CN101208304A - 作为nk3受体调节剂的喹啉3-磺酸酯 - Google Patents

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杰弗里·S·艾伯特
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Abstract

式I化合物或其可药用盐、其制备方法、包含其的药物组合物和用于使用其的方法，其中R1、A、R2、R3、R4、R5、n、m和q如在说明书中所定义。

Description

作为NK3受体调节剂的喹啉3-磺酸酯
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物、包括它们的药物组合物和这些化合物在治疗中枢神经系统和外周疾病或紊乱中的用途。本发明也涉及这些化合物在与一种或多种其它CNS药物的组合以增强其它CNS药物的作用中的用途。本发明化合物也可用作对细胞表面受体进行定位的探针。
背景技术
速激肽受体是一类结构相关肽的靶标，这类肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。速激肽在中枢神经系统(CNS)中及在外周组织中合成，并且在CNS和外周组织中发挥多种生物活性。三种速激肽受体是已知的，命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。NK-1受体和NK-2受体在多种外周组织中表达，并且NK-1受体也在CNS中表达，而NK-3受体主要在CNS中表达。
神经激肽受体介导速激肽引起的多种生物效应，包括在CNS和外周中传导兴奋的神经信号(例如疼痛信号)，调节平滑肌收缩活性，调节免疫应答和炎症应答，通过扩张血管引发降压作用，以及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。
在CNS中，激活NK-3受体，可调节多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的释放，这表明NK-3配体对多种疾病具有治疗功效，包括焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、精神分裂症(schizophrenia)和肥胖(obesity)，并且对灵长类动物大脑的研究显示，NK-3mRNA存在于与这些疾病相关的多个区域中。对大鼠的研究显示，NK-3受体位于在外侧下丘脑和未定带中的包含MCH的神经元上，这再次表明NK-3配体对肥胖具有治疗功效。
对于每种速激肽受体，都已经开发出非肽配体，然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂具有很多问题例如种属选择性，这限制了在许多合适的疾病模型中对这些化合物进行评价的可能性。因此，需要新型的非肽NK-3受体配体，用作治疗药物和研究NK-3受体调节的生物结果的工具。
发明内容
本发明披露对神经激肽受体有亲和力的化合物，尤其是磺酸酯衍生物。这些化合物可用于治疗多种疾病、紊乱和病症，包括但不局限于抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍(cognitive disorder)、精神病(psychoses)、肥胖、炎症疾病(inflammatory disease)包括肠应激病症(irritable bowelcondition)、呕吐(emesis)、先兆子痫(pre-eclampsia)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、与促性腺激素(gonadotrophin)和/或雄性激素(androgen)分泌过多相关的疾病包括痛经(dysmenorrhea)、良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia)、前列腺癌(prostatic cancer)和睾丸癌(testicular cancer)，在这些疾病中，对NK-3受体的活性进行调节是有益的。
本发明披露的化合物是神经激肽受体尤其是NK-3受体(NK3r)的配体，包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用盐，
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、5或6元的具有1、2、3或4个杂原子的芳族杂环或非芳族杂环(杂原子选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子)、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
本发明也披露包含这些化合物的药物组合物和制剂、单独使用它们或将它们与其它治疗活性化合物或物质联用治疗疾病或病症的方法、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在药物制备中的用途和它们在诊断和分析中的用途。具体地，本发明披露化合物、包含它们的组合物和使用它们治疗或预防多种NK-3受体被认为发挥作用的疾病或紊乱相关的病症和紊乱的方法。
本发明化合物为式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800228098D00041
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、5或6元的具有1、2、3或4个杂原子的芳族杂环或非芳族杂环(杂原子选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子)、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
具体化合物为式Ia化合物，
Figure S2006800228098D00051
其中R1、A、R2、n、R3、m和R4如式I所定义。
其它具体化合物为式Ia化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
R1选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-C(O)OC1-4烷基；
R2和R3在每种情况下独立选自卤素和未取代的-C1-6烷氧基；
n和m均为1；以及
R4选自-C1-6烷基。
更具体的化合物为式Ia化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
R1选自-C1-4烷基和-C3-6环烷基；
