と同様の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、活性誘導体は、系内で、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を形成する前に製造される。
【００６７】
例えば、式（ＶＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は：
（ａ）最初に、酸塩化物を製造し、ついで、適当な非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度で、無機または有機塩基の存在下、該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせることにより；または
（ｂ）適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避させるＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972を参照のこと）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）混合物中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば０℃で、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより、
行うことができる。
【００６８】
好ましい反応を下記スキーム２に記載する：
【化２７】

【００６９】
化合物（ＶＩ）の対応するアルキル（例えばメチルまたはエチル）エステルを利用する場合、スキーム２において、化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換する前に、加水分解が必要とされる。かかる加水分解は、酸性条件下、例えば１０〜３６％の塩酸、３０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【００７０】
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物は、２種以上の立体異性体形態で存在することができ、本発明の方法は、ラセミ化合物ならびに鏡像異性的に純粋な形態を生成することができる。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、上に定義した式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）：
【化２８】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２およびＲ’_３は上記と同意義である］
で示される適当な鏡像異性的に純粋な一級アミンとを反応させて、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）：
【化２９】

［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は上記と同意義である］
で示される化合物を得ることにより得ることができる。
【００７１】
続いて、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）で示される化合物は、上記した変換方法により、式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化３０】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は上記と同意義である］
で示される化合物に変換することができる。
適当には、上記式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｃ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）で示される化合物において、Ｒ_１は水素を意味する。
【００７２】
光学異性体を分離するための別法は、慣用の分別分離方法、特に、分別結晶方法を使用することである。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物を、光学活性な強酸分解剤、例えばカンファスルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸と、適当なアルコール溶媒、例えばエタノールもしくはメタノール、またはケトン溶媒、例えばアセトン中で反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により得られる。塩形成工程は、２０℃〜８０℃の温度、好ましくは、５０℃で行われるべきである。
【００７３】
式（Ｉ）で示される一の化合物の式（Ｉ）で示されるさらなる化合物への適当な変換は、例えば：
（ｉ）例えば、希塩酸を用いて緩和酸加水分解により、ケタールをケトンに変換すること；
（ｉｉ）水素化ホウ素還元剤を用いることにより、ケトンをヒドロキシル基に還元すること；
（ｉｉｉ）塩基加水分解を用いてカルボン酸エステル基をカルボキシル基に変換すること；および／または
（ｉｖ）水素化ホウ素還元剤を用いることにより、カルボン酸エステル基をヒドロキシメチル基に還元すること、
により、一のＸ基を別のＸ基に変換することを含む。
【００７４】
上記のように、必要な場合、いずれかの基Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７を、上記のように、通常は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７の保護形態であるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換することは、適当な脱保護法のような適当な慣用的な条件を用いて行うことができる。
上記した反応のいずれにおいても、基質分子におけるいずれの反応性基も、慣用的な化学手法、例えば、Greene, T.W.およびWuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (第２版)またはKocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994に記載されているような方法に従って保護および脱保護することができることは理解されるであろう。
【００７５】
上記反応のいずれにおいても適当な保護基は、当該分野において慣用的に用いられるものである。したがって、例えば、適当なヒドロキシ保護基は、ベンジルまたはトリアルキルシリル基を含む。
該保護基の形成および除去方法は、保護される分子に適当な慣用的な方法である。したがって、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物をハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルで処理することにより調製することができ、ついで、必要な場合、該ベンジル基は、好都合には、接触水素化またはヨウ化トリメチルシリルもしくは三臭化ホウ素のような緩和エーテル開裂試薬を用いて除去することができる。
【００７６】
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物は、有用な医薬特性を有する。
したがって、また、本発明は、活性治療物質として有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に、また、本発明は原発性および続発性症状の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
また、本発明は、原発性および続発性症状の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７７】
