JP2002530377A - Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキシアミド誘導体 - Google Patents

Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキシアミド誘導体

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ジュゼッペ・ジャルディーナ
マリオ・グルーニ
マルセル・モルヴァン
ギィ・マルグリット・マリー・ジェラール・ナドレ
ルカ・フランチェスコ・ラヴェリア
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールもしくはＣ５-７シクロアルキルジエニル基、置換されていてもよいＣ５-７シクロアルキル基、または置換されていてもよい単もしくは縮合環式芳香族複素環基であり；Ｒは水素、直鎖または分岐鎖状Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキルアルキルであり；Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノもしくはモノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノからなる群より選択される３個までの任意の置換基であり；Ｒ２は基-(ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２であり、ここでｎは１ないし９の整数であり、Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｃ１−６-アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはビス(Ｃ１−６アルキル)アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ４−６アザシクロアルキル；Ｃ１−６-アルケニル；アリールまたはアリール-Ｃ１−６-アルキルから選択されるか、あるいはＹ１およびＹ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいＮ−結合した単または縮合環式複素環基であり；Ｒ３は分岐したまたは直鎖状のＣ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい単または縮合環式芳香族複素環基であり；Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ ５は水素またはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩、かかる化合物の製法、かかる化合物を含む医薬組成物ならびに医薬におけるかかる化合物および組成物の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規化合物、とりわけ新規キノリン誘導体、かかる化合物の製造方法
、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用に
関する。
【０００２】 （従来技術） 哺乳動物ペプチドニューロキニンＢ（Neurokinin：ＮＫＢ）は、またサブスタ
ンスＰ（Subtance Ｐ：ＳＰ）およびニューロキニンＡ（Neurokinin：ＮＫＡ）
を包含する、タチキニン（Tachykinin：ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。３
サブタイプのＴＫ受容体（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在することが薬理
学的および分子生物学的にも明白であり、ＮＫＢは優先的にＮＫ３受容体に結合
するが、ＮＫＢはまた別の２種の受容体を低いアフィニティで認識することもわ
かった（Maggiら、J.Auton.Pharmacol.１３：２３−９３（１９９３））。 選択的なペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストが知られており（Drapeau、R
egul.Pept.３１：１２５−１３５（１９９０））、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴ
ニストに関する知見は、ＮＫＢがＮＫ３受容体を活性化することにより気道、皮
膚、脊髄および黒質線状体経路における神経入力の修飾において重要な役割を有
していることを示唆する（MyersおよびUndem、J.Physiol.４７０：６６５−６７
９（１９９３）；Countureら、Regul.Peptides，４６：４２６−４２９（１９９
３）；MccarsonおよびKrause、J.Neurosci,１４（２）：７１２−７２０（１９
９４）；Arenasら、J.Neurosci.１１：２３３２−２３３８（１９９１））。し
かしながら、既知のアンタゴニストのペプチド様特性は、その物質を代謝の観点
から非常に不安定なものとする可能性があり、実用的な治療用薬として供するこ
とはできないようである。 係続中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９８／０３０１４は非ペプチドアンタ
ゴニストであり、ＮＫ−２アンタゴニスト活性を有するとされている特定の化合
物を開示する。したがって、これらの化合物は、タチキニン受容体、特にＮＫ−
３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる、多種の臨床的症状の予防お
よび治療において有用である可能性があると考えられる。
【０００３】 本発明者らは、この度、代謝の観点から既知のペプチド性ＮＫ-３受容体アン
タゴニストよりもさらに安定であり、治療上の有用性の可能性のある新規な一連
の非ペプチドＮＫ-３アンタゴニストを見出した。これらの化合物はまたＮＫ−
２アンタゴニスト活性をも有し、従ってタチキニン受容体、とりわけＮＫ-３お
よびＮＫ-２の過剰刺激で特徴付けられる広範な臨床症状の予防および治療に有
用な可能性があると考えられる。 これらの症状には呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、
気道過敏、咳；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関
節症、慢性関節リウマチおよび炎症性疼痛；神経性炎症または抹消ニューロパシ
ー、アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；眼疾患、例えば眼の炎症、結膜炎、春
季結膜炎等；皮膚疾患、皮膚障害および痒み、例えば皮膚膨疹および発赤、接触
性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹およびその他の湿疹様の皮膚炎；反対の免
疫反応、例えば移植組織拒絶反応および免疫促進剤または抑制剤に関連する障害
、例えば全身性エリテマトーデス；胃腸管（ＧＩ）障害およびＧＩ管疾患、例え
ば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道反射性疾患（
ＧＥＲＤ）などの内臓のニューロン調節に関係する障害；尿失禁および膀胱機能
の障害；腎障害（以下、「第１症状」という）が挙げられる。 これらの化合物にはＣＮＳ活性をも示すものもあり、従って、不安、鬱病、精
神病および精神分裂病のごとき中枢神経系の障害；ＡＩＤＳに関連する痴呆、ア
ルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病
、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のごとき神経変
性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のごとき脱髄症ならびに糖尿病
性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法に誘起されるニュー
ロパシーおよび神経痛のごときその他の神経学的障害；アルコール依存症などの
嗜癖障害；ストレスに関連する身体障害；肩／手の症候群などの反射性交感神経
ジストロフィー；気分障害；食事障害（例えば、食物摂取疾患）；強皮症および
好酸球性肝蛭のごとき繊維組織形成およびコラーゲン疾患；狭心症、片頭痛およ
びレイノード病などの血管拡張および血管痙攣性疾患により誘起される血流障害
、および、上記した症状、特に片頭痛の痛みの伝達の原因となるかまたはそれら
に関連する疼痛または侵害受容（以下、「第２症状」という）の治療において特
に有用であると考えられる。
【０００４】 式（Ｉ）の化合物はまたニューロキニン-３およびニューロキニン−２受容体
活性（正常、過剰反応または過少反応）が患者の症状に関連する程度を評価する
ための診断用手段として有用であるとも考えられる。 本発明によれば、式（Ｉ）：
【化８】 ［式中、 Ａｒは置換されていてもよいアリールもしくはＣ５-７シクロアルキルジエニ
ル基、置換されていてもよいＣ５-７シクロアルキル基、または置換されていて
もよい単もしくは縮合環式芳香族複素環基であり； Ｒは水素、直鎖または分岐鎖状Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、
Ｃ３-７シクロアルキルアルキルであり； Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１− ６ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキ
シアミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチ
ル、アシルオキシ、アミノもしくはモノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノから
なる群より選択される３個までの任意の置換基であり； Ｒ２は基-(ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２であり、ここでｎは１ないし９の整数であり
、Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｃ１−６-アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ
、Ｃ１−６アルキルアミノまたはビス(Ｃ１−６アルキル)アミノで置換されたＣ １−６ アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ４−６アザシクロアルキル；Ｃ１ −６ -アルケニル；アリールまたはアリール-Ｃ１−６-アルキルから選択される
か、あるいはＹ１およびＹ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換さ
れていてもよいＮ−結合した単または縮合環式複素環基であり； Ｒ３は分岐したまたは直鎖状のＣ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、
Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換さ
れていてもよい単または縮合環式芳香族複素環基であり； Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；および Ｒ５は水素またはハロゲンを意味する］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩を提供する。
【０００５】 好ましくは、Ｒ５は水素である。もう一つ別の好ましい態様において、Ｒ５は
クロロまたはブロモである。 適当には、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていないフェニ
ルまたはシクロヘキシルである。 適当には、Ａｒはシクロヘキシルである。 好ましくは、Ａｒはフェニルまたはシクロヘキシルである。 適当には、ＲはＣ１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチルまたはイソ-
プロピルである。 一の好ましい態様において、Ｒはエチルである。もう一つ好ましい態様におい
て、Ｒはメチルまたはイソプロピルである。 適当には、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシまたはヒドロ
キシである。 好ましくは、Ｒ１は水素である。もう一つ別の好ましい態様において、Ｒ１は
メトキシまたはヒドロキシである。 適当には、ＮＹ１Ｙ２は置換されていてもよいＮ−結合した単または縮合環式
複素環基である。
【０００６】 適当なＮ−結合した単または縮合複素環基は任意の単または縮合環が飽和であ
るかまたは不飽和であり、５または６個の環原子からなり、その環原子はＯまた
はＮから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子からなっていてもよく、
１または２個の環原子は１または２個のオキソ原子であるいは１または２個のヒ
ドロキシ、カルボキシ、カルボキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル
、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニル、カルボキシアリールカルボニル、ア
ミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロ
キシアルキル、アリール、アリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキ
ル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ ４−７ アザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７ジアザシクロアルキ
ル、置換されていてもよいＣ４−７オキサアザシクロアルキル、置換されていて
もよいＣ４−７チアザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７チアザシ
クロアルケニル、Ｃ３-７シクロアルキルアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコ
キシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アル
キルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルカルボニル
、置換されていてもよいＣ４−７アザシクロアルキルＣ１−６アルキルカルボニ
ル、置換されていてもよいＣ４−７ジアザシクロアルキルＣ１−６アルキルカル
ボニル、置換されていてもよいＣ４−７オキサアザシクロアルキルＣ１−６アル
キルカルボニル、置換されていてもよいカルボキシアミジン、Ｃ１−６アルキル
アミノチオカルボニル、置換されていてもよいニトロビニル、アミノスルホニル
、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニルまたは置換されていてもよいスピロ複素
環式環または単または縮合環式芳香族複素環基で置換されているか、あるいは隣
接する環原子上の置換基が炭素環式環を形成してもよく；当該アリールまたは芳
香族複素環基は１または２個のＣ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲンまたはハロゲンアルキル基で置換されていてもよい；ここで、特記しない
限り、「置換されていてもよい」とは、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ア
リール、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、アラルキル、オキソ、ヒドロキ
シおよびニトリルからなる群より選択される３個までの置換基で置換されていて
もよいことを意味する。
【０００７】 好ましくは、付加的なヘテロ原子はＮである。 Ｎ−結合した単または縮合複素環基についての望ましい任意の置換基は、カル
ボキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、芳香族複素環基で置換されていて
もよいＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−６ア
ルキルカルボニル、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニル、カルボキシアリー
ルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル
、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３-
７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル、置換され
ていてもよいＣ４−７アザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７ジア
ザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−７オキサアザシクロアルキル、
置換されていてもよいＣ４−７チアザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ ４−７ チアザシクロアルケニル、Ｃ３-７シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アル
キルカルボニル、置換されていてもよいＣ４−７アザシクロアルキルＣ１−６ア
ルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ４−７ジアザシクロアルキルＣ１− ６ アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ４−７オキサアザシクロアルキ
ルＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいカルボキシアミジン、Ｃ １−６ アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいニトロビニル、ア
ミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニルまたは置換されていても
よいスピロ複素環式環より選択され；特記しない限り、「置換されていてもよい
」とは、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ア
ルキルアリール、アラルキル、オキソ、ヒドロキシ、ニトリルから選択される３
個までの置換基で置換されていてもよいことを意味する。Ｎ−結合した単または
縮合複素環基についての好ましい任意の置換基は、イソプロピルカルボニル、ヒ
ドロキシエチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、フェネ
チル、１-ピペリジニル、ヒドロキシエトキシエチル、（４-ヒドロキシ)-１-ピ
ペリジニル、４-ピペリジニル、（１-メチル)-４-ピペリジニル、ジメチルアミ
ノメチルカルボニル、ジエチルアミノエチルカルボニル、（４-メチル)-１-ピペ
ラジニルメチルカルボニル、４-モルホリニルエチルカルボニル、アミノ、（４-
メチル)-１-ピペラジニル、１-ピペラジニル、Ｎ-メチル-Ｎ'-シアノカルボキシ
アミジン、２-チアゾリニル、ピロリジニル-Ｎ-シアノメチレンイミン、ピロリ
ジニル-Ｎ-メチルメチレンイミン、１-ピロリジニル-２-ニトロビニル、カルボ
キシアミジン、カルボキシエチルカルボニル、ピロリジニル-Ｎ-メチルスルホニ
ルメチレンイミン、（２-カルボキシ)-フェニルカルボニル、アミノスルホニル
、ジメチルアミノスルホニル、カルボキシメチルを包含する。
【０００８】 オキソ置換基があるならば、それはＮ−結合した単または縮合複素環基の結合
点に対してα位にあることが好ましい。 Ｎ−結合した単または縮合複素環基のヘテロ原子が置換されている場合、好ま
しい置換基はＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、ヒドロ
キシエチル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキルアルキル、アリー
ルおよびアリールアルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル
、フェネチルまたはベンジル、置換されていてもよいＣ４−７アザシクロアルキ
ル、例えば、４-ピペリジニルまたは（１-メチル)-４-ピペリジニル、ジアルキ
ルアミノアルキルカルボニル、例えば、ジメチルアミノメチルカルボニルまたは
ジエチルアミノエチルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アル
キル、例えば、ヒドロキシエトキシエチル、置換されていてもよいＣ４−７ジア
ザシクロアルキルＣ１−６アルキルカルボニルまたはＣ４−７オキサアザシクロ
アルキルＣ１−６アルキルカルボニル、例えば、（４-メチル)-１-ピペラジニル
メチルカルボニル、４-モルホリニルエチルカルボニル、置換されていてもよい
カルボキシアミジン、例えば、カルボキシアミジンまたはＮ-メチル-Ｎ'-シアノ
カルボキシアミジン、またはピロリジニル-Ｎ-シアノメチレンイミンまたはピロ
リジニル-Ｎ-メチルメチレンイミンまたはピロリジニル-Ｎ-メチルスルホニルメ
チレンイミン、置換されていてもよいニトロビニル、例えば、１-ピロリジニル-
２-ニトロビニル、置換されていてもよいＣ４−７チアザシクロアルケニル、例
えば、２-チアゾリニル、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニル、例えば、カ
ルボキシエチルカルボニル、カルボキシアリールカルボニル、例えば、（２-カ
ルボキシ)-フェニルカルボニル、アミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノ
スルホニル、例えば、ジメチルアミノスルホニル、カルボキシＣ１−６アルキル
、例えば、カルボキシメチルから選択される。
【０００９】 縮合複素環基はスピロ縮合環などの１またはそれ以上の原子あるいは１または
それ以上の結合を供する１またはそれ以上の環を有する基を包含する。 ５−員飽和複素環式環を含む適当なＮ−結合した単環式複素環基は、ピロリジ
ン-１-イル基である。 ６−員飽和複素環式環を含む適当なＮ−結合した単環式複素環基は、置換され
ていてもよいピペリジン-１-イル基、例えば、４-(ピペリジン-１-イル)ピペリ
ジン-１-イル基または４-アミノピペリジン-１-イル基である。 付加的なヘテロ原子を含む適当なＮ−結合した単環式６-員飽和複素環基は、
置換されていてもよいピペラジン-１-イル基、例えば、置換されていてもよい４
-アルキルピペラジン-１-イル基である。 適当なＮ−結合した縮合環式複素環基は、ベンゼン環に縮合した５-または６-
員飽和または不飽和複素環式環を包含する。
【００１０】 ベンゼン環に縮合した６−員飽和複素環式環を含む適当なＮ−結合した縮合環
式複素環基は、２-(１,２,３,４-テトラヒドロ)イソキノリニル基である。 適当なＮ−結合した縮合複素環基は、スピロ縮合基、例えば、１,４-ジオキサ
-８-アザスピロ[４.５]デカ-８-イル基または３-オキソ-２,８-ジアザスピロ[４
.５]デカ-８-イルまたは２,４-ジオキソ-１,３,８-トリアザスピロ[４.５]デカ-
８-イルまたは２,７-ジアザスピロ[４.４]ノン-２-イルまたは２,３-ジオキサ-
１,８-ジアザスピロ[４.５]デカ-８-イルを包含する。 -ＮＹ１Ｙ２の一の好ましい基はピペラジン-１-イル基、特に４-ヒドロキシア
ルキルピペラジン-１-イルまたは４-(ジアルキルアミノアルキルカルボニル)ピ
ペラジン-１-イルまたは４-(アザシクロアルキル)ピペラジン-１-イルであり、
そのピペラジニル基は置換されていてもいなくてもよい。
【００１１】 -ＮＹ１Ｙ２の特に好ましい基は、式（ａ)、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化９】 ［式中、Ｔ１はイソプロピルカルボニル、ヒドロキシエチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、イソプロピル、フェネチル、１-ピペリジニル、ヒドロキ
