JP2008546767A - Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル - Google Patents

Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル Download PDF

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Abstract

Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ及びｑが、明細書に記載される通りである式Ｉの化合物、この薬学的に受容可能な塩、この製造方法、これを含む薬学的組成物及びこの使用方法。
【化１】

Description

本発明は、キノリン誘導体、それらを含む薬学的組成物、並びに中枢神経系及び末梢神経系の疾患又は障害の処置にこのような化合物を使用することに関する。本発明はまた、他のＣＮＳ薬剤の効果を増強するために、１つ又はそれ以上の他のＣＮＳ薬剤と併用してこのような化合物を使用することに関する。本発明の化合物はまた、細胞表面受容体の局在化のためのプローブとしても有用である。
タキキニン受容体は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む構造的に関連したペプチドファミリーの標的である。タキキニンは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢組織で合成され、ここでタキキニンは、種々の生物学的活性を発揮するのである。ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体と命名された３つのタキキニン受容体が公知である。ＮＫ−１及びＮＫ−２受容体は、広範な種々の末梢組織で発現されており、そしてＮＫ−１受容体はまた、ＣＮＳでも発現されているが、一方ＮＫ−３受容体は、主にＣＮＳで発現されている。
ニューロキニン受容体は、種々のタキキニン刺激性の生物学的効果を媒介しており、これは、ＣＮＳ及び末梢神経系における興奮性ニューロンシグナル（例えば、疼痛シグナル）の伝達、平滑筋収縮活性の調節、免疫及び炎症反応の調節、末梢脈管構造の拡張を介した血圧低下効果の誘導、並びに内分泌腺及び外分泌腺分泌の刺激が挙げられる。
ＣＮＳにおいて、ＮＫ−３受容体の活性化は、ドーパミン、アセチルコリン及びセロトニンの放出を調節することが示されており、これは、不安、抑鬱、統合失調症及び肥満を含む種々の障害の処置に対するＮＫ−３リガンドの治療有用性を示唆するものであり、そして霊長類の脳の研究は、これらの障害に関連した種々の領域にＮＫ−３ ｍＲＮＡが存在することを示している。ラットの研究は、ＮＫ−３受容体が、視床下部外側野及び不確帯のＭＣＨ含有ニューロン上に位置することを示しており、これはまた、肥満に対するＮＫ−３リガンドの治療有用性を示唆するものである。
非ペプチドリガンドが、それぞれのタキキニン受容体について開発されているが、公知の非ペプチドＮＫ−３受容体のアンタゴニストは、多くの問題、例えば多くの適切な疾患モデルでこれらの化合物を評価する可能性を制限する種選択性を抱えている。従って、新しい非ペプチドＮＫ−３受容体のリガンドは、治療剤及びＮＫ−３受容体の調節による生物学的結果を研究するためのツールとして使用するのが望ましい。
化合物、特にニューロキニン受容体との親和性を有するスルホン酸エステル誘導体が開示される。これらの化合物は、ＮＫ３受容体活性の調節が有益な抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害が挙げられるがこれらに限定されない広範囲の疾患、障害及び状態を処置する可能性を有している。
開示される化合物は、ニューロキニン受容体、特にＮＫ−３受容体（ＮＫ３ｒ）のリガンドであり、そして以下の式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を包含する。
Figure 2008546767
 （式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ2は出現ごとに、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ3は出現ごとに、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
Ｒ5は出現ごとに、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
ｑは、１、２又は３であり；
式中、
Ｒ6及びＲ7は出現ごとに、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の基で置換されるかのいずれかであり；
式中、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は出現ごとに−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、（酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３の置換基を有し、ここでＲは出現ごとに、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ
Ｒ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３の置換基を有する。）
また、この化合物を含む薬学的組成物及び処方物、単独又は他の治療に活性な化合物若しくは物質と併用してのいずれかで疾患及び状態を処置するためにこれらを使用する方法、これらを調製するために使用される方法及び中間体、薬剤としてのこれらの使用、薬剤の製造におけるこれらの使用、並びに診断及び分析目的でのこれらの使用が開示される。特に、ＮＫ３受容体が役割を担うと考えられている広範な疾患又は障害に関連した状態及び障害を処置又は予防するための化合物、これらを含む組成物及びこれらを使用する方法が開示される。
本発明の化合物は、以下の式Ｉの化合物、及びその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩である。
Figure 2008546767
 （式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ2は出現ごとに、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ3は出現ごとに、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは（酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
Ｒ5は出現ごとに、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
ｑは、１、２又は３であり；
式中、
Ｒ6及びＲ7は出現ごとに、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２の二重結合又は三重結合を有
するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の基で置換されるかのいずれかであり；
式中、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は出現ごとに−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、（酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは出現ごとに、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。）