上記のように、原発性症状は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進、咳；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節症、慢性関節リウマチおよび炎症痛；神経原性炎症または末梢性ニューロパシー、アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；眼疾患、例えば眼炎症、結膜炎、春季結膜炎等；皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒、例えば皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫反応、例えば移植組織の拒絶反応、および免疫増強または抑制に関連する障害、例えば全身性紅斑性狼瘡；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば内臓のニューロン制御に付随する障害、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠中の子癇前症に続く、高血圧、蛋白尿、凝固障害ならびに末梢および脳浮腫を含む。
【００７８】
上記のように、続発性症状は、中枢神経系の障害、例えば不安、鬱病、精神病および精神分裂症；神経変性障害、例えばＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣障害（例えば、癲癇）；脱髄性疾患、例えば多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症ならびに他の神経病理学的障害、例えば糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシーおよび神経痛；嗜癖障害、例えばアルコール症；ストレス関連体性障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば肩／手症候群；気分変調障害；摂食障害（例えば、食物摂取疾患）；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症および好酸性肝蛭症；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管痙攣性疾患、例えばアンギナ、片頭痛およびレーノー病、ならびに痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するか、または付随する症状、特に、片頭痛における痛みの伝達を含む。
【００７９】
該医薬および本発明の組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することにより製造することができる。それは、慣用的な方法において、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含んでいてもよい。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば、症状を治療するための公知の薬剤の組成物の調製でのように用いることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態、および医学または獣医学の分野における使用に適した形態である。例えば、該製剤は、症状の治療における薬剤としての使用のための手書きか、または印刷された説明書が添えつけられたパック形態であってもよい。
【００８０】
本発明の化合物に関する適当な投与範囲は、使用される化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ、効能と吸収性との関係ならびに投与回数および経路に依存するだろう。
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができ、好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が、自身に単回用量で投与することができる形態である。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分を徐放するように設計することができる。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元用粉末、または液体製剤、例えば、溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
【００８１】
組成物、例えば、経口投与に適した組成物は、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。
【００８２】
固体組成物は、混合、充填、錠剤化等の慣用的な方法により得ることができる。反復混合操作を、活性薬剤を、多量の充填剤を用いてこれらの組成物の全体に分散させるために用いることができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成物を処方するのに適当ないずれの担体も用いることができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の医薬手法においてよく知られた方法に従って、特に、腸溶コーティングでコートすることができる。また、組成物は、例えば、化合物を、望ましい場合、担体または他の賦形剤と一緒に含んでいるゼラチンの経口摂取用カプセルの形態であってもよい。
【００８３】
液体としての経口投与用組成物は、例えば、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として提供してもよい。該液体組成物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；食用油を含む水性もしくは非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、分別ココヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、またはプロピレングリコールまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常のセーライン；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；および、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００８４】
また、本発明の化合物は非経口経路により投与することもできる。日常的な医薬手順に従って、組成物は、例えば、坐剤として直腸投与用に処方することができる。また、それらは、医薬上許容される液体、例えば、滅菌発熱物質不含水または非経口的に許容される油または液体の混合物中の水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液中の注射可能な形態での投与用に処方することができる。液体は、静菌剤、酸化防止剤または他の保存剤、溶液を血液と等張性にする緩衝液または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。該形態は、アンプルまたは使い捨て注射器のような単位投与形態で、または、適当な用量を抜き取ることができるボトルまたは注射用処方を調製するために用いることができる固体形態もしくは濃縮物のような複数回投与形態で提供されるだろう。
【００８５】
また、本発明の化合物は、鼻または経口経路を介して、吸入により投与することもできる。該投与は、所望により、例えば炭化水素推進剤中に懸濁された本発明の化合物および適当な担体を含んでなるスプレー処方で行うことができる。
好ましいスプレー処方は、懸濁した粒子の沈降を防止するため、微細化した化合物粒子と界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含有する。好ましくは、化合物粒子サイズは、約２−１０ミクロンである。
【００８６】
