JP5165581B2 - アルキルスルホンアミドキノリン - Google Patents

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Description

本発明は、キノリン誘導体、それらを含む薬学的組成物、及びかかる化合物の、中枢神経系及び末梢の疾患又は障害の治療における使用に関する。本発明はまた、かかる化合物を１種又はそれ以上の他のCNS薬剤と組み合わせて、該他のCNS薬剤の効果を増強するために使用することに関する。本発明の化合物は、細胞表面受容体を局在化するためのプローブとしても有用である。
タキキニン受容体は、総称して“タキキニン"と呼ばれる物質P(SP)、ニューロキニンA(NKA)及びニューロキニンB(NKB)を含む構造的に関連するペプチドファミリーの標的（targets）である。タキキニンは中枢神経系(CNS)、及び末梢組織で合成され、そこでタキキニンは様々な生物学的活性を発揮する。３種のタキキニン受容体が知られ、それらはニューロキニン-1(NK-1)受容体、ニューロキニン-2 (NK-2)受容体及びニューロキニン-3 (NK-3)受容体と命名されている。NK-1受容体及びNK-2受容体は様々な末梢組織で発現し、NK-1受容体はまたCNSでも発現し、一方NK-3 受容体は主としてCNSで発現する。
ニューロキニン受容体はタキキニンが刺激する様々な生物学的作用を媒介し、該作用には、CNS及び末梢における興奮性神経シグナル(例えば、疼痛シグナル)の伝達、平滑筋収縮活性の調節、免疫応答及び炎症反応の調節、末梢血管系の拡張による血圧低下作用の誘発、並びに内分泌腺及び外分泌腺の分泌刺激が含まれる。
CNSにおいて、NK-3受容体の活性化はドーパミン、アセチルコリン及びセロトニンの放出を調節することが示されており、このことは不安、うつ病、統合失調症及び肥満を含む様々な疾患の治療におけるNK-3リガンドの治療的有用性を示唆している。霊長類の脳での研究が、これらの疾患に関係する様々な領域においてNK-3 mRNAの存在が示されている。ラットの研究が、NK-3受容体が外側視床下部及び不確帯中のMCH−含有神経細胞上に位置することが示されており、このことはまた肥満へのNK-3リガンドの治療上の有用性を示唆している。
非ペプチドリガンドは各タキキニン受容体に対して開発されているが、公知の非ペプチドNK-3受容体拮抗薬は種選択性のような多くの問題に悩まされ、それがこれらの化合物を多くの適切な疾患モデルで評価する可能性を制限する。従って、新規な非ペプチドNK-3受容体リガンドが、治療薬剤としての使用及びNK-3 受容体調節の生物学的結果を調査するためのツールとしての使用にとって望ましい。
化合物、特にNK-3 受容体(NK-3r)に対して親和性を有するアルキルスルホンアミドキノリン誘導体が開示される。これらの化合物はNK-3受容体の活性の調節が有益である、うつ病、不安、統合失調症、認識障害、精神病、肥満、炎症性疾患（過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む）、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連する障害（月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺がん、及び精巣がんを含む）を含むが、これらに限定されない広範囲の疾患、障害及び状態の治療への可能性を有する。
開示されるNKー3受容体のリガンド、及びそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩は、式Ｉ：
Figure 0005165581
 （式中、
R1はH、C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-及びC1-4アルキルOC(O)-から選ばれ；
Aはフェニル又はC3-7シクロアルキル-であり；
R2は各々独立して、H、-OH、-NH2、-CN、ハロゲン、C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-、C1-6アルコキシ-及びC1-6アルコキシC1-6アルキル-から選ばれ；
ｎは1、2又は3であり；
R3は各々独立して、H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、ハロゲン、C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ- 及びC1-6アルコキシC1-6アルキル-から選ばれ；
ｍは1、2又は3であり；
ｒは0、1、2又は3であり；
R4はC1-4アルキル-、C1-6アルコキシC1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-及びE-(CH2)p-から選ばれ、ここでEは-NR6R7、-SR6、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、N+(O-)R6R7、-NR6SO2R7、アリール、及び1、2、3若しくは4個の窒素原子を有するN-若しくはC-結合5-若しくは6-員芳香族若しくは非芳香族の複素環式環又はそのN-オキシドから選ばれ、そしてpは0、1、2、3、4又は5であり；
R5は各々独立して、H、-OH、-CN、ハロゲン、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6及び-SO2R6から選ばれ；
ｑは1、2又は3であり；
ここで、
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C2-6 直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重又は三重結合を有するC3-7炭素環式基から選ばれ、ここで該基は非置換であるか、又は-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、アリール及びC1-3アルコキシ-から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されており；
R8はH、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はC3-5 シクロアルキル基から選ばれ、該基は非置換であるか、又は-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、アリール及びC1-3アルコキシ-から選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されており；
そして
R4がE-(CH2)p-でありそして該EがN若しくはC結合5-若しくは6-員の芳香族若しくは非芳香族複素環式環又はそのN-オキシドである場合、該Eは非置換であるか、又は独立して-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、C1-4アルキル-、C1-4アルコキシ-、C1-4アルキル-CO-、NR6R7、アリール及び1、2、3若しくは4個の窒素原子を有する5-若しくは6-員の芳香族若しくは非芳香族の複素環式環から選ばれる1、2若しくは 3個の置換基を有し；
そして
R1、R2、R3又はR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基である場合、該基は非置換であるか、又は各々独立して-OH、-NH2、-CN、フェニル及びハロゲンから選ばれる1、2、3、4若しくは 5個の置換基を有する）
の化合物である。
該化合物を含む薬学的組成物及び製剤、それらを単独で又は他の治療上活性な化合物又は物質と組み合わせて疾患又は状態の治療に使用する方法、それらを製造する方法およびそれらの製造に使用される中間体、それらの薬剤としての使用、それらの薬剤の製造における使用、及びそれらの診断及び分析目的の使用もまた開示される。特に、化合物、それらを含む組成物、及びそれらを、NK-3受容体が関っていると考えられる広範囲の疾患又は障害に関連する状態又は障害を治療又は予防するために使用する方法が開示される。
