KR20090122253A - 퀴놀린 유도체, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 중추신경계 및 말초 질환의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

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존 피. 맥컬리
토마스 알. 심슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009057535200-PCT00043
(식 중, R1, R2, n 및 R3은 명세서에 기재된 바와 같음).
퀴놀린 유도체, 타키키닌, 뉴로키닌-3 (NK-3) 수용체

Description

퀴놀린 유도체, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 중추신경계 및 말초 질환의 치료에서의 이의 용도 {QUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND THEIR USE IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND PERIPHERAL DISEASES}
본 발명은 퀴놀린 유도체, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 중추신경계 및 말초 질환 또는 장애의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 CNS 작용제의 효과를 증강시키기 위해 하나 이상의 다른 CNS 작용제와 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 세포 표면 수용체의 국재화에 대한 프로브로서 유용하다.
타키키닌 수용체는 집합적으로 "타키키닌"인 물질 P (SP; Substance P), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)를 포함하는 구조적으로 관련된 일군의 펩티드의 표적이다. 타키키닌은 중추신경계 (CNS) 뿐 아니라 말초 조직에서 합성되는데, 이들은 다양한 생물학적 활성을 나타낸다. 뉴로키닌-1 (NK-1), 뉴로키닌-2 (NK-2) 및 뉴로키닌-3 (NK-3) 수용체로 명명된 3개의 타키키닌 수용체가 공지되어 있다. NK-1 및 NK-2 수용체는 매우 다양한 말초 조직에서 발현되며 NK-1 수용체는 또한 CNS에서도 발현되지만, NK-3 수용체는 주로 CNS에서 발현된다.
뉴로키닌 수용체는 CNS 및 말초에서의 흥분성 뉴런 신호 (예, 통증 신호)의 전달, 평활근 수축성 활성의 조절, 면역 및 염증성 반응의 조절, 말초 혈관계의 확장을 통한 저혈압 작용의 유도, 및 내분비선 및 외분비선 분비의 자극을 포함하는 다양한 타키키닌-자극된 생물학적 효과를 매개한다.
CNS에서, NK-3 수용체의 활성화는 도파민, 아세틸콜린 및 세로토닌 방출을 조절하는 것으로 밝혀져 있는데, 이는 불안증, 우울증, 정신분열증 및 비만증을 포함하는 다양한 장애 치료에서의 NK-3 리간드에 대한 치료적 유용성을 암시한다. 영장류 뇌의 연구에서는 이러한 장애와 관련된 다양한 영역에서의 NK-3 mRNA의 존재를 밝혀냈다. 래트의 연구에서는 측면 시상하부 및 불확정 구역에서의 MCH-함유 뉴런에 위치된 NK-3 수용체를 밝혀냈는데, 이는 또한 비만증에 대한 NK-3 리간드의 치료적 유용성을 암시한다.
비펩티드 리간드가 타키키닌 수용체 각각에 대해 발견되었지만, 공지된 비펩티드 NK-3 수용체 길항제에는 많은 적절한 질환 모델에서의 이러한 화합물을 평가하는 가능성을 제한하는 종 선택성과 같은 많은 문제점이 있다. 따라서 새로운 비펩티드 NK-3 수용체 리간드가 치료제로서 및 NK-3 수용체 조절의 생물학적 결과를 연구하기 위한 수단으로서 사용하기에 바람직하다.
발명의 요약
NK-3 수용체 (NK-3r)에 대해 친화성을 갖는 퀴놀린 화합물의 특정 부분입체이성질체가 개시되어 있다. 상기 화합물은, NK-3 수용체의 활성의 조절이 유리한 질환인 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만, 염증성 질환 (과민 성 대장 증후군 및 염증성 대장 장애를 포함함), 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐 관련 장애 (월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 포함함)를 포함하지만 이에 국한되지는 않는 광범위한 질환, 장애 및 상태의 치료에 대한 잠재성을 갖는다.
하기 화학식 I의 3-치환된 화합물의 특정 부분입체이성질체인 NK-3 수용체에 대한 리간드, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이 개시된다:
Figure 112009057535200-PCT00001
상기 식 중,
R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 제제, 이를 단독으로 또는 기타 치료 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 사용하여 질환 및 상태를 치료하는 방법, 이를 제조하기 위해 사용되는 방법 및 중간체, 약제로서의 이의 용도, 약제의 제조에서의 이의 용도, 및 진단 및 분석 목적을 위한 이의 용도가 또한 개시되어 있다. 특히, 화합물, 이를 함유하는 조성물, 및 NK-3 수용체가 역할을 하는 것으로 여겨지는 광범위한 질환 또는 장애와 관련된 상태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 이의 사용 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 퀴놀린 중심의 3-위치에 특정 부분입체이성질현상을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다. 더욱 구체적으로, 이러한 화합물은 3-위치에 부착된, O가 S에 결합되고 고립 전자쌍이 키랄 중심을 구성하는 -SO-R1 잔기를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112009057535200-PCT00002
상기 식 중,
R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
특정 화합물은 R1이 C1 - 4알킬-로부터 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
다른 특정 화합물은 R1이 C3 - 6시클로알킬-로부터 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
다른 특정 화합물은 R2가 각 경우에서, H, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
다른 특정 화합물은 R2가 각 경우에서, H 또는 F로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
다른 특정 화합물은 R1이 C1 - 4알킬-로부터 선택되고, R2가 각 경우에서, H 또는 F로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
다른 특정 화합물은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
이외의 다른 특정 화합물은 R1이 C3 - 6시클로알킬-로부터 선택되고, R2가 각 경우에서, H 또는 F로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.
