CZ132798A3 - Inhibitory proteázy - Google Patents

Inhibitory proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ132798A3
CZ132798A3 CZ981327A CZ132798A CZ132798A3 CZ 132798 A3 CZ132798 A3 CZ 132798A3 CZ 981327 A CZ981327 A CZ 981327A CZ 132798 A CZ132798 A CZ 132798A CZ 132798 A3 CZ132798 A3 CZ 132798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
leucinyl
alkyl
benzyloxycarbonyl
amino
compound
Prior art date
Application number
CZ981327A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Joseph Carr
Renee Louise Desjarlais
Timothy Francis Gallagher
Stacie Marie Halbert
Hye-Ja Oh
Scott Kevin Thompson
Daniel Frank Veber
Dennis Shinji Yamashita
Jack Hwekwo Yen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ132798A3 publication Critical patent/CZ132798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6472—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká obecně inhibitorů hydrazidylových, bis-hydrazidylových a bis-aminomethylkarbonylových proteáz, zvláště inhibitorů cysteinových a serinových proteáz, především sloučenin, které inhibuji cysteinové proteázy, zvláště pak sloučenin, které inhibuji cysteinové proteázy papainové nadskupiny, obzvláště sloučenin, které inhibuji cysteinové proteázy kathepsinové skupiny, konkrétně sloučenin, které inhibuji kathepsin K. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu chorob, které mají za následek cysteinové proteázy, zvláště chorob provázených přílišnými ztrátami kosti nebo chrupavky, například osteoporózy, periodontitidy a arthritidy.
Dosavadní stav techniky
Kathepsiny jsou skupinou enzymů, které je částí papainové nadskupiny cysteinových proteáz. Kathepsiny B, H, L, N a S byly popsány v literatuře. V poslední době byly polypeptid kathepsinu v a cDNA kódující tento polypeptid popsány v US patentu číslo 5 501 969 (zde nazývaný kathepsin O). Kathepsin K byl v poslední době exprimován, přečištěn a popsán, viz Bossard, M. J. a kol., J. Biol. Chem. 271, 12517 - 12524 (1996); Drake, F. H. a kol., J. Biol. Chem. 271, 12511 - 12516 (1996); Bromme, D. a kol.,
J. Biol. Chem. 271, 2126 - 2132 (1996).
Kathepsin K byl různě v literatuře nazýván jako kathepsin 0 nebo kathepsin 02. Označení kathepsin K se považuje za vhodnější.
Kathepsiny působí v normálním fyziologickém procesu degradace proteinu u živočichů včetně lidí, například při degradaci pojivových tkání. Avšak zvýšené hladiny těchto enzymů v těle mohou vyústit v patologické stavy vedoucí k chorobám. Kathepsin byl určen jako kauzativní činidlo v různých chorobných stavech, které zahrnují, ale nejsou omezeny na, infekce pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei a Crithidia fusiculata; stejně jako schistosomiazu, malárii, metastázy tumoru, metochromatickou leukodystrofii, svalovou dystrofii, amytrofii a podobně, viz mezinárodní přihláška číslo WO 94/04172 publikovaná dne 3. března 1994 a odkazy tam uvedené a viz také evropská patentová přihláška EP 0 603 873 AI a odkazy tam uvedené. Dvě bakteriální cysteinové proteázy z P. gingivallis nazvané gingipainy byly dány do souvislosti s pathenogenézí gingivitidy, viz Potempa, J. a kol., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2_, 445 - 458 (1994) .
Má se za to, že kathepsin K je příčinou chorob provázených vysokými úbytky kostí a chrupavky. Kost se skládá z proteinové matrice, ve které jsou začleněny vřetenovité nebo ploché krystaly hydroxyapatitu. Kolagen typu I představuje hlavní strukturální protein kosti zahrnující přibližně 90 % proteinové matrice. Zbývajících 10 % matrice se skládá z množství nekolagenových proteinů, které zahrnují osteokalcin, proteoglykany, osteopontin, osteonectin, trombospondin, fibronectin a kostní sialoprotein. Skeletální kost podstupuje během života • · přetvářeni (remodelaci) v jednotlivých ložiscích. Tato ložiska nebo remodelační jednotky podstupuji cyklus, který sestává z fáze resorpce kosti následované fázi kostní výměny.
Resorpce kosti je prováděna osteoklasty, což jsou multinukleární buňky hematopoietické linie. Osteoklasty se nalepí na povrch kosti a tvoří pevné neprodyšné zóny, načež následuje intenzivní zvlnění membrány na jejich hrotovém (to je resorpčním) povrchu. To vytváří uzavřené extracelulární úseky na povrchu kosti, které jsou okyselovány protonovými pumpami ve zvlněné membráně a do kterých osteoklasty vylučují proteolytické enzymy. Nízké pH úseku napomáhá rozpouštění hydroxyapatitových krystalů na povrchu kosti, zatímco proteolytické enzymy rozkládají proteinovou matrici. Tímto způsobem se vytváří resorpční lakuna nebo jizva. Na konci této fáze cyklu osteoblasty pokládají novou proteinovou matrici, která je následně mineralizována. U některých chorobných stavů jako je osteoporóza a Pagetova choroba je narušena normální rovnováha mezi resorpcí a tvorbou kostí a dochází ke ztrátám kosti při každém cyklu. Nakonec to vede k oslabení kosti a může to mít za následek zvýšené riziko fraktury při minimálním traumatu.
Několik publikovaných studií ukázalo, že inhibitory cysteinových proteáz jsou účinné při inhibování kostní resorpce zprostředkované osteoklasty a ukazují na zásadní roli cysteinových proteáz při resorpcí kostí. Například Delaisse a kol., Biochem. J., 192, 365 (1980) popisuje série proteázových inhibitorů v orgánovém systému myší kostní kultury a naznačuje, že inhibitory cysteinových proteáz (například leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN2) předchází kostní resorpci, zatímco inhibitory serinových proteáz byly neúčinné. Delaisse a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 441 (1984) popisuje, že E-64 a leupeptin jsou také účinné při prevenci kostní resorpce in vivo měřeno akutními změnami u sérového kalcia u krys na dietě chudé na vápník. Lerner a kol., J. Bone Min. Res., Ί_, 433 (1992) popisuje, že cystatin, endogenní inhibitor cysteinové proteázy, inhibuje kostní resorpci stimulovanou PTH v myší calvariae. Jiné studie, jako v Delaisse a kol., Bone, 8_, 305 (1987), Hill a kol., J. Cell, Biochem., 56, 118 (1994) a Everts a kol., J. Cell. Physiol., 150, 221 (1992), také ukazují korelaci mezi inhibici aktivity cysteinové proteázy a kostní resorpci. Tezuka a kol., J. Biol. Chem., 269, 1106 (1994), Inaoka a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89 (1995) a Shi a kol., FEBS Lett., 357, 129 (1995) popisuji, že za normálních podmínek je kathepsin K, cysteinové proteáza, hojně exprimována v osteoklastech a může být hlavní cysteinovou proteázou přítomnou v těchto buňkách.
Hojná selektivní exprese kathepsinu K v osteoklastech zřejmě naznačuje, že tento enzym má zásadní význam pro kostní resorpci. Selektivní inhibice kathepsinu K může poskytnout účinnou léčbu chorob souvisejících s přílišnou ztrátou kostní hmoty, které zahrnují, ale nejsou omezeny na, osteoporózu, choroby dásní, jako je zánět dásní (gingivitida) a periodontitida, Pagetova choroba, hyperkalcemie zhoubného bujení a metabolické choroby kostí. Bylo dokázáno, že hladiny kathepsinu K jsou zvýšeny v chondroklastech osteoarthritického synovia. Selektivní inhibice kathepsinu K může být také užitečná pro léčení chorob přílišné degradace chrupavky nebo matrice, které zahrnují, ale nejsou limitovány na, osteoarthriditu a
revmatickou arthritidu. Metastatické neoplastické buňky také obvykle exprimuji vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní matrici. Selektivní inhibice kathepsinu K může být také užitečná při léčbě některých neoplastických chorob.
Je známo několik inhibitorů cysteinových proteáz. Palmer, J. Med. Chem. 38, 3193 (1995) popisuje určité vinylsulfony, které ireverzibilně inhibuj! cysteinové proteázy, jako jsou kathepsiny B, L, S, 02 a cruzain. Jiné třídy sloučenin, jako jsou aldehydy, nitrily, aketokarbonylové sloučeniny, halogenmethylketony, diazomethylketony, (acyloxy)methylketony, ketomethylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny, jsou také uváděny jako inhibitory cysteinových proteáz, viz Palmer, cit. výše, a tam uvedené odkazy.
Patent US č. 4 518 528 popisuje peptidylfluormethylketony jako ireverzibilni inhibitory cysteinové proteázy. Zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO 94/04172 a evropská patentová přihláška EP 0 525 420 Al, EP 0 603 873 Al a EP 0 611 756 A2 popisují alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibuji cysteinové proteázy kathepsinu B, H a L. Mezinárodní patentová přihláška PCT/US94/08868 a evropská patentová přihláška EP 0 623 592 Al popisuji alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibuj! cysteinovou proteázu IL-Ιβ konvertázu.
Alkoxymethyl- a merkaptomethylketony jsou také popsány jako inhibitory serinové proteázy kininogenázy (mezinárodní patentová přihláška PCT/GB91/01479).
Azapeptidy, která byly určeny k dodávání azaaminokyseliny k aktivnímu místu serinových proteáz, a které mají dobré odstupující skupiny, popisuje Elmore a kol., Biochem.
• · « to ·
to 4
4 to ·· 4 · · ·44 • · · ·4 4 « · ♦ ····4 • 4 to to·
444 ··· 4444
J., 107, 103 (1968), Garker a kol., Biochem. J., 139, 555 (1974), Gray a kol., Tetrahedron, 33, 837 (1977), Gupton a kol., J. Biol. Chem., 259, 4279 (1984), Powers a kol., J. Biol. Chem., 259, 4288 (1984) a je o nich známo, že inhibuji serinové proteázy. Navíc J. Med. Chem., 35, 4279 (1992) popisuje určité azapeptidové estery jako inhibitory cysteinové proteázy.
Antipain a leupeptin jsou popsány jako reverzibilni inhibitory cysteinové proteázy v McConnell a kol., J. Med. Chem., 33, 86; a také byly popsány jako inhibitory serinové proteázy v Umezawa a kol., 45 Meth. Enzymol. 678, E64 a jejich syntetické analogy jsou také dobře známé inhibitory cysteinové proteázy (Barrett, Biochem. J., 201, 189 a Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).
Patent US č. 5 142 056 popisuje 1,3-diamidopropanony, které inhibuji HIV proteázu. 1,3-Diamidopropanony byly také popsány jako analgetické přípravky (US patenty číslo
749 792 a 4 638 010).
Některé heterocyklické deriváty aminokyselin byly popsány ve stavu techniky. Například Hamada a kol., Peptide Chemistry, 1983, Proceedings of the 21st Symposium on Peptide Chemistry (1984) a Boden a kol., Tet. Lett., 1994, 35, 8271 (1994) popisují thiazolové deriváty; a Borg a kol., 60, 3112 (1995) popisuje oxadiazolové a triazolové deriváty.
Syntézu azatidů (polyacylhydrazidů) jako náhražky peptidů v poslední době popsal Han a Janda, J. Am. Chem. Soc. 118, 2539 (1996).
Strukturálně odlišné variety inhibitorů cysteinových proteáz tak byly popsány. Avšak tyto nové inhibitory nejsou považovány za vhodné pro použití jako terapeutické přípravky u zvířat a zvláště u lidí, neboť mají řadu nedostatků. Tyto nedostatky zahrnují nedostatek selektivity, cytotoxicitu, špatnou rozpustnost a příliš rychlé vymizení z plazmy. Existuje proto potřeba metod léčení chorob způsobených patologickými hladinami cysteinových proteáz zahrnujících kathepsiny, zvláště kathepsin K a potřeba nových sloučenin inhibitorů použitelných v těchto metodách.
Nyní byla objevena nová třída hydrazidilových, bishydrazidylových a bis-aminomethylkarbonylových sloučenin, které jsou inhibitory proteáz, zvláště kathepsinu K.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je poskytnutí inhibitorů hydrazidylových, bis-hydrazidylových a bis-aminomethylkarbonylových proteáz, zvláště inhibitorů cysteinových a serinových proteáz, zejména takových sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy, dále takových sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy papainové nadskupiny, zvláště sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy cathepsiové skupiny, konkrétněji takových sloučenin, které inhibují kathepsin K a které jsou vhodné pro léčení chorob, které mohou být terapeuticky ovlivněny změnou aktivity těchto proteáz.
V tomto smyslu jako první aspekt vynález poskytuje sloučeninu vzorce I.
Jako další aspekt vynález poskytuje farmaceutickou kompozici zahrnující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
• ·
-8• « · · · ··· ···· ·· · · · ··* ·· · ♦
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsoby léčení, ve kterých mohou být patologické projevy choroby terapeuticky modifikovány inhibicí proteáz, zvláště cysteinových a serinových proteáz, výhodně cysteinových proteáz, výhodněji cysteinových proteáz papainové nadskupiny, výhodněji cysteinových proteáz kathepsinové skupiny, nejvýhodněji kathepsinu K.
V zvláštním aspektu je sloučenina podle tohoto vynálezu zvláště vhodná pro léčení chorob charakterizovaných ztrátami kostí, jako je osteoporóza, choroby dásní (gingivální), jako je gingivitida a periodontitida, nebo přílišné degradace chrupavek nebo matric, jako je osteoarthritida a revmatická arthritida.
Detailní popis vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:
II
D -- C -- Q
I kde:
D =
R‘
-9···
IZ
· kde:
♦ ·· • 9·
99* • 999· ·
A = nepřítomno,
B =
L = C2_6alkyl, Ar-C0_6alkyl, Het-C0-ealkyl, CH (R66) NR60R68, CH(R66)Ar, CH(R66)OAr' neboNR66R67;
M = C(O) nebo SO2;
G =
X = Y = Z = N, O
J = C(O) nebo SO2;
T = Ar nebo Het;
V = C3-7cykloalkyl;
W = H, -CN, -CF3, -NO2, -COR7, -CO2R6, -CONHR6, -SO2NHR6, -NHSO2R6, -NHCOR7, -O-COR6, -SR6, -NR'R6, -NR' (C=NH) NHR5, Cl, Br, I nebo F;
, S nebo CR4, • · · · · · ♦ · · ·φ • · φ φ · ·· • · ··· φ·φ · ·· · za předpokladu, že alespoň dva z X, Y a Z jsou heteroatomy a alespoň jeden z X, Y a Z je N, nebo jeden z X, Y a Z je C=N, C=C nebo N=N a jiné dva jsou CR4 nebo N, za předpokladu, že X, Y a Z spolu zahrnují alespoň dva N;
— znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu v pětičlenném heterocyklu, m = 0, 1, 2;
η = 1 až 6;
Φ = 0, 1, 2;
Ar = fenyl, naftyl, případně substituované jednou nebo více skupinami Ph-C0-ealkyl, Het-Co-ealkyl, Ci-ealkoxy, Ph-C0 6alkoxy, Het-C0-ealkoxy, OH, (CH2) i_6NR58R59 nebo O(CH2)i6NR58R59;
Ar' = fenyl, naftyl, případně substituované jednou nebo více skupinami Ph-C0_6alkyl, Het-C0_6alkyl, Ci-6alkoxy, Ph-C0 6alkoxy, Het-C0_6alkoxy, OH, (CH2) i_6NR58R59, 0 (CH2) í-6NR58R59, nebo halogenem;
R' = H, Ci-6alkyl, Ar-C0_6alkyl nebo Het-C0-ealkyl;
R1 = H nebo Ci_6alkyl;
R2 = C4-6alkyl, C4_6alkenyl nebo benzyl;
R3 = Ci_6alkyl, Ar-Co-ealkyl, Het-Co-ealkyl, R5CO-, R5SO2-, R5OC(O)- nebo R5NHCO-;
R4 = H, Ci-galkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0_6alkyl;
R5 = Ar-Co-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
R6 = H, Ci_6alkyl, CH2CF3, Ar-Co-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
R7 = Ci-6alkyl, Ar-Co-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
• ·
- 12R8 = H; C2_6alkenyl; C2_6alkinyl; Het; Ar nebo Ci_6alkyl, případně substituované OR', SR', NR2', CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
R9 = H, Ci_6alkyl, Ar-C0_6alkyl nebo Het-Co-ealkyl;
R10 = Ci_6alkyl, Ar-C0-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
R11 = H, Ci-6alkyl, Ar-Ci_6alkyl, Het-C0-6alkyl nebo
R16
R17R9—
RK = H, Ci-6alkyl, Ar-C0_6alkyl nebo Het-Co-6alkyl;
R18 = H, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-Co-ealkyl;
nebo Ac;
R15 = H, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Ar, Het nebo Ci_ 6alkyl, případně substituované OR9, NR92, CONR9 2, N(C=NH)NHHet nebo Ar;
R16 = C2-6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Ar, Het nebo C2_ 6alkyl, případně substituované OR9, SR9, NR92, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het nebo Ar;
R19 = H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Ar, Het, nebo Cx. 6alkyl, případně substituované OR9, SR9, NR92, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het nebo Ar;
• φ
- 13 R17 = R72 = H, Ci-galkyl, R10, R10C(O)-, R10C(S)- nebo R10OC(O)-;
r2i _ r26 _ 05_63ΐ]ζγΐ; c2-6alkenyl; C3-nCykloalkyl; T-C3_6alkyl; V-Ci_6alkyl; T-C2_6alkenyl; T- (CH2) nCH (T) (CH2) n; případně substituované jedním nebo dvěma halogeny, SR20, OR20, NR20R27 nebo Ci-4alkylem;
R27 = R28CO nebo R28OCO;
R^8 = Ci_6alkyl; C3_ucykloalkyl; Ar; Het; T-Ci_6alkyl nebo T-(CH2) nCH(T) (CH2)n; případně substituované jedním nebo dvěma halogeny, SR20, OR20, NR20R73 nebo Ci_6alkylem;
r2o = R22 = R23 = r24 = r25 = r73 = h, Cwalkyl, Ar-Co-salkyl nebo Het-C0-6alkyl;
R'
Me
O θ
EtO.
- 14• · * ·
Cbz-leucinyl-; 2, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonylleucinyl·-; 4-imidazolacetyl-leucinyl-, fenylacetylleucinyl, N,N-dimethyl-glycinyl-leucinyl, 4-pyridylacetylleucinyl, 2-pyridylsulfonyl-leucinyl, 4-pyridylkarbonylleucinyl-, acetyl-leucinyl, benzoyl-leucinyl, 4fenoxybenzoyl-, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl-, bifenyl acetyl-, alfa-isobutyl-bifenylacetyl, Cbz-fenylalaninyl, Cbz-norleucinyl-, Cbz-norvalinyl, Cbz-glutamyl-, Cbzepsilon-(terc.butylester)-glutamyl; acetyl-leucinyl-, 6nebo 8 chinolinkarbonyl, bifenylacetyl, alfa-isobutylbifenylacetyl, acetyl, benzoyl, 2- nebo 3 benzyloxybenzoyl,
4-fenoxybenzoyl-, Cbz-aminokyselina-; 2, 3-, nebo 4 pyridylmethyloxykarbonyl-aminokyselina-; aryl Co~
C6alkyloxykarbonyl-aininokyselina-, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, aryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl Co
C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, Ci-C6alkyloxykarbonyl aminokyselina-; Ci-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsufon'yl, heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl nebo heteroaryl C0~C6alkylsulfonyl;
R30 = -H nebo Ci_6alkyl;
• 9
Cbz-leucinyl-; 2-, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonylleucinyl-; 4-imidazolacetyl-leucinyl-, fenylacetylleucinyl, N,N-dimethyl-glycinylleucinyl, 4-pyridylacetylleucinyl, 2-pyridylsulfonyl-leucinyl, 4-pyridylkarbonylleucinyl, acetyl-leucinyl, benzoyl-leucinyl-, 4fenoxybenzoyl-, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl-, bifenylacetyl, alfa-isobutyl-bifenylacetyl, Cbz-fenylalaninyl, Cbznorleucinyl-, Cbz-norvalinyl, Cbz-glutainyl-, Cbz-epsilon(terc.butylester)-glutamyl; acetyl-leucinyl-, 6- nebo 8chinolinkarbonyl, bifenylacetyl, alfa-isobutylbifenylacetyl, acetyl, benzoyl, 2- nebo 3- benzyloxybenzoyl, 4-fenoxybenzoyl-, Cbz-aminokyselina-; 2, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonyl-aminokyselina-; aryl Co~ C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina~, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, aryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl Co- 16• ·
C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, Ci-C6alkyloxykarbonylaminokyselina-; Ci-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl Co-Cgalkylkarbonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl, heteroaryl Co-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl nebo heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl;
R3“ = OCH2Ar, OCH2Ci-6alkyl, arylsubstituovaný Co-ealkyl, heteroarylsubstituovaný C0_6alkyl, 4-imidazolmethylen; 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylenoxyskupina, 4-pyridylmethylen, 2pyridylsulfonyl, 4-pyridyl, arylsubstituovaná Cogalkyloxyskupina nebo heteroarylsubstituovaná Co 6alkyloxyskupina;
R33 = Ci_6alkyl, -CH2Ph nebo -CH2CH2CO2R34;
R34 = -H nebo Ci_6alkyl;
R35 = Ar nebo HetAr;
R36 = aryl, heteroaryl, pyridyl nebo isochinolyl;
R37 = Ci_6alkyl, CH2Ph nebo -CH2CH2CO2R34;
R = Cbz; Ci_6alkyl nebo arylsubstituovaný Cbz; Ci-6alkyl-CO; benzoyl; Ci-6alkyl nebo arylsubstituovaný benzoyl;
O
Cbz-leucinyl-; 2-, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonylleucinyl-; 4-imidazolacetyl-leucinyl-, fenylacetylleucinyl, N,.N-dimethyl-glycinylleucinyl, 4-pyridylacetylleucinyl, 2-pyridylsulfonyl-leucinyl, 4-pyridylkarbonylleucinyl, acetyl-leucinyl, benzoyl-leucinyl-, 4fenoxybenzoyl-, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl-, bifenylacetyl, alfa-isobutyl-bifenylacetyl, Cbz-fenylalaninyl, Cbznorleucinyl-, Cbz-norvalinyl, Cbz-glutamyl-, Cbz-epsilon(terc.butylester)-glutamyl; acetyl-leucinyl-, 6- nebo 8chinolinkarbonyl, bifenylacetyl, alfa-isobutylbifenylacetyl, acetyl, benzoyl, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl,
4-fenoxybenzoyl-, Cbz-aminokyselina-; 2, 3-, nebo 4pyridylmethyloxykarbonyl-aminokyselina-; aryl C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-,
C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-,
C6alkyloxykarbonyl-ainino kyselina-,
C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, aminokyselina-; Ci-Cealkylkarbonyl, heteroaryl aryl CoCoCoCoheteroaryl
Ci-C6alkyloxykarbonylaryl C0-C6alkylkarbonyl,
heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl, heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl nebo heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl;
R40 = H a Ci-salkyl;
R41 = H a Ci-6alkyl;
R42 = Ci_6alkyl, arylsubstituovaný C^galkyl a heteroarylsubstituovaný Ci-6alkyl; H když R43 je Ci-galkyl, arylsubstituovaný Ci-6alkyl; a heteroarylsubstituovaný Ci6alkyl;
R43 = Ci_6alkyl, arylsubstituovaný Ci_6alkyl a heteroarylsubstituovaný Ci_6alkyl; H když R42 je Ci_6alkyl, arylsubstituovaný Ci-6alkyl; a heteroarylsubstituovaný Ci6alkyl;
R44 = CH(R53)NR45R54, CH(R55)Ar nebo C5-6alkyl;
R45 = R46 = R47 = R48 = R49 = R50 = R51 = C1_6alkylz Ar~C0 6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
R52 = Ar, Het, CH(R56)Ar, CH(R56)OAr, N(R56)Ar, Ci-6alkyl nebo CH (R56) NR46R57;
R53 = C2-6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0-ealkyl; nebo R53 a R45 mohou být spojeny za vzniku pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu;
R54 = R57 = R47 z r47c (0) , R47C(S) nebo R47OC(O);
r55 _ r56 _ r58 _ r59 _ Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0 6alkyl;
R60 = R61 = R62 = r63 = R64 = C1_6alkyiz Ar-C0_6alkyl nebo
Het-Co-ealkyl;
R65 = C^alkyl, Ar, Het, CH(RS9)Ar, CH(R69)OAr, N(R69)Ar nebo CH(R69)NR61R70;
R66 = r69 = R7i = Ci-6alkyl, (CH2) 0-e -C3-6cykloalkyl, Ar-C0 6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
R67 = Ci-galkyl, (CH2) 0_6 -C3_6cykloalkyl, Ar-C0_6alkyl nebo Het-Co-ealkyl, R66 a R67 mohou být spojeny za vzniku 3 až 7 členného monocyklického nebo 7- až 10-členného bicyklického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, případně substituovaného 1 až 4 Ci_6alkyly, Ph-C0-6 alkyly, Het-C0 6alkyly, Ci-6alkoxyskupinami, Ph-C0-6alkoxyskupinami, Het-C0 6alkoxyskupinami, OH, (CH2) i_6 NR58R59 nebo 0 (CH2) ι-g NR58R59;
R68 = r70 = R62 /R62c(0), r62C (S) , R62OC(O) nebo R62OC (O)NR59CH(R71) (CO);
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I jsou hydrazidylové bishydrazidylové a bis-aminomethylkarbonylové sloučeniny mající obecriě klíčové strukturní znaky požadované pro proteázové substráty, zvláště substráty kathepsinu K. Tyto strukturní znaky obdarují tyto sloučeniny vhodným tvarem molekuly nezbytným k proniknutí do aktivních center enzymu, k vazbě na aktivní centra a k reakci s merkaptoskupinou na aktivním centru, čímž je blokováno centrum a inhibována enzymatická biologická aktivita. S odkazem na vzorec I tyto strukturní znaky zahrnují centrální elektrofilní karbonyl, peptidyl nebo peptidomimetickou molekulární kostru na každé straně centrálního karbonylu, terminální karbobenzyloxylovou část (například Cbz-leucinyl) nebo jí podobnou část na kostře jedné nebo na obou stranách karbonylu a případně isobutylový boční řetězec vycházející z kostry na jedné nebo obou stranách karbonylu.
-20Sloučeniny vzorce I, kde D =
představuji výhodné provedeni tohoto vynálezu. Pro zjednodušení budou tyto sloučeniny dále označovány jako sloučeniny vzorce II.
Zvláště výhodná provedení tohoto vynález zahrnují sloučeniny vzorce II, kde:
X = s, Y = CH a Z = N;
X = CH, Y = = S a Z = = N;
X = N, Y = N a Z = S;
X = N, Y = N a Z = 0; a
X = N, Y = N a Z = N.
Výhodně je R1 H, methyl nebo isobutyl. Výhodně je R1 isobutyl.
Výhodně je R2 isobutyl nebo benzyl.
Výhodně je R3 R5OC(O)-, výhodně benzyloxykarbonyl.
Výhodně je A D- nebo L-aminokyselina nebo není přítomno, výhodně A není přítomno.
Výhodně je W CN, NHR6, SR6, CONHR6 nebo CO2R6. Výhodně je R6 H, Ci_4alkyl, fenyl nebo benzyl. Typicky je W CO2H, CO2-C1-4alkyl, CO2-Ph, CO2-CH2Ph, C0NH2, NH2 nebo SH.
-21 φφ ΦΦ 9 · ·♦ ··
Φ Φ · Φ ·· 99 Φ · Φ ·
Φ · · Φ Φ ΦΦΦΦ • ΦΦΦ Φ 9 9 999 Φ · • ΦΦ Φ · ΦΦΦ • ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ· 99 99
Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny vzorce II:
(2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2karboxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'- (2karboxamidothiazol-4-yI)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2-kyanthiazol-4yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-(Ν' benzylkarboxamido)thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-[Ν' -(3methylpropyl)karboxamido]thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-[Ν'-(2fenethyl)karboxamido]thiazol-4-yl)]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4karboxythiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[ 1' — (4— ethoxykarbonylthiadiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid,
• · (2S,1ZS)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(2-karbo-2,2,2trifluorethoxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'— (4— ethoxykarbonyloxadiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N-[ 1'— (4— ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[ 1z — (4 — karboxamidooxadizol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-3fenylpropanamid, (2S,1ZS)-2-(benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N-[ 1'—(2 — ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3 z-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1z-(5-merkapto1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2merkaptothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-(4-ethoxykarbonylthiazol2-yl)methyl-4-methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2benzyloxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1ZS)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methyl-N-[3'-methyl1z-(2-fenoxykarbonylthiazol-4-yl)butyl]pentanamid,
(2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methyl-N-[3'-methyl1' -[2-(2-methylpropoxykarbonyl)thiazol-4-yl]butyl] pentanamid, (2R,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'- (4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)ethyl]-4-methylpentanamid, (2R,1'R)-2- (benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)ethyl]-4-methylpentanamid a (2S,1'S)-N-[1'-(2-aminothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-2(benzyloxykarbonyl)amino-4-methylpentanamid.
Nejvýhodnějšími sloučeninami vzorce II jsou:
(2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid a (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N-[l'—(4— ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid.
Sloučeniny vzorce I, kde D = Rn-B- a Q =
R12 0
I I I
R13 představuji výhodná provedení tohoto vynálezu. Pro jednoduchost jsou tyto sloučeniny zde označovány jako sloučeniny vzorce III.
Ve vztahu k sloučeninám vzorce III:
B je výhodně
0 '~Su
Zvláště výhodně je B
Výhodně R11 je
Výhodně R12 a R13 představuje H.
Výhodně R14 j e
Výhodně je R15, R16, R18 a R19 Ci_6alkyl.
Výhodně jsou R15 a R18 C4_6alkyl.
Výhodně je Ar fenyl případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02z SR9, OR9, NR9 nebo Ci-4alkyl.
Výhodně jsou R17 a R72 R10OC(O)-, a zvláště je R10 Ax-Ci4alkyl.
Ve výhodném provedení jsou R16 a R19 C4_6alkyl, zvláště výhodně R16 a R19 jsou i-Bu.
Ve výhodném provedení jsou R17 a R72 Cbz.
Jedno konkrétní provedení sloučeniny vzorce III podle vynálezu je sloučenina vzorce F:
kde X, Y, Z, R16, R17, R19 a R72 jsou uvedeny u vzorce III.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce III jsou:
(IS) -N-[4-[1-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol2-ylkarbonyl]-Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid,
N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-N'-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl-L-leucinylhydrazid, a (IS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) hydrazid.
a Q =
Sloučenina vzorce I kde D =
představuje výhodná provedeni tohoto vynálezu. Pro jednoduchost jsou tyto sloučeniny dále označovány jako sloučeniny vzorce IV.
