JP2004517082A - Ｎｋ−３アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

下記式（Ｉ）の特定の化合物またはその医薬上許容される塩又は水和物：そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物および医薬におけるそのような化合物および組成物の使用。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、特に新規なキノリン誘導体、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含むタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠により、ＴＫ受容体には３つのサブタイプがあり（ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３）、ＮＫＢはＮＫ_３受容体に優先的に結合するが、より低い親和性で他の２つの受容体も認識するということが示された（Ｍａｇｇｉｅｔａｌ、１９９３、Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３、２３―９３）。
【０００３】
選択的なペプチド性（ｐｅｐｔｉｄｉｃ）ＮＫ_３受容体アンタゴニストは既知であり（Ｄｒａｐｅａｕ、１９９０Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．、３１、１２５―１３５）、ペプチド性ＮＫ_３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫＢがＮＫ_３受容体の活性化によって、気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力の調節において重要な役割を果たしているということを示唆している（ＭｙｅｒｓａｎｄＵｎｄｅｍ、１９９３、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４７０、６６５―６７９；Ｃｏｕｎｔｕｒｅｅｔａｌ．、１９９３、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、４６、４２６―４２９；ＭｃｃａｒｓｏｎａｎｄＫｒａｕｓｅ、１９９４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４（２）、７１２―７２０；Ａｒｅｎａｓｅｔａｌ．１９９１、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１１、２３３２―８）。しかし、既知のアンタゴニストはペプチド様の性質を有することにより、代謝の観点からそれらを実用的な治療薬として用いるには不安的に過ぎる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
国際特許出願公開番号ＷＯ００／３１０３７号には、非−ペプチドＮＫ−３アンタゴニストであってＮＫ−２アンタゴニスト活性も有すると述べられている特定の化合物が開示されている。これらの化合物は、タキキニン受容体、特にＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激によって特徴付けられる様々な臨床症状の予防および治療において有用である可能性があると開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今回我々はそのいくつかがＷＯ００／３１０３７号の包括範囲に属する新規なクラスの強力な非−ペプチドＮＫ−３アンタゴニストをさらに発見した。該新規な化合物は代謝の観点から既知のペプチド性ＮＫ−３受容体アンタゴニストよりもはるかに安定であり、治療上の利用可能性がある。該新規化合物は良好なＮＫ−２アンタゴニスト活性も有し、それゆえタキキニン受容体、特にＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激によって特徴付けられる様々な臨床症状の予防および治療に利用できる可能性があると考えられる。
【０００６】
これらの症状には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏症、咳などの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛などの炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎などのアレルギー；眼球炎症、結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；皮膚膨疹および発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹およびその他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒；移植組織拒絶などの有害免疫反応および全身性エリテマトーデスなどの免疫亢進または抑制に関する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）などの内臓の神経制御に関する障害などの、胃腸（ＧＩ）障害および胃腸（ＧＩ）管疾患；尿失禁および膀胱機能障害；腎障害；血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、および妊娠における子癇後の末梢および大脳浮腫が含まれる（以後「一次症状」と称する）。
【０００７】
該化合物のなかにはＣＮＳ活性を示すものも有り、したがって以下のものの治療において特に有用であると考えられる：不安、抑欝、精神病および統合失調症などの中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えばてんかん）などの神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患、および、糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法−誘発性神経障害および神経痛などのその他の神経病理学障害；アルコール中毒などの中毒障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；情緒異常障害；摂食障害（摂食病など）；強皮症および好酸球肝蛭症などの線維性および膠原質疾患；血管拡張によって起こる血流障害および口峡炎、偏頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患、および例えば上記のいずれかの症状によっておこる、あるいはそれに付随する、特に偏頭痛における痛みの伝達などの疼痛または痛覚（以下、「二次症状」と称する）。
【０００８】
該新規な化合物はまた、良好な経口バイオアベイラビリティを示す。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として有用であるとも考えられる。
【００１０】
本発明によると、下記式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または水和物が提供される：
【化１】

（式中：
Ｒ_１はＨまたはアルキルである；
Ｒ_２はアリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、任意に１または複数のアルキル、ＯＨまたはアルコキシによって置換されていてもよい；
Ｒ_３はＨまたはアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、任意に１または複数のヒドロキシまたは１または複数のフッ素によって置換されていてもよい；
Ｒ_４はＨまたは−Ｒ_８Ｒ_９であってＲ_８は任意に１または複数のＲ_１３またはＲ_１９によって置換されていてもよい；
Ｒ_８はアルキルまたはアルケニルである；
Ｒ_９はＳ（Ｏ_２）Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ_２）ＯＲ_１０、ＯＮＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはＣＮである；
Ｒ_１０はＨ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである；
Ｒ_１１およびＲ_１２は独立にＨおよびアルキルから選択される；
Ｒ_１３はＲ_１４または−Ｒ_１４Ｒ_１５である；
Ｒ_１４はアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または複数のヘテロ原子を含む五員−、六員、七員−または八員−の複素環である；
Ｒ_１５はアルキルまたは−Ｒ_１６ＣＯＯＲ_１７である；
Ｒ_１６は単結合またはアルキルである；
Ｒ_１７はＨまたはアルキルである；
Ｒ_１８はＨまたは３までのオキソ置換基である；
Ｒ_１９はＲ_２０または−Ｒ_２０Ｒ_２１である；
Ｒ_２０はアルキル、アルケニルまたは単結合である；
Ｒ_２１はＯＨ、アリール、シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環である；
Ｒ_５はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは単環または縮合環の芳香族複素環基であって、該基は１または複数のハロ、ヒドロキシ、アルキルまたは１または複数のハロまたはヒドロキシで置換されたアルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ_６はＨまたは以下の群から独立に選択される３までの置換基を表す：アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノ；
あるいはＲ_６は、２つの隣接する環原子を架橋するような架橋部分を表し、ここで架橋部分はアルキルまたはジオキシアルキレンを含む；
Ｒ_７はＨまたはハロである；
ａは１−６である；そして、
Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４、Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_２１のいずれも任意に１または複数のハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソによって置換されていてもよい；
ただし、該化合物は、Ｒ_７がＨ、Ｒ_５が非置換フェニル、Ｒ_１８がＨ、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が以下の組合せのいずれかである化合物ではないことを条件とする）。
【００１１】
【化２】

【００１２】
【化３】

【００１３】
【化４】

【００１４】
好ましくは、Ｒ_３はメチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなどのＣ_１−６アルキルである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ_２はフェニルまたはシクロヘキシルを表す。いくつかの好適な態様において、Ｒ_２は好ましくはメタ−またはパラ−置換であり、１つの−ＯＭｅまたは−ＯＨによって置換されたフェニルである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ_１は水素であり、あるいはＲ_１はメチルでもよい。
【００１７】
好ましくは、Ｒ_５は非置換フェニルである。あるいは、Ｒ_５は１または複数のフルオロなどのハロ、または、１または複数のフルオロなどのハロで置換されていてもよいアルキル基で置換されたフェニルであってもよい。該Ｒ_５はトリフルオロメチルなどのトリハロメチルによって１回置換されたフェニルであってもよい。さらに、Ｒ_５は少なくともＳまたはＮヘテロ原子を含む五員環不飽和複素環などの不飽和複素環といった複素環であってもよい。該Ｒ_５は例えば、
【化５】

であってもよい。
【００１８】
好ましくは、Ｒ_７は水素である。
【００１９】
任意にＲ_６は水素であってもよい。または、Ｒ_６はフルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルから選択される１または複数の置換基であってもよい。好ましくは該１または複数の置換基はそれぞれ、該化合物のキノリン環の５’、６’、７’または８’位に位置するものである。あるいは、Ｒ_６はヒドロキシ、メトキシまたはエトキシなどのアルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、メトキシカルボキシレートまたはエトキシカルボキシレートなどのアルコキシカルボキシレートまたはメトキシエタノエート、エトキシエタノエートなどのそのエステル化誘導体、またはメトキシアミドまたはエトキシアミドなどのアルコキシアミドから選択される１または複数の置換基であってもよい。特に、Ｒ_６はメチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択される１または複数の置換基であってもよい；好ましくはメトキシである。好ましくは該１または複数の置換基はキノリン環の６および／または７位に位置するものである。あるいは、該Ｒ_６は、ジオキシエチレンである架橋置換基でもよく、該架橋置換基は該キノリン環の６および７位を架橋するように位置する。
【００２０】
好ましくは、ａは１、２または３である。最も好ましくはａは１である。
【００２１】
本発明の１つの好適な態様において、Ｒ_４は水素である。
【００２２】
本発明の別の好適な態様において、Ｒ_４は−Ｒ_８Ｒ_９である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ_８はメチルまたはエチルである。あるいは、Ｒ_８はエテニルまたはプロペニルである。
【００２４】
好ましい態様において、Ｒ_９はＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。あるいは、Ｒ_９はＳ（Ｏ_２）Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ_２）ＯＲ_１０、またはＣ（Ｏ）ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０はフェニル、メチルまたはエチルである。あるいは、Ｒ_９はＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２であり、Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれメチルまたはエチルのいずれかの同じものである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ_４は分枝状または直鎖状のＲ_８（Ｒ_１３）Ｒ_９であり、ここでＲ_１３はＲ_１４または−Ｒ_１４Ｒ_１５である。好ましくはＲ_１４は五員環または六員環の飽和複素環である。該複素環は、１または複数のＮ原子を含む。任意に、該複素環は該Ｒ_８にＮ−結合していてもよい。あるいは、Ｒ_１４はＣ_１−６アルキル、またはフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルエチルである。該Ｒ_１５はメチルエタノエート、エチルエタノエート、プロピルエタノエートまたはブチルエタノエートである。
【００２６】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ_４はＲ_２０または−Ｒ_２０Ｒ_２１であるＲ_１９である。いくつかの態様においては、Ｒ_２０は単結合であり、Ｒ_２１はフェニルなどのアリールである。別の態様において、Ｒ_２０はメチル、エチルまたはプロピルなどの直鎖アルキルであり、Ｒ_２１はＯＨ、アリール、または１または複数のＮヘテロ原子を含む飽和複素環である。さらに別の態様において、Ｒ_２０はメチル、エチルまたはプロピルなどの直鎖アルキルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ_１８はＨである。あるいは、Ｒ_１８は１または複数のオキソ置換基である。多くの好適な態様において、Ｒ_１８は式（Ｉ）の化合物のピペラジン環の３’、５’または６’位に位置する１つのオキソ置換基である。別の好適な態様において、Ｒ_１８はそれぞれ式（Ｉ）の化合物のピペラジン環の３’および５’、または３’および６’位に位置する２つのオキソ置換基である。
【００２８】
特に好適な態様において、本発明の化合物は以下のものから選択される：
【化６】