다른 특정 화합물은 하기 화학식 II에 따른 거울상이성질체, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009057535200-PCT00003
(식 중, R1, R2, n 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
다른 특정 화합물은 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009057535200-PCT00004
Figure 112009057535200-PCT00005
(식 중, 아래로 향한(down-wedge) 결합 및 위로 향한(up-wedge) 결합은 이중 결합이고, R1, R2, n 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
2개의 부분입체이성질체로의 라세미체의 분획화는 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물이 일반적으로, 상응하는 화학식 IV 또는 화학식 III의 화합물보다 실질적으로 더 큰, 10배 내지 100배 더 큰 활성을 갖는다는 것을 나타낼 것이다. 활성 화합물의 절대 배열은 알려지지 않았으나, 당업자는 본원에 제공된 지침에 의해 과도한 실험 없이 더 활성이고 덜 활성인 화합물을 손쉽게 수득할 수 있다.
특정 화합물은 표 1에 기재된 화합물, 및 그의 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 이들이 공지된 화합물에 비하여 더 가용성이고, 생체내에서 더 쉽게 흡수되어 더 효능 있고, 더 적은 부작용을 야기하고, 덜 독성이고, 더 강력하고, 더 선택적이고, 더 오래 작용하고, 덜 대사되고/거나 더 양호한 약동학 프로파일을 가지거나, 또는 다른 유용한 약리학적 또는 물리화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 갖는다. 본원에 기재된, 기능적 활성에 대한 분석의 이용시, 부분입체이성질체 화합물은 NK-3 수용체에 대하여 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌고, 다수의 화합물은 NK-3 수용체에 대하여 약 10 nM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
약어 및 정의
본원에서 사용시, C1 - 6알킬은 단독이든지 또는 다른 기의 일부이든지 간에, 달리 나타내지 않으면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸 잔기를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니고, 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
본원에서 사용시, C1 - 6알콕시는 단독이든지 또는 다른 기의 일부이든지 간에, 달리 나타내지 않으면, -O-메틸, -O-에틸, -O-n-프로필, -O-n-부틸, -O-i-프로필, -O-i-부틸, -O-t-부틸, -O-s-부틸 잔기를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니고, 알콕시기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
본원에서 사용시, C3 - 6시클로알킬기는 시클릭 알킬 잔기인 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용시, C2 - 6알케닐은 달리 나타내지 않으면, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용시, C2 - 6알키닐은 달리 나타내지 않으면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용시, 할로 또는 할로겐은 달리 나타내지 않으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용시, 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용시, 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 N- 또는 C-결합된 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 인다닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조[b]티오페닐, 벤족사졸릴 또는 벤즈티아졸릴을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
rt 또는 RT는 실온을 나타낸다.
DCM은 디클로로메탄을 나타낸다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타낸다.
EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 나타낸다.
EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산을 나타낸다.
HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산, 모노나트륨 염을 나타낸다.
TEA는 트리에틸아민을 나타낸다.
본원에 기재된 방법에서, 필요에 따라, 히드록시, 아미노, 또는 기타 반응성 기는 표준 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에 기재된 바와 같이 보호기의 사용으로 보호될 수 있다.
달리 나타내지 않으면, 반응은 불활성 분위기 하에서, 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행되며, 보통은 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 주변 압력 (약 1 기압)에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 이의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들어, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염; 및 유기산과 함께 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 보호된 유도체를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있으며, 이는 진공에서 또는 동결건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 복분해 공정일 수 있거나, 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어, 분별 결정, 또는 키랄 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리시킴으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 라세미화를 야기하지 않을 반응 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 개별적 거울상이성질체를 제조할 수 있다.
합성 및 반응식
퀴놀린에 직접적으로 부착된 황을 갖는 화학식 I의 화합물은 반응식 A에 제시된 바와 같이, 적합한 커플링화제 시스템, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸의 존재 하에 3-알킬술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산을 적절한 아민과 반응시켜 3-알킬술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 (알킬)-아미드 를 수득하고, 상기 화합물을 나트륨 퍼요오데이트와 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 상응하는 술폭시드를 수득하거나 또는 메타-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 상응하는 술폰을 수득함으로써 제조할 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 형성하기 위한 예시적 방법은 하기 반응식 A에 제시되어 있다.