本発明の化合物のさらなる投与形態は、スキンパッチ処方を利用する経皮的デリバリーを含む。好ましい処方は、皮膚に粘着する、感圧接着剤中に分散させた本発明の化合物を含み、それにより、化合物は、患者にデリバリーするために、接着剤から皮膚を介して拡散される。一定の経皮吸収速度のために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該分野において公知の感圧接着剤を用いることができる。
【００８７】
上記のように、化合物の有効な投与量は、使用される特定の化合物、患者の症状ならびに投与回数および経路に依存する。単位投与量は、一般的には、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは３０〜５００ｍｇを含有し、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであろう。組成物は、１日に１回またはそれ以上、例えば１日２、３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人に関しての１日の総投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲だろう。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの活性成分を含有し、望ましい場合、上記した１日の投与量を得るように複数回投与される。
受け入れられない毒性効果は、本発明に従って投与される場合、本発明の化合物には予測されない。
【００８８】
また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける原発性および続発性症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効で、非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
ＮＫ_３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ_３リガンド、［^１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ＮＫＢまたは［^３Ｈ］−ＳｅｎｋｔｉｄｅのモルモットおよびヒトＮＫ_３受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定される（Renzettiら、1991, Neuropeptide, 18, 104-114；Buellら、1992, FEBS, 299(1), 90-95；Chungら、1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972）。
結合アッセイを利用して、平衡状態におけるＮＫ_３受容体への［^１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ＮＫＢおよび［^３Ｈ］−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定する。
【００９０】
結合アッセイにより、試験された各々の化合物に関する、二連または三連に行った２〜５つの別個の実験の平均ＩＣ_５０値が得られる。本発明の最も強力な化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ_３−アンタゴニスト活性は、モルモットの回腸（Maggiら、1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000）およびウサギの単離した虹彩括約筋（Hallら、1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発収縮、およびヒトＮＫ_３受容体媒介Ｃａ^＋＋動員（Mochizukiら、1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害するそれらの能力により測定される。モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、試験された各々の化合物に関して、３〜８つの別個の実験の平均Ｋ_Ｂ値が得られ、ここに、Ｋ_Ｂは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度−応答曲線において右に２倍シフトさせるのに必要とされる個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ^＋＋動員を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）が測定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アゴニストとして作用する。
【００９１】
ＮＫ−２リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ−２リガンド、［^１２５Ｉ］−ＮＫＡまたは［^３Ｈ］−ＮＫＡのヒトＮＫ−２受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定される（Aharonyら、1992, Neuropeptide, 23, 121-130）。
【００９２】
結合アッセイを利用して、平衡状態におけるＮＫ_２受容体への［^１２５Ｉ］−ＮＫＡおよび［^３Ｈ］−ＮＫＡ特異的結合を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０）を測定する。
結合アッセイにより、試験された各々の化合物に関する、２連または３連で行った２〜５つの別個の実験の平均ＩＣ_５０値が得られる。本発明の最も強力な化合物は、０．５〜１０００ｎＭの範囲、例えば、１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ−２受容体媒介Ｃａ^＋＋動員（Mochizukiら、1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害するそれらの能力により測定される。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡにより誘発されるＣａ^＋＋動員を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）が測定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとして作用する。
【００９３】
症状の治療における本発明の化合物の治療的な潜在性は、齧歯類疾患モデルを用いて評価することができる。
【００９４】
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物は、また、診断ツールとしても有用であると考えられる。したがって、本発明は、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過小活性）が患者の兆候に関与している程度を評価するための診断ツールとして使用するための式（Ｉ）で示される化合物を含む。かかる使用は、患者から得られる細胞試料の、例えば、限定するものではないが、タチキニンアゴニスト誘発イノシトールホスフェートターンオーバーまたは電気生理学的活性化を包む該活性のアンタゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下でのかかる活性の比較は、この組織におけるアゴニスト効果の媒介へのＮＫ−３およびＮＫ−２受容体の関与の程度を開示するだろう。
【００９５】
以下の記載は、中間体の製造法を説明するものであって、以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を説明するものである。
【実施例】
【００９６】
記載１：４−クロロカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化３１】