【００２９】
【化７】

【００３０】
【化８】

【００３１】
【化９】

【００３２】
【化１０】

【００３３】
【化１１】

【００３４】
【化１２】

【００３５】
【化１３】

【００３６】
特に好適な態様において、本発明の化合物は以下のものから選択される：
【化１４】

【００３７】
【化１５】

【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば式（Ｉ）の化合物において星印（^＊）で印したような炭素原子などの、少なくとも１つの不斉中心を有することがあり、それゆえ１以上の立体異性体形態が存在することがある。本発明はそのような立体異性体形態およびラセミ化合物を含むその混合物のすべてを含む。特に、本発明は式（Ｉ）において星印をつけた炭素原子が式（Ｉａ）に示す立体化学を有する化合物を含む。
【００３９】
【化１６】

【００４０】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は式（Ｉ）について定義されたものであり、Ｘは以下の部分である）。
【化１７】

【００４１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和化合物は好ましくは医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬上の添加剤を除いては医薬上許容されるレベルの純度を有し、通常の用量レベルにおいて毒性と考えられる物質を含まないことを意味する。
【００４２】
実質的に純粋な形態とは、一般に式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和化合物を（通常の医薬上の添加剤を除いて）少なくとも５０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、より好ましくは９５％含むものである。
【００４３】
１つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物の形態を含む、結晶形態である。塩または溶媒和化合物の場合、さらにイオンおよび溶媒部分も非毒性でなければならない。
【００４４】
好ましい塩は、医薬上許容される塩である。
【００４５】
好ましい医薬上許容される塩は、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸などの通常の医薬上の酸との酸添加塩を含む。
【００４６】
好適な医薬上許容される塩は、存在する場合は、例えばカルボキシ基またはフェノールヒドロキシ基の塩などの式（Ｉ）の化合物の酸性部分の塩を含む。
【００４７】
酸性部分の好適な塩は、例えば、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミンなどとの塩などのアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピペリジン型の塩基との塩を含む。
【００４８】
好適な溶媒和化合物は、医薬上許容される溶媒和化合物である。
【００４９】
好適な医薬上許容される溶媒和化合物は水和物を含む。
【００５０】
「アルキル」という語は（特にことわりのない限り）、単独で用いる場合またはその他の基の部分を形成する場合（「アルコキシ」基など）は、１から１２、好ましくは１から６の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を含む。
【００５１】
「炭素環」という語は、シクロアルキルおよびアリール環を指す。
【００５２】
「シクロアルキル」という語は、３から１２、好ましくは４から６の環炭素原子を有する基を指す。
【００５３】
「アリール」という語は、フェニルおよびナフチルを含む芳香族基を指し、好ましくは特にことわりのない限り５まで、好ましくは３までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択される置換基を任意に含むフェニルである。
【００５４】
「芳香族複素環基」という語は、１の環、または各環においてＳ、ＯまたはＮから選択される４までのヘテロ原子を含む、５から１２の環原子、好ましくは５または６の環原子を含む芳香族複素環を含む基を指す。
【００５５】
特にことわりのない限り、複素環基の好適な置換基は、以下の群から選択される４までの置換基を含む：アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲン、あるいは、隣接する炭素原子における２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共にアリール基、好ましくはベンゼン環を形成してもよく、ここで該２つの置換基によって表されるアリール基の炭素原子は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５６】
特にことわりのない限り、本発明の化合物の一部を形成する基および置換基は非置換である。
【００５７】
本明細書において用いる場合「ハロゲン」または「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００５８】
本明細書において用いる場合「アシル」という語は、酸の残基、特に、アルキル−またはアリール−カルボニル基などのカルボン酸の残基を含む。
【００５９】
本発明はまた１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物の調製方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させて式（Ｉｂ）の化合物を形成する工程を含む：
【化１８】

（式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_５およびＸ’は、それぞれ式（Ｉ）または（Ｉａ）について先に定義したＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_５およびＸ、あるいは、それぞれＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_５およびＸに変換できる基である）
【００６０】
【化１９】

（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、およびＲ’_３はそれぞれ式（Ｉ）について定義したＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３であるかＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３に変換できる基または原子である）
【００６１】
【化２０】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は先に定義した通りである）。その後、以下の任意の１または複数の工程を行う。
【００６２】
（ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれかをそれぞれ所望であればＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に変換して式（Ｉ）の化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のその他の化合物に変換する工程；および、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
【００６３】
好適な他の基に変換可能な基は、該基の保護形態を含む。
【００６４】
好ましくは、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７はそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７またはその保護形態を表す。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物は活性誘導体として存在するのが好ましい。
【００６６】
好適な式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体は、式（ＩＩ）の化合物の一過性活性化形態または式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基が、例えば、アシルハライド、好ましくはクロリドまたはアシルアジドまたはカルボン酸無水物といった異なる基または原子によって置換された誘導体である。
【００６７】
その他の好適な活性誘導体には以下のものが含まれる：式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル部分とアルキルクロロホーメートとの間に形成された混合無水物；シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの活性化エステル；あるいは式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基が、カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化されたものでもよい。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物またはその活性化誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、選択した特定の化合物について適当な通常の条件下で行う。一般に式（ＩＩ）の化合物が活性誘導体として存在する場合、反応は活性誘導体を調製するために用いたのと同じ溶媒および条件を用いて行い、好ましくは活性誘導体は式（Ｉｂ）の化合物の形成前に系内で調製し、その後式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物を調製する。
【００６９】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は以下のように行う：
（ａ）まず酸塩化物を調製し、次いで該塩化物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な非プロトン性溶媒中で−７０℃から５０℃の範囲（好ましくは−１０℃から２０℃の範囲）の温度で無機または有機塩基の存在下でカップリングさせる；または、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドなどの好適な縮合剤の存在下、好ましくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、例えば、１：９から７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の体積比の混合物などの、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物などの非プロトン性溶媒中で、−７０℃から５０℃の範囲、好ましくは−１０℃から２５℃の範囲、例えば０℃の温度で所望の生成物の形成に好適な速度を与える温度で処理すると収率が最大となり、ラセミ化工程が避けられる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５３，１９７２を参照）。
【００７０】
好ましい反応は以下のスキーム１において示す。
【化２１】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７は上記の通りである）。
【００７１】
化合物（ＩＩ）の対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルを用いる場合は、スキーム１において化合物（Ｉｂ）への変換の前に化合物（ＩＩ）の加水分解が必要である。そのような加水分解は１０−３６％の塩酸、３０℃から１００℃の範囲の温度などの酸性条件下で行うことが出来る。
【００７２】
好適な置換基の相互変換により、式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉ）の化合物へと変換でき式（Ｉ）の化合物の１つはその他の式（Ｉ）の化合物へと変換することが出来ることを理解されたい。したがって、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の特定の化合物は本発明のその他の化合物の形成において中間体として有用である。
【００７３】
したがって、さらなる態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物を調製する方法を提供し、該方法は、少なくともＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれか１つがそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７ではない上記の式（Ｉｂ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む；そしてその後、所望により１または複数の以下の任意の工程を行う：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換する工程；および、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
【００７４】
好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物において可変性の基Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７はそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７であるかそれらはその保護形態である。
【００７５】
上記の変換、保護および脱保護は適当な通常の試薬および条件を用いて行うがさらにこれを以下に説明する。
【００７６】
Ｒ_２がＣ_５またはＣ_７シクロアルキル基、Ｒ_３がメチル、そしてＲ_１がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１（１２），４１３０―４１３５に記載されている。Ｒ_２がフェニル、Ｒ_３がイソプロピル、そしてＲ_１がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物は公知の化合物であって例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９９４），３５（２２），３７４５―６に記載されている。
【００７７】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知の市販の化合物であるか公知の方法または公知の化合物を調製するのに用いる方法と類似の方法、例えば、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ，（１９３６），５２３，１９９に記載の方法によって公知の化合物から調製することができる。
【００７８】
本発明のいくつかの態様において、式（ＩＩ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルは、式（ＩＶ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルと式（Ｖ）の化合物を反応させることによって調製される：
【化２２】

（式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_５およびａは先に記載した通りであり、Ｌ_１は臭素原子などのハロゲン原子を表す）
【化２３】

（式中、Ｒ’_４は式（Ｉ）について定義したＲ_４またはその保護形態である）。
【００７９】
好ましくは、Ｒ’_４はＲ_４である。
【００８０】
好ましくは式（ＩＶ）の化合物またはその対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルと、（Ｖ）との間の反応は、通常のアミノ化条件下で行い、例えば、Ｌ_１が臭素原子の場合は、反応はテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で通常は周囲温度である、所望の生成物の形成に好適な速度を提供する温度で便宜に行う；好ましくは反応はトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ_２ＣＯ_３の存在下で行う。
【００８１】
式（Ｖ）の化合物は公知の市販の化合物であるか、それらは公知の化合物の調製のために用いられている方法と類似の方法を用いて調製できる；例えば、ｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９９０），２７，１５５９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５），１３５，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７），７、５５５，またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｓｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ），ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９１）に記載の方法またはその他のここで言及する方法を用いることが出来る。
【００８２】
ａが１の場合、式（ＩＶ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルは、式（ＶＩ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルの適当なハロゲン化によって調製することができる：
【化２４】

（式中、Ｒ’_６、Ｒ’_７およびＲ’_５は式（ＩＩ）について先に定義した通りである）。
【００８３】
好適なハロゲン化試薬は、要求されるハロゲン原子の性質に応じた通常の試薬であり、例えば、Ｌ_１が臭素の場合、好適なハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００８４】
式（ＶＩ）の化合物または対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルのハロゲン化は通常の条件下で好適に行われる。例えば、臭素化は、炭素テトラクロリドＣＣｌ_４、または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ_３ＣＮなどの不活性溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、好ましくは６０℃から１００℃の範囲の温度、例えば８０℃などの加熱温度においてＮＢＳで処理することによって行う；好ましくは反応は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行う。
【００８５】
式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって便宜に調製される：
【化２５】

（式中、Ｒ’_６およびＲ’_７は式（ＩＩ）について定義した通りである）
【００８６】
【化２６】

（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）について定義した通りである）。
【００８７】
式（ＶＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物の間の反応はＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件（例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３，１００（１８８６）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３８，５８２（１８８８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１９４８）およびＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．３５，１５２（１９４４）を参照されたい）を用いて例えば、エタノールなどのアルカノール（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、ただし一般に溶媒の還流温度などの加熱温度で、好ましくは水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で便宜に行われる。
【００８８】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１７１（１９５５）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１６９（１９５５）に開示されている方法などの公知の化合物を調製するために用いられる方法によって調製される。
【００８９】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物とオキソ酪酸の存在下で反応させることによって便宜に調製できる：
【００９０】
【化２７】