Figure 112009057535200-PCT00006
추가 측면에서, 본 발명은 원자들 중 하나 이상이 동일한 원소의 방사선동위원소인 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특별한 형태에서, 화합물은 삼중수소로 표지된다. 이러한 방사선-표지된 화합물은 방사선-표지된 출발 물질을 혼입시키거나, 또는 삼중수소의 경우, 공지된 방법으로 수소를 삼중수소로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후 삼중수소 공급원의 존재하에 할로겐의 환원, 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재하에 삼중수소 기체로의 수소화, 또는 (2) 삼중수소 기체 및 적합한 유기금속 (예를 들어, 팔라듐) 촉매의 존재하에 수행된 삼중수소로의 수소의 교환을 포함한다.
삼중수소로 표지된 본 발명의 화합물은 NK-3 수용체에 결합하고, 효능작용, 부분적 효능작용 또는 길항작용에 의해 이의 활성을 조절하는 신규한 의학적 화합 물의 개발에 유용하다. 이러한 삼중수소-표지된 화합물은 상기 화합물의 치환을 측정하여 NK-3 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가하는 분석법에서 사용될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 방사선동위원소 원자를 추가적으로 포함하는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특별한 형태에서, 화합물은 방사성 할로겐을 포함한다. 이러한 방사선-표지된 화합물은 공지된 방법에 의해 방사선-표지된 출발 물질을 혼입시킴으로써 합성된다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태에서는 방사선동위원소가 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 또는 82Br로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 측면의 가장 특별한 실시양태에서는 방사선동위원소가 18F이다. 하나 이상의 방사선동위원소 원자를 포함하는 상기 화합물은 양전자 방출 단층촬영술 (PET)의 리간드로서 및 NK-3 수용체의 위치를 측정하기 위한 기타 용도 및 기술에 유용하다.
본 발명의 화합물의 치료 용도:
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물, 및 치료에 있어서 및 치료에 유용한 조성물에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 NK-3 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료를 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도를 포함한다. 이러한 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 길항제 화합물을 NK-3 수용체의 조절이 유리한 질환 또는 상태를 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태는 약리학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 대장 장애를 비롯한 염증성 질환, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 또는 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐 관련 장애의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 NK-3 수용체의 조절이 유리한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서의, 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 치료될 수 있는 구체적인 질환 및 상태는 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 대장 장애를 비롯한 염증성 질환, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐 관련 장애이다. 더욱 구체적인 실시양태는 불안증, 우울증, 정신분열증 및 비만증의 치료 또는 예방에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 본원에 언급된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제 제조에서의, 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 본 발명의 이러한 측면의 구체적인 실시양태는 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 대장 장애를 비롯한 염증성 질환, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불 순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐 관련 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.
제약 조성물
본 발명의 화합물, 그의 거울상이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 장내 또는 비경구 투여를 위해 그 자체로 또는 적절한 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가 측면에 따라, 바람직하게는 80 중량％ 미만, 더욱 바람직하게는 50 중량％ 미만의 본 발명의 화합물을 불활성 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제, 윤활제 및 담체의 예는 다음과 같다:
- 정제 및 당제에서 : 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
- 캡슐제에서 : 타르타르산 또는 락토스;
- 주사액제에서 : 물, 알콜, 글리세린, 식물성 오일;
- 좌제에서 : 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.
성분들을 함께 혼합 또는 배합시키고, 혼합된 성분들을 정제 또는 좌제로 형성하거나 성분들을 캡슐제로 캡슐화시키거나 또는 성분들을 용해시켜 주사액제를 형성하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법 또한 제공된다.
제약상 허용되는 유도체는 용매화물 및 염을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 산, 예컨대 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산을 비롯한 통상의 제약상 허용되는 산과 산 부가염을 형성할 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들어, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염; 및 유기산과 함께 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 보호된 유도체를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있으며, 이는 진공에서 또는 동결건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 복분해 공정일 수 있거나, 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
본원에 언급된 용도, 방법, 약제 및 조성물에 대해, 사용되는 화합물의 양 및 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 통상적으로는, 본 발명의 화합물을 동물 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 1일 투여량으로 투여할 때 만족스런 결과를 얻는다. 이러한 용량은 1일 1회 내지 4회의 분할된 용량으로 또는 서방형(sustained release form)으로 주어질 수 있다. 인간에 대해, 1일 총 용량은 5 mg 내지 1,400 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg이며, 경구 투여에 적합한 단위 투여형은 고체 또는 액체 제약 담체, 윤활제 및 희석제와 혼합된 화합물을 2 mg 내지 1,400 mg 포함한다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 또다른 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티온이속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ii) 비정형 항정신병제, 예를 들어 퀘티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(iii) 항정신병제, 예를 들어 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리긴, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(iv) 항불안제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(v) 항경련제, 예를 들어 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vi) 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 도네페질, 메만틴, 타크린 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vii) 파킨슨병 치료제, 예를 들어 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 신타제 억제제 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(viii) 편두통 치료제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ix) 뇌졸중 치료제, 예를 들어 아브식시맵, 악티바세, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(x) 요실금 치료제, 예를 들어 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xi) 신경병성 통증 치료제, 예를 들어 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xii) 침해성 통증 치료제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xiii) 불면증 치료제, 예를 들어 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들) 또는
(xiv) 기분 안정제, 예를 들어 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리긴, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀 및 그의 등 가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 내 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량의 기타 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 호변이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 기하이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기법, 예를 들어, 분별 결정 또는 키랄 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리시킴으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 라세미화를 야기하지 않을 반응 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 개별적 거울상이성질체를 제조할 수 있다.