シエトキシエチル、（４-ヒドロキシ)-１-ピペリジニル、４-ピペリジニル、（
１-メチル)-４-ピペリジニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ジエチルアミ
ノエチルカルボニル、（４-メチル)-１-ピペラジニルメチルカルボニル、４-モ
ルホリニルエチルカルボニル、アミノ、（４-メチル)-１-ピペラジニル、１-ピ
ペラジニル、Ｎ-メチル-Ｎ'-シアノカルボキシアミジン、２-チアゾリニル、ピ
ロリジニル-Ｎ-シアノメチレンイミン、ピロリジニル-Ｎ-メチルメチレンイミン
、１-ピロリジニル-２-ニトロビニル、カルボキシアミジン、カルボキシエチル
カルボニル、ピロリジニル-Ｎ-メチルスルホニルメチレンイミン、（２-カルボ
キシ)-フェニルカルボニル、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、カ
ルボキシメチルを意味する］ または
【００１２】
【化１０】 ［式中、Ｔ１はＴ２およびその各々が結合する原子と一緒になって置換されてい
てもよい単または縮合環式複素環基を形成し、Ｔ３はＴ４と一緒になって置換さ
れていてもよい単または縮合環式複素環基を形成する］ で示される基である。
【００１３】 適当には、Ｔ１は以下に示される基の一であり：
【化１１】 ここで、Ｒ６はＨ低級アルキルであり、好ましくはＨまたはメチルであり、ｍは
１ないし５の数であり、Ｒ７およびＲ８は低級アルキル、好ましくはメチルまた
はエチルであるか、あるいは一緒になって複素環、例えば、ピペリジン、モルホ
リンまたは置換されていてもよいピペラジンを形成する。
【００１４】 Ｑ１は２-フタル酸、飽和または不飽和Ｃ１−６カルボン酸あるいは複素環、
例えば、２-イミダゾリルまたはチアゾリルである。 式（ａ）の基中、適当には、Ｔ１はまた、複素環、例えば、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、テトラゾリルであり、あるいはＴ１は置換さ
れていてもよいカルボキシアミジンまたは対応する第４級カルボキシアミジン誘
導体である。
【００１５】 式（ａ）の基中、適当なＴ１は以下の官能基の一であり：
【化１２】 ここで、Ｒ９およびＲ１０は水素またはアルキルであるか、またはそれらが結合
するＮ原子と一緒になって５ないし７員環、好ましくは、ピロリジンまたはピペ
リジン環を形成し、Ｒ１１はＣ１−６の直鎖または分岐鎖状アルキルまたは置換
されていてもよいアリールであって、 Ｑ２は水素、アルキル、アラルキル、アリール、シアノである。
【００１６】 式（ａ）の基中、適当なＴ１はまた、式：ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３ ［式中、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素；Ｃ１−６アルキル；置換されてい
てもよいアリールから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合
する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいＮ−結合した単または縮合環
式複素環基を形成する］ で示されるスルホンアミドである。
【００１７】 一の好ましい態様において、-ＮＹ１Ｙ２は式（ａ）の基である。 一の好ましい態様において、-ＮＹ１Ｙ２は式（ｂ）の基である。 一の好ましい態様において、-ＮＹ１Ｙ２は式（ｃ）の基である。 一の好ましい態様において、-ＮＹ１Ｙ２は式（ｄ）の基である。 適当には、Ｒ３は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていな
いアリール基、例えば、フェニル基である。 適当には、Ｒ４は水素である。 適当には、ｎは１ないし６の、好ましくは１ないし４の、より好ましくは１、
２または３の整数である。
【００１８】 好ましくは、ｎ'は１である。 好ましくは、ｎ'は２である。 好ましくは、ｎ'は３である。 式（Ｉ）の好ましい化合物は： Ａｒがフェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｒがメチル、エチルまたはイソ
プロピルであり、Ｒ１が水素またはメトキシまたはヒドロキシであり、Ｒ２が基
（ＣＨ２)ｎ（ｎは１、２、３または４である）であり、Ｒ３がフェニルであり
、Ｒ４が水素であり、ＮＹ１Ｙ２が： （ｉ）置換されていてもよいピペラジニル基、特に上記した式（ａ）の基； （ｉｉ）上記した式（ｂ）の基； （ｉｉｉ）上記した式（ｃ）の基；または （ｉｖ）上記した式（ｄ）の基である、化合物である。
【００１９】 式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、 Ａｒがフェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｒがメチル、エチルまたはイソ
プロピルであり、Ｒ１が水素またはメトキシまたはヒドロキシであり、Ｒ２が基
（ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２（ｎは１である）であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４ が水素であり、ＮＹ１Ｙ２が： （ｉ）置換されていてもよいピペラジニル基、特に上記した式（ａ）の基；ま
たは （ｉｉ）上記した式（ｂ）の基である、化合物である。 特に、実施例２０、２９、３２、３３、３４、４６、４７、４８、５３、５５
、６２、６７、７８、７９、８０、８１および９５の化合物が言及されるべきで
ある。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物は少なくとも一つの不斉中心、例えば式（Ｉ）の化合物中に
アステリスク（＊）で標識した炭素原子を有し、従って、１個以上の立体異性体
が存在する。本発明はかかるすべての立体異性体の形態、およびラセミ体を含む
それらの混合物にまで及ぶものである。とりわけ、本発明は式（Ｉ）のアステリ
スクを付した炭素原子が式（Ｉａ）：
【化１３】 （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同
意義である） で示される立体化学を有する化合物を包含する。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は医薬上許容されるかまたは
実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬上許容される形態とは、とりわけ
、希釈剤および担体などの通常の医薬用添加物を除いて医薬上許容される程度の
純度を有し、通常の投与量で毒性があると考えられる物質を含まない形態を意味
する。 実質的に純粋な形態は、一般に、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒
和物を少なくとも５０％（通常の医薬用添加物を除いて）、好ましくは７５％、
より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％含有する。 一つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物の形態を含む、結晶形で
ある。塩および溶媒和物の場合、さらにイオン部および溶媒部も無毒でなければ
ならない。 適当な塩は医薬上許容される塩である。
【００２２】 適当な医薬上許容される塩は、慣用的な医薬用の酸、例えば、マレイン酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マン
デル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸
との酸添加塩を包含する。 適当な医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物に酸性基がある場合、その塩
、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩を包含する。
【００２３】 酸性基の適当な塩は、例えばアルミニウムなどの金属塩、例えばリチウム、ナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム
などのアルカリ土類金属、およびアンモニウムまたは置換されたアンモニウム塩
、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２-ヒドロキシエチルア
ミン、ビス-(２-ヒドロキシエチル)−アミンもしくはトリ-(２-ヒドロキシエチ
ル)−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンなどの
シクロアルキルアミン、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ-ベンジ
ル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ'-ビスデヒドロア
ビエチルアミン、グルカミン、Ｎ-メチルグルカミン、またはピリジン、コリジ
ン、キニーネもしくはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩を包含する。
【００２４】 適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。 適当な医薬上許容される溶媒和物には水和物を包含する。 「アルキル」なる語は、それが単独で用いられる場合、または別の基の一部を
形成する（例えば「アルコキシ基」）場合、特記しない限り、１ないし１２個の
炭素原子、適当には１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル
基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル
、イソブチルまたはtert−ブチル基が挙げられる。 「炭素環」なる語はシクロアルキルおよびアリール環をいう。 「シクロアルキル」なる用語は３ないし１２個、適当には４ないし６個の環炭
素原子を有する基を包含する。
【００２５】 「アリール」なる語はフェニルおよびナフチル、好ましくは、特記しない限り
、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキル
カルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの置換基を含んでな
ってもよいフェニルを包含する。 「芳香族複素環基」なる語は、５ないし１２個、適当には５または６個の環原
子を含有し、その環または各環にＳ、ＯまたはＮから選択される４個までのヘテ
ロ原子を含む、芳香族複素環を含む基を包含する。
【００２６】 特記しない限り、いずれかの複素環基の適当な置換基は：アルキル、アルコキ
シ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基を含む
か、または隣接する炭素原子上のいずれかの２個の置換基がそれらが結合する炭
素原子と一緒にアリール基、好ましくはベンゼン環を形成してよく、ここでこの
２個の置換基で形成されるアリール基の炭素原子はそれ自体置換されていてもい
なくてもよい。 本明細書で用いる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、
好ましくはフッ素、塩素または臭素をいう。 本明細書で用いる「アシル」なる語は、酸の残基、とりわけアルキル−または
アリ−ル−カルボニル基などのカルボン酸の残基を包含する。
【００２７】 本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製
造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１４】 （式中、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３およびＲ'５は、各々、式（Ｉ）に関するＲ１、Ｒ ２ 、Ｒ３およびＲ５であるかまたは、各々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に変換できる
基である） で示される化合物またはその活性誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化１５】 （式中、Ｒ'、Ｒ４'およびＡｒ'は式（Ｉ）に関するＲ、Ｒ４およびＡｒと同意
義であるか、または、各々、Ｒ、Ｒ４およびＡｒに変換できる基もしくは原子で
ある） で示される化合物と反応させ、式（Ｉｂ）：
【００２９】
【化１６】 （式中、Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３およびＲ４'は上記と同意義である）
で示される化合物を形成し、その後、以下の１またはそれ以上の任意の工程：
【００３０】 （ｉ）Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５のいずれか一つを
、必要ならば、各々、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に変換し、
式（Ｉ）の化合物を得る工程； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する工程；お
よび （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程；
を実施することを特徴とする方法をも提供する。
【００３１】 別の基に変換できる適当な基は該基の保護形態を包含する。 適当には、Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４またはＲ'５は、各々、
Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５またはその保護形態である。 式（ＩＩ）の化合物が存在する場合、活性誘導体であるのが好ましい。 式（ＩＩ）の化合物の適当な活性誘導体は式（ＩＩ）の化合物の一時的な活性
化形態であるか、または式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基が異なる基または原
子、例えばアシルハライド、好ましくはクロリド、またはアシルアジドもしくは
無水カルボン酸で置換されている誘導体である。 別の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基とクロロギ酸
アルキルの間で形成した混合無水物；活性化エステル、例えばシアノメチルエス
テル、チオフェニルエステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチオフェ
ニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニル
エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドエス
テル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを包含し；また、式（ＩＩ）の
化合物のカルボキシ基はカルボジイミドまたはＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾー
ルを用いて活性化されていてもよい。
【００３２】 式（ＩＩ）の化合物またはその活性誘導体および式（ＩＩＩ）の化合物の間の
反応を選択される特定の化合物に適する慣用条件下で実施する。一般に、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物が活性誘導体で存在する場合、活性誘導体を製造するのに用いた
のと同一の溶媒および条件を用いて反応を行い、好ましくは活性誘導体を系内で
調製し、式（Ｉｂ）の化合物を形成させ、その後式（Ｉ）の化合物またはその塩
および／もしくは溶媒和物を調製する。 例えば、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体および式（ＩＩＩ）の化合物の間の
反応を、 （ａ）最初に酸クロリドを製造し、次いで適当な非プロトン性溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、-７０ないし５０℃の範囲（好ましくは-１
０ないし２０℃の範囲）の温度で、無機または有機塩基の存在下、酸クロリドを
式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングさせるか；または （ｂ）適当な縮合剤、例えばＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）ま
たはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしく
はＮ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ'-エチルカルボジイミドの存在下、好ましくは
収率を最高にし、ラセミ化工程を避けるためにＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）の存在下で（Synthesis、４５３（１９７２）を参照のこと）、
または非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば容量比が１：９ないし７：３（ＭｅＣＮ：
ＴＨＦ）の混合液中、所望の生成物の生成速度が適当になるような温度で、例え
ば-７０℃ないし５０℃の範囲、好ましくは-１０ないし２５℃の範囲の温度、例
えば０℃で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる； ことにより行うことができる。
【００３３】 好ましい反応を以下のスキーム１に示す：
【化１７】 （ここでＡｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上記と同意義である
）。
【００３４】 式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換できること、あるいは式（Ｉ）
の化合物の一つを適当な置換基の相互変換により式（Ｉ）の別の化合物に変換で
きることが理解できよう。このように、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の特定の化合物
は本発明の別の化合物を生成する場合の中間体として有用である。 従って、本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／
もしくは溶媒和物の製造方法であって、上記した式（Ｉｂ）（ここでＡｒ'、Ｒ' １ 、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４またはＲ'５のうち少なくとも一つが、各々、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５ではない）の化合物を変換し、それにより式（
Ｉ）の化合物を得；その後、要すれば以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；お
よび （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること；
の一つまたはそれ以上を実施するすることからなる方法を提供する。
【００３５】 適当には、式（Ｉｂ）の化合物において、可変基Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、
Ｒ'３、Ｒ'４またはＲ'５は、各々、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４ま
たはＲ５であるか、またはこれらはその保護形態である。 前記した変換、保護および脱保護は適当な慣用的な試薬および条件を用いて実
施され、以下にさらに記載する。
【００３６】 式（ＩＶ）：
【化１８】 （式中、Ｒ'１、Ｒ'３およびＲ'５は上記と同意義であり、Ｌ１は臭素原子のご
ときハロゲン原子を意味する） で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エス
テルを、式（Ｖ）：ＨＮＹ'１Ｙ'２ （Ｖ） （式中、Ｙ'１およびＹ'２は、各々、式（Ｉ）についてのＹ１およびＹ２と同意
義であるか、またはその保護形態である） と反応させて、式（ＩＩ）の化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチ
ルまたはエチル）エステル（ここでｎは整数の１である）を製造する。
【００３７】 適当には、Ｙ'１およびＹ'２はＹ１およびＹ２である。 適当には式（ＩＶ）の化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチルま
たはエチル）エステルおよび（Ｖ）の間の反応を慣用的なアミノ化条件下、例え
ばＬ１が臭素原子である場合、該反応を非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミド中、所望の生成物を適当な生成速度で生成す
る温度で、通常、外界室温で実施するのが都合よく；好ましくは反応をトリエチ
ルアミン（ＴＥＡ）またはＫ２ＣＯ３の存在下で実施する。
【００３８】 式（ＩＶ）の化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチ
ル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化１９】 （式中、Ｒ'１、Ｒ'３およびＲ'５は式（ＩＩ）に関する記載と同意義である）
で示されるの化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル
）エステルを適当なハロゲン化処理に付すことにより調製される。 適当なハロゲン化試薬は所望のハロゲン原子の特性に応じて慣用される試薬で
あり、例えばＬ１が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬はＮ-ブトモスク
シンイミド（ＮＢＳ）である。
【００３９】 式（ＶＩ）の化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチ
ル）エステルのハロゲン化は慣用される条件下で実施する、例えば臭素化は１,
２-ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性溶媒中、所望の生成物の生成
速度が適当になるような温度で、適当には６０℃ないし１００℃の範囲の温度、
例えば８０℃などの高温で実施し；好ましくは触媒量の過酸化ベンゾイルの存在
下で反応を実施する。 化合物（ＶＩ）、（ＩＶ）および（ＩＩ）の化合物の対応するアルキル（例え
ば、メチルまたはエチル）エステルを用いる場合には、スキームＩにて化合物（
Ｉｂ）に変換する前に、化合物（ＩＩ）に加水分解する必要がある。かかる加水
分解は、例えば、３０ないし１００℃の温度で、３６％塩酸などの酸性条件下で
行うことができる。
【００４０】 Ｒ'２が-(ＣＨ２)２-９-ＮＹ１Ｙ２である式（ＩＩ）の化合物は、都合よくは
、式（ＶＩＩ）：
【化２０】 （式中、Ｒ'１およびＲ'５は式（ＩＩ）に関する記載と同意義である） で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）： Ｒ３'−ＣＯ−ＣＨ２−(ＣＨ２)ｐ−Ｔ５ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ'３は式（ＩＩ）に関する記載と同意義であり、Ｔ５は式（Ｉ）にお
いて記載した基−ＮＹ１Ｙ２またはその保護形態もしくはそれに変換可能な基で
あり、ｐは２ないし９の範囲にある整数である） で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、いずれの保護基も除去し、お
よび／またはいずれかの基Ｔ５をＮＹ１Ｙ２に変換することにより調製される。
【００４１】 式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の間の反応は、都合よくは、Pfitzi
nger反応条件（例えばJ.Prakt.Chem.３３：１００（１８８６）、J.Prakt.Chem.