本発明の化合物は、公知の化合物よりも、生体内でより溶解性で、より容易に吸収されそしてより有効であり、副作用がより少なく、毒性がより低く、より効力があり、より選択性があり、より持続性であり、より代謝されにくく、そして／又はより良い薬物動態学的プロフィールを有するか、又は他の有用な薬理学的又は物理化学的性質を有するという利点を有する。本明細書に記載した機能活性についてのアッセイを使用すれば、本発明の化合物は、NK-3受容体に対して約１μＭ未満のIC50を有することが見いだされ、そして多くの化合物はNK-3受容体に対して約100ｎＭ未満のIC50を有することが見出される。
本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 0005165581
 （式中、
R1はH、C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-及びC1-4アルキルOC(O)-から選ばれ；
Aはフェニル又はC3-7シクロアルキル-であり；
R2は各々独立して、H、-OH、-NH2、-CN、ハロゲン、C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-、C1-6アルコキシ-及びC1-6アルコキシC1-6アルキル-から選ばれ；
Nは1、2又は3であり；
R3は各々独立して、H、-OH、-NH2、-NO2、-CN、ハロゲン、C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-及びC1-6アルコキシC1-6アルキル-から選ばれ；
ｍは1、2又は3であり；
ｒは0、1、2又は3であり；
R4はC1-4アルキル-、C1-6アルコキシC1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-及びE-(CH2)p-から選ばれ、ここでEは-NR6R7、-SR6、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、N+(O-)R6R7、-NR6SO2R7、アリール、及び1、2、3若しくは4個の窒素原子を有するN-若しくはC-結合5-若しくは6-員芳香族若しくは非芳香族の複素環式環又はそのN-オキシドから選ばれ、そしてpは0、1、2、3、4又は5であり；
R5は各々独立して、H、-OH、-CN、ハロゲン、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6及び-SO2R6から選ばれ；
ｑは1、2又は3であり；
R8はH、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はC3-5シクロアルキル基から選ばれ、該基は非置換であるか、又は-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、アリール及びC1-3アルコキシ-から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C26直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重又は三重結合を有するC3-7炭素環式基から選ばれ、ここで該基は非置換であるか、又は-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、アリール及びC1-3アルコキシ-から選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されており；
そして
R4がE-(CH2)p-でありそして該EがN若しくはC結合5-若しくは6-員の芳香族若しくは非芳香族の複素環式環又はそのN-オキシドである場合、該Eは非置換であるか、又は独立して-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、C1-4アルキル-、C1-4アルコキシ-、C1-4アルキル-CO-、-NR6R7、アリール及び1、2、3若しくは4個の窒素原子を有するN-若しくはC-結合5-若しくは6-員芳香族若しくは非芳香族の複素環式環若しくはそのN-オキシドから選ばれ、そして
R1、R2、R3又はR4がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基である場合、該基は非置換であるか、又は各々独立して-OH、-NH2、-CN、フェニル及びハロゲンから選ばれる1、2、3、4若しくは 5個の置換基を有する）
の化合物、それらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
特定の化合物は式II：
Figure 0005165581
 （式中、R1、A、R2、n、R3、m、R5、q、R4、及びR8は式Ｉで定義した通りである）
の化合物であり、かかる化合物は式Ｉでrが0の化合物、それらの生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
他の特定の化合物は、式Ｉで、R1、A、R2、n、R3、m、R5、q、r及びR8が式Ｉで定義した通りであり、R4がC3-7シクロアルキル-及びE-(CH2)p-から選ばれ、ここでEが-NR6R7、-SR6、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、N+(O-)R6R7、-NR6SO2R7、アリール及び1、2、3若しくは4個の窒素原子を有するN-若しくはC-結合5-若しくは6-員芳香族若しくは非芳香族の複素環式環又はそのN-オキシドから選ばれ、そしてpは0、1、2、3、4又は5である化合物、それらの生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
他の特定の化合物は、式Ｉで、R1、A、R2、n、R3、m、R5、q、r及びR4 が式Ｉで定義した通りであり、そしてR8がH、又は直鎖若しくは分岐鎖C1-5アルキル基、又はC3-5シクロアルキル基であって、これらの基が-OH、=O、-NH2、-CN、ハロゲン、アリール及びC1-3アルコキシ-から選ばれる１種又はそれ以上の基で置換された化合物、それらの生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
他の特定の化合物は、式Ｉ又はIIで、Aがフェニルである化合物である。
他の特定の化合物は、式IIで、
Aがフェニル；
R1がC1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-及びC1-4アルキルOC(O)-から選ばれ；
R2がH、ハロゲン及び非置換C1-6アルコキシ-から選ばれ；
R3がH又はハロゲン；
R8がH又はメチル；
N及びmが両方とも1；そして
R1又はR4がアルキル、シクロアルキル、又はアルコキシアルキル基である場合、該基は非置換であるか、又は各々独立して-OH、-NH2、-CN及びハロゲンから選ばれる1、2、3、4若しくは 5個の置換基を有する、
化合物、それらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
他の特定の化合物は、式IIで:
Aがフェニル；
R1がC1-4アルキル-及びC3-6シクロアルキル-から選ばれ；
R2がH、ハロゲン及び非置換C1-6アルコキシ-から選ばれ；
R3がH又はハロゲン；
R8がH又はメチル；
ｎ及びmが両方とも1；
R4がC1-4アルキル-及びE-(CH2)p-から選ばれ、ここでEは1、2、3又は 4個の窒素原子を有する置換又は非置換のN-結合5-又は6-員芳香族又は非芳香族の複素環式環であり、そして
R5がH、
である化合物、それらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
更に他の特定の化合物は、式IIにおいて:
Aがフェニル；
R1がエチル又はシクロプロピル；
R2がH、F及び-OCH3から選ばれ；
R3がH又はF；
R8がH；
n、m及びqがそれぞれ1、そして
R5が各々独立してH、-OH及びハロゲンから選ばれる、
化合物、それらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
更に他の特定の化合物は、式III又はIV：
Figure 0005165581
