CN101287723A - 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉 - Google Patents

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詹姆斯·康
杰勒德·M·凯瑟
托马斯·R·辛普森
詹姆斯·伍兹
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Abstract

式I化合物或其可药用盐、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其使用方法，其中R1、A、R2、R3、R4、R5、n、m和q如说明书中所定义。

Description

作为NK3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物、包括它们的药物组合物和这些化合物在治疗中枢神经系统和外周疾病或紊乱中的用途。本发明也涉及这些化合物与一种或多种其它CNS药物组合以增强其它CNS药物的作用的用途。本发明的化合物也用作对细胞表面受体进行定位的探针。
背景技术
速激肽受体是一类结构相关肽的靶标，这类肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，统称为“速激肽”。速激肽在中枢神经系统(CNS)中及在外周组织中合成，并且在CNS和外周组织中发挥多种生物活性。三种速激肽受体是已知的，命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。NK-1受体和NK-2受体在多种外周组织中表达，并且NK-1受体也在CNS中表达，而NK-3受体主要在CNS中表达。
神经激肽受体介导速激肽引起的多种生物效应，包括在CNS和外周中传导兴奋的神经信号(例如疼痛信号)，调节平滑肌收缩活性，调节免疫应答和炎症应答，通过扩张外周脉管系统(peripheral vasculature)引发降压作用，以及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。
在CNS中，激活NK-3受体，可调节多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的释放，这表明NK-3配体对多种疾病具有治疗功效，包括焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、精神分裂症(schizophrenia)和肥胖(obesity)。对灵长类动物大脑的研究显示，NK-3mRNA存在于与这些疾病相关的多个区域中。对大鼠的研究显示，NK-3受体位于在外侧下丘脑和未定带中的包含MCH的神经元上，这再次表明NK-3配体对肥胖具有治疗功效。
对于每种速激肽受体，都已经开发出非肽配体，然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂具有很多问题例如种属选择性，这限制了在许多合适的疾病模型中对这些化合物进行评价的可能性。因此，需要新型的非肽NK-3受体配体，用作治疗药物和研究NK-3受体调节的生物结果的工具。
发明内容
本发明披露对NK-3受体(NK-3r)有亲和力的化合物，尤其是喹啉衍生物。这些化合物可用于治疗多种疾病、紊乱和病症，包括但不限于抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍(cognitive disorder)、精神病(psychoses)、肥胖、炎症疾病(inflammatory disease)包括肠应激综合症(irritable bowelsyndrome)和炎症性肠病(inflammatory bowel disorder)、呕吐(emesis)、先兆子痫(pre-eclampsia)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease)、与促性腺激素(gonadotrophin)和/或雄性激素(androgen)分泌过多相关的疾病包括痛经(dysmenorrhea)、良性前列腺增生症(benign prostatichyperplasia)、前列腺癌(prostatic cancer)和睾丸癌(testicular cancer)，在这些疾病中，对NK-3受体的活性进行调节是有益的。
披露的NK-3受体的配体是式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure A20068003802400161
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
本发明也披露包含这些化合物的药物组合物和制剂、单独使用它们或将它们与其它治疗活性化合物或物质联用治疗疾病或病症的方法、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在药物制备中的用途和它们在诊断和分析中的用途。具体地，本发明披露化合物、包含它们的组合物和使用它们治疗或预防NK-3受体被认为发挥作用的多种疾病或紊乱相关的病症和紊乱的方法。
具体实施方式
本发明的化合物是式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure A20068003802400181
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
本发明的具体化合物是以下的那些式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中：
A选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；
R1选自C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
R2选自H、卤素和未取代的C1-6烷氧基-；
R3为H或卤素；
n和m均为1，并且
当R1或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN和卤素。
本发明的其它具体化合物是以下的那些式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中：
A选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；
R1选自C1-4烷基-和C3-6环烷基-；
R2选自H、卤素和未取代的C1-6烷氧基-；
R3为H或卤素；
n和m均为1；
R4选自H、-OH、-NH2、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和E-(CH2)p-，其中E是取代的或未取代的N-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，和
R5为H。
其它具体的化合物是以下的那些化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中：
A选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；
R1为乙基或环丙基；
R2选自H、F和-OCH3；
R3为H或F；
n、m和q均为1；
R4选自H、-OH、-CH3、-OCH3和NH2，和
R5每次出现时独立地选自H、-OH和卤素。
还有的其它本发明具体的化合物为式II的对映异构体、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure A20068003802400201
其中R1、A、R2、n、R3、m、R4、R5和q如式I所定义。