Zvláště výhodná provedeni tohoto vynálezu představuji sloučeniny vzorce IV, kde R21 a R26 jsou vybrány ze skupiny sestávající z:
N-Cbz-leucinylu, N-Cbz-glycinylu, N-acetyl-leucinylu,
N-Cbz-alanylu,
a R22, R23, R24 a R25 jsou H.
Zvláště výhodná provedení sloučeniny vzorce IV představuj i:
2,2'-(N,N'-bis-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)karbohydrazid,
2,2'-(N,N'-bis-cyklohexylacetyl)karbohydrazid,
2,2'-(N,N'-bis-4-methylpentanoyl)karbohydrazid,
2,2'-(N,N'-bis-cyklopentylacetyl)karbohydrazid,
2,2'-(N,N'-bis-benzyloxykarbonylglycinyl) karbohydrazid, • ·
2,2'-(N,N'-bis-acetyl-L-leucinyl)karbohydrazid,
2,2'-(N,N'-bis-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)karbohydrazid a
2-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-2'- [Ν'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazid.
2,2'-(N,N'-bis-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)karbohydrazid představuje nejvýhodnějši provedeni sloučeniny vzorce IV.
r29-Sloučeniny vzorce I, kde D = a Q =
představuji výhodná provedeni tohoto vynálezu. Pro jednoduchost jsou tyto sloučeniny dále označovány jako sloučeniny vzorce V.
Ve zvláště výhodném provedeni sloučeniny vzorce V, kde R30 = Ci-C6alkyl, R30 je výhodně Me nebo -CH2CH2Me2. Když je R33 Ci-C6alkyl, R33 je výhodně -Pr, -Bu nebo -CH2CH2Me2. Když R34 = Ci-C6alkyl, R34 je výhodně -t-Bu.
Ještě výhodnější provedení sloučeniny vzorce V zahrnuj e:
bis-(Cbz-leucinyl)-1,3-diaminopropan-2-on, bis-1,3-(4-fenoxy-benzoyl)-diaminopropan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(acetylleucinyl)aminopropan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-glutamyl-terc.butylester)aminopropan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-glutamyl)aminopropan-2-on, bis-1,3-(Cbz-leucinyl)diamino-(S)-butanon-2-on,
-28-’
1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-fenylalanyl)aminopropan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-norleucinyl)aminopropan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-norvalinyl)-aminopropan-2-on, bis-1,3-(Cbz-leucinyl)-diamino-5-methyl-(S)-hexan-2-on,
1- (acetyl-leucinyl)-amino-3-(4-fenoxy-benzoyl)aminopropan-
2- on a
1-(Cbz-homo-leucinyl)-amino-(Cbz-leucinyl)-3-aminopropan-2on.
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(acetyl-leucinyl)-aminopropan-2-on je nejvýhodnějši provedení sloučeniny vzorce V podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny vzorce I
představují výhodné provedení tohoto vynálezu. Pro zjednodušení budou tyto sloučeniny označovány dále jako sloučeniny vzorce VI.
Zvláště výhodně
nebo pyridin, ještě výhodněji je R35 = Ph, = Ph,
Ph může být případně substituovaný Ci-6alkylem, Ci-6alkoxylovou skupinou, halogenovými skupinami a kyanoskupinami. Když R35 = pyridin, R může být 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
• ·
Nejvýhodnějši provedeni sloučeniny vzorce VI zahrnuje: bis-1, 3-(4-(3-chlor-2-kyan-fenoxy)-fenylsulfonamido)propan-2-on, bis-1,3-(4-fenoxy-fenylsulfonylamido)-propan-2-on.
Sloučeniny vzorce I kde D -
představují výhodné provedení tohoto vynálezu. Pro zjednodušení jsou tyto sloučeniny sloučeniny vzorce VII.
Zvláště výhodně je R36 vybrán dále označovány jako ze skupiny sestávající z
a R37 = Me v zvláště výhodném provedení sloučeniny vzorce VII.
Zvláště výhodná provedení sloučeniny vzorce VII představuj i:
1- (Cbz-leucinyl)-amino-3-(4-(3-chlor-2-kyan-fenoxy)fenylsulfonamido)-propan-2-on,
1- (Cbz-leucinyl)-amino-3-(tosyl-amino)-propan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-((4-fenoxy-fenyl)-sulfonamido)propan-2-on,
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)propan-2-on,
1-(Cbz-homo-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)propan-2-on a
1- (Cbz-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)— (S) — butan-2-on.
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-((4-fenoxy-fenyl)sulfonamido)-propan-2-on, 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2dibenzofuransulfonamido)-propan-2-on a 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)-(S)-butan-2-on jsou nejvýhodnějši provedení sloučeniny vzorce VII.
R3®
Sloučeniny vzorce I, kde D =
R42
I
představují výhodná provedení tohoto vynálezu.
Pro zjednodušení jsou tyto sloučeniny dále označovány jako sloučeniny vzorce VIII.
Zvláště výhodné provedení sloučeniny vzorce VIII je v případě, že R43 je 2-dibenzofuranylsulfonyl.
Konkrétní výhodná provedení sloučeniny vzorce VIII představuji:
• · ·
-31-.....
(S) -fenylmethyl [1-[[[3-[benzyloxykarbonyl-leucinyl-amino]2-oxopropyl]-1-(benzyl)amino]karbonyl]-3-methylbutyl]karbamat;
(S)-fenylmethyl [1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]2-oxopropyl]-3-(benzyl)amino]karbonyl]-3-methylbutyl]karbamat;
(S)-fenylmethyl [1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)-amino]2-oxopropyl]-3-(4-pyridylmethyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]karbamat;
1— [L 3—[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-3-(4pyridylmethyl)benzamid a (S) -fenylmethyl [1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-
2- oxopropyl]-1-(4-pyridylmethyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]karbamat.
(S)-Fenylmethyl-[1-[[[3-[(2dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-1-(4pyridylmethyl)amino]karbonyl]-3-methylbutyl]karbamat j e nejvýhodnějši provedení sloučeniny vzorce VIII.
Sloučeniny vzorce I kde D =
R51
jsou výhodnými provedeními tohoto vynálezu.
Pro zjednodušení jsou tyto sloučeniny dále označovány jako sloučeniny vzorce IX.
Sloučeniny vzorce IX kde:
R44 = CH(R53)NHR54, • ·
R45, R46, R48, R49, R50 a R51 jsou H,
R47 je nezávisle CH3, benzyl, 2-pyridylmethoxyskupina, 4dimethylaminobenzyl,
J = C (0) ;
R52 = Ar, CH(R10)Ar, CH(R10)OAr, N(R10)Ar nebo CH (R10) NRRU;
R53 = ethyl nebo i-Bu;
R54 = R47, R47C(O) nebo R47OC(O);
R56 = H, CH3 nebo i-Bu;
R57 = R47 nebo R47OC(O);
Ar = fenyl nebo naftyl, případně substituovaný jedním nebo více Ph-Co-galkylovými, Het-C0-6alkylovými, Cx-ealkoxylovými skupinami, Ph-C0-6alkoxylovými skupinami, Het-C0 6alkoxylovými skupinami, OH, (CH2) i_6NR58R59 nebo O(CH2)i6NR58R59;
R58, R59 = Η, Ci_6alkyl, Ar-C0_6alkyl nebo Het-C0-6alkyl, představují výhodná provedení tohoto vynálezu.
Následující sloučeniny vzorce IX jsou zvláště výhodné:
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(4fenoxyfenylsulfonyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]-2'-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-(4fenylbenzoyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν' -(4methoxybenzoyl)]karbohydrazid,
-33 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)] -2' -[Ν'-(4fenoxybenzoyl)]karbohydrazid,
2-(N-acetyl)-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-acetyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν' -(N-benzyloxykarbonyl-L alanyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-acetyl-L-alanyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzoyl)]]karbohydrazid,
2-[N-(N-benZyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-hydroxy[3-(4-morfolinomethyl]]benzoyl]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzyloxy]karbonyl-L-leucinyl]karbohydrazid,
2-(N-benzoyl)-2'-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[3-(4morfolinomethyl)benzoyl]]karbohydrazid,
2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν' -(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-[3-(N,Ndimethylamino)-1-propoxy]benzoyl]]karbohydrazid,
2-[N-(2-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[3-(4pyridylmethoxy)benzoyl]]karbohydrazid, • · ··
2- [N- (4-benzyloxybenzoyl) ]-2'-[Ν'- (N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-3-benzyloxy5-methoxy)benzoyl]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν' -(3-benzyloxy4,5-dimethoxy)benzoyl]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ] -2'-[Ν'-(3-benzyloxy5-ethoxy)benzoyl]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonylglycinyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lprolinyl)]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν' -(4fenylfenylacetyl)]karbohydrazid, (2 ' S) -2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-2-aminobutyryl)]karbohydrazid,
2,2'-[N,N'-[bis-(4-fenylfenylacetyl]]karbohydrazid, (2 'RS)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[2- (4fenylfenoxy)propionyl]karbohydrazid,
2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(4-methylpentanoyl)]karbohydrazid, (2RS, 2 ' RS) -2,2 ' - [N, N' -[bis-[2-(4-fenylfenyl)-4methylpentanoyl)]]]karbohydrazid, (2'RS)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν' -[2- (4fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid, (2'RS)-2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-[2-(4-fenylfenyl)4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid,
2-[Ν-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]]karbohydrazid,
2- [N-[3-(4-pyridylmethoxy)benzoyl]]-2'-[Ν'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]]karbohydrazid, (2RS)-2-[N-[2-(4-fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]-2'-[Ν'[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[2-(4fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[2-(4fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid,
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[N-(4fenylfenyl)-N-(2-methylpropyl)karbamoyl]]karbohydrazid,
2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-methyl-L-leucinyl)]karbohydrazid a
2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(N-methyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid.
r64 n 63
Sloučeniny vzorce I, kde D = L-G- a Q = představuji výhodná provedení tohoto vynálezu. Pro zjednodušení jsou tyto sloučeniny dále označovány jako sloučeniny vzorce X.
V souvislosti se sloučeninami vzorce X:
Zvláště výhodně je G ·· · · ·· • · ···· ··
Zvláště výhodně R63 a R64 jsou H a R66 a R69 jsou i butyl.
Zvláště výhodně R65 je CH (R69) NR61R70, ve kterém R69 je i-butyl a R61 je H. Zvláště výhodně je R70 R62OC(O), ve kterém R62 je
Alternativně R65 je Ar nebo CH(R59)Ar, přičemž Ar v
Zvláště výhodně L představuje CH (R66) NR60R68, CH(R66)Ar,
NR66R67, CH(R66)OAr', Ar, nebo Het, ve kterém R66 je i-butyl a Ar v uvedené skupině L je
nebo Het v uvedené skupině L je
Zvláště výhodně je L NR66R67 nebo CH (R66) R60R68.
Jedním zvláště výhodným provedením je sloučenina vzorce G:
Jiným zvláště výhodným provedením je sloučenina vzorce
H:
• t
-38• >· ·
Následujicí sloučeniny vzorce X představují nej výhodnější provedení:
(1S)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(4fenoxyfenylsulfonyl)hydrazid;
(1S) -N-[4-[(1-benzyloxykarbonyl-L-leucinylamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl)hydrazid;
(1S)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(4fenylfenylacetyl)hydrazid;
(1S)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[3—(4— pyridylmethoxy)benzoyl]hydrazid;
N-[2-(2-chlorfenoxymethyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
Ν-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-[4(1,2, 3-thiadiazol-4-yl)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
N-[2-[3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2-yl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
(1S,2'RS)-N-[2- [ (1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[2'-(4fenylfenylacetyl)-4-methylpentanoyl]hydrazid;
N-[2-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
• · (1RS)-N-[2-[1-(4-fenylfenyl)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazid;
N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl·]hydrazid;
N-[2-[N-methyl-N-(4-fenylfenyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-(4fenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
N- [2-(4-fenylfenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
N- [2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
N-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'-[N-2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid; a • í
-40N-[2-(2-methoxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid.
Definice
Tento vynález zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a prekurzory léčiva (dále též prodrogy) sloučenin podle tohoto vynálezu. Prekurzory léčiva jsou jakékoli kovalentně vázané sloučeniny, které uvolňují aktivní matečnou drogu vzorce I in vivo. Jestliže je ve sloučenině podle tohoto vynálezu přítomno chirální centrum nebo jakákoli forma isomerního centra, všechny formy takového isomerů nebo isomerů včetně enantiomerů a diastereomerů jsou zde pokryty. Vynalezené sloučeniny obsahující chirální centrum mohou být použity jako racemická směs, směs obohacená o enantiomer, nebo racemická směs může být separována za použití dobře známých metod a jednotlivé enantiomery mohou být použity samostatně. V případech, kdy sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby uhlík - uhlík, patří do rozsahu vynálezu jak cis (Z) , tak trans (E) isomer. V případech, kdy sloučeniny mohou existovat v tautomerních formách, jako jsou keto-enol tautomery, patří do rozsahu vynálezu všechny tautomerní formy ať už existují v rovnováze nebo jedna z forem převládá.
Význam jakéhokoli substituentu při jakémkoli výskytu ve vzorci I nebo v jakémkoli jeho subvzorci je nezávislý ve svém významu nebo jakémkoli jiném významu substituentu při jakémkoli jiném výskytu, pokud není uvedeno jinak.
K popsání sloučenin podle vynálezu je obecně použito zkratek a symbolů běžně používaných u peptidů a v oblasti
-41 chemie. Obecně se řídi zkratky aminokyselin nomenklaturou „IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature jak je popsána v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984). Pojem „aminokyselina, jak je ho zde použito, se týká D- nebo Lisomerů alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.
Zde použitý termín „Ci_6alkyl má zahrnovat substituovaný a nesubstituovaný methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl, pentyl, npentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické isomery. Jakákoli Ci-6alkylová skupina může být případně substituovaná nezávisle jedním nebo dvěma halogeny, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2, karbamoylem nebo Ci_ 4alkylem, kde R' je Ci_6alkyl. Coalkyl znamená, že v jednotce není přítomna žádná alkylová skupina. Termín ArCoalkyl se tak rovná termínu Ar.
Zde použitý termín „C3-uCykloalkyl je zvolen tak, aby zahrnul substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, cyklononan, cyklodekan, cykloundekan.
Termín „C2-6alkenyl, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 2 až 6 uhlíky, kde jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík. C2-6 alkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2buten, isobuten a několik isomerních pentanů a hexanů. Zahrnuje jak cis, tak trans isomery.
Termín „C2_6alkinyl znamená alkylovou skupinu s 2 až 6 uhlíky, kde jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena
trojnou vazbou uhlik-uhlik. C2-6alkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2-butin, 3-butin a jednoduché isomery pentinu a hexinu.
Termín „halogen znamená F, Cl, Br a I.
Termín „Ar nebo „aryl znamená fenyl nebo naftyl, případně substituovaný jedním nebo více skupinami Ph-C0 6alkyl, Het-C0-ealkyl, Ci^alkoxy, Ph-Co-galkoxy, Het-C0ealkoxy, OH, (CH2) i_6NR58R59, 0 (CH2) i_6NR58R59 kde R58, R59 = H, Ci-6alkyl; Het-C0-6alkyl, od Ci_4alkyl, OR', N(R')2, SR', CF3, N02, CN, CO2R', NOC(R'), F, Cl, Br a I.
Termín „Het nebo „heterocyklický, jak je zde použit, znamená stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 10členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který sestává z atomů uhlíku a od jednoho do tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S a kde heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvarternizován, a zahrnují bicyklickou skupinu, u které jakýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů je napojen na benzenový kruh. Heterocyklický kruh může být napojen na jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku, což má za následek tvorbu stabilní struktury a může být substituován jednou nebo dvěma jednotkami vybranými z Ci-4alkylu, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2z CN, CO2R', NOC(R'), F, Cl, Br a I, kde R' je Ci-6alkyl. Příklady těchto heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrřolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, ·· · ·
•· 9 * 999
99 9 9
9 • 99 9 indolyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl.
Termín „HetAr nebo „heteroaryl znamená jakoukoli heterocyklickou jednotku zahrnutou výše uvedenou definici termínu „Het, která má aromatický charakter, například pyridin.
Je třeba ocenit, že heterocyklický kruh popsaný když N
Z zahrnuje thiazoly, oxazoly, triazoly, thiadiazoly, oxadiazoly, isoxazoly, isothiazoly, imidazoly, pyraziny, pyridaziny, pyrimidiny, triaziny a tetraziny, které jsou dosažitelné rutinními chemickými syntézami a jsou stabilní. Jednoduché a dvojné vazby (to je — v takových heterocyklech) jsou uspořádány v závislosti na přítomných heteroatomech tak, že heterocyklus je aromatický (například je to heteroarylová skupina). Pojem heteroatom, jak je zde použit, představuje kyslík, dusík a síru. Když heteroarylová skupina zahrnuje pětičlenný kruh, W je výhodně elektron přitahující skupina, jako je halogen, -CN, -CF3, -N02, -COR7, -CO2R6, -CONHR6, -SO2NHR6, -NHSO2R6,
-NHCOR7, -O-COR6, -SR6 nebo NR'R6 nebo podobný elektron přitahující substituent známý ze stavu techniky.
Je zde použito několik zkratek pro radikálové skupiny. Zkratka t-Bu se týká radikálu terciárního butylu, Boc znamená terč.butyloxykarbonylový radikál, Fmoc znamená fluorenylmethoxykarbonylový radikál, Ph znamená fenylový radikál, Cbz znamená benzyloxykarbonylový radikál.
-44Je zde použito určitých zkratek pro činidla. DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid, DMAP je 2,6dimethylaminopyridin, EDC znamená N-ethyl-N'(dimethylaminopropyl)-karbodiimid. HOBT znamená 1hydroxybenzotriazol, DMF znamená dimethylformamid, BOP znamená benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, DMAP je dimethylaminopyridin, Lawessonovo činidlo je 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia2,4-difosfetan-2,4-disulfid, NMM je N-methylmorfolin, TFA znamená trifluoroctovou kyselinu, TFAA znamená anhydrid kyseliny trifluoroctové a THF je tetrahydrofuran. Jonesovo činidlo je roztok oxidu chromového, vody a kyseliny sirové dobře známý v oboru.
Způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce II, kde X = CH, Y = SaZ = NaW = CO2R7CN nebo CONR'R7 , mohou být obvykle připraveny metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématu 1.
Schéma 1
» · * : · ··· • ♦ · : ♦·····♦
a) i-BuOCOCl, NMM, CH2N2, EtOAc, Et2O; b) HBr, AcOH, EtOAc, Et2O; c) H2NCSCO2Et, EtOH; d) NaOH, H2O, THF; e) i-BuOCOCl, NMM, NH2, THF nebo BOP, Et3N, RNH2, CH2C12; f) TFAA, pyridin, CH2C12; g) R4OH, Boc20, pyridin nebo R4OH, EDC1, CH2C12; h) piperidin, DMF; i) BOP, Et3N, D-CO2H, CH2C12
Sloučenina 1 (schéma 1) je podrobena reakci s isobutylchlorformiatem a N-methylmorfolinem v ethylacetátu za vzniku směsného anhydridu, který je podroben reakci s diazomethanem v etheru za vzniku sloučeniny 2 (schéma 1). Diazoketon je halogenován za použiti 30% HBr v roztoku kyseliny octové v roztoku ethylacetátát/ether za vzniku sloučeniny 3 (schéma 1). Tato látka je podrobena reakci s ethylthiooxamatem v refluxovaném ethanolu za vzniku sloučeniny 4 (schéma 1).
• ·
Thiazol esteru karboxylové kyseliny je zmýdelněn reakci s hydroxidovou bázi (jako je hydroxid draselný, sodný nebo lithný) za vzniku karboxylové kyseliny 5 (schéma 1). Karboxylová kyselina reaguje s isobutylchlorformiatem a Nmethylmorfolinem, poté s plynným anomiakem za vzniku primárního amidu 6 (schéma 1) (R3 = H) . Primární amid je podroben reakci s TFAA a pyridinem v dichlormethanu za vzniku sloučeniny 7 (schéma 1). Alternativně může být sloučenina 5 (schéma 1) převedena na substituované amidy 6 (schéma 1) reakcí s alkylaminy (jako je benzylamin, 2fenethylamin nebo isobutylamin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo Nmethylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan nebo DMF). Karboxylová kyselina 5 (schéma 1) může být převedena na karboxylové estery 8 (schéma 1) reakcí s primárním nebo sekundárním alkoholem (jako je 2,2,2-trifluorethanol, isobutylalkohol, benzylalkohol nebo fenol) a dehydratačním činidlem (jako je DCC/DMAP, EDCI nebo Boc20/pyridin) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan nebo ether). Když R2 = 9-fluorenylmethoxyskupina, reakce sloučeniny 4 (schéma 1) s piperidinem v DMF dává sloučeninu 9 (schéma 1). Reakce sloučeniny 9 (schéma 1) s karboxylovou kyselinou (jako je N-Cbz-L-fenylalanin nebo N-Cbz-L-leucinyl-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan) dává sloučeninu 10 (schéma 1).
Schéma IA
S S SMe S R'HN. S a A A H' b A Λ
Η,Ν^Ν^ΝΗ, --* H^^N^NH, --* N NH,
R1 Η
a) Mel, THF; b) R'NH2, i-PrOH; c) brommethylketon, EtOH
Sloučeniny vzorce II kde X = CH, Y = S a Z = N jsou připraveny metodami analogickým s těmi, které jsou popsány ve schématu 1A. Sloučenina 1 (schéma 1A) je podrobena reakci s jodmethanem v aprotickém rozpouštědle (jako je THF) pro získání sloučeniny 2 (schéma 1A), která je zreagována s primárním aminem v protickém rozpouštědle (jako je isopropanol) za vzniku sloučeniny 3 (schéma 1A) . Tato látka je poté podrobena reakci s brommethylketonem v protickém rozpouštědle (jako je ethanol) za vzniku sloučeniny 4 (schéma 1A).
Schéma 2
φ ·
a) i-BuOCOCl, NMM, NH3, THF; b) Lawessonovo činidlo, THF; c) BrCH2COCO2Et, TFAA, pyridin, CH2C12; d) TFA; e) DCO2H, EDC.HC1, HOBT, Et3N, DMF; f) NaOH, H2O, THF
Sloučeniny vzorce II kde X = S, Y = CH a Z = N mohou být výhodně připraveny metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématu 2. Sloučenina 1 (schéma 2) je podrobena reakci s isobutylchlorformiatem, Nmethylmorfolinem a amoniakem v THF za vzniku sloučeniny 2 (schéma 2) . Tato látka je převedena na thioamid 3 (schéma 2) reakci s Lawessonovým činidlem v aprotickém rozpouštědle (jako je THF nebo toluen). Sloučenina 3 (schéma 2) je převedena na thiazol kondenzaci s alfa-ketoesterem nesoucím vhodnou odstupující skupinu pro náhradu sírovým nukleofilem (Cl, Br, I, OMs, O-p-Tos) v dichlormethanu. Sloučenina 4 (schéma 2) je podrobena reakci s TFA za vzniku sloučeniny 5 (schéma 2). Tato látka je podrobena reakci s karboxylovou kyselinou (jako je N-Cbz-L-leucin, N-Cbz-D-leucin nebo NCbz-L-leucinyl-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo N-methylmorfolin/ isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan, DMF nebo THF) za vzniku sloučeniny 6 (schéma 2) . Tato látka je zmýdelněna reakcí s hydroxidovou bází (jako je hydroxid draselný, sodný nebo lithný) za vzniku karboxylové kyseliny 7 (schéma 2) >
Schéma 2A
a) Boc-aminokyselina, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF, DMF; b) TFA; c) R5OCOC1, i-Pr2NEt
Sloučeniny vzorce II kde X = S, Y = CH a Z = N mohou být také připraveny způsoby analogickým s těmi, které jsou popsány ve schématu 2A. Sloučenina 1 (schéma 2A) je podrobena reakci s aminokyselinou chráněnou terc.butoxykarbonylem (jako je N-terc.-butoxykarbonyl-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1HOBT nebo N-methylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan, DMF nebo THF) za vzniku sloučeniny 2 (schéma 2A), která je podrobena reakci s kyselinou trifluoroctovou za vzniku sloučeniny 3 (schéma 2A). Tato látka dále reaguje s chlorformiatem (jako je 2-bifenylmethylchlorformiat, 2-benzylbenzylchlorformiat, 2-naftylmethylchlorformiat nebo 2-fenoxybenzylchlorformiat) a terciární aminovou bází (jako je diisopropylethylamin) v aprotickém rozpouštědle (jako je methylenchlorid) za vzniku sloučeniny 4 (schéma 2A) .
Schéma 3 a
BocHN
R1
X.NHNH2 bochn gr
R1 xL/OMe h2n^ γ o
BocHN
BocHN
a) Boc20, Et3N, THF; b) hydrazinhydrát, MeOH; c) EtO2CCOCl, pyridin, CH2C12; d) Lawessonovo činidlo, toluen; e) TFA, CH2C12; f) DCO2H, EDC.HC1/HOBT, Et3N, DMF
Sloučeniny vzorce II, kde XaY = NaZ = S, mohou být připraveny způsoby analogickými s těmi, které jsou popsané ve schématu 3. Sloučenina 1 (schéma 3) je podrobena reakci s di-terc.-butyldikarbonatem a triethylaminem v THF za vzniku sloučeniny 2 (schéma 3). Tato látka je reagována s hydrazinhydrátem v methanolu za vzniku sloučeniny 3 (schéma 3) . Hydrazid je acetylován reakcí s ethyloxalylchloridem a
• ·· • · · • · · ·· • ·· ·· ·· pyridinem v dichlormethanu za vzniku sloučeniny 4 (schéma
3). Tato látka je převedena na thiadiazol, sloučeninu 5 (schéma 3), reakci s Lawessonovým činidlem v aprotickém rozpouštědle (jako je THF nebo toluen). Sloučenina 5 (schéma 3) je podrobena reakci s TFA za vzniku sloučeniny 6 (schéma 3). Tato sloučenina je reagována s karboxylovou kyselinou (jako je N-Cbz-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo Nmethylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan, DMF nebo THF), čímž se získá sloučenina 7 (schéma 3).
£
a) SOC12, pyridin, Et2O, toluen; b) TFA, CH2C12; c) DCO2H,
EDC.HC1/HOBT, Et3N, DMF; d) NH3, EtOH
Sloučeniny vzorce II, kde XaY=NaZ=OaW=
CO2Et nebo CONH2, mohou být výhodně připraveny metodami analogickým s těmi, které jsou popsány v schématu 4.
Sloučenina 1 (schéma 4) je podrobena reakci s • ·
thionylchloridem a pyridinem v etheru, poté refluxováni v toluenu za vzniku sloučeniny 2 (schéma 4). Výsledný oxadiazol je podroben reakci s TFA za vzniku sloučeniny 3 (schéma 4). Tato látka reaguje s karboxylovou kyselinou (jako je N-Cbz-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo Nmethylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichiormethan, DMF nebo THF), čímž se získá sloučenina 4 (schéma 4). Ester karboxylové kyseliny je podroben reakci s amoniakem v methanolu za vzniku sloučeniny 5 (schéma 4).
Schéma 5
COoMe
NHNH2
COoMe
a) EDC.HC1/HOBT, Et3N, DMF; b) H2NNH2.H20, MeOH; c) CSC12,
Et3N, CHC13 • ·
Sloučeniny vzorce II, kde X a Y = N, Z=OaW= SH, mohou být výhodně připraveny metodami analogickým s těmi, které jsou popsány v schématu 5. Sloučeniny 1 (schéma 5) a 2 (schéma 5) jsou podrobeny reakci s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo Nmethylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan, DMF nebo THF), čímž se získá sloučenina 3 (schéma 5). Tato látka je podrobena reakci s hydrazinhydrátem v methanolu za vzniku sloučeniny 4 (schéma 5). Reakce sloučeniny 4 (schéma 5) s thiofosgenem a triethylaminem v chloroformu poskytuje sloučeninu 5 (schéma 5).
Schéma 6
a) H2NCS2NH4 +, EtOH; b) H2NCSNH2, EtOH
Sloučeniny vzorce II, kde X = CH, Y=SaZ=NaW= SH nebo NH2 , mohou být výhodně připraveny metodami analogickým s těmi, které jsou popsány v schématu 6. Kondenzace sloučeniny 1 (schéma 6) s dithiokarbamátem amonným v ethanolu poskytuje sloučeninu 2 (schéma 6). Alternativně může být sloučenina 1 (schéma 6) podrobena
kondenzační reakci s thiomočovinou v ethanolu za vzniku sloučeniny 3 (schéma 6).
Schéma 7
a) Et2NO; b) H2NCH2CH (NH2) CO2H
Sloučeniny vzorce II, kde X = CH, Y = N, Z = N a W = C, mohou být výhodně připraveny metodami analogickým s těmi, které jsou popsány v schématu 7. Reakce sloučeniny 1 (schéma 7) s N-oxidem diethylaminu vede k sloučenině 2 (schéma 7). Kondenzace sloučeniny 2 (schéma 7) s kyselinou 2,3-diaminokarboxylovou může poté poskytnout sloučeninu 3 (schéma 7), která může být převedena na množství derivátů karboxylové kyseliny za použiti způsobů drive popsaných v jiných schématech.
Sloučeniny vzorce III mohou být obecně připraveny způsoby běžnými v oboru organické chemie pro navazováni hydrazinu na deriváty karboxylových kyselin. Schémata 8, 9 a 10 ilustrují způsoby přípravy sloučenin, kde B nebo E je heterocyklus. Sloučeniny vzorce X mohou být výhodně • ·
připraveny způsoby analogickými s těmi, které jsou popsány na schématech 8, 9 a 19 až 23.
Schéma 8
a) i. i-BuOCOCl, NMM, THF; ii. CH2N2, Et2O; b) HBr, AcOH, Et2O; c) H2NCSCO2EL EtOH; d) R63NHNH2, EtOH; e) R65CO2H, EDOHCI, 1-HOBT, DMF.