 （式中、R1、A、R2、n、R3、m、r、R4、R5及びqは式Ｉについて定義した通りである）
の化合物、それらの生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩である。
特定の化合物は下記から選ばれる:
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-エタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニルアミノ)-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-スルホニルアミノ)-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-シクロプロパンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸(シクロプロピル-フェニル-メチル)-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸[1-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸[シクロプロピル-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸(シクロプロピル-フェニル-メチル)-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸[1-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸[シクロプロピル-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-エタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニルアミノ)-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-スルホニルアミノ)-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-シクロプロパンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-シクロプロピル-フェニル-メチル)-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸[(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド；
3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸[(S)-シクロプロピル-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸((S)-シクロプロピル-フェニル-メチル)-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸[(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド；
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-キノリン-4-カルボン酸[(S)-シクロプロピル-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-アミド；
3-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸(1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
3-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
N-[(1S)-シクロプロピル(フェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド；
N-[(1S)-シクロプロピル(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド；
N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド；
N-[(1R, 2S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド；
N-[(S)-シクロプロピル(フェニル)メチル]-3-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド；及び
3-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド；
それらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩。
略語及び定義
他に指示がない限り、本明細書で使用するC1-6アルキルは、単独で又は他の基の一部として、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、t-ブチル、s-ブチル基を含むが、これらに限定されず、アルキル基は直鎖又は分岐鎖であり得る。
他に指示がない限り、本明細書で使用するC1-6アルコキシは、単独で又は他の基の一部として、-O-メチル、-O-エチル、-O-n-プロピル、-O-n-ブチル、-O-i-プロピル、-O-i-ブチル、-O-t-ブチル、-O-s-ブチル基を含むが、これらに限定されず、アルコキシ基は直鎖又は分岐鎖であり得る。
本明細書で使用するC3-6シクロアルキル基は、環式アルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
他に指示がない限り、本明細書で使用するC2-6アルケニルは、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル及び3-ブテニルを含むが、これらに限定されない。
他に指示がない限り、本明細書で使用するC2-6アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び3-ブチニルを含むが、これらに限定されない。
他に指示がない限り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を云う。
本明細書で使用するアリールはフェニル及びナフチルを含む。
本明細書で使用する芳香族又は非芳香族の複素環式環は、N-若しくはC-結合のフリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、インダニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
DCMとは、ジクロロメタンを云う。
EtOAcとは、酢酸エチルを云う。
EDCとは、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを云う。
EDTAとは、エチレンジアミン四酢酸を云う。
HEPESとは、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸一ナトリウム塩を云う。そして
TEAとは、トリエチルアミンを云う。
本明細書に記載した方法において、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、又は他の反応性の基は、標準的テキストであるGreene及びWutsによる“Protecting groups in Organic Synthesis”、3rd Edition (1999)に記載されたような保護基を使用して保護し得る。
外に記載がない限り、反応は不活性雰囲気、好ましくは窒素雰囲気下で行われ、通常約１ないし約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）の圧力で行われる。
本発明の化合物及び中間体は、標準的技法によりそれらの反応混合物から単離し得る。