R2和R3在每种情况下独立选自卤素和未取代的-C1-6烷氧基；
n和m均为1；以及
R4选自-C1-6烷基。
更具体的化合物为式Ia化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
R1选自乙基或环丙基；
R2和R3在每种情况下独立选自氟和甲氧基；
n和m均为1；以及
R4选自甲基或乙基。
具体化合物选自以下化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐：
甲磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
乙磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
三氟-甲磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
2，2，2-三氟-乙磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
丙烷-1-磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
环丙烷磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[(环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-{[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[(环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-{[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
乙磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
三氟-甲磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
2，2，2-三氟-乙磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
丙烷-1-磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
环丙烷磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-喹啉-3-基酯；以及
甲磺酸4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯。
与已知化合物相比，本发明化合物具有以下优点：它们具有更强的效力、更高的选择性，体内更有效，具有更小的毒性、更长的作用时间，产生更少的副作用，更容易被吸收，更少被代谢并且/或具有更好的药动特征或具有其它有用的药理或物化性质。通过对本申请所述机能活性进行测定，发现对于NK3受体，许多本发明化合物的IC50小于100nM。
可通过在方案1中说明的方法，制备式I化合物。
方案1
Figure S2006800228098D00071
步骤1的酰胺产物可通过以下方法合成：使合适取代的喹啉酸和合适取代的胺与N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)和三乙胺(TEA)的二氯甲烷(CH2Cl2或DCM)溶液反应，以将所述酸与所述胺偶联。然后，可如步骤2所示那样，使步骤1得到的中间体与合适的磺酰氯和TEA的DCM溶液反应，将所述中间体转化成磺酸酯。
可选择地，步骤1的酰胺产物可通过如方案2所示那样的方法合成。根据步骤1a，酰氯可通过以下方法合成：使合适取代的喹啉酸与S(O)Cl2(亚硫酰氯)和TEA的乙酸乙酯(EtOAc)溶液反应。然后，可根据步骤1b，使形成的酰氯与合适取代的胺的EtOAc溶液反应，得到中间体酰胺。
方案2
Figure S2006800228098D00081
在另一个方面，本发明涉及本申请所述化合物，其中一个或多个原子为相同元素的放射性同位素。在本发明此方面的具体形式中，化合物用氚标记。通过掺入放射性标记的起始原料或在氚的情况下通过已知方法将氢交换成氚，合成这些放射性标记的化合物。已知方法包括(1)进行亲电卤化，随后在存在氚源的情况下对卤素进行还原，例如在存在钯催化剂的情况下用氚气进行氢化，或(2)在存在氚气和合适的有机金属催化剂(例如钯)的情况下，将氢交换成氚。
标记有氚的本发明化合物可用于发现新的药用化合物，所述新的药用化合物与NK-3受体结合并通过激动作用、部分激动作用或拮抗作用调节NK-3受体的活性。这氚标记的化合物可用于测定中，来测量该化合物的置换，进而评价配体与NK-3受体的结合。
另一方面，本发明涉及本申请披露的化合物，其还包括一个或多个放射性同位素原子。在本发明此方面的具体形式中，化合物包括放射性卤素。通过用已知的方法合并放射性标记的起始原料，合成这些放射性标记的化合物。在本发明此方面的具体实施方案中，放射性同位素为18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br。在此方面的最具体实施方案中，放射性同位素为18F。
化合物的治疗用途
在另一个方面，本发明涉及本申请所述式I化合物和这些化合物在治疗中的用途和在用于治疗的组合物中的用途。
在另一个方面，本发明包括本申请所述化合物用于治疗NK3受体的作用所介导的疾病的用途。该方面包括治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，这些方法包括将治疗有效量的本发明拮抗化合物给予患有所述疾病或病症的患者。
本发明此方面的一个实施方案为治疗或预防疾病的方法，包括将药理有效量的式I化合物给予需要其的患者，其中所述疾病为抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
本发明另一个方面为本发明化合物或其对映异构体或其可药用盐用于治疗或预防对NK3受体的调节是有益的疾病或病症的用途。可治疗的具体疾病和病症有抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。更具体的实施方案包括化合物用于治疗或预防焦虑、抑郁、精神分裂症和肥胖的用途。本发明另一个方面为本发明化合物或其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防本申请所述疾病或病症的药物中的用途。
本发明此方面的具体实施方案为本发明的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