Sloučeniny, kde X = CH, Y = S a Z = N lze připravit metodami analogickými s těmi, které jsou popsány na schématu 8. Sloučenina 1 (schéma 8) je podrobena reakci s isobutylchlorformiatem a N-methylmorfolinem v etheru za vzniku směsného anhydridu, který je podroben reakci s diazomethanem v etheru za vzniku sloučeniny 2 (schéma 8). Diazoketon je halogenován za použití 30% HBr v kyselině octové v etherovém roztoku za vzniku sloučeniny 3 (schéma 8). Tato látka reaguje s ethylthiooxamátem v refluxovaném ethanolu za vzniku sloučeniny 4 (schéma 8). Ester thiazolkarboxylové kyseliny reaguje s hydrazinem (jako je hydrazinmonohydrát nebo methylhydrazin) v ethanolu za vzniku sloučeniny 5 (schéma 8). Tato látka je podrobena reakci s karboxylovou kyselinou (jako je N-Cbz-L-leucin) a
peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 6 (schéma 8).
Sloučeniny kde X = S, Y = CH a Z = N se připraví metodami analogickými s těmi, které jsou popsány na schématu 9.
Schéma 9
ICOM a , LCONH- . b LCSNH. c 3 4
1 2
/ β nebo f Wy JR65
5 0 H
6 (J = CO. SO2)
a) i-BuOCOCl, NMM, NH3, THF; b) Lawessonovo činidlo, THF;
c) i. EtO2CCOCH2Br; ii. TFAA, Py, CH2C12; d) H2NNH2.H2O, EtOH; e) R65SO2C1, Py, CH2C12; f) R65CO2H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF
Sloučenina 1 (schéma 9) je převedena na sloučeninu 2 (schéma 9) reakcí s isobutylchlorformiatem, Nmethylmorfolinem a amoniakem v THF. Sloučenina 2 (schéma 9) je podrobena reakci s Lawessonovým činidlem v THF za vzniku
thioamidu 3 (schéma 9). Tato látka je převedena na thiazol kondenzací s alfa-ketoesterem následovanou reakci s anhydridem kyseliny trifluoroctové a pyridinem v methylenchloridu za vzniku sloučeniny 4 (schéma 9), který je převeden na sloučeninu 5 (schéma 9) reakcí s hydrazinmonohydrátem. Tato látka je podrobena reakci se sulfonylchloridem (jako je 4-fenoxybenzensulfonylchlorid) a pyridinem v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan) za vzniku sloučeniny 6 (schéma 9). Alternativně může být sloučenina 6 (schéma 9) připravena reakcí s karboxylovou kyselinou (jako je N-benzyloxykarbonyl-L-leucin, Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucin, N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin, N- (3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin, N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin, kyselina 4-bifenyloctová, kyselina 3-(4-pyridylmethoxy)benzoová nebo kyselina 4methyl-2-(4-fenylfenyl)pentanová) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) .
Sloučeniny, metodami syntézy schématu 10. Schéma 10
kde B _>□ se připraví běžnými
Q π peptidů, jak je ilustrováno například ve
a) EDOHCI, HOBT, DMF; b) Η2ΝΝΗ2·Η2Ο, EtOH; c) R14-B-CO2H,
EDOHCL. HOBT, DMF ________________ ____________
Reakci směsi sloučeniny 1 (schéma 10) a 2 (schéma 10) s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP nebo EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF nebo dichlormethan) vzniká sloučenina 3 (schéma 10). Tato látka je podrobena reakci s hydrazinhydrátem v ethanolu za vzniku sloučeniny 4 (schéma 10), která je zreagována s karboxylovou kyselinou (jako je N-Cbz-L-leucin) a s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP nebo
EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF nebo dichlormethan), čímž vzniká sloučenina 5 (schéma 10).
Sloučeniny vzorce IV, kde R22, R23, R24 jsou H a R21 = R26 se připraví metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématu 11.
Schéma 11
·
a) EDC.HCI, 1-HOBT, DMF
Symetrické sloučeniny vzorce IX mající RCO jako terminální substituent na obou stranách jsou připraveny způsoby, které jsou analogické jako ty, které jsou popsány ve schématu 11. Reakce sloučeniny 1 (schéma 11) s karboxylovou kyselinou (jako je kyselina 4-bifenyloctová nebo 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pentanová) a s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF), dává sloučeninu 2 (schéma 11).
Asymetrické sloučeniny vzorce IX a sloučeniny vzorce IV, kde R22, R23, R24 a R25 jsou H, a R21 není rovno R26 , se připraví metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématu 12.
Schéma 12 r44conhnh2
H /
R^COjR
i 1 3 g
” 0 H O ! H
RVN>A d. eorf^
ΪΓ 7 N F I
0 H 0 H H
SíFzxCQR52, SOgR52) φφ φφ φφ • φ φ · φ φ· φ φ ·· φ φ·
- 60 -......
a) Η2ΝΝΗ2.Η2Ο, MeOH; b) C12CO, PhMe; c) H2NNH2.H2O, MeOH; d) R49CO2H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF; e) R52SO2C1 nebo R52COC1, pyridin, DMF; f) R52CO2COR52; g) R52CONR51NH2
Reakce.sloučeniny 1 (schéma 12) s hydrátem hydrazinu v protickém rozpouštědle (jako je methanol nebo ethanol) dává sloučeninu 2 (schéma 12), která je podrobena reakci s fosgenem v toluenu za vzniku sloučeniny 3 (schéma 12). Tato látka reaguje s hydrátem hydrazinu v protickém rozpouštědle (jako je methanol nebo ethanol) za vzniku sloučeniny 4 (schéma 12). Reakce sloučeniny 4 (schéma 12) se sulfonylchloridem (jako je 4-fenoxyfenylsulfonylchlorid), chloridem kyseliny (jako je benzoylchlorid) nebo karbamoylchloridem (jako je N-(2-methylpropyl)-N-(4fenylfenyl)karbamoylchlorid) a pyridinem v DMF vede k sloučenině 5 (schéma 12). Alternativně sloučenina 5 (schéma 12) může být připravena reakci sloučeniny 4 (schéma 12) s karboxylovou kyselinou (jako je N-benzyloxykarbonyl-Lalanin, N-benzyloxykarbonyl-L-prolin, Nbenzyloxykarbonylglycin, (S)-N-benzyloxykarbonyl-2aminomáselná kyselina, N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-Lleucin, N-terc.-butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucin, N-acetylL-leucin, N-acetyl-L-alanin, N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)L-leucin, N-4-[ (N,N-dimethylaminomethyl)benzyloxykarbonyl]L-leucin, kyselina 4-fenylbenzoová, kyselina 4methoxybenzoová, kyselina 4-fenoxybenzoová, kyselina 4(N,N-dimethylaminomethyl)benzoová, kyselina 4-hydroxy-3-[N(4-morfolinomethyl)[benzoová, kyselina 3-[N-(4morfolinomethyl)]benzoová, kyselina 2-benzyloxybenzoová, • 9 9
9
9 9
-61 kyselina 3-benzyioxybenzoová, kyselina 4-benzyloxybenzoová, kyselina 4-(3-dimethylaminomethylpropoxy)benzoová, kyselina 3-benzyloxy-5-methoxybenzoová, kyselina 3-benzyloxy-4,5dimethoxybenzoová, kyselina 3-benzyloxy-5-ethoxybenzoová, kyselina 3-(4-pyridylmethoxy)benzoová, kyselina 4bifenyloctová, kyselina 2-(4-fenylfenoxy)propionová nebo kyselina 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pentanová) a s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo Nmethylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan, DMF nebo THF). Sloučenina 5 (schéma 12) může být také připravena reakcí sloučeniny 4 (schéma 12) s anhydridem (jako je acetanhydrid). Alternativně může být sloučenina 3 (schéma 12) převedena rovnou na sloučeninu 5 (schéma 1) reakcí s hydrazidem (jako je 4-methylpentanoylhydrazid nebo Nmethyl-N-benzyloxykarbonyl-L-leucinylhydrazid) .
Schéma 12A
R21 CONHNH2 —R21 CONHNHCHgR
4(RCH2 = R23)
Η O H
I II I
5(X =COR52, SOgR52) • ·
a) i. PhCHO, EtOH; ii. BH3.THF; C12CO, PhMe; c) H2NNH2.H2O, MeOH; d) R52CO2H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF; e) R52SO2C1 nebo R52COC1, pyridin, DMF; f) R52CO2COR52
Asymetrické sloučeniny vzorce IV, kde R23 * H se připraví metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématu 12A. Sloučenina 1 (schéma 12A) reaguje s aldehydem (jako je benzaldehyd) v protickém rozpouštědle (jako je ethanol) a výsledný imin je podroben reakci s komplexem boran-THF za vzniku sloučeniny 2 (schéma 12Ά), která následně reaguje s fosgenem v toluenu za vzniku sloučeniny 3 (schéma 12A). Tato látka dále reaguje s hydrátem hydrazinu v protickém rozpouštědle (jako je methanol nebo ethanol) za vzniku sloučeniny 4 (schéma 12A) . Reakce sloučeniny 4 (schéma 12A) s karboxylovou kyselinou (jako je N-benzyloxykarbonyl-L-leucin) a s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je BOP, EDC.HC1/1-HOBT nebo Nmethylmorfolin/isobutylchlorformiat) v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan, DMF nebo THF) vede k sloučenině 5 (schéma 12A).
Sloučeniny vzorců V až VII mohou být výhodně připraveny metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématech 13 až 16.
Schéma 13 ,NH.
a) HBTU, NMM, DMF; b) Jonesovo činidlo, aceton
1,3-Bis-amidopropan-2-ony mohou být připraveny acylaci
1,3-diaminopropan-2-olu 1 (schéma 13) karboxylovou kyselinou 2 (schéma 13) nebo směsí 2 různých karboxylových kyselin (2 a 3) v ekvimolárnich množstvích a kondenzačního činidla jako je dialkylkarbodiimid jako je DCC nebo EDCI nebo HBTU/N-methylmorfolin, načež následuje oxidace karbinolu na keton oxidantem jako je Jonesovo činidlo.
Schéma 14
a) NMM, DMF; b) Jonesovo činidlo, aceton
1,3-Bis-sulfonamidopropanony mohou být připraveny sulfonylací 1,3-diaminopropan-2-olu 1 (schéma 14) sulfonylchloridem 2 (schéma 14) a bázi, jako je Nmethylmorfolin, načež následuje oxidace karbinolu na keton oxidantem jako je Jonesovo činidlo.
Schéma 15
b. c
a) EDCI, HOBT, DMF; b) NMM, DMF; c) Jonesovo činidlo, aceton l-Amido-3-sulfonamidopropanony mohou být připraveny acylaci 1,3-diaminopropan-2-olu 1 (schéma 15) karboxylovou kyselinou 2 (schéma 15) a kondenzačním činidlem, jako je karbodiimid nebo HBTU/N-methylmorfolin, načež následuje reakce s odpovídajícím sulfonylchloridem 3 (schéma 15) a bází, jako je N-methylmorfolin, načež následuje oxidace karbinolu na keton oxidantem, jako je Jonesovo činidlo.
Schéma 16
l-Amido-3-sulfonamidoalkan-2-ony, které jsou větší než propan-2-on, jako je butan-2-on nebo 5-methylhexan-2-on mohou být připraveny převedením N-chráněných peptidů, jako je Cbz-leu-leu-OH, 1 (schéma 16) na jejich brommethylketon 3 (schéma 16) přes diazomethylketon 2 (schéma 16). Poté je bromid 3 (schéma 16) nahrazen azidem sodným za vzniku odpovídajícího azidu 4 (schéma 16). Redukce karbonylu redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný, dává alkohol 5 (schéma 16). Následná redukce azidu redukčním činidlem, jako je 1,3-propandithiol, dává volný amin 6 (schéma 16). Acylace nebo sulfonylace aminu vede k amidu nebo sulfonamidu 7 (schéma 16). Konečně pak oxidace karbinolu oxidantem, jako je Jonesovo činidlo, dává požadované sloučeniny.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být výhodně připraveny za použití metod analogických s těmi, které jsou popsány ve schématech 17 až 18.
Schéma 17 • ·
-66ηο'^ΧΙ Nf^Y^oTo.
’ 2 3
a) NaN3, MeOH, H20; b) tosylchlorid, triethylamin, CH2C12;
c) Ellmanova dihydropyranová pryskyřice (3) PPTS, C1(CH2) 2C1; d) PhCH2NH2, toluen, 80 °C; e) HATU, Nmethylmorfolin, NMR; f) HS(SH2)3SH, MeOH, Et3N; g) Cbzleucin (6), HBTU, N-methylmorfolin, NMP; h) TFA, ΟΗ2Ο12, Me2S; i) Jonesovo činidlo, aceton
Azidové otevření glycidolu 1 (schéma 17) následované tosylací primárního alkoholu dalo tosylát 2 (schéma 17), který byl navázán na Ellmanův polymer 3 (schéma 17), jak je popsáno v J. Med. Chem. 38, 1427 - 1430 (1995), za vzniku polymeru 4 (schéma 17), který byl podroben reakci s benzylaminem v toluenu, poté důkladně promyt různými rozpouštědly. Poté je azid redukován 1,3-propandithiolem v MeOH, triethylaminem, poté byl promyt důkladně různými rozpouštědly. Spojení Cbz-leucinu 6 (schéma 17) s diaminem 5 (schéma 17) o ekvimolárním množství a kondenzačním činidlem, jako je dialkylkarbodiimid, jako je DCC nebo EDCI nebo HBTU/N-methylmorfolin. Štěpení etherové vazby na alkohol bylo dosaženo kyselinou trifluoroctovou s různými látkami zachycujícími přechodně vzniklé produkty (scavengery). Konečně oxidace karbinolu na keton 7 (schéma 17) oxidantem, jako je Jonesovo činidlo, poskytuje požadovaný konečný produkt.
Schéma 18
a) 4-pyridylmethylamin, isopropanol, refluxováni; b) Cbzleucin, HBTU, N-methylmorfolin, DMF; c) hydrazid, MeOH, refluxováni; d) 2-dibenzofuransulfonylchlorid, Nmethylmorfolin, DMF; e) Jonesovo činidlo, aceton
N-(2,3-Epoxypropyl)ftalimid 1 (schéma 18) (Aldrich) je refluxován s aminem, jako je 4-pyridylmethylamin, v isopropanolu. Sekundární amin 2 (schéma 18) je poté acylován acylačním činidlem, jako je Cbz-leucin, nebo sulfonylačním činidlem, jako je 2dibenzofuransulfonylchlorid, a bází, jako je Nmethylmorfolin, v DMF. Ftalimid je poté odstraněn hydrazinem v MeOH a výsledný volný amin je acylován acylačnim činidlem, jako je Cbz-leucin, nebo sulfonylačním činidlem, jako je 2-dibenzofuransulfonylchlorid, a bází, jako je N-methylmorfolin, v DMF.
Sloučeniny vzorce IX mohou být výhodně vyrobeny za použití metod analogických s těmi, které jsou uvedeny ve schématech 19 a 20.
-68Sloučeniny vzorce X mohou být použití metod analogických s těmi, schématech 21 až 27.
výhodně vyrobeny za které jsou uvedeny ve
Schéma 19
L
R CONR NH
a) KOH, MeOH/H2O; b) R66NHNH2, EtOH; c) EDOHC1,1-HOBT, DMF
H,
Sloučeniny, kde X = CH, Y = S, Z=NaR4 není mohou být výhodně vyrobeny za použití metod analogických s těmi, které jsou uvedeny ve schématu 19. Ester karboxylové kyseliny 1 (schéma 19) je podroben reakci s hydroxidovou bází (jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v methanolu/vodě za vzniku sloučeniny 2 (schéma 19). Sloučenina 3 (schéma 19) reaguje s hydrazinem (jako je methylhydrazin) v protickém rozpouštědle (jako je ethanol) za vzniku sloučeniny 4 (schéma 19). Sloučeniny 2 (schéma 19) a 4 (schéma 19) jsou sloučeny reakcí s peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 5 (schéma 19) .
Schéma 20
EtO2CC0CH2Br Br n • 4
-69·· · · c d ---->
nebo
O H
a) thiomočovina, EtOH; b) i. NaNO2, 16% vodná HBr, ii. CuBr, 16% vodná HBr; iii. HBr (kat.), EtOH; ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, CsF, DME; d) ArSnMe3, Pd(PPh3)4, PhMe; e) H2NNH2.H2O, EtOH; f) R65CO2H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF.
Sloučeniny, kde X = S, Y = CH, Z = N a V = 2methoxyfenyl nebo 2-benzyloxyfenyl, mohou být výhodně vyrobeny za použití metod analogických s těmi, které jsou uvedeny ve schématu 20. Ethylbrompyruvát 1 (schéma 20) je podroben reakci s thiomočovinou v refluxovaném ethanolu za vzniku sloučeniny 2 (schéma 20), která je následně podrobena reakci s dusitanem sodným a bromidem měďným v 16% vodné HBr a produkt je zahříván v ethanolu s katalytickým množstvím HBr za vzniku sloučeniny 3 (schéma 20). Reakce této látky s kyselinou arylboritou (jako je kyselina 2benzyloxyfenylboritá), tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0) a fluoridem česným v refluxovaném DME poskytuje sloučeninu 4 (schéma 20). Alternativně může být sloučenina 4 (schéma 20) získána reakcí sloučeniny 3 (schéma 20) s arylcínanem (jako je 2-trimethylstannylanisol) a tetrakis(trifenylfostin)palladiem (0) v refluxovaném toluenu. Reakce sloučeniny 4 (schéma 20) s hydrátem hydrazinu v ethanolu poskytuje sloučeninu 5 (schéma 20), která reaguje s karboxylovou kyselinou (jako je N
-70benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucin, N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin, N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin nebo N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 6 (schéma 20).
RCOCI—RCONHR64—RCH2NHR67 -C > RCH2NR67CSNH2
Schéma 21 χ 2. 3 4
a) R67NH2, Py, CH^Cbíb) LÍAIH4, THF; c) i. CI2CS, Py, CRiCfy ϋ- NH3, MeOHwW. PhCONCS, CHCI3; ii. K2CO3, MeOH, H2O; d) EtO2CCOCH2Br’ EtOH; e) Η2ΝΝΗ2·Η20’Et0H: e) R65c02H’ EDOHCI. 1-HOBT, DMF.
Sloučeniny, kde X = S, Y = CH, Z = N a V = NR66R67 mohou být výhodně vyrobeny za použití metod analogických s těmi, které jsou uvedeny ve schématu 21. Chlorid kyseliny 1 (schéma 21) je podroben reakci s primárním aminem (jako je 4-aminobifenyl nebo anilin) a pyridinem v aprotickém rozpouštědle (jako je methylenchlorid) za vzniku sloučeniny (schéma 21), která dále reaguje s hydridem hlinitolithným v THF za vzniku sloučeniny 3 (schéma 21). Reakce sloučeniny (schéma 21) s thiofosgenem a pyridinem v methylenchloridu následovaná reakcí s amoniakem v methanolu poskytuje sloučeninu 4 (schéma 21). Alternativně může být sloučenina (schéma 21) připravena reakcí sloučeniny 3 (schéma 21) s ··
-71 benzoylisothiokyanátem, následovanou reakci meziproduktu benzoylthiomočoviny s uhličitanem draselným v methanolu/vodě. Sloučenina 4 (schéma 21) reaguje s hydrátem hydrazinu v ethanolu za vzniku sloučeniny 5 (schéma 21). Reakce sloučeniny 5 (schéma 21) s karboxylovou kyselinou (jako je N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin, N-(3(pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin nebo N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) dává sloučeninu 6 (schéma 21).
Schéma 22
H2NCSCO2a a —>
H.Nv, 2 N
CO2Et b
—>
H
CO2Et
N-N
CONHNHj
N—N
R
a) Η2ΝΝΗ2·Η2Ο, Et0H’b) LCC^CCty-Bu, 200 eC; c) Η2ΝΝΗ2·Η2Ο, EtOH; d) r65cO2H, EDC-HC1,1-HOBT, DMF
Sloučeniny, kde XaY=NaZ=NHse připraví podobnými způsoby, jako jsou uvedeny v schématu 22. Sloučenina 1 (schéma 22) se podrobí reakci s hydrazinhydrátem v ethanolu za vzniku sloučeniny 2 (schéma 22) , která je zahřáta se směsným anhydridem za vzniku thiazolu 3 (schéma 22). Tato sloučenina reaguje s hydrátem hydrazinu za vzniku sloučeniny 4 (schéma 22), která je podrobena reakci s karboxylovou kyselinou (jako je Nbenzyloxykarbonyl-L-leucin) a peptidovým kondenzačním «· ·
-72činidlem (jako je EDC.HC1/1-H0BT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 5 (schéma 22).
Schéma 23
2
O H R69
3(M = CO, SO2)
a) TFA; b) R62CO2H, EDOHCL 1-HOBT, DMF; c) R62SO2CL x-Pr2NEt
Sloučeniny, kde X = S, Y = CH, Z = N, L = CH(R66)NR60R68, kde R68 není Boc nebo Cbz, nebo R65 = CH (R69) NR61R70 , kde R70 není Boc nebo Cbz, se připraví analogickými způsoby, jako jsou uvedeny v schématu 23. Sloučenina 1 (schéma 23) byla podrobena reakci s kyselinou trifluoroctovou za vzniku sloučeniny 2 (schéma 23). Tato látka je podrobena reakci s karboxylovou kyselinou (jako je kyselina pyrazinkarboxylová, kyselina isonikotinová, kyselina 4-imidazolyloctová nebo kyselina pipekolová) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 3 (schéma 23). Sloučenina 3 (schéma 23) může být také připravena reakcí sloučeniny 2 (schéma 23) se
-73 sulfonylchloridem (jako je 2-pyridinsulfonylchlorid) a terciární aminovou bází (jako je diisopropylethylamin) v aprotickém rozpouštědle (jako je methylenchlorid). Alternativně reakce sloučeniny 4 (schéma 23) s kyselinou trifluoroctovou poskytuje sloučeninu 5 (schéma 23).
Schéma 24
a) EDCI, DMF; b) 2-PhCH2OPhSO2Cl, NMM, DMF; c) TFA, DMC; d) kyselina 4-pyridyloctová, HBTU, NMM, DMF; e) Jonesovo činidlo
1,3-Diamino-propan-2-ol (nebo N-alkylsubstituovaný diaminopropanol) je navázán na chráněný analog leucinu (buď Cbz- nebo Boc-) a jinou karboxylovou kyselinu nebo sulfonylchlorid. Odstranění chránící skupiny, následované acylací nebo sulfonylací a oxidací alkoholu dává žádané sloučeniny.
• ·
allylamin; b) mCPBA, DMC; c) MeNH2,
a)
HBTU, NMM, DMF, isopropanol, 70 °C; d) Cbz-leucin, EDCI, DMF; e) Jonesovo činidlo, aceton
N-Allylamin (nebo-N-alkyl-N-allylamin) je navázán k Cbz-aminokyselině (nebo sulfonylován arylsulfonylchloridem) , poté je alken epoxidován peroxokyselinou (nebo dimethyldioxiranem). Epoxidový kruh je otevřen substituovaným aminem, poté je amin acylován nebo sulfonylován. Závěrečná oxidace dává požadované ketony.
Zde použité výchozí látky jsou komerčně dostupné aminokyseliny, nebo byly připraveny rutinními metodami známými odborníkovi v oboru, které se mohou najít v běžných publikacích, jako je Compendium of Organic Synthesis Methods, sv. I - VI (Wiley-Interscience).
Zde použité kondenzační reakce pro vytváření amidových vazeb jsou v oboru velmi dobře známé. Způsoby syntézy • ·
*7C <»····
- / J - · · · ’i · · • · · · · ···· ·· ··· ··· peptidů jsou obecně uvedeny v Bodansky a kol., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin (1984); E. Gross a J. Meienhofer, THE PEPTIDES, sv. 1, 1 - 284 (1979); a J. M. Stewart a J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2. vyd., Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1984), které obecně ilustrují použité techniky a tímto se na ně odkazuje.
Metody syntézy pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu často využívají chránící skupiny k maskování reaktivních funkčních skupin nebo minimalizaci nežádoucích bočných reakcí. Tyto chránící skupiny jsou obecně popsány v Green, T. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981) . Pojem chránící skupina aminoskupiny obecně znamená skupiny Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz a jejich deriváty známé z oboru. Způsoby protekce a deprotekce a náhrady chránící skupiny aminoskupiny jinou částí jsou dobře známé.
Adiční soli s kyselinou sloučenin vzorce I se připravení standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z výchozí sloučeniny v přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová a methansulfonová. Některé ze sloučenin tvoří vnitřní soli neboli zwitteriony, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připraví reakcí výchozí sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, které obsahuje vhodný kation; nebo s vhodným organickým aminem. Kationy jako je Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ a NH4 + představují konkrétní příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Halogenidy, sulfáty, fosfáty, alkoxidy (jako je acetát a trifluoracetát),
-76- .:.. ·* .........
benzoáty a sulfonáty (jako je mesylat) představují příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici, která zahrnuje sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Sloučeniny vzorce I tak mohou být použity při výrobě léčiva. Farmaceutické kompozice sloučenin vzorce I připravených zde popsaným způsobem mohou být formulovány jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterálni podávání. Prášky mohou být rekonstituovány přídavkem vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelné nosiče před použitím. Kapalná kompozice může být pufrovaný isotonický vodný roztok. Jako příklad vhodných ředidel lze uvést normální isotonický solný roztok, standardní 5% roztok dextrozy ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Tato kompozice je zvláště vhodná pro parenterálni podávání, ale může být také použita pro orální podávání nebo být obsažena v odměřené dávce v inhalátoru nebo rozprašovači pro zavádění do tělních dutin. Může být žádoucí přidat excipienty, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně mohou být tyto sloučeniny zapouzdřeny, tabletovány nebo připraveny jako emulze nebo sirup pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány k vylepšení nebo stabilizování kompozice nebo k usnadnění přípravy kompozice. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearát hořečnatý nebo stearovou kyselinu, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, arašídový ·
olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosič může také zahrnovat látku pro trvalé uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo s voskem. Množství pevného nosiče se bude lišit, ale výhodně bude mezi asi 20 mg až asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky jsou vyráběny následujícími obvyklými způsoby používanými ve farmacii zahrnujícími mletí, směšování, granulaci a stlačováni, pokud je to nutné, pro formu tablet; nebo mletí, směšování a plnění pro formu tvrdých želatinových kapslí. Pokud bude použito kapalného nosiče, přípravek bude ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takováto kapalná kompozice může být podávána přímo perorálně nebo plněna do měkké želatinové kapsle.
Pro rektální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu také kombinovány s excipienty, jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly, a mohou být tvarovány na čípky.
Průmyslová využitelnost vynálezu
Sloučeniny vzorce I jsou užitečné jako proteázové inhibitory, zvláště jako inhibitory cysteinových a serinových proteáz, zvláště jako inhibitory cysteinových proteáz, konkrétně jako inhibitory cysteinových proteáz papainové nadskupiny, konkrétněji jako inhibitory cysteinových proteáz cathepsiové skupiny, ještě konkrétněji jako inhibitory kathepsinu K. Tento vynález také poskytuje užitečné kompozice a formulace uvedených sloučenin
zahrnujicí farmaceutické kompozice a formulace uvedených sloučenin.
Tyto sloučeniny jsou vhodné k léčení chorob, ve kterých jsou zahrnuty cysteinové proteázy zahrnující infekce pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata; stejně jako schistosomiasu, malarii, metastázy tumoru, metachromatickou leukodystrofii, svalovou dystrofii, amytrofii; a zvláště choroby, ve kterých působí kathepsin K, konkrétně choroby spojené s přílišnou ztrátou kosti hmoty a chrupavek zahrnující osteoporosu, choroby dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, arthritidu, konkrétněji osteoarthritidu a revmatickou arthritidu, Pagetovu chorobu; zhoubnou hyperkalcemii a metabolické choroby kostí.
Metastatické neoplastické buňky také typicky exprimuji vysoké úrovně proteolytických enzymů, které degraduji okolní matrici a tak určité nádorové a metastatické neoplasie mohou být účinně ošetřeny sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Tento vynález také poskytuje metody léčby chorob způsobených patologickými hladinami proteáz, zvláště cysteinových a serinových protáz, zvláště cysteinových proteáz, konkrétně cysteinových proteáz papainové nadskupiny, konkrétněji cysteinových proteáz kathepsinové skupiny. Tyto metody zahrnují v případě potřeby podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu živočichovi, zvláště savci, nejvýhodněji člověku. Tento vynález zvláště poskytuje metody léčení chorob způsobených patologickými hodnotami koncentraci kathepsinu K, přičemž metody zahrnují podávání živočichovi, zvláště savci, nejvýhodněji člověku, inhibitoru kathepsinu K, který zahrnuje sloučeninu podle ·
-79tohoto vynálezu. Tento vynález zvláště poskytuje metody léčení chorob, do kterých jsou zapojeny cysteinové proteázy, kde choroby zahrnuji infekce pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata; stejně jako schistosomiasu, malarii, metastázy tumoru, metachromatickou leukodystrofii, svalovou dystrofii, amytrofii; a zvláště choroby, ve kterých je zapojen kathepsin K, konkrétně choroby spojené s přílišnou ztrátou kostí hmoty a chrupavek zahrnující osteoporosu, choroby dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, arthritidu, konkrétněji osteoarthritidu a revmatickou arthritidu, Pagetovu chorobu; zhoubnou hyperkalcemii a metabolické choroby kostí.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčby osteoporózy nebo inhibice ztráty kostní hmoty, který zahrnuje vnitřní podávání účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi, a to samostatně nebo v kombinaci s jinými inhibitory kostní resorpce, jako jsou bisfosfonáty (jako je allendronat), hormony substituční terapie, anti-estrogeny nebo kalcitónin. Navíc k prevenci ztrát kostní hmoty nebo k jejímu zvýšení může být použito léčení sloučeninou podle tohoto vynálezu a anabolickým činidlem, jako je kostní morfogenický protein, (bone morphogenic protein), iproflavon.
Pro akutní terapii se dává přednost parenterálnímu podáváni sloučeniny vzorce I. Intravenózní infuze sloučeniny v 5% dextróze ve vodě nebo normálním fyziologickém roztoku nebo podobných kompozicích s vhodnými excipienty je nejúčinnější, přestože intramuskulární injekce (bolus) jsou také vhodné. Typicky budou parenterální dávky mezi asi 0,01 až asi 100 mg/kg; výhodně • * • ·
-80mezi 0,1 a 20 mg/kg, tak, aby se udržela koncentrace léčiva v plazmě na hodnotě účinné k inhibici kathepsinu K.
Sloučeniny jsou podávány jednou až čtyřikrát denně v koncentraci pro dosažení celkové denní dávky asi 0,4 až asi 400 mg/kg/den. Přesné množství sloučeniny podle vynálezu, které je terapeuticky účinné, a cesta nej lepšího podávání takové sloučeniny je snadno určitelná odborníkem v oboru na základě porovnání koncentrace přípravku v krvi a koncentrace požadované k prokázání terapeutického účinku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány pacientovi orálně takovým způsobem, aby koncentrace léčiva byla dostatečná pro inhibici kostní resorpce nebo k dosažení jiné zde popsané terapeutické indikace.