特定の化合物は、以下の式Ｉａの化合物である。
Figure 2008546767
 （式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、Ｍ及びＲ4は、式Ｉで定義される通りである。）
他の特定の化合物は、
Ｒ1が、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が出現ごとに、ハロゲン及び非置換−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択され；
ｎ及びｍが、両方とも１であり；
Ｒ4が、−Ｃ1-6アルキルから選択される
式Ｉａの化合物、及びその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩である。
より特定の化合物は、
Ｒ1が、−Ｃ1-4アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が出現ごとに、ハロゲン及び非置換−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択され；
ｎ及びｍが、両方とも１であり、そして
Ｒ4が、−Ｃ1-6アルキルから選択される
式Ｉａの化合物、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩である。
なおより特定の化合物は、
Ｒ1が、エチル又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が出現ごとに、フルオロ及びメトキシから独立して選択され；
ｎ及びｍが、両方とも１であり、そして
Ｒ4が、メチル又はエチルから選択される
式Ｉａの化合物、及びその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩である。
特定の化合物は、以下：
メタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
エタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
シクロプロパンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−｛［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−｛［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
エタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
シクロプロパンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−３−イルエステル及び
メタンスルホン酸４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル
及びその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩から選択される。
本発明の化合物は、公知の化合物よりも強力であり、より選択的であり、インビボでより有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、生じる副作用をより少なくし、より容易に吸収され、より代謝されにくくし、そして／又はより優れた薬物動態学的プロフィールを有するか若しくは公知の化合物を超える他の有用な薬理学的若しくは物理化学的性質を有し得るという利点を有している。本明細書に記載される機能活性に関するアッセイを用いて、本発明の多くの化合物は、ＮＫ３受容体に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出される。
式Ｉの化合物は、スキーム１に例示される方法によって作製され得る。
Figure 2008546767
工程１のアミド生成物の合成は、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2又はＤＣＭ）溶液中でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と反応させることによって、適切に置換されたキノリン酸を適切に置換されたアミンとカップリングすることにより達成され得る。次いで、工程１から得られる中間体を、ＤＣＭ溶液中で適切な塩化スルホニル及びＴＥＡと反応させることによって、工程２に示されるスルホン酸エステルに転換し得る。
あるいは、工程１のアミド生成物の合成は、スキーム２に例示されるように達成され得る。酸塩化物の合成は、（酢酸エチル）（ＥｔＯＡｃ）中で、適切に置換されたキノリン酸をＳ（Ｏ）Ｃｌ2（塩化チオニル）及びＴＥＡと反応させることによって、工程１ａに従って達成され得る。次いで、形成された酸塩化物を、工程１ｂに従ってＥｔＯＡｃ中で適切に置換されたアミンと反応させて、中間体アミドを得ることができる。
Figure 2008546767
さらなる局面において、本発明は、１つ又はそれ以上の原子が同じ元素の放射性同位体である本明細書に記載の化合物に関する。本発明のこの局面の特定の形態において、この化合物は、トリチウムで標識される。このような放射性標識化合物は、公知の方法によって、放射性標識された出発物質を取り込むか、又はトリチウムの場合には、水素とトリチウムとを交換するかのいずれかによって合成される。公知の方法としては、（１）求電子的ハロゲン化、その後のトリチウム供給源の存在下でのハロゲンの還元、例えば、パラジウム触媒の存在下でのトリチウムガスとの水素化であるか、又は（２）トリチウムガス及び好適な有機金属（例えば、パラジウム）触媒の存在下で行われる水素とトリチウムとの交換が挙げられる。
トリチウムで標識される本発明の化合物は、ＮＫ３受容体に結合し、そしてこのアゴニズム、部分アゴニズム又はアンタゴニズムによって活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。このようなトリチウム標識性化合物は、このような化合物への置換を測定してＮＫ３受容体に結合するリガンドの結合を評価するアッセイに使用され得る。
さらなる局面において、本発明は、１つ又はそれ以上の放射性同位体原子をさらに含む本明細書に記載の化合物に関する。本発明のこの局面の特定の形態において、この化合物は、放射性ハロゲンを含む。このような放射性標識化合物は、公知の方法によって、放射性標識された出発物質を取り込むことによって合成される。本発明のこの局面の特定の実施態様は、放射性同位体が、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又は82Ｂｒから選択される。本発明のこの局面の最も特定の実施態様は、放射性同位体が18Ｆのものである。
化合物の治療的使用：
別の局面において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物、並びに治療及び治療に有用な組成物にこのような化合物を使用することに関する。
別の局面において、本発明は、ＮＫ３受容体の作用を通じて媒介される疾患の治療のために本明細書に記載の化合物を使用することを包含する。このような局面は、ＮＫ３受容体の調節が有益な疾患又は状態を処置又は予防する方法を包含し、この方法は、治療有効量の本発明のアンタゴニスト化合物をこの疾患又は状態を患う被験体に投与することを含むものである。