０．６ｍｌ（６．８３ミリモル）の塩化オキサリルの１０ｍｌ塩化メチレン中溶液を２．０ｇ（５．６９ミリモル）のｆｍｏｃ−イソニペコチン酸および２滴のＤＭＦの５０ｍｌ塩化メチレン中溶液に室温にて滴下した。気体放出終了時、混合物を濃縮し、乾燥シクロヘキサン中に溶解し、さらに濃縮し、さらに精製することなく次工程に用いた。
Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮＯ_３
ＭＷ＝３６９．８５
【００９７】
記載２：４−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化３２】

粗４−クロロカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（最大１．４２ミリモル）（記載１の化合物）の６ｍｌの塩化メチレン中溶液を０．２５ｇ（１．４９ミリモル）の４−アミノエチルベンゾエートおよび２２μｌのトリエチルアミンの１５ｍｌの塩化メチレン中溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、次いで、６０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製し、０．５９６ｇ（２段階にわたり８５％）の白色結晶を得た。
Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５
ＭＷ＝４９８．５８
２００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（ｔ，３Ｈ）；１．６５−２．０４（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｔｔ，１Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；４．００−４．５５（ｍ，７Ｈ）；７．２２−７．４７（４Ｈａｒ）；７．５０−７．６７（ｍ，５Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈａｒ）；８．０１（ｄ，２Ｈａｒ）ｐｐｍ
【００９８】
記載３：４−（３−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
記載２の手法にしたがって、記載１の化合物および３−アミノエチルベンゾエートから調製した。
Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５
ＭＷ＝４９８．５８
【００９９】
記載４：４−［（１−ピペリジン−４−イル−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル
【化３３】

０．５６４ｇ（１．１２ミリモル）の４−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（記載２の化合物）、０．１６ｍｌのピペリジンおよび２３ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を４０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９０／１０／１）により精製した。所望のフラクションの濃縮および乾燥により、０．１７ｇ（５４％）の標題化合物を得た。
Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３
ＭＷ＝２７６．３３
２００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｔ，３Ｈ）；１．５８−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．４１（ｍ，１Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；７．５０（幅広いバンド，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈａｒ）；８．００（ｄ，２Ｈａｒ）ｐｐｍ
【０１００】
記載５：３−［（１−ピペリジン−４−イル−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル
記載４の手法にしたがって、記載３の化合物から出発して調製した。
Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３
ＭＷ＝２７６．３３
【０１０１】
記載６：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボニルクロリド
【化３４】

１４．３５ｇ（５４．５ミリモル）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸および１滴のＤＭＦの１００ｍｌの塩化メチレン中溶液を６．９２ｇ（５４．５ミリモル）の塩化オキサリルの滴下によって処理した。気体放出の終了後、混合物を濃縮乾固し、さらに精製することなく次工程に用いた。
Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＮＯ
ＭＷ＝２８１．７４
【０１０２】
記載７：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】

記載６において得られた粗酸クロリドを１００ｍｌ無水ＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。該溶液を６．１２ｇ（５．４５ミリモル）のカリウムｔｅｒブチラート（terbutylate）の１００ｍｌ無水ＴＨＦ中溶液に滴下し、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮乾固後、残渣をヘプタン中に溶解し、ろ過した。次いで、母液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２：１／２）により精製して、３．０ｇ（１７．２％）の標題化合物を得た。
Ｃ_２１Ｈ_２１ＮＯ_２
ＭＷ＝３１９．４０
２００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２（ｓ，９Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；７．４０−７．８８（ｍ，８Ｈａｒ）；８．１５（ｄ，１Ｈａｒ）ｐｐｍ．
【０１０３】
記載８：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】

３ｇ（９．４ミリモル）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（記載７の化合物）および０．３ｇの過酸化ベンゾイルの１００ｍｌアセトニトリル中溶液を熱還流し、次いで、３．３４ｇ（１８．８ミリモル）のＮＢＳを分割して加えた。還流を一晩維持し、次いで、溶媒を濃縮し、残渣を５０ｍｌの四塩化炭素でトリチュレートし、ろ過した。ろ液を５０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、有機相を水、ＮａＨＣＯ_３の溶液、再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／ヘプタン：３／１）により精製して３ｇ（８０％）の標題化合物を油状物として得た。
Ｃ_２１Ｈ_２０ＢｒＮＯ_２
ＭＷ＝３９８．３０
２００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７７（ｓ，９Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；７．４０−７．８５（７Ｈａｒ）；７．８９（ｄ，１Ｈａｒ）；８．１４（ｄ，１Ｈａｒ）ｐｐｍ
【０１０４】
記載９：３−［４−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】