与已知化合物相比，本发明化合物具有以下优点：它们具有更大的溶解度、更容易被吸收和体内更有效、产生更少的副作用、具有更低的毒性、具有更强的效力、更高的选择性、更长的作用时间、更少被代谢和/或具有更好的药动特征或具有其它有用的药理或物化性质。使用本申请披露的机能活性的测定方法，发现本发明的化合物对NK-3受体的IC50小于约1μM，并且发现大多数化合物对NK-3受体的IC50都小于约100nM。
缩写和定义
除非另有说明，本申请所用的C1-6烷基不论单独存在还是作为另一个基团的部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，并且烷基可以是直链或支链的。
除非另有说明，本申请所用的C1-6烷氧基不论单独存在还是作为另一个基团的部分，包括但不限于-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-正丁基、-O-异丙基、-O-异丁基、-O-叔丁基、-O-仲丁基，并且烷氧基可以是直链或支链的。
本申请所用的C3-6环烷基包括但不限于环烷基：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另有说明，本申请所用的C2-6烯基包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另有说明，本申请所用的C2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另有说明，本申请所用的卤素是指氟、氯、溴或碘。
本申请所用的芳基包括苯基和萘基。
本申请所用的芳族杂环或非芳族杂环包括但不限于N-或C-联呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
DCM是指二氯甲烷；
EtOAc是指乙酸乙酯；
EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
EDTA是指乙二胺四乙酸；
HEPES是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸一钠盐；以及
TEA是指三乙胺。
在本申请所述的方法中，如果需要的话，如在范文“Protecting groups inOrganic Synthesis”〔第3版(1999)，Greene和Wuts著〕中所述的那样，可使用保护基团对羟基、氨基或其它反应基团进行保护。
除非另有说明，反应在惰性气氛下进行，优选地在氮气气氛下进行，并且通常在约1至约3个大气压下进行，优选地在环境压力(约1个大气压)下进行。
本发明的化合物和中间体可以通过标准技术从反应混合物分离。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可以通过使游离的碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一当量或多当量的合适酸反应而形成。反应可以在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃、乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可以真空除去或通过冻干除去。反应可以是复分解过程，也可以在离子交换树脂上进行。
某些式I化合物可以以互变异构或对映异构的形式存在，所有这些形式都包含在本发明的范围内。可以通过使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC对化合物的外消旋混合物进行分离，从而分离各种光学异构体。可选择地，可以通过在不会引起外消旋化的反应条件下使具有合适光学活性的原料发生反应，制得单纯的对映异构体。
合成方案
式1化合物通常可通过方案1中说明的方法制备。
方案1
例如，使1-吡啶-3-基-丙基胺与3-羟基-2-苯基-喹啉-4-碳酰氯在乙酸乙酯中在碱例如三乙胺的存在下反应，得到3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸[1-(吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。3-羟基-2-苯基-喹啉-4-碳酰氯可如下制备：使3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸与亚硫酰氯在乙酸乙酯中在三乙胺的存在下反应制备。或者，3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸[1-(吡啶-3-基)-丙基]-酰胺可如下制备：使1-(吡啶-3-基)-丙基胺和3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸在合适的脱水剂体系例如二环己基碳二亚胺和羟基苯并三唑的存在下反应制备。
本发明的另一方面涉及其中一个或多个原子为相同元素的放射性同位素的本申请所述化合物。在本发明此方面的具体形式中，化合物用氚标记。通过掺入放射性标记的起始原料或在氚的情况下用已知的方法将氢交换成氚，来合成这些放射性标记的化合物。已知的方法包括(1)进行亲电卤化，随后在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂的存在下用氚气进行氢化，或(2)在氚气和合适的有机金属催化剂(例如钯)的存在下，将氢交换成氚。
标记有氚的本发明化合物可用于发现新的药用化合物，所述新的药用化合物与NK-3受体结合并通过激动作用、部分激动作用或拮抗作用调节NK-3受体的活性。所述氚标记的化合物可用于测量所述化合物的置换的测定中，以评价配体与NK-3受体的结合。
本发明的另一方面还涉及额外包括一个或多个放射性同位素原子的本申请所述化合物。在本发明该方面的具体形式中，所述化合物包括放射性卤素。通过用已知的方法掺入放射性标记的起始原料，来合成这些放射性标记的化合物。在本发明该方面的具体实施方案中，放射性同位素为18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br。在本发明该方面的最具体实施方案中，放射性同位素为18F。这些包括一个或多个放射性同位素原子的化合物可以用作正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)配体，并且可以用于测定NK-3受体位置的其它用途和技术。
化合物的治疗用途
本发明的另一方面涉及本申请所述的式I化合物和这些化合物在治疗和用于治疗的组合物中的用途。
本发明的另一方面包括本申请所述的化合物用于治疗通过NK-3受体的作用所介导的疾病的用途。该方面包括治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，这些方法包括将治疗有效量的本发明的拮抗化合物给予患有所述疾病或病症的患者。
本发明该方面的一个实施方案为治疗或预防下述病症的方法，该方法包括将药理有效量的式I化合物给予需要其的患者，其中所述病症为抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病，包括肠应激综合征和炎症性肠病；呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病，包括痛经；良性前列腺增生症、前列腺癌或睾丸癌。