本発明のこの局面の一実施態様は、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害を処置又は予防する方法であり、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を
それを必要とする患者に投与することを含むものである。
本発明のさらなる局面は、ＮＫ３受容体の調節が有益な疾患又は状態を処置又は予防するために、本発明の化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的に受容可能な塩を使用することである。処置され得る特定の疾患及び状態は、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害である。より特定の実施態様は、不安、抑鬱、統合失調症及び肥満を処置又は予防するために化合物を使用することを包含する。本発明のさらなる局面は、本明細書で言及される疾患又は状態を処置又は予防するための薬剤の製造において、本発明の化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的に受容可能な塩を使用することである。
本発明のこの局面の特定の実施態様は、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害を処置又は予防するための薬剤の製造において、本発明の化合物を使用することである。
薬学的組成物：
本発明の化合物、そのエナンチオマー及びその薬学的に受容可能な塩は、それら自身又は経腸投与若しくは非経口投与に適した医薬製剤の形態で使用され得る。本発明のさらなる局面に従って、不活性な薬学的に受容可能な希釈剤、潤滑剤又はキャリアと混合して、本発明の化合物を好ましくは８０質量％未満、そしてより好ましくは５０質量％未満含む薬学的組成物が提供される。
希釈剤、潤滑剤及びキャリアの例は、以下の通りである：
−錠剤及び糖剤に関して：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；
−カプセル剤に関して：酒石酸又はラクトース；
−注射可能溶液に関して：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤に関して：天然油若しくは硬化油又は蝋。
このような薬学的組成物を調製する方法がまた提供され、この方法は、成分を一緒に混合又は調合し、そしてこの混合された成分を錠剤若しくは坐剤に形成するか、この成分をカプセル剤に被包するか、又は注射可能溶液を形成するためにこの成分を溶解することを含むものである。
薬学的に受容可能な誘導体は、溶媒和物及び塩を含む。例えば、本発明の化合物は、酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸を含む慣用の薬学的に受容可能な酸と酸付加塩を形成し得る。
言及され得る式Ｉの化合物の酸付加塩としては、鉱酸の塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩；並びに有機酸と形成される塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩が挙げられる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、この遊離塩基、又はその塩、エナンチオマー又は保護誘導体を１当量又はそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、塩が不溶性の溶媒若しくは媒体、又は塩が可溶性の溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル又は溶媒の混合物中で行われ得るものであり、この溶媒は、真空中又は凍結乾燥により除去され得る。この反応は、複分解方法であり得るか、又はイオン交換樹脂上で行われ得る。
本明細書で言及される使用、方法、薬剤及び組成物に関して、使用される化合物量及び投与される投薬量は、使用される化合物、投与の様式及び所望の処置によってもちろん変化することになる。しかし一般に、本発明の化合物が、動物の体重１ｋｇ当たりおよそ０.１ｍｇ〜およそ２０ｍｇの一日投薬量で投与されるときに満足な結果が得られる。このような用量は、分割用量で一日に１〜４回与えられ得るか、又は持続放出性形態で与えられ得る。人については、総日用量は、５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、そして経口投与に好適な単位投薬形態は、固体又は液体の薬学的キャリア、潤滑剤及び希釈剤と混合して、この化合物を２ｍｇ〜１,４００ｍｇ含むものである。
本発明のいくらかの化合物は、互変異性形態、エナンチオマー形態、立体異性体形態又は幾何異性形態で存在することができ、これらのすべては、本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の技術、例えば分別結晶又はキラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物を分離することによって単離され得る。あるいは、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で、適切な光学活性な出発物質を反応させることによって製造され得る。
本発明の代表的な化合物は、スキーム１又はスキーム２に記載される方法と類似の方法によって製造され得る。多くの好適なアミン及び酸塩化物及びカルボン酸が、式Ｉとして本明細書に記載される主題の範囲内の化合物を形成するために使用され得ることを当業者なら容易に理解するであろう。
略語及び定義：
特に示されない限り、本明細書で使用されるＣ1-6アルキルとしては、単独又は別の基の一部のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル基が挙げられるがこれらに限定されず、そしてアルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり得る。
特に示されない限り、本明細書で使用されるＣ1-6アルコキシとしては、単独又は別の基の一部の−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｓ−ブチル基が挙げられるがこれらに限定されず、そしてアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖であり得る。
本明細書で使用されるＣ3-6シクロアルキル基としては、環状アルキル基のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
特に示されない限り、本明細書で使用されるＣ2-6アルケニルとしては、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
特に示されない限り、本明細書で使用されるＣ2-6アルキニルとしては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。
特に示されない限り、本明細書で使用されるハロ又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいい；
ＤＣＭは、ジクロロメタンをいい；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルをいい；