述べることができる式Ｉの化合物の酸付加塩には、鉱酸の塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩；及び有機酸で形成された塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩が含まれる。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基、又はそれらの塩、エナンチオマー若しくは保護誘導体を１当量以上の適切な酸と反応させることにより生成させ得る。反応は、その塩が不溶性である溶媒若しくは媒体、又はその塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、又は溶媒の混合物中で行うことができ、該溶媒は減圧で又は凍結乾燥により除去し得る。反応は複分解工程であってよく、又はイオン交換樹脂上で行うことができる。
式Ｉのいくつかの化合物は互変異性体又はエナンチオマーの形態で存在し得るが、それらは全て本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体が、従来の技術、例えば分別結晶又はキラルHPLC、を使用して、化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。或いは、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を起こさない反応条件下での適切な光学活性な出発物質の反応により、製造し得る。
合成及びスキーム
式Ｉの化合物は、下記のスキームに示された方法により製造し得る。
Figure 0005165581
 スキーム1はrが０である化合物の合成、特に、R1がエチル、Aがフェニルそしてn、q及びmが0である実施例1の合成を示す。
Figure 0005165581
 スキーム2は、rが0より大の化合物の合成、特に実施例3の合成を示す。
一般に、本発明の化合物は、2-アミノ-1-フェニル-エタノン及びアルキルスルホニルクロリドをTEA及びDCMの存在下で反応させて、N-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-アルキルスルホンアミドを生成させ；該アルキルスルホンアミドをNaOH、及びエタノール中THFで処理して3-アルキルスルホニルアミノ-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸を生成させ、そして該カルボン酸をアリールアミンとEDCl及びHOBTの存在下で反応させて、式Ｉの化合物を生成させることにより製造し得る。
本発明の他の化合物は、ブロモアルキル-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸メチルエステルをDMF/THF中でNaN3で処理してそのアジド誘導体を生成させ；該誘導体をエタノール／水中でLiOHで処理してアジドカルボン酸を生成させ；該酸をアリールアミンとEDCl及びHOBTの存在下で反応させてアジドキノリンを生成させ；該アジドキノリンをエタノール中炭素上パラジウムで処理してアミンを生成させ、そして該アミン及びアルキルスルホニルクロリドをTEA及びDCMの存在下で反応させて式Ｉの化合物を生成させることにより製造し得る。
更なる側面では、本発明は、本明細書に記載の化合物で、原子の1個又はそれ以上が同じ元素の放射性同位体である化合物に関する。本発明のこの側面の特定の形態では、化合物はトリチウムで標識される。かかる放射性標識化合物は、放射性標識した出発物質を取り込むか、又はトリチウムの場合、水素を公知の方法でトリチウムに交換することにより合成される。公知の方法には、(1)求電子ハロゲン化、次いでトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元、例えばパラジウム触媒の存在下でトリチウムガスを用いた水素化、又は(2)トリチウムガス及び適切な有機金属（例えばパラジウム）触媒の存在下で達成される水素のトリチウムへの交換が含まれる。
トリチウムで標識した本発明の化合物は、NK-3受容体に結合しそしてその活性をアゴニスト作用、部分的アゴニスト作用、又はアンタゴニスト作用により調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。かかるトリチウム標識化合物は、かかる化合物の置換を測定してNK-3受容体に結合するリガンドの結合性を評価するアッセイで使用し得る。
更なる側面では、本発明は本明細書記載の化合物であって、更に1個又はそれ以上の放射性同位体の原子を含む化合物に関する。本発明のこの側面の特定の形態では、化合物は放射活性ハロゲンを含む。かかる放射性標識化合物は、公知の方法により放射性標識した出発物質を取り込むことにより合成される。本発明のこの側面の特定の実施態様は、放射性同位体が18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br又は82Brから選ばれるものである。本発明のこの側面の最も格別な実施態様は、放射性同位体が18Fのものである。放射性同位体の1又はそれ以上の原子を含むかかる化合物はポジトロン放射断層撮影(PET)リガンドとして、及びNK3受容体の部位を決定するための他の用途及び技術に有用である。
化合物の治療用途:
別の側面では、本発明は、本明細書に記載した式Ｉの化合物、並びにかかる化合物の治療及び治療に有用な組成物での使用に関する。
別の側面では、本発明は、NK-3受容体の作用を通して媒介される疾患を治療するための本明細書に記載した化合物の使用を包含する。かかる側面は、NK-3受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防方法を包含し、該方法は本発明の拮抗化合物の治療有効量を上記疾患又は状態に罹患している対象(subject)に投与することを含む。
本発明のこの側面の一実施態様は、疾患の治療又は予防方法であり、ここで該疾患は、うつ病、不安、統合失調症、認識障害、精神病、肥満、炎症性疾患（過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む）、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連する障害（月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺がん、又は精巣がんを含む）であり、式Ｉの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の更なる側面は、NK-3受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防における本発明の化合物、それらのエナンチオマー又はそれらの薬学的許容塩の使用である。治療し得る特定の疾患又は状態は、うつ病、不安、統合失調症、認識障害、精神病、肥満、炎症性疾患（過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む）、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連する障害（月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺がん、及び精巣がんを含む）である。更に特定の実施態様は、不安、うつ病、統合失調症、及び肥満の治療又は予防における化合物の使用を包含する。
本発明の更なる側面は、本明細書に述べた疾患又は状態を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物、それらのエナンチオマー又はそれらの薬学的許容塩の使用である。
本発明のこの側面の特定の実施態様は、うつ病、不安、統合失調症、認識障害、精神病、肥満、炎症性疾患（過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む）、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連する障害（月経困難症、良性前立腺過形成、前立腺がん、及び精巣がんを含む）を治療又は予防するための薬剤の製造におぇる本発明化合物の使用である。
薬学的組成物