Typicky je farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podávána v orální dávce mezi asi 0,1 až asi 50 mg/kg způsobem odpovídajícím stavu pacienta. Výhodně je orální dávka asi 0,5 až asi 20 mg/kg.
Pokud jsou podávány sloučeniny podle tohoto vynálezu v souladu s vynálezem, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Biologické zkoušky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být testovány jedním nebo několika biologickými testy k určení koncentrace sloučeniny, která je potřebná k vykázání farmakologického účinku.
Určení proteolytické katalytické aktivity kathepsinu K • · • · 9 9 · 9 • · · ··
Všechny zkoušky u kathepsinu K byly provedeny s lidským rekombinantnim enzymem. Standardní podmínky zkoušky pro určeni kinetických konstant využívaly fluorogenický peptidový substrát, typicky Cbz-Phe-Arg-AMC a byly provedeny v 100 mM octanu sodném při pH 5,5, který obsahoval 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Zásobní roztoky substrátu byly připraveny v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO s konečnou koncentrací substrátu při zkouškách 20 μΜ. Všechny vzorky obsahovaly 10% DMSO. Nezávislými experimenty bylo zjištěno, že tyto hodnoty DMSO nemají žádný účinek na aktivitu enzymu nebo kinetické konstanty. Všechny zkoušky byly prováděny za pokojové teploty. Fluorescence produktu (excitace při 360 nm; emise při 460 nm) byla monitorována zařízením Perceptive Biosystems Cytofluor II fluorescent plate reader”. Křivky vývoje produktu byly zjišťovány po 20 až 30 minutách po vzniku AMC produktu.
Studie inhibice
Potenciální inhibitory byly vyhodnoceny za použití metody využívající vývojové křivky. Zkoušky byly prováděny v přítomností variabilní koncentrace testované sloučeniny. Reakce byly iniciovány přídavkem enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Analýzy dat byly prováděny podle jedné z dvou procedur v závislosti na výskytu vývojových křivek v přítomnosti inhibitorů. Pro sloučeniny, jejichž křivky byly lineární, zdánlivé inhibiční konstanty (Ki,app) byly vypočteny z rovnice 1 (Brandt a kol., Biochemistry 28, 140 (1989)):
V = VnA/tKad + I/Ki,app) + A]
-82kde v je rychlost reakce s maximální rychlosti Vm,
A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou Ka a
I je koncentrace inhibitoru.
Pro sloučeniny, jejichž křivky vykazují klesající křivkovou charakteristiku na čase závislé inhibice byla analyzována data z individuální sérií, která dala konstantu kobs podle rovnice 2:
[AMC] = vsst + (v0 - vss) [1 - exp(- kobst)]/kobs kde [AMC] je koncentrace produktu vytvořeného v čase t, v0 je počáteční rychlost reakce a vss je konečná rychlost v ustáleném stavu.
Hodnoty kObS byly poté analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru k vytvoření zdánlivé rychlostní konstanty druhého řádu (kobs/koncentrace inhibitoru nebo kobs /[I]) popisující inhibici závislou na čase. Kompletní diskuse těchto kinetických zkoušek byla podrobně popsána (Morrison a kol., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 61, 201 (1988)).
Zkoušky resorpce lidských osteoklastů
Alikvotní díly suspenze buněk odvozených od osteoklastomy byly vyňaty ze zásobníku s kapalným dusíkem, ohřátý rychle na 37 °C a promyty 1 x v RPMI-1640 médiu při odstředěni (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 min při 4 °C). Médium bylo odsáto a nahrazeno myší protilátkou antiHLA-DR, směs byla zředěna v poměru 1 : 3 v RPMI-1640 médiu a inkubována 30 minut na ledu. Suspenze buněk byla často míchána.
Buňky byl promyty 2x studeným RPMI-1640 odstředěním (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 min. při 4 °C) a převedeny do sterilních 15ml odstředivkových kyvet. Počet mononukleárních buněk byl zjištěn ve vylepšené Neubauerově čítači komoře.
Vhodné magnetické kuličky (5/mononukleární buňku) pokryté kozím anti-myším IgG, byly vyjmuty z jejich zásobníku a umístěny do 5 ml čerstvého média (které vymylo toxické azidové konzervační činidlo). Médium bylo odstraněno imobilizací kuliček na magnetu a nahrazeno čerstvým mediem.
Kuličky byly smíchány s buňkami a suspenze byla inkubována 30 minut na ledu. Suspenze byla často míchána. Buňkami pokryté kuličky byly imobilizovány na magnetu a zbylé buňky (frakce bohatá na osteoklasty) byly dekantovány do sterilní 50ml odstředivkové kyvety. K buňkami pokrytým kuličkám bylo přidáno čerstvé médium k odstranění všech zachycených osteoklastů. Tento promývací proces byl opakován lOx. Buňkami pokryté kuuličky byly odstraněny.
Osteoklasty byly sečteny v citací komoře za použití nastavitelné plastické pasteurovy pipety k vnesení vzorku do komory. Z buněk byly vytvářeny pelety odstředěním a hustota osteoklastů byla upravena na 1,5 x 104/ml v EMEM médiu doplněném 10% telecím sérem a hydrogenuhličitanem sodným o koncentraci 1,7 g/litr. Alikvotní díly po 3 ml suspenze buněk (na vzorek) byly dekantovány do 15 ml
-84• · · 9 odstředivkových kyvet. Tyto buňky byl peletovány odstředěním. Do každé kyvety byly přidány 3 ml odpovídajícího vzorku (zředěného na 50 μΜ v EMEM médiu). Zahrnuty byly také kontrolní vzorky (vehicle controls), pozitivní kontrolní vzorky (87 MEM1 zředěný na 100 ug/ml) a izotypové kontrolní vzorky (IgG2a zředěný na 100 ug/ml). Kyvety byly inkubovány při 37 °C 30 minut.
Alikvotní díly 0,5 ml buněk byly naočkovány na sterilní zubovinové plátky v 48 jamkové destičce a byly inkubovány při 37 °C 2 hodiny. Každý vzorek byl testován souběžně čtyřikrát. Plátky byly promyty při šesti výměnách teplým PBS (10 ml/jamku v 6-jamkové desce) a poté umístěny do vzorku nebo kontrolního vzorku a inkubovány při 37 °C 48 hodin. Plátky byly poté promyty fosfátovým pufrovaným fyziologickým roztokem a fixovány v 2% glutaraldehydu (v 0,2 M kakodylatu sodném) po dobu 5 minut, načež byly promyty vodou a inkubovány v pufru po dobu 5 minut při 37 ’C. Plátky byly poté promyty v studené vodě a inkubovány v systému acetátový pufr/barvivo stálého červeného odstínu (first red granat) po dobu 5 minut při 4 °C. Přebytek pufru byl pak odsát a plátky byly vysušeny vzduchem a opláchnuty vodou.
TRAP pozitivní osteoklasty byly spočteny pod mikroskopem (bright-field microscopy) a byly odstraněny z povrchu zuboviny sonifikací. Objem jamek byl stanoven za použití konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.
Obecné metody
Nukleární magnetická resonanční spektra byla stanovena buď při 250 nebo při 400 MHz za použití spektrometru Bruker
AM 250 nebo Bruker AC 400. CDC13 je deuteriumchloroform, DMSO-d6 je hexadeuteriomethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriummethanol. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm (d = díly na milion dílů) vztaženo na vnitřní standard tetramethylsilan. Zkratky u NMR jsou tyto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletů, app = zdánlivý, br = široký. J znamená NMR konstantu (NMR coupling constant) měřenou v Hz. Kontinuální vlnová infračervená spektra (IČ) byla měřena na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a transformační fourierova spektra (FTIR) byla měřena na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IČ a FTIR spektra byla zjišťována v transmisním uspořádání a pozice pásů jsou uváděna jako převrácená hodnota vlnočtů (cm’1) . Hmotnostní spektra byla zjišťována na přístrojích VG 70 FE, PE Syx API III nebo VG ZAB HF za použití bombardování rychlými atomy (FAB) nebo ES (elektrospray) ionizační technikou. Elementární analýzy byly provedeny za použití elementálního analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly zjišťovány na Thomas-Hooverově přístroji pro měření teploty tání a nebyly korigovány. Všechny teploty jsou udávány ve stupních celsia.
Pro tenkovrstevnou chromatografii bylo použito tenkovrstevných desek Analtech Silica Gel GF a E. Měrek Silica Gel 60 F-254. Jak promývací, rychlá, tak gravitační chromatografie byly prováděny na silikagelu E. Měrek Kieselgel 60 (230 - 400 mesh, rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) .
Tam, kde je to uvedeno, byly některé materiály získány od firem Aldrich Chemical Co., Milwaukee,
-86Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Příklady provedeni vynálezu
V následujících příkladech syntézy jsou uvedené teploty ve stupních celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí látky byly získány z komerčně dostupných zdrojů. Má se za to, že odborník v oboru může bez dalších pokusů využít vynález v celém rozsahu. Příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu a nemají omezující vliv na rozsah vynálezu. Nárokované skutečnosti jsou chráněny v nárocích, na které se tímto odkazuje.
Příklad 1
Příprava (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
a) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinylbrommethylketon l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (5,9 g, 40,11 mmol) v etheru (200 ml) byl ochlazen na 0 °C. Pomalu byl přidán 40% hydroxid draselný a diazomethan byl zachycován v etherovém roztoku po dobu 30 minut při 0 °C.
N-Cbz-L-leucinyl-L-leucin (Bachem) (4,0 g, 10,58 mmol) byl míchán v tetrahydrofuranu při -40 °C. Byl přidán Nmethylmorfolin (1,07 g, 10,58 mmol, 1,16 ml) a isobutylchlorformiat (1,45 g, 10,58 mmol, 1,38 mml). Směs
• ·
-87byla míchána při -40 °C po dobu 15 minut a poté filtrována do chladné kádinky k odstranění vysrážených solí. K přefiltrovanému roztoku byl přidán přebytek předtím připraveného roztoku diazomethanu a směs byla ponechána stát při 0 °C po dobu 16 hodin. Při 0 °C byl přidán přebytek 30% HBr v kyselině octové a roztok byl poté promyt postupně l,0N kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitaňu sodného (opatrně) a roztokem chloridu sodného. Roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za vzniku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (4,10 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 5H) , 6,51 (d, IH), 5,15 (s, 2H) , 4,78 (m, IH) , 4,20 (m, IH) , 4,04 (dd, 2H) , 1,63 (m, 6H), 0,93 (m, 12H).
b) (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
Sloučenina z příkladu 1(a) (2,0 g, 4,4 mmol) a ethylthiooxamat (0,59 g, 4,4 mmol) byly refluxovány v ethanolu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl podroben chromatografii (silikagel, 2,5% methanol/dichlormethan) za vzniku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (1,46 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,32 (s, IH) , 7,21 (m, 5H), 6,40 (d, IH), 5,13 (dd, IH), 5,02 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,06 (m, IH), 1,71 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,33 (t, 3H) , 0,73 (m, 12H) .
• ·
-88Příklad 2
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2karboxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidu
Sloučenina podle příkladu l(c) (0,92 g, 1,88 mmol) byla míchána v tetrahydrofuranu při 0 °C s 1,0 N hydroxidem sodným. Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok propláchnut l,0N kyselinou citrónovou a extahován třikrát dichlormethánem. Spojené organické extrakty byly odpařeny za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,844 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,40 (s, IH) , 7,23 (m, 5H) , 6,89 (d, IH), 5,22 (d, IH), 5,14 (dd, IH), 5,02 (s, 2H) , 4,15 (m, IH), 1,67 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,81 (m, 12H) .
Příklad 3
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2karboxamidothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
Sloučenina z příklad 2 (0,408 g, 0,88 mmol) v tetrahydrofuranu bylo ochlazena na -40 °C a ponechána zreagovat s N-methylmorfolinem (0,185 g, 1,85 mmol, 0,2 ml) a s isobutylchlorformiatem (0,12 g, 0,88 mmol, 0,11 ml). Směs byla míchána při -40 °C po dobu 15 minut a poté byl roztok několik minut probubláván amoniakem. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta l,0N kyselinou citrónovou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen na odparek, který byl podroben chromatografii (silikagel, 3%
-89methanol/dichlormethan) , čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,245 g).
ÍH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,22 (m, 5H) , 7,04 (s, IH), 6,40 (br s, IH) , 5,51 (br s, IH) , 5,09 (m, IH) , 5,02 (dd, IH) , 4,07 (m, IH), 1,66 - 1,42 (m, 6H), 0,82 (m, 12H).
Příklad 4
Příprava (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2kyanthi a zol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidu
Sloučenina z příkladu 3 (0,185 g, 0,4 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu, ochlazena na 0 °C a podrobena reakci s TFAA (0,093 g, 0,44 mmol, 0,06 ml) a s pyridinem (0,07 g, 0,88 mmol, 0,07 ml). Po 3 hodinách byla směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly promyty 5% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny na olej, který byl podroben chromatografii (silikagel, 40% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 095 g) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,44(S, IH) , 7,29 (s, 5H) , 6,51 (br d, IH), 5,14 (m, IH) , 5,07 (s, 2H) , 4,11 (m, IH) , 1,78 - 1,41 (m, 6H), 0,83 (m, 12H).
Příklad 5
-90Připrava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1[(2-(Ν'benzylkarboxamido)thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
K roztoku sloučeniny z přikladu 2 (0,12 g, 0,26 mmol) v dichlormethanu pod argonem byl při teplotě místnosti přidán benzylamin (0,03 g, 0,29 mmol, 0,03 ml), BOP činidlo (0,115 g, 0,26 mmol) a triethylamin (0,026 g, 0,26 mmol, 0,04 ml), a roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Roztok byl promyt vodou, poté roztokem chloridu sodného a organické vrstvy byly.vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za vzniku odparku, který byl podroben chromatografii (silikagel, 40% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,065 g).
ÍH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,56 (br s, IH), 7,33 (m, 10H) ,
6,48 (br d, IH) , 5,15 (dd, IH) , 5,03 (s, 2H) , 4,63 (d, 2H) , 4,12 (m, IH), 1,72 - 1,40 (m, 6H), 0,85 (m, 12H).
Příklad 6
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[(2-[Ν'(3-methylpropyl)karboxamido]thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]4-methylpentanamidu
Obdobným způsobem jako v příkladu 5 s výjimkou náhrady benzylaminu isobutylaminem byla připravena titulní sloučenina (0,074 g).
l-H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (s, 5H) , 7,19 (s, IH) ,6,38 (br d, IH) , 5,09 (m, IH) , 5,01 (s, 2H) , 4,07 (m, IH) ,3,20 (dd, 2H), 1,83 (m, IH), 1,69 - 1,40 (m, 6H), 0,90 (d,6H),
0,81 (m, 12H) .
-91 Přiklad 7
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[l'-[2-[N'(2-fenethyl)-karboxamido] thiazol-4-yl] -3' -methylbutyl] -4methylpentanamidu
Obdobným způsobem jako v příkladu 5 s výjimkou náhrady benzylaminu 2-fenethylaminem byla připravena titulní sloučenina (0,070 g) .
IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 - 7,11 (m, 11H), 6,35 (br d, IH) , 5,09 (m, IH) , 5,01 (s, 2H) , 4,05 (m, IH) , 3,64 (m, 2H) , 2,87 (t, 2H), 1, 69 - 1, 40 (m, 6H) , 0,80 (m, 12H) .
Příklad’8
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpetanamidu
a) N-terc.Butoxykarbonyl-(L)-leucinamid
K roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-(L)-leucinu (Advanced Chemtech) (5,0 g, 20,0 mmol) v suchém THF (100 ml) při -40 °C byl přidán isobutylchlorformiatu (2,7 g, 20,0 mmol) a Nmethylmorfilinu (4,2 g, 42 mmol). Po 15 minutách míchání byla směs probublávána amoniakem po dalších 15 minut, poté byla ohřátá na teplotu místnosti a ponechána míchat po dobu 2 hodin. Směs byla přefiltrována a filtrát byl zahuštěn za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,9 g, 19,7 mmol).
ÍH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,38 (br s, IH), 5,79 (br s, IH) , 5,04 (br d, IH) , 4,13 (m, IH) , 1,71 - 1,49 (m, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 0,92 (dd, 6H) .
I
b) N-terč.Butoxykarbonyl-L-leucinthioamid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 8(a) (2,38 g, 10,35 mmol) v suchém THF bylo přidáno Lawessonovo činidlo (2,51 g, 6,21 mmol) a směs byla míchána pod argonem při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a Odparek byl podroben chromatografii (silikagel, 2,5 % methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,3 g).
ςΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,54 (br s, IH) , 7,97 (br s, IH), 5,28 (br d, IH) , 4,52 (m, IH) , 1,72 - 1,58 (m, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 0,92 (d, 6H) .
c) (1S)-1-(terc.Butoxykarbonyl)amino-1-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutan
Sloučenina z příkladu 8(b) (2,40 g, 9,76 mmol) byla míchána v suchém acetonu (20 ml) pod argonem při -20 °C. Byl přidán ethylbrompyruvát (2,12 g, 10,73 mmol, 1,35 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při -10 °C. Roztok byl nalit do dobře míchané směsi chloroformu a vody a poté byl nasycen hydrogenuhličitaném sodným. Organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny na olej. Olejovitý odparek byl podroben reakci s TFAA (2,19 g, 10,73 mmol, 1,5 ml) a pyridinem (1,70 g, 21,47 mmol, 1,75 ml) v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při -20 °C. Přebytek rozpouštědla byl odstraněn za vakua a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl promýván nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a l,0N hydrogensíranu • * • · ·
- 93 _···· · · draselného do dosaženi pH 7. Roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován, odpařen na olej, který byl podroben chromatografii (4% methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (1,2 g) · 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (s, IH) , 5,04 (br d, IH), 4,95 (m, IH) , 4,31 (q, 2H) , 1,88 (m, IH) , 1,63 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 0,85 (dd, 6H).
d) (2S, 1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
Sloučenina z příkladu 8(c) (1,0 g, 2,92 mmol) byla rozpuštěna v čistém TFA (1,0 ml) a míchána po dobu 15 minut. Roztok byl zředěn methanolem a odpařen za vakua. Část získaného odparku (0,36 g, 1,49 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu s N-Cbz-L-leucinem (0,394 g, 1,49 mmmol), BOP činidlem (0,66 g, 1,49 mmol) a triethylaminem (0,73 g, 7,2 mmol, 1,0 ml) a míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl promyt vodou, poté roztokem chloridu sodného a vysušen síranem horečnatým, přefiltrován a odpařen na odparek, který byl podroben chromatografii (silikagel, 40% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,396 g).
!h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, IH) , 7,25 (s, 5H), 6,61 (br d, IH) , 5,30 (m, IH) , 5,09 (br d, IH) , 5,01 (s, 2H) , 4,33 (q, 2H) , 4,10 (m, IH) , 1, 90 - 1,58 (m, 6H) , 1,29 (t, 3H), 0,81 (dd, 12H).
Přiklad 9
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4karboxythiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidu
Podobně jako v příkladu 2 s výjimkou náhrady (2S,1'S)2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2-karboxythiazol-4-yl)3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidu (2S,1'S)-2(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4-ethoxykarbonylthiazol-2yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidem byla připravena titulní sloučenina (0,301 g).
1H NMR (400 .MHz, CDC13) δ 8,06 (s, IH) , 7,24 (m, 5H) , 7,11 (d, IH), 5,30 (m, 2H), 5,04 (s, 2H) , 4,16 (m, IH), 1,88 1,40 (m, 6H), 0,71 (dd, 12 H) .
Příklad 10
Příprava (2S,1'S)-2- (benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
a) Methylester N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu
K míchané suspenzi hydrochloridu methylesteru Lleucinu (Aldrich) (6,00 g, 33,0 mmol) a diterc.butyldikarbonatu (7,21 g, 33,0 mmol) v THF (35 ml) byl přidán triethylamin (3,34 g, 33,0 mmol, 4,60 ml). Směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 3 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 1 N HC1 (2-krát), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována, zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (8,02 g, 99 • *
• · 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,88 (d, 1H) , 4,33 - 4,31 (m,
IH), 7,73 (s, 3H), 1,75 - 1,48 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,96 (d, 3H) , 0,93 (d, 3H) .
b) N-terc.Butoxykarbonyl-L-leucinhydrazin
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 10(a) (8,02 g, 32,7 mmol) v methanolu (250 ml) byl přidán hydrazinhydrát (16,38 g, 327 mmol, 15,9 ml). Po míchání po dobu 22 hodin při teplotě místnosti byl roztok zahuštěn a odparek byl azeotropován s toluenem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (8,02 g, 100 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (br s, IH) , 4,99 (d, 2H), 4,12 - 4,10 (m, IH) , 3,94 (br s, 2H) , 1, 68 - 1, 49 (m, 3H) , 1,44 (d, 9H) ) , 0,95 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
c) (2S)-N-[2-(Benzyloxykarbonyl)amino-4-methylpentanoyl]-
N'-ethoxykarbonylkarbonylhydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 10(b) (8,02 g, 32,7 mmol) a pyridinu (2,85 g, 36,0 mmol, 2,91 ml) v dichlormethanu (200 ml) byl přidán ethyloxalylchlorid (4,91 g, 36,0 mmol, 4,02 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byl roztok promyt IN HC1, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen síranem horečnatým, přefiltrován a zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (9,84 g, 87 %) .
• · • · !h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,32 (br s, 2H), 5,04 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,28 (m, IH), 1,77 - 1,56 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,39 (t, 3H) , 0,96 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H) .
d) (IS)-1-(terc.Butoxykarbonyl)amino-1-(4ethoxykarbonylthiadiazol-2-yl)-3-methylbutan
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 10 (c) (2,50 g, 7,24 mmol) v toluenu (70 ml) bylo přidáno Lawessonovo činidlo (1,46 g, 3,62 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin. Roztok byl zředěn etherem, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen síranem horečnatým, přefiltrován a zahuštěn na světle žlutý olej. Surová látka byla přečištěna rychlou chromatografií na 75 g silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsí ethylacetát/hexany (směs hexanů) 1:4, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (1,75 g, 70 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,19 (m, IH) , 5,13 (d, IH) , 4,51 (q, 2H) , 1,95 (m, IH), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1, 00 (d, 3H) , 0,98 (d, 3H) .
e) bis-Trifluoracetátová sůl (IS)-1-amino-l-(4ethoxykarbonylthiadiazol-2-yl)-3-methylbutan
K míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu 10(d) (1,75 g, 5,1 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byla přidána TFA (10 ml). Po míchání po dobu 5 minut při teplotě místnosti byl roztok zahuštěn, čímž byla získána olejovitá světle žlutá pevná látka (2,40 g, 100 %) .
_ 97 «.· · · · · • · 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,83 (br s, 4H) , 5,20 (m, IH) , 4,51 (q, 2H), 2,07 (m, 2H) , 1,70 (m, IH) , 1,44 (t, 3H) , 1, 00 (t, 3H) .
f) (2S,l'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4- ethoxykarbonylthiadiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
K míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu 10(e) (566,1 mg, 1,20 mmol), N-Cbz-L-leucinu (250,5 mg, 1,32 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl) -3ethylkarbodiimidhydrochloridu (253,3 mg, 1,32 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (32,5 mg, 0,24 mmol) v 2,5 ml DMF byl přidán triethylamin (243,1 mg, 2,40 mmol, 0,335 ml). Po mícháni při teplotě místnosti po dobu 3 dnů byla směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna za vzniku žlutého oleje. Surová látka byla přečištěna rychlou chromatografií na 20 g silikagelu 230 až 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce pomocí směsi ethylacetát/hexany 1 : 2, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (271 mg, 4 6 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (s, 5H) , 6,77 (d, IH), 5,49 (m, IH) , 5,12 (dd, 2H), 4,51 (q, 2H), 4,20 (m, IH), 1,97 (m, IH), 1,88 (m, IH) , 1,66 (m, 3H), 1,52 (m, IH), 1,45 (t, 3H) , 0, 97 - 0, 92 (m, 12H) .
Příklad 11 • ·
Příprava (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(2karbo-2,2,2-trifluorethoxythiazol-4-yl)-3'-methylbutylJ-4methylpentanamidu
Sloučenina z příkladu 2 (0,200 g, 0,433 mmol), 1,1,1trifluorethanol (0,052 g, 0,52 mmol, 0,04 ml), pyridin (0,1 ml) a di-terc.butyldikarbonat (0,104 g, 0,477 mmol) byly míchány v ethylacetátu při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem a promyt postupně 5% kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za vzniku odparku, který byl podroben chromatografii (silikagel, 20% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 098 g) .
2Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (s, IH) , 7,36 (s, 5H) , 6,64 (d, IH) , 5,22 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 1,66 - 1,41 (m, 6H) , 0,87 (m, 12H) .
Příklad 12
Příprava (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(4ethoxykarbonyldiazol-2-yl)-3'-methylbutyl] -4methylpentanamidu
a) (IS)-1-(terc.Butoxykarbonyl)amino-1-(4ethoxykarbonyloxadiazol-2-yl)-3-methylbutan
K míchanému roztoku sloučeniny z příklad 10(c) (2,50 g, 7,24 mmol) a pyridinu (1,49 g, 18,8 mmol, 1,52 ml) v etheru (15 ml) byl přidán thionylchlorid (1,12 g, 9,41 mmol, 0,69 ml). Po mícháni při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla odstraněna pevná látka filtrací a filtrát byl zahuštěn. Odparek byl rozpuštěn v toluenu a zahřát k refluxu. Po 12 hodinách byl roztok zahuštěn za vzniku hnědého oleje. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na 175 g silikagelu 230 až 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0, 067 mm), za eluce směsí ethylacetát/hexany 1 : 4 za vzniku titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje (0,84 g, 35 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,14 (m, IH) , 5,03 (br d, IH), 4,52 (q, 2H) , 1,78 - 1,70 (m, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 0,99 (d, 6H) .
b) (IS)-1-Amino-l-(4-ethoxykarbonyloxadiazol-2-yl)-3methylbutan
Podobně jako u způsobu podle příkladu 10(e) s výjimkou náhrady (IS)-1-(terč.butoxykarbonyl)amino-1-(4ethoxykarbonylthiadiazol-2-yl)-3-methylbutanu (IS)-1(terč.butoxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonyloxadiazol-2yl)-3-methylbutanem byla připravena titulní sloučenina (582 mg, 100 %) .
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,99 (t, IH) , 4,52 (q, 2H), 2,10
- 2,02 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, IH), 1,44 (t, 3H) , 1,00 (t, 6H) .
c) (2S, 1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonyloxadiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid • · ιοο·-:··’
Podobně jako u způsobu podle přikladu 10(f) s výjimkou náhrady (IS)-1-amino-l-(4-ethoxykarbonylthiadiazol-2-yl)-3methylbutanu (IS)-1-amino-l-(4-ethoxykarbonyloxadiazol-2yl)-3-methylbutanem byla připravena titulní sloučenina (235 mg, 39 %) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,26 (s, 5H) , 6,64 (s, IH) , 5,45
- 5,39 (m, IH) , 5,12 (m, 3H) , 4, 52 (q, 2H), 4,20 (m, IH),
1, 81 (m, 2H), 1, 68 - 1, 64 (m, 3H) , 1,54 - 1,50 (m, IH),
1,46 (t, 3H), 0,97 - 0,92 (m, 12H) .
Příklad 13
Příprava (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N-[ 1'-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
Sloučenina z příkladu 8(c) (160,7 mg, 0,47 mmol) byla rozpuštěna v čisté TFA (1,0 ml) a míchána po dobu 15 minut. Roztok byl zředěn methanolem a odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v DMF (2 ml) a k výslednému roztoku byl přidán N-Cbz-L-leucinyl-L-leucin (194,0 mg, 0,52 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (99,0 mg, 0,52 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (13,0 mg, 0,094 mmol) a triethylamin (94,7 mg, 0,936 mmol, 0,13 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin byla směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce systémem ethylacetát/směs hexanů, čímž byla získána titulní sloučenina (0,146 g).
• · 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 (s, IH) , 7,33 (m, 5H), 7,14 (d, IH), 6,61 (d, IH), 5,37 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,47 (m, IH), 4,37 (q, 2H) , 4,18 (m, IH) , 1,98 - 1, 45 (m, 9H) , 1,38 (t, 3H) , 0, 94 - 0, 86 (m, 18H) .
Přiklad 14
Příprava (2S,l'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4karboxamidooxadiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
Roztok sloučeniny z příkladu 12 (96,8 mg, 0,2 mmol) v ethanolu (2 ml) byl po dobu 5 minut probubláván amoniakem. Po míchání dalších 5 minut byl roztok zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (91,2 mg, 98 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,29 (s, 5H), 5,90 (d, IH), 5,30 (t, IH), 5,04 (s, 2H), 4,15 (m, IH), 1,76 (m, 2H), 1,59 - 1, 43 (m, 4H) , 0, 92 - 0, 85 (m, 12H) .
Příklad 15
Příprava (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[l'—(2— ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-3fenylpropanamidu
a) N-(9-Fluorenylmethoxykarbonyl)-L-leucinylbrommethylketon
Stejným způsobem jako v příkladu 1(a) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinu N-(9fluorenylmethoxykarbonyl)-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina (5,6 g).
• · ςΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H), 7,34
(dd, 2H) , 7,22 (dd, 2H), 5, 08 (d, IH), 4,53 (m, IH), 4,36
(dd, 2H) , 4,13 (dd, 2H), 3, 89 (dd, 2H), 1,62 - 1,41 (m,
3H) , 0, 88 (m, 6H) .
b) (1S)-1-(2-Ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-1-(9- fluorenylmethoxykarbonyl)amino-3-methylbutan
Stejným způsobem jako v přikladu 1(b) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-Lleucinylbrommethylketonu N-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-Lleucinylbrommethylketonem byla připravena titulní sloučenina (4,13 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,19 (s, IH), 5,31 (d, IH), 4,88 (m, IH) , 4,40 (q, 2H) , 4,28 (d, 2H) , 4,08 (t, IH) , 1,62 1,41 (m, 3H) , 1,36 (t, 3H) , 0,88 (m, 6H) .
c) (1S)-1-Amino-l-(2-ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3methylbutan
Sloučenina z příkladu 15 (b) (0,5 g, 1,1 mmol) byla míchána v 5% roztoku piperidin/DMF po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena a získaná pevná látka byla vysušena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,27 g).
d) (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-3fenylpropanamid
Stejným způsobem jako v přikladu 5 s výjimkou náhrady benzylaminu (IS)-1-amino-l-(2-ethoxykarbonylthiazol-4-yl)3-methylbutanem a (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[ 1'-(2-karboxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-Cbz-L-fenylalaninem byla připravena titulní sloučenina (0,162 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (m, 5H) , 7,11 (s, IH), 7,04 (m, 5H) , 6,12 (d, IH), 5,24 (d, IH), 5,10 (q, IH), 5,01 (s, 2H) , 4,37 (q, 2H), 4,21 (m, IH), 2,91 (m, 2H), 1,62 (m, 3H) , 1,37 (t, 3H) , 0,81 (m, 6H) .