본 발명의 예시적 화합물은 반응식 A에 기재된 것과 유사한 방법 및 2개의 부분입체이성질체의 분리 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 다수의 적합한 아민 및 산 클로라이드 및 카르복실산을 사용하여 화학식 I과 같은 본원에 기재된 대상 물질의 범주 내의 화합물을 형성할 수 있음을 쉽게 인지할 것이다.
예시적 화합물
실시예 1 및 2는 반응식 1에 따라 제조하였다.
Figure 112009057535200-PCT00007
실시예 1. 3-( 메틸티오 )-2- 페닐 -N-[(1S)-1- 페닐프로필 ]퀴놀린-4- 카르복스 아미드 (1)
Figure 112009057535200-PCT00008
DCM (40 mL) 중 3-(메틸티오)-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 히드로클로라이드 염 (1a) (1000 mg, 3.017 mmol), HOBT 수화물 (1220 mg, 4.525 mmol), 4-메틸모르폴린 (827 μl, 7.543 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 EDAC (1740 mg, 4.525 mmol)를 첨가하였다. 이어서, (S)-1-페닐 프로필아민 (815.6 mg, 6.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.5 N HCl 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 10％ 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시 켰다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 15-25％ 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1150 mg, 92.5％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00009
a) 출발 산인 3-(메틸티오)-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (1a)을 하기 방식으로 제조하였다:
이사틴 (3530 mg, 24 mmol)에 물 (20.0 mL) 중 수산화나트륨 (9.2 g, 230 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색 침전물을 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반한 후에 85℃로 가열하였다. 이어서, 에탄올/THF/물 (50 mL / 10 mL / 50 mL) 중 2-(메틸티오)-1-페닐에타논 (1b) (4000 mg, 24.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 추가 4시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 모든 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 대략 20 mL의 부피로 감소시켰다. 수성 잔류물을 6 N HCl을 사용하여 pH 1.5로 냉각시키면서 산성화시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 물 (2 x 10 mL) 및 에테르 (3 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체로서 표제 화합물 (5806 mg, 82％)을 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00010
b) 2-(메틸티오)-1-페닐에타논 (1b)의 제조.
THF (50 mL) 중 2-브로모-1-페닐에타논 (5000 mg, 25.12 mol)의 용액에 N2 하에 실온에서 NaSCH3 (2640 mg, 37.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다 (용액의 색이 주황색으로 변함). THF를 전부 제거하고, 상기 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 0.3 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4000 mg, 96.0％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00011
실시예 2. 3-( 메틸술피닐 )-2- 페닐 -N-[(1S)-1- 페닐프로필 ]퀴놀린-4- 카르복 스아미드 (2)
Figure 112009057535200-PCT00012
EtOH (25 mL) 중 3-(메틸티오)-2-페닐-N-[(1S)-1-페닐프로필]퀴놀린-4-카르복스아미드 (1) (412 mg, 1.0 mmol)의 용액에 25℃에서 물 (14 mL) 중 NaIO4 (900 mg, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 가열하였다 (85℃). 에탄올을 전부 제거한 다음 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-35％ EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 고체로서 목적하는 생성물 (2개의 부분입체이성질체) (355 mg, 83.0％)을 수득하였다. OJ-H 컬럼 상에서 15 ％ IPOH로의 SFC에 의해 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
Figure 112009057535200-PCT00013
부분입체이성질체의 분리
Figure 112009057535200-PCT00014
황 중심 (a)에서의 이성질체의 혼합물의 형성으로부터 생성된 2개의 부분입체이성질체의 분취용 분리는 키랄 고정상 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 달성하였다. 5 ㎛ 입자를 함유하는 키랄셀(ChiralCel) OJ-H 컬럼 (21 x 250 mm), 및 37℃의 85％ 이산화탄소 중 15％ 이소프로판올 (0.5％ 디메틸에틸 아민을 함유함)의 등용매 용리액을 사용하였다. 상기 용리액의 유속은 50 mL/분이었고, 피크를 254 nm에서 UV에 의해 검출하였다. 이어서, 이소프로판올 2 mL에 용해된 20 mg의 이성질체 혼합물의 용액을 분리 조작 당 5 mL의 루프 상에 주입하였다. 이어서, 5.1분에서 용리하는 제1 피크 및 6.7분에서 용리하는 제2 피크의 2개의 분리된 피크를 수집하였다. 15％ 이소프로판올 (0.3％ 이소프로필아민을 함유함) 및 85％ CO2로 구성된 등용매 용리액을 사용하여 2.2 mL/분의 유속으로 키랄셀 OJ-H 컬럼 (4.6 x 250 mm) 상에서 단리된 분획을 분석용 SFC 측정에 의해 측정하였을 때 단리된 분획은 >99％ ee로 얻어졌다. 분석 검출은 APCI MS 및 다이오드 정렬 UV 분광법으로 행해졌다. 254 nm에서 2개의 피크의 상대적 적분 면적을 측정하여 얻은 데이타를 적용하여 ％ ee를 계산하였다. 이러한 조건 하의 본 발명의 화합물의 분획화 결과, NK-3 기능적 활성에 대한 분석에서 시험하였을 때 먼저 용리되는 화합물이 두번째로 용리되는 화합물보다 실질적으로 더 큰 생물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 3 및 4는 반응식 2에 따라 제조하였다.