３８：５８２（１８８８）、J.Chem.Soc.１０６（１９４８）およびChem.Rev.３
５：１５２（１９４４）を参照のこと）を用いて行うことができ、例えばエタノ
ールなどのアルカノール性溶媒中、所望の生成物の適当な形成速度を付与する温
度であるが、一般に、溶媒の還流温度のように高温で、好ましくは水酸化カリウ
ムまたはtert-ブトキシドカリウムなどの塩基の存在下で実施する。 −ＮＹ１Ｙ２の保護形態は、保護される基の個々の特性に応じて変換するが、
一般的な化学的方法により選択される。
【００４２】 −ＮＹ１Ｙ２に変換可能な基は、その−ＮＹ１Ｙ２の特性を考慮して、必要と
され、かつ適当である通常の化学的操作により変換可能な基を包含する。 ＮＹ１Ｙ２の保護形を脱保護する適当な脱保護法およびＴ５をＮＹ１Ｙ２に変
換する変換方法は、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.、Protective Groups in Org
anic Synthesis、John Wiley ＆ Sons Inc.、New York、１９９１（第２版）ま
たはKocienski,P.J.、Protecting Groups.、George Thieme Verlag、New York、
１９９４およびChemistry of the Amino Group、Patais（版）、Interscience、
New York １９６８；またはAdvanced Organic Chemistry、March J、John Wiley
＆ Sons、New York、１９９２などの標準テキストを参考にして個々の基に応じ
て当該分野にて一般的に使用されるものである。
【００４３】 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）： Ｒ３'−ＣＯ−ＣＨ２−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ （ＩＸ） （式中、Ｒ'３は式（ＩＩ）に関する記載と同意義であり、ｐは式（ＶＩＩＩ）
に関する記載と同意義である） の化合物を、まずハロゲン化、好ましくは臭素化するか、または式（ＩＸ）の化
合物をメシル化し、その後このように生成したハロゲン化物またはメシル化物を
所望の式（ＶＩＩ）の化合物を得るように、Ｔ５基の形成能を有する化合物と反
応させて製造する。 Ｔ５が−ＮＹ１Ｙ２基である場合、Ｔ５形成能を有する化合物は上記した式（
Ｖ）の化合物である。
【００４４】 式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化は通常のハロゲン化試薬を用いて適宜実施さ
れる。メシル化は二塩化メチレンなどの不活性溶媒中にて塩化メシルを用い、室
温以下の温度、例えば０℃で、好ましくはトリエチルアミンの存在下で都合よく
実施される。 式（ＩＸ）の化合物およびＴ５基の形成能を有する化合物の間の反応は、反応
体の特性により決定される一般的条件である；例えば、必要とされるＴ５が基Ｎ
Ｙ１Ｙ２であり、必要とされるＴ５基の形成能を有する化合物が上記した式（Ｖ
）の化合物である場合、その場合、式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化またはメシ
ル化物と式（Ｖ）の化合物の間の反応は、式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物の間の反
応に関して記載した条件と類似する条件下で実施される。
【００４５】 Ｔ５の形成能を有する他の化合物は、Ｔ５の特性にも依存するであろうが、Ch
emistry of the Amino Group、Patais（版）、Interscience、New York １９６
８；またはAdvanced Organic Chemistry、March J、John Wiley ＆ Sons、New Y
ork、１９９２などの標準テキストを参考にして通常の化学的操作により決定さ
れる適当な化合物である。
【００４６】 式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
【化２１】 （式中、ｐは式（ＶＩＩＩ）に関する記載と同意義である） で示される化合物を、式（ＸＩ）：Ｒ'３Ｌｉ （ＸＩ） （式中、Ｒ'３は式（ＩＩ）に関する記載と同意義である） で示される化合物のリチウム塩と反応させることにより製造できる。
【００４７】 式（Ｘ）と（ＸＩ）の化合物の間の反応は、ジエチルエーテルなどの非プロト
ン性溶媒中、所望の生成物を適当な速度で生成できるような温度で、通常、−１
０℃ないし−３０℃の範囲、例えば、−２０℃のごとき低温で実施され得る。 式（ＩＩＩ）の化合物は既知の市販化合物であるか、または既知の化合物から
、公知方法により、または既知の化合物を製造するのに用いられる方法に類似す
る方法により、例えば、Liebigs Ann.der Chemie、５２３：１９９（１９３６）
に記載の方法により製造できる。
【００４８】 ＡｒがＣ５ないしＣ７のシクロアルキル基であり、Ｒがメチルであって、Ｒ４
がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物が、J.Org.Ｃhem.（１９９６）、６１（
１２）、４１３０−４１３５に記載されている。Ａｒがフェニルであり、Ｒがイ
ソプロピルであって、Ｒ４がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、例えば、
Tetrahedron Lett.（１９９４）、３５（２２）、３７４５−６に記載されてい
る既知の化合物である。
【００４９】 式（Ｖ）の化合物は、既知の市販されている化合物であるか、既知の化合物を
製造するのに用いられる方法、例えば、Chemistry of the Amino Group、Patais
（編）、Interscience、New York １９６８；Advanced Organic Chemistry、Mar
ch J、John Wiley ＆ Sons、New York、１９９２；J.Heterocyclic Chem.（１９
９０）、２７、１５５９；Synthesis（１９７５)、１３５、Bioorg.Med. Chem.
Lett.（１９９７）、７、５５５、またはProtective Groups in Organic Synthe
sis（第２版）、Wiley Interscience、（１９９１）あるいは本明細書中に記載
の別の方法に類似する方法を用いて製造することができる。 ４-アミノ置換ピペリジンは、一般に、適当な保護基でＮ−置換された４-オキ
ソ-ピペリジンまたは４-オキソ-ピペリジンを適当なアミンで還元アミノ化する
ことにより調製される。その典型例を、J.Org.Ｃhem.（１９９０）、５５（８）
、２５５２−４または同書（１９９５）、６０（１５）、４９２８−９に見るこ
とができる。
【００５０】 本明細書で用いる特定のジアザスピロノナン中間体は既知化合物であり、例え
ば、実施例６８を製造するのに用いられるものはJ.Med.Chem.（１９９０）、３
３（８）、２２７０−２２７５に記載されている。 実施例８３および８５−８７の化合物を生成するのに用いられるコハク酸とフ
タル酸無水物の縮合は、J.Indian Chem.Soc.（１９７９）、５６（２）、１７１
−２に記載されている。 実施例７７の化合物の調製に使用される４−複素環置換ピペリジンは、ＵＳ４
３２９３４８Ａ１９８２０５１１に記載されている。 式（ＶＩＩ）の化合物は既知化合物であるか、または既知の化合物を調製する
のに用いる方法、例えば、J.Org.Chem. ２１、１７１（１９５５)；J.Org.Chem.