另一方面为本发明的化合物、其对映异构体或其可药用盐用于治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的用途。可治疗的具体疾病或病症有抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病，包括肠应激综合征和炎症性肠病；呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病，包括痛经；良性前列腺增生症、前列腺癌或睾丸癌。更具体的实施方案包括化合物用于治疗或预防焦虑、抑郁、精神分裂症和肥胖的用途。本发明的另一方面为本发明的化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防本申请所提及的疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的具体实施方案为本发明的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病，包括肠应激综合征和炎症性肠病；呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病，包括痛经；良性前列腺增生症、前列腺癌或睾丸癌。
药物组合物
本发明的化合物、其对映异构体或其可药用盐可以单独使用，也可以以合适的药物制剂的形式使用，经肠或非经肠给药。本发明的另一方面提供药物组合物，其包括优选少于80％，更优选少于50％重量的本发明的化合物，以及混合有惰性可药用稀释剂、润滑剂或载体。
稀释剂、润滑剂和载体的实例有：
-对于片剂和锭剂：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；
-对于胶囊剂：酒石酸或乳糖；
-对于注射液：水、醇、甘油、植物油；
-对于栓剂：天然或硬化油或蜡。
本发明也提供制备这种药物组合物的方法，该方法包括：将各成分混合或复合在一起，并且使混合的各成分形成片剂或栓剂，将各成分装入胶囊，或将成分溶解以形成注射液。
可药用衍生物包括溶剂化物和盐。例如，本发明的化合物可以与酸形成酸加成盐，所述酸为例如常规的可药用酸，包括马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐例如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I化合物的酸加成盐可以通过使游离的碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一当量或多当量的合适酸反应而形成。反应可以在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃、乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可以真空除去或通过冻干除去。反应可以是复分解过程，也可以在离子交换树脂上进行。
对于本申请所提及的用途、方法、药物和组合物，化合物的用量和给药的剂型当然可以随所使用化合物、给药模式和预期治疗目的而变化。然而，当本发明的化合物以约0.1mg至约20mg/kg动物体重的每日剂量给药时，通常得到满意的结果。这些剂量可以按分份剂量以每日1至4次给予，也可以以缓释的形式给予。对于人类，每日总剂量的范围为5mg至1,400mg，更优选地为10mg至100mg，适于口服给药的单位剂型包括2mg至1,400mg化合物以及混有固态或液态可药用载体、润滑剂或稀释剂。
一些本发明的化合物可以以互变异构、对映异构、立体异构或几何异构的形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。可通过使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC对化合物的外消旋混合物进行分离，从而分离光学异构体。可选择地，可以通过在不会引起外消旋化的反应条件下使具有合适光学活性的起始原料发生反应，制得单纯的光学异构体。
化合物实施例
本发明的示例性化合物可通过类似于方案1中所述的方法制备。本领域技术人员会容易地理解，许多合适的胺和酰氯和羧酸可用于本申请中所述的主题范围内的式I化合物。为了清楚地理解，通过说明和举例的方式，用示例性的化合物和方法来描述本发明。然而，对于本领域技术人员而言，当审视本发明所述的化合物、工艺和方法的教导时，在不偏离所述内容的主旨或范围的情况下，可以对其所做的修改和变更是显而易见的。
实施例1：2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
实施例2：3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
实施例3：3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400262
实施例4：3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400263
实施例5：3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400264
实施例6：2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400265
实施例7：3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400271
实施例8：3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400272
实施例9：3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400273
实施例10：3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400274
实施例11：[(2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基-乙酸甲酯
Figure A20068003802400275
实施例12：[(3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400281
实施例13：[(3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯
实施例14：[(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400283
实施例15：[(3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400284
实施例16：2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺
实施例17：3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺
(a)1-吡啶-3-基丙-1-胺：
Figure A20068003802400292
在反应管中混合3-丙酰基吡啶(1.0g，7.41mmol)、甲酰胺(1.5mL，37.1mmol)和甲酸(1.1mL，29.6mmol)，并且伴随着搅拌，在160℃(外部温度)加热过夜。冷却后，用水和饱和Na2CO3水溶液(约50∶50)稀释，并用EtOAc萃取。然后用NaCl使水相饱和，并用CH2Cl2萃取，然后用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物转移至反应管，溶解在2N HCl中，并在100℃加热过夜。然后减压浓缩，溶解/悬浮于EtOH和CH3CN中，减压浓缩，悬浮于CH3CN中，并且再次减压浓缩，得到所需的产物(1.2g，80％产率)，为固体(二盐酸盐)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ9.10(s，1H)，8.98(d，J＝5.6Hz，1H)，8.82(d，J＝6.7Hz，1H)，8.28-8.19(m，1H)，4.62(t，J＝7.6Hz，1H)，2.29-2.04(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z137(MH+).