（式中、Ｒ’_６およびＲ’_７は式（ＩＩ）について先に定義した通りである）
【化２８】

（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）について先に定義した通りである）。
【００９１】
式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の化合物の間の反応は、Ｄｏｅｂｎｅｒ反応条件（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．２９，３５２（１８９４）；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．３５，１５３，（１９４４）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ，１９６９、８０５を参照されたい）を用いて、例えば、エタノールなどのアルコール溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、ただし一般に溶媒の還流温度などの加熱温度下で便宜に行われる。
【００９２】
式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の化合物は公知の化合物であるか、例えばＶｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙに記載の公知の化合物の調製に用いられる方法によって調製される。
【００９３】
本発明のいくつかの別の態様においては、式（ＩＩ）の化合物で式中Ｘ’が
【化２９】

であるものが先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製される：
【化３０】

（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）について定義した通りであり、Ｔ_５は以下の基である）
【化３１】

（式中、Ｙはベンジル基など、特に塩基性条件下で安定なｔｅｒブトキシカルボニル基などの保護基、または式（Ｉ）について定義した基Ｒ_４またはその保護形態またはそれに変換可能な基であり、ａは式（ＩＩ）について定義された通りである）。そしてその後所望により例えば脱水素などによる保護基の除去および／または基Ｔ_５の下記式への変換を行う。
【化３２】

【００９４】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の間の反応はＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件（例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３，１００（１８８６）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３８、５８２（１８８８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１９４８）およびＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．３５，１５２（１９４４）を参照されたい）、例えば、エタノールなどのアルカノール溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、ただし一般に溶媒の還流温度などの加熱温度下で、好ましくは水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で便宜に行う。
【００９５】
【化３３】

の保護形態は、保護される基の特定の性質によって変動するが通常の化学的慣行にしたがって選択される。
【００９６】
【化３４】

へと変換される基は、考慮される
【化３５】

の特定の性質によって要求される適当な通常の化学的慣行により示される基を含む。
【００９７】
【化３６】

この保護形態の脱保護のための好適な脱保護方法、およびＴ_５から
【化３７】

への変換のための変換方法は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２などの標準的テキストを参照して考慮する特定の基に応じて当該技術分野で通常に用いられている方法である。
【００９８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物から調製され：
【化３８】

（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）について定義した通りである）式（ＩＸ）の化合物をまずハロゲン化、好ましくは臭素化またはメシル化し、そうして形成したハロゲン化またはメシル化生成物を基Ｔ_５を形成することが出来る化合物と反応させて、所望の式（ＶＩＩ）の化合物を得ることによる。
【００９９】
Ｔ_５が以下の基の場合、
【化３９】

基Ｔ_５を形成することが出来る化合物は、上記式（Ｖ）の化合物である。
【０１００】
式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化は好ましくは通常のハロゲン化試薬を用いて行う。メシル化はメチレンジクロリドなどの不活性溶媒中でメシルクロリドを用いて０℃などの室温より低い温度で、好ましくはトリエチルアミンの存在下で便宜に行われる。
【０１０１】
式（ＩＸ）の化合物と基Ｔ_５を形成することが出来る化合物との間の反応条件は反応物の特定の性質によって決まる通常の条件であり、例えば所望のＴ_５が以下の基である場合であって、
【化４０】

基Ｔ_５を形成することが出来る所望の化合物が上記式（Ｖ）の化合物の場合、式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化またはメシル化生成物と、式（Ｖ）の化合物との間の反応は、式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物の間の反応について記載されたものと類似の条件下で行う。
【０１０２】
基Ｔ_５を形成することが出来るその他の化合物はＴ_５の特定の性質によるが、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋなどの標準的テキストを参照して通常の化学的慣行による適当な化合物とすればよい。
【０１０３】
式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ）の化合物（式中ａは式（ＶＩＩＩ）について定義された通り）と式（ＸＩ）のリチウム塩（式中、Ｒ’_５は式（ＩＩ）について定義された通り）とを反応させることによって調製することができる。
【化４１】

【化４２】

【０１０４】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物の間の反応はジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度、通常は−１０℃から−３０℃の範囲、例えば−２０℃などの低温で行う。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１、１７１（１９５５）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１、１６９（１９５５）に記載の公知の化合物を調製するのに用いられる方法によって調製する。
【０１０６】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は公知の化合物であるか、例えば、ＫｒｏｗＧ．Ｒ．ｉｎＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ４３、ｐａｇｅ２５１、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．１９９４（式（Ｘ）の化合物について）、およびＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＳｃｈｌｏｓｓｅｒＭ．（Ｅｄ）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．１９９４（式（ＸＩ）の化合物について）に開示されているような公知の化合物を調製するのに用いられている方法にしたがって調製する。
【０１０７】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその塩および／またはその溶媒和化合物であって、ａが１である化合物の調製方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩ）の化合物と、式（ＸＶＩＩ）の化合物とを反応させる工程を含む。
【化４３】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６、およびＲ’_７はそれぞれ上記のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７であり、あるいはそれぞれ上記のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７に変換可能な基であるが、ただし、Ｒ’_２は芳香族の性質のものではなく、Ｌ_１は臭素原子などのハロゲン原子を表す）
【化４４】

（式中、Ｙはベンジル基などの保護基、特にｔｅｒブトキシカルボニル基などの塩基性条件下で安定な保護基であるか、または基Ｒ’_４であり、ここでＲ’_４は式（Ｉ）について定義されたＲ_４またはその保護形態またはそれに変換可能な基である；その後所望により保護基Ｙを、例えば脱水素および保護基Ｙと基Ｒ’_４との置換により除く；その後以下の任意工程の１または複数を行う：
（ｉ）Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７のいずれかをそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７に所望により変換して式（Ｉ）の化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する工程；および、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
【０１０８】
Ｒ_４の保護形態は保護される基の特定の性質によって変わるが通常の化学的慣行にしたがって選択するとよい。
【０１０９】
Ｒ_４に変換可能な基は通常の化学的慣行にしたがって考慮すべきＲ_４の特定の性質に基いて要求され、適当であると示された基を含む。
【０１１０】
好適なＲ_４の保護形態を脱保護する脱保護方法およびＲ_４’からＲ_４へ変換する変換方法は、考慮すべき特定の基によって当該技術分野において通常用いられるものとすればよく、以下のもののような標準テキストを参照するとよい。Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２．
【０１１１】
その他の基に変換可能な好適な基には、該基の保護形態が含まれる。
【０１１２】
好ましくは、式（ＸＶＩＩ）の化合物は前記の式（Ｖ）の化合物である。
【０１１３】
好適なＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７はそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７またはその保護形態である。
【０１１４】
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７の保護形態を脱保護する好適な脱保護方法およびＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｒ’_６およびＲ’_７をそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７へと変換する変換方法は、考慮すべき特定の基に応じて当該技術分野において通常用いられている方法であり、以下のもののような標準テキストを参照すればよい。Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２。
【０１１５】
好ましくは式（ＸＶＩ）と（ＸＶＩＩ）の化合物の間の反応は通常のアミノ化条件下で行う。例えばＬ_１が臭素原子の場合は反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で所望の生成物の形成の好適な速度を提供する温度、通常周囲温度で便宜に行われる；好ましくは反応はトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ_２ＣＯ_３の存在下で行う。
【０１１６】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は公知であり、市販の化合物であるか、公知の化合物の調製に用いられているのと類似の方法を用いて調製することができる。例えば、以下に記載されている方法、ｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭａｒｃｈＪ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９９０）、２７、１５５９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５）、１３５、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７）、７、５５５、またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｓｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ）、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９１）またはここで言及されているその他の方法を用いればよい。
【０１１７】
、
式（ＸＶＩ）の化合物は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の適当なハロゲン化によって調製される。
【化４５】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６、およびＲ’_７は式（ＸＶＩ）について定義した通りである）。
【０１１８】
好ましいハロゲン化試薬は所望のハロゲン原子の性質に応じた通常の試薬であり、例えば、Ｌ_１が臭素の場合、好ましいハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【０１１９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のハロゲン化は通常の条件下で行う。例えば臭素化は炭素テトラクロリドＣＣｌ_４、または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ_３ＣＮなどの不活性溶媒中で所望の生成物の好適な形成速度を提供するような温度、好ましくは６０℃から１００℃の範囲の温度、例えば８０℃などの加熱温度下でのＮＢＳによる処理によって行う。好ましくは反応は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行う。
【０１２０】
好ましくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は前記の式（ＶＩ）の化合物またはその活性誘導体と、前記の式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって調製するが、ただし、Ｒ’_２は芳香族の性質のものではない。
【０１２１】
式（ＶＩ）の化合物が反応混合物中において前記のように活性誘導体として存在するのが好ましい。
【０１２２】
式（ＶＩ）の化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、選択した特定の化合物に対して適当な通常の条件下で行う。一般に、式（ＩＶ）の化合物が活性誘導体として存在する場合、反応は活性誘導体を調製するために用いたのと同じ溶媒および条件を用いて行い、好ましくは活性誘導体は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の形成前に系内で調製する。
【０１２３】
例えば、式（ＶＩ）の化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は以下のように行う：
（ａ）まず酸クロリドを調製し、該クロリドと式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリングをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な非プロトン性溶媒中で無機または有機塩基の存在下で−７０℃から５０℃の範囲の温度（好ましくは−１０℃から２０℃の範囲）で行う；または、
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの好適な縮合剤またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、好ましくは収率を最大化し、ラセミ化工程を避けるためにＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４５３、１９７２を参照）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、体積比１：９から７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の混合物などの非プロトン性溶媒中で、所望の生成物の好適な形成速度を提供するような温度、例えば−７０℃から５０℃の範囲などの温度、好ましくは−１０℃から２５℃の範囲、例えば０℃で処理する。
【０１２４】
好ましい反応を以下のスキーム２に示す。
【化４６】

【０１２５】
スキーム２において、化合物（ＶＩ）の対応するアルキル（メチルまたはエチルなど）エステルを用いる場合、化合物（ＸＶＩＩＩ）への変換前に加水分解が必要となる。そのような加水分解は温度範囲３０から１００℃で１０−３６％の塩酸などの酸性条件下で行うことが出来る。
【０１２６】
さらに別の態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物と、式（ＸＸ）の化合物とを反応させることによって調製できる；
【化４７】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６、Ｒ’_７およびａは先に定義した通りである）
【化４８】