本発明の化合物、そのエナンチオマー、及びその薬学的許容塩は、単独で、又は経腸若しくは非経口投与用の適切な医薬製剤の形態で使用し得る。本発明の更なる側面によると、本発明の化合物を好ましくは８０質量％未満、更に好ましくは５０質量％未満で、不活性の薬学的に許容される賦形剤、滑沢剤又は担体と混合して含む薬学的組成物が提供される。
賦形剤、滑沢剤及び担体の例は：
− 錠剤及び糖衣錠には：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸；
− カプセルには：酒石酸又はラクトース；
− 注射可能な液剤には：水、アルコール、グリセリン、植物油；
− 坐薬には：天然又は硬化油又はワックス
である。
かかる薬学的組成物の調製法もまた提供され、該方法は、成分を互いに混合又は調合し、そして混合した成分を錠剤又は坐剤に成形するか、成分をカプセル中に封入するか、又は成分を溶解して注射可能な液剤を形成することを含む。
薬学的に許容される誘導体には溶媒和物及び塩が含まれる。例えば、本発明の化合物は、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸を含む従来の薬学的に許容される酸のような酸と酸付加塩を形成し得る。
述べることができる式Ｉの化合物の酸付加塩には、鉱酸の塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩；及び有機酸とで形成された塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、及びフマル酸塩、が含まれる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基、又はそれらの塩、エナンチオマー若しくは保護誘導体を１当量以上の適当な酸と反応させることにより生成させ得る。反応は、その塩が不溶性である溶媒若しくは媒体、又はその塩が溶解性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくはジエチルエーテル、又は溶媒の混合物中で行うことができ、該溶媒は減圧で又は凍結乾燥により除去し得る。反応は、複分解工程であってよく、又はイオン交換樹脂上で行うことができる。
本明細書に述べた使用、方法、薬剤及び組成物に関して、使用される化合物の量及び投与される用量は勿論、使用される化合物、投与方法及び所望の治療により変動する。しかしながら、一般に、本発明の化合物を約0.1mgから約20mg／kg（動物体重）の日用量で投与した場合、満足な結果が得られる。かかる用量は分割した用量で１日１〜４回、又は持続放出形態で与えてもよい。人間には、１日の全投与量は、5mg〜1,400mg、更に好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は、化合物2mg〜1,400mgを、固体又は液体の薬学的担体、滑沢剤及び賦形剤と混合して含む。
本発明のいくつかの化合物は互変異性体、エナンチオマー、立体異性体又は幾何異性体の形態で存在し得、それらは全て本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は従来法、例えば分別結晶又はキラルHPLC、を用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。或いは、個々のエナンチオマーは、適当な光学活性な出発物質を、ラセミ化を起こさない反応条件下で反応させて製造し得る。
本発明の典型的化合物はスキーム１に記載した方法と同様な方法により製造し得る。当業者であれば、多くの適切なアミン及び酸クロリド及びカルボン酸を使用して、本明細書で式Ｉとして記載した主題の範囲内の化合物を製造し得ることを容易に理解するであろう。
典型的化合物
理解の明確化のための、式示及び実施施とした典型的化合物及び方法により、本発明を説明する。しかしながら、当業者には、本発明の化合物、製法及び方法の教示を熟考することにより、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、それらの修飾及び変更をなし得ることは明らかである。
実施例１：3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド(1) (実施例1における識別番号はスキーム１を参照)
Figure 0005165581
 3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸 (1c)(342 mg, 1.0 mmol)、HOBT水和物(231 mg, 1.5 mmol)、4-メチルモルホリン(276 μL, 1.5 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液にEDCI(289 mg, 1.5 mmol)をRTでN2下で加えた。次に(S)-1-フェニルプロピルアミン(135 mg, 1.0 mmol)を加え、そして反応混合物をRTで12時間攪拌した。全溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで15-25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、標題の化合物(70 mg, 15%)を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H), 1.97 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 5.47 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.42 (m, 2H). MS APCI, m/z = 460 (M+1)。LCMS: 2.51 min。
出発酸、3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(1c)を下記の方法で製造した：
N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)メタンスルホンアミド(1b)
2-アミノ-1-フェニルエタノンヒドロクロリド(1a)(1715 mg, 10 mmol)のDMF(20 mL)溶液にTEA(2.8 mL, 20 mmol)を加えた。氷-水浴下冷却して、メチルスルホニルクロリド(0.77 mL, 10 mmol)をゆっくり加え、そして反応混合物をRTで12時間攪拌した。混合物をジクロロメタンとブラインの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次に減圧下で濃縮して標題の化合物(2100 mg, 98%)をオフホワイト色の固体として得た。MS APCI, m/z = 214 (M+1)。LCMS: 1.19 min。
3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(1c)
イサチン(441 mg, 3 mmol)に水酸化ナトリウム(1.15 g, 29.0 mmol)の水(2.5 mL)溶液を加えた。生じた褐色沈殿物を85℃に加熱する前にRTで20分間激しく攪拌した。次にN-(2-オキソ-2-フェニルエチル)メタンスルホンアミド(1b)(639 mg, 3.0 mmol)のエタノール/THF/水(6.3 mL/1.25 mL/6.3 mL)溶液を30分にわたって滴下して加えた。反応混合物を85℃で更に4時間攪拌した後RTに冷却した。全有機溶媒を減圧下で除去し、そして水性残留物を約６ｍｌの容量に減少させた。水性残留物をエーテル(3 x 10 mL)で洗い、そして次に水性残留物を冷却しながら酢酸でpH4に酸性化した。生成した沈殿物を集め、水で洗い、そして乾燥して、標題の化合物を固体として得た(721 mg, 70.3%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.11 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 10.03 (b, 2H). MS APCI, m/z = 343 (M+1)。LCMS: 1.07 min。
実施例２：3-(メチルスルホニルアミノ-メチル)-2-フェニル-キノリン-4-カルボン酸((S)-1-フェニル-プロピル)-アミド(実施例2及び3の識別番号はスキーム２を参照)。