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドをいい；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸をいい；
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸モノナトリウム塩をいい、そして
ＴＥＡは、トリエチルアミンをいう。
本明細書に記載の方法において、必要ならば、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性基は、標準テキスト（Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９））に記載されるような保護基を用いて保護され得る。
特に明記しない限り、反応は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われ、そして通常、およそ１〜およそ３気圧、好ましくは大気圧（およそ１気圧）で行われる。
本発明の化合物及び中間体は、標準的な技術によってそれらの反応混合物から単離され得る。
言及され得る式Ｉの化合物の酸付加塩としては、鉱酸の塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩；並びに有機酸と形成される塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩が挙げられる。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、この遊離塩基、又はその塩、エナンチオマー又は保護誘導体を１当量又はそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、塩が不溶性の溶媒若しくは媒体、又は塩が可溶性の溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル又は溶媒の混合物中で行われ得るものであり、この溶媒は、真空中又は凍結乾燥により除去され得る。この反応は、複分解方法であり得るか、又はイオン交換樹脂上で行われ得る。
式Ｉの特定の化合物は、互変異性形態又はエナンチオマー形態で存在することもあり、これらのすべては、本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の技術、例えば分別結晶又はキラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物を分離することによって単離され得る。あるいは、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で、適切な光学活性な出発物質を反応させることによって製造され得る。
実施例１
２−フェニル−４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）キノリン−３−イルメタンスルホネート：
Figure 2008546767
 ジクロロメタン（０.５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４μＬ、０.１０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2の下室温で添加した。この反応混合物を、０℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（５μＬ、０.０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、そしてクエン酸水溶液（５％）、水性飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、固体として表題化合物（１）を得た（１９ｍｇ、７９％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.９８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），１.９１−２.００（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.１９（ｍ，１Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），５.２０（ｄｔ，Ｊ＝８.０，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｂｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.４９−７.５９（ｍ，４Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.４，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），８.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋， ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）。
実施例２〜１１
以下の表の実施例２〜１１を、所望の化合物を得るために、示される塩化スルホニルを用いて実施例１と類似の方法を用いて製造した。
Figure 2008546767
Figure 2008546767
Figure 2008546767
Figure 2008546767
Figure 2008546767
Figure 2008546767
実施例１２
２−フェニル−４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）キノリン−３−イル２−（ジメチルアミノ）エタンスルホネート：
Figure 2008546767
 ２−フェニル−４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）キノリン−３−イルエチレンスルホネート（実施例１０）（３０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）に、メタノール（０.５ｍＬ）中のジメチルアミン（１.０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で４時間撹拌し、濃縮し、次いでＤＣＭ中０〜４％のＭｅＯＨ勾配を用いたカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を介して直接精製した。表題化合物を、固体として単離した（１８ｍｇ、５６％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.９７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ），１.８９−１.９９（ｍ，１Ｈ），２.０３−２.１９（ｍ，１Ｈ），２.０８（ｓ，６Ｈ），２.５８−２.６８（ｍ，３Ｈ），２.７８−２.８５（ｍ，１Ｈ），５.１９（ｄｔ，Ｊ＝８.０，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７９（ｂｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.４２（ｍ，５Ｈ）７.４６−７.５６（ｍ，４Ｈ），７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）７.８４−７.８７（ｍ，２Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）。
実施例１３