（式中、Ｌ_３は例えばハロゲンまたは活性化エステルなどの脱離基を表し、好ましくは塩素、臭素またはｐ−ニトロフェニルエステルであり、Ｒ’_４は式（Ｉ）に関して定義したＲ_４またはその保護形態またはそれに変換可能な基を表す）。
【０１２７】
式（ＸＩＸ）の化合物は式（ＸＸＩＩ）の化合物の保護基を除去することによって調製される。
【化４９】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_５、Ｒ’_６、Ｒ’_７およびａは先に定義した通りであり、Ｐはアミン保護基、例えば、ｆｍｏｃまたはベンジル、好ましくはｆｍｏｃである）。保護基は文献に記載の標準方法によって除去される。例えばｆｍｏｃ残基はアセトニトリルなどの溶媒中で室温でピペリジンの作用によって開裂する。
【０１２８】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は１以上の立体異性体形態で存在することがあり、本発明の方法ではラセミ化合物および鏡像異性体的に純粋な形態が生じうる。したがって、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は上記式（ＩＩ）の化合物を、適当な式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）の鏡像異性体的に純粋な一級アミンと反応させることによって得ることが出来る。
【化５０】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２およびＲ’_３は上記の通りであり、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）の化合物が得られる）
【化５１】

（式中、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６、およびＲ’_７は上記の通りである）。
【０１２９】
式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）の化合物は続いて前記の変換方法によって式（Ｉａ）または（Ｉｃ）の化合物へと変換される。
【化５２】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は上記の通りである）。
【０１３０】
好ましくは上記の式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｃ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）の化合物においてＲ_１は水素を表す。
【０１３１】
光学異性体を分離する他の方法は通常の分別分離方法、特に分別再結晶法を用いることである。したがって、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は式（Ｉ）のラセミ化合物とカンファースルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸などの光学的に活性な強酸分解剤との、エタノールまたはメタノールなどの適当なアルコール性溶媒、またはアセトンなどのケトン性溶媒中での反応により形成されたジアステレオマー塩を分別再結晶することにより得られる。塩形成工程は２０℃から８０℃の間の温度、好ましくは５０℃で行う。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の１つの別の式（Ｉ）の化合物への好適な変換は１つの基Ｘを別の基Ｘに変換することを含む。例えば：
（ｉ）例えば希釈塩酸を用いた温和な酸での加水分解などにより、ケタールをケトンに変換する；
（ｉｉ）ホウ化水素還元剤の使用によりケトンをヒドロキシ基に還元する；
（ｉｉｉ）塩基性加水分解を用いてカルボキシルエステル基をカルボキシル基へと変換する；および／または、
（ｉｖ）ホウ化水素還元剤の使用によりカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基へと還元する。
【０１３３】
上記のように、必要であれば基Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｘ’、Ｒ’_５、Ｒ’_６、およびＲ’_７から、通常は上記のようにＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７の保護形態であるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７への変換は、適当な脱保護方法などの適当な通常の条件を用いて行えばよい。
【０１３４】
上記の反応のいずれにおいても基質分子の反応性の基は通常の化学的慣行、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４に記載のものなどにしたがって保護および脱保護できることが理解されよう。
【０１３５】
上記の反応のいずれもにおいて好適な保護基は通常当該技術分野において用いられているものである。したがって、例えば、好適なヒドロキシ保護基は、ベンジルまたはトリアルキルシリル基を含む。
【０１３６】
そのような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に好適な通常の方法である。したがって、例えばベンジルオキシ基は、適当な化合物を、ベンジルブロミドなどのベンジルハライドによって処理し、その後所望の場合はベンジル基を、触媒的水素化またはヨウ化トリメチルシリルまたは三臭化ホウ素などの温和なエーテル切断試薬を用いて便宜に除去することによって調製できる。
【０１３７】
先に示したように、式（Ｉ）の化合物は医薬の目的に有用である。
【０１３８】
したがって、本発明はまた活性の治療用物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
【０１３９】
特に、本発明は、一次症状または二次症状の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明はまた、一次症状および二次症状の治療用薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１４２】
先に記載したように、一次症状には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏症、咳などの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛などの炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎などのアレルギー；眼球炎症、結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；皮膚膨疹および発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹およびその他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒；移植組織拒絶などの有害免疫反応および全身性エリテマトーデスなどの免疫亢進または抑制に関する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）などの内臓の神経制御に関する障害などの、胃腸（ＧＩ）障害および胃腸（ＧＩ）管疾患；尿失禁および膀胱機能障害；腎障害；血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、および妊娠における子癇後の末梢および大脳浮腫が含まれる。
【０１４３】
先に記載したように、二次症状には、不安、抑欝、精神病および統合失調症などの中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えばてんかん）などの神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患、および、糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法−誘発性神経障害および神経痛などのその他の神経病理学障害；アルコール中毒などの中毒障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；情緒異常障害；摂食障害（摂食病など）；強皮症および好酸球肝蛭症などの線維性および膠原質疾患；血管拡張によって起こる血流障害および口峡炎、偏頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患、および例えば上記のいずれかの症状によっておこる、あるいはそれに付随する、特に偏頭痛における痛みの伝達などの疼痛または痛覚が含まれる。
【０１４４】
そのような医薬、および本発明の組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することによって調製される。それには、通常の方法で、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香料、着色剤、潤滑剤または保存料を含めてもよい。
【０１４５】
これらの通常の賦形剤は例えば、症状の治療用の公知の薬剤の組成物の調製におけるように用いればよい。
【０１４６】
好ましくは、本発明の医薬組成物は単位用量形態および医学または獣医学分野での使用に適した形態である。例えば、そのような調製物は、症状の治療における薬剤の使用のための記載または印字された指示書をともなう包装形態におけるものであってもよい。
【０１４７】
好適な本発明の化合物の用量範囲は用いられる化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ吸収性に対する作用強度の関係および投与の頻度および経路にも依存する。
【０１４８】
本発明の化合物または組成物はあらゆる経路による投与用に製剤され、好ましくは単位用量形態または単一用量でヒト患者が自分で投与できる形態である。好ましくは、組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に好適なものである。調製は、活性成分が徐々に放出されるように計画してもよい。
【０１４９】
組成物は例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、または例えば溶液または懸濁液などの液体調製物、あるいは坐薬の形態とすればよい。
【０１５０】
例えば、経口投与に好適な組成物は、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；例えばステアリン酸マグネシウムなどの錠剤潤滑剤；例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレートまたは微晶質セルロースなどの錠剤分解物質；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される硬化剤などの、通常の賦形剤を含んでいてもよい。
【０１５１】
固体組成物は混合、充填、錠剤化などの通常の方法によって得られる。繰り返し混合装置を用いて大量の充填剤を用いる組成物中に活性薬剤を分配させることも出来る。組成物が、錠剤、散剤、またはトローチ剤の形態の場合は固体医薬組成物を製剤するためのあらゆる好適な担体を用いてもよい。例えば、担体には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉およびチョークが挙げられる。錠剤は通常の医薬の慣行において周知の方法によってコーティングしてもよく、特に腸溶コーティングを用いてもよい。組成物は、例えば、化合物を含むゼラチンなど摂取可能な（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ）カプセル形態としてもよく所望の場合は担体またはその他の賦形剤を用いてもよい。
【０１５２】
液体の経口投与用組成物は、例えば、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態でもよいし、使用前に水その他の好適な媒体で再構成される乾燥産物として提供してもよい。そのような液体組成物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油などの懸濁剤；例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアなどの乳化剤；例えばアーモンド油、分画ココナッツ油などの食用油、例えばグリセリンのエステルなどの油性エステル、プロプレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、水または通常の食塩水などを含む水性または非水性媒体；例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸などの保存料；および所望であれば通常の香味料または着色剤などの、通常の添加剤を含んでいてもよい。
【０１５３】
本発明の化合物は非経口経路で投与してもよい。通常の薬学方法にしたがって、組成物を、例えば坐薬などの直腸投与用に製剤してもよい。それらは例えば、滅菌発熱物質非含有水または非経口的に許容される油または液体混合物などの医薬上許容される液体中の水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液における注射可能な形態で提供するように製剤してもよい。液体は静菌剤、抗酸化剤、またはその他の保存料、緩衝剤、溶液を血液と等張にするための溶質、増粘剤、懸濁剤またはその他の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。そのような形態はアンプル（ａｍｐｏｕｌｅｓ）または使い捨て注射装置などの単位用量形態または適当な用量が取り出せるビンなどの多用量形態または注射可能な製剤を調製するために用いることが出来る固体形態または濃縮物において提供される。
【０１５４】
本発明の化合物は経鼻または経口による吸入によって投与してもよい。そのような投与は本発明の化合物および好適な担体を含み、任意に例えば炭化水素推進剤中に浮遊された噴霧製剤によって行えばよい。
【０１５５】
好適な噴霧製剤は浮遊した粒子の沈殿を避けるために界面活性剤、溶媒または分散剤と組合せた微粉化した化合物粒子を含む。好ましくは、化合物粒子サイズは約２から１０ミクロンである。
【０１５６】
本発明の化合物の投与のさらなる態様は皮膚用パッチ剤製剤を利用する経皮送達を含む。好適な製剤は、皮膚に付着して患者への送達のために皮膚を通って化合物が粘着剤から拡散できるような、圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合物を含む。皮膚を通った吸収を一定速度で行うために、天然ゴムまたはシリコンなどの当該技術分野で知られている圧力感受性粘着剤を用いることが出来る。
【０１５７】
上記のように、化合物の有効用量は用いられる特定の化合物、患者の症状、および投与の頻度および経路に依存する。単位用量は通常２０から１０００ｍｇ含み、好ましくは、３０から５００ｍｇ、特に、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ含む。該組成物は例えば一日２、３または４回など、一日１回または複数回投与すればよく、７０ｋｇの成人についての総一日用量は通常１００から３０００ｍｇの範囲である。あるいは、単位用量を活性成分を２から２０ｍｇ含むものとし、前記の一日用量となるように、所望の場合は複数回投与すればよい。
【０１５８】
本発明にしたがって投与した場合本発明の化合物についての許容不可能な毒性効果はみられない。
【０１５９】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける一次症状および二次症状の治療および／または予防方法を提供し、該方法は、有効な非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物を、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳類に投与する工程を含む。
【０１６０】
本発明の化合物のＮＫ_３リガンドとしての活性は、放射性標識されたＮＫ_３リガンドである［^１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ＮＫＢまたは［^３Ｈ］−センクチド（Ｓｅｎｋｔｉｄｅ）の、モルモットおよびヒトＮＫ_３受容体への結合を阻害するそれらの能力によって測定される（Ｒｅｎｚｅｔｔｉｅｔａｌ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、１８、１０４―１１４；Ｂｕｅｌｌｅｔａｌ、１９９２、ＦＥＢＳ、２９９（１）、９０―９５；Ｃｈｕｎｇｅｔａｌ、１９９４、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８（３）、９６７―９７２）。
【０１６１】
用いる結合アッセイは、均衡条件においてＮＫ_３受容体に対する［^１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ^７］−ＮＫＢおよび［^３Ｈ］−センクチドの特異的結合を５０％減少させるのに要求される個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）の測定を可能にするものである。
【０１６２】
結合アッセイは各被験化合物について二連または三連で行われる２−５の別々の実験の平均ＩＣ_５０値を提供する。本発明のもっとも強力な化合物は、０．１−１０００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ_３−アンタゴニスト活性は、センクチド誘導性のモルモット回腸収縮（Ｍａｇｇｉｅｔａｌ、１９９０、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０１、９９６―１０００）およびウサギ単離虹彩括約筋収縮（Ｈａｌｌｅｔａｌ．、１９９１、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９、９―１４）およびヒトＮＫ３受容体−媒介Ｃａ＋＋動態化（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉｅｔａｌ、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、９６５１―９６５８）を阻害するそれらの能力によって測定される。モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、各被験化合物についての３−８の別々の実験の平均Ｋ_Ｂ値が与えられ、ここでＫ_Ｂはをセンクチドの濃度応答曲線において２倍の右側シフトをもたらすのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイによるとアゴニストＮＫＢによって誘導されるＣａ^＋＋動態化を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）の測定が可能となる。このアッセイでは本発明の化合物はアンタゴニストとして振舞う。
【０１６３】
本発明の化合物のＮＫ−２リガンドとしての活性は、放射性標識されたＮＫ−２リガンドである［^１２５Ｉ］−ＮＫＡまたは［^３Ｈ］−ＮＫＡの、ヒトＮＫ−２受容体への結合を阻害するそれらの能力によって測定される（Ａｈａｒｏｎｙｅｔａｌ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２３、１２１―１３０）。
【０１６４】
用いる結合アッセイにより、ＮＫ２受容体に対する［^１２５Ｉ］−ＮＫＡおよび［^３Ｈ］−ＮＫＡの特異的結合を均衡条件下で５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０）の測定が可能となる。
【０１６５】
結合アッセイは、二連または三連で行われた２−５の別々の実験の平均ＩＣ_５０値を、各被験化合物について与える。本発明のもっとも強力な化合物は０．５−１０００ｎＭの範囲、例えば１−１０００ｎＭのＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２アンタゴニスト活性はヒトＮＫ−２受容体−媒介Ｃａ^＋＋動態化を阻害するそれらの能力によって測定される（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉｅｔａｌ、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、９６５１―９６５８）。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡによって誘導されるＣａ^＋＋動態化を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）の測定が可能となる。このアッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして振舞う。
【０１６６】
本発明の化合物の症状の治療における治療的可能性はげっ歯類疾患モデルを用いて評価することが出来る。
【０１６７】
上述のように、式（Ｉ）の化合物は診断手段としても有用であると考えられる。したがって、本発明は、患者の症状においてニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性がどの程度（正常、過剰に活性または異常に不活性）関係するのか評価するための診断手段としての使用のための式（Ｉ）の化合物を含む。そのような使用は、式（Ｉ）の化合物の該活性のアンタゴニストとしての使用を含み、これは例えば、患者から得られた細胞試料のタキキニンアゴニスト誘導性−イノシトールリン酸ターンオーバーまたは電気生理化学的活性化を含むがこれらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の存在または非存在下でのそのような活性の比較は、その組織におけるアゴニスト効果の媒介におけるＮＫ−３およびＮＫ−２受容体の関与の程度を開示する。
【０１６８】
以下の記載例は中間体の調製を例示するものであり、以下の実施例は本発明の化合物の調製を例示するものである。
【記載例および実施例】
【０１６９】