２１、１６９（１９５５）に開示されている方法に従って調製される。
【００５１】 式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は既知化合物であるか、または当該化合物は
既知化合物を調製するのに用いる方法、例えば、Krow G.R.、Organic Reactions
、第４３巻、２５１頁、John Wiley ＆ Sons Inc.１９９４（式（Ｘ）の化合物
の場合）およびOrganometallics in Synthesis、Schlosser M.（編）、John Wil
ey ＆ Sons Inc.１９９４（式（ＸＩ）の化合物の場合）により開示されている
方法に従って調製される。
【００５２】 Ｒ２が基(ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２であり、ＮＹ１Ｙ２が式（ａ）のピペラジニ
ル基である式（Ｉ）の化合物は、適宜、式（ＸＩＩ）：
【化２２】 （式中、Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上記と同じで
ある） で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）、例えば：
【００５３】
【化２３】 （式中、Ｌ２およびＬ'２は脱離基基、例えば、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−ア
ルキル、好ましくは、ＳＣＨ３および−Ｏ−ブチルであり、Ｒ１１は上記と同じ
である） で示される反応性種と反応させることにより調製することができる。
【００５４】 式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物を用いて一置換し、さらにも
う一つ別の脱離基、Ｌ'２を有する新たな構造物を生成し、それを式： ＨＮＲ９Ｒ１０ （式中、Ｒ９およびＲ１０は上記と同意義である） で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の最終混合物を得ることができる。
【００５５】 置換カルボキシアミジノピペラジンは、スキーム２に従って、式（ＸＩＩ）の
化合物を置換イソチオシアネートと反応させて調製するのが最適であり、
【化２４】 （式中、Ｒ１２は低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたはアラルキ
ルである）、つづいて基−ＳＣＨ３を置換し、脱離基Ｌ２を生じさせ、上記した
式：ＨＮＲ９Ｒ１０と反応させることができる。
【００５６】 式（ＸＶＩ）：
【化２５】 の置換されていないカルボキシアミジノピペラジンは、式（ＸＩＩ）の化合物を
式（ＸＶＩＩ）：
【化２６】 のベンゾトリアゾール誘導体と反応させることにより調製される。
【００５７】 式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２７】 の（ジメチルアミノエチレン)ジメチルアンモニウムピペラジンは、式（ＸＩＩ
）の化合物を、塩基、例えばＴＥＡの存在下、適当な溶媒中、普通ペプチドカッ
プリング反応に用いられる１種またはその混合した溶媒中、ＨＢＴＵと一緒に加
熱することにより製造される。Ｒ２が基(ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２であり、ＮＹ１
Ｙ２が式（ａ）のピペラジニル基であり、その中のＴ１がカルボキシ、アルコキ
シカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール
、アラルキル、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化
合物を、式：Ｔ１Ｌ３ （式中、Ｔ１は上記した基の一の基であり、Ｌ３は脱離基、例えばハロゲンまた
はスルホネート、好ましくは塩素、臭素またはメシラートである） で示される化合物と反応させることにより適宜調製することができる。
【００５８】 式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化２８】 （式中、Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上記と同じで
あり、Ｐはアミン保護基、例えばｆｍｏｃまたはベンジルであり、好ましくはｆ
ｍｏｃである） で示される化合物の保護基を除去することにより調製される。保護基は文献に記
載されている標準的方法により除去され、例えば、ｆｍｏｃ残基はアセトニトリ
ルなどの溶媒中、室温でピペリジンの作用により除去される。上記したように、
式（Ｉ）の化合物は１種以上の立体異性体で存在でき、本発明の方法ではラセミ
体ならびにエナンチオマーとして純粋な形態を製造できる。
【００５９】 従って、式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーは、上記した式（ＩＩ）の
化合物を適当なエナンチオマーとして純粋な式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）
：
【化２９】 （式中、Ｒ'、Ｒ'４およびＡｒ'は上記と同意義である） で示される1級アミンと反応させ、式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）：
【化３０】 （式中、Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上記と同意義
である） の化合物を製造することにより得られる。
【００６０】 その後、式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）の化合物は、上記した変換方法により式
（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化３１】 （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である）
に変換してもよい。
【００６１】 適当には、式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ'ａ）、（Ｉ'ｃ）、（ＩＩＩ'ａ）お
よび（ＩＩＩ'ｃ）の上記した化合物では、Ｒ４は水素を意味する。 光学異性体を分離する別法は、慣用的な分画分離法、とりわけ分画結晶化法を
用いることである。このように、式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーは、
適当なアルコール性溶媒、例えばエタノールもしくはメタノール中、またはケト
ン性溶媒、例えばアセトン中、式（Ｉ）のラセミ化合物を光学的に活性な強酸分
割剤、例えば樟脳スルホン酸と反応させることにより形成されるジアステレオマ
ー塩の分画結晶化により得られる。塩の形成過程は２０℃から８０℃の間、好ま
しくは５０℃でなされるべきである。
【００６２】 別の塩基性官能基、例えば１級、２級または３級アミンが分子内にある場合に
は、酒石酸、Ｏ,Ｏ'-ジ-ｐ-トルオイル酒石酸およびマンデル酸を含め、広範な
光学的に活性な酸分割剤が利用できる。 式（Ｉ）の一の化合物の、式（Ｉ）の別の化合物への適当な変換は、例えば： （ｉ）例えば希塩酸を用いる穏やかな酸性加水分解により、ケタールをケトンに
変換すること； （ｉｉ）ホウ水素化物還元剤を用いてケトンをヒドロキシル基に還元すること； （ｉｉｉ）塩基性加水分解を用いてカルボン酸エステル基をカルボキシル基に変
換すること；および／または （ｉｖ）ホウ水素化物還元剤を用いてカルボン酸メチルエステル基をヒドロキシ
メチル基に還元すること； による一つの基Ｒ２の別の基Ｒ２への変換を含む。
【００６３】 上記するように、必要ならば、通常、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４また
はＲ５の保護形態である、いずれかの基Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ' ４ およびＲ'５のＡｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５への変換は、適
当な慣用的な条件、例えば適当な脱保護法を用いて実施できる。 上記した反応のいずれにおいても基質分子のいずれかの反応基を慣用される化
学的方法に従って、例えばGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.、Protective Groups
in Organic Synthesis、John Wiley & Sons Inc.New York（１９９１）（２版）
またはKocienski,P.J.、Protecting groups、George Thieme Verlag，New York
（１９９４）に記載されるように保護および脱保護できる。
【００６４】 上記した反応のいずれかで適当な保護基は当該分野で慣用される保護基である
。例えば適当なヒドロキシル保護基はベンジルまたはトリアルキルシリル基を包
含する。 かかる保護基の形成および除去方法は保護される分子に適する一般的方法であ
る。例えば、適当な化合物をハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルと反応さ
せベンジルオキシ基を調製し、その後要すれば、接触水素化または穏やかなエー
テル開裂試薬、例えばトリメチルシリルヨーダイドもしくは三臭化ホウ素を用い
て都合よくベンジル基を除去することができる。
【００６５】 上記したように、式（Ｉ）の化合物は有用な医薬特性を有する。 従って本発明はまた、活性な治療用物質として使用するための式（Ｉ）の化合
物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物をも提供する。 とりわけ、本発明はまた、第１および第２症状を治療または予防するための、
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物をも提供する
。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた第１および第２症状を治療するための医薬の製造における、式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用をも提供す
る。
【００６６】 上記したように、第１症状は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）、喘息、気道過敏、咳；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織
炎、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび炎症性疼痛；神経性炎症または抹消
ニューロパシー、アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；眼疾患、例えば眼の炎症
、結膜炎、春季結膜炎等；皮膚疾患、皮膚障害および痒み、例えば皮膚膨疹およ
び発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹およびその他の湿疹様の皮膚
炎；反対の免疫反応、例えば移植組織拒絶反応および免疫促進剤または抑制剤に
関連する障害、例えば全身性エリテマトーデス；胃腸管（ＧＩ）障害およびＧＩ
管疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道
反射性疾患（ＧＥＲＤ）などの内臓のニューロン調節に関係する障害；尿失禁お
よび膀胱機能の障害；腎障害を包含する。
【００６７】 上記したように、第２症状は、不安、鬱病、精神病および精神分裂病などの中
枢神経系の障害；ＡＩＤＳに関連する痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アル
ツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害およ
び痙攣性障害（例えば、癲癇）のごとき神経変性障害；多発性硬化症および筋萎
縮性側索硬化症のごとき脱髄症ならびに糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連
ニューロパシー、化学療法に誘起されるニューロパシーおよび神経痛のごときそ
の他の神経学的障害；アルコール依存症などの嗜癖障害；ストレスに関連する身
体障害；肩／手の症候群などの反射性交感神経ジストロフィー；気分障害；食事
障害（例えば、食物摂取疾患）；強皮症および好酸球性肝蛭のごとき繊維組織形
成およびコラーゲン疾患；狭心症、片頭痛およびレイノード病などの血管拡張お
よび血管痙攣性疾患により誘起される血流障害、および、上記した症状、特に片
頭痛の痛みの伝達の原因となるかまたはそれらに関連する疼痛または侵害受容を
包含する。
【００６８】 本発明の化合物を適当な担体と共に混合することによりかかる医薬および本発
明の組成物を製造できる。これは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー
剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を通常とおり含有する。 これらの慣用的な賦形剤を例えば症状を治療用の周知の物質の組成物を製造す
るのに用いることができる。 好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形であり、医学および獣医学の分
野での使用に適用される形態である。例えば、かかる製剤は症状の治療にて薬剤
として使用するための記載または印刷された指示書を添付したパック形態であっ
てもよい。 本発明の化合物の適当な投与量の範囲は用いる化合物および患者の症状に依存
する。また、とりわけ、薬効の吸収率に対する関係ならびに投与頻度および経路
にも依存する。
【００６９】 本発明の化合物または組成物はいずれの経路によっても投与できるように処方
でき、好ましくは単位投与形であるか、またはヒト患者が自身で一回に投与でき
る形態である。有利には、組成物は経口、経直腸、局所、非経口、静脈内または
筋肉内投与に適している。製剤は活性成分の遅延放出を得るのに設計することも
できる。 組成物、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼン
ジ、復元可能な散剤、または液剤、例えば溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形
態にできる。 組成物、例えば経口投与に適した組成物は、結合剤、例えばシロップ、アラビ
アガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントもしくはポリビニルピロリドン；
充填剤、例えばラクトース、シュガー、トウモロカシ澱粉、リン酸カルシウム、
ソルビトールもしくはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム
もしくは微結晶セルロース；または医薬上許容されるゲル化剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムを含有できる。
【００７０】 混合、充填、錠剤化等の常法により固体組成物を得ることができる。多量の充
填剤を用いて混合操作を繰り返し、活性成分をこれら組成物全体に分配できる。
組成物が錠剤、散剤またはロゼンジの形態である場合、固体の医薬組成物を処方
するのに適したいずれかの担体を用いることができ、例えばステアリン酸マグネ
シウム、澱粉、グルコール、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョーク
などがある。通常の製薬における周知の方法に従って錠剤をコーティング、とり
わけ腸溶コーティングできる。また組成物を摂取できるカプセル、例えば化合物
、所望により担体またはその他の賦形剤を含有するゼラチンの形態にもできる。
【００７１】 液体の経口投与用組成物を、例えばエマルジョン、シロップもしくはエリキシ
ルの形態にできるか、または使用前に水もしくはその他の適当なビヒクルで復元
するための乾燥製品にできる。かかる液体組成物は慣用される添加物、例えば懸
濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステリン酸アルミニウム
ゲル、硬化食用油；乳化剤、例えばレクチン、モノオレイン酸ソルビタン、また
はアラビアガム；水性または非水性ビヒクル、これは食用油、例えば扁桃油、分
別ココヤシ油、油状エステル例えばグリセリンもしくはプロピレングリコールの
エステル、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水を包含し
；保存剤例えばメチルもしくはプロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートまたはソル
ビン酸；および、所望により慣用されるフレーバーまたは着色剤を含んでいても
よい。
【００７２】 本発明の化合物はまた非経口経路によっても投与できる。医薬的な常法に従っ
て、組成物を例えば直腸投与用に坐剤に処方できる。またこれらを医薬上許容さ
れる液体、例えば滅菌発熱源不含水もしくは非経口用に許容される油または液体
混合物で水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンでの注射可能な形態
に処方することもできる。液体は静菌剤、抗酸化剤またはその他の保存剤、溶液
を血液と等張にする緩衝液もしくは溶質、増粘剤、懸濁化剤またはその他の医薬
上許容される添加剤を含有できる。かかる形態はアンプルもしくは使い捨て注射
器のごとき単位投与形か、または適量を取り出すことのできるビンのごとき複数
回投与用形態か、または注射用製剤を製造するために用いることができる固体形
態もしくは濃縮物にできる。
【００７３】 本発明の化合物を鼻または口の経路を通して吸入することにより投与すること
もできる。かかる投与は本発明の化合物および適当な担体を、所望により例えば
炭化水素噴射剤に懸濁させてなるスプレイ処方で行うことができる。 好ましいスプレイ処方は、微細化した化合物粒子を、界面活性剤、溶媒または
分散剤と組み合わせ、懸濁した粒子の沈殿を妨げることからなる。好ましくは化
合物の粒度は約２ないし１０ミクロンである。 本発明の化合物のさらなる投与方法は皮膚パッチ処方を利用する経皮分配を含
む。好ましい処方は、本発明の化合物を皮膚に付着する圧感受性粘着剤に分散さ
せてなり、これにより化合物を粘着剤から拡散させ、皮膚を通して患者にデリバ
リーすることができる。一定速度で経皮吸収できるように、当該分野で知られて
いる圧感受性粘着剤、例えば天然ゴムまたはシリコーンを用いることもできる。
【００７４】 上記したように、化合物の有効量は用いる特定の化合物、患者の症状ならびに
投与頻度および経路に依存する。単位投与形は、一般に、２０ないし１０００ｍ
ｇを、好ましくは３０ないし５００ｍｇ、とりわけ５０、１００、１５０、２０
０、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有する。組
成物を１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３または４回投与でき、７
０ｋｇ成人の総日用量は、通常、１００ないし３０００ｍｇの範囲にある。別法
として、単位投与形が活性成分を２ないし２０ｍｇ含有するものとし、所望によ
り複数個投与して上記した日用量を得てもよい。 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、受け入れ難い毒性学的影響は
考えられない。
【００７５】 本発明はまた哺乳動物、とりわけヒトにおける１次および第２症状の治療およ
び／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳
動物に有効かつ無毒の医薬上許容される用量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる方法をも提供する。 本発明の化合物のＮＫ３リガンドとしての活性を、放射性標識ＮＫ３リガンド
、［１２５Ｉ］-［Ｍｅ-Ｐｈｅ７］-ＮＫＢまたは［３Ｈ］-センクチド（Senkti
de）のモルモットおよびヒトＮＫ３受容体への結合を阻害するその能力により測
定する（Renzettiら、Neuropeptide、１８：１０４−１１４（１９９１）；Buel
lら、FEBS、２９９（１）：９０−９５（１９９２）；Chungら、Biochem.Biophy
s.Res.Commun. １９８（３）：９６７−９７２（１９９４））。 利用した結合アッセイでは、平衡状態にあるＮＫ３受容体に特異的に結合する
［１２５Ｉ］-［Ｍｅ-Ｐｈｅ７］-ＮＫＢおよび［３Ｈ］-センクチドを５０％低
下させるのに必要な個々の化合物濃度（ＩＣ５０）を決定できる。
【００７６】 各試験化合物についての結合アッセイで、二重または三重重複試験で行った２
-５回の別々の実験の平均ＩＣ５０値が得られる。最も強力な本発明の化合物は
０.１ないし１０００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０値を示す。モルモット回腸（Mag
giら、Br.J.Pharmacol. １０１：９９６−１０００（１９９０））およびウサギ
単離虹彩括約筋（Hallら、Eur.J.Pharmacol. １９９：９−１４（１９９１））
およびヒトＮＫ３受容体介在Ｃａ＋＋移動（Mochizukiら、J.Biol.Chem. ２６９
：９６５１−９６５８（１９９４））のセンクチド誘起の収縮を阻害する能力に
より、本発明の化合物のＮＫ３アンタゴニスト活性を決定する。各試験化合物に
ついて、モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、３-８回の
別々の実験の平均ＫＢ値を得る。ここでＫＢ値はセンクチドの濃度-応答曲線に
おいて右方向に２倍シフトさせるのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒト受
容体機能アッセイによりアゴニストＮＫＢに誘起されるＣａ＋＋移動を５０％だ
け低下させるのに必要な個々の化合物濃度（ＩＣ５０値）を決定できる。このア
ッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして行動する。
【００７７】 本発明の化合物のＮＫ-２リガンドとしての活性を、放射性標識ＮＫ-２リガン