４−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２−フェニルキノリン−３−イルエタンスルホネート：
Figure 2008546767
（ａ）４−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２−フェニルキノリン−３−イルエタンスルホネートを、実施例１と類似の方法を用いて製造した。表題化合物を、固体として単離した（４９ｍｇ、８９％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ０.４１−０.４７（ｍ，１Ｈ），０.６３−０.７４（ｍ，３Ｈ），１.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ），１.２８−１.３５（ｍ，１Ｈ）２.６２（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），４.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.０，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９９−７.０５（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.２８（ｍ，２Ｈ）７.３４−７.４１（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.６３（ｍ，４Ｈ），７.７４−７.８０（ｍ，１Ｈ），７.８３−７.８７（ｍ，３Ｈ）８.１７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋１）。
（ｂ）Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド：
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルシンコニン酸（３００ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ ０.６３ｍＬ、４.５２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、透明な溶液を得た。この反応混合物を、Ｎ2下で−３℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の塩化チオニル（０.０８６ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して２０分間かけて一滴ずつ添加した。次いでこの反応混合物を、室温まで温め、そしてさらに１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてクエン酸水溶液（１０％）、水性飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。得られる物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製して、表題化合物（１９３ｍｇ、４２％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０.５３−０.６６（ｍ，２Ｈ），０.７５−０.８０（ｍ，２Ｈ）１.２８−１.３７（ｍ，１Ｈ），４.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝７.７，１Ｈ），６.９９−７.０５（ｍ，１Ｈ），７.１８−７.２４（ｍ，２Ｈ）７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.４６−７.５１（ｍ，３Ｈ），７.５７−７.６２（ｍ，２Ｈ），８.０６−８.０８（ｍ，３Ｈ）８.１５−８.２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
実施例１４
４−（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−２−フェニルキノリン−３−イルメタンスルホネート：
Figure 2008546767
（ａ）４−（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−２−フェニルキノリン−３−イルメタンスルホネートを、実施例１と類似の方法を用いて製造した。表題化合物を、固体として単離した（４１ｍｇ、７９％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.５１（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｄｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，５.５Ｈｚ，２Ｈ），６.７（ｄｔ，Ｊ＝５.６，５.６Ｈｚ，１Ｈ）６.９２（ｂｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.５８（ｍ，８Ｈ）７.６１−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.７６−７.８７（ｍ，３Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝７.９，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋１）。
（ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−フェニルエチル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、実施例１３、工程（ｂ）と類似の方法を用いて製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.０９（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１７.０Ｈｚ），３.３（ｄｄ，Ｊ＝６.４，１７Ｈｚ，１Ｈ），５.６（ｄｔ，Ｊ＝６.７，６.８Ｈｚ，１Ｈ）６.９７（ｂｓ，１Ｈ），７.４３−７.４９（ｍ，８Ｈ），７.５８−７.６１（ｍ，２Ｈ），８.０３−８.０７（ｍ，２Ｈ），８.１１−８.１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
実施例１５
エチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
Figure 2008546767
（ａ）エチル（３Ｓ）−３−［（｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエートを、実施例１と類似の方法を用いて製造した。表題化合物を、固体として単離した（２７ｍｇ，７８％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），３.１０−３.１３（ｍ，２Ｈ），４.０７（ｑ，Ｊ＝７.２，２Ｈ），５.７９（ｄｔ，Ｊ＝６.０３，６.０３Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.６２（ｍ，１０Ｈ）７.７４−７.８０（ｍ，１Ｈ），７.８５−７.９０（ｍ，３Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋１）。