Příklad 16
Příprava (2S,1' S)-2- (benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N[1'-(2-ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
Stejným způsobem jako v příkladu 5 s výjimkou náhrady benzylaminu (IS)-1-amino-l-(2-ethoxykarbonylthiazol-4-yl)3-methylbutanem a (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[ 1'-(2-karboxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-Cbz-L-leucinyl-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina (0,098 g).
rH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 (s, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,87
(d, IH), 6,49 (d, IH) , 5,30 (d, IH) , 5,16 (q, IH), 4,99 (s,
2H) , 4,36 (q, 2H) , 4,31 (m, IH) , 4,09 (m, IH), 1,74 - 1,38
(m, 9H) , 1,32 (t, 3H), 0,80 (m, 15H) .
Příklad 17
-104 λ • · ··· • ·
Příprava (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(5merkapto-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinu
N-Cbz-L-leucin (Chemical Dynamics) (1,32 g, 4,97 mmol), hydrochlorid methylesteru L-leucinu (Aldrich) (0,99 g, 5,47 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,14 g, 1,0 mmol) a hydrochlorid 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,05 g, 5,47 mmol) byly smíchány, rozpuštěny v 25 ml DMF a míchány při teplotě místnosti 15 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem (250 ml) a promyt postupně vodou, 0,lN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitaňu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen (síran hořečnatý) , přefiltrován a zahuštěn. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsí ethylacetát/ hexany (směs hexanů) 1:3, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,28 g, 66 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 - 7,32 (m, 5H) , 6,28 (d,
IH) , 5,28 (m, 3H) , 4,61 - 4,58 (m, IH) , 4,20 (m, IH) , 3,74 (s, 3H) , 1, 69 - 1, 54 (m, 6H) , 0, 96 - 0, 92 (m, 12H) .
b) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinylhydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 17(a) (1,28 g, 3,26 mmol) v 25 ml methanolu byl přidán hydrát hydrazinu (1,63 g, 32,6 mmol, 1,58 ml) a roztok byl ponechán míchat při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,28 g, 100 %).
• ·
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (br s, IH) , 7, 35 - 7,32 (m,
5H) , 6,67 (d, IH) , 5, 50 (d, IH), 5,11 (s, 2H), 4,46 (m,
IH) , 4,21 (m, IH), 3, 88 (br s, 2H) , 1,64 - 1,51 (m, 6H) ,
0, 92 - 0,88 (m, 12H).
c) (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(5-merkapto1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 17(b) (0,3 g, 0,76 mmol) v 1,5 ml chloroformu byl přidán triethylamin (0,155 g, 1,53 mmol, 0,213 ml) a thiofosgen (0,088 g, 0,76 mmol, 0, 058 ml) . Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, poté byl ochlazen na teplotu místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (síran horečnatý), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce 11% methanolem v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,20 g, 61 %) .
ÍH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (m, 6H) , 6,85 (d, IH) , 5,37 (d, IH) , 5,14 (m, 3H), 4,24 (m, IH), 1,65 (m, 6H), 0,95 0,87 (m, 12H).
Příklad 18
Příprava (2S,1' S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2merkaptothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidu
Sloučenina z příkladu l(a) (1,0 g, 2,2 mmol·) a dithiokarbamat amonný (0,25 g, 2,2 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu a zahrávány na 55 °C po dobu 13 hodin.
··♦· I · ···· • · · · · e ··· • · · J - a a Λ ·· ··
- 105·-· ·’
Rozpouštědlo byla odpařeno a odparek byl podroben chromatografii (silikagel, 20% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,58
g) · 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (m, 5H) , 7,10 (s, IH) , 6,33 (s, IH) , 6,00 (d, IH), 5,11 (q, 2H) , 4,94 (m, IH) , 4,05 (m, IH) , 1,49 (m, 6H), 0,78 (m, 12H) .
Příklad 19
Příprava (2S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)methyl-4-methylpentanamidu
a) 1-(terč.Butoxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol2-yl)methan
Stejným způsobem jako v příkladu 8(a) - 8 (c) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-(L)-leucinu Nterc.butoxykarbonylglycinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina (1,9 g, 58 % celkově).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,11 (s, IH) , 5,31 (s, IH) , 4,56 (d, 2H), 4,43 (q, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (t, 3H).
b) (2S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)methyl-4-methylpentanamid
Stejným způsobem jako v příkladu 13 s výjimkou náhrady (1S)-1-(terč.butoxykarbonyl)amino-1-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu 1(terč.butoxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol-2yl) methanem a N-Cbz-L-leucinyl-L-leucinu N-Cbz-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina (0,120 g, 32 %).
107« • · • ·· • · * •· •·
MS (MH+): 434,2.
Příklad 20
Příprava (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2benzyloxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
Sloučenina z příkladu 2 (0,105 g, 0,22 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu a zpracována 1—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidmethjodidem (0, 062 g, 0,22 mmol) a benzylalkoholem (0,03 ml, 0,22 mmol). Směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, rozpouštědla byla odpařena a získaný odparek byl podroben chromatografii (silikagel, 30% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,04 g) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (s, IH) , 7,26 (m, 10H), 6,50 (d, IH), 5,33 (s, 2H), 5,11 (q, 2H), 5,09 (m, IH), 4,99 (s, 2H) , 4,04 (m, IH), 1,49 (m, 6H), 0,78 (m, 12H).
Příklad 21
Příprava (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methyl-N[3'-methyl-1'-(2-fenoxykarbonylthiazol-4-yl)butyl]pentanamidu
Stejným způsobem jako v příkladu 20 s výjimkou náhrady benzylalkoholu fenolem byla připravena titulní sloučenina (0, 075 g) .
• · · *_ ·· ··
- 108·-......
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (s, IH) , 7,26 (m, 10H) , 6,49 (d, IH), 5,20 (m, IH), 5,04 (m, IH), 5,00 (s, 2H), 4,08 (m, IH), 1,49 (m, 6H), 0,82 (m, 12H).
Přiklad 22
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methyl-N[3'-methyl-1'- [2- (2-methylpropoxykarbonyl)thiazol-4-yl]butyl]pentanamidu
Stejným způsobem jako v příkladu 20 s výjimkou náhrady benzylalkoholu isobutylalkoholem byla připravena titulní sloučenina (0,075 g).
!h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (m, 6H) , 6,50 (d, IH) , 5,11 (q, 2H) , 5,09 (m, IH) , 4,99 (s, 2H) , 4,11 (d, 2H) , 3,91 (m, IH) , 2,02 (m, IH), 1,70 - 1,39 (m, 6H) , 0,82 (s, 6H) , 0,78 (m, 12H).
Příklad 23
Příprava (2R,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'—(4— ethoxykarbonylthiazol-2-yl)ethyl]-4-methylpentanamidu
Stejným způsobem jako v příkladu 19 s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonylglycinu N-terc.butoxykarbonyl-Lalaninem v kroku a) a N-Cbz-L-leucinu N-Cbz-D-leucinem v kroku b) byla připravena titulní sloučenina (0,135 g, 36 %) .
MS (MH+) : 448,2.
Příklad 24
Příprava (2R,1'R)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)ethyl]-4-methylpentanamidu
Stejným způsobem jako v příkladu 19 s výjimkou náhrady N-terc.-butoxykarbonylglycinu N-terc.-butoxykarbonyl-Dalaninem v kroku a) a N-Cbz-L-leucinu N-Cbz-D-leucinem v kroku b) byla připravena titulní sloučenina (0,110 g, 29 %) .
MS (MH+) : 448,2.
Příklad 25
Příprava (2Š,1'S)-N-[1'-(2-aminothiazol-4-yl)-3'methylbutyl]-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methylpentanamidu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1(a) (0,85 g, 1,87 mmol) v 4 ml ethanolu byla přidána thiomočovina (0,142 g, 1,87 mmol). Roztok byl ponechán míchat při teplotě místnosti 90 minut. Roztok byl zahuštěn, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a zahuštěn. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce ethylacetátem/směsí hexanů 1 : 1 za vzniku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (0,64 g, 78 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (m, 5H), 6,30 (m, 2H), 5,12 (m, 3H) , 4,95 - 4,91 (m, 3H) , 4,16 (m, IH) 1,63 (m, 4H) , 1,49 (m, 2H), 0, 93 - 0, 89 (m, 12H) .
Příklad 26 • · ·· ·· ·· *· .2 4 4 · ·· * • · · * t 4 · · ·· • · · ! * . ·«· · · • · · · . · · ·
Příprava (IS)-N- [ 4 — [ (1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-Ν'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl)hydražidu
a) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-brommethylketon l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (6,65 g, 45,2 mmol) v etheru (225 ml) byl ochlazen na 0 °C. Pomalu byl přidán 40% hydroxid sodný a diazomethan byl ponechán shromažďovat v etherovém roztoku po dobu 30 minut při 0 °C. Etherový roztok byl dekantován a ponechán při 0 °C.
N-Cbz-L-leucin (2,10 g, 7,6 mmol) byl rozpuštěn v THF (10 ml), ochlazen na -40 °C a byl přidán 4-methylmorfolin (0,77 g, 7,6 mmol, 0,83 ml), načež byl po kapkách přidán isobutylchlorformiat (1,04 g, 7,6 mmol, 0,98 ml). Po 15 minutách byl roztok přefiltrován do předem připraveného etherického roztoku diazomethanu o teplotě 0 °C. Výsledný roztok byl ponechán stát při 0 °C 23 hodin. Byl přidán HBr (30% v kyselině octové) (45,2 mmol, 9 ml) a výsledný roztok byl míchán při 0 °C 5 minut, poté promyt postupně 0,lN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen (síran horečnatý), přefiltrován a zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (2,43 g, 94 %).
b) (IS)-1-Benzyloxykarbonylamino-l-(2-ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutan
Roztok sloučeniny z příkladu 26(a) (1,57 g, 4,58 mmol) a ethylthiooxamatu (0,61 g, 4,58 mmol) v ethanolu (10 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Roztok byl poté ochlazen, zahuštěn a odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr ·· ·· • · · • · · IH*· ·* • ·
částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsi acetát/hexany 1 :
4, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej (1,0 g, 58 %) .
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (s, IH) , 7,34 - 7,31 (m,
5H) , 5, 40 (d, IH) , 5, 10 (d, IH) , 5,05 (d, IH) , 4,98 (q,
IH) , 4,48 (q, 2H) , 1, 80 - 1, 76 (m, 2H) , i, 57 - 1,53 (m,
IH) , 1,44 (t, 3H) , 0, 95 (d, 3H) , 0,93 (d, 3H) .
c) (1S)-1-Benzyloxykarbonylamino-l-(2-hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutan
Roztok sloučeniny z příkladu 26 (b) (0,30 g, 0,8 mmol) a hydrazinhydrátu (0,40 g, 8,0 mmol, 0,39 ml) v ethanolu (8 ml) byl ponechán míchat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok byl poté zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (0,28 g, 98 %) .
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, IH) , 7,37 - 7, 35 (m, 5H) , 5,18 (d, IH) , 5,09 (dd, 2H) , 4,95 (q, IH) , 4,07 (d, 2H), 1,71 (t, 2H), 1,55 (m, IH) , 0,96 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H) .
d) (lS)-N-[4-[(1-Benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)hydrazid
Roztok sloučeniny z příkladu 26(c) (100 mg, 0,28 mmol), N-Cbz-L-leucinu (80,5 mg, 0,30 mmol), 1—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (58,2 mg, 0,30 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (7,5 mg, 0,06 mmol) v DMF (0,6 mmol) byl ponechán míchat při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem a ·· ·· « · · · • ·· « · 99
99
9999··
- 112postupně promyt vodou, O,1N Hel, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen (síran hořečnatý), přefiltrován a zahuštěn. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsí ethylacetát/hexany, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (111,4 mg, 66 %), teplota tání 110 - 112 °C.
Příklad 27
Příprava N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-N'benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinylhydrazidu
a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinu
Stejným způsobem jako v příkladu 26(d) s výjimkou náhrady (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutanu hydrochloridem methylesteru L-leucinu byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,28 g, 66 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,37 - 7,32 (m, 5H), 6,28 (d, IH) , 5,28 (m, 3H) , 4,61 - 4,58 (m, IH) , 4,20 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 1, 69 - 1, 54 (m, 6H) , 0, 96 - 0, 92 (m, 12H) .
b) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinylhydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 26(c) s výjimkou náhrady (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3-methlybutanu methylesterem benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L~leucinu byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,28 g, 100 %).
- 113 XH NMR (400.MHz, CDCI3) δ 8,05 (br s, IH) , 7, 35 - 7, 32 (m, 5H) , 6,67 (d, IH), 5,50 (d, IH) , 5,11 (s, 2H) , 4,46 (m, IH) , 4,21 (m, IH), 3,88 (br s, 2H) , 1,64 - 1,51 (m, 6H) , 0, 92 - 0, 88 (m, 12H) .
c) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-N'-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl-L-leucinylhydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 26(d) s výjimkou náhrady (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutanu Nbenzoyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinylhydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,059 9) ·
MS (M + Na+): 662,1.
Příklad 28
Příprava (1S)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino) -3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl)hydrazidu
a) N-terc.Butoxykarbonyl-(L)-leucinamid
K roztoku N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu (7,0 g, 28,1 mmol) v suchém THF (100 ml) při -40 °C byl přidán isobutylchlorformiat (3,8 g, 28,1 mmol) a N-methylmorfilin (6,0, 59 mmol). Po 15 minutách mícháni byla směs probublávána amoniakem dalších 15 minut, poté ohřátá na teplotu místnosti a ponechána míchat po dobu 2 hodin. Směs byla přefiltrována a filtrát byl zahuštěn za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (6,5 g, 28,0 mmol).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,38 (br s, IH) , 5,79 (br s, IH)
5, 04 (br d, IH), 4,13 (m, IH) , 1,71 - 1,49 (m, 3H), 1, 39
(s, 9H), 0, 92 (dd, 6H) .
b) N-terc.Butoxykarbonyl-(L)-leucinthioamid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 26(a) (6,5 g, 28,0 mmol) v suchému THF bylo přidáno Lawessonovo činidlo (6,8 g, 16,9 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti pod argonem přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl podroben chromatografii (silikagel, 12% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (5,4 g, 77 %) .
!h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,54 (br s, IH), 7,97 (br s, IH), 5,28 (br d, IH) , 4,52(m, IH) , 1,72 - 1, 58 (m, 3H) , 1,40 (s, 9H), 0,92 (m, 6H).
c) (IS)-1-(terč.Butoxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutan
Sloučenina z příkladu 26 (c) (5,4 g, 21,7 mmol) byla míchána v suchém acetonu (100 ml) pod argonem při -10 °C. Byl přidán ethylbrompyruvát (4,7 g, 23,9 mmol) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při -10 °C. Roztok byl nalit do dobře míchané směsi chloroformu a vody a poté do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrován a zahuštěny na olej. Olejovitý odparek byl zpracován TFAA (5,0 g, 23,9 mmol) a pyridinem (3,8 g, 47,8 mmol) v dichlormethanu během 1 hodiny při -20
- 115° C. Přebytek rozpouštědla byl odstraněn za vakua a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1,0 N hydrogenuhličitanem draselným do pH 7. Roztok byl vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a zahuštěn na olej, který byl přečištěn chromatografii (silikagel, 7,5% ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (4,5 g, 61 %).
l-H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (s, IH) , 5,05 (br d, IH) , 4,95 (m, IH) , 4,31 (q, 2H) , 1,88 (m, IH) , 1,63 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 0,85 (dd, 6H).
d) (IS) -1-(Benzyloxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutan
Sloučenina z příkladu 26(c) (0,250 g, 0,731 mmol) byla rozpuštěna v TFA (2 ml) a míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, poté byla zředěna methanolem a zahuštěna za vakua. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu a podroben reakci s triethylaminem (0,739 g, 7,31 mmol) a poté s benzylchlorformiatem (1,2 g, 7,31 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté parcionován mezi ethylacetát/vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, shromážděna, vysušena (síran horečnatý), zahuštěna na odparek, který byl podroben chromatografii (silikagel, 15 % ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako olej (0,198 g, 72 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (s, IH) , 7,32 (m, 5H), 5,51 (br d, IH), 5,14 (m, IH) , 5,10 (s, 2H) , 4,37 (q, 2H) , 1,93 (m, IH) , 1,81 - 1,67 (m, 2H) , 1,39 (t, 3H) , 0,95 (m, 6H) .
116
e) (IS)-N-[2-[(1-Benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)hydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 26(d) - 1(d) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutanu (IS)-1(benzyloxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol-2yl)-3methylbutanem v kroku c) byla připravena titulní sloučenina. '
MS (MH+): 610,0.
Příklad 29
Příprava 2,2'-(N,N'-bis-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)karbohydrazidu
K míchanému roztoku N-Cbz-L-leucinu (Chemical Dynamics Corp.) (2,94 g, 11,1 mmol) v 22 ml DMF byl přidán karbohydrazid (0,5 g, 5,6 mmol), 1-3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (2,13 g, 11,1 mmol) a 1hydroxybenzotriazol (0,3 g, 2,2 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 22 hodin byl roztok nalit do 500 ml vody. Sraženina byla získána vakuovou filtrací a promyta vodou (4 x 150 ml) a dichlormethanem (4 x 150 ml), poté vysušena za vakua , čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,49 g, 46 %).
MS (ESI): 607,1 (M + Na)+.
Příklad 30
Příprava 2,2'-(N,N'-bis-cyklohexylacetyl)karbohydrazidu • ·
Stejným způsobem jako v přikladu 29 s výjimkou náhrady N-Cbz-L-leucinu kyselinou cyklohexyloctovou byla připravena titulní sloučenina (0,410 g, 73 %) .
MS (ESI): 339,3 (M + H)+.
Příklad 31
Příprava 2,2'- (N,N'-bis-methylpentanoyl)karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-Cbz-L-leucinu kyselinou 4-methylpentanovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,212 g, 44 %).
MS (ESI) : 287,3 (M + H) + .
Příklad 32
Příprava 2,2'-(N, N'-bis-cyklopentylacetyl)karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-Cbz-L-leucinu kyselinou cyklopentyloctovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,345 g, 91 %) .
MS (ESI): 311,2 (M + H)+.
Příklad 33
Příprava 2,2'-(Ν,Ν'-bisbenzyloxykarbonylglycinyl)karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-Cbz-L-leucinu N-Cbz-glycinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,719 g, 91 %) .
• ·
MS (ESI): 473,1 (M + H)+.
Příklad 34
Příprava 2,2 ' - (N, N'-bis-acetyl-L-leucinyl)karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-Cbz-L-leucinu N-acetyl-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,153 g, 23 %) .
MS (ESI) : 401,3 (M + H) + .
Příklad 35
Příprava 2,2'-(N,N'-bis-benzylkarbonyl -Lalanyl)karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-Cbz-L-leucinu N-Cbz-L-alaninem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,762 g, 91 %) .
MS (ESI): 501,1 (M + H)+.
Příklad 36
Příprava 2-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-2'-[Ν'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazidu
a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu
K roztoku hydrochloridu methylesteru leucinu (5,0 g, 27,5 mmol) v 1,4-dioxanu (50 ml) byl přidán uhličitan sodný (30,3 ml, 2M ve vodě), poté benzylchlorformiat (4,69 g, 27,5 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 24 hodin, poté byla parcionována mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy byly shromážděny, vysušeny (síran
-119-.:..·..’ ·Σ· ··· horečnatý), přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (7,67 g, 100 %) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39 (m, 5H) , 5,38 (d, 2H) , 5,12 (s, IH), 4,42 (m, IH) , 3,75 (s, 3H), 1, 73 - 1, 50 (m, 3H), 0,94 (m, 6H) .
b) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinylhydrazid
K roztoku sloučeniny z příkladu 36(a) (7,67 g, 27,5 mmol) v methanolu (40 ml) byl přidán monohydrát hydrazinu (13,5 g, 270 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti 24 hodin, poté byl parcionován mezi vodu a ethylacetát. Organické vrstvy byly shromážděny, vysušeny (síran horečnatý), přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (7,67 g, 100 %) . 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,14 (s, IH) , 7,38 (m, 5H), 5,64 (d, IH) , 5,09 (dd, 2H), 4,20 (m, IH) , 3,81 (s br, 2H) , 1,69 - 1,51 (m, 3H), 0,92 (dd, 6H).
c) l-Benzyloxykarbonylamino-3-methyl-l-(1,3,4-oxadiazol-2onyl)butan
Roztok sloučeniny z příkladu 36 (b) (1,0 g, 3,58 mmol) v methylenchloridu (12 ml) byl po kapkách přidán k roztoku 4-nitrofenylchlorformiatu (0,361 g, 1,79 mmol) v methylenchloridu (8 ml) při 0 °C. Roztok ohřátý na teplotu místnosti a míchaný jednu hodinu byl parcionován mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným, poté shromážděna, vysušena (síran horečnatý), přefiltrována a zahuštěna na odparek, který byl podroben chromatografii (20 %
120 • ·
ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,322 g, 59 %) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,18 (s, IH) , 7,38 (m, 5H), 5,13 (m, 3H), 4,79 (m, IH), 1,71 (m, 3H) , 0,98 (dd, 6H) .
d) 4-Methylpentanoylhydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 36 (b) s výjimkou náhrady benzyloxykarbonyl-L-leucinylmethylesteru ethylisokaproatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,8 g, 100 %).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (s br, 1H), 3,62 (s br, 2H), 2,13 (t, 2H) , 1,51 (m, 3H) , 0,85 (d, 6H) .
e) 2-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-2'-[N'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazid
Sloučeniny z příkladu 36 (c) (0,100 g, 0,325 mmol) a příkladu 36(d) (0,042 g, 0,325 mmol) byly spojeny a rozpuštěny v ethanolu (1 ml). Roztok byl uveden k refluxu po dobu 24 hodin, poté zahuštěn na pevný žlutý odparek, který byl promyt chladným methylenchloridem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,05 g, 37 %) .
MS (MH+) : 436,2.
Příklad 37
Příprava bis-(Cbz-leucinyl)-1,3-diamino-propan-2-on • ·
Cbz-leucin (500 mg, 1,88 mmol) a EDCI (558 mg, 1,88 mmol) byly rozpuštěny v DMF (4,0 ml) s 1,3-diaminopropan-2olem (85 mg, 0,94 mmol) a Hunigovou bázi (0,3 ml, 1,88 mmol a byly míchány přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna EtOAc (20 ml) a byla extrahována vodou (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, 'přefiltrovány, zahuštěny za vakua. Meziprodukt byl poté rozpuštěn v acetonu (4,0 ml) a po kapkách bylo přidáno Jonesovo činidlo (2,0 ml, 1,5 M) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Přebytek Jonesova činidla byl propláchnut isopropanolem (1,0 ml), poté byla reakční směs zředěna EtOAc (20 ml) a extrahována vodou (2 x 20 ml) k odstranění anorganických solí. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny a podrobeny chromatografii (silikagel, 2 - 5 % MeOH/ methylenchlorid), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (410 mg, 75 %) .
MS (ES) : M + H+ = 583, M + Na+ = 605.
Příklad 38
Příprava bis-1,3-(4-fenoxybenzoyl)diaminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbz-leucinu „kyselinou 4-fenoxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) : M + H+ = 481, M + Na+ = 503.
Příklad 39
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(acetylleucinyl) aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbz-leucinu „směsí N-Ac-leucinu a Cbz-leucinu byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) : M + H+ = 491, M + Na+ = 513.
Příklad 40
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-glutamylterc.butylester)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbz-leucinu „směsí gama-terc.butylesteru kyseliny Cbzglutamové a Cbz-leucinu byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES): M + H+ = 655.
Příklad 41
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-glutamyl)aminopropan-2-onu
1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-glutamylterc.butylester)aminopropan-2-on (5 mg, 0,007 mol) byl rozpuštěn v roztoku kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) a methylenchloridu (0,5 ml), směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny, reakční směs byla zředěna toluenem (10 ml) , poté zahuštěna za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) Μ + H'
599.
Přiklad 42 • · · • · · - 123 -......
Příprava bis-1,3- (Cbz-leucinyl)diamino-(S)-butanon-2-onu
a) Cbz-leu-ala-brommethylketon
Isobutylchlorformiat (146 ml, 11,3 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku Cbz-leu-ala-OH (4,0 g, 11,3 mmol) a N-methylmorfolinu (1,24 ml, 11,3 mmol) v THF (40 ml) při -40 °C. Reakční směs byla míchána 15 minut, poté byla přefiltrována a promyta etherem. Byl přidán diazomethan (40,1 mmol z 5,9 g l-methyl-3-nitro-nitroso-guanidinu a 18 ml 40% KOH v 150 ml etheru) v etheru (200 ml) a reakční směs byla umístěna přes noc do ledničky. Po kapkách byla přidána směs 30 % HBr/AcOH (7 ml) a surová reakční směs byla míchána 5 minut. Roztok byl promyt vodným roztokem kyseliny citrónové (2 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 150 ml) a poté roztokem chloridu sodného (100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a zahuštěny za vakua, čímž byla získána pevná látka, která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
MS (ES) M + H+ = 413 a 415, M + Na+ = 435 a 437.
b) Cbz-leu-leu-azidomethylketon
Cbz-leu-ala-brommethylketon (650 mg, 1,6 mmol) byl rozpuštěn v DMF (7 ml), poté byl přidán azid sodný (122 mg, 1,9 mmol) a fluorid draselný (137 mg, 2,36 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla parcionována mezi EtOAc a vodu, poté byly spojené organické extrakty vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, zahuštěny za vakua, podrobeny chromatografii (2 - 5 % MeOH,
- 124-
methylenchlorid, silikagel), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (330 mg, 53 %) .
MS (ES) M + Na+ = 398.
c) Cbz-leu-2-amino-4-azido-propan-3-ol
Cbz-leu-leu-azidomethylketon (330 mg, 0,9 mmol) byl rozpuštěn v EtOH (5 ml), byl přidán borohydrid sodný (100 mg, 2,65 mmol) při teplotě místnosti a reakční směs byla míchána 15 minut. Reakce byla přerušena vodou (10 ml) a reakční směs byla extrahována EtOAc (25 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny, čímž byla získána titulní sloučenina bez dalšího přečištění.
MS (ES) M + H+ = 378, M + Na+ = 400.
d) Cbz-leu-2-amino-4-amino-propan-3-ol
Cbz-leu-2-amino-4-azido-propan-3-ol (300 mg, 0,8 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (4 ml) a byl přidán triethylamin (0,33 ml, 2,4 mmol), propan-1,3-dithiol (0,35 ml, 3,82 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc, zahuštěna za vakua, poté byla bílá pevná látka promyta hexanem, čímž byla získána titulní sloučenina, která byla použita v další reakci bez dalšího přečištění.
MS (ES) M + H+ = 352.
e) bis-1, 3-(Cbz-leucinyl)-diamino-(S)-butanon-2-ol
Cbz-leu-2-amino-4-amino-propan-3-ol (140 mg, 0,4 mmol) a Cbz-leucin (106 mg, 04 mmol) byly rozpuštěny v DMF (2 ml) a byl přidán N-methylmorfolin (0,08 ml, 0,8 mmol) a HBTU
- 125(151 mg, 0,4 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny, čímž byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 599, M + Na+ = 621.
f) bis-1,3-(Cbz-leucinyl)-diamino-(S)-butanon-2-on
Bis-1,3-(Cbz-leucinyl)-diamino-(S)-butanon-2-ol (240 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (2 ml). Po kapkách bylo přidáno Jonesovo činidlo (0,5 ml, 1,5 M) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Přebytek Jonesova činidla byl rozložen isopropanolem (1,0 ml), a poté byla reakční směs zředěna EtOAc (20 ml) a extrahována vodou (2 x 20 ml) pro odstranění anorganických solí. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny a podrobeny chromatografii (silikagel, 2-5% MeOH/methylenchlorid), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (80 mg, 33 %) .
MS (ES) Μ - Ή+ = 595.
Příklad 43
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-fenylalanyl)-aminopropan-2-onu
Stejně jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbz leucinu za „směs Cbz-fenylalaninu a Cbz-leucinu byla získána titulní sloučenina (70 %) .
MS (ES) M + H+ = 617, M + Na+ = 639.
Příklad 44
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-norleucinyl)-aminopropan-2-onu
Stejně jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbz leucinu za „směs Cbz-norleucinu a Cbz-leucinu byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 583, M + Na+ = 605.
Přiklad 45
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-norvalinyl)-aminopropan-2-onu
Stejně jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbz leucinu za „směs Cbz-norvalinu a Cbz-leucinu byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 569, M + Na+ = 591.
Příklad 46
Příprava bis-1,3-(Cbz-leucinyl)-diamino-5-methyl-(S)-hexan2-onu
a) bis-1,3-(Cbz-leucinyl)-diamino-5-methyl-(S)-hexan-2-on
Stejně jako v příkladu 42(a)-(f) s výjimkou náhrady „Cbz-leu-ala-OH za „Cbz-leu-OH byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 639.
Příklad 47
Příprava 1-(acetyl-leucinyl)-amino-3-(4-fenoxy-benzoyl)amino-propan-2-onu
Stejně jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady „Cbzleucinu „směsí N-Ac-leucinu a kyseliny 4-fenoxybenzoové za „Cbz leucin byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 440.
Příklad 48
Příprava 1-(Cbz-homo-leucinyl)-amino-(Cbz-leucinyl)-3amino-propan-2-onu
Stejně jako v přikladu 37 s výjimkou náhrady „Cbzleucinu „směsí Cbz-homo-leucinu a Cbz-leucinu byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 597, M + Na+ = 619.
Příklad 49
Příprava bis-1,3-(4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)-fenylsulfonamido)-propan-2-onu
K roztoku 1,3-diaminopropan-2-olu (0,18 g, 2 mmol) v DMF (10 ml)/N-methylmorfolinu (0,44 ml, 4 mmol) byl přidán 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchlorid (1,3 g, 4 mmol, Maybridge) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs byla parcionována mezi vodu a EtOAc a spojené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým a poté zahuštěny za vakua. Surový bis1,3-(4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonamido)-propan-2-on (0,28 g, 0,4 mmol) byl poté rozpuštěn v acetonu (1,0 ml) a po kapkách bylo přidáno Jonesovo činidlo (0,44 ml, 1,5 M) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti.