ド、［１２５Ｉ］-ＮＫＡまたは［３Ｈ］-ＮＫＡのヒトＮＫ-２受容体への結合
を阻害する能力により測定する（Aharonyら、Neuropeptide ２３：１２１−１３
０（１９９２））。 利用した結合アッセイでは、平衡状態における、ＮＫ-２受容体に特異的に結
合する［１２５Ｉ］-ＮＫＡおよび［３Ｈ］-ＮＫＡを５０％低下させるのに必要
な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定できる。 各試験化合物についての結合アッセイで、二重または三重重複試験で行った２
-５回の別々の実験の平均ＩＣ５０値が得られる。本発明の最も強力な本発明は
０.５−１０００ｎＭ、例えば、１−１０００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０値を示
す。ヒトＮＫ−２受容体介在Ｃａ＋＋移動（Mochizukiら、J.Biol.Chem. ２６９
：９６５１−９６５８（１９９４））を阻害する能力により、本発明の化合物の
ＮＫ−２アンタゴニスト活性を決定する。ヒト受容体機能アッセイによりアゴニ
ストＮＫＡに誘起されるＣａ＋＋移動を５０％だけ低下させるのに必要な個々の
化合物濃度（ＩＣ５０値）を決定できる。このアッセイにおいて、本発明の化合
物はアンタゴニストとして行動する。
【００７８】 症状の治療における本発明の化合物の治療能力を齧歯動物の疾患モデルを用い
て評価できる。 上記したように、式（Ｉ）の化合物は診断用手段としても有用であると考えら
れる。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、ニューロキニン-３およびニュ
ーロキニン-２受容体活性（正常、活性過剰または活性低下）が患者の症状に関
係する程度を評価するための診断用手段として使用することを包含する。かかる
使用は、患者から入手した細胞試料の該活性（例えばタチキニンアゴニスト誘起
イノシトールホスフェート・ターンオーバーまたは電気生理学的活性化などを含
むがこれらに限定されるものではない）のアンタゴニストとしての式（Ｉ）の化
合物の使用を含む。式（Ｉ）の化合物の存在または不在下のかかる活性を比較す
ることにより、その組織でのアゴニスト効果の媒介におけるＮＫ-３およびＮＫ-
２受容体関与の程度が明らかになろう。 以下の「記載例」は中間体の製造を説明するものであり、一方、以下の「実施
例」は本発明の化合物の製造を説明するものである。
【００７９】 （記載例および実施例） 記載例Ａ：３-メチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル ３０ｇ（１１４ミリモル）の３-メチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（
ＣAＳ [４３０７１-４５-０]）を２５０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃl２に懸濁させ、１
２０ｍｌのＣＨ２Ｃl２に溶かした２０ｍｌ（２３０ミリモル）の塩化オキサリ
ルを滴下し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）を２滴加え、反応物をさらに３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸
発乾固させ、残渣を１００ｍｌのＣＨ２Ｃl２および１００ｍｌのＭeＯＨと一緒
にし、４００ｍｌのＣＨ２Ｃl２に溶かして滴下した。１８時間攪拌した後、溶
媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃl２と一緒にし、１％ＮaＨＣＯ３で
洗浄し、有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて
固体として３１.６ｇの標記化合物を得、それをさらに精製することなく、次の
反応に使用した。 Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ２ 分子量：２７７.３１ 融点：７３-７５℃ ＩＲ（ＫＢr）３４４１、３０５１、２９５４、１７３１、１５８２、１５５６
ｃｍ-１。
【００８０】 記載例Ｂ：３-ブロモメチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステ
ル １０ｇ（３６ミリモル）の３-メチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチ
ルエステル（記載例Ａの化合物）を５００ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶かし、１３ｇ（
７２ミリモル）のＮ-ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を加熱還流し
た。１ｇ（４.１ミリモル）のジベンゾイルペルオキシドを添加した後、反応物
２４時間還流し、ついでさらに４ｇ（２２.５ミリモル）のＮ-ブロモスクシンイ
ミドおよび０.５ｇ（２.０ミリモル）のジベンゾイルペルオキシドを添加し、反
応物を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、２６.１ｇの粗製３-ブロ
モメチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸メチル（理論量：１２.８ｇ）を
得、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。 Ｃ１８Ｈ１４ＢrＮＯ２ 分子量：３５６.２３
【００８１】 記載例１：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-２-フェニル-キノリン-
４-カルボン酸メチルエステル ５ｇ（１４ミリモル）の３-ブロモメチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸
メチルエステル（記載例Ｂの化合物）、２.９ｇ（１５.４ミリモル）の９０％４
-ピペリジノピペリジン（Aldrich）、２.７ｍｌ（１５.４ミリモル）のジイソプ
ロピルエチルアミンを１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、その混合物を５０℃で
一夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、有機
相をＭgＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濃縮して、残渣を１６０ｇのシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈ：９５／５／０.５）に付し、白色固体として、３.５ｇ（収率５６％）の標記
化合物を得た。 Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２ 分子量：４４３.５９ δ（ＣＤＣl３）：１.２９-２.０２(１２Ｈ)；２.２５(１Ｈ)；２.４７(４Ｈ)；
２.７８(２Ｈ)；３.６６(２Ｈ)；４.０５(３Ｈ)；７.３８-７.５５(５Ｈar)；７
.５８(１Ｈar)；７.７２(１Ｈar)；７.８８(１Ｈar)；８.１７(１Ｈar）ｐｐｍ
。
【００８２】 記載例２：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-２-フェニル-キノリン-
４-カルボン酸ジ塩酸塩 ３.５ｇ（７.９ミリモル）の３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-２-フ
ェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例１の化合物）および５
０ｍｌ ６Ｎ ＨＣlを１.５時間還流し、ついで乾固するまで濃縮する。残渣をア
セトニトリルでトリチュレートする。この工程をそうして得られた固体に２回繰
り返し適用し、減圧下で乾燥させて粗製ジ塩酸塩としての４.５ｇの標記化合物
を得、それを次の工程に精製することなく使用する。 Ｃ２７Ｈ３Ｎ３Ｏ２.２ＨＣl 分子量＝５０２.５６ δ（ＤＭＳＯｄ６)：１.１６-２.２９(１０Ｈ)；２.６２-３.３８(８Ｈ)；４.４
６(２Ｈ)；５.７７(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換）；７.４５-８.３０(９Ｈar)；１１.１
２（１Ｈ Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【００８３】 記載例３：２-フェニル-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イルメチル)-キノリン
-４-カルボン酸メチルエステル ５.４ｇの粗製３-ブロモメチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエ
ステル（記載例Ｂの化合物）を窒素雰囲気下で３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かした
。溶液を１０℃に冷却し、５ｍｌのＴＨＦに溶かした４.０ｇ（２４.８ミリモル
）の４-フェニルピペリジンを滴下した。反応混合物を室温にまで加温し、一夜
拡販した。塩を濾去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、２Ｎ ＨＣlと一緒にし、
ＥtＯＡcで洗浄し、水層を１０％ＮaＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃl２で抽出した
。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて粗製物
質を得、それを出発溶出液として０.５％ＮＨ４ＯＨ（２８％）含有のＥtＯＡc
／ヘキサン（１０:９０）の混合液および最終溶出液として０.５％ＮＨ４ＯＨ（
２８％）含有のＥtＯＡc／ヘキサン（１５:８５）の混合液を用いる、２３０−
４００メッシュシリカゲル上のグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。３.０ｇの標記化合物を灰白色固体として回収した。 Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２ 分子量：４３６.５６ ＩＲ:（ＫＢr）３４４０、３０６２、２９４５、１７３１、１５７７、１５５５
ｃｍ-１。
【００８４】 記載例４：２-フェニル-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イルメチル)-キノリン
-４-カルボン酸塩酸塩 ３.０ｇ（６.８７ミリモル）の２-フェニル-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イ
ルメチル)-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例３の化合物）を１０
０ｍｌの６Ｎ ＨＣlに溶かし、１時間還流した。蒸発乾固して３.５ｇの粗製標
記化合物を得、それを次の工程にさらに精製することなく使用した。 Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２.ＨＣl 分子量：４５９.００ 融点：１７５-１７８℃ ＩＲ:（ＫＢr）３３８５、３０６２、２４９５、１９７３、１７１８、１６３０
ｃｍ-１。
【００８５】 記載例５：３-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノ
リン-４-カルボン酸メチルエステル ７.８ｇの粗製３-ブロモメチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエ
ステル（記載例Ｂの化合物B）を窒素雰囲気下で１３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶か
した。溶液を１０℃に冷却し、２０ｍｌのＴＨＦに溶かした２.８ｇ（２１.６ミ
リモル）の１-イソプロピルピペラジンを滴下した。反応混合物を室温にまで加
温し、一夜拡販した。塩を濾去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、２Ｎ ＨＣlと
一緒にし、ＥtＯＡcで洗浄し、水層を１０％ＮaＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃl２ で抽出した。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固さ
せて粗製物質を得、それを０.３％ＮＨ４ＯＨ（２８％）含有のＥｔ２Ｏ／ｉＰ
ｒ２Ｏ（７０：３０）の混合液を用いる、２３０−４００メッシュシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。３.８ｇの標記化合物
を黄色固体として回収した。 Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ 分子量：４０３.５４ ＩＲ:（ＫＢr）３４４１、３０６５、２９４６、１７３１、１５８０、１５５５
ｃｍ-１。
【００８６】 記載例６：３-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノ
リン-４-カルボン酸ジ塩酸塩 ３.８ｇ（９.４２ミリモル）の３-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イルメチル
)-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例５の化合物）を
１００ｍｌの６Ｎ ＨＣlに溶かし、４時間還流した。蒸発乾固に付して４.０ｇ
の粗製標記化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。 Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２.２ＨＣl 分子量：３８９.５０ 融点：１７７-１８０℃ ＩＲ:（ＫＢr）３４０８、２９２８、２６６６、１７１６、１６３２ｃｍ-１。
【００８７】 記載例７:（Ｓ)-１-シクロヘキシル-プロピルアミン塩酸塩 ２.０ｇ（１４.８ミリモル）の（Ｓ)-１-フェニル-プロピルアミンを２５０ｍｌ
の水中４％クエン酸溶液に溶かした。０.６ｇの２０％Ｐｄ(ＯＨ)２ ／Ｃを加え
、反応混合物を５０バール、６０℃で２４時間、スチール製オートクレーブ中で
水素添加した。結晶を濾去し、濾液を蒸発させて残渣を４０％ＮaＯＨと一緒に
し、Ｈ２Ｏで数回抽出した。合した有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥させ、ＨＣl／
Ｅt２Ｏで酸性化した。蒸発乾固させて０.３ｇの標記化合物を固体として得た。
Ｃ９Ｈ１９Ｎ.ＨＣl 分子量：３８９.５０
【００８８】 記載例８：３-(４-Ｆｍｏｃ-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン
-４-カルボン酸メチルエステル ６.６ｇ（１８.５ミリモル）の３-ブロモメチル-２-フェニル-キノリン-４-カル
ボン酸メチルエステル（記載例Ｂの化合物）を、１５０ｍｌのＴＨＦ中、６.８
ｇ（２０ミリモル）のＦｍｏｃ− ピペラジンと反応させ、記載例３の操作に従
って標記化合物７.５ｇ（収率：６９％）を得た。 Ｃ３７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４ 分子量：５８３.６８１ Ｈ ＮＭＲ d（ＤＭＳＯｄ６）：１.９９(４Ｈ)；３.１０(４Ｈ)；３.６２(２
Ｈ)；３.９７(３Ｈ)；４.２０(１Ｈ)；４.４２(２Ｈ)；７.１８-７.４０(４Ｈar
)；７.４５-７.９２(１２Ｈar)；８.０９(１Ｈar）ｐｐｍ。
【００８９】 記載例９：３-(４-Ｆｍｏｃ-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン
-４-カルボン酸塩酸塩 ７.５ｇ（１３ミリモル）の記載例８のエステルを記載例４で用いた操作に従っ
て６Ｎ水性塩酸で加水分解し、９.５ｇの粗製標記化合物を得、それを精製する
ことなく次の工程に使用した。 Ｃ３６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４.ＨＣl 分子量：６０６.１２１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：２.５０(４Ｈ)；３.３２(４Ｈ)；４.２２(２Ｈ
)；４.２３(１Ｈ)；４.３５(２Ｈ)；６.５０(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換)；７.２２-７.
８８(１４Ｈar)；７.９８(１Ｈar)；８.１７(２Ｈar）ｐｐｍ。
【００９０】 記載例１０：３-(４-Ｆｍｏｃ-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリ
ン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド ５.３５ｇ（８.３ミリモル）の記載例９の粗製酸を、実施例２の操作に従って、
１.７ｍｌ（１２.５ミリモル）の（Ｓ)-１-フェニル-プロピルアミンと縮合させ
、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、３.２ｇ（５６％）
の標記化合物を得た。 Ｃ４５Ｈ４２Ｎ４Ｏ３ 分子量：６８６.８６１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：０.９４(３Ｈ)；１.４０-２.１８(６Ｈ)；２.
５７-３.１３(４Ｈ)；３.５０(２Ｈ)；４.２１(１Ｈ)；４.３４(２Ｈ)；５.０８
(１Ｈ)；７.０９-７.９８(２１Ｈar)；８.０３(１Ｈar)：９.１２(１Ｈ Ｄ２Ｏ
と交換）ｐｐｍ。
【００９１】 記載例１１：３-(４-Ｆｍｏｃ-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリ
ン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド ４.７５ｇ（８.３ミリモル）の記載例９の粗製酸を、実施例２の操作に従って、
１.６５ｍｌ（１１ミリモル）の（Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチルアミンと縮合
させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、２.２ｇ（収率４
３.９％）の標記化合物を得た。 Ｃ４４Ｈ４６Ｎ４Ｏ３ 分子量：６７８.８７１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：０.９５(３Ｈ)；１.６８-４.００(２１Ｈ)；２
.６０(３Ｈ)；５.０８(１Ｈ)；７.２２-８.２４(１３Ｈar)；８.１１(１Ｈar)；
９.３２(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換)；１０.８２(２Ｈ Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【００９２】 記載例１２：３-(４-Ｆｍｏｃ-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリ
ン-４-カルボン酸（(Ｓ)-２-メチル-１-フェニル-プロピル)-アミド ６.９５ｇ（１０.８ミリモル）の記載例９の粗製酸を、実施例２の操作に従って
、２ｇ（１３.５ミリモル）の（Ｓ)-２-メチル-１-フェニルプロピルアミンと縮
合させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、５.４ｇ（収
率７１％）の標記化合物を得た。 Ｃ４６Ｈ４４Ｎ４Ｏ３ 分子量：７００.８６１ Ｈ ＮＭＲ d(ＣＤＣl３）：０.９６(３Ｈ)；１.１８(３Ｈ)；１.５６-２.９８
(４Ｈ)；２.２８(１Ｈ)；３.０４(４Ｈ)；３.５３(２Ｈ)；４.２０(１Ｈ)；４.
３５(２Ｈ)；５.１７(１Ｈ)；７.１８-７.６３(１８Ｈar)；７.７４(３Ｈar)；
７.９７(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換)；８.１４(１Ｈar）ｐｐｍ。
【００９３】 記載例１３：２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノリン-４-カルボン
酸（(Ｓ)-２-メチル-１-フェニル-プロピル)-アミド ５.４ｇ（７.７ミリモル）の記載例１２のＦｍｏｃ誘導体を、２００ｍｌのアセ
トニトリル中、１.２５ｍｌのピペリジンと室温で一夜反応させた。反応混合物
を濃縮して乾固させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液：ＣＨ２Ｃl２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／２）に付して精製
し、２.５５ｇ（収率６９.３％）の標記化合物を得た。 Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ 分子量：４７８.６４１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：０.７９(３Ｈ)；１.０６(３Ｈ)；１.４９-２.
５５(９Ｈ)；３.４５(２Ｈおよび１Ｈ Ｄ２Ｏと交換)；４.８８(１Ｈ)；７.１２
-８.１０(１４Ｈar)；９.１６(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ.
【００９４】 記載例１４：２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノリン-４-カルボン
酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド 記載例１３の操作に従って、２.７５ｇ（４１ミリモル）の記載例１２の保護誘
導体から１.１４ｇ（収率６０％）の標記化合物を得た。 Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ 分子量：４６４.６１１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：０.９４(３Ｈ)；１.５７-２.０８(６Ｈ)；２.