記載例１：３−メチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
４−カルボキシ−３−メチル２−フェニルキノリン（４８．５ｇ、０．１８４モル）（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に懸濁し、オキサリルクロリド（３２．１ｍｌ、０．３６８モル）をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で滴下した。１５分後２滴のＤＭＦを添加した。反応はガス発生をともない激しいものであった。混合物を固体が完全に溶解するまで（約３０分間）攪拌した。溶液を蒸発させ、過剰のオキサリルクロリドを取り出してＤＣＭに溶解し、残渣を数回蒸発させた。粗物質を再びＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解し、すばやくＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液に滴下した。暗色透明の溶液を一晩放置し蒸発させて乾燥させ、明色の固体を得た。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、混合物を固体が完全に溶解するまで攪拌した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、暗色の結晶３４ｇを得てさらに精製せずに次の工程に用いた。
Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_２
ＭＷ＝２７７．３２
【０１７０】
記載例２：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
記載例１のようにして調製した３−メチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（７．２ｇ、２６ミリモル）、およびＮＢＳ（９．２ｇ、５２ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（２００ｍｌ）に溶解し、初期温度に昇温し、還流した。過酸化ジベンゾイル（約１ｇ）を注意深く一部ずつ添加し、溶液を次に４時間還流した。溶液を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。暗色油残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）によって精製し、蒸発後、７．３ｇの暗色油を得、そのまま固化した。
Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＮＯ_２
ＭＷ＝３５６．２３
【０１７１】
記載例３：ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（３７０ｍｌ）およびｔＢｕＯＨ（４２０ｍｌ）中の、ピペラジン（３０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてＢＯＣ_２Ｏ（３８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。室温で４５分間の攪拌後、ｔＢｕＯＨを減圧下で蒸発させ、沈殿（ジＢＯＣピペラジン）をろ過し、水をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を白色固体として得た（１７ｇ、９１ｍｍｏｌ）。収率：５４％
Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２
ＭＷ＝１８６．２５
【０１７２】
記載例４：３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
記載例２のように調製した、３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（８．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、記載例３のように調製したピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン、８．５ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を室温で６６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和クエン酸水溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残渣（１０ｇ）をさらに精製せずに直接次の工程に用いた。
Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４
ＭＷ＝４６１．５６
【０１７３】
記載例５：３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
ｎ−ＰｒＯＨ（２００ｍｌ）中の８５％ ＫＯＨ（１２．１ｇ、１８４ｍｍｏｌ）および記載例４のように調製した３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流し、２ｍｌの水を添加した。還流を１６時間続けた。混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、水層を飽和クエン酸溶液（ｐＨ６）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、表題の化合物９．４ｇ（２１ｍｍｏｌ）を得た。収率９５％．
Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４
ＭＷ＝４４７．５３
【０１７４】
記載例６：７−メチル６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−カルボン酸
３，４−メチレンジオキシアニリン（２０．１６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（１４．３ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）および２−オキソ酪酸（１５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３日間攪拌した。固体が形成され、これをろ過によって収集し、ＮａＯＨ １Ｍに溶解した。溶液をＥｔ_２Ｏで洗浄し、水相を酸性化させると固体が沈殿した。固体を吸引ろ過し、減圧炉中で乾燥させ、表題の化合物（２５ｇ）を淡褐色固体として得た。
Ｃ_１８Ｈ_１３ＮＯ_４
ＭＷ＝３０７．３０
ＭＰ＝＞３００℃
【０１７５】
記載例７：７−メチル６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例６のように調製した７−メチル６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−カルボン酸（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中に懸濁し、０−５℃に冷却した。オキサリルクロリド（５．８ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら１５分以内で滴下した。ＤＭＦを数滴添加した後、混合物を室温まで昇温させ、３時間放置した。有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（５．８ｍｌ、３９．０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。固体をろ過し、有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出；ヘキサン：ＡｃＯＥｔ ６：４）で精製し、表題の化合物２．８ｇを黄色固体として得た。
Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３
ＭＷ＝４１６．５２
【０１７６】
記載例８：４−［９−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載例７のように調製した７−メチル６−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．２６ｇ、７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（６０ｍｌ）中に懸濁し、初期温度に昇温して還流した。過酸化ジベンゾイル（約１０ｍｇ）を溶液に注意深く添加し、２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_３ＣＮ（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍｌ）中の、記載例３のように調製したピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を一晩還流した。有機溶媒を蒸発させて乾燥させ、ＡｃＯＥｔ中に再溶解し、水、１０％クエン酸および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物１．３３ｇを得た。
Ｃ_３６Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_５
ＭＷ＝６１４．７８
【０１７７】
記載例９：４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−６，７−ジメトキシ−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、記載例６−８の手順にしたがって、３，４−ジメトキシアニリンから開始して調製した。
【０１７８】
記載例１０：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
６．６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の粗３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例２の化合物）を窒素雰囲気下で１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。溶液を１０℃に冷却し、５０ｍｌのＴＨＦに溶解した６．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃピペラジンを滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。塩をろ過して取りだし、ろ過物を減圧下で蒸発させて乾燥させ、２Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで洗浄した；水層を１０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して減圧下で蒸発させて乾燥させ、祖物質を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物７．５ｇを得た（収率：６９％）。
Ｃ_３７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４
ＭＷ＝５８３．６８
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９９（４Ｈ）；３．１０（４Ｈ）；３．６２（２Ｈ）；３．９７（３Ｈ）；４．２０（１Ｈ）；４．４２（２Ｈ）；７．１８−７．４０（４Ｈ ａｒ）；７．４５−７．９２（１２Ｈ ａｒ）；８．０９（１Ｈ ａｒ）
【０１７９】
記載例１１：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸ヒドロクロリド
記載例１０のエステル７．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、１時間還流した。蒸発させて乾燥させ、粗表題化合物９．５ｇを得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
Ｃ_３６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４．ＨＣｌ
ＭＷ＝６０６．１２
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５０（４Ｈ）；３．３２（４Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；４．２３（１Ｈ）；４．３５（２Ｈ）；６．５０（１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換）；７．２２−７．８８（１４Ｈ ａｒ）；７．９８（１Ｈ ａｒ）；８．１７（２Ｈ ａｒ）
【０１８０】
記載例１２：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＮ−ｆｍｏｃ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（記載例１１の化合物）、３．１４ｇ（３１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、４．４４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、１００ｍｌの無水ＴＨＦ、１．１８ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンおよび６５ｍｌのメチレンクロリドの混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４での乾燥後、溶媒を濃縮して残渣を３５０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：まずヘプタン／酢酸エチル：２／１ついで１／１）により精製して表題の化合物４ｇを得た（収率７４％）。
Ｃ_４４Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝６７８．８７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７０−１．９５（ｍ、１４Ｈ）；１．９８−２．２５（ｍ、４Ｈ）；２．９５−３．４２（ｍ、４Ｈ）；３．７５（ｓ、２Ｈ）；４．１７（ｔ、１Ｈ）；４．２８（ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｄ、２Ｈ）；６．９５−７．８０（ｍ，１６Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ ａｒ）；８．１５（ｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１８１】
記載例１３：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
６．９５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の記載例１１の粗酸を、記載例１２の手順にしたがって２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミンと縮合させて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後、表題の化合物５．４ｇを得た（収率７１％）。
Ｃ_４６Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝７００．８６
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９６（３Ｈ）；１．１８（３Ｈ）；１．５６−２．９８（４Ｈ）；２．２８（１Ｈ）；３．０４（４Ｈ）；３．５３（２Ｈ）；４．２０（１Ｈ）；４．３５（２Ｈ）；５．１７（１Ｈ）；７．１８−７．６３（１８Ｈ ａｒ）；７．７４（３Ｈ ａｒ）；７．９７（１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換）；８．１４（１Ｈ ａｒ）
【０１８２】
記載例１４：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
記載例１１の化合物から開始して、記載例１２の手順にしたがって合成した。
Ｃ_４４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝６７２．８３
【０１８３】
記載例１５：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＮ−ｆｍｏｃ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載例１２の化合物）、１６０ｍｌのアセトニトリルおよび８９０μｌ（９ｍｍｏｌ）のピペリジンの混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮して残渣を１５０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：まずＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９／１次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９／１／０．１）によって精製して１．８６ｇ（７０．２％）の表題の化合物を得た。
Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝４５６．６３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−１．５５（ｍ、９Ｈ）；１．５６−１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．００−２．２５（ｍ、４Ｈ）；２．５０−２．８５（ｍ、４Ｈ）；３．７３（ｓ、２Ｈ）；４．２４（ｍ、１Ｈ）；７．２８−７．７８（７Ｈ ａｒ）；７．８０−８．１９（４Ｈ）
【０１８４】
記載例１６：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
５．４ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の記載例１４のＦｍｏｃ誘導体を２００ｍｌのアセトニトリル中の１．２５ｍｌのピペリジンと、室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ；９０／１０／２）によって精製して、２．５５ｇの表題の化合物を得た（収率６９．３％）。
Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝４７８．６４
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７９（３Ｈ）；１．０６（３Ｈ）；１．４９−２．５５（９Ｈ）；３．４５（２Ｈおよび１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換）；４．８８（１Ｈ）；７．１２−８．１０（１４Ｈ ａｒ）；９．１６（１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換）
【０１８５】
記載例１７：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
記載例１４の化合物から開始して記載例１５の手順にしたがって合成した。
Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ
ＭＷ＝４５０．５８
【０１８６】
記載例１８：３−［４−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
７．５ｍｌのエタノールおよび１．８ｍｌのＤＭＦの混合物中の０．３９ｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド（記載例１７の化合物）および０．１４ｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）の１，１−ビス−メチルスルファニル−２−ニトロ−エテンの溶液を還流しながら１５時間加熱した。溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１／１）で精製して表題の化合物０．１３ｇを黄色結晶として得た。
Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ
ＭＷ＝５６７．７１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（ｄ、３Ｈ）；１．８５−２．２１（ｍ、４Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．８７−３．２２（ｍ、４Ｈ）；３．６６（ｓ、２Ｈ）；５．５５（ｍ、１Ｈ）；６．５２（ｓ、１Ｈ）；７．１９−７．６７（ｍ、１２Ｈ）；７．７８（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；８．００（ｄ，１Ｈ ａｒ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）
【０１８７】
記載例１９：３−［４−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例１６の化合物）から開始して記載例１８の手順にしたがって表題の化合物を得た。
Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ
ＭＷ＝５８０．７３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４（ｄ、３Ｈ）；１．２２（ｄ、３Ｈ）；１．７４−２．１８（ｍ、４Ｈ）；２．２０（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．９８−３．２７（ｍ、４Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；５．１３（ｍ、１Ｈ）；６．５３（ｓ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ ａｒ）；７．１５−７．６５（ｍ、１１Ｈ）；７．７４（ｔ，１Ｈ ａｒ）；７．９２（ｂｒ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、１Ｈ）