Přebytek Jonesova činidla byl odstraněn promytím isopropanolem (1,0 ml) a pak byla reakční směs zředěna EtOAc (20 ml) a extrahována vodou (2 x 20 ml) k odstranění anorganických solí. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny a podrobeny chromatografii (silikagel, 2-5% MeOH/methylenchlorid), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (90 mg, 34 %) .
MS (ES) M + H+ = 671, M + Na+ = 693.
Příklad 50
Příprava bis-1,3- (4-fenoxyfenylsulfonamido)-propan-2-onu
Stejně jako v příkladu 49 s výjimkou náhrady 4—(3— chlor-2-kyanfenoxy)-fenylsulfonylu 4-fenoxyfenylsulfonylchloridem byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 551.
Příklad 51
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(4-(3-chlor-2kyanfenoxy)-fenylsulfonamido)-propan-2-onu
Cbz-leucin (660 mg, 2,5 mmol), EDCI (480 mg, 2,5 mmol) a HOBT (340 mg, 2,5 mmol) byly rozpuštěny v DMF (10 ml) s 1,3-diaminopropan-2-olem (225 mg, 2,5 mmol) a směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc. Byl přidán limet hylmorfolin (0,41 ml, 3,75 mmol), poté 4-(3-chlor-2kyanfenoxy)fenylsulfonylchlorid (820 mg, 2,5 mmol, Maybridge) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla parcionována mezi vodu a EtOAc a spojené organické fáze byly vysušeny síranem
• · hořečnatým a poté zahuštěny za vakua. Surový l-(Cbzleucinyl)amino-3-(4- (3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonamido)propan-2-on byl poté rozpuštěn v acetonu (5,0 ml) a po kapkách bylo přidáno Jonesovo činidlo (3,0 ml, 1,5 M) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Přebytek Jonesova činidla byl odstraněn promytím isopropanolem (1,0 ml) a pak byla reakční směs zředěna EtOAc (20 ml) a extrahována vodou (2 x 20 ml) k odstranění anorganických solí. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, zahuštěny a podrobeny chromatografii (silikagel, 2-5% MeOH/methylenchlorid), poté byl produkt triturován z methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (26 mg, 2 %) .
MS (ES) M + H+ = 627.
Příklad 52
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(tosylamino)-propan-2-onu
Stejně jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3chlor-2-kyanfenoxy)-fenylsulfonylchloridu tosylchloridem byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 488.
Příklad 53
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonamido)-propan-2-onu
Stejně jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3chlor-2-kyanfenoxy)-fenylsulfonylchloridu 4··· · · ···· «· 9 9 9 9 9 9999 9 fenoxyfenylsulfonylchloridem byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 568, M + Na+ = 590.
Přiklad 54
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2dibenzofuransulfonamido)-propan-2-onu
Stejně jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3chlor-2-kyanfenoxy)-fenylsulfonylchloridu 2dibenzofuransulfonylchloridem byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 566, M + Na+ = 588 .
Příklad 55
Příprava 1-(Cbz-homo-leucinyl)-amino-3-(2dibenzofuransulfonamido)-propan-2-onu
Stejně jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4—(3— chlor-2-kyanfenoxy)-fenylsulfonylchloridu 2dibenzofuransulfonylchloridem a Cbz-leucinu Cbz-homoleucinem byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + Na+ = 602.
Příklad 56
Příprava 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)·- (S) -butan-2-onu
-US.»·..· .:. .:.
a) 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)- (S)-butan-2-on
Cbz-leu-2-amino-4-aminopropan-3-ol (150 mg, 0,42 mmol uvedený v přikladu 56(a)-(d) a 2-dibenzofuransulfonylchlorid byly rozpuštěny v DMF (2ml) a N-methylmorfolinu (0,09 ml, 0,84 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla parcionována mezi EtOAc a vodu, spojené organické fáze byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a zkoncentrovány, čímž byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 582, M + Na+ = 604.
b) 1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)- (S)-butan-2-on
1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)(S)-butan-2-ol (240 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (2 ml). Po kapkách bylo přidáno Jonesovo činidlo (0,5 ml, 1,5 M) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Přebytek Jonesova činidla byl odstraněn isopropanolem (1,0 ml), a poté byla reakční směs zředěna EtOAc (20 ml) a extrahována vodou (2 x 20 ml) pro odstranění anorganických solí. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny a podrobeny chromatografii (silikagel, 2-5% MeOH/ methylenchlorid), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (70 mg, 29 %).
MS (ES) M - H+ = 578.
Příklad 57
Příprava(S)-fenylmethyl[1-[[[3-(benzyloxykarbonyl-leucinylamino)-2-oxopropyl]-1-(benzyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]karbamatu • »
a) 2-Hydroxy-3-azidopropanol
K roztoku glycidolu (Aldrich, 1,3 g, 17,5 mmol) v MeoH (45 ml) a vódě (5 ml) byl přidán azid sodný (1,7 g, 26 mmol) a směs byla zahřívána na 65 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (25 ml), extrahována EtOAc (2x 50 ml); spojené organické vrstvy byly extrahovány vodou (2 x 50 ml), poté roztokem chloridu sodného (50 ml), poté byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny za vakua a podrobeny chromatografii (silikagel, 30 % EtOAc/hexany) za vzniku bílé pevné látky (1,37 g 67 %).
MS (ES) M + H+ = 118,4.
b) 2-Hydroxy-3-azidopropantosylat
K roztoku 2-hydroxy-3-azidopropanolu (1,17 g, 10 mmol) a triethylaminu (3,6 g, 36 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán tosylchlorid (2,3 g, 12 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (20 ml), extrahována EtOAc (2 x 50 ml); spojené organické vrstvy byly extrahovány pufrem o pH 7 (2 x 50 ml) a poté vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny za vakua a podrobeny chromatografii (silikagel, 30 % EtOAc/hexany), čímž byla získána bílá pevná látka (1,2 g, 44 %) .
MS (ES) M + H+ = 272,2.
c) 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylen-tetrahydropyranacetal)-3-azidopropantosylat • ·
K suspenzi Ellmanova dihydropyranového polymeru (viz (3), schéma 1) (150 mg, 0,3 mmol) v CICH2CH2CI (25 ml) byl přidán 2-hydroxy-3-azidopropantosylat (1,2 g, 4,4 mmol), poté pyridinium-p-toluensulfonat (0,84 g, 4,4 mmol) a směs byla míchána při 80 °C jemným probubláváním argonem. Polymer byl odfiltrován, promyt DMF (2 x 10 ml), poté MeOH (20 ml), poté methylenchloridem (4 x 20 ml).
IČ 2105 cm-1; úhlové spinování (Magie Angle Spinning) ’Ή NMR: d 8,0, 7,4, 5,0, 3,4.
d) 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-azidopropan-N-benzylamin
K suspenzi 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-azidopropantosylatu (500 mg, 1 mmol) v N-methylpyrolidinonu (25 ml) byl přidán benzylamin (0,32 g, 3 mmol) a směs byla míchána při 80 °C jemným probubláváním argonem. Polymer byl odfiltrován, promyt DMF (2 x 10 ml), poté MeOH (20 ml), poté methylenchloridem (4 x 20 ml) . IČ 2105 cm-1; úhlové spinování (Magie Angle Spinning) 1H NMR: d 7,1, 4,7, 4,0, 3,8.
e) 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-azidopropan-N-benzyl(Cbz-leucinyl)amin
K suspenzi 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-azidopropan-N-benzylaminu (120 mg, 0,22 mmol) v DMF (10 ml) diisopropylethylaminu (1,2 ml, 6 mmol) a HATU (Perseptive Biosystems, 2,2 g, 6 mmol) byl přidán Cbz-leucin (0,82 g, 3,0 mmol) a směs byla třepána při teplotě místnosti přes noc. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta DMF (3 x 10 ml). Výše uvedený postup
-134«
• ·
byl opakován a konečná pryskyřice byla promyta MeOH (2 x 20 ml) a potom methylenchloridem (5 x 20 ml).
IČ 2105, 1735, 1630 cm'1; úhlové spinováni (Magie Angle Spinning) 1H NMR: d 7,2, 4,7, 4,1.
f) 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-aminopropan-N-benzyl-(Cbz-leucinyl)amin
K suspenzi 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-azidopropan-N-benzyl-(CBzleucinyl)aminu (150 mg, 0,27 mmol) v MeOH (5 ml) a triethylaminu (0,5 ml) byl přidán propandithiol (0,5 ml) a směs byla jemně protřepávána přes noc. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta MeOH (2 x 20 ml), poté DMF (1 x 10 ml) , poté methylenchloridem (5 x 20 ml) a poté vysušena za vakua přes noc.
IČ 1735, 1640 cm1.
g) 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-(Cbz-leucinyl)-aminopropan-N-benzyl(Cbz-leucinyl)amin
K suspenzi 2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-aminopropan-N-benzyl-(CBzleucinyl)aminu (150 mg, 0,27 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (10 ml), diisopropylethylaminu (1,2 ml, 6 mmol) a HBTU (2,2 g, 6 mmol) byl přidán Cbz-leucin (0,82 g, 3,0 mmol) a směs byla při teplotě místnosti třepána přes noc. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta DMF (3 x 10 ml). Výše uvedený postup byl opakován a výsledná pryskyřice byla promyta MeOH (2 x 10 ml) a methylenchloridem (5 x 20 ml) .
• · ·· ·· .2 ·· · · · · ···· ·2 · ···· • · · · β · ··· · ·
Úhlové spinování (Magie Angle Spinning) XH NMR: d 7,6, 7,4, 5,1, 5,0, 3,4, 0,8.
h) l-N-Benzyl-l-Cbz-leucinyl-amino-3-Cbz-leucinylaminopropan-2-ol
2-(Merrifieldův polymer-6-(oxymethylentetrahydropyranacetal)-3-(Cbz-leucinyl)-aminopropan-Nbenzyl-(Cbz-leucinyl)amin (150 mg, 0,27 mmol) byl míchán jako suspenze se směsí TFA/voda/methylenchlorid 85 : 5 : 10 (5 ml) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za vakua, poté podroben chromatografii (silikagel, 5% MeOH/metylenchlorid) za vzniku žluté pevné látky (65 mg, 35 %) .
MS (ES) M + H+ = 675, 1.
i) l-N-Benzyl-l-Cbz-leucinylamino-3-Cbz-leucinyl-aminopropan-2-on l-N-Benzyl-l-Cbz-leucinyl-amino-3-Cbz-leucinyl-aminopropan-2-ol (65 mg, 0,96 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (5 ml) a po kapkách bylo přidáno Jonesovo činidlo (2 ml, přebytek) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Přebytek Jonesova činidla byl odstraněn isopropanolem (5 ml), reakční směs byla zředěna vodou (5 ml) a poté byla reakční směs extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly extrahovány vodou (2 x 15 ml), poté roztokem chloridu sodného (10 ml), byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny za vakua, čímž byla získána žlutá pevná látka, která byla podrobena chromatografii (silikagel, 50 % EtOAc/hexany), čímž byla
- 136
získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (16,8 mg, 29 %) .
MS (ES) M + H+ = 673, 1.
Příklad 58
Příprava (S)-fenylmethyl-[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-3-(benzyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]karbamatu
a) N-(2-Hydroxy-3-N-benzylaminopropyl)ftalimid
N-(2, 3-Epoxypropyl)ftalimid (Aldrich, 2,03 g, 10 mmol) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem s benzylaminem (1,07 g, 10 mmol) v isopropanolu (15 ml) po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, poté zahuštěna za vakua za vzniku bílé gumovité látky, která byla triturována s MeOH, poté přefiltrována za vzniku bílé pevné látky (0,48 g, 15 %).
MS (ES) M + H+ = 311.
b) N-(2-Hydroxy-3-(N-benzyl-2-dibenzofuransulfonamid)propyl)ftalimid
N-(2-Hydroxy-3-N-benzylaminopropyl)ftalimid (0,31 g, 1 mmol) byl míchán s 2-dibenzofuransulfonylchloridem (0,27 g, 1 mmol) v N-methylmorfolinu (0,8 ml) a DMF (5 ml) přes noc. Reakční směs byl zředěna vodou (10 ml), extrahována EtOAc (2 x 20 ml), spojené organické vrstvy byly extrahovány vodou (3 x 20 ml), poté roztokem chloridu sodného (20 ml), poté byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, zahuštěny za vakua za vzniku oleje, který byl podroben • 0 chromatografii (silikagel, 30 % EtOAc/hexany) , čímž byla získána bílá pěna (0,37 g, 69 %) .
MS (ES) M + H+ = 541, MS (ES) M + Na+ = 563, MS (ES negativní) M + HCO2 + = 585.
c) 2-Hydroxy-(N-benzyl-2-dibenzofuransulfonamid)-propyl-3amin
N-[2-Hydroxy-3-(N-benzyl-2-dibenzofuransulfonamid)propyl]ftalimid (0,37 g, 0,69 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem s hydrazinhydrátem (0,34 g, 6,85 mmol) v MeOH (7 ml) po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, poté zahuštěna za vakua. Výsledná bílá pevná látka byla triturována s MeOH, poté přefiltrována za vzniku požadovaného produktu jako bílé pevné látky (0,27 g, 96 %).
MS (ES) M + H+ = 411.
d) Cbz-leucinyl-[2-hydroxy-(N-benzyl-2dibenzofuransulfonamid)]propyl-3-amin
2-Hydroxy-(N-benzyl-2-dibenzofuransulfonamid)-propyl-
3-amin (0,2 g, 0,5 mmol) byl míchán s Cbz-leucinem (0,13 g, 0,5 mmol) v N-methylmorfolinu (0,6 ml) a DMF (2 ml), poté byl přidán HBTU (0,19 g, 0,5 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodou (10 ml) a extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Pevná látka, která byla nerozpustná v obou vrstvách byla odfiltrována. Spojené organické vrstvy byly extrahovány vodou (2 x 20 ml), poté roztokem chloridu sodného (20 ml), poté byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, ·· ·Φ · ··· ·· ···· ·· ······ ··· · · · · · · ·· · · · · · · · · · · ··· · ····
- 138-...............
zahuštěny za vakua, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla použita bez dalšího přečištěni v další reakci. MS (ES) M + H+ = 658, MS (ES) M + Na+ = 680.
e) (S) -Fenylmethyl-[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-3-(benzyl)amino]karbonyl-3methylbutyl]karbamat
Cbz-leucinyl-[2-hydroxy-(N-benzyl-2dibenzofuransulfonamíd)]propyl-3-amin (0,16 g, 0,244 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (2 ml). Bylo přidáno Jonesovo činidlo (0,5 ml, 1,5 M) a reakční směs byla míchána přes noc. Přebytek Jonsova činidla byl odstraněn isopropanolem (1,0 ml) a poté byla reakční směs zředěna vodou (10 ml) a extrahována EtOAc (2 x 20 ml.) Spojené organické fáze byly extrahovány vodou (2 x 20 ml), poté roztokem chloridu sodného (20 ml), poté byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny za vakua, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla podrobena chromatografii (silikagel, EtOAc/hexany 1 :1), čímž byla získána bílá pevná látka (0,14 g, 88 %) .
MS (ES) M - H+ = 654, MS (ES) M + Cl+ = 690, MS (ES) M + HCO2- = 700.
Příklad 59
Příprava (S)-fenylmethyl-[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-3-(4-pyridylmethyl)amino]karbonyl-3-methylbutyl] karbamatu • to ·· ·· • toto • · • ·
139-í··
Stejně jako v přikladu 58(a)-(e) s výjimkou náhrady „4-pyridylmethylaminem „benzylaminu byla získána titulní sloučenina. '
MS (ES) M + H+ = 657.
Příklad 60
Příprava 1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2oxopropyl]-3-(4-pyridylmethyl)benzamidu
Stejně jako v příkladu 58(a) - (e) s výjimkou náhrady „Cbz-leucinu „kyselinou benzoovou byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 511, MS (ES) M + Cl“ = 547.
Příklad 61
Příprava (S)-fenylmethyl-1-[[[3-[(2dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-1-(4pyridylmethyl)amino]karbonyl]-3-methylbutyl]karbamatu
Stejně jako v příkladu 58 (a) - (e) s výjimkou náhrady „4-pyridylmethylaminem za „benzylamin a „Cbz-leucinem a HBTU za „2-dibenzofuransulfonylchlorid a „2-dibenzofuransulfonylchloridem za „Cbz-leucin a HBTU byla získána titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 657.
Příklad 62
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'- [Ν'-(4fenoxyfenylsulfonyl)]karbohydrazidu • · «· ·· • · · <
• · · « · · ♦ _ 140-.:.. *··’
a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu
K míchanému roztoku hydrochloridu methylesteru Lleucinu (2,0 g, 11,0 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) byl přidán uhličitan sodný (12,1 ml, 2M ve vodě) a poté benzylchlorformiat (1,96 g, 11,5 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a poté parcionována mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (síran hořečnatý) , přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (3,1 g, 100 %).
4Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 5H) , 5,27 (d, IH) , 5,12 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 1,65 (m, 3H) , 0,96 (m, 6H) .
b) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinylhydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu 62(a) (3,1 g, 11,0 mmol) v 15 ml methanolu byl přidán hydrát hydrazinu (5,9 g, 118 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté byl zahuštěn, čímž byl získána titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (3,1 g, 100 %) .
MS (ESI): 280,2 (M + H)+.
c) (1S) -l-Benzyloxykarbonylamino-3-methyl-l-(1,3,4oxadiazol-2-on-5-yl)butan
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 62(b) (3,0 g, 10,8 mmol) v toluenu (50 ml) byl přidán fosgen (56 ml,
1,93 M v toluenu). Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, poté byl zahuštěn, čímž byla » 9 ♦ ·· * • · · * * . *···· » · · · ·! . ...» ··· . ······· • · · F- · L··· • · · . . · at » · ··
- 141 -·♦·· ·β získána titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (3,15 g, 96 %) .
MS (ESI) : 306, 1 (M + H) + .
d) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 62(c) (0,147 g, 0,482 mmol) ve 2 ml methanolu byl přidán hydrazinhydrát (0,241 g, 4,82 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, zahuštěn a přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (0,097 g, 60 %) ·
MS (ESI): 338,2 (M + H)+.
e) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-(4fenoxyfenylsulfonyl)]karbohydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 62(d) (0,097 g, 0,288 mmol) v 2 ml DMF byl přidán pyridin (0,046 g, 0,576 mmol), poté byl přidán 4-fenoxyfenlsulfonylchlorid (0,155 g, 0,576 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté byl parcionován mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (síran hořečnatý) přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 052 g, 32 %) .
MS (ESI): 570,1 (M + H)+.
Příklad 63
- 142Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]-2'-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 62(d) (0,100 g, 0,297 mmol) v 2 ml DMF byl přidán N-benzyloxykarbonyl-Lalanin (0,070 g, 0,312 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,008 g, 0,059 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,060 g, 0,312 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok nalit do 150 ml vody. Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou (150 ml) , vysušena za vysokého vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,062 g, 39 %).
MS (ESI) : 543, 1 (M + H) + .
Příklad 64
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(4fenylbenzoyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 63 s výjimkou náhrady Nbenzyloxykarbonyl-L-alaninu kyselinou 4-fenylbenzoovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,121 g, 53 %) .
MS (ESI) : 518,1 (M + H) + .
Příklad 65
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'~(4methoxybenzoyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 63 s výjimkou náhrady Nbenzyloxykarbonyl-L-alaninu kyselinou 4-methoxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,057 g, 27 %).
- 143 MS (ESI): 472,1 (M + H) + .
Přiklad 66
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(4fenoxybenzoyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v přikladu 63 s výjimkou náhrady Nbenzyloxykarbonyl-L-alaninu kyselinou 4-fenoxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (C,102 g, 43 %).
MS (ESI) : 534, 1 (M + H) + .
Příklad 67
Příprava 2-(N-acetyl)-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazidu
Ke sloučenině z příkladu 62(d) (0,100 g, 0,297 mmol) byl přidán acetanhydrid (0,303 g,2,97 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté byl zahuštěn na bělavou pevnou látku, která byla promyta dichlormethanem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,086 g, 76 %).
MS (ESI) : 380, 1 (Μ + H)+ .
Příklad 68
Příprava 2-[N-(N-acetyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu
a) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazid • ·
- 144 Stejně jako v přikladu 62(a) - 62 (d) s výjimkou náhrady hydrochloridu methylesteru L-leucinu hydrochloridem ethylesteru L-alaninu v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (1,1 g, 3,8 mmol).
MS (ESI) : 296,2 (M + H) + .
b) 2-[N-(N-Acetyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonylL-alanyl)]karbohydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 63(d) (0,150 g, 0,508 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán N-acetyl-L-leucin (0,092 g, 0,534 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,014 g, 0,102 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,102 g, 0,534 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok zředěn ethylacetátem, postupně promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,028 g, 12 %).
MS (ESI) : 451,1 (Μ + H) + .
Příklad 69
Příprava 2-[N-(N-acetyl-L-alanyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 68 (b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu N-acetyl-L-alaninem a 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N• ·
-145 benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,050 g, 25 %).
MS (ESI) : 473, 1 (M + Na) + .
Příklad 70
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-4(N,N-dimethylaminomethyl)benzoyl) ] karbohydrazidu
a) Methyl-4- (N, N-dimethylaminomethyl) benzoat
K nasycenému roztoku dimethylaminu v methanolu byl přidán methyl-4-(brommethyl)benzoat (2,0 g, 8,73 mmol). Po míchání během 25 minut byl roztok zahuštěn a odparek byl parcionován mezi IN NaOH a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (1,67 g, 99 %) .
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,00 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 2,25 (s, 6H) .
b) Lithná sůl kyseliny 4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoové
Sloučenina z příklad 70(a) (1,67 g, 8,6 mmol) byla rozpuštěna v THF/H2O 1:1a byl přidán LiOH.H2O (0,39 g, 9,3 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, poté byla refluxována po dobu 1,5 hodiny. Směs byla zahuštěna, rozpuštěna v 25 ml vody a znovu zahuštěna, čímž byla získána bílá pevná látka (1,6 g, 100 %) .
- 146:Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 2,35 (s, 6H) .
c) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzoyl) ] karbohydrazid
Stejně jako v přikladu 68(b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu lithnou solí kyseliny 4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzoové a 2-[N-(N-benzyloxykarbonylL-alanyl)[karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,050 g, 17 %).
MS (ESI): 499,1 (M + H)+.
Příklad 71
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ] -2' -[Ν' -[4hydroxy-[3-(4-morfolinomethyl][benzoyl]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu kyselinou 4-hydroxy-3-(4morfolinomethyl)benzoovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ] karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,065 g, 26 %).
MS (ESI) : 557, 0 (M + H) + .
Příklad 72
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ]-2'-[N'-[4(N, N-dimethylaminomethyl) benzyloxy] karbonyl-Lleucinyl]karbohydrazidu
- 147-
a) Methylester α-isokyanato-L-leucinu
Hydrochlorid methylesteru L-leucinu (25 g, 0,14 mol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (450 ml) , ochlazen na 0 ’C, a byl přidán pyridin (43,5 g, 0,55 mol, 44,5 ml) a potom byl pomalu přidán 1,93M roztok fosgenu v toluenu (0,18 mol, 92,7 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 2 hodin směs byla nalita na 1400 ml 0,5N HC1 a 900 ml ledu. Organická vrstva byla promyta 1400 ml 0,5N HC1 a 900 ml ledu. Vodné vrstvy byly extrahovány methylenchloridem (450 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty 1400 ml nasycené solanky a 900 ml ledu, poté vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl podroben destilaci (56 - 58 °C; 0,78 mm Hg = 104 Pa), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (20,4 g 86 %) .
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,04 (dd, IH) , 3,82 (s, 3H) , 1,92 - 1,72 (m, IH), 1, 69 - 1, 62 (m, 2H) , 0,96 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H) .
b) 4-(N, N-Dimethylamino)benzylalkohol
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 70 (a) (1,63 g, 8,4 mmol) v 25 ml etheru ochlazenému na 0 °C byl po kapkách přidán 1M roztok hydridu hlinitolithného (8,4 mmol, 8,4 ml). Po 5 minutách byla reakce přerušena přídavkem vody (0,33 ml), 15% vodným roztokem NaOH (0,33 ml) a vodou (1,0 ml) . Sraženina byla odstraněna filtrací, promyta dvakrát etherem a filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (1,36 g, 98 %) .
- 148XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 4,68 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,22 (s, 6H).
c) Methylester N-[4-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)benzyloxykarbonyl] -L-leucinu
Roztok sloučeniny z přikladu 72(a) (1,0 g, 5,8 mmol) a sloučeniny z příkladu 72 (b) v toluenu (6 ml) byl zahříván k refluxu po 24 hodin. Roztok byl zahuštěn a odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na 60 g silikagelu 230 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce 5% methanolem v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutý olej (1,71 g, 87 %).
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (s, 4H) , 5,13 (d, IH) , 5,10 (s, 2H), 4,41 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H) , 1,70 - 1, 62 (m, 2H) , 1,52 (m, IH) , 0,96 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H).
d) Lithná sůl N-[4-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)benzoyloxykarbonyl]-L-leucinu
Stejně jako v příkladu 70 (b) s výjimkou náhrady methyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoatu N-[4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzyloxykarbonyl]-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,57 g, 95 %) .
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 5,06 (dd, 2H) , 4,10 (dd, IH) , 3,48 (s, 2H) , 2,23 (d, 6H) , 1,69 1,51 (m, 3H), 0,94 (d, 3H) , 0,93 (d, 3H) .
e) 2- [N- (N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ] -2 [Ν' - [4-- (N,N- dimethylaminomethyl)benzyloxy] karbonyl-L-leucinyl] karbohydrazid
Stejně jako v přikladu 68(b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu lithnou soli N-[4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzyloxykarbonyl]leucinu a 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydražidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,069 g, 18 %) .
MS (ESI) : 642, 1 (M + H) + .
Příklad 73
Příprava 2-(N-benzoyl)-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 62(e) s výjimkou náhrady 4fenoxyfenylsulfonylchloridu benzoylchloridem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (61 mg, 31 %) .
MS (ESI) : 442, 1 (M + H) + .
Příklad 74
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[3(4-morfolinomethyl)benzoyl]]karbohydrazidu
a) Methyl-3-(4-morfolinomethyl)benzoat
Roztok morfolinu (0,836 g, 9,6 mmol) a methyl-3(brommethyl)benzoatu v THF (5ml) a DMF (5 ml) byl míchán
při 50 °C po dobu 3 hodin. Roztok byl parcionován mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy byly promyty postupně vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a roztokem chloridu sodného, poté vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž byl získán bezbarvý olej (0,872 g, 3,72 mmol).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,99 (s, IH) , 7,91 (d, IH) , 7,55 (d, IH) , 7,47 (t, IH) 3,94 (s, 3H) , 3,72 (m, 4H) , 3,53 (s, 2H), 2,46 (m, 4H).
b) Kyselina 3-(4-morfolinomethyl)benzoová
K roztoku sloučeniny z příkladu 74 (a) (0, 872 g, 3,72 mmol) v THF (3 ml) a vodě (3 ml) byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (0,171 g, 4,08 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byl roztok zahuštěn. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a byla přidána 3N HC1 a roztok byl lyofilizován, čímž byla získána žlutá pevná látka (0,822 g, 3,72 mmol).
MS (ESI) : 222,0 (M + H) + .
c) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) 1-2'-[Ν'-[3-(4morfolinomethyl)benzoyl]]karbohydrazid
Stejně jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu kyselinou 3-(4-morfolinomethyl)benzoovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,056 g, 20 %) .
MS (ESI) : 541,0 (M + H) + .
• ·
Přiklad 75
Příprava 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl) ]-2' -[Ν' - (Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl]karbohydrazidu
a) Methyl-3-benzyloxybenzoat
K suspenzi NaH (0,395 g, 9,87 mmol, 60% v minerálním oleji) v DMF (20 ml) byl přidán methyl-3-hydroxybenzoat (1,0 g, 6,58 mmol). Po míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti byl přidán benzylbromid (1,1 g, 6,58 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byl roztok parcionován mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána bělavá pevná látka (1,013 g, 4,2 mmol).
A NMR (400 MHz, CDCIJ δ 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,34 (m, 6H) , 7,19 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
b) Kyselina 3-benzyloxybenzoová
K roztoku sloučeniny z příkladu 75(a) (0,400 g, 1,65 mmol) v THF (2 ml) a vodě (2 ml) byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (0,076 g, 1,82 mmol). Po míchání při refluxování po dobu 5 hodin byl roztok parcionován mezi ethylacetát a 3N HC1. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (síran horečnatý), přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána bílá pevná látka (0,355 g, 1,56 mmol).
-152-
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (m, 2H) , 7, 36 - 7,24 (m, 6H) , 7,10 (m, IH), 5,04 (s, 2H).
c) 2-[N-(3-Benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl)]karbohydrazid
Stejně jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu kyselinou 3-benzyloxybenzoovou a 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,062 g, 25 %) .
MS (ESI): 548,1 (M + H) + .
Příklad 76
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(4[3-(N,N-dimethylamino)-1-propoxybenzoyl]]karbohydrazidu
a) Methyl-4-[3-(N,N-dimethylamino)-l-propoxy]benzoat
K roztoku methyl-4-hydroxybenzoatu (1,0 g, 6,58 mmol), 3-dimethylamino-l-propanolu (1,01 g, 9,87 mmol) a trifenylfosfinu (2,6 g, 9,87 mmol) při 0 °C v THF (20 ml) byl po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylat (1,99 g, 9,87 mmol). Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti byl roztok zahuštěn a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dičhlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako olejovitá pevná látka (1,25 g, 5,2 mmol). MS (ESI) : 238,1 (M + H) + .
b) Kyselina 4-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)-1-propoxy]benzoová
Stejně jako v příkladu 74 (b) s výjimkou náhrady methyl-3-(4-morfolinomethyl)benzoatu methyl 4-[3-(Ν,Νdimethylamino) -1-propoxy] benzoatem byla připravena titulní sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (1,17 g, 5,2 mmol). MS (ESI) : 224, 1 (M + H) + .
c) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-(3(N, N-dimethylamino)-1-propoxy)benzoyl]]karbohydrazid
Stejně jako v příkladu 68 (b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu kyselinou 4-[3-(N,N-dimethylamino)-1propoxy]benzoovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 060 g, 21 %) .
MS (ESI) : 543, 1 (M + H) + .
Příklad 77
Příprava 2-[N-(2-benzyloxybenzoyl)] -2'-[N'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu kyselinou 2-benzyloxybenzoovou a 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,056 g, 23 %) .