３１(４Ｈ)；３.３６(２Ｈおよび１Ｈ Ｄ２Ｏと交換)；５.０７(１Ｈ)；７.１３
-７.９４(１３Ｈar)；８.０１(１Ｈar)；９.１７(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【００９５】 記載例１５：３-[４-(１-シアノイミノ-１-メチルスルファニル-メチル)-ピペラ
ジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘ
キシル-エチル)-アミド ０.５ｇ（１.１ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノリ
ン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（実施例３４の化
合物）および０.１６ｇ（１.１ミリモル）のＮ-シアノジチオイミノ炭酸ジメチ
ル（Aldrich）を、２.２ｍｌのＤＭＦおよび８.８ｍｌのＥtＯＨの混合液中、６
時間加熱還流した。 溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
l２／ＭeＯＨ：９８／２）に付して精製し、０.５６g（収率９１.８％）の標記
化合物を得、それを精製することなく次の工程に使用した。 Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６ＯＳ 分子量：５６２.７４１ Ｈ ＮＭＲ d(ＣＤＣl３）：１.００-１.３９(５Ｈ)；１.２４(３Ｈ)；１.４８
(１Ｈ)；１.６３-１.９６(５Ｈ)；２.２５(４Ｈ)；２.６９(３Ｈ)；３.５７(４
Ｈ)；３.７２(２Ｈ)；４.２５(１Ｈ)；６.４２(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換；７.３８-７
.５５(５Ｈar)；７.６０(１Ｈar)；７.７５(１Ｈar)；７.９５(１Ｈar)；８.１
４(１Ｈar）ｐｐｍ。
【００９６】 記載例１６：３-[４-(１-メタンスルホニルイミノ-１-メチルスルファニル-メチ
ル)-ピペラジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-
１-シクロヘキシル-エチル)-アミド ０.４８ｇ（１.０５ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キ
ノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（実施例３４
の化合物）および０.２１ｇ（１.０５ミリモル）のカルボンイミドジチオン酸、
（メチルスルホニル)-ジメチルエステル（ＲＮ １３０６８-１０-５）を、２ｍ
ｌのＤＭＦおよび８ｍｌのＥtＯＨの混合液中、還流温度で加熱した。溶媒を濃
縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／Ｍe
ＯＨ：９７／３）に付して精製し、０.５２ｇの粗製標記化合物を得、それを精
製することなく次の工程に使用した。 Ｃ３３Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｓ２ 分子量：６１５.８２１ Ｈ ＮＭＲ d(ＣＤＣl３）：０.９５-１.３８(５Ｈ)；１.２８(３Ｈ)；１.４８
(１Ｈ)；１.６２-１.９４(５Ｈ)；２.２８(４Ｈ)；２.４７(３Ｈ)；３.０１(３
Ｈ)；３.５４(４Ｈ)；３.５９(２Ｈ)；４.２５(１Ｈ)；６.５２(１Ｈ Ｄ２Ｏと
交換)；７.３６-７.５３(５Ｈar)；７.５９(１Ｈar)；７.７５(１Ｈar)；７.９
５(１Ｈar)；８.１４(１Ｈar）ｐｐｍ。
【００９７】 記載例１７：４-[４-((Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチルカルバモイル)-２-フェニ
ル-キノリン-３-イルメチル]-Ｎ-メチル-ピペラジン-１-カルボキシイミドチオ
ン酸メチルエステル ０.０５ｇ（０.９５ミリモル）の３-(４-メチルチオカルバモイル-ピペラジン-
１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシ
ル-エチル)-アミド（実施例７５の化合物）を５ｍｌのアセトンに懸濁させ、０.
４１ｇ（２.８５ミリモル）のヨウ化メチルを加えた。４時間室温で攪拌すると
、当該混合物は透明になった。溶媒を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチ
ュレートし、濾過し、乾燥させて０.６３ｇの標記化合物の塩酸塩を得た。この
化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。 Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５ＯＳ 分子量：５５１.７６１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：０.９２-１.３６(５Ｈ)；１.７５(３Ｈ)；１.
４７(１Ｈ)；１.５８-１.９２(５Ｈ)；２.２４(４Ｈ)；２.４６(３Ｈ)；３.０５
(３Ｈ)；３.３６(４Ｈ)；３.６３(２Ｈ)；４.０２(１Ｈ)；７.３６-７.９１(８
Ｈar)；８.０４(１Ｈar)；８.５５(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【００９８】 記載例１８：３-(４-オキソ-ピペリジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン
-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド ３-ブロモメチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例
Ｂの化合物）および４-オキソピペリジンから出発し、記載例１の操作に従い、
ついで記載例２に記載の方法に類似する方法を用い、シリカゲル（ＥtＯＡc／ヘ
プタン：１／１）上で精製して標記化合物を得た。 Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２ 分子量：４７７.６０１ Ｈ ＮＭＲ d(ＤＭＳＯｄ６）：０.８３(３Ｈ)；１.５７-２.３０(８Ｈ)；２.
４５(２Ｈ)；３.３４-３.９８(２Ｈ)；５.０８(１Ｈ)；７.１２-８.１８(１４Ｈ
ar)；９.２１(１Ｈ Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【００９９】 記載例１９：４-tert-ブチルスルファモイル-ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブ
チルエステル ６.１ｇ（３２.６２ミリモル）のピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル（ＲＮ ７６５３５-７４-５）を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃl２に溶かし、４.５ｇ
（３２.６ミリモル）のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を０℃に冷却し、５０ｍ
ｌのＣＨ２Ｃl２に溶かした５.６ｇ（３２.６２ミリモル）のtert-ブチル-スル
ファモイルクロリド（Catt,J.D. JOC、１９７４、３９、５６６-８に従って製造
）を滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの水を加え、その２
相を分離漏斗で分け、水相をＣＨ２Ｃl２で抽出した。有機相を集め、Ｎa２ＳＯ ４ で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、４.６ｇの標記化合物を黄色固体として
得た。 Ｃ１３Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ 分子量：３２１.４３ ＩＲ:（ＫＢr）３２７３、２９７１、１７０１、１３６４、１１３７、１０２３
、９３４、７６８ｃｍ-１.
【０１００】 記載例２０：４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル １０.３８ｇ（５５.７ミリモル）のピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチルエス
テル（ＲＮ ７６５３５-７４-５)、７.７ｇ（５５.７ミリモル）のK２ＣＯ３お
よび８ｇ（５５.７ミリモル）のジメチル-スルファモイルクロリドから記載例１
９の記載に従って製造し、１５.２ｇの標記化合物を黄色固体として得た。 Ｃ１１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ 分子量：２９３.３９ ＩＲ:（ＫＢr）２９７９、２８６６、１６８７、１１４２、９５２、７５２ｃｍ -１ 。
【０１０１】 記載例２１：ピペラジン-１-スルホン酸tert-ブチルアミド ４.６ｇ（１４.３ミリモル）の４-tert-ブチルスルファモイル-ピペラジン-１-
カルボン酸tert-ブチルエステル（記載例１９の化合物）を１０ｍｌのＣＨ２Ｃl ２ に溶かし、５０ｍｌの３０％エーテル性ＨＣlを加えた。溶液を室温で２時間
攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、１.５ｇの標記化合物を白色固体とし
て得た。 Ｃ８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ 分子量：２２１.３２ ＩＲ:（ＫＢr）３２０７、２７３０、１５９１、１３２６、１１４３、１００１
、９１７、７２０、６３１ｃｍ-１。
【０１０２】 記載例２２：ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミド １３ｇ（４４.３１ミリモル）の４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル（記載例２０の化合物）を１００ｍｌのＣＨ２Ｃl ２ に溶かし、２０ｍｌの３０％エーテル性ＨＣlを添加した。溶液を室温で２時
間攪拌した。減圧下で乾固するまで溶媒を蒸発させ、９.２ｇの標記化合物を白
色固体として得た。 Ｃ６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ 分子量：１９３.２７ ＩＲ:（ＫＢr）２７８６、１６８８、１３５６、１１５２、１０３７、９４２、
８６７、７３７,６７７ｃｍ-１。
【０１０３】 記載例２３：３-(４-tert-ブチルスルファモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-
２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル １.５ｇ（６.７８ミリモル）のピペラジン-１-スルホン酸tert-ブチルアミド（
記載例２１の化合物）および０.９４ｇ（６.７８ミリモル）のＫ２ＣＯ３を７０
ｍｌのＣＨ３ＣＮに懸濁させた。２.４２ｇ（６.７８ミリモル）の３-ブロモメ
チル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例Ｂの化合物）
を３０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶かし、その溶液を上記懸濁液に添加した。得られた
混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下、乾固するまで溶媒を蒸発させ、残渣を
６Ｎ ＨＣlと一緒にし、ＥtＯＡcで抽出した。水相を１Ｎ ＮaＯＨで塩基性にし
、ＥtＯＡcで抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、３.
０ｇの粗製標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。 Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ 分子量：４９６.６３ ＩＲ:（ＫＢr）３２８０、２９７４、１７３４、１５７５、１５５５、１４４４
、１２２０、１１４６、９４０ ７６４ｃｍ-１。
【０１０４】 記載例２４：３-(４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-
フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル １.６ｇ（８.２４ミリモル）のピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミド（記載
例２２の化合物）および１.１６ｇ（８.４２ミリモル）のＫ２ＣＯ３を７０ｍｌ
のＣＨ３ＣＮに懸濁させた。３.０ｇ（８.４２ミリモル）の３-ブロモメチル-２
-フェニルキノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例Ｂの化合物）を３０
ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶かし、その溶液を上記懸濁液に添加した。得られた混合物
を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を６Ｎ ＨＣlと一
緒にし、ＥtＯＡcで抽出した。水相を１Ｎ ＮaＯＨで塩基性にし、ＥtＯＡcで抽
出した。有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗製物質を得、そ
れを溶出液としてＥtＯＡc／ヘキサン ３:７の混合液を用いる２３０−４００メ
ッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。
溶媒を蒸発させて、黄色固体の３.０ｇの標記化合物を得た。 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ 分子量：４６８.５８ ＩＲ:（ＫＢr）２９３８、１７３６、１５７４、１５５２、１４５２、１２４４
、１１５６、９４２ ７４８ｃｍ-１。
【０１０５】 記載例２５：２-フェニル-３-(４-スルファモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-
キノリン-４-カルボン酸 ３.０ｇ（６.０４ミリモル）の３-(４-tert-ブチルスルファモイル-ピペラジン-
１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例
２３の化合物）を５０ｍｌの６Ｎ ＨＣlに懸濁させ、混合物を４時間還流した。
溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥt２Ｏで３回処理し、溶媒を蒸発乾固
させ、３.０ｇの粗製標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ 分子量：４２６.４４ ＩＲ:（ＫＢr）３２８１、２９７４、１７３４、１５５６、１２２１、１１４６
、１０５６、９４１、７６５ｃｍ-１。
【０１０６】 記載例２６：３-(４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-
フェニル-キノリン-４-カルボン酸 ３.０ｇ（６.４０ミリモル）の３-(４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-
イルメチル)-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載例２４
の化合物）を５０ｍｌの６Ｎ ＨＣlに懸濁させ、混合物を４時間還流した。 溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＭe２ＣＯを用いてトリチュレートし、
１.４ｇの標記化合物を淡黄色固体として回収し、さらに精製することなく用い
た。 Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ 分子量：４５４.５５ ＩＲ:（ＫＢr）３４２７、２６５８、１７２６、１６３２、１５８１、１４５２
、１３４４、１１５１、９３２、７４５ｃｍ-１。
【０１０７】 記載例２７：７-メトキシ-３-メチル-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチ
ルエステル １６ｇ（５４.５ミリモル）の７-メトキシ-３-メチル-２-フェニル-キノリン-４
-カルボン酸（記載例Ａの出発物質と同様にして製造）を４００ｍｌの乾燥ＣＨ
２Ｃl２に懸濁させ、９.５２ｍｌ（１２６.９３ミリモル）の塩化オキサリルを
滴下した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２滴）を添加し、反応混合
物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を１５０ｍｌの
ＣＨ２Ｃl２と一緒にし、２００ｍｌのＭeＯＨと２００ｍｌのＣＨ２Ｃl２の溶
液にすばやく滴下した。１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣
をＥtＯＡcと一緒にし、１％ＮaＨＣＯ３で洗浄し；有機層をＮa２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥt２Ｏでトリチュレートし
、１９ｇの標記化合物を黒ずんだ粉末として回収し、さらに精製することなく用
いた。 Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３ 分子量：３０７.３５ ＩＲ（ＫＢr）３０６７、２９４７、１９１８、１７２９、１６３４、１５８１
、１２４６、８４６ｃｍ-１。
【０１０８】 記載例２８：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-ブロモ-７-メトキ
シ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル ４.７ｇ（１５.３ミリモル）の７-メトキシ-３-メチル-２-フェニル-キノリン-
４-カルボン酸メチルエステル（記載例２７の化合物)、５.５ｇ（３０.６ミリモ
ル）のＮ-ブロモスクシンイミド、０.５ｇ（２.０５ミリモル）の過酸化ジベン
ゾイル、３.８５ｇ（２３ミリモル）の４-ピペリジノピペリジンおよび３.１８
ｇ（２３.０ミリモル）のＫ２ＣＯ３から、記載例Ｂおよび記載例１の記載と同
様にＣＨ３ＣＮ中室温で攪拌することにより調製した。６.２ｇの標記化合物を
得た。 Ｃ２９Ｈ３４ＢrＮ３Ｏ３ 分子量：５５２.５１ ＩＲ（ＫＢr）３３７０、２９３８、１７１２、１６１２、１３５２、１２６８
、１１７４、７０４ｃｍ-１。
【０１０９】 記載例２９：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-ブロモ-７-メトキ
シ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 ６.０ｇ（１０.９ミリモル）の３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-
ブロモ-７-メトキシ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記
載例２８の化合物）および５０ｍｌの６Ｎ ＨＣlから、記載例４の記載と同様に
調製し、４.７ｇの淡褐色粉末を得た。 Ｃ２８Ｈ３２ＢrＮ３Ｏ３.ＨＣl 分子量：５７４.９４ ＩＲ:（ＫＢr）３４５３、２９３９、２５３２、１７１４、１６０７、１５９８
、１２７１、１０７２、９６０、７７９、７０５ｃｍ-１。
【０１１０】 記載例３０：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-クロロ-７-メトキ
シ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル ９.０ｇ（２９.３ミリモル）の７-メトキシ-３-メチル-２-フェニル-キノリン-
４-カルボン酸メチルエステル塩酸塩（記載例２７の塩酸化合物）、１０.４ｇ（
５８.６ミリモル）のＮ-ブロモスクシンイミド、１.０ｇ（４.１０ミリモル）の
過酸化ジベンゾイル、９.９ｇ（５８.６ミリモル）の４-ピペリジノピペリジン
および３.１８ｇ（ ２３.０ミリモル）のＫ２ＣＯ３から、記載例Ｂおよび記載
例１の記載と同様に調製した。０.１％ＮＨ４ＯＨ（２８％）を含有するＥtＯＡ
c／ＭeＯＨ ９:１の混合液を用いる２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.７ｇの標記化合物を得た