Figure 112009057535200-PCT00015
실시예 3. 3-( 에틸티오 )-2- 페닐 -N-[(S)-1- 페닐프로필 ]퀴놀린-4- 카르복스아 미드 (4)
Figure 112009057535200-PCT00016
DCM (30 mL) 중 3-(에틸티오)-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (3) (269 mg, 0.87 mmol), HOBT 수화물 (230 mg, 1.5 mmol), 4-메틸모르폴린 (164 μL, 1.5 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 EDC (289 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, (S)-1-페닐 프로필아민 (202 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.5 N HCl 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 10％ 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 15-25％ 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (315 mg, 85％ 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00017
출발 산인 3-(에틸티오)-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (3)을 하기 방식으로 제조하였다:
Figure 112009057535200-PCT00018
이사틴 (882 mg, 6 mmol)에 물 (5.0 mL) 중 수산화나트륨 (2.30 g, 57.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색 침전물을 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반한 후에 85℃로 가열하였다. 이어서, 에탄올/THF/물 (13 mL / 2.5 mL / 13 mL) 중 2-(에틸티오)-1-페닐에타논 (1080 mg, 6.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 추가 4시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 모든 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 대략 12 mL의 부피로 감소시켰다. 수성 잔류물을 에테르 (3 x 10 mL)로 세척한 다음, 농축된 아세트산을 사용하여 pH 4로 냉각시키면서 산성화시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 고체로서 표제 화합물 (1580 mg, 85.2％)을 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00019
실시예 4. 3-( 에틸술피닐 )-2- 페닐 -N-[(S)-1- 페닐프로필 ]퀴놀린-4- 카르복스아미드 (5)
Figure 112009057535200-PCT00020
MeOH (25 mL) 중 3-(에틸티오)-2-페닐-N-[(S)-1-페닐프로필]퀴놀린-4-카르복스아미드 (4) (300 mg, 0.70 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 중 NaIO4 (300 mg, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 냉각조를 제거한 다음 반응물을 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 일어나지 않았음을 나타냈다. 2 당량의 NaIO4를 더 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-35％ EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 고체로서 목적하는 생성물 (2개의 부분입체이성질체) (88 mg, 28.4％)을 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00021
표 1의 예시적 화합물 및 공정은 이해를 명확하게 하기 위해 예시 및 실례로써 본 발명을 기재한다. 그러나, 본 발명의 화합물, 공정 및 방법의 교시를 예상하여, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
Figure 112009057535200-PCT00022
Figure 112009057535200-PCT00023
Figure 112009057535200-PCT00024
Figure 112009057535200-PCT00025
Figure 112009057535200-PCT00026
Figure 112009057535200-PCT00027
실시예 8의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112009057535200-PCT00028
실시예 8 중간체. N-[(S)-시클로프로필( 페닐 ) 메틸 ]-3-( 메틸티오 )-2- 페닐퀴 놀린-4- 카르복스아미드 (3)
Figure 112009057535200-PCT00029