为了制备标题化合物，在-5℃，向3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸(150mg，0.57mmol)和三乙胺(0.20mL，1.43mmol)在EtOAc(6mL)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.049mL，0.68mmol)。除去冷却浴，并使反应混合物搅拌50min.，然后加入1-吡啶-3-基丙-1-胺(142mg所述二盐酸盐，0.68mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)在EtOAc(1mL)和NMP(1mL)中的溶液。使该反应搅拌10min.，然后在80℃(外部温度)加热1h。冷却后，用EtOAc稀释，并用少量0.1N NaOH水溶液(加入一些NaCl以减少乳液形成(emulsionformation))洗涤。有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶色谱(EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需的产物(110mg，50％产率)，为黄色泡沫固体(yellow foam solid)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.06(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20-8.11(m，1H)，8.09-7.97(m，3H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.43(m，5H)，7.37-7.28(m，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)，5.31-5.19(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS m/z384.1668，计算值：384.1712.
实施例18：3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400301
实施例19：3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400302
实施例20：3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400303
实施例21：2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400304
实施例22：3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400311
实施例23：3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400312
实施例24：3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400313
实施例25：3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400314
实施例26：[(2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-3-基-乙酸甲酯
Figure A20068003802400315
实施例27：[(3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400321
实施例28：[(3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400322
实施例29：[(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400323
实施例30：[(3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400324
实施例31：2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400325
实施例32：3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400331
实施例33：3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400332
实施例34：3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400333
实施例35：3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400334
实施例36：2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400335
实施例37：3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
实施例38：3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400342
实施例39：3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
Figure A20068003802400343
实施例40：3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺
Figure A20068003802400344
实施例41：[(2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基-乙酸甲酯
实施例42：[(3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400351
实施例43：[(3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400352
实施例44：[(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400353
实施例45：[(3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯
Figure A20068003802400354
生物检验
NK-3受体结合活性：
通常，通过如在Krause et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：310-315，1997)中所述的那样进行测定，可以评价NK-3r结合活性。通过标准操作，从人下丘脑RNA克隆NK-3r的互补DNA。将该受体的cDNA插入到转染到中国仓鼠卵巢细胞系中的合适表达载体中，并且可以分离稳定表达的克隆细胞系，对其进行表征，并用于实验。
通过本领域技术人员所已知的技术，使细胞在组织培养基中生长，通过低速离心，收集这些细胞。对细胞沉淀进行匀浆，通过高速离心分离所有细胞膜，使其再悬浮于缓冲盐水中。通常，在存在或不存在试验化合物的情况下，通过将合适量的纯化的膜制品与125I-甲基苯丙氨酸7-神经激肽B(125I-methylPhe7-neurokinin B)一起孵育，进行受体结合测定。通过快速过滤收集膜蛋白，并且在β-板闪烁计数器中，对放射性进行定量。通过使用合适的对照品，将非特异性结合与特异性结合区分开，并且通过使用不同浓度的化合物，测定化合物对所表达的受体的亲和力。
从用克隆的NK-3受体转染的CHO细胞制备膜：
使用类似用于克隆其它人NK受体的方法(Aharony et al.，Mol.Pharmacol.45：9-19，1994；Caccese et al.，Neuropeptides 33，239-243，1999)，克隆人NK-3受体的基因。所克隆的NK-3受体的DNA序列不同于公布的序列(Buell et al.，FEBS Letts.299，90-95，1992；Huang et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.184，966-972，1992)，后者在编码序列的核苷1320处出现静默的单一T＞C碱基变化。由于变化是静默的，所以对于所编码的NK-3受体蛋白，所克隆的基因所提供的主要的氨基酸序列与上述所公布的序列相同。通过标准的方法和稳定表达的克隆，使用该受体cDNA转染CHO-K1细胞，分离并表征。源于这些细胞的质膜如所公布的那样制备(Aharony et al.，1994)。