０．２１ｇの３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（記載８の化合物）、０．１６ｇ（０．５７９ミリモル）の４−［（１−ピペリジン−４−イル−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（記載４の化合物）、１２０μｌ（１．１当量）のＤＩＥＡの２０ｍｌのＴＨＦ中溶液を室温で１９時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に再溶解し、水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥後、有機相を濃縮し、残渣を２５ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製して、不十分な純度であったが、３５０ｍｇの所望の化合物を得た。２０ｇのシリカゲル上の第２のクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により、２５０ｍｇ（８０％）の白色結晶の標題化合物を得た。
Ｃ_３６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ＝５９３．７２
２００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｔ，３Ｈ）；１．７３（ｓ，９Ｈ）；１．５０−２．２５（７Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；７．４８−７．６５（ｍ，８Ｈａｒ）；７．７４（ｍ，１Ｈａｒ）；７．８５−８．０５（ｍ，３Ｈａｒ）；８．１５（ｄ，１Ｈａｒ）ｐｐｍ．
【０１０５】
記載１０：３−［４−（３−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載９の手法にしたがって、記載８の化合物および記載５の化合物から出発して調製した。
Ｃ_３６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ＝５９３．７２
【０１０６】
記載１１：３−［４−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
【化３８】

０．２４ｇ（０．４ミリモル）の３−［４−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（記載９の化合物）、３ｍｌの塩化メチレンおよび１．３ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。混合物をろ過し、固体を真空乾燥させて０．２３ｇの標題化合物を得た。
Ｃ_３２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ＝５３７．６１
２００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｔ，３Ｈ）；２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．４２−３．５５（ｍ，５Ｈ）；４．３３（ｑ，２Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；５．７０（幅広いバンド，ｘＨ）；７．４０−８．０２（ｍ，１１Ｈａｒ）；８．２５（ｄ，２Ｈａｒ）；９．１０（幅広いバンド，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１０７】
記載１２：３−［４−（３−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
記載１０の化合物から、記載１１の手法にしたがって調製した。
Ｃ_３２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ＝５３７．６１
【０１０８】
記載１３：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
４−カルボキシ−３−メチル−２−フェニルキノリン（４０ｇ，０．１５２モル）（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル（６．６ｍｌ，０．３１１モル）を磁気攪拌下０℃にて滴下した。１５分後、２滴のＤＭＦを加えた。反応は気体放出を伴って活発であった。固体が完全に溶解するまで（約２時間）、混合物を室温で攪拌した。溶液を蒸発させた。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中に再溶解し、１０−１５℃に維持しながら、Ｋ_２ＣＯ_３（４７ｇ）および（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（２９ｍｌ，０．１９６モル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）中懸濁液中にゆっくりと滴下した。暗色溶液を１時間室温に放置し、１時間還流した。次いで、有機相を水、ＮａＯＨ １Ｎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させた。粗残渣をＡｃＯＥｔでトリチュレートした。ろ過後、４６．６ｇの標題化合物を得た。
ｍｐ＝１７７−１８０℃。収率：８２％
Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ
ＭＷ＝３７２．５１
［α］_Ｄ＝＋２１．７７（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．４）
【０１０９】
記載１４：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（９．８ｇ，２６ミリモル；記載１３のように調製された化合物）およびＮ−ブロモスクシンイミド（９．８ｇ，５５ミリモル）をＣＣｌ_４（１００ｍｌ）中に懸濁し、還流の始まりまで加温した。過酸化ジベンゾイル（約３００ｍｇ）を注意深く分割して加え、次いで溶液を２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中に再溶解し、ろ過した。次いで、ＤＣＭを蒸発させて、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、６．９ｇの標題化合物を白色粉末として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ｍｐ：１８２−１８４℃，収率：５８％
Ｃ_２５Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ
ＭＷ＝４５１．４１
［α］_Ｄ＝−５．７６（ＣＨ_２Ｃｌ_２中ｃ＝０．５）
【０１１０】
実施例１：４−［（１−｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル
【化３９】