【０１８８】
記載例２０：２−ベンジル−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（ラセミ）
１０ｍｌのイソプロパノール中の０．４０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載例１５の化合物）および０．３３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の２−フェニル−ブト−３−エン酸エチルエステルの溶液を還流しながら４８時間加熱した。白色懸濁液が現れたがＴＬＣモニタリングによると反応は完了していなかった。さらに１００ｍｇの２−フェニル−ブト−３−エン酸エチルエステルを添加し、還流を４時間続けた。溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）で精製して表題の化合物０．１７ｇを得た。
Ｃ_４１Ｈ_５０Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝６４６．８７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（ｔ、３Ｈ）；１．１６（ｍ、５Ｈ）；１．２７（ｄ、３Ｈ）；１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６５−１．９５（ｍ、５Ｈ）；２．００−２．４５（８Ｈ）；２．５０−２．９６（ｍ、５Ｈ）；３．７２（２Ｈ）；３．９９（ｑ、２Ｈ）；４．２７（ｍ、１Ｈ）；７．０２−７．３０（ｍ、５Ｈ ａｒ）；７．４６（ｍ、５Ｈ ａｒ）；７．５８（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；７．７３（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；８．０５−８．１８（ｍ、２Ｈ ａｒ）；８．２２（ブロードバンド、１Ｈ）
【０１８９】
記載例２１：３−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例１６の化合物）から開始して２−フェニル−アクリル酸エチルエステルを用いて記載例２０の手順にしたがっ表題の化合物を得た（反応収率４７％、変換収率：７０％）。
Ｃ_４２Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝６５４．８５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４（ｄ、３Ｈ）；１．０７−１．２２（６Ｈ）；１．６５−２．４８（ｍ、１０Ｈ）；３．０４（ｔ、１Ｈ）；３．５５（ｓ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；４．０７（ｍ、２Ｈ）；５．１６（ｍ、１Ｈ）；７．１４−７．６１（ｍ、１６Ｈ ａｒ）；７．７１（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；８．０２（ｄ、１Ｈ ａｒ）；８．１２（ｄｄ、１Ｈ ａｒ）；８．５０（ｂｒ、１Ｈ）
【０１９０】
記載例２２：３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載例１５の化合物）およびｔ−ブチルアクリレートから開始して、記載例２１の手順にしたがって得た。
Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_３
ＭＷ＝５８４．８０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５−１．９５（ｍ、１３Ｈ）；１．２８（ｄ、３Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；２．０２−２．６８（ｍ、１０Ｈ）；３．７５（ｓ、２Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、５Ｈ ａｒ）；７．５８（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；７．７４（ｔｄ、１Ｈ ａｒ）；８．０２−８．１９（ｍ、２Ｈ ａｒ）；８．２８（ｂｒ、１Ｈ）
【０１９１】
記載例２３：６−フルオロ−３−メチル２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の５−フルオロイサチン（３ｇ、０．０１８モル）（ＣＡＳ［４４３−６９−６］）の溶液に、ペレットのＫＯＨ（４．７ｇ、０．０８モル）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで１−フェニルプロパン−１−オン（ＣＡＳ［９３−５５−０］）（２．４ｇ、０．０１８モル）を添加し、溶液をさらに４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、水をエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、水溶液を飽和クエン酸溶液で酸性化させた。得られた沈殿をろ過し、減圧炉で乾燥して表題の化合物（３ｇ）を淡黄色固体として得た。収率６３％
Ｃ_１７Ｈ_１２ＦＮＯ_２
ＭＷ＝２８１．２９
【０１９２】
記載例２４：６−フルオロ−３−メチル２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）アミド
記載例２３のように調製した６−フルオロ−３−メチル２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に懸濁して０−５℃に冷却した。オキサリルクロリド（１．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を１５分間攪拌しながら滴下した。数滴のＤＭＦを添加後、混合物を室温に昇温させ、３時間放置した。有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（１．５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。溶液を３時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに再溶解し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨの溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、最後にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。粗残渣をジイソプロピルエーテルで磨砕して表題の化合物２．３ｇを淡黄色固体として得た。収率７６％。
Ｃ_２５Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ
ＭＷ ３９０．５１
【０１９３】
記載例２５：３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
記載例２４のように調製した６−フルオロ−３−メチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（１．４ｇ、０．００３モル）、およびＮＢＳ（１．３ｇ、０．００７６モル）を、ＣＣｌ_４（５０ｍｌ）に溶解し、初期温度に昇温して還流した。過酸化ジベンゾイル（約１ｇ）を一部ずつ注意深く添加し、溶液を次に２時間還流した。溶液を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３の１０％溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。暗色油残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）で精製して蒸発させた後、１．３ｇの淡黄色固体を得た。収率７７％。
Ｃ_２５Ｈ_２６ＢｒＦＮ_２Ｏ
ＭＷ＝４６９．４０
【０１９４】
記載例２６：４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）アミド（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ；記載例２５において調製した化合物）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。この混合物を希釈ＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させ、乾燥させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物０．２５ｇを得た。収率７２％
Ｃ_３４Ｈ_４３ＦＮ_４Ｏ_３
ＭＷ＝５７４．７５
【０１９５】
記載例２７：｛カルボキシメチル［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−フェニルキノリン−３−イルメチル］アミノ｝−酢酸
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の、３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（５ｇ、１１ｍｍｏｌ、イサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）から記載例２３−２５によって調製）、（カルボキシメチルアミノ）酢酸（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、得られた沈殿をろ過した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて表題の化合物（４ｇ）を得た。収率：７２％
Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ＝５０３．６０
【０１９６】
記載例２８：４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−フェニルキノリン−３−イルメチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（０．０９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［７６００３−２９−７］）の懸濁液に室温で一部ずつ添加した。得られた暗色溶液を３０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、イサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）から記載例２３−２５によって調製）を添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、次いでＮａＣｌの飽和溶液に注いだ。得られた沈殿を吸引ろ過し、減圧炉で乾燥させ、表題の化合物（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を得た。収率６３％
Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４
ＭＷ＝５７０．７４
【０１９７】
記載例２９：８−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸
ベンズアルデヒド（６．７ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を１時間還流し、次いで２−オキソ酪酸（６．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物をさらに３時間還流し、次いで室温で一晩放置した。得られた沈殿をろ過して表題の化合物１３ｇを得た。収率６１％
Ｃ_１９Ｈ_１５ＮＯ_４
ＭＷ＝３２１．３４
【０１９８】
記載例３０：８−ブロモメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸メチルエステル
この化合物は記載例１および２の手順にしたがって８−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（記載例２９のように調製）から開始して調製した。
Ｃ_２０Ｈ_１６ＢｒＮＯ_４
ＭＷ：４１４．２６
【０１９９】
記載例３１：８−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸メチルエステル
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の８−ブロモメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸メチルエステル（４１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、記載例３０のように調製）、ピペラジン−２−オン（ＣＡＳ［５６２５−６７−２］）（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＡｃＯＥｔに再溶解した。この混合物を希釈ＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させて乾燥させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：酢酸エチル／メタノール／ＮＨ_３＝９０／１０／０．１）で精製して所望の化合物０．３ｇを得た。収率６９％
Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ：４３３．４７
【０２００】
記載例３２：８−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の８５％ＫＯＨ（０．４６ｇ、７ｍｍｏｌ）および８−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、記載例３１のように調製）の溶液を加熱して３６時間還流し、次いでクエン酸（１．４７ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。無機塩をろ過し、ＭｅＯＨを蒸発させた。粗固体をエーテルで磨砕して表題の化合物０．４ｇを得た。
Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５
ＭＷ＝４１９．４４
【０２０１】
実施例１−３、５、７、８の調製の一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）中の、記載例５のように調製した３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、好適なアミン（５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。その結果得られた固体をろ過し、ろ過物を蒸発させて乾燥させた。残渣をＡｃＯＥｔに再溶解し、１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の濃縮後、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。赤色溶液を室温で一晩攪拌した。次いで溶媒および過剰のＴＦＡを減圧下で除去した。残渣をＨ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏで２回洗浄した。水抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加してアルカリ性にし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ９３：７）で精製して表題の化合物を得た（収率：３０−５０％）。
【０２０２】
実施例４：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の実施例３の化合物、２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（０．０２０ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で一晩攪拌後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔに再溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３２０％溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１）で精製して表題の化合物を得た。
【０２０３】
実施例６：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
表題の化合物を実施例２から開始して実施例４の手順にしたがって調製した。
【０２０４】
実施例９：７−フェニル−８−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の、記載例８のように調製した４−［９−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で滴下した。攪拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＫ_２ＣＯ_３飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９０：１０：１）で精製して表題の化合物を得た（０．４５ｇ）。
【０２０５】
実施例１０：６，７−ジメトキシ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
表題の化合物を記載例９に記載の化合物から開始して実施例９の手順にしたがって調製した。
【０２０６】
実施例１１：２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタンスルホン酸フェニルエステル
２ｍｌのメチレンクロリド中の０．０９２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のフェニルビニルスルホナートの溶液を氷浴で冷却した。次いで０．２４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例１６の化合物）を一部ずつ添加した。氷浴の温度で３０分間、次いで室温で３時間攪拌を維持した。溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＡｃＯＥＴ／ヘプタン：１／１）で精製して表題の化合物２００ｍｇ（６０．５％）を白色非結晶固体として得た。
【０２０７】
実施例１２：３−［４−（２−ニトロ−１−ピロリジン−１−イル−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１０ｍｌアセトニトリル中の３−［４−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド（記載例１８の化合物）および１ｇのピロリジンから開始して４時間還流した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、再び濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：まずＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１）で精製した。所望の画分の濃縮後に得られた残渣をジエチルエールで磨砕して表題の化合物７５ｍｇ（７３％）を黄色結晶として得た。
【０２０８】
実施例１３：３−［４−（２−ニトロ−１−ピロリジン−１−イル−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
３−［４−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例１９の化合物）から開始して実施例１２の手順にしたがって、表題の化合物を橙色結晶として得た。
【０２０９】
実施例１４：２−メチル３−｛４−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
５ｍｌ乾燥クロロホルム中の、０．２５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド（記載例１７の化合物）および０．１３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を６５℃に２４時間加熱した。冷却後、１ｍｌのメタノールを添加し、混合物を１０分間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：まずＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５；次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９０／１０）で精製した。所望の画分をプールし、溶媒を濃縮して残渣をジエチルエーテル中で結晶化させ、表題の化合物を白色結晶として得た。
【０２１０】
実施例１５：１−（２−ニトロ−１−｛４−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ビニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３−［４−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド（記載例１８の化合物）から開始して実施例１２の手順に従うが、ピロリジンをエチルニペコテート（ｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）に置換して表題の化合物を黄色非結晶固体として得た。
【０２１１】
実施例１６：３−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−プロピオン酸