DCM (500 mL) 중 3-(메틸티오)-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 히드로클로라이드 염 (1a) (10.0 g, 34.0 mmol), HOBT 수화물 (6.87 g, 51.0 mmol), 4-메틸모르폴린 (8.5 mL, 85.0 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 EDAC (9.75 g, 51.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, (S)-1-시클로프로필-1-페닐메탄아민 히드로클로라이드 (9.9 g, 53.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.5 N HCl 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 10％ 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 15-25％ 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.0 g, 83.0％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009057535200-PCT00030
실시예 8. N-[(S)-시클로프로필( 페닐 ) 메틸 ]-3-( 메틸술피닐 )-2- 페닐퀴놀린 -4-카 르복스아미 드 (4)
Figure 112009057535200-PCT00031
MeOH (50 mL) 중 N-[(1S)-시클로프로필(페닐)메틸]-3-(메틸티오)-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 (3) (1000 mg, 2.36 mmol)의 용액에 25℃에서 물 (35 mL) 중 NaIO4 (2.02 g, 9.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.0시간 동안 환류 하에 가열하였다 (85℃). 메탄올을 전부 제거한 다음 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-35％ EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 고체로서 목적하는 생성물 (2개의 부분입체이성질체) (642 mg, 62.0％)을 수득하였다. AD 컬럼 상에서 60％ EtOH로의 SFC에 의해 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
Figure 112009057535200-PCT00032
Figure 112009057535200-PCT00033
실시예 8의 부분입체이성질체의 분리
Figure 112009057535200-PCT00034
황 중심에서의 이성질체의 혼합물의 형성으로부터 생성된 2개의 부분입체이성질체의 분취용 분리는 키랄 고정상 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 달성하였다. 10 ㎛ 입자를 함유하는 키랄팩(ChiralPak) AD 컬럼 (21 x 250 mm), 및 37℃의 40％ 이산화탄소 중 60％ 에탄올 (0.5％ 디메틸에틸 아민을 함유함)의 등용매 용리액을 사용하였다. 상기 용리액의 유속은 60 mL/분이었고, 피크를 254 nm에서 UV에 의해 검출하였다. 이어서, 이소프로판올 2 mL에 용해된 20 mg의 이성질체 혼합물의 용액을 분리 조작 당 5 mL의 루프 상에 주입하였다. 이어서, 2.8분에서 용리하는 제1 피크 및 5.9분에서 용리하는 제2 피크의 2개의 분리된 피크를 수집하였다. 45％ 이소프로판올 (0.3％ 이소프로필아민을 함유함) 및 55％ CO2로 구성된 용리액을 사용하여 2.2 mL/분의 유속으로 키랄팩 AD-H 컬럼 (4.6 x 250 mm) 상에서 단리된 분획을 분석용 SFC 측정에 의해 측정하였을 때 2개의 단리된 분획은 모두 >99％ ee로 얻어졌다. 이러한 조건 하에, 제1 피크는 6.4분에서 용리하였고 제2 피크는 7.6분에서 용리하였다. 분석 검출은 APCI MS 및 다이오드 정렬 UV 분광법으로 행해졌다. 254 nm에서 2개의 피크의 상대적 적분 면적을 측정하여 얻은 데이타를 적용하여 ％ ee를 계산하였다. 이러한 조건 하의 본 발명의 화합물의 분획화 결과, NK-3 기능적 활성에 대한 분석에서 시험하였을 때 두번째로 용리되는 화합물이 먼저 용리되는 화합물보다 실질적으로 더 큰 생물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다.
당업자는 본원에 기재된 화합물이 과도한 실험 없이 실시예 2 및 9의 화합물에 대해 제공된 지침에 따라 분획화되어 유리한 생물학적 활성을 갖는 부분입체이성질체를 수득 및 정제할 수 있음을 인지할 것이다.
생물학적 시험
NK -3 수용체 결합 활성:
일반적으로, NK-3r 결합 활성은 문헌 [Krause et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 310-315, 1997)]에 기재된 바와 같이 수행된 분석을 이용하여 평가할 수 있다. NK-3r 상보적 DNA를 표준 절차를 이용하여 인간 시상하부 RNA로부터 클로닝한다. 수용체 cDNA를 중국 햄스터 난소 세포주로 형질감염된 적절한 발현 벡터로 삽입하고, 안정되게 발현하는 클론성 세포주를 단리하고, 특성화하여 실험에 사용할 수 있다.
당업자에게 공지된 기술에 의해 세포를 조직 배양 배지 내에서 성장시키고 저속 원심분리에 의해 회수할 수 있다. 세포 펠렛을 균질화하고, 전 세포막을 고속 원심분리에 의해 단리하고 완충 염수에 현탁시킬 수 있다. 일반적으로, 시험 화합물의 유무 하에 적절한 양의 정제된 막 제제를 125I-메틸Phe7-뉴로키닌 B와 함께 인큐베이션함으로써 수용체 결합 분석을 수행할 수 있다. 막 단백질은 급속 여과에 의해 수집될 수 있고, 방사성은 β-플레이트 섬광 계수기 내에서 정량될 수 있다. 적절한 대조군의 사용에 의해 비특이적 결합을 특이적 결합으로부터 구별할수 있으며, 상이한 농도의 화합물을 사용함으로써 발현된 수용체에 대한 화합물의 친화성을 측정할 수 있다.