药物组合物
本发明化合物或其对映异构体或其可药用盐可单独使用，也可以以合适的药用制剂的形式使用，用于进行经肠或非经肠给药。根据另一个方面，本发明提供药物组合物，其包括以重量计优选少于80％并且更优选少于50％的本发明化合物，混有惰性可药用稀释剂、润滑剂或载体。
稀释剂、润滑剂和载体的实例有：
-对于片剂和锭剂：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；
-对于胶囊：酒石酸或乳糖；
-对于注射液：水、醇、甘油、植物油；
-对于栓剂：天然或硬化的油或蜡。
本发明也提供用于制备这种药物组合物的方法，其包括将成分各混合或复合在一起，使混合的各成分形成片剂或栓剂，将成分装入胶囊，或将成分溶解，形成注射液。
可药用衍生物包括溶剂化物和盐。例如，本发明化合物可与酸形成酸加成盐，所述酸为例如常规可药用酸，包括马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸例如盐酸盐和氢溴酸盐以及与有机酸形成的盐例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I化合物的酸加成盐可通过以下方法形成：使游离的碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一个或多个当量的合适的酸反应。反应可在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或二乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可真空或通过冻干除去。反应可为复分解过程，也可在离子交换树脂上进行。
对于本申请所述用途、方法、药物和组合物，化合物的用量和给药的剂型当然可随使用的化合物、给药模式和预期的治疗而变化。然而，一般当本发明化合物以大约0.1mg到大约20mg/kg动物体重的每日剂量进行给药时，得到满意的结果。这些剂量可以按分份剂量以每日1到4次给予，也可以缓释的形式给予。对于人类，每日总剂量的范围为5mg到1,400mg，更优选地为10mg到100mg，适于口服的单位剂型包括2mg到1,400mg的化合物，混有固体或液体可药用载体、润滑剂和稀释剂。
一些本发明化合物可以互变异构、对映异构、立体异构或几何异构的形式存在，所有这些形式都包括在本发明范围内。各种光学异构体可通过以下方法分离：使用标准技术例如分级结晶或手性HPLC，对化合物外消旋混合物进行分离。可选择地，可通过在不会引起外消旋化的反应条件下使合适光学活性的起始原料发生反应，制备单纯的光学异构体。
可通过类似于方案1或2所述方法，制备示范性本发明化合物。本领域技术人员可容易地认识到，多种合适的胺、酰氯和羧酸可用于形成如式I那样的在说明书主题范围内的化合物。
缩写和定义
如本申请使用那样，除非另有说明，C1-6烷基包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，不论单独存在还是作为另一个基团的部分，并且烷基可为直链或支链。
如本申请使用那样，除非另有说明，C1-6烷氧基包括但不局限于-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-正丁基、-O-异丙基、-O-异丁基、-O-叔丁基、-O-仲丁基，不论单独存在还是作为另一个基团的部分，并且烷氧基可为直链或支链。
如本申请使用那样，C3-6环烷基包括但不局限于环状烷基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本申请使用那样，除非另有说明，C2-6烯基包括但不局限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
如本申请使用那样，除非另有说明，C2-6炔基包括但不局限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
如本申请使用那样，除非另有说明，卤素指代氟、氯、溴或碘。
DCM指代二氯甲烷；
EtOAc指代乙酸乙酯；
EDC指代1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
EDTA指代乙二胺四乙酸；
HEPES指代4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸一钠盐；以及
TEA指代三乙胺。
对于本申请所述方法，如果需要的话，可如在范文“Protecting groups inOrganic Synthesis”[第3版(1999)，Greene和Wuts著]中所述那样，使用保护基团，对羟基、氨基或其它反应基团进行保护。
除非另有说明，反应在惰性气氛下进行，优选地在氮气气氛下进行，并且通常在大约一个到大约三个大气压下进行，优选地在环境压力(大约一个大气压)下进行。
本发明化合物和中间体可通过标准技术从其反应混合物分离。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸例如盐酸盐和氢溴酸盐以及与有机酸形成的盐例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可通过以下方法形成：使游离的碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一个或多个当量的合适的酸反应。反应可在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或二乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可真空或通过冻干除去。反应可为复分解过程，也可在离子交换树脂上进行。
某些式I化合物可以互变异构或对映异构的形式存在，所有这些形式都包括在本发明范围内。各种光学异构体可通过以下方法分离：使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC，对化合物外消旋混合物进行分离。可选择地，可通过在不会引起外消旋化的反应条件下使合适光学活性的起始原料发生反应，制备单纯的光学异构体。
实施例1
甲磺酸2-苯基-4-({[(1S)-1-苯基丙基]氨基}羰基)喹啉-3-基酯：
Figure S2006800228098D00121