Figure 0005165581
 3-(アミノメチル)-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド(2e)(197 mg, 0.5 mmol)のDCM(30 ml)溶液にトリエチルアミン(140μL, 1.0 mmol)をN2下で加えた。氷-水浴で冷却して、メタンスルホニルクロリド(39μL, 0.51 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物をRTで更に2時間攪拌した。混合物をブライン(10 mL)で洗い、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより15-25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、標題の化合物(79 mg, 42%)を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.25 (q, 1H), 6.66 (b, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.20 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 474 (M+1)。LCMS: 2.16 min。
実施例３：3-｛[(エチルスルホニル)アミノ]メチル｝-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0005165581
 実施例2に記載した手順と同様な手順を使用し、しかし成分としてエタンスルホニルクロリド(48.6μL, 0.51 mmol)を使用して、標題の化合物を白色固体として得た(90 mg, 38%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.92 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.04 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.17 (q, 1H), 5.48 (b, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.17 (m, 2H). MS APCI, m/z = 488 (M+1)。LCMS: 2.24 min。
実施例２及び３のための出発アミン、3-(アミノメチル)-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミドを下記の方法で製造した：
3-(アジドメチル)-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸メチル(2b)
3-(ブロモメチル)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシレート(2a)(2000 mg, 5.618 mmol)のTHF/DMF(50 mL/10 mL)溶液にナトリウムアジド(402 mg, 6.18 mmol)を加え、そして反応混合物をRTでN2下にて12時間攪拌した。全溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルとブラインの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標題の化合物(1781 mg, 99.7%)をオフホワイト色の固体として得た。MS APCI, m/z = 319 (M+1)。LCMS: 2.34 min。
3-(アジドメチル)-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(2c)
3-(アジドメチル)-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸メチル(2b)(1781 mg, 5.0 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(674 mg, 28.1 mmol)の水（25 mL）溶液を加えた。反応混合物を還流しながら4時間攪拌し、そして残留物を1N HClでpH 2に酸性化した。反応混合物の容量を減圧下で減少させた。得られた水性相を酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機相を分離し、そしてブライン(20 ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、標題の化合物(1200 mg, 66 %)をオフホワイト色の固体として得た。MS APCI, m/z = 305 (M+1)。LCMS: 1.09 min。
3-(アジドメチル)-2-フェニル-N-[(1s)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド(2d)
3-(アジドメチル)-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(2c)(997 mg, 3.28 mmol)、HOBT水和物(760 mg, 4.92 mmol)、4-メチルモルホリン(551μL, 4.92 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にEDC(960 mg, 4.92 mmol)をRTでN2下で加えた。次に(S)-1-フェニルプロピルアミン(488.5 mg, 3.62 mmol)を加え、反応混合物をRTで12時間攪拌した。全溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより、15-25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、標題の化合物(1000 mg, 73%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 5.17 (q, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.72 (b, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.49 (m, 2H). MS APCI, m/z = 422 (M+1)。LCMS: 2.47 min。
3-(アミノメチル)-2-フェニル-N-[(1s)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド(2e)
3-(アジドメチル)-2-フェニル-N-[(1s)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド(2d)(1000 mg, 2.37 mmol)のエタノール(200 mL)溶液にPd/C(10 %, 1190 mg)及びHCl(2N, 2.5 mL)を加えた。反応混合物を50 psi H2 下でRTにて1.5時間水素化した。触媒を珪藻土の厚い層を通してろ過して除去し、フィルターをエタノールで洗い、そして洗浄液とエタノール溶媒を合わせ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及びエーテルから結晶化させて、標題の化合物(940 mg, 92 %)を塩化水素塩として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.92 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.18 (b, 3H), 4.39 (t, 2H), 5.16 (q, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.44 (m, 2H). MS APCI, m/z = 396 (M+1)。LCMS: 1.70 min。
実施例４：3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド
Figure 0005165581
 3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド(1)(459 mg, 1.0 mmol)の5 mlDMF溶液にCs2CO3(325.8 mg, 1.0 mmol)及びCH3I(62.3μL, 1.0 mmol)を加えた。反応混合物をRTでN2下にて2時間攪拌した。全溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をエーテル/CH2Cl2から再結晶化させることにより精製して、標題の化合物(210 mg, 44.4%)を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 5.10 (q, 1H), 5.14 (b, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.42 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 474 (M+1)。LCMS:2.32 min。
実施例５：N-[(1S)-シクロプロピル(フェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド (3)
Figure 0005165581
 (S)-1-シクロプロピル-1-フェニルメタンアミンをアミン成分として使用する以外は実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、標題の化合物(3)を白色固体として得た(50%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.44 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 4.76 (q, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.42 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 472 (M+1)。LCMS: 2.21 min。
実施例６：N-[(1S)-シクロプロピル(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド (4)
Figure 0005165581
 (S)-1-シクロプロピル-1-(3-フルオロフェニル)メタンアミンをアミン成分として使用する以外は実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、標題の化合物(4)を白色固体として得た(35%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.46 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 4.99 (q, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (m, H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.42 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 490 (M+1)。LCMS: 2.24 min。
実施例７：N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド (5)
Figure 0005165581
 (1S)-1-シクロヘキシルエタンアミンをアミン成分として使用する以外は実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、標題の化合物(5)を白色固体として得た(36%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.12-1.16 (m, 4H), 1.26 (d, 2H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 4.23 (q, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.14 (d, 1H). MS APCI, m/z = 452 (M+1)。LCMS: 2.30 min。
実施例８：N-[(1R, 2S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド(6)
Figure 0005165581
 3-メタンスルホニルアミノ-2-フェニル-4-カルボン酸 (1c) (250 mg, 0.73 mmol), HOBt水和物(148 mg, 1.1 mmol), 4-メチルモルホリン(160μL, 1.46 mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液にEDCI(210 mg, 1.1 mmol)をRTでN2下にて加えた。塩化メチレン(5 mL)中の(1R, 2S)-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-オール塩酸塩及び4-メチルモルホリン(193μL, 1.75 mmol)の混合物を加え、そして反応混合物をRTで16時間攪拌した。溶液を水に対して分配し、そして塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に添加したシリカと共に減圧下で濃縮した。続いて化合物からシリカを溶離して除き、クロマトグラフィーを行い、15-30%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して、標題の化合物(167 mg, 48 %)を得た。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.69 (d', J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.47 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 4H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) MS APCI, m/z=476.1 (M+1)。LCMS:1.86 min。
出発アミン、(1R, 2S)-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-オール塩酸塩を(1S, 2S)-(-)-1-フェニルプロピレンオキシドから公知の方法で製造した。
実施例９：3-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド (7)
Figure 0005165581
 3-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸を酸成分として使用する以外は実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、標題の化合物(7)を白色固体として得た(85%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.79-0.82 (m, 2H), 0.95 (t, 3H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 5.19 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)。MS APCI, m/z = 486 (M+1)。LCMS: 2.31 min。
実施例10：N-[(S)-シクロプロピル(フェニル)メチル]-3-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド (8)
Figure 0005165581