０．２ｇ（０．４ミリモル）の３−［４−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載１１の化合物）、２２０μｌ（１．６ミリモル）のトリエチルアミン、０．２３ｇ（０．６ミリモル）のＨＢＴＵ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ、７０μｌ（０．４８ミリモル）の（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンおよび８ｍｌの塩化メチレンの混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解した。有機相を水、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨ、再び水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥および濃縮後、残渣を２８ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、０．２４ｇ（９０％）の白色結晶を得た。
【０１１１】
実施例２：３−［（１−｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル
【化４０】

実施例１の手法にしたがって、３−［４−（３−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（記載１２の化合物）から出発して、標題化合物を白色結晶として得た。
Ｃ_４０Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_４
ＭＷ＝６４６．８３
Ｍ．Ｐ．＝１２８−１３０℃
【０１１２】
実施例３：４−［（１−｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸
【化４１】

２００ｍｇ（０．３１ミリモル）の４−［（１−｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（実施例１）、０．３７ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨおよび２５ｍｌのエタノールの混合物を室温で２４時間攪拌した。加水分解は終わらず、０．６２ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨを加え、反応を４８時間攪拌下に置いた。溶媒を濃縮し、残渣を１０ｍｌのＫＨＳＯ_４飽和溶液（２０ｍｌの水中約１ｇ）で処理し、次いで、３０ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９／１）によって精製した。第２のカラムを１５ｇのシリカゲル（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）上で行って、４２ｍｇ（２２％）の所望の化合物を黄色結晶として得た。
Ｃ_３８Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４
ＭＷ＝６１８．７７
Ｍ．Ｐ．＝２０７−２０８℃
【０１１３】
実施例４：３−［（１−｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸
【化４２】

実施例３に記載のように、３−［（１−｛１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（実施例２の化合物）から出発して調製して、標題化合物をベージュ色の結晶として得た。
Ｃ_３８Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４
ＭＷ＝６１８．７７
Ｍ．Ｐ．＝２３０−２３２℃
【０１１４】
実施例５および６は、実施例１と同様の合成経路にしたがって、１−（４−ピペリジニルカルボニル）−ピロリジン（ＲＮ３５０９０−９５−０）から出発して調製した。
実施例７および８は、各々、実施例１および３と同様の合成経路にしたがって、４−エトキシカルボニルピペリジンから出発して調製した。
【０１１５】
実施例９および１１：３−アミノメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド誘導体
３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１ミリモル，０．４５ｇ；記載１４のように調製された化合物）、１．５ミリモルのアミンおよびエチルジイソプロピルアミン（３ミリモル，０．５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させ、残渣をＡｃＯＥｔ中に再溶解した。該混合物を希ＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発乾固後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
【０１１６】
実施例１０：１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例２のように調製された１−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２１ｇ，０．４１ミリモル）を６Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、４時間還流した。該溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。黄色固体をろ過して、１６０ｍｇの標題化合物を塩酸塩として得た。
ｍｐ＝２０６−２１５℃
［α］_Ｄ＝＋１１．８２（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５）
【０１１７】
【化４３】