在室温，在N2下，将三乙胺(14μL，0.104mmol)加至3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(20mg，0.052mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。将反应混合物冷却到0℃，添加甲磺酰氯(5μL，0.062mmol)。在0℃，将反应混合物搅拌1h，然后用二氯甲烷稀释，用柠檬酸(5％)的水溶液、NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤。对有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到标题化合物(1)，为固体(19mg，得率为79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.48(s，3H)，5.20(dt，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.75(bd，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.49-7.59(m，4H)，7.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)。MS ES+，m/z＝461(M+1)。
实施例2-11
在下表中的实施例2-11通过以下方法制备：使用类似于实施例1的方法，使用所示磺酰氯，从而得到预期的化合物。
Figure S2006800228098D00131
Figure S2006800228098D00141
Figure S2006800228098D00151
Figure S2006800228098D00161
Figure S2006800228098D00171
实施例12
2-(二甲氨基)乙磺酸2-苯基-4-({[(1S)-1-苯基丙基]氨基}羰基)喹啉-3-基酯：
Figure S2006800228098D00172
将二甲胺(1.0mmol)的甲醇(0.5mL)溶液加至乙烯磺酸2-苯基-4-({[(1S)-1-苯基丙基]氨基}羰基)喹啉-3-基酯(实施例10)(30mg，0.063mmol)。在室温，将反应混合物搅拌4hr，进行浓缩，然后直接通过柱色谱(SiO2)使用梯度为0-4％的甲醇的DCM溶液进行纯化。对标题化合物进行分离，为固体(18mg，得率为56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89-1.99(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)，2.08(s，6H)，2.58-2.68(m，3H)，2.78-2.85(m，1H)，5.19(dt，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.79(bd，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.46-7.56(m，4H)，7.71-7.79(m，2H)，7.84-7.87(m，2H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)。MS ES+，m/z＝518(M+1)。
实施例13
乙磺酸4-({[(S)-环丙基(3-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-2-苯基喹啉-3-基酯：
Figure S2006800228098D00181
(a)使用类似于实施例1的方法，制备乙磺酸4-({[(S)-环丙基(3-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-2-苯基喹啉-3-基酯。对标题化合物进行分离，为固体(49mg，得率为89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.41-0.47(m，1H)，0.63-0.74(m，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.35(m，1H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，4.71(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.49-7.63(m，4H)，7.74-7.80(m，1H)，7.83-7.87(m，3H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)。MS ES+，m/z＝505(M+1)。
(b)N-[(S)-环丙基(3-氟苯基)甲基]-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺：
在室温，将TEA(0.63mL，4.52mmol)加至3-羟基-2-苯基金鸡纳酸(300mg，1.13mmol)的EtOAc(4mL)悬浮液，得到澄清的溶液。在N2下，将反应混合物冷却到-3℃，并且历时20分钟经滴液漏斗逐滴添加亚硫酰氯(0.086mL，1.19mmol)的EtOAc(1mL)溶液。然后，将反应混合物加热到室温，再搅拌1小时。然后，添加(S)-1-环丙基-1-(3-氟-苯基)-甲基胺盐酸盐(250mg，1.24mmol)的EtOAc(3mL)溶液，将反应混合物加热到70℃，持续3hr。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用柠檬酸(10％)的水溶液、NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤。对有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。使用柱色谱(SiO2，梯度为0-50％EtOAc/Hex)，对得到的物质进行纯化，得到标题化合物(193mg，得率为42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.53-0.66(m，2H)，0.75-0.80(m，2H)，1.28-1.37(m，1H)，4.72(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.46-7.51(m，3H)，7.57-7.62(m，2H)，8.06-8.08(m，3H)，8.15-8.20(m，1H)。MS ES+，m/z＝413(M+1)。
实施例14
甲磺酸4-({[(1S)-2-氰基-1-苯基乙基]氨基}羰基)-2-苯基喹啉-3-基酯：
Figure S2006800228098D00191