。 Ｃ２９Ｈ３４ＣlＮ３Ｏ３ 分子量：５０８.０６ ＩＲ（ＫＢr）２９３４、１７３０、１６１０、１５０１、１２３８、１０７９
、７７４、７０６ｃｍ-１。
【０１１１】 記載例３１：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-クロロ-７-ヒドロ
キシ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸ジ臭化水素酸塩 １.５ｇ（３.０ミリモル）の３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-ク
ロロ-７-メトキシ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸メチルエステル（記載
例３０の化合物）を５０ｍｌの４８％ＨＢrに溶かし、その溶液を８時間還流し
た。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、黒ずんだ粉末としての２.２ｇの粗製標記化
合物を得、さらに精製することなく用いた。 Ｃ２７Ｈ３１ＣlＮ３Ｏ３.２ＨBr 分子量：７３６.７６ ＩＲ:（ＫＢr）２９４８、１７２５、１６２４、１２２６、９５９、７０５ｃｍ -１ 。
【０１１２】 次に実施例を用いて本発明を説明する。表１において、実施例１−９５のすべ
ての化合物およびその分析データを要約して記載する。表２は実施例１−９５の
ＮＭＲスペクトルデータを示し、表３は実施例１−９５の化合物の化学名を示す
。
【０１１３】 実施例２：２-フェニル-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-イルメチル)-キノリン
-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド ２.５ｇ（５.０ミリモル）の粗製２-フェニル-３-(４-フェニル-ピペリジン-１-
イルメチル)-キノリン-４-カルボン酸塩酸塩（記載例４の化合物）を５０ｍｌの
乾燥ＴＨＦに溶かし、１.１ｍｌ（７.８ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ
）および２.４ｇ（６.５ミリモル）のＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ
',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート（ＨＢＴＵ）を加
え、反応混合物を０℃に冷却した。２０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃl２に溶かした０.７
２ｍｌ（５ミリモル）の（Ｓ)-１-フェニル-プロピルアミンを滴下し、反応混合
物を室温で２４時間および５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固さ
せ、残渣をＥtＯＡcと一緒にし、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮaＯＨおよびブラインで洗浄し
、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗製物質を得、それを最初の溶出
液としてＥtＯＡc／ヘキサン ３:７の混合液、および最終溶出液としてＥtＯＡc
／ヘキサン ４:６の混合液を用いる、２３０-４００メッシュシリカゲル上のグ
ラジエントフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。ｉ−Ｐr２Ｏを用
いてトリチュレートし、１.０ｇの標記化合物を淡黄色固体として回収し、さら
に精製することなく用いた。 Ｃ３７Ｈ３７Ｎ３Ｏ 分子量：５３９.７２ ＩＲ:（ＫＢr）３２７９、３０６０、３０２８、２９３１、１６３３、１５３６
、１４９４、７５７、６９９ｃｍ-１。
【０１１４】 実施例４：３-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノ
リン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミドジ塩酸塩 ２.３ｇ（５.０ミリモル）の粗製３-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イルメチ
ル)-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸ジ塩酸塩（記載例６の化合物）を２０
０ｍｌのＣＨ２Ｃl２／ＣＨ３ＣＮの１：１混合液に溶かし、２.０ｍｌ（１５ミ
リモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）および２.５ｇ（６.５ミリモル）のＯ-
ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。１０ｍ
ｌ の乾燥ＣＨ２Ｃl２に溶かした０.７４ｍｌ（５ミリモル）の（Ｓ)-１-シクロ
ヘキシル-エチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒
を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＥtＯＡcと一緒にし、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮaＯＨお
よびブラインで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗製物質を
得、それを０.５％ＮＨ４ＯＨ（２８％）含有のＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ ９５:５
の混合液を用いる２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製した。残渣をアセトンに溶かし、ＨＣl／Et２Ｏで酸性に
し、そうして形成された沈殿物を吸引濾過により回収し、０.９ｇの標記化合物
を黄色固体として得た。 Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ.２ＨＣl 分子量：５７１.６４ ＩＲ:（ＫＢr）３４１１；２９２７；２８５１；２６６７；１６５０；１５４６
ｃｍ-１。
【０１１５】 実施例１３：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-２-フェニル-キノリ
ン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミドジ塩酸塩 ４.０ｇ（８.０ミリモル）の粗製３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-
２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸ジ塩酸塩（記載例２の化合物）を３００ｍ
ｌのＣＨ２Ｃl２／ＣＨ３ＣＮ（１：１）の混合液に溶かし、３.４ｍｌ（２４.
６ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）および４.０ｇ（１０.７ミリモル）
の Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。
１０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃl２に溶かした１.２２ｍｌ（８.２ミリモル）の（Ｓ）-
１-シクロヘキシルエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で２４時間攪拌し
た。さらに２.０ｇ（５.３ミリモル）のＨＢＴＵおよび２.０ｍｌ（１３.４ミリ
モル）の（Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチルアミンを加え、反応混合物を４０℃で
８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＥtＯＡcと一緒にし、Ｈ ２ Ｏ、１Ｎ ＮaＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発
乾固させて粗製物質を得、それを０.５％ＮＨ４ＯＨ（２８％）含有のＥtＯＡc
／ＭeＯＨ ９５:５の混合液を用いる２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製した。残渣をアセトンに溶かし、ＨＣl
／Ｅt２Ｏで酸性にし、そうして形成された沈殿物を吸引濾過により回収し、３.
２ｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。 Ｃ３５Ｈ４６Ｎ４Ｏ.２ＨＣl 分子量：６１１.７０ ＩＲ:（ＫＢr）３４２２、２９２８、２８５２、２６５９、１６４７、１５４６
ｃｍ-１。
【０１１６】 実施例３４：２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノリン-４-カルボン
酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド 記載例１１の化合物 から出発し、記載例１３の操作に従って合成した。 Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ 分子量：４５６.６３
【０１１７】 実施例４７：３-[４-(３-ジエチルアミノ-プロパノイル)-ピペラジン-１-イルメ
チル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)
-アミド ０.４ｇ（０.８８ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノ
リン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（実施例３４の
化合物)、０.５ｇ（１.３ミリモル）のＨＢＴＵ、３６０マイクロリットル（２.
５ミリモル）のトリエチルアミンおよび２４０ｍｇの３-ジエチルアミノプロピ
オン酸を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、室温で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮
して乾固させ、残渣を２０ｍｌのＥtＯＡcに溶かし、水、ついで０.５Ｎ 水性Ｎ
aＯＨで、再び水で洗浄した。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾固さ
せた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／Ｍe
ＯＨ：９０／１０）に付して精製した。所望の化合物を含有するフラクションを
濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、白色結晶として２５０
ｍｇ（収率４８.７％）の標記化合物を得た。 Ｃ３６Ｈ４９Ｎ５Ｏ２ 分子量：５８３.８２
【０１１８】 実施例５３ :（{４-[４-((Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチルカルバモイル)-２-フ
ェニル-キノリン-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-ジメチルアミノ-メチレ
ン)-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート ５０ｍｇ（０.１１ミリモル）の実施例３４のピペラジンを、１.２ｍｌの無水Ｔ
ＨＦおよび１ｍｌのＣＨ２Ｃl２の混合液中、６２ｍｇ（０.１６ミリモル）のＨ
ＢＴＵおよび１８ｍｇ（０.１７ミリモル）のトリエチルアミンと反応させた。
この混合物を室温で４８時間攪拌し、ついで濃縮して乾固させた。残渣を１ｍｌ
の水および１ｍｌの酢酸エチルに溶かした。水相をＥtＯＡcで２回抽出し、水で
２回洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。残渣をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ：９５／５）に付し
て精製し、白色固体として４３ｍｇの標記化合物（収率５５.８％）を得た。 Ｃ３４Ｈ４７Ｎ６Ｏ.ＰＦ６ 分子量：７００.７５
【０１１９】 実施例５５：３-(４-アミノ-ピペリジン-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン
-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド ０.４７７ｇ（１ミリモル）の３-(４-オキソ-ピペリジン-１-イルメチル)-２-フ
ェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド（記載例
１８の化合物)、０.４６２ｇ（６ミリモル）の酢酸アンモニウムを１０ｍｌのメ
タノールに溶かし、室温で１時間攪拌した。ついで、０.０８ｇのシアノホウ水
素ナトリウムを添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を５０ｍ
ｌの水中に注ぎ、形成した沈殿物を濾去した。水相を塩化メチレンで抽出した。
集めた固体を塩化メチレンに溶かし、両方の有機相を合わせ、水で洗浄し、Ｍg
ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。残渣をシリカゲル上のマイクロフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／
１）に付して精製し、白色固体として４７ｍｇの標記化合物（収率：約１０％）
を得た。 Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ 分子量：４７８.６４
【０１２０】 実施例６６：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-ブロモ-７-メトキ
シ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド
２ｇ（３.７ミリモル）の３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-ブロ
モ-７-メトキシ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（記載例２９の化合物）
、１.５５ｍｌ（１１.１ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）、１.８２ｇ
（４.８ミリモル）のＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）および０.７５ｇ（５.
５ミリモル）の（Ｓ)-１-フェニル-プロピルアミンから、実施例２の記載と同様
にして調製した。粗製物質を０.０５％ＮＨ４ＯＨ（２８％）含有のＥtＯＡc／
ＭeＯＨ ９５:５の混合液を用いる２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製した。ｉ−Ｐr２Ｏでトリチュレートし、
０.３ｇの標記化合物を淡黄色固体として回収した。 Ｃ３７Ｈ４３ＢrＮ４Ｏ２ 分子量：６５５,６８ ＩＲ:（ＫＢr）３２７８、２９３６、１６４１、１２７６、１０７３、８４５、
７０２ｃｍ-１。
【０１２１】 実施例６７：３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-７-メトキシ-２-フェ
ニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド 塩酸塩 ０.２ｇ（０.３１ミリモル）の３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-８-
ブロモ-７-メトキシ-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-
プロピル)-アミド（実施例６６の化合物）および０.４３ｍｌ（０.３１ミリモル
）のＴＥＡを１００ｍｌのＥtＯＨに溶かした。２０ｍｇの炭素上１０％パラジ
ウムを窒素雰囲気下で加え、その混合物を１ｐｓｉで３時間水素添加した。結晶
を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を出発溶出液として０.０５％Ｎ
Ｈ４ＯＨ（２８％）含有のＥtＯＡcおよび最終溶出液として０.０５％ＮＨ４Ｏ
Ｈ（２８％）含有のＥtＯＡc／ＭeＯＨ（９５：５）の混合液を用いる、２３０
−４００メッシュシリカゲル上のグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。残渣をアセトンに溶かし、ＨＣl／Ｅt２Ｏで酸性化し、そ
うして形成された沈殿物を吸引濾過により回収して０.１ｇの標記化合物を淡黄
色固体として得た。 Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ２ 分子量：５７６.７８ ＩＲ:（ＫＢr）３２３９、２９４３、２５３０、１６１９、１５３４、１２２２
、１０２７、８４４、７０３ｃｍ-１。
【０１２２】 実施例７２：３-[４-(３,４-Diオキソ-２-ピロリジン-１-イル-シクロブト-１-
エニル)-ピペラジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(
Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド ０.２５ｇ（０.５５ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キ
ノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（実施例３４
の化合物）および０.１２４ｇ（０.５５ミリモル）の３,４-ジ-Ｎ-ブトキシ-３-
シクロブテン-１,２-ジオン（Aldrich）を、３ｍｌのエタノール中、室温で７時
間攪拌した。ついで、０.１５ｇ（２.２ミリモル）のピロリジンを添加し、攪拌
を一夜続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ：９８／２）に付して精製した。所望の
フラクションを濃縮して、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。得
られた固体を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ＥtＯＡc）に付
して精製した。所望のフラクションお濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して０.１８０ｇ（収率５４％）の標記化合物を白色結晶として得た。
Ｃ３７Ｈ４３Ｎ５Ｏ３ 分子量：６０５.７８
【０１２３】 実施例７５：３-(４-メチルチオカルバモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-
フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド ０.４ｇ（０.８７ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノ
リン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（実施例３４の
化合物）を１０ｍｌの塩化メチレンに溶かし、０.０９ｇのメチルイソチオシア
ネートを加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘプタン：９５／５
）に付して精製し、０.４３ｇ（収率９２％）の標記化合物を白色結晶として得
た。 Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５ＯＳ 分子量：５２９.７５
【０１２４】 実施例７６：３-[４-(１-シアノイミノ-１-ピロリジン-１-イル-メチル)-ピペラ
ジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘ
キシル-エチル)-アミド ０.２５ｇ（０.４５ミリモル）の３-[４-(１-シアノイミノ-１-メチルスルファ
ニル-メチル)-ピペラジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン
酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（記載例１５の化合物）および１.