收集细胞，离心，以除去培养基。在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、10mM EDTA和蛋白酶抑制剂(0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂和1mM碘乙酰胺)的缓冲液中，对沉淀的细胞进行匀浆(Brinkman Polytron，在冰上进行三次，每次15sec)。匀浆物在4℃以1000xg离心10min，以除去细胞碎片。沉淀用匀浆缓冲液洗涤一次。合并上清液，在4℃以40,000xg离心20min。如先前那样，用Polytron对包含膜的沉淀进行匀浆。悬浮液在4℃以40,000xg离心20min，并再悬浮在缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，包含3mM MgCl2、30mM KCl和100μMthiorphan)中，测定蛋白质浓度。然后，膜悬浮液用包含0.02％BSA的缓冲液稀释至3mg/ml，并且快速冷冻。样品在使用之前贮存在-80℃。
对NK-3受体结合活性进行测定：
从Aharony et al.，J.Pharmacol.Exper.Ther.，274：1216-1221，1995所述的内容，对[125I]-MePhe7-NKB测定受体结合测定法进行修改。
竞争实验在包含膜(2μg蛋白质/反应)、试验的竞争剂和[125I]-MePhe7NKB(0.2nM)的0.2mL测定缓冲液(50mM Tris-HCl，4mMMnCl2，10μM thiorphan，pH 7.4)中进行。未标记的同源配体(0.5μM)用于确定非特异性结合。在25℃孵育90min。在Packard Harvester中通过真空过滤到预浸在0.5％BSA中的GF/C板上，分离结合受体的配体。板用pH为7.4的0.02M Tris洗涤。如先前所公布的那样(Aharony et al.，1995)，使用GraphPad Prism或IDBS XLfit软件，对平衡结合常数(KD和Ki)、受体密度(Bmax)和统计学分析进行计算。
NK-3机能活性：
通常利用在表达稳定NK-3r的细胞系中的钙动员测定法，对NK-3机能活性进行评价。以制造商所述的方式使用FLIPR(Molecular Devices)装置，监测由甲基苯丙氨酸7-神经激肽B激动剂引发的钙动员。将激动剂加至这些细胞，并且连续记录荧光响应直到5min。通过在给予甲基苯丙氨酸7-神经激肽B激动剂之前对细胞进行预孵，评价拮抗剂的作用。通过观察激动剂在该体系中的内在活性，评价激动剂的作用。
对NK-3机能活性进行测定：
将表达NK-3受体的CHO细胞维持在生长培养基(Ham’s F12培养基、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺和50mg/mL潮霉素B)中。在进行测定的前一天，在含有2mM L-谷氨酰胺的超培养基(Ultraculture media)(Cambrex BioScience)中，将细胞分布在384-孔板内，使融合率达到70-90％。为了对NK-3受体所引发的钙动员进行定量，细胞首先用pH为7.4的包含Hanks平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution)、15mM HEPES和2.5mM丙磺舒的测定缓冲液洗涤。然后，在测定缓冲液中，为这些细胞加载Fluo4/AM染料(4.4μM)。将细胞孵育一小时，然后用测定缓冲液洗涤，接触0.02-300nMsenktide，并且通过FLIPR装置(Molecular Devices Corporation)记录荧光响应。为了定量对激动剂响应的拮抗作用，细胞用不同浓度的试验化合物预孵2-20min，然后接触单独引起约70％最大钙响应浓度的2nM senktide。使用XLfit软件(制造商为IDBS)，对所得到的数据进行分析，以确定EC50和IC50值。

Claims (17)

1.式I化合物、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure A20068003802400021
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
2.权利要求1的化合物、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中：
A选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；
R1选自C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
R2选自H、卤素和未取代的C1-6烷氧基-；
R3为H或卤素；
n和m均为1，并且
当R1或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN和卤素。
3.权利要求1的化合物、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中：
A选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；
R1选自C1-4烷基-和C3-6环烷基-；
R2选自H、卤素和未取代的C1-6烷氧基-；
R3为H或卤素；
n和m均为1；
R4选自H、-OH、-NH2、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和E-(CH2)p-，其中E是取代的或未取代的N-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，和
R5为H。
4.权利要求1的化合物、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中：
A选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；
R1为乙基或环丙基；
R2选自H、F和-OCH3；
R3为H或F；
n、m和q均为1；
R4选自H、-OH、-CH3、-OCH3和NH2，和
R5每次出现时独立地选自H、-OH和卤素。
5.权利要求1的化合物、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中所述化合物符合式II，
其中R1、A、R2、n、R3、m、R4、R5和q如式I所定义。
6.权利要求1的化合物、其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中所述化合物选自：
2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
[(2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基-乙酸甲酯；
[(3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯；
[(3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯；
[(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯；
[(3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-4-基)-乙酸甲酯；
2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；
3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；
3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；
3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；
3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；
2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；
[(2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-3-基-乙酸甲酯；
[(3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
[(3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
[(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
[(3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