(a)使用类似于实施例1的方法，制备甲磺酸4-({[(1S)-2-氰基-1-苯基乙基]氨基}羰基)-2-苯基喹啉-3-基酯。对标题化合物进行分离，为固体(41mg，得率为79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.28(dd，J＝7.0Hz，5.5Hz，2H)，6.7(dt，J＝5.6，5.6Hz，1H)，6.92(bd，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.58(m，8H)，7.61-7.66(m，1H)，7.76-7.87(m，3H)，7.94(d，J＝7.9，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)。MS ES+，m/z＝472(M+1)。
(b)使用类似于实施例13步骤(b)的方法，制备N-[(1S)-2-氰基-1-苯基乙基]-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(dd，J＝4.7，17.0Hz)，3.3(dd，J＝6.4，17Hz，1H)，5.6(dt，J＝6.7，6.8Hz，1H)，6.97(bs，1H)，7.43-7.49(m，8H)，7.58-7.61(m，2H)，8.03-8.07(m，2H)，8.11-8.18(m，2H)。MS ES+，m/z＝394(M+1)。
实施例15
(3S)-3-[({3-[(甲基磺酰基)氧基]-2-苯基喹啉-4-基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙基酯
Figure S2006800228098D00192
(a)使用类似于实施例1的方法，制备(3S)-3-[({3-[(甲基磺酰基)氧基]-2-苯基喹啉-4-基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙基酯。对标题化合物进行分离，为固体(27mg，得率为78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，2.49(s，3H)，3.10-3.13(m，2H)，4.07(q，J＝7.2，2H)，5.79(dt，J＝6.03，6.03Hz，1H)，7.29-7.62(m，10H)，7.74-7.80(m，1H)，7.85-7.90(m，3H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)。MS ES+，m/z＝519(M+1)。
(b)使用类似于实施例13步骤(b)的方法，制备(3S)-3-{[(3-羟基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸乙基酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，3.05-3.07(m，2H)，4.13(q，J＝7.2，2H)，5.76-5.83(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.39-7.40(m，3H)，7.45-7.52(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)，7.75(bd，J＝8.5，1H)，8.05-8.08(m，2H)，8.13-8.17(m，2H)，11.37(bs，1H)。MS ES+，m/z＝441(M+1)。
NK3r受体结合活性
一般地，可通过如在Krause et al (Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：310-315，1997)中所述那样进行测定，对NK3r结合活性进行评价。通过标准操作，从人下丘脑RNA克隆NK3r的互补DNA。将受体cDNA插入到合适的转染到中国仓鼠卵巢细胞系的表达载体中，可以分离稳定表达的克隆细胞系，进行表征，并且用于试验。
可以通过本领域技术人员已知的技术，使细胞在组织培养基中生长，并且可以通过低速离心，收集这些细胞。可以对细胞沉淀进行匀浆，通过高速离心，分离所有细胞膜，将其重新悬浮于缓冲盐水中。一般地，在存在或不存在检验化合物的情况下，可以通过将合适量的纯化的膜制品与125I-甲基苯丙氨酸7-神经激肽B一起孵育，对受体结合进行测定。可以通过快速过滤，收集膜蛋白，并且可以在β-板闪烁计数器中，对放射性进行定量。可以通过使用合适的对照品，使非特异性结合与特异性结合相区分，并且可以通过使用不同浓度的化合物，测定化合物对表达的受体的亲和力。
从用克隆的NK-3受体转染的CHO细胞制备膜
使用类似于克隆其它人NK受体所述的方法(Aharony et al.，Mol.Pharmacol.45：9-19，1994；Caccese et al.，Neuropeptides 33：239-243，1999)，对人NK-3受体基因进行克隆。克隆的NK-3受体的DNA序列不同于公布的序列(Buell et al.，FEBS Letts.299，90-95，1992；Huang et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.184，966-972，1992)，后者在编码序列的核苷1320处出现静默的单一T＞C碱基变化。由于变化是静默的，所以对于编码的NK-3受体蛋白质，克隆的基因所提供的主要的氨基酸序列与公布的序列相同。通过标准方法和稳定表达的克隆，使用受体cDNA转染CHO-K1细胞，对受体进行分离，并且进行表征。源于这些细胞的质膜如公布那样制备(Aharony et al.，1994)。
收集细胞，离心，除去基质。在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mMNaCl、5mM KCl、10mM EDTA和蛋白酶抑制剂(0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂和1mM碘乙酰胺)的缓冲液中，对沉淀的细胞进行匀浆(BrinkmanPolytron，在冰上进行三次，每次15秒)。将匀浆物在4℃以1000×g离心10min，除去细胞碎片。沉淀用匀浆缓冲液洗涤一次。合并上清液，在4℃以40,000×g离心20min。如之前那样，用Polytron对包含膜的沉淀进行匀浆。将悬浮液在4℃以40,000×g离心20min，重新悬浮在缓冲液(20mMHEPES，pH为7.4，包含3mM MgCl2、30mM KCl和100μM thiorphan)中，测定蛋白质浓度。然后，膜悬浮液用包含0.02％BSA的缓冲液稀释到3mg/ml，快速冷冻。样品在使用之前贮存在-80℃。