MS (ESI) : 548, 1 (M + H) + .
- 154 -
Přiklad 78
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]—2'—[N'—[3— (4-pyridylmethoxy)benzoyl]]karbohydrazidu
a) Methyl-4-pyrdinylmethoxybenzoat
Stejně jako v příkladu 76(a) s výjimkou náhrady methyl-4-hydroxybenzoatu methyl-3-hydroxybenzoatem a 3dimethylamino-l-propanolu 4-pyridylkarbinolem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,599 g, 2,5 mmol).
MS (ESI) : 244,1 (M + H) + .
b) Kyselina 4-pyridylmethoxybenzoová
Stejně jako v příkladu 75 (b) s výjimkou náhrady methyl-3-benzyloxybenzoatu methyl-4-pyridylmethoxybenzoatem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,386 g, 1,69 mmol).
ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, 2H) , 7,64 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, IH), 7,26 (m, IH), 5,24 (s, 2H) .
c) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[3-(4pyridylmethoxy)benzoyl]]karbohydrazid
Stejně jako v příkladu 68 (b) s výjimkou náhrady Nacetyl-L-leucinu kyselinou 4-pyridylmethoxybenzoovou a 2[N- (N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla • ·
-155připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,219 g, 67 %) .
MS (ESI) : 549, 1 (M + H)+.
Příklad 79
Příprava 2-[N-(4-benzyloxybenzoyl)]-2'-[N'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejně jako v příkladu 75(a) - 75 (c) s výjimkou náhrady methyl-3-hydroxybenzoatu methyl-4-hydroxybenzoatem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,160 g, 49 %).
MS (ESI) : 548,1 (M + H) + .
Příklad 80
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[3benzyloxy-5-methoxy)benzoyl]karbohydrazidu
a) Methyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoat
Suspenze methyl-3,5-dihydroxybenzoatu (2,0 g, 11,9 mmol), uhličitanu draselného (1,6 g, 11,9 mmol) a jodmethanu (1,7 g, 11,9 mmol) v acetonu (100 ml) byla míchána za varu pod zpětným chladičem. Po míchání po dobu tří hodin byla směs parcionována mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,813 g, 4,4 mmo1).
- 156XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (m, IH) , 7,12 (m, IH) , 6,61 (m, IH), 5,04 (s, IH), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
b) Methyl-3-benzyloxy-5-methoxybenzoat
Stejně jako v přikladu 80(a) s výjimkou náhrady methyl-3,5-dihydroxybenzoatu methyl-3-hydroxy-5methoxybenzoatem a jodmethanu benzylbromidem byla připravena titulní sloučenina jako žlutohnědý olej (1,2 g, 4,4 mmol) .
4H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,45 - 7,31 (m, 6H) , 7,24 (s, IH) , 6,76 (m, IH), 5,09 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) .
c) Kyselina 3-benzyloxy-5-methoxybenzoová
Stejným způsobem jako v přikladu 75(b) s výjimkou náhrady methyl-3-benzyloxybenzoatu methyl-3-benzyloxy-5methoxybenoatem byla připravena titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (1,14 g, 4,4 mmol).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7, 42 - 7,20 (m, 7H) , 6,71 (s, IH) , 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) .
d) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[3benzyloxy-5-methoxy)benzoyl]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 3-benzyloxy-5methoxybenzoovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,201 g, 59 %) .
• ·
- 157 MS (ESI) : 578,0 (Μ + H) + .
Přiklad 81
Příprava 2- [N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν' - [3benzyloxy-4,5-dimethoxy)benzoyl]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 3-benzyloxy-4,5dimethoxybenzoovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)]karbohydrazídem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (.0,155 g, 43 %) .
MS (ESI) : 607,9 (M + H) + .
Příklad 82
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'- [3benzyloxy-5-ethoxy)benzoyl]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 80(a) - 80(d) s výjimkou náhrady jodmethanu jodethanem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,162 g, 46 %) .
MS (ESI): 592,3 (M + H)+.
Příklad 83
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonylglycinyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu N-benzyloxykarbonylglycinem a 2[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[Ν-(N. ·· .:. ···
-158·-··· benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,204 g, 65 %) .
MS (ESI) : 529,2 (M + H) + .
Příklad 84
Příprava 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-prolinyl)]karbohydrazidu
a) 2-[N-Benzyloxybenzyloxybenzoyl)]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 62(b) - 62(d) s výjimkou náhrady methylesteru N-benzyloxykarbonyl-Lleucinu methyl-3-benzyloxybenzoatem v kroku (b), byla připravena titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (0, 421 g, 67 %) .
MS (ESI) : 301,1 (M + H) + .
b) 2-[N-(3-Benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonylL-prolinyl)]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-L-prolinem a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(3benzyloxybenzoyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,219 g, 62 %).
MS (ESI) : 532, 0 (M + H) + .
Příklad 85
- 159 Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)] -2'-[Ν'-(4fenylfenylacetyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 4-bifenyloctovou a 2[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,224 g, 71 %) .
MS (ESI) : 554,2 (M + Na)+ .
Příklad 86
Příprava (2'S)-2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-2-aminobutyryl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou (S)-Nbenzyloxykarbonyl-2-aminomáselnou a 2-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(3benzyloxybenzoyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,244 g, 70 %) .
MS (ESI) : 520, 3 (Μ + H)+ .
Příklad 87
Příprava (2,2'-[N, N' -[bis-(4-fenylfenylacetyl) ] ] karbohydrazidu
K míchanému roztoku karbohydrazidu (0,200 g, 2,22 mmol) v DMF (12 ml) byla přidána kyselina 4-bifenyloctová (1,04 g, 4,89 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,060 g, 0,444 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,937 g, 4,89 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok nalit do 150 ml vody. Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou (150 ml) a vysušena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 977 g, 92 %) .
MS (ESI) : 501,1 (M + Na)+.
Příklad 88
Příprava (2 ZRS)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'[2-(4-fenylfenoxy)propionyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 2—(4— fenylfenoxy)propionovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ] karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,183 g, 73 %) .
MS (ESI) : 562, 3 (M + H) + .
Příklad 89
Příprava 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[N'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 4-methylpentanovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(3benzyloxybenzoyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,079 g, 30 %) .
MS (ESI) : 399, 3 (M + H) + .
Příklad 90
- 161-*” ***
Příprava (2RS,2'RS)-2,2[N,N'-[bis-[2-(4-fenylfenyl)-4methylpentanoyl)]]]karbohydrazidu
a) Kyselina 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pent-4-enová
K míchanému roztoku diisopropylaminu (0,537 g, 5,31 mmol ) V THF (5,2 ml) při 0 °C bylo přidáno po kapkách nbutyllithium (2,1 ml, 5,22 mmol, 2,5M v hexanu). Po míchání po dobu 15 minut při 0 °C byla směs ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidán roztok kyseliny 4-bifenyloctové (0,500 g, 2,36 mmol) v THF (2 ml). Po opětném ohřátí na 0 °C a ochlazení na -78 °C byl v jedné dávce přidán k reakční směsi 3-brom-2-methylpropen (0,485 g, 3,54 mmol). Po míchání při .-78 °C po dobu 1 hodiny byla reakce přerušena 2 ml vody a poté reakční směs byla zahuštěna. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem (100 ml). Vodná vrstva byla okyselena (3N HC1) a extrahována etherem (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síran horečnatý) , přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána bílá pevná látka (0,449 g, 72 %) .
MS (ESI) : 265, 3 (Μ + H).
b) Kyselina 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pentanová
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 90(a) (0,449 g, 1,69 mmol) v ethylacetátu bylo přidáno palladium na uhlí (0,225 g). Po míchání pod atmosférou vodíku po dobu 16 hodin byla směs přefiltrována přes Celit. Filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána bělavá pevná látka (0,430 g, 95 %)
MS (ESI) : 267, 4 (Μ + H)_.
• ·
c) (2RS,2'RS)-2,2'-[N,Ν'-[bis-[2-(4-fenylfenyl)-4methylpentanoyl)]]]karbohydrazid
Stejně jako v příkladu 87 s výjimkou náhrady kyseliny 4-bifenyloctové kyselinou 4-methyl-2-(4fenylfenyl)pentanovou byla získána titulní sloučenina po přečištění kolonovou chromatografii (silikagel, methanol/dichlormethan) jako bílá pevná látka (0,143 g, 33 %) .
MS (ESI) : 591,3 (M + H) + .
Příklad 91
Příprava (2'RS)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'[Ν' -[2-(4-fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 4-methyl-2-(4fenylfenyl)pentanovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ] karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,111 g, 42 %) .
MS (ESI): 588,1 (M + H)+.
Příklad 92
Příprava (2'RS)-2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'- [Ν' -[2-(4fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 4-methyl-2-(4fenylfenyl)pentanovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-163-
karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,195 g, 53 %) .
MS (ESI) : 551,1 (M + H) + .
Příklad 93
Příprava 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl) 1-2' -[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl-L-leucinem a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(3benzyloxybenzoyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,341 g, 91 %) .
MS (ESI) : 562,2 (M + H) + .
Příklad 94
Příprava 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]]karbohydrazidu
a) Methylester N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu
Stejným způsobem jako v příkladu 72(c) s výjimkou náhrady 4-(N,N-dimethylamino)benzylalkoholu 2pyridylkarbinolem byla připravena titulní sloučenina jako hnědý olej (8,06 g, 89 %).
MS (ESI) : 281,2 (M + H) + .
b) 2-[N-(2-Pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 62 (b) - 62 (d) s výjimkou náhrady methylesteru L-leucinu methylesterem N-
(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (0,598 g, 69 %) .
MS (ESI) : 339, 3 (M + H) + .
c) 2-[N-(3-Benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν' -[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 3-benzyloxybenzoovou a 2- [N- (N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,057 g, 33 %) .
MS (ESI) : 549,2 (M + H) + .
Příklad 95
Příprava 2-[N-[3-(4-pyridylmethoxy)benzoyl]]-2'-[Ν'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 68 (b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 3—(4— pyridylmethoxy)benzoovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl) ]karbohydrazidu 2-[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,088 g, 27 %).
MS (ESI) : 550, 2 (M + H) + .
Příklad 96
- 165 -
Příprava (2RS)-2-[N-[2-(4-fenylfenyl-4-methylpentanoyl)]]2 ' - [N' - [N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v přikladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu kyselinou 4-methyl-2-(4fenylfenyl)pentanovou a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl)]karbohydrazidu 2-[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0, 056 g, 24 %) .
MS (ESI) : 589, 4 (M + H) + .
Příklad 97
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[2(4-fenylfenyl)-4-methylpentanoyl]]karbohydrazidu
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 91 za použití HPLC (Sumipax OA-3100, 4,6 x 150 mm, 80/20 hexan/ethanol, 1,0 ml/min, retenční čas =5,9 min) .
Příklad 98
Příprava 2-[N-[N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N-[2(4-fenylfenyl-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazidu
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 91 za použití HPLC (Sumipax OA-3100, 4,6 x 150 mm, 80/20 hexan/ethanol, 1,0 ml/min, retenční čas =8,1 min) .
Příklad 99
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[N(4-fenylfenyl)-N-(2-methylpropyl)karbamoyl]]karbohydrazidu
K míchanému roztoku fosgenu (0,228 ml, 0,244 mmol, 12,5% roztok v benzenu) byl po kapkách přidán roztok N-(2methylpropyl)-N-(4-fenylfenyl)aminu (0,050 g, 0,222 mmol) a triethylaminu (0,025 g, 0,244 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po míchání při teplotě místnosti 15 minut byl tento roztok přidán po kapkách k roztoku sloučeniny z příkladu 1(d) (0,083 g, 0,244 mmol) a triethylaminu (0,025 g, 0,244 mmol) v dichlormethanu (1 ml) při teplotě místnosti. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 48 hodin byl přidán k roztoku N-methylmorfolin (0,022 g, 0,222 mmol) a DMF (2 ml) a roztok byl zahříván na 50 °C po dobu 16 hodin. Roztok byl poté zředěn ethylacetátem (5 ml) a promyt postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,023 g, 18 %).
MS (ESI) : 589, 4 (Μ + H) + .
Příklad 100
Příprava 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-methyl-Lleucinyl) ]karbohydrazidu
a) 2-[N-(3-Benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 68(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-N-methylL-leucinem a 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-Lφ · φφφφ ··
φφ ··
167 alanyl)]karbohydrazidu 2-[Ν-(3-benzyloxybenzoyl)]karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,183 g, 69 %) .
MS (ESI) : 550,4 (M + Na) + .
b) 2-[N-(3-Benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-methyl-Lleucinyl)]karbohydrazid
K míchanému roztoku z příkladu 100(a) (0,100 g, 0,189 mmol) v dichlormethanu (1 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,296 g, 2,5 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byla roztok zahuštěn a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,055 g, 68 %) .
MS (ESI): 428,4 (M + H)+.
Příklad 101
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-(Nmethyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příklad 100(a) - 100(b) s výjimkou náhrady 2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]karbohydrazidu 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ESI) : 465,5 (M + H) + .
Příklad 102 • ·
Příprava (lS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(4fenoxyfenylsulfonyl)hydrazidu
a) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinamid
K míchanému roztoku N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu (4,6 g, 17,3 mmol) v THF ochlazeném na -40 °C byl přidán Nmethylmorfolin (3,68 g, 36,4 mmol; 4,0 ml) a isobutylchlorformiat (2,37 g, 17,3 mmol; 2,25 ml). Po míchání po dobu 15 minut byl roztok probubláván amoniakem po dobu 5 minut. Roztok byl ohřát na teplotu místnosti, odpařen a Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt O,1N HC1, nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen (síran horečnatý), přefiltrován a odpařen do sucha, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,58 g, 100 %) .
b) N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinthioamid
Roztok sloučeniny z příkladu 102(a) (4,58 g, 17,3 mmol) a Lawessonova činidla (4,21 g, 10,4 mmol) v THF byl ponechán míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl zahuštěn a Odparek byla přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce EtOAc/hexany 1 : 3, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (3,74 g, 77 %) .
c) (1S)-1-Benzyloxykarbonylamino-l-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutan
Sloučenina z příkladu 102(b) (2,20 g, 7,83 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (35 ml), ochlazena na -10 ’C a byl • · φ · · ·····
99·· ·· 9 9 9··· 9 přidán ethyl-brompyruvat (1,68 g, 8,62 mmol, 1,08 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok nalit do systému methylenchlorid/voda, poté do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síran hořečnatý) , přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu, ochlazen na -20 °C, byl přidán pyridin (1,36 g, 17,2 mmol, 1,39 ml) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,81 g, 8,62 mmol, 1,22 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušen (síran hořečnatý), přefiltrován a zahuštěn. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografii na 90 g silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsí ethylacetát/hexany 1:3, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutý olej (2,36 g, 80 %) .
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,08 (s, IH) , 7,38 (m, 5H) , 5,42 (s, 3H) , 5,23 - 5, 07 (m, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 2,01 - 1,62 (m, 3H) , 1,41 (t, 3H) , 0,99 (d, 6H) .
d) (1S)-1-Benzyloxykarbonylamino-l-(4-hydrazinokarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutan
Sloučenina z příklad 102(c) (2,16 g, 5,73 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (60 ml) a byl přidán hydrát hydrazinu (2,87 g, 57,3 mmol, 2,8 ml) a roztok byl zahříván na 75 °C po dobu 1 hodinu. Roztok byl ochlazen a odpařen do sucha, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (2,01 g, 97 '%) .
• · LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (bs, IH) , 8,03 (s, 1H) , 7,37 (m, 5H) , 5,29 (d, IH), 5,14 - 5,08 (m, 3H), 4,07 (bs, 2H), 1,92 - 1,82 (m, IH) , 1,79 - 1, 66 (m, 2H) , 1,00 (d, 6H) .
e) (IS)-N-[2-[(1-Benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(4-fenoxyfenylsulfonyl)hydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příklad 102(d) (275 mg, 0,76 mmol) v dichlormethanu byl při teplotě místnosti přidán pyridin (180 mg, 2,28 mmol, 0,2 ml) a 4fenoxybenzensulfonylchlorid (408 mg, 1,52 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin a rozpouštědla byla odpařena na odparek, který byl podroben chromatografii (silikagel, 40% ethylacetát v hexanu), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,310 g).
MS (ESI) : 595, 6 (M + H) + .
Příklad 103
Příprava (IS)—N—[4—[ (1-benzyloxykarbonyl-L-leucinylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidu
a) N-Benzylpxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinylbrommethylketon l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (5,9 g, 40,11 mmol) v etheru (200 ml) byl ochlazen na 0 ’C. Pomalu byl přidán 40% roztok hydroxidu draselného a diazomethan byl ponechán se shromažďovat v etherovém roztoku po dobu 30 minut při 0 °C.
N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucin (Bachem) (4,0 g, 10,58 mmol) byl míchán v tetrahydrofuranu při -40 °C.
• · ·· · ·· · • · · · · · • ♦······ • · · · · ··· · · · ·· ··
Byl přidán N-methylmorfolin (1,07 g, 10,58 mmol, 1,16 ml) a isobutylchlorformiat (1,45 g, 10,58 mmol, 1,38 ml). Směs byla míchána při -40 °C 15 minut a poté byla přefiltrována do chladné baňky k odstranění vysrážených solí.
K přefiltrovanému roztok byl přidán přebytek dříve připraveného roztoku diazomethanu a směs byla ponechána stát při 0 °C po dobu 16 hodin. Byl přidán při 0 °C přebytek 30% HBr v kyselině octové a roztok byl pak promyt postupně l,0N kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (opatrně) a roztokem chloridu sodného. Roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,10 g) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 5H) , 6,51 (d, IH) , 5,15 (d, IH), 5,10 (s, 2H), 4,78 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,04 (dd, 2H), 1,63 (m, 6H), 0,93 (m, 12 H).
b) (2S,1'S)^2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
Sloučenina z příkladu 103(a) (2,0 g, 4,4 mmol) a ethylthiooxamat (0,59 g, 4,4 mmol) byly refluxovány v ethanolu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl podroben chromatografii (silikagel, 2,5% methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,46 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (s, IH) , 7,21 (m, 5H) , 6,40 (d, IH), 5,13 (dd, IH) , 5,02 (s, 2H) , 4,41 (q, 2H) , 4,06 (m, IH) , 1,71 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,33 (t, 3H), 0,73 (m, 12H) .
• · · • · ·
- Ρ72·- ·*
c) (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(d) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu (2S,1' S)-2(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2-ethoxykarbonylthiazol-4yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ESI) : 476,3 (M + H+) .
d) (IS)-N-[4-[(1-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl) hydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 103(c) (180 mg, 0,38 mmol) v dimethylformamidu byl přidán Nbenzyloxykarbonyl-L-leucin (111 mg, 0,42 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (80 mg, 0,42 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (13 mg, 0,096 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přefiltrována a dvakrát promyta vodou. Roztok byl odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,207 g).
MS (ESI) : 723, 9 (M + H+) .
Příklad 104 • · · « • · · • · · • · · · ·
Příprava (IS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(4fenylfenylacetyl)hydrazidu
Stejným způsobem jako v přikladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2karbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamidu (IS) -1-benzýloxykarbonylamino—1-(4-hydrazinokarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanem a N-benzyloxykarbonyl-Lleucinu kyselinou 4-bifenyloctovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 557,2 (M + H+) .
Příklad 105
Příprava (IS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[3-(4-pyridylmethoxy)benzoyl]hydrazidu
a) Methyl-3-(4-pyridylmethoxy)benzoat
K míchanému roztoku methyl-3-hydroxybenzoatu (1,0 g,
6,58 mmol), 4-pyridylkarbinolu (1,1 g, 9,87 mmol) a trifenylfosfinu (2,6 g, 9,87 mmol) v THF (25 ml) při 0 °C byl přidán po kapkách diisopropyl-azodikarboxylat (2,0 g, 9,87 mmol) . Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok zahuštěn a přečištěn kolonovou chromatografiii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,599 g, 37 %) .
MS (ESI) : 244, 1 (M + H) + .
b) Kyselina 3-(4-pyridylmethoxy)benzoová • · · · · · · • · · · · ·· · · 9 ··· ·
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 105(a) (0,599 g, 2,47 mmol) v THF/voda (1 : 1, 10 ml) byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (0,113 g, 2,71 mmol). Po míchání při refluxu po dobu 3,5 hodin byl přidán 1,1 eq. IN HC1 a směs byla nalita do vody. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty roztokem chloridu sodného, vysušeny (síran horečnatý) , přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,386 g, 68 %).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, 2H) , 7,64 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H), 7,40 (m, IH), 7,26 (m, IH), 5,24 (s, 2H).
c) (IS)-N-[2-[(1-Benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[3-(4-pyridylmethoxy)benzoyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu (IS)-1-benzyloxykarbonylamino—1-(4hydrazinokarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanem a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu kyselinou 3—(4— pyridylmethoxy)benzoovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 574,2 (M + H)+.
Příklad 106
Příprava N-[2-(2-chlorfenoxymethyl)thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
a) Methylester a-isokyanato-L-leucinu
Hydrochlorid methylesteru L-leucinu (25 g, 0,14 mol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (450 ml) , ochlazen na 0 °C a byl přidán pyridin (43,5 g, 0,55 mol, 44,5 ml) a poté byl pomalu přidán 1,93M roztok fosgenu v toluenu (0,18 mol, 92,7 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 2 hodin byla směs nalita do 0,5 N HC1 (1400 ml) a ledu (900 ml). Organická vrstva byla promyta 0,5N HC1 (1400 ml) a ledem (900 ml). Vodné vrstvy byly extrahovány methylenchloridem (450 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (1400 ml) a ledem (900 ml) a vysušeny (síran hořečnatý) , přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl destilován (56 - 58 °C , 0,78 mm Hg = 104 Pa), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (20,4 g, 86 %) .
:Η NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,04 (dd, IH) , 3,82 (s, 3H) , 1,92 - 1,72 (m, IH) , 1, 69 - 1, 62 (m, 2H) , 0,96 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H) .
b) Methylester N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu
Roztok'sloučeniny z příkladu 106 (a) (5,10 g, 29,8 mmol) a 4-pyridylkabinolu (3,25 g, 29,8 mmol) v toluenu (30 ml) byl zahříván k refluxu po dobu 24 hodin. Roztok byl zahuštěn a Odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na 250 Gsilikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsí ethylacetát/hexany 3:1, čímž byla získána titulní sloučenina (7,86 g, 94 %) .
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,59 (d, 2H) , 7,24 (D, 2h) , 5,33 (d, IH), 5,13 (s, 3H), 4,40 (dt, IH) , 3,75 (s, 3H) , 1,81 1,51 (m, 3H) , 0,96 (d, 3H) , 0,95 (d, 3H) .
• · • ·
c) N-(4-Pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 106 (b) (1,98 g, 7,06 mmol) v THF (7 ml) bylo přidáno 7 ml vody, poté hydrát hydroxidu lithného (325 mg, 7,76 mmol). Směs byla míchána po dobu 30 minut a poté zahuštěna. Odparek byl znovu rozpuštěn ve vodě (10 ml) a byla přidána 3N HC1 (2,6 ml). Roztok byl lyofilizován, čímž byla získána bílá pevná látka (2,015 g, 6,44 mmol).
MS (ESI) : 267,2 (M + H) + .
d) N-[2-(2-Chlorfenoxymethyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(d) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu ethyl-2-(2chlorfenoxymethyl)thizol-4-karboxylatem byla získána titulní sloučenina.
MS (ESI) : 284,1 (M + H) + .
e) N-[2-(2-Chlorfenoxymethyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-[2-(2-chlorfenoxymethyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem a a N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 532, 1 (M + H) + .
• ·
Přiklad 107
Příprava N-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu
a) N-[2-[4-(1,2,3-Thiadiazol-4-yl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(d) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu ethyl 2-[4-(1,2,3-thiadiazol4-yl)]thiazol-4-karboxylatem byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 304,1 (M + H) + .
b) N-[N-(4-Pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-[4(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-[2-[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)]thiazol4-ylkarbonyl]hydrazidem a N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 552,1 (M + H)+ .
Příklad 108
Příprava N-[2-[3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2yl] thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)L-leucinyl]hydrazidu
a) N-[2-[3-(4-Chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2-yl]thiazol4-karbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 102(d) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu 2-[3-(4chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2-yl]thiazol-4-karboxylatem byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 414, 1 (Μ + H) +.
b) N-[2-[3-(4-Chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2-yl]thiazol4-ylkarbonyl] -N' -[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[l'—(2— hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-[2-[3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2-yl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 664,0 (Μ + H)+.
Příklad 109
Příprava (IS,2R'S)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl].thiazol-4-ylkarbonyl] -N' - [2'- (4-fenylfenylacetyl)-4-methylpentanoyl]hydrazidu
a) Kyselina 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pent-4-enová
K míchanému roztoku diisopropylaminu (0,537 g, 5,31 mmol) v THF (5,2 ml) při 0 °C bylo přidáno po kapkách nbutyllithium (2,1 ml, 5,2 mmol, 2,5M v hexanu). Po mícháni po dobu 15 minut při 0 °C byla směs ochlazena na -78 °C a k reakční směsi byl v jedné dávce přikapán roztok kyseliny 4-bifenyloctové (0,500 g, 2,36 mmol). Po opětovném ohřátí na teplotu 0 °C a ochlazení na -78 °C byl v jedné dávce ke směsi přidán 3-brom-2-methylpropen (0,485 g, 3,54 mmol). Po míchání při -78 °C po dobu 1 hodiny byla reakce ukončena 2 ml vody a reakční směs byla zahuštěna. Odparek byl znovu rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem (100 ml). Vodná vrstva byla okyselena (3 N HC1) a extrahována etherem (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síran hořečnatý), přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána bílá pevná látka (0,449 g, 72 %).
MS (ESI) : 265, 3 (Μ + H).
b) Kyselina 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pentanová
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 109(a) (0,449 g, 1,69 mmol) v ethylacetátu (25 ml) bylo přidáno paladium na uhlí (0,225 g) Po míchání pod vodíkovou atmosférou z balónku po dobu 16 hodin byla směs přefiltrována přes Celit. Filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána bělavá pevná látka (0,430 g, 95 %) .
MS (ESI): 267,4 (M + H)_.
c) (IS,2'RS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[2'-N-(4-fenylfenylacetyl)4-methylpentanoyl]hydrazid • · : · . ;
- 18(3·-· *·· ··· ··· ·· **
Stejným způsobem jako v přikladu 101(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4hydrazinokarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanem a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu kyselinou 4-methyl-2-(4fenylfenyl)pentanovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 613,2 (Μ + H)+.
příklad 110
Příprava N-[2-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
a) Methyl-3-benzyloxybenzoat
K suspenzi NaH (0,395 g, 9,87 mmol, 60% v minerálním oleji) v DMF (20 ml) byl přidán methyl-3-hydroxybenzoat (1,0 g, 6,58 mmol). Po míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti byl přidán benzylbromid (1,1 g, 6,58 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byl roztok parcionován mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté vysušeny (síran horečnatý), přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána bělavá pevná látka (1,013 g, 4,2 mmol).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,67 (m, 2H) , 7, 48 - 7, 34 (m, 6H) , 7,19 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
b) 3-Benzyloxybenzamid ·· ·· • · · · • · · • · ·
- 18.1«·..·
K suspenzi hydrochloridu amonného (1,070 g, 0,02 mmol) v 20 ml toluenu při 5 °C byl pomalu přidán 2M roztok (10 ml) trimethylhliníku v toluenu. Po dokončení přídavku byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána 2 hodiny, dokud se nazastavila tvorba plynu.
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 110(a) (605 mg, 2,49 mmol) v toluenu byl přidán 0,67M roztok MeAlClNH2 (11 ml, 7,49 mmol) v toluenu. Reakční směs byla ponechána míchat přes noc při refluxu. Reakce byla přerušena 5% HCI, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 'třikrát ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (409 mg, 72 %)
MS (ESI): 228,1 (M + H) + .
c) N-[2-(3-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(a) - 102(d) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinamidu 3benzyloxybenzamidem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 326,2 (M + H) + .
d) N-(2-Pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin
Stejným způsobem jako v příkladu 106 (a) - 106(c) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (d, IH) , 7,86 (dt, IH) , 7,51 (d, IH), 7,36 (dd, IH), 5,20 (d, IH) , 5,16 (d, IH), 4,19 » · (t, IH), 1,78 - 1,72 (m, IH), 1,62 (t, 2H), 0,97 (d, 3H),
0, 94 (d, 3H) .
e) N-[2-(3-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[l'—(2— hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-[2-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem a N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (106 mg, 0,184 mmol).
MS (ESI): 574,2 (M + H)+.
Příklad 111
Příprava (1RS)-N-[2- [1- (4-fenylfenyl)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
a) N-[2-[1-(4-Fenylfenyl)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]-hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(a) - 102(d) s výjimkou náhrady N-bezyloxykarbonyl-L-leucinu kyselinou 4-methyl-2-(4-fenylfenyl)pentanovou v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 366, 3 (M + H) + .
• · · · · -183-............
b) (1RS)-N-[2-[1-(4-Fenylfenyl)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,l'S)-2- (benzyloxykarbonyl)amino-N-[l'~(2hydrazinokarbothizol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-[2-[1-(4-fenylfenyl)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-hydrazidem a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 614,3 (M + H) + .
Příklad 112
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
a) Hydrobromid ethyl-2-aminothiazol-4-karboxylatu
K míchané suspenzi thiomočoviny (6,0 g, 78,8 mmol) v ethanolu (80 ml) byl přidán ethyl-brompyruvat (15,4 g, 78,8 mmol). Výsledný roztok byl zahříván na 45 °C po dobu 23 hodin. Roztok byl ochlazen na 0 °C na 24 hodin a krystaly byly odděleny filtrací a promyty chladným ethanolem, čímž byla získána titulní sloučenina (15,8 g, 79 %) .
3H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (s, IH) , 4,41 (q, 2H) , 1,38 (t, 3H).
b) Ethyl-2-bromthiazol-4-karboxylat • ·
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 112(a) (12,15 g, 48 mmol) v 16% vodné HBr (150 ml) ochlazené na 0 °C byl po kapkách přidán roztok dusitanu sodného (3,44 g, 49,8 mmol) ve vodě (6 ml). Po mícháni po dobu 35 minut byl přidán bromid měďný (7,83 g, 54,6 mmol), poté byla přidána 16% vodná HBr (60 ml) a směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla přefiltrována a filtrát byl nasycen NaCl a poté extrahován ethylacetátem (2 x 170 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým), přefiltrovány a odpařeny do sucha. Odparek byl spojen a smíchán s pevnou látkou získanou z první filtrace, zahříván k refluxu v ethanolu (500 ml) po dobu 5 minut a poté přefiltrován. K filtrátu bylo přidáno 1,5 ml 48% vodné HBr a roztok byl zahříván k refluxu po dobu 16 hodin a poté zahuštěn. Odparek byl parcionován mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem horečnatým), odbarvena aktivním uhlím, přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (7,46 g, 75 %).