５ｍｌのピロリジンを２時間加熱還流した。余分なピロリジンを減圧下で除去し
、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃl
２：８０／２０）に付して精製した。所望のフラクションを濃縮し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化させて０.１９５ｇ（収率７５％）の標記化合物
を白色結晶として得た。 Ｃ３５Ｈ４３Ｎ７Ｏ 分子量：５７７.７７
【０１２５】 実施例７８：３-[４-(１-メチルイミノ-１-ピロリジン-１-イル-メチル)-ピペラ
ジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘ
キシル-エチル)-アミド ０.２ｇ（約０.３ミリモル）の記載例１７の粗製塩を１０ｍｌのアセトニトリル
に溶かし、１ｇのピロリジンおよび１.５ｇのＫＦを加えた。その混合物を一夜
還流した。減圧下で長い間濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶かし、固体を濾
過して捨てた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥtＯＡc／ＭeＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）に付して精製した。
所望のフラクションを濃縮した後、残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、０
.１２０ｇ（収率７１％）の標記化合物を無定形の白色固体として得た。 Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ 分子量：５６６.７９
【０１２６】 実施例８２：３-(４-カルバミミドイル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-フェニ
ル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド・セスキ
-ｐ-トルエンスルホネート ０.３ｇ（０.６６ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-キノ
リン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（実施例３４の
化合物)、０.３１３ｇ（０.９４ミリモル）のベンゾトリアゾール-１-カルボキ
シアミジニウムｐ-トルエンスルホネート（Synthetic Communications、１９９
５、２５（８)、１１７３-１１８６に記載の試薬）、０.１６７ｍｌ（０.９４ミ
リモル）のジイソプロピルエチルアミンを３日間攪拌した。ジエチルエーテルを
添加して沈殿物を形成させ、それをさらにエチルエーテルでトリチュレートした
。その白色固体を、２回連続して、最初、ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ：９０／１０で
溶出し、ついでＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１で溶出する
、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラ
クションを濃縮して固体を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、０
.２２５ｇの標記化合物をｐ-トルエンスルホン酸塩として得た。ＮＭＲスペクト
ルの分析は１分子の親化合物に対して１.６当量の酸が存在していることを示す
（表２において、そのＮＭＲは親化合物に言及するものである）。 Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ.１.５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ 分子量：７５７.００
【０１２７】 実施例８４：３-[４-(１-メタンスルホニルイミノ-１-ピロリジン-１-イル-メチ
ル)-ピペラジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-
１-シクロヘキシル-エチル)-アミド ０.４６ｇ（０.７６ミリモル）の粗製３-[４-(１-メタンスルホニルイミノ-１-
メチルスルファニル-メチル)-ピペラジン-１-イルメチル]-２-フェニル-キノリ
ン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-シクロヘキシル-エチル)-アミド（記載例１６の化
合物）および５ｍｌのピロリジンを５時間加熱還流した。過剰量のピロリジンを
減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ Ｃl２／ＭeＯＨ：９７／３）に付して精製した。所望のフラクションを濃縮した
後、残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化させ、０.３１０ｇ（収率６５％
）の標記化合物を白色結晶として得た。 Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ３Ｓ 分子量：６３０.８５
【０１２８】 実施例８５：４-{４-[４-((Ｓ)-２-メチル-１-フェニル-プロピルカルバモイル)
-２-フェニル-キノリン-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-４-オキソ-酪酸
２００ｍｇ（０.４２ミリモル）の２-フェニル-３-ピペラジン-１-イルメチル-
キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド（記載例１３の
化合物）を５ｍｌのアセトンに溶かし、４２ｍｇの無水コハク酸を添加した。こ
の混合物を１０時間還流した。冷却後、混合物を５０ｍｌのＣＨ２Ｃl２で希釈
し、３０ｍｌの水で３回洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾固させた
。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ
：９０／１０）に付して精製し、１３０ｍｇの標記化合物を白色結晶（収率５４
％）として得た。 Ｃ３５Ｈ３８Ｎ４Ｏ４ 分子量：５７８.７１
【０１２９】 実施例９０：２-フェニル-３-(４-スルファモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-
キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド ３.０ｇ（５.７８ミリモル）の粗製２-フェニル-３-(４-スルファモイル-ピペラ
ジン-１-イルメチル)-キノリン-４-カルボン酸（記載例２５の化合物）を１５０
ｍｌのＣＨ２Ｃl２および乾燥ＴＨＦ（１：１）混合液に溶かし、２.４１ｍｌ（
１７.３４ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）および４.３８ｇ（１１.５
６ミリモル）のＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を添加し、その反応混合物
を０℃に冷却した。２０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃl２に溶かした１.５６ｇ（１１.５
６ミリモル）の（Ｓ)-１-フェニル-プロピルアミンを滴下し、反応混合物を室温
で２４時間、５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＥ
tＯＡcと一緒にし、Ｈ２Ｏおよび１Ｎ ＮaＯＨで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥
させ、蒸発乾固させた。その粗製物質をＥtＯＡc／ヘキサン ８:２の混合液を用
いる２３０−４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製した。ｉ-Ｐr２Ｏでトリチュレートし、１.０５ｇの標記化合物を淡黄
色固体として回収した。 Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ 分子量：５４３.６９ ＩＲ:（ＫＢr）３２７０、３０６０、２９６７、１９５９、１６４４、１５３７
、１４９２、１４５５、１３５４、１１６３、９４９、７６４、７０２ｃｍ-１
。
【０１３０】 実施例９１：３-(４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-イルメチル)-２-
フェニル-キノリン-４-カルボン酸（(Ｓ)-１-フェニル-プロピル)-アミド １.４ｇ（２.８５ミリモル）の粗製３-(４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン
-１-イルメチル)-２-フェニル-キノリン-４-カルボン酸（記載例２６の化合物）
を１００ｍｌのＣＨ２Ｃl２および乾燥ＴＨＦ（１：１）混合液に溶かし、１.１
９ｍｌ（８.５５ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）および２.１６ｇ（５
.７０ミリモル）のＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を加え、反応混合物を０
℃に冷却した。１５ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃl２に溶かした０.７７ｇ（５.７０ミリ
モル）の（Ｓ)-１-フェニル-プロピルアミンを滴下し、反応混合物を室温で２４
時間、そして５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＥ
tＯＡcと一緒にし、Ｈ２Ｏおよび１Ｎ ＮaＯＨで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥
させ、蒸発乾固させて粗製物質を得、それをＥtＯＡc／ヘキサン ８:２の混合液
を用いる２３０−４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製した。ｉ-Ｐr２Ｏでトリチュレートし、０.３ｇの標記化合物を
白色粉末として回収した。 Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓ 分子量：５７１.７４ ＩＲ:（ＫＢr）３３１５、３０５９、２９６５、２８１３、１９５５、１６６１
、１６３８、１５３３、１４９１、１４５５、１３４９、１１５２、９４７、７
４８、７０２ｃｍ-１。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 11/14 11/14 13/00 13/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 19/04 19/04 25/00 25/00 25/02 25/02 １０１ １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 37/04 37/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 417/12 417/12 471/04 １０２ 471/04 １０２ 471/10 １０１ 471/10 １０１ １０３ １０３ 487/10 487/10 491/113 491/113 498/10 498/10 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/496 31/496 31/4985 31/4985 31/506 31/506 31/5377 31/5377 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワ ール・ファルマソーティク ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＰＨＡＲＭＡ ＣＥＵＴＩＱＵＥＳ フランス92731ナンテール・セデックス、 エスプラナード・シャルル・ド・ゴール６ 番 (72)発明者 カルロ・ファリーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ジュゼッペ・ジャルディーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 マリオ・グルーニ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 マルセル・モルヴァン フランス、エフ−35762サン−グレゴワー ル、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・ シェスナイ−ボールガール４番、ユニテ・ ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビ ーチャム・ラボラトワール・ファルマソー ティク (72)発明者 ギィ・マルグリット・マリー・ジェラー ル・ナドレ フランス、エフ−35762サン−グレゴワー ル、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・ シェスナイ−ボールガール４番、ユニテ・ ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビ ーチャム・ラボラトワール・ファルマソー ティク (72)発明者 ルカ・フランチェスコ・ラヴェリア イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB04 CC04 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB04 BB09 CC14 CC62 DD10 DD14 EE01 4C065 AA03 AA16 BB04 BB06 BB12 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP03 PP19 4C072 AA04 BB02 CC02 CC11 EE03 FF07 GG07 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 BC21 BC42 BC50 BC73 CB05 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA26 ZA29 ZA33 ZA34 ZA36 ZA41 ZA59 ZA62 ZA66 ZA81 ZA84 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC39 ZC42 【要約の続き】 物の使用を提供する。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａｒは置換されていてもよいアリールもしくはＣ５-７シクロアルキルジエニ
    ル基、置換されていてもよいＣ５-７シクロアルキル基、または置換されていて
    もよい単もしくは縮合環式芳香族複素環基であり； Ｒは水素、直鎖または分岐鎖状Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、
    Ｃ３-７シクロアルキルアルキルであり； Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１− ６ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキ
    シアミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチ
    ル、アシルオキシ、アミノもしくはモノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノから
    なる群より選択される３個までの任意の置換基であり； Ｒ２は基-(ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２であり、ここでｎは１ないし９の整数であり
    、Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｃ１−６-アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ
    、Ｃ１−６アルキルアミノまたはビス(Ｃ１−６アルキル)アミノで置換されたＣ １−６ アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ４−６アザシクロアルキル；Ｃ１ −６ -アルケニル；アリールまたはアリール-Ｃ１−６-アルキルから選択される
    か、あるいはＹ１およびＹ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換さ
    れていてもよいＮ−結合した単または縮合環式複素環基であり； Ｒ３は分岐したまたは直鎖状のＣ１−６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、
    Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換さ
    れていてもよい単または縮合環式芳香族複素環基であり； Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；および Ｒ５は水素またはハロゲンを意味する］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒが置換されていてもよいフェニル、置換されていないフ
    ェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒがシクロヘキシルである、請求項１または２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ａｒがフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＲがＣ１−６アルキルである、請求項１ないし４のいずれか
    １項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が水素またはＣ１−６アルコキシである、請求項１ない
    し５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が水素である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がメトキシまたはヒドロキシである、請求項１ないし６
    のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ５が水素である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ５がクロロまたはブロモである、請求項１ないし８のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＮＹ１Ｙ２が置換されていてもよいＮ−結合した単または
    縮合環式複素環基である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 -ＮＹ１Ｙ２が置換されているかまたは置換されていない
    ピペラジニル基である、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 -ＮＹ１Ｙ２が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の
    基であり： 【化２】 ここで、Ｔ１はイソプロピルカルボニル、ヒドロキシエチル、シクロヘキシル、
    フェニル、ベンジル、イソプロピル、フェネチル、１-ピペリジニル、ヒドロキ
    シエトキシエチル、（４-ヒドロキシ)-１-ピペリジニル、４-ピペリジニル、（
    １-メチル)-４-ピペリジニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ジエチルアミ
    ノエチルカルボニル、（４-メチル)-１-ピペラジニルメチルカルボニル、４-モ
    ルホリニルエチルカルボニル、アミノ、（４-メチル)-１-ピペラジニル、１-ピ
    ペラジニル、Ｎ-メチル-Ｎ'-シアノカルボキシアミジン、２-チアゾリニル、ピ
    ロリジニル-Ｎ-シアノメチレンイミン、ピロリジニル-Ｎ-メチルメチレンイミン
    、１-ピロリジニル-２-ニトロビニル、カルボキシアミジン、カルボキシエチル
    カルボニル、ピロリジニル-Ｎ-メチルスルホニルメチレンイミン、（２-カルボ
    キシ)-フェニルカルボニル、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、カ
    ルボキシメチルであり； 【化３】 ここで、Ｔ１はＴ２およびその各々が結合する原子と一緒になって置換されてい
    てもよい単または縮合環式複素環基を形成し、Ｔ３はＴ４と一緒になって置換さ
    れていてもよい単または縮合環式複素環基を形成する； 請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｔ１が次式： 【化４】 ［式中、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、ｍは１ないし５の整数であり、Ｒ ７ およびＲ８は低級アルキルであるか、または一緒になって複素環を形成し、Ｑ １ は２-フタル酸、飽和または不飽和のＣ１−６カルボン酸または複素環を意味
    する］ で示される基の一つである、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｔ１が式（ａ）で示される基である、請求項１３または１
    ４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｔ１が式（ｂ）で示される基である、請求項１３または１
    ４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｔ１が式（ｃ）で示される基である、請求項１３または１
    ４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｔ１が式（ｄ）で示される基である、請求項１３または１
    ４記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３がフェニル基である、請求項１ないし１８のいずれか
    １項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ４が水素である、請求項１ないし１９のいずれか１項に
    記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ａｒがフェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｒがメチル
    、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ１が水素、メトキシまたはヒドロキシで
    あり、Ｒ２が基（ＣＨ２)ｎであり、ここでｎは１、２、３または４であり、Ｒ
    ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であって、ＮＹ１Ｙ２が： （ｉ）置換されていてもよいピペラジニル基、特に上記した式（ａ）で示され
    る基であるか； （ｉｉ）上記した式（ｂ）で示される基であるか； （ｉｉｉ）上記した式（ｃ）で示される基であるか；または （ｉｖ）上記した式（ｄ）で示される基である、 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ａｒがシクロヘキシルであり、Ｒがメチル、エチルまたは
    イソプロピルであり、Ｒ１が水素、メトキシまたはヒドロキシであり、Ｒ２が基
    -(ＣＨ２)ｎ-ＮＹ１Ｙ２であり、ここでｎは１であり、Ｒ３がフェニルであり、
    Ｒ４が水素であって、ＮＹ１Ｙ２が： （ｉ）置換されていてもよいピペラジニル基、特に上記した式（ａ）で示され
    る基であるか； （ｉｉ）上記した式（ｂ）で示される基であるか； （ｉｉｉ）上記した式（ｃ）で示される基であるか；または （ｉｖ）上記した式（ｄ）で示される基である、 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. 【請求項２３】 本明細書に記載の実施例１ないし９５のいずれかの実施例
    より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  24. 【請求項２４】 実施例２０、２９、３２、３３、３４、４６、４７、４８
    、５３、５５、６２、６７、７８、７９、８０、８１および９５のいずれかの実
    施例より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩および／
    またはその溶媒和物の製法であって、式（ＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３およびＲ'５は、各々、式（Ｉ）において定義した
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５であるか、または各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ５ に変換可能な基を意味する］ で示される化合物またはその活性誘導体を、式（ＩＩＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ'、Ｒ４'およびＡｒ'は、各々、式（Ｉ）において定義したＲ、Ｒ４
    およびＡｒであるか、または各々、Ｒ、Ｒ４およびＡｒに変換可能な基もしくは
    原子を意味する］ で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）： 【化７】 ［式中、Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上記と同意義
    である］ で示される化合物を形成させ、その後、以下の任意の工程： （ｉ）Ａｒ'、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５のいずれか１つの
    基を、各々、必要とされるＡｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に変換
    して式（Ｉ）の化合物を得る工程； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つ別の式（Ｉ）の化合物に変換する工程；お
    よび （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する工程 の１またはそれ以上の工程を行うことを特徴とする方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
    される塩もしくはその溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成
    物。
  27. 【請求項２７】 活性な治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物、
    またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  28. 【請求項２８】 第１および第２症状の治療または予防のための、式（Ｉ）
    の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  29. 【請求項２９】 第１および第２症状の治療用の医薬の製造における、式（
    Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
  30. 【請求項３０】 哺乳動物、特にヒトにおける第１および第２症状の治療お
    よび／または予防法であって、そのような治療および／または予防を必要とする
    哺乳動物に、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
    塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
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