对NK-3受体结合活性进行测定
从Aharony et al.，J.Pharmacol.Exper.Ther.，274：1216-1221，1995所述内容，对使用[125I]-MePhe7-NKB的受体结合测定方法进行修改。
竞争试验在包含膜(2μg蛋白质/反应)、检验的竞争剂和[125I]-MePhe7NKB(0.2nM)的0.2mL测定缓冲液(50mM Tris-HCl，4mMMnCl2、10μM thiorphan，pH为7.4)中进行。使用未标记的同源配体(0.5μM)，测定非特异性结合。在25℃孵育90min。通过在Packard Harvester中真空过滤到预浸在0.5％BSA中的GF/C板上，对结合受体的配体进行分离。板用pH为7.4的0.02M Tris洗涤。如先前所公布那样(Aharony et al.，1995)，使用GraphPad Prism或IDBS XLfit软件，对平衡结合常数(KD和Ki)、受体密度(Bmax)和统计学分析进行计算。
NK-3机能活性
一般地，可通过测定在稳定表达NK3r的细胞系中的钙动员程度，对NK-3机能活性进行评价。可以制造商所述方式使用FLIPR(MolecularDevices)装置，对由甲基苯丙氨酸7-神经激肽B激动剂引发的钙动员进行监测。可将激动剂加至这些细胞，连续记录荧光响应，直到5min。可通过在给予甲基苯丙氨酸7-神经激肽B激动剂之前对细胞进行预孵，评价拮抗剂的作用。可通过观测其在这种体系中的内在活性，对激动剂的作用进行评价。
对NK-3机能活性进行测定
将表达NK-3受体的CHO细胞维持在生长基(Ham’s F12基质、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺和50mg/mL潮霉素B)中。在进行测定的前一天，在含有2mM L-谷氨酰胺的超培养基(Cambrex Bio Science)中，将细胞分布在384孔板内，使融合率达到70-90％。为了对NK-3受体引发的钙动员程度进行定量，细胞首先用pH为7.4的包含Hanks平衡盐溶液、15mMHEPES和2.5mM丙磺舒的测定缓冲液洗涤。然后，在测定缓冲液中，为这些细胞加载Fluo4/AM染料(4.4μM)。将细胞孵育一小时，然后用测定缓冲液洗涤，接触0.02-300nM senktide，使用FLIPR装置(Molecular DevicesCorporation)，记录荧光响应。为了定量对激动剂响应的拮抗作用，细胞用不同浓度的检验化合物预孵2-20min，然后接触2nM senktide，这个浓度单独引起大约70％最大钙响应。使用XLfit软件(制造商为IDBS)，对得到的数据进行分析，测定EC50和IC50值。

Claims (16)

1.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800228098C00011
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
2.权利要求1的化合物，其符合式Ia，
Figure S2006800228098C00021
其中R1、A、R2、n、R3、m和R4如式I所定义。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
R1选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-C(O)OC1-4烷基；
R2和R3在每种情况下独立选自卤素和未取代的-C1-6烷氧基；
n和m均为1；以及
R4选自-C1-6烷基。
4.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
R1选自-C1-4烷基和-C3-6环烷基；
R2和R3在每种情况下独立选自卤素和未取代的-C1-6烷氧基；
n和m均为1；以及
R4选自-C1-6烷基。
5.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
R1选自乙基或环丙基；
R2和R3在每种情况下独立选自氟和甲氧基；
n和m均为1；以及
R4选自甲基或乙基。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，所述化合物选自：
甲磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
乙磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
三氟-甲磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
2，2，2-三氟-乙磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
丙烷-1-磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
环丙烷磺酸2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[(环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-{[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-(1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[(环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-{[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
乙磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
三氟-甲磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
2，2，2-三氟-乙磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
丙烷-1-磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
环丙烷磺酸2-苯基-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-苯基-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸4-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯；