【表２】

【０１１８】
【表３】

【０１１９】
【表４】

【０１２０】
【表５】

【０１２１】
【表６】

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （I)
   ［式中：
   Ｒ_１はＨまたはアルキルであり；
   Ｒ_２はアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
   Ｒ_３はＨまたは１つもしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいアルキルであり；
   Ｒ_４は−ＮＲ_８Ｒ_９またはＲ_１２であり；
   Ｒ_８はＨまたはメチルであり；
   Ｒ_９はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはＲ_１０Ｒ_１１であるか；またはＲ_８およびＲ_９は一緒になって、非置換であってもよく、またはＲ_１１により１回またはそれ以上置換されている３−８員のヘテロサイクリック環を形成し；
   Ｒ_１０はアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
   Ｒ_１１はカルボキシまたはアルキルカルボキシであり；
   Ｒ_１２はＲ_１３またはＯＲ_１３であり；
   Ｒ_１３はＨまたは１つもしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいアルキルまたはアリールであり；
   Ｒ_５は分枝鎖または直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは単環もしくは縮合環芳香族ヘテロサイクリック基であり；
   Ｒ_６はＨまたはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノから成る群から独立して選択される３つまでの置換基を意味し；
   Ｒ_７はＨまたはハロであり；
   ａは１〜６であり；および
   Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］
   で示され、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がシクロアルキルであり、Ｒ_３がメチルであり、Ｒ_４がＮＨ_２であり、Ｒ_５がフェニルであって、Ｒ_６およびＲ_７がＨである化合物以外の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
2. Ｒ_４がＮＲ_８Ｒ_９であって、Ｒ_８およびＲ_９がそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５または６員の飽和ヘテロサイクリック環を形成する請求項１記載の化合物。
3. ヘテロサイクリック環が６員環であり、該環がそのメタ−またはパラ−位置でＲ_１１によって置換されている請求項２記載の化合物。
4. Ｒ_４がＮＲ_８Ｒ_９であり；Ｒ_８がＨであって、Ｒ_９がＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはＲ_１０Ｒ_１１であり、ここにＲ_１０はフェニルである請求項１記載の化合物。
5. Ｒ_９がＲ_１０Ｒ_１１であって、Ｒ_１１がフェニル基Ｒ_１０にメタ−またはパラ−結合している請求項４記載の化合物。
6. Ｒ_１１がカルボキシレートまたはカルボキシメチルまたはカルボキシエチルである請求項３〜５いずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ_４がＲ_１２であって、Ｒ_１２がＯＨまたはＯＭｅである請求項１記載の化合物。
8. ａが１であり、Ｒ_６がＨであり、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_５が非置換フェニルであり、Ｒ_７が水素であって、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が以下の組み合わせ：
   

   

   から選択される請求項１記載の化合物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
   

   

   （ＩＩ）
   ［式中、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は、それぞれ、請求項１に記載の式（Ｉ）のＲ_５、Ｒ_６、およびＲ_７と同意義であるか、またはそれぞれＲ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換できる基であり、Ｙ'は式（Ｙ）：
   

   

   （Ｙ）
   （式中、Ｒ_４は請求項１に記載の式（Ｉ）の記載と同意義である）
   で示される基であるか、またはこれに変換できる基である］
   で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）：
   

   

   （ＩＩＩ）
   ［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２およびＲ’_３は、それぞれ、請求項１に記載の式（Ｉ）のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３と同意義であるか、またはＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３に変換できる基または原子である］
   で示される化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）：
   

   

   （Ｉｂ）
   で示される化合物を形成し、
   ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
   （ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６、Ｒ’_７およびＹ’のいずれか１つを、それぞれ、所望のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＹに変換して、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
   （ｉｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、別の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
   （ｉｉｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること；
   を行うことを含む方法。
10. ａが１である請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（Ｔ）：
    

    

    （Ｔ）
    ［式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７の各々は、それぞれ、式（Ｉ）のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７と同意義であるか、またはＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７に変換することができる基である：ただし、Ｒ_２は芳香族基以外である］
    で示される化合物またはその活性誘導体と式（Ｗ）：
    

    

    （Ｗ）
    ［式中、Ｒ’_４は式（Ｉ）のＲ_４と同意義であるか、またはその保護形態もしくはそれに変換することができる基である］
    で示される化合物とを反応させて式（Ｉｂ）：
    

    

    （Ｉｂ）
    で示される化合物を形成し、ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
    （ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれか１つを、それぞれ、所望のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
    （ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること
    を行うことを含む方法。
11. 請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
12. 活性治療物質として有用な請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
13. 原発性および続発性症状の治療または予防のための請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
14. 原発性および続発性症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
15. 哺乳類、特にヒトにおける原発性および続発性症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効で、非毒性の医薬上許容される量の請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。