０．２６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の３−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（記載例２１の化合物）、０．４２ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液および２．５ｍｌのエタノールの混合物を室温で２４時間攪拌し、０．３ｍｌのＬｉＯＨ溶液を再び添加し、攪拌を６時間続けた。２０ｍｌのＡｃＯＥｔを添加し、混合物をＫＨＳＯ_４の飽和水溶液とともに攪拌した。有機相をデカントし、水で洗浄した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、有機相をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９２／８）で２回精製し、１００ｍｇの表題の化合物を白色結晶として得た。
【０２１２】
実施例１７：２−ベンジル−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸（ラセミ）
１０ｍｌのエタノール中の０．１６ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のラセミ２−ベンジル−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（記載例２０の化合物）および２５０μｌの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液の溶液を室温で４８時間攪拌した。その間１００ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨを２回添加した。溶媒を濃縮して残渣を１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、ＫＨＳＯ_４の水飽和溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を濃縮して残渣（０．１９ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）で精製し、０．０７３ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０２１３】
実施例１８：３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
０．３８ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（記載例２２の化合物）、５ｍｌのメチレンクロリドおよび５ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を濃縮して残渣を、１Ｎ ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：まずＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５、次いで９０／１０）で精製し、表題の化合物を白色結晶として得た。
【０２１４】
実施例１９：３−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載例１５の化合物）、１５ｍｌの無水ＴＨＦ、０．２３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のブロモアセトアミドおよび２８６μｌ（１．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮して残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を水で徹底的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して表題の化合物を白色結晶として得た。
【０２１５】
実施例２０：３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載例１５の化合物）から開始して記載例２１の手順にしたがって、表題の化合物を白色固体として得た。収率８５．６％
【０２１６】
実施例２１：３−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
０．３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載例１５の化合物）、１２０μｌ（１．４ｍｍｏｌ）のメチルビニルスルホンおよび７ｍｌのイソプロパノールの混合物を還流しながら１５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を４０ｇシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９６／４）で精製して表題の化合物を白色結晶として得た。
【０２１７】
実施例２２：３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−プロピオン酸
実施例２０のエステルに実施例１７の手順を適用して表題の化合物を白色結晶として得た。
【０２１８】
実施例２３：３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例１９の手順を用い、ただしブロモアセトアミドをブロモアセトニトリルに置換して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２１９】
実施例２４：６−フルオロ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、記載例２６において調製した化合物）の溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を室温で滴下した。さらに３時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させてジイソプロピルエーテルで磨砕後、表題の化合物（０．１５ｇ）を得た。収率：７９％
【０２２０】
実施例２５：６−クロロ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）アミド
実施例２４の手順に従い、５−クロロイサチン（ＣＡＳ［１７６３０−７６−１］）から開始して記載例２３−２６により本化合物を調製した。
【０２２１】
実施例２６：３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ；記載例２３−２５によってイサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）から調製した化合物）、ピペラジン−２−オン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［５６２５−６７−２］）およびエチルジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残渣をＡｃＯＥｔに再溶解した。この混合物を希釈ＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。蒸発させて乾燥させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：酢酸エチル／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／１０／０．１）で精製して０．２ｇの所望の化合物を得た。収率６０％
【０２２２】
実施例２７：３−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
１−フェニルピペラジン−２−オンおよび３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（記載例２３−２５によってイサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）から調製）から開始して実施例２６の手順にしたがって本化合物を調製した。
【０２２３】
実施例２８：３−（４−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
アセトアミド（４ｍｌ）中の｛カルボキシメチル［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］アミノ｝−酢酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、記載例２７において調製）の溶液を１６０℃で８時間撹拌し、次いでＮａＣｌ飽和溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）による精製後、５０ｍｇの表題の化合物を得た。収率：５０％
【０２２４】
実施例２９：３−（３，５−ジオキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
３０％ＮＨ_３溶液（１５ｍｌ）中の｛カルボキシメチル−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］アミノ｝−酢酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、記載例２７において調製）の溶液を蒸発させて乾燥させた。得られた黄色固体化合物を１７０℃に３時間加熱した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して表題の化合物５４ｍｇを得た。収率：５６％
【０２２５】
実施例３０：３−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−フェニルキノリン−３−イルメチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ、記載例２８のように調製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で滴下した。攪拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０：１０：１）で精製して表題の化合物（０．３ｇ）を得た。収率６３％
【０２２６】
実施例３１：３−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）１−シクロヘキシルエチル）−アミド
ＮａＨ（０．０６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のピペラジン−２，５−ジオン（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［１０６−５７−０］）の懸濁液に室温で滴下した。暗色溶液を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、イサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）から記載例２３−２５によって調製）の溶液を添加した。混合物をさらに４時間撹拌し、次いでＮａＣｌの飽和溶液に注いだ。得られた沈殿を吸引ろ過し、減圧炉で乾燥させて表題の化合物（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を得た。収率４５％
【０２２７】
実施例３２：６−フルオロ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例１３の手順にしたがって、３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（５−フルオロイサチン（ＣＡＳ［４４３−６９−６］）から記載例２３−２５により調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２２８】
実施例３３：３−（４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
ＮａＨ（０．００６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、実施例２６のように調製）の懸濁液に０℃で一部ずつ添加した。暗色溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでベンジルブロミド（０．２６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をさらに２時間室温で撹拌し、ＮａＣｌ飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／６）で精製して表題の化合物（０．７ｇ）を淡黄色固体として得た。収率５７％
【０２２９】
実施例３４：７−クロロ−３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって３−ブロモメチル−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（６−クロロイサチン（ＣＡＳ［６３４１−９２−０］）から記載例２３−２５により調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２３０】
実施例３５：７−フルオロ−３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって、３−ブロモメチル−７−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（６−フルオロイサチン（ＣＡＳ［３２４−０３−８］）から記載例２３−２５により調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２３１】
実施例３６：３−（３−オキソ−４−プロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＮａＨ（０．００６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、実施例２６のように調製）の懸濁液に０℃で一部ずつ添加した。暗色溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでプロピルブロミド（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間攪拌し、ＮａＣｌの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／６）で精製して表題の化合物（０．５ｇ）を淡黄色固体として得た。収率４４％
【０２３２】
実施例３７：３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドジヒドロクロリド
ＮａＨ（０．０２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例２６のように調製）の懸濁液に０℃で一部ずつ添加した。暗色溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（２−ブロモ−エトキシ）テトラヒドロピラン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［１７７３９−４５−６］）の溶液を滴下した。混合物を室温でさらに２時間攪拌し、ＮａＣｌの飽和溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。粗残渣をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に再溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中のＨＣｌ溶液を０℃で添加した。混合物をさらに０℃で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させて表題の化合物１５０ｍｇを得た。収率：５８％
【０２３３】
実施例３８：８−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）中の８−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、記載例３２のように調製）の溶液を室温で３０分間攪拌した。０．０７５ｍｌの（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミンを室温で添加し、反応を攪拌して一番置いた。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を酢酸エチルに再溶解させ、水、１０％ＮａＨＣＯ_３およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した；有機層を蒸発させて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９９／１／０．１）で精製して表題の化合物８０ｍｇを得た。収率６０％
【０２３４】
実施例３９：８−フルオロ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって、３−ブロモメチル−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（７−フルオロイサチン（ＣＡＳ［３１７−２０−４］）から記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２３５】
実施例４０：３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−プロピル）−アミド
実施例３８の手順にしたがって、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミンおよび３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（３−メチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）から記載例３０−３２のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２３６】
実施例４１：３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン（ＣＡＳ［１３６７９−７５−９］）およびイサチンＣＡＳ［９１−５６−５］から記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２３７】
実施例４２：３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
実施例３８の手順にしたがって、（Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミンおよび３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（３−メチル２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］から記載例３０−３２によって調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２３８】
実施例４３：３−［３−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）アミド
実施例３３の手順にしたがって、１−（２−クロロ−エチル）ピペリジン（ＣＡＳ［１９３２−０３−２］）および３−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド（実施例２６のように調製）から開始して、本化合物を調製した。
【０２３９】
実施例４４：２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（ＣＡＳ［４５６−０３−１］）およびイサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）（記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２４０】
実施例４５：３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１−オン（ＣＡＳ［７１１−３３−１］）およびイサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）（記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２４１】
実施例４６：２−（２−フルオロフェニル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって、１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（ＣＡＳ［４４６−２２−０］）およびイサチン（ＣＡＳ［９１−５６−５］）（記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２４２】
実施例４７：３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（５−トリフルオロイサチン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３５、７３０３、１９９４）から記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【０２４３】
実施例４８：３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
実施例２６の手順にしたがって、３−ブロモメチル−２−フェニル−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（６−ｔトリフルオロイサチン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３５、７３０３、１９９４）から記載例２３−２５のように調製）から開始して本化合物を調製した。
【表１―１】