甲磺酸2-(3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-丙基氨甲酰基]-喹啉-3-基酯；以及
甲磺酸4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基酯。
7.用于制备式I化合物的方法，
Figure S2006800228098C00041
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基；
所述方法包括：
使取代的喹啉酸和取代的胺与N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺和三乙胺的CH2Cl2溶液反应，以将所述酸与所述胺偶联，从而形成酰胺；
使所述酰胺与磺酰氯和TEA的DCM溶液反应，以将所述酰胺转化成磺酸酯，从而形成所述式I化合物。
8.治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐给予患有所述疾病或病症的患者，
Figure S2006800228098C00061
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
9.权利要求8的方法，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
10.一种药物组合物，包括可药用稀释剂、润滑剂或载体和式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800228098C00071
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4，或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
11.治疗或预防对NK-3受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求10的药物组合物给予患有所述疾病或病症的患者。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
13.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐在治疗或预防对NK3受体的调节是有益的疾病或病症中的用途，
Figure S2006800228098C00091
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
15.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐在制备用于治疗或预防对NK3受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途，
Figure S2006800228098C00111
其中
R1选自氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基和-(CH2)p-C(O)OC1-4烷基，其中p为0、1、2或3；
A为苯基或-C3-7环烷基；
R2在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
n选自1、2、3、4或5；
R3在每种情况下独立选自氢、-OH、-NH2、-NO2、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基C1-6烷基；
m选自1、2、3、4和5；
R4选自-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C3-7环烷基和E，其中E选自-NR6R7、苯基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环，或E为萘基或具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的8、9或10元稠合芳族杂环体系或非芳族杂环体系；
R5在每种情况下独立选自H、-OH、-CN、卤素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-SO2R6；
q为1、2或3；
其中
R6和R7在每种情况下独立选自H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基，以及具有零个、一个或两个双键或三键的C3-7碳环基，其中所述基团是未取代的，或用选自-OH、＝O、-NH2、-CN、卤素、芳基和C1-3烷氧基-中的一个或多个基团取代；
其中
当R1、R2或R3为烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基时，所述烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基是未取代的，或具有1、2、3、4或5个在每种情况下独立选自-OH、-NH2、-NO2、-CN和卤素的取代基；
当R4为烷基或环烷基时，所述烷基或环烷基是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-OH、-NH2、-NO2、-CN、苯基、萘基、卤素、具有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子和至多4个氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环或非芳族杂环、-NHR和-NRR，其中R在每种情况下独立选自C1-6烷基；以及
当R4为E时，E是未取代的，或具有1、2或3个独立选自以下基团的取代基：-CN、-NO2、-CF3、-NHR、-NRR，、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病或病症选自抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍、精神病、肥胖、炎症疾病包括肠应激病症、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺疾病、与促性腺激素和/或雄性激素分泌过多相关的疾病包括痛经、良性前列腺增生症、前列腺癌和睾丸癌。
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