（ｂ）エチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエートを、実施例１３、工程（ｂ）と類似の方法を用いて製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.１９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），３.０５−３.０７（ｍ，２Ｈ），４.１３（ｑ，Ｊ＝７.２，２Ｈ），５.７６−５.８３（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３６（ｍ，１Ｈ），７.３９−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.４５−７.５２（ｍ，３Ｈ），７.５７−７.６０（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｂｄ，Ｊ＝８.５，１Ｈ），８.０５−８.０８（ｍ，２Ｈ），８.１３−８.１７（ｍ，２Ｈ），１１.３７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋，ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋１）。
ＮＫ３ｒ結合活性：
一般に、ＮＫ３ｒ結合活性を、Ｋｒａｕｓｅら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：３１０〜３１５、１９９７）に記載される通りに行われるアッセイを用いて評価し得た。ＮＫ３ｒ相補ＤＮＡを、標準的な方法を用いて、ヒト視床下部ＲＮＡからクローニングした。この受容体ｃＤＮＡを、好適な発現ベクターに挿入し、チャイニーズハムスター卵巣細胞系にトランスフェクトし、そして安定に発現するクローン細胞系を単離し、特性決定し、そして実験に使用し得た。
細胞を、当業者に公知の技術によって組織培養基中で増殖させ、そして低速遠心分離によって回収し得た。細胞ペレットをホモジナイズし、細胞膜全体を高速遠心分離によって単離し、そして緩衝食塩水に再懸濁し得た。一般に、受容体結合アッセイを、試験化合物の存在下又は非存在下で、好適な量の精製膜調製物を125Ｉ−メチルＰｈｅ７−ニューロキニンＢとインキュベートすることによって行い得た。膜タンパク質を、迅速に濾過することによって収集し、そして放射能を、βプレートシンチレーションカウンターで定量化し得た。非特異的結合を、好適なコントロールの使用によって特異的結合と区別し得、そして発現された受容体に対する化合物の親和性を、異なる濃度の化合物を用いることによって決定し得た。
クローン化ＮＫ−３受容体でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞由来の膜の調製：
ヒトＮＫ−３受容体遺伝子を、他のヒトＮＫ受容体に関して記載される方法（Ａｈａｒｏｎｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：９〜１９、１９９４；Ｃａｃｃｅｓｅら、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ３３、２３９〜２４３、１９９９）と類似の方法を用いてクローニングした。このクローン化ＮＫ−３受容体のＤＮＡ配列は、公開された配列（Ｂｕｅｌｌら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ．２９９、９０〜９５、１９９２；Ｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８４、９６６〜９７２、１９９２）とは異なっており、コード配列のヌクレオチド１３２０でサイレントな一塩基変化（Ｔ＞Ｃ）を有していた。変化はサイレントなので、このクローン化遺伝子は、公開された配列と同一のコードＮＫ−３受容体タンパク質に対する一次アミノ酸配列を提供した。受容体ｃＤＮＡを、標準的な方法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトするのに使用し、そしてこの受容体を安定に発現するクローンを単離し、そして特性決定した。これらの細胞由来の細胞膜を、公開された通りに（Ａｈａｒｏｎｙら、１９９４）製造した。
細胞を収集し、そして遠心分離して培地を除去した。このペレット化した細胞を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ及びプロテアーゼ阻害剤（０.１ｍｇ／ｍｌダイズトリプシン阻害剤及び１ｍＭヨードアセトアミド）からなる緩衝液中でホモジナイズした（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、氷上で１５秒間のバーストを３回）。このホモジネートを、４℃で１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、細胞片を除去した。ペレットを、１×ホモジナイズ緩衝液で洗浄した。上清を合わせ、そして４℃で２０分間、４０,０００×ｇで遠心分離した。膜を含むペレットを、上述のようにＰｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズした。この懸濁液を、４℃で２０分間、４０,０００×ｇで遠心分離し、そして緩衝液（３ｍＭ ＭｇＣｌ2、３０ｍＭ ＫＣｌ及び１００μＭチオルファンを含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）に再懸濁し、そしてタンパク質濃度を測定した。次いで、この膜懸濁液を、０.０２％ ＢＳＡを含む緩衝液で３ｍｇ／ｍｌに希釈し、そして急速冷凍した。サンプルを、使用するまで−８０℃に保管した。
ＮＫ−３受容体結合活性についてのアッセイ：
［125Ｉ］−ＭｅＰｈｅ７−ＮＫＢを用いた受容体結合アッセイ方法を、Ａｈａｒｏｎｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７４：１２１６〜１２２１、１９９５に記載される方法から修正した。
競合実験を、膜（１反応当たりタンパク質２μｇ）、試験競合物及び［125Ｉ］−ＭｅＰｈｅ７ＮＫＢ（０.２ｎＭ）を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ ＭｎＣｌ2、１０μＭチオルファン、ｐＨ７.４）０.２ｍＬ中で行った。非標識のホモログリガンド（０.５μＭ）を、非特異的結合を定めるために使用した。インキュベーションを、２５℃で９０分間行った。受容体結合したリガンドを、０.５％ ＢＳＡに予浸したＧＦ／Ｃプレート上で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒにおいて真空濾過により単離した。プレートを、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４で洗浄した。平衡結合定数（ＫD及びＫｉ）の計算、受容体密度（Ｂｍａｘ）及び統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ又はＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いて、以前に公開された通りに（Ａｈａｒｏｎｙら、１９９５）行った。
ＮＫ−３機能活性：
一般に、ＮＫ−３機能活性を、安定にＮＫ３ｒを発現する細胞系にカルシウム動員アッセイを用いることにより評価し得た。メチルＰｈｅ７−ニューロキニンＢアゴニストによって誘導されるカルシウム動員を、製造業者により記載される様式で、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）器具を用いてモニターし得た。アゴニストを細胞に添加し得、そして蛍光応答を、最大５分間連続的に記録した。アンタゴニストの作用を、メチルＰｈｅ７−ニューロキニンＢアゴニストの投与前に細胞をプレインキュベートすることによって評価し得た。アゴニストの作用を、このような系でその内因活性を観察することによって評価し得た。