클로닝된 NK -3 수용체로 형질감염된 CHO 세포로부터의 막의 제조:
다른 인간 NK 수용체에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 인간 NK-3 수용체 유전자를 클로닝하였다 (문헌 [Aharony et al., Mol. Pharmacol. 45:9-19, 1994]; [Caccese et al., Neuropeptides 33, 239-243, 1999]). 클로닝된 NK-3 수용체의 DNA 서열은, 코딩 서열의 뉴클레오티드 1320에서 침묵 단일 T>C 염기 변화를 갖는 공개된 서열과 상이하였다 (문헌 [Buell et al., FEBS Letts. 299,90-95, 1992]; [Huang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 184,966-972, 1992]). 변화가 침묵적이므로, 클로닝된 유전자는, 공개된 서열과 동일한 1차 아미노산 서열을 코딩된 NK-3 수용체 단백질에 제공한다. 표준 방법을 이용하여, 수용체 cDNA를 이용하여 CHO-K1 세포를 형질감염시키고, 수용체를 안정되게 발현하는 클론을 단리하여 특성화하였다. 상기 세포로부터의 형질막을 공개된 바와 같이 제조하였다 (상기문헌 [Aharony et al., 1994]).
세포를 수집하고 원심분리하여 배지를 제거하였다. 펠렛화 세포를 50 mM의 Tris-HCl (pH 7.4), 120 mM의 NaCl, 5 mM의 KCl, 10 mM의 EDTA 및 프로테아제 억제제 (0.1 ㎎/mL의 대두 트립신 억제제, 및 1 mM의 요오도아세트아미드)로 이루어진 완충액 내에서 균질화하였다 (브린크만 폴리트론(Brinkman Polytron), 얼음 상에서 3회 15초 파열(burst)). 균질화물을 4℃에서 10분 동안 1000xg에서 원심분리하여 세포 잔해를 제거하였다. 펠렛을 균질화 완충액으로 1회 세척하였다. 상청액을 합하고 4℃에서 20분 동안 40,000xg에서 원심분리하였다. 막 함유 펠렛을 상기와 같이 폴리트론으로 균질화하였다. 현탁액을 4℃에서 20분 동안 40,000xg에서 원심분리하고, 펠렛을 완충액 (3 mM의 MgCl2, 30 mM의 KCl, 및 100 μM의 티오르판을 함유하는 20 mM의 HEPES, pH 7.4)에 현탁시키고 단백질 농도를 측정하였다. 그 후, 막 현탁액을 0.02％의 BSA를 함유하는 완충액을 사용하여 3 ㎎/mL까지 희석하고, 급속 냉동하였다. 사용시까지 샘플을 -80℃에서 저장하였다.
NK -3 수용체 결합 활성에 대한 분석:
[125I]-MePhe7-NKB를 사용하는 수용체 결합 분석 방법은 문헌 [Aharony et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 274: 1216-1221, 1995]에 기재된 것으로부터 변형되었다.
막 (2 μg의 단백질/반응), 시험되는 경쟁자, 및 [125I]-MePhe7NKB (0.2 nM)를 함유하는 0.2 ㎖의 분석 완충액 (50 mM의 Tris-HCl, 4 mM의 MnCl2, 10 μM의 티오르판, pH 7.4) 내에서 경쟁 실험을 수행하였다. 표지되지 않은 상동 리간드 (0.5 μM)를 사용하여 비특이적 결합을 규정하였다. 25℃에서 90분 동안 인큐베이션을 수행하였다. 수용체-결합 리간드를 팩커드 하비스터(Packard Harvester) 내에서의 진공 여과에 의해 0.5％의 BSA 내에서 미리 적셔진 GF/C 플레이트 상으로 단리하였다. 플레이트를 0.02 M의 Tris, pH 7.4로 세척하였다. 평형 결합 상수 (KD 및 Ki), 수용체 밀도 (Bmax)의 계산, 및 통계 분석을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 또는 IDBS XLfit 소프트웨어를 이용하여 앞서 공개된 바와 같이 수행하였다 (Aharony et al., 1995).
NK -3 기능 활성:
일반적으로, NK-3 기능 활성은 안정한 NK-3r 발현 세포주에 칼슘 동원 분석을 이용하여 평가할 수 있다. 메틸Phe7-뉴로키닌 B 효능제에 의해 유도된 칼슘 동원을 제조업체에 의해 기재된 방식으로 FLIPR (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)) 장치를 이용하여 모니터링할 수 있다. 효능제를 세포에 첨가하고 형광 반응을 5분까지 연속적으로 기록할 수 있다. 길항제의 작용은 메틸Phe7-뉴로키닌 B 효능제의 적용 이전에 세포를 예비 인큐베이션함으로써 평가될 수 있다. 효능제의 작용은 상기 시스템 내의 고유 활성을 관측함으로써 평가될 수 있다.