[(2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基-乙酸甲酯；
[(3-羟基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯；
[(3-氨基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯；
[(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯，和
[(3-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-羰基)-氨基]-(吡啶-2-基)-乙酸甲酯。
7.制备式I化合物的方法，
Figure A20068003802400061
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素；
所述方法包括：
使2-苯基-喹啉基-4-羧酸与亚硫酰氯在乙酸乙酯中在三乙胺的存在下反应，制备2-苯基-喹啉基-4-碳酰氯；
使所述2-苯基-喹啉-4-碳酰氯与吡啶基-丙基胺在乙酸乙酯中在碱的存在下反应，得到式I的2-苯基-喹啉-4-羧酸吡啶基-丙基-酰胺。
8.制备式I化合物的方法，
Figure A20068003802400071
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素；
所述方法包括：
使式
Figure A20068003802400081
的胺与式的2-苯基-喹啉基-4-碳酰氯反应，得到式I化合物。
9.治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐给予患有所述疾病或病症的患者，
Figure A20068003802400091
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
10.权利要求9的方法，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
11.一种药物组合物，其包括可药用稀释剂、润滑剂或载体和式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
12.治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求11的药物组合物给予患有所述疾病或病症的患者。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
14.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐在用于治疗或预防对NK3受体的调节是有益的疾病或病症的用途，
Figure A20068003802400121
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
16.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐在制备用于治疗或预防对NK3受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途，
Figure A20068003802400131
其中：
R1选自H、C1-4烷基-、C3-6环烷基-和C1-4烷基OC(O)-；
A为吡啶基；
R2每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C3-7环烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
n为1、2或3；
R3每次出现时独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
m为1、2或3；
R4选自H、-OH、-NH2、-OSO2R6、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-和E-(CH2)p-，其中E选自-NR6R7、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NR6SO2R7、-SR6、N+(O-)R6R7、芳基和N-或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物，所述5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环具有1、2、3或4个氮原子，以及p为0、1、2、3、4或5；
R5每次出现时独立地选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中：
R6和R7每次出现时独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基、C2-6直链或支链炔基和具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基团，其中所述基团是未取代的，或被选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；以及，
当R4为E-(CH2)p-，以及其中所述E为N或C-联的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环或其N-氧化物时，所述E为未取代的或具有1、2或3个独立地选自下述的取代基：-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-CO-、-NR6R7、芳基和具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环或非芳族杂环；以及，
当R1、R2、R3或R4为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述基团是未取代的，或具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-CN、苯基和卤素。
17.权利要求16的用途，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病、肠应激综合征、炎症性肠病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112608276A (zh) * 2020-12-22 2021-04-06 三峡大学 对光气、三光气响应的荧光探针及其制备方法与应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201018662A (en) * 2005-12-12 2010-05-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
US20090054445A1 (en) * 2006-01-27 2009-02-26 Astrazeneca Ab Amide Substituted Quinolines
WO2010020672A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Neurosearch A/S Novel phenyl-quinoline-carboxylic acid pyridine derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP2986293A1 (en) 2013-04-19 2016-02-24 Astrazeneca AB A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL186665B1 (pl) * 1994-05-27 2004-02-27 Smithkline Beecham Spa Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
WO2002044165A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 antagonists
GB0109122D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112608276A (zh) * 2020-12-22 2021-04-06 三峡大学 对光气、三光气响应的荧光探针及其制备方法与应用
CN112608276B (zh) * 2020-12-22 2022-04-22 三峡大学 对光气、三光气响应的荧光探针及其制备方法与应用

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