ＮＫ−３機能活性のアッセイ：
ＮＫ−３受容体を発現するＣＨＯ細胞を、増殖培地（Ｈａｍ'ｓ Ｆ１２培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び５０ｍｇ／ｍＬ ハイグロマイシンＢ）で維持した。アッセイの１日前に、細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ培地（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）が入った３８４ウェルプレートに分配して、７０〜９０％の密集度を達成した。ＮＫ−３受容体に誘導されたカルシウム動員を定量化するために、細胞を、ハンクス液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２.５ｍＭ プロベネシドからなるアッセイ緩衝液（ｐＨ７.４）で最初に洗浄した。次いでこの細胞を、アッセイ緩衝液中のＦｌｕｏ４／ＡＭ色素（４.４μＭ）にロードした。細胞を１時間インキュベートし、次いでアッセイ緩衝液で洗浄し、０.０２〜３００ｎＭセンクチド（ｓｅｎｋｔｉｄｅ）に曝露し、そして蛍光応答を、ＦＬＩＰＲ器具（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて記録した。このアゴニスト応答のアンタゴニズムを定量化するために、細胞を、２〜２０分間、種々の濃度の試験化合物とともにプレインキュベートし、次いで、およそ７０％最大のカルシウム応答を単独で惹起する濃度である２ｎＭセンクチドに曝露した。得られるデータを、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ）を用いて分析して、ＥＣ５０値及びＩＣ５０値を決定した。

Claims (16)

  1. 以下の式Ｉ
    Figure 2008546767
     で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
    Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
    Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
    Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
    ｑは、１、２又は３であり；
    式中、
    Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の基で置換されるかのいずれかであり；
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
    Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
    Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
  2. 式Ｉａ
    Figure 2008546767
     （式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、Ｍ及びＲ4は、式Ｉで定義される通りである）で表わされる請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され；
    Ｒ2及びＲ3が各場合、ハロゲン及び非置換−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択され；
    ｎ及びｍが、両方とも１であり；
    Ｒ4が、−Ｃ1-6アルキルから選択される、
    請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
  4. Ｒ1が、−Ｃ1-4アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ2及びＲ3が各場合、ハロゲン及び非置換−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択され；
    ｎ及びｍが、両方とも１であり；
    Ｒ4が、−Ｃ1-6アルキルから選択される、
    請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
  5. Ｒ1が、エチル又はシクロプロピルから選択され；
    Ｒ2及びＲ3が各場合、フルオロ及びメトキシから独立して選択され；
    ｎ及びｍが、両方とも１であり；
    Ｒ4が、メチル又はエチルから選択される、
    請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
  6. メタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    エタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    ２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    シクロプロパンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−［（シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−｛［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−［（シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−｛［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    エタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    ２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    シクロプロパンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸４−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
    メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−３−イルエステル及び
    メタンスルホン酸４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質又は薬学的に受容可能な塩。
  7. 式Ｉ
    Figure 2008546767
     〔式中、
    Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
    Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
    Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
    Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