NK -3 기능 활성에 대한 분석:
NK-3 수용체 발현 CHO 세포를 성장 배지 (햄스(Ham's) F12 배지, 10％의 FBS, 2 mM 의 L-글루타민 및 50 ㎎/㎖의 히그로마이신 B) 내에 유지시켰다. 분석 하루 전에, 세포를 2 mM의 L-글루타민을 갖는 울트라컬쳐(Ultraculture) 배지 (캠브렉스 바이오 사이언스(Cambrex Bio Science)) 중 384-웰 플레이트에 분배하여 70 - 90％의 포화도(confluency)를 달성하였다. NK-3 수용체 유도의 칼슘 동원을 정량하기 위하여, 세포를 먼저 행크 평형염 용액, 15 mM의 HEPES, 및 2.5 mM의 프로베네시드, pH 7.4로 이루어진 분석 완충액으로 세척하였다. 그 후, 세포를 분석 완충액 중 Fluo4/AM 염료 (4.4 μM)로 로딩하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 후 분석 완충액으로 세척하고, 0.02 - 300 nM의 센크타이드(senktide)에 노출시키며 FLIPR 장치 (몰레큘라 디바이시즈 코퍼레이션)를 이용하여 형광 반응을 기록하였다. 효능제 반응의 길항작용을 정량하기 위하여, 세포를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 2 - 20분 동안 예비인큐베이션한 후, 단독으로 약 70％의 최대 칼슘 반응을 유도하는 농도인 2 nM의 센크타이드에 노출시켰다. 생성되는 데이타를 XLfit 소프트웨어 (IDBS 제조업체)를 이용해서 분석함으로써 EC50 및 IC50 값을 측정하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009057535200-PCT00035
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
    R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-4알킬-로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C3-6시클로알킬-로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 각 경우에서, H, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 각 경우에서, H 또는 F로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C1-4알킬-로부터 선택되고, R2가 각 경우에서, H 또는 F로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1이 C3-6시클로알킬-로부터 선택되고, R2가 각 경우에서, H 또는 F로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III 또는 IV에 따른 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 III>
    Figure 112009057535200-PCT00036
    <화학식 IV>
    Figure 112009057535200-PCT00037
    (식 중, 아래로 향한(down-wedge) 결합 및 위로 향한(up-wedge) 결합은 이중 결합이고, R1, R2, n 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  10. 제1항에 있어서,
    3-메탄술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드;
    3-메탄술피닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드;
    3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드;
    3-(메틸술피닐)-2-페닐-N-[(S)-1-페닐에틸]퀴놀린-4-카르복스아미드;
    (R)-[(3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
    (R)-메틸 2-(3-(메틸술피닐)-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미도)-2-페닐에타노에이트;
    3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드;
    3-메탄술피닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드;
    3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-에틸)-아미드;
    3-메탄술피닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-에틸)-아미드;
    3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아미드;
    3-메틸술피닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아미드;
    3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
    3-메틸술피닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드;
    3-메틸술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-2-시아노-1-페닐-에틸)-아미드 또는
    3-메틸술피닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-2-시아노-1-페닐-에틸)-아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 3-알킬술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산을 적합한 커플링화제 시스템, 예 컨대 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸의 존재 하에 적절한 아민과 반응시켜 3-알킬술파닐-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 (알킬)-아미드를 수득하고,
    상기 아미드를 나트륨 퍼요오데이트와 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 상응하는 술폭시드를 수득하거나 또는
    상기 아미드를 메타-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 화학식 I의 상응하는 술폰을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009057535200-PCT00038
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
    R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
  12. 치료적 유효량의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염을 NK-3 수용체의 조절이 유리한 질환 또는 상태를 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009057535200-PCT00039
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
    R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 염증성 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 장애, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐과 관련된 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체, 및 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112009057535200-PCT00040
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
    R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
  15. 치료적 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 NK-3 수용체의 조절이 유리한 질환 또는 상태를 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 염증성 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 장애, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐과 관련된 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  17. NK-3 수용체의 조절이 유리한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009057535200-PCT00041
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
    R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 염증성 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 장애, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐과 관련된 장애로부터 선택되는 것인 용도.
  19. NK-3 수용체의 조절이 유리한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제 제조에서의, 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 생체내 가수분해성 전구체 또는 제약상 허용되는 염의 용도:
    <화학식 I>
    Figure 112009057535200-PCT00042
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 4알킬- 또는 C3 - 7시클로알킬-로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에서, H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에서, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1 - 4알킬-, C3 - 6시클로알킬- 및 C1 - 4알킬OC(O)-로부터 선택되고;
    R1 또는 R3이 알킬 또는 시클로알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 비치환되거나 또는 각 경우에서 -OH, -NH2, -CN, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기를 갖는다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 우울증, 불안증, 정신분열증, 인지 장애, 정신병, 비만증, 염증성 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 장애, 구토, 자간전증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 월경불순, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환암을 비롯한 과량의 고나도트로핀 및/또는 안드로겐과 관련된 장애로부터 선택되는 것인 용도.
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