【表１―２】

【表１―３】

【表１―４】

【表１―５】

【表１―６】

【表１―７】

【表１―８】

【表１―９】

【表１―１０】

【表１―１１】

【表１―１２】

【表１―１３】

【０２４４】
【表２―１】

【表２―２】

【表２―３】

【表２―４】

【表２―５】

【表２―６】

【０２４５】
【表３―１】

【表３―２】

【表３―３】

Claims (39)

1. 下記式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは水和物：
   

   

   （式中：
   Ｒ_１は、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ_２は、１または複数のアルキル、ＯＨまたはアルコキシで置換されていてもよい、アリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
   Ｒ_３は、１または複数のヒドロキシまたは１または複数のフッ素で置換されていてもよい、Ｈまたはアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
   Ｒ_４は、Ｈ、または−Ｒ_８Ｒ_９（ここでＲ_８は１または複数のＲ_１３またはＲ_１９で置換されていてもよい）であり；
   Ｒ_８は、アルキルまたはアルケニルであり；
   Ｒ_９は、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ_２）ＯＲ_１０、ＯＮＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、またはＣＮであり；
   Ｒ_１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
   Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
   Ｒ_１３は、Ｒ_１４または−Ｒ_１４Ｒ_１５であり；
   Ｒ_１４は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または複数のヘテロ原子を含む五員環、六員環、七員環まはた八員環の複素環であり；
   Ｒ_１５は、アルキルまたは−Ｒ_１６ＣＯＯＲ_１７であり；
   Ｒ_１６は、単結合またはアルキルであり；
   Ｒ_１７は、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ_１８は、Ｈまたは３までのオキソ置換基であり；
   Ｒ_１９は、Ｒ_２０または−Ｒ_２０Ｒ_２１であり；
   Ｒ_２０は、アルキル、アルケニルまたは単結合であり；
   Ｒ_２１は、ＯＨ、アリール、シクロアルキルまたは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環であり；
   Ｒ_５は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環または縮合環芳香族複素環基であり、該基は、１または複数のハロ、ヒドロキシ、アルキルまたは１または複数のハロまたはヒドロキシで置換されたアルキルで置換されていてもよく；
   Ｒ_６は、Ｈまたは３までの以下の群から独立に選択される置換基を表し：アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノ；
   あるいは、Ｒ_６は２つの近接する環原子を架橋するように配置された架橋部分を表し、該架橋部分がアルキルまたはジオキシアルキレンを含み；
   Ｒ_７は、Ｈまたはハロであり；
   ａは１−６であり；そして、
   Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４、Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_２１のいずれであっても１または複数のハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソによって置換されていてもよく；
   ただし、該化合物は、Ｒ_７がＨであり、Ｒ_５が非置換フェニルであり、Ｒ_１８がＨであり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が以下のいずれかの組み合わせ：
   

   

   

   

   である化合物ではないことを条件とする）。
2. Ｒ_３が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_２が、フェニルまたはシクロヘキシルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_２が、−ＯＭｅまたは−ＯＨで１回メタ−またはパラ−置換されたフェニルを表す、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_１が、水素またはメチルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ_５が、非置換または１または複数のフルオロなどのハロおよび／またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルで置換されたフェニルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ_５が、Ｓなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和複素環などの複素環である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_５が、
   

   

   である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ_７が、水素を表す、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ_６が、水素またはフルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択される１または複数の置換基を表す、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 該１または複数の置換基が、該化合物のキノリン環の５'、６'、７'または８'位にそれぞれ位置する、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ_６が、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシなどのアルコキシ、あるいはそのヒドロキシル化誘導体、メトキシカルボキシレートまたはエトキシカルボキシレートなどのアルコキシカルボキシレートあるいは、メトキシエタノエート、エトキシエタノエートなどのそのエステル化誘導体、または、メトキシアミドまたはエトキシアミドなどのアルコキシアミドである１つの環置換基を表す、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
13. 該１つの環置換基が該化合物のキノリン環の６または７位に位置する、請求項１２に記載の化合物。
14. ａが１、２または３である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ_４が水素である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ_８が、メチル、エチル、エテニルまたはプロペニルである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ_９が、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ_２である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ_９が、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ_２）ＯＲ_１０、またはＣ（Ｏ）ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０が、フェニル、メチルまたはエチルである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ_９が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２であり、Ｒ_１０およびＲ_１１のそれぞれがメチルまたはエチルであって同一のものである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｒ_４が分枝状または直鎖状のＲ_８（Ｒ_１３）Ｒ_９であり、Ｒ_１３がＲ_１４であり、Ｒ_１４がＣ_１−６アルキル、またはフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルエチルである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ_４が分枝状または直鎖状のＲ_８（Ｒ_１３）Ｒ_９であり、Ｒ_１３がＲ_１４Ｒ_１５であり、Ｒ_１４が五員環または六員環の飽和複素環である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
22. 該複素環が１または複数のＮ原子を含む、請求項２１に記載の化合物。
23. 該複素環が、該Ｒ_８にＮ−結合している、請求項２１に記載の化合物。
24. Ｒ_４が、分枝状または直鎖状のＲ_８（Ｒ_１３）Ｒ_９であり、Ｒ_１３が−Ｒ_１４Ｒ_１５であり、Ｒ_１４がＣ_１−６アルキル、またはフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルエチルである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
25. Ｒ_１５が、水素、メチルエタノエート、エチルエタノエート、プロピルエタノエートまたはブチルエタノエートである、請求項２１から２４のいずれかに記載の化合物。
26. Ｒ_２０が単結合であり、Ｒ_２１がフェニルなどのアリールである、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
27. Ｒ_２０が、メチル、エチルまたはプロピルなどの直鎖状アルキルであり、Ｒ_２１が、ＯＨ、アリール、または１または複数のＮヘテロ原子を含む飽和複素環である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
28. Ｒ_１８がＨである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
29. Ｒ_１８が１または複数のオキソ置換基を表す、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
30. Ｒ_１８が、該化合物のピペラジン環の３'、５'または６'位に位置する１つのオキソ置換基を表す、請求項２９に記載の化合物。
31. Ｒ_１８が、それぞれ該化合物のピペラジン環の３'および５'位または３'および６'位に位置する２つのオキソ置換基を表す、請求項２９に記載の化合物。
32. 以下からなる群から選択される、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
    

    

    

    

    

    

    

    

    
33. 請求項１から３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和化合物の調製方法であって、該方法が、式（ＩＩ）の化合物またはその活性誘導体と：
    

    

    （式中、Ｒ'_５、Ｒ'_６、およびＲ'_７はそれぞれ式（Ｉ）について定義したＲ_５、Ｒ_６、およびＲ_７またはそれぞれＲ_５、Ｒ_６、およびＲ_７に変換可能な基であり、Ｙ'は式（Ｙ）の基またはそれに変換可能な基である）
    

    

    （式中、Ｒ_４およびＲ_１８は式（Ｉ）について定義した通り）
    式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて：
    

    

    （式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２およびＲ'_３はそれぞれ式（Ｉ）について定義したＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３またはＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３に変換可能な基または原子である）、
    式（Ｉｂ）の化合物を形成する工程：
    

    

    （式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_５、Ｒ'_６、Ｒ'_７およびＹ'は先に定義した通りである）
    そしてその後、以下の任意工程の１または複数を行う工程を含む方法：
    （ｉ）Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_５、Ｒ'_６、Ｒ'_７およびＹ'のいずれかをそれぞれ所望によりＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＹ'に変換して、式（Ｉ）の化合物を得る工程；
    （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する工程；そして、
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
34. ａが１である、請求項１から３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、および／またはその溶媒和化合物を調製する方法であって、該方法が、式（Ｔ）の化合物またはその活性誘導体と：
    

    

    （式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_５、Ｒ'_６およびＲ'_７はそれぞれ式（Ｉ）について定義したＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７あるいはそれぞれＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７に変換可能な基であり、ただし、Ｒ_２は芳香族基ではない）
    式（Ｗ）の化合物とを反応させ、
    

    

    （式中、Ｒ'_４は式（Ｉ）について定義した基Ｒ_４またはその保護形態またはそれに変換可能な基であり、Ｒ_１８は式（Ｉ）について定義した基Ｒ_１８である）
    式（Ｉｂ）の化合物を形成する工程：
    

    

    そしてその後、以下の任意工程の１または複数を行う工程を含む方法：
    （ｉ）Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_５、Ｒ'_６、およびＲ'_７のいずれかをそれぞれ所望によりＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７に変換して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得る工程；
    （ｉｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を別の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に変換する工程；そして、
    （ｉｉｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和化合物を調製する工程。
35. 請求項１から３２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
36. 活性の治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物。
37. 一次および二次症状の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物。
38. 一次および二次症状の治療用薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物の使用。
39. 哺乳類、特にヒトの一次および二次症状の治療および／または予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効かつ非毒性の医薬上許容される量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和化合物を投与する工程を含む方法。