    ｑは、１、２又は３であり；
    式中、
    Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基を有し；
    Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
    Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する〕
    で表わされる化合物の製造方法であって、
    この方法は、
    ＣＨ2Ｃｌ2溶液中でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及びトリエチルアミンと反応させることにより、置換キノリン酸を置換アミンとカップリングさせて、アミドを形成し、
    ＤＣＭ溶液中で塩化スルホニル及びＴＥＡと反応させることにより、このアミドをスルホン酸エステルに転換して、式Ｉの化合物を形成する
    ことを含む方法。
  8. 治療有効量の、式Ｉ
    Figure 2008546767
     〔式中、
    Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
    Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
    Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
    Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
    ｑは、１、２又は３であり；
    式中、
    Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基を有し；
    Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は、酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
    Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する〕
    で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩をＮＫ３受容体の調節が有益である疾患又は状態を患う被験体に、投与することを含む該疾患又は状態を処置又は予防する方法。
  9. 疾患又は状態が、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）から選択されるものである、請求項８に記載の方法。
  10. 薬学的に受容可能な希釈剤、潤滑剤又はキャリア及び式Ｉ
    Figure 2008546767
     で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。
    式中、
    Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
    Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
    Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
    Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
    ｑは、１、２又は３であり；
    式中、
    Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
    Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
    Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
  11. ＮＫ３受容体の調節が有益である疾患又は状態を患う被験体に、治療有効量の請求項１０に記載の薬学的組成物を投与することを含む該疾患又は状態を処置又は予防する方法。
  12. 疾患又は状態が、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. ＮＫ３受容体の調節が有益な疾患又は状態を処置又は予防するための、式Ｉ
    Figure 2008546767
     で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩の使用。
    式中、
    Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
    Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
    Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
    Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
    ｑは、１、２又は３であり；
    式中、
    Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基を有し；
    Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、
    −ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
    Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
  14. 疾患又は状態が、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）から選択される、請求項１３に記載の使用。
  15. ＮＫ３受容体の調節が有益な疾患又は状態を処置又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉ
    Figure 2008546767
     で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩の使用。
    式中、
    Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
    Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
    Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
    Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
    ｑは、１、２又は３であり；
    式中、
    Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基を有し；
    Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
    Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
  16. 疾患又は状態が、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）から選択される、請求項１５に記載の使用。
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