 3-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸を酸成分として使用する以外は実施例1に記載した手順と同様の手順を使用して、標題の化合物(8)を白色固体として得た(45%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.43 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.79-1.11 (m, 4H), 0.95 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.75 (q, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)。MS APCI, m/z = 498 (M+1)。LCMS: 2.37 min。
生物学的試験
NK-3受容体結合活性：
一般に、NK-3r結合活性は、Krauseら (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 310-315, 1997)に記載されたようにして行うアッセイを用いて評価し得る。NK-3rの相補的DNAを、ヒト視床下部RNAから標準的手順を用いてクローニングする。受容体cDNAを、チャイニーズハムスター卵巣細胞系にトランスフェクションした適切な発現ベクターに挿入し、そして安定に発現するクローン細胞系を単離し、特性決定して実験に使用できる。
細胞は、当業者に知られた技法により組織培地中で増殖させ、そして低速遠心分離により回収し得る。細胞ペレットを均質化し、全細胞膜を高速遠心分離により単離し、そして緩衝生理食塩水に懸濁し得る。一般に、受容体結合アッセイは、適した量の精製した膜標本を試験化合物の存在下又は不存在下で[125I]-メチルPhe7-ニューロキニンＢと一緒にインキュベートすることにより行い得る。膜タンパク質を急速ろ過により採取し、そして放射性活性をβ−プレートシンチレーションカウンターで定量し得る。非特異性結合は特異性結合から、適切な対照を用いることにより区別し得、そして化合物の発現受容体に対する親和性を、いろいろな濃度の化合物を用いることにより決定し得る。
クローン化NK-3受容体をトランスフェクションしたCHO細胞からの膜の調製：
ヒトNK-3 受容体遺伝子を、他のヒトNK受容体について記載した方法(Aharonyら, Mol. Pharmacol. 45:9-19, 1994； Cacceseら, Neuropeptides 33, 239-243, 1999)と同様の方法を用いてクローン化した。クローン化NK-3受容体のDNA配列は、コーディング配列のヌクレオチド1320にサイレントT>C一塩基変化を有する公表された配列(Buellら、FEBS Letts. 299,90-95, 1992； Huangら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 184,966-972, 1992)と異なった。変化はサイレントなので、クローン化された遺伝子は、公表された配列と同一の、コードされたNK-3 受容体タンパク質の一次アミノ酸配列を与える。受容体cDNAを用いて、標準的方法によりCHO-K1細胞をトランスフェクションし、そして受容体を安定に発現するクローンを単離しそして特性決定した。これらの細胞からの原形質膜を公表されたようにして(Aharonyら、1994)調製した。
細胞を採取しそして遠心分離して培地を除去した。ペレット化細胞を、50mM tris-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、10mM EDTA及びプロテアーゼ阻害剤(0.1 mg/mlの大豆トリプシン阻害剤、及び1mMのヨードアセトアミド)から成るバッファ中で均質化した(Brinkman Polytron、氷上で3回の15秒バースト)。ホモジネートを1000xgにて10分間4℃で遠心分離して細胞残屑を除去した。ペレットを均質化バッファで1回洗った。上清を合わせ、そして40,000xgにて20分間4℃で遠心分離した。膜含有ペレットを前のようにポリトロン（Polytron）を用いて均質化した。懸濁液を40,000xgにて20分間4℃で遠心分離し、ペレットをバッファ(20mM HEPES, pH7.4, 3mM MgCl2、30mM KCl及び100μMチオルファン(thiorphan)を含有)中に懸濁させ、そしてタンパク質濃度を測定した。次に膜懸濁液を、0.02% BSAを含むバッファを用いて3mg/mlに希釈し、急速冷凍した。サンプルを使用するまで-80℃に保存した。
NK-3受容体の結合活性のアッセイ：
[125I]-MePhe7-NKBを用いる受容体結合アッセイ法は、Aharonyら、J. Pharmacol. Expe
r. Ther., 274:1216-1221, 1995に記載された方法を変更した。
競合実験を、膜(2μgタンパク質/反応)、試験競合物、及び[125I]-MePhe7NKB (0.2 nM)を含むアッセイバッファ(50mM tris-HCl, 4mM MnCl2, 10μM チオルファン, pH7.4) 0.2 mL中で行った。非標識の相同体リガンド(0.5μM)を使用して非特異性結合を規定した。インキュベーションを25℃にて90分間行った。受容体−結合リガンドを、パッカードハーベスター(Packard Harvester)で真空濾過して、0.5% BSAに前浸漬したGF/Cプレート上に単離した。プレートを0.02M Tris、pH 7.4で洗った。平衡結合定数(KD及びKi)、受容体密度(Bmax)の計算、及び統計分析を先の文献(Aharonyら、1995)のようにして、GraphPadプリズム又はIDBS XLfitソフトウェアを使用して実施した。
NK-3機能活性：
一般に、NK-3機能活性は、安定にNK-3r-を発現する細胞系中でカルシウム動員アッセイを用いて評価し得る。メチルPhe7-ニューロキニンBアゴニストにより誘導されるカルシウム動員は、FLIPR(Molecular Dvices社)機器を用いて、製造者によって記載された方法で監視し得る。アゴニストを細胞に添加し、蛍光反応を最大5分連続的に記録し得る。アンタゴニストの作用を、メチルPhe7-ニューロキニンBアゴニストの投与前に細胞を予備インキュベートすることにより評価し得る。アゴニストの作用を、かかる系内のそれらの固有活性を観察することにより評価し得る。
NK-3機能活性のアッセイ：
NK-3受容体発現CHO細胞を増殖培地(HamのF12倍地、10% FBS、2mMのL-グルタミン、及び50mg/mLのハイグロマイシンB)中に維持した。アッセイの1日前に、細胞を2 mMのL-グルタミンを有するウルトラカルチャー(Ultraculture)培地(Cambrex Bio Science)中の384-穴プレートに分配して、70-90%密集度を達成した。NK-3受容体-誘発カルシウム動員を定量するために、細胞をまず、ハンクの平衡塩類溶液、15 mMのHEPES、及び2.5 mMのプロベネシド、pH7.4から成るアッセイバッファで洗った。次に細胞にアッセイバッファ中でFluo4/AM色素 (4.4μM)をローディングした。細胞を1時間インキュベートし、そして次にアッセイバッファで洗い、0.02-300 nMのセンクチド(senktide)に曝露し、そして蛍光反応をFLIPR機器(Molecular Devices Corporation)を用いて記録した。アゴニスト反応の拮抗作用を定量するために、細胞を、濃度を変えた試験化合物を用いて2-20分間予備インキュベートし、次に単独で約70%の最大カルシウム反応を引き出す濃度である2 nMのセンクチドに曝露した。得られたデータを、XLfitソフトウェア(IDBS製造社)を用いて分析して、EC50値及びIC50値を決定した。

Claims (2)

  1. 3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミド又はその薬学的許容塩である化合物。
  2. 3-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]キノリン-4-カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
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