MS (ESI) : 236, 0 (M + H) + .
c) 2-Benzyloxybrombenzen
K míchanému roztoku 2-bromfenolu (10,0 g, 57,8 mmol) a benzylbromidu (9,9 g, 57,8 mmol) v acetonu (150 ml) byl přidán uhličitan draselný (12,0 g, 86,7 mmol). Po míchání při varu pod zpětným hladičem po dobu 4 hodin byla směs parcionována mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, • · ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (15,2 g, 57,8 mmol).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (m, IH) , 7,54 (m, 2H) , 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, IH), 7,28 (m, IH), 6,98 (m, IH), 6,91 (m, IH), 5,17 (s, 2H) .
d) Kyselina 2-benzyloxyfenylboritá
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 112(c) (15,2 g, 57,8 mmol) v THF (100 ml) bylo při -78 °C po kapkách přidáno N-BuLi (23,1 ml, 2,5M v hexanu, 57,8 mmol). Směs míchaná při -78 °C 25 minut byla přidána hadičkou k míchanému'roztoku triisopropylboratu (54,4 g, 289 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C. Po ohřátí na teplotu místnosti a míchání po dobu 3 hodin byla směs nalita do 3 N HC1 (10 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem horečnatým), přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (6,9 g, 30,3 mmol).
3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,90 (d, IH) , 7,42 (m, 6H) , 7,07 (t, IH), 6,05 (s, 2H), 5,16 (s, 2H).
e) Ethyl-2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-karboxylat
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 112(b) (4,0 g, 16,9 mmol), sloučeniny z příkladu 72(d) (4,29 g, 18,8 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (0,65 g, 0,57 mmol) v dimethoxyethanu (60 ml) byl přidán fluorid česný (8,58 g, 56,5 mmol) a směs byla zahřívána na 85 °C po dobu • 9 hodin. Bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium 0 (0,65 g, 0,057 mmol) a v zahřívání na 85 °C se pokračovalo dalších 5 hodin. Směs byla zředěna vodou (60 ml) a extrahována ethylacetátám (2 x 120 ml). Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem horečnatým), přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na 180 g silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce 15% ethylacetátem v hexanech, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (3,22 g, 56 %) .
MS (ESI) : 340,3 (M + H) + .
f) 2-(2-Benzyloxyfenyl)triazol-4-ylkarbonylhydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(d) s výjimkou náhrady (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu ethyl-2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-karboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 326,2 (M + H) + .
g) N-[2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N- (4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2hydrazinokarbothizol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu 2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonylhydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
• · • ·
MS (ESI) : 574,3 (M + H) + .
Přiklad 113
Příprava N-[2-[N-methyl-N-(4-fenylfenyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl] -N' -[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
a) N-(4-Fenylfenyl)-2-methylpropionamid
K míchanému roztoku 4-aminobifenylu (9,53 g, 56,3 mmol) a triethylaminu (5,70 g, 56,3 mmol, 7,85 ml) v methylenchloridu (60 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán pomalu isobutyrylchlorid (6,0 g, 56,3 mmol, 5,90 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 1 hodiny byla směs zředěna methylenchloridem (120 ml) a promyta IN NaOH a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl promyt etherem a vysušen, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá krystalická pevná látka (9,83 g, 73 %) :H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,58 (d, 2H) , 7,50 (m, 4H) , 7,40 - 7,25 (m, 3H) , 2, 55 - 2,49 (m, IH) , 1,18 (d, 6H) .
b) N-(4-Fenylfenyl)-N-(2-methyl-1-propyl)amin
K míchanému roztoku hydridu hlinitolithného (58,6 mmol) v THF (58,6 mol) ochlazeném na 0 °C byl pomalu během 10 minut přidán roztok sloučeniny z příkladu 73(a) (9,35 g,
39,0 mmol) v THF (170 ml). Poté, co byl přídavek ukončen, byla ledová lázeň odstraněna a roztok byl zahříván 30 minut na 55 °C. Směs byla ochlazena na 0 °C a byla pomalu přidána voda (2,22 ml), poté 15% vodný roztok NaOH (2,22 ml) a voda • · • · (6,67 ml). Sraženina byla odstraněna filtraci a promyta 4krát etherem. Filtrát byl odpařen do sucha, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (8,34 g, 97 %).
MS (ESI) : 226,2 (M + H) + .
c) N-(4-Fenylfenyl)-N-(2-methyl-l-propyl)thiomočovina
K míchanému roztoku thiofosgenu (98,9 mg, 2,6 mmol,
198 μΐ) v methylenchloridu (6,5 ml) ochlazeném na 0 °C byl po kapkách přidán roztok sloučeniny z příkladu 73(b) (540,7 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Po míchání po dobu 2 hodin byl přidán methanol nasycený amoniakem (20 ml) a roztok byl míchán při teplotě místnosti 2 hodiny. Roztok byl zahuštěn a Odparek byl parcionován mezi ethylacetát a 1 N HC1. Organická vrstva byla promyta dvakrát 1N HC1, poté nasyceným roztokem chloridu sodného, poté vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn rychlou chromatografií na 10 g silikagelu 230 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce směsí ethylacetát/hexan 1 : 3, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (470 mg, 83 %)
MS (ESI) : 285, 3 (M + H) + .
d) Ethyl 2-[N-(4-fenylfenyl)-N-(2-methyl-l-propyl)amino]thiazol-4-ylkarboxylat
Roztok sloučeniny z příkladu 113(c) (184,6 mg, 0,65 mmol) a ethylbrompyruvatu (126,6 mg, 0,65 mmol, 81,5 μΐ) v ethanolu (2,5 ml) byl zahříván k refluxu po dobu 5 minut, poté byl zahuštěn. Odparek byl parcionován mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná
vrstva byla extrahována ethylacetátátem a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem horečnatým), přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl veden přes vrstvu silikagelu 230 - 400 mesh (rozměr částice 0,038 až 0,067 mm) za eluce 12% ethylacetátem ve směsi hexanů, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutý olej (230 mg, 93 %) .
MS (ESI) : 381,4 (Μ + H)+ .
e) N- [2-[N-(4-Fenylfenyl)-N-2-methyl-l-propyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 102(d) s výjimkou náhrady (1S)-1- (benzyloxykarbonylamino—1-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-2-yl)-3-methylbutanu ethyl-2[N-(4-fenylfenyl)-N-(2-methyl-l-propyl)amino]thiazol-4karboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 367, 3 (M + H) + .
f) N-[2-[N-Methyl-N-(4-fenylfenyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'—(2— hydrazinokarbothizol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N- [2- [N-(4-fenylfenyl)-N-(2-methyl-lpropyl) amino] thiazol-4-ylkarbonyl] hydrazidem a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
• ·
MS (ESI) : 615,3 (M + H) + .
Příklad 114
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-(4fenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
a) N-[2-(4-Fenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v přikladu 102(a) - 102 (d) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu kyselinou 4-bifenyloctovou v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI) : 310,3 (Μ + H)+.
b) N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(4fenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2hydrazinokarbothizol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N-[2-(4-fenylbenzyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (20 mg, 0,035 mmol).
MS (ESI): 557,4 (M + H)+.
Příklad 115
Příprava N-[2-(4-fenylfenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2
- 191 hydrazinokarbothizol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N- [2-(4-fenylbenzyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem a N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (30 mg, 0,053 mmol).
MS (ESI) : 558,2 (M + H) + .
Příklad 116
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
a) N-[2-[N-Fenyl-N-(2-methyl-1-propyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 113 (a) - 113(e) s výjimkou náhrady 4-aminobifenylu anilinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako oranžově růžová pevná látka (276 mg, 0,950 mmol).
MS (ESI) : 291,3 (M + H) + .
b) N- (N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N- (2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 103(d) s výjimkou náhrady (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2hydrazinokarbothizol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu N- [2-[N-fenyl-N-(2-methyl-lpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (92 mg, 0,171 mmol).
MS (ESI) : 560, 3 (M + Na) + .
- 192 Příklad 117
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v přikladu 113(a) - 113(f) s výjimkou náhrady 4-aminobifenylu anilinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (50 mg, 0,092 mmol).
MS (ESI): 539,4 (M + H)+.
Příklad 118
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'~ [N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (93,8 mg, 53 %).
MS (ESI) : 574, 3 (M + H) + .
Příklad 119
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla
- 193 připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (149,7 mg, 85 %) .
MS (ESI) : 574, 4 (M + H) + .
Příklad 120
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-Ν'-[2(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (153,5 mg, 85 %) .
MS (ESI) : 609, 3 (M + H) + .
Příklad 121
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 113 (a) - 113(f) s výjimkou náhrady 4-aminobifenylu anilinem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (40 mg) .
MS (ESI) : 539, 4 (M + H)+.
Příklad 122 ·· ··
«· « · » ·
194 • · · ···· ··
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-ΣΙ eucinyl] hydra židu
Stejným způsobem jako v příkladu 113 (a) - 113(f) s výjimkou náhrady 4-aminobifenylu anilinem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (42 mg) .
MS (ESI) : 539, 4 (M + H) + .
Příklad 123
Příprava N-[2-(2-methoxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
a) 2-Trimethylstannylanisol
K míchanému roztoku n-BuLi (2,6 ml, 2,5M v hexanu, 6,42 mmol) v diethyletheru (2,5 ml) při -78 °C byl přidán po kapkách 2-bromanisol (1,0 g, 5,35 mmol) v diethyletheru (2 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při -78 °C byl po kapkách přidán trimethylcínchlorid (6,4 ml, l,0M v THF, 6,42 mmol). Směs byla ponechána míchat další 2 hodiny, zatímco se pomalu ochlazovala na teplotu místnosti. Směs byla poté promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (1 x 50 ml) a organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem horečnatým), přefiltrovány a zahuštěny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (1,11 g, 76 %) .
• ♦ • · • ·
• · ·· • · ♦ · * XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,47 (d, IH) , 7,40 (t, IH) , 7,05 (t, IH), 6,90 (d, IH), 3,36 (s, 3H) , 0,34 (s, 9H) .
b) Ethyl-2-(2-methoxyfenyl)thiazol-4-karboxylat
Směs sloučeniny z přikladu 112 (b) (0,250 g, 1,06 mmol), sloučeniny z příkladu 83 (a) (0,287 g, 1,06 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (0,037 g, 0,0318 mmol) v toluenu (2 ml) byla míchána při refluxu po dobu 16 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,081 g, 29 %) .
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, IH) , 8,22 (s, IH) , 7,45 (t, IH), 7,11 (t, IH), 7,05 (d, IH), 4,48 (q, 2H) , 4,04 (d, 3H) , 1,46 (t, 3H) .
c) N-[2-(2-Methoxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 112(f) - 112(g) s výjimkou náhrady ethyl-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4karboxylatu] ethyl-[2-(2-methoxyfenyl)thiazol-4karboxylatem] v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (153,5 mg, 85 %) .
MS (ESI): 498,3 (M + H)+.
Výše uvedený popis úplně popisuje výrobu a použití sloučenin podle tohoto vynálezu. Tento vynález však není ·· ·· • · · * • · · « · » · 196 *:··’·· omezen na zde výše popsaná konkrétní provedení a zahrnuje všechny jejich modifikace v rozsahu následujících nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace představují stav techniky a tímto se na ně odkazuje.
Příklad 124
Příprava (2S,1'S)-Ν-[1(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'methylbutyl]-4-methyl-2-(2-fenylbenzyloxykarbonyl)aminopentanamidu
a) (2S, 1'S)-2-(terc.Butoxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
Sloučenina z příkladu 8(c) (1,2 g, 3,5 mmol) byla míchána při teplotě místnosti v čisté TFA (2,96 g, 26,0 mmol) po dobu 15 minut. Roztok byl zahuštěn za vakua a znovu rozpuštěn v DMF (25 ml). K míchanému roztoku byl přidán triethylamin (0,779 g, 7,7 mmol), BOC-Leu-OH (0,972 g, 3,9 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,095 g, 0,7 mmol) a 1-(3-dimethlaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,750 g, 3,9 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok zředěn ethylacetátem a promyt postupně vodou (2 x 100 ml), hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,15 g, 72 %).
MS (ESI) : 456,2 (M + H) + .
• ·
• ·
b) (2S,1'S)-N-[1(4-Ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'methylbutyl]-4-methyl-2-(2-fenylbenzyloxykarbonyl)aminopentanamid
K míchanému roztoku fosgenu (1,5 ml, 2,9 mmol, 1,93M v toluenu) při 0 °C byl přidán 2-bifenylmethanol (0,486 g, 2,64 mmol) a diisopropylethylamin (0,375 g, 2,9 mmol). Roztok byl ponechán míchat při 0 °C po dobu 30 minut. V oddělené reakční nádobě po míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut sloučenina z příkladu 124(a) (0,150 g, 0,330 mmol) rozpuštěná v TFA (2,0 ml) byla zahuštěna a znovu rozpuštěna v DMF (3 ml). Roztok byl přidán k roztoku 2bifenylmethanolu, poté byl přidán diisopropylethylamin (0,213 g, 1,65 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byl roztok zředěn ethylacetátem a postupně promyt vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,138 g, 74 %) .
MS (ESI) : 566, 3 (M + H) + .
Příklad 125
Příprava (2S,1'S)-2-[(2-benzyl)benzyloxykarbonyl]amino-N[ 1' -(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
Stejným způsobem jako v příkladu 124(b) s výjimkou náhrady 2-bifenylmethanolu 2-benzylbenzylalkoholem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,123 g, 64 %) .
MS (ESI): 580,0 (M + H)+.
198 • · · • « · • · • · • φ • · · ♦ ·
Přiklad 126
Příprava (2S,1'S)-N-[1(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'methylbutyl]-4-methyl-2-[(2-naftylmethoxykarbonyl)]aminopentanamidu
Stejným, způsobem jako v příkladu 124 (b) s výjimkou náhrady 2-bifenylmethanolu 2-naftalenmethanolem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,132 g, 74 %) .
MS (ESI): 540,1 (M + H)+.
Příklad 127
Příprava (2S,1'S)-N- [1'-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl) -3' methylbutyl]-4-methyl-2-[(3-fenoxybenzyloxykarbonyl)]aminop ent anami du
Stejným způsobem jako v příkladu 124(b) s výjimkou náhrady 2-bifenylmethanolu 3-fenoxybenzylalkoholem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,107 g, 56 %) .
MS (ESI) : 581,9 (M + H) + .
Příklad 128
Příprava (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-(2benzylguanidinyl)thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamidu
a) S-Methyldithiobiurethydrojodidová sůl
Κ míchanému roztoku dithiobiuretu (5,0 g, 37 mmol) v THF (75 ml) byl přidán jodomethan (13,1 g, 92,5 mmol, 5,76 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 22 hodin byl roztok zředěn 150 ml toluenu a ponechán stát při 0 °C 3 hodin. Krystaly byl odděleny filtraci a promyty chladnou směsí toluen/THF 2 : 1, poté vysušeny za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (8,7 g, 85 %) ·
MS (ESI) : 149,9 (Μ + H)+ .
b) 3-Benzylguanidinylthiomočovina
Sloučenina z příkladu 128 (b) (4,35 g, 15,7 mmol) byla rozpuštěna v isopropanolu (80 ml) a byl přidán benzylamin (1,77 g, 16,5 mmol, 1,8 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Horký roztok byl přefiltrován a filtrát byl ochlazen na 0 °C. Po 5 hodinách byla pevná látka oddělena filtrací a dvakrát promyta chladným jodpropanolem, poté vysušena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,59 g, 61 %) .
MS (ESI) : 209,2 (Μ + H)+ .
c) (2S,1'S)-2-(Benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-(2benzylguanidinyl)thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid
Stejným způsobem jako v příkladu (b) s výjimkou náhrady ethylthiooxamatu 3-benzylguanidinylthiomočovinou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (102 mg, 79 %) .
• *
-200-·*··*··* ··· *** ·* **
MS (ESI): 565,1 (M + H) + .
Přiklad 129
Příprava (IS)-N-[4-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-N-methyl-N'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 26(a) - 26 (d) s výjimkou náhrady hydrazidu methylhydrazidem v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. MS (ESI) : 624,1 (M + H) + .
Příklad 130
Příprava (IS)-N-[4-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl) -N'-methylhydrazidu
a) N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N-methylhydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 26 (c) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutanu methylesterem Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu a hydrazinu methylhydrazinem byla připravena titulní sloučenina.
b) (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2-karboxythiazol-4-yl)3-methylbutan
Sloučenina z příkladu 26 (c) (0,57 g, 1,5 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu a podrobena reakci s přebytkem l,0N roztoku hydroxidu sodného. Směs byla • ·
-201 ponechána míchat 4 hodiny, poté byla reakce přerušena l,0N kyselinou citrónovou. Rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná vrstva byla extrahována třikrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny a odpařeny za vzniku kyseliny jako bílé pěny (0,55 g, 100 %).
c) (IS)-N-[4-[1-(N-enzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)N'-methylhydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 28 (e) s výjimkou náhrady (IS)-1- (benzyloxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) -N-methylhydrazidem a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu (IS)-1-benzyloxykarbonylamino1-(2-karboxythiazol-4-yl)-3-methylbutanem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 624,2 (M + H)+.
Příklad 131
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-L-alanylhydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 27 (a) - 27(c) s výjimkou náhrady methylesteru L-leucinu methylesterem Lalaninu v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (225 mg, 42 %) .
MS (ESI) : 598, 1 (M + H) + .
Příklad 132 • ·
-202Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-glycinylhydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 27(a) - 26(c) s výjimkou náhrady methylesteru L-leucinu methylesterem glycinu v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (307 mg, 42 %).
MS (ESI) : 584, 1 (M + H) + .
Příklad 133
Příprava (1S)-N- [2- [1- (N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]-1,3,4-triazol-5-ylkarbonyl]-N'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu
a) Ethyl-oxalamidrazonat
K roztoku ethyl-thiooxamatu (3,0 g, 22,6 mmol) v ethanolu (50 ml) byl přidán hydrát hydrazinu (1,13 g, 22,6 mmol, 1,09 ml). Směs byla ponechána míchat 3 hodiny při teplotě místnosti za odvádění plynu promývačkou s koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Roztok byl ponechán stát 16 hodin a ethanol byl odpařen. Odparek byl vařen v 30% dichlormethanu v petroletheru, přefiltrován a rekrystalizován za vzniku požadované sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky (0,264 g, 9%).
b) (1S)-1-Benzyloxykarbonylamino-l-(2-ethoxykarbonyl-l,3,4triazol-5-yl)-3-methylbutan
N-Benzyloxykarbonyl-L-leucin (0,535 g, 2,0 mmol) byl míchán v THF při 5 °C. Byl přidán ethylchlorformiat (0,23 ml, 2,4 mmol) a triethylamin (0,25 g, 2,4 mmol, 0,34 ml).
-203Sloučenina z přikladu 10 (a) (0,264 g, 2,0 mmol) byla poté přidána do směsi a směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědla byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v xylenech a zahřát na 200 °C za použití Dean-Starkova nástavce. Zahřívání bylo zastaveno po 4 hodinách a roztok byl odpařen na odparek, který byl podroben chromatografii (silikagel, 40 % ethylacetátu v hexanu), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,498 g, 69 %).
:Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (m, 5H) , 5,71 (d, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,99 (dd, IH) , 4,36 (q, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 1,59 (m, IH), 1,31 (t, 3H), 0,83 (dd, 6H).
c) (IS) -1-Benzyloxykarbonylamino-l-(2-hydrazinokarbonyl1,3,4-triazol-5-yl)-3-methylbutan
Stejným způsobem jako v příkladu 26 (c) - 26(d) s výjimkou náhrady (IS)-benzyloxykarbonylamino-1-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutanu (IS)-1benzyloxykarbonylamio-1-(2-ethoxykarbonyl-l,3,4-triazol-5yl)-3-methylbutanem v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ESI) : 594,5 (M + H) + .
Příklad 134
Příprava (IS)-N-(N-acetyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[1-(Nbenzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu • ·
Stejným způsobem jako v přikladu 28 (a) - 28(c) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-acetyl— L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (95 mg, 67 %).
MS (ESI) : 518,0 (M + H) + .
Příklad 135
Příprava (1S)-N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl) -N'-[2-[1-(Nbenzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-L-alaninem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (129 mg, 82 %).
MS (ESI): 568,1 (M + H)+.
Příklad 136
Příprava (1S)-N-(N-acetyl-L-alanyl)-Ν'-[2-[1- (Nbenzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-acetyl— L-alaninem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (74 mg, 57 %).
MS (ESI) : 498, 1 (M + Na) + .
Příklad 137
- 205 - ···· ·· • · · · · · · • · · ·«·«·· · • · · · · · • ·· ··· ·· ··
Příprava (1S)-N-(N-acetyl)-Ν'-[2-[1- (Nbenzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným, způsobem jako v příkladu 28 (a) - 28 (e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu kyselinou octovou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (87 mg, 78 %).
MS (ESI) : 405, 1 (M + H)+.
Příklad 138
Příprava (1S)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl] thiazol-4-ylkarbonyl] -N'-[N- (4-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (121 mg, 72 %).
MS (ESI) : 611, 0 (M + H) + .
Příklad 139
Příprava (1S)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl] thiazol-4-ylkarbonyl] -N'-[N- (2-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28 (a) - 28 (e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (e) byla • · • · • 99* · · · · 9 9 99
9 9 · · ·· · · • 9 9 · · 9 9 999 99 αλΖ 999 9 9999
-206- ···· ·· ··· ··» ·· ♦· připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (125 mg, 65 %) .
MS (ESI): 611,2 (M + H)+.
Příklad 140
Příprava (1S)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonylN-methyl-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28 (a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (78 mg, 50 %) .
MS (ESI): 624,3 (M + H)+.
Příklad 141
Příprava (1S)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N- (4pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 72 %).
MS (ESI): 625,3 (M + H)+.
Příklad 142
-207- ·:··’··*
Příprava (1' S)-N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[1(N-benzyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-methylbutyl]thiazol4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (95 mg, 74 %) .
MS (ESI) : 624,3 (M + H) + .
Příklad 143
Příprava (1S)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-Lleucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (129 mg, 59 %) .
MS (ESI) : 683, 3 (M + H) + .
Příklad 144
Příprava (1S)-N- [2- [1- (N-methylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl] -Ν' -[N- (4-pyridylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazidu • ·
a) (1S)-N-[2-[1-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-methylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N- (4pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nterc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 591,4 (M + H)+.
b) (1S)-N-[2-[1-(N-Methylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl] -N'-[N- (4-pyridylmethoxykarbonyl) -Lleucinyljhydrazid
K roztoku sloučeniny z příkladu 21(a) v methylenchloridu (10 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti byl roztok zahuštěn a odparek byl znovu rozpuštěn v methylenchloridu, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem horečnatým a odpařen za vzniku titulní sloučeniny jako bílé pevné látka (259 mg, 68 % pro dva kroky).
MS (ESI) : 491,4 (M + H) + .
Příklad 145
Příprava (1S)-N- [2- [1- (N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl ] thiazol-4-ylkarbonyl ] -N' -[N- (terč.butoxykarbonyl) -L-leucinyl]hydrazidu • ·
-209-
Stejným způsobem jako v přikladu 28 (a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (293 mg, 74 %).
MS (ESI) : 576, 4 (M + H) + .
Příklad 146
Příprava (IS)-N- [2- [1- (N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N(terč .butoxykarbonyl) -N-methyl-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu Nterc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 87 %).
MS (ESI) : 590, 3 (M + H) + .
Příklad 147
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-methyl-Lleucinyl)hydrazidu
Stejným způsob jako v příkladu 144(b) s výjimkou náhrady (IS)-N-[2-[1-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu (IS)-N-[2-[1(benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-methyl-L-leucinyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (40 mg, 80 %).
210
MS (ESI) : 490, 3 (M + H) + .
Přiklad 148
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(L-leucinyl)hydrazidu
Stejným způsob jako v přikladu 144(b) s výjimkou náhrady (IS)-N-[2-[1-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu (IS)-N-[2- [1(benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (39 mg, 100 %).
MS (ESI) : 476, 4 (M + H) + .
Příklad 149
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4imidazolylacetyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsob jako v příkladu 28(e) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonyl)amino-1-(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanu (IS)-N-[2-[1-(Nbenzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(L-leucinyl)hydrazidem a N-benzyloxykarbonylL-leucinu kyselinou 4-diimidazoloctovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 mg, 47 %).
MS (ESI) : 584,4 (M + H) + .
Přiklad 150
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-N-methyl-L-leucinyl]hydrazidu
a) Methylester N-methyl-L-leucinu
N-Methyl-L-leucin (1,3 g, 8,95 mmol) byl rozpuštěn v 4 M HC1, 1,4-dioxanu (10 ml) a methanolu (10 ml). Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti, poté byl zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (100 %).
MS (ESI) : 160,0 (M + H) + .
b) Methylester N-methyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl-Lleucinu
K míchanému roztoku fosgenu v toluenu (5,63 ml, 6,025 mmol) v methylenchloridu (10 ml) ochlazeném na 0 °C byl přidán po kapkách roztok methylesteru N-methyl-L- leucinu (637 mg, 4,63 mmol) a pyridinu (1,10 g, 0,97 ml, 13,89 mmol) v methylenchloridu (4 ml). Roztok byl míchán při 0 ’C po dobu 2 hodin. Poté byl přidán roztok 3-pyridinkarbinolu (0,56 g, 5,09 mmol, 0,49 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Roztok byl zahuštěn, znovu rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou, vysušen (síranem horečnatým), přefiltrován a zahuštěn. Surový odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (6 % methanolu v methylenchloridu), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej (88 mg, 7 %).
MS (ESI) : 295,4 (M + H) + .
-212• ·
c) N-Methyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin
Stejným způsobem jako v příkladu 130(b) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2hydrazinokarbonylthiazol-4-yl)-3-methylbutanu methylesterem N-methyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu byla připravena titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (84 mg, 100 %) .
MS (ESI) : 281,3 (M + H) + .
d) (IS)-N-[2-[1-(N-Benzyloxykarbonyl-N-methylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'- [N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-N-methyl-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-methyl-N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (55 mg, 38 %) .
MS (ESI) : 639, 4 (M + H) + .
Příklad 151
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylamino) 3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl )-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28 (a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-213 leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (31 mg, 34 %).
MS (ESI) : 625, 4 (M + H) + .
Příklad 152
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (63 mg, 42 %) .
MS (ESI): 611,5 (Μ + H)+.
Příklad 153
Příprava (1'S)-N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-(1benzyloxykarbonyl)-N'-[2-[1-(N-methylamino)-3-methylbutyl] thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-methylhydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a hydrazinu methylhydrazinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (80 mg, 70 %) .
MS (ESI): 660,4 (M + Na)+.
Příklad 154
-214: :. · ····:: ··*··* ··· ··· ·· *
Příprava (IS)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-N-methyl-L-leucinyl]hydrazidu
a) Methylester N-methyl-N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinu
Methylester N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu (490 mg, 1,75 mmol) byl rozpuštěn v THF (7,0 ml) a byl přidán methyljodid (0,435 ml, 6,99 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C v baňce chráněné proti vlhkosti. Opatrně byla přidána disperze hydridu sodného (236 mg, 2,62 mmol) a suspenze byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán ethylacetát a poté, po kapkách, voda. Roztok byl zahuštěn za vakua, a olej ovitý Odparek byl parcionován mezi ether a vodu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a spojené organické extrakty byly okyseleny na pH 3 kyselinou citrónovou. Produkt byl extrahován ethylacetátem, extrakt byl .promyt vodou, 5% vodným roztokem thiosíranu sodného a vodou, vysušen (síran horečnatý), přefiltrován a zahuštěn. Surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 3 : 1), čímž byl získán žlutý olej (235 mg, 46 %).
MS (ESI): 295,4 (Μ + H)+.
b) N-Methyl-N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin
Stejným způsobem jako v příkladu 130(b) s výjimkou náhrady (IS)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(2hydrozinokarbonyllthiazol-4-yl)-3-methylbutanu methylesterem N-methyl-N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-215··· ··· ·· ♦· leucinu byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (223 mg, 100 %).
MS (ESI) : 281,3 (M + H) + .
c) (1S)-N-[2-[1-(N-Benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-Nmethyl-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 28 (a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-methyl-N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 mg, 44 %) .
MS (ESI) : 639,5 (M + H) + .
Příklad 155
Příprava (1S)-N-[2-[1-(N-benzyloxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-N-methyl-L-leucinyl]hydrazidu
a) L-Leucin-terc.butyl-isokyanat
Hydrochlorid terc.butylesteru L-leucinu (10,185 g, 45,5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml), ochlazen na 0 °C a byl přidán pyridin (12,7 ml, 182,0 mmol), poté fosgen v benzenu (47 ml, 59,1 mmol). Roztok byl míchán 2 hodiny při 0 °C. Reakční směs byla promyta dvakrát 300 ml 0,5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Každá organická vrstva byla extrahována 100 ml methylenchloridu. Spojené • ·
-216-
organické fáze byla promyty směsi nasyceného vodného roztoku NaCl a rozdrceného ledu, vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž byl získán isokyanat jako žlutá kapalina (5,37 g, 55 %).
b) terč.Butylester N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu
Sloučenina z příkladu 155(a) (3,05 g, 14,32 mmol) v 4pyridylkarbinolu (1,56 g, 14,32 mmol) byla rozpuštěna v toluenu (80 ml) a zahřívána k refluxu přes noc. Roztok byl zahuštěn za vakua a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexany, 3 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (2,945 g, 64 %) .
MS (ESI): 323,4 (M + H)+.
c) terč.Butylester N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinu
Stejným způsobem jako v příkladu 154(a) s výjimkou náhrady methylesteru N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu terc.butylesterem N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá kapalina (2,038 g, výtěžnost 68 %).
MS (ESI) : 337, 5 (M + H) + .
d) N-Methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin
Stejným způsob jako v příkladu 144(b) s výjimkou náhrady (IS)-N-[2-[1-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
-217- .:. .:. ··’*· terc.butylesterem N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (343 mg, výtěžnost 72 %) .
MS (ESI) : 281,3 (M + H) + .
e) (1S) -N-[2-[1-(N-Benzyloxykarbonyl-N-methylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-N-methyl-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 28(a) - 28(e) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (a) a Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinem v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 mg, 44 %).
MS (ESI) : 639, 5 (M + H) + .
Příklad 156
Příprava 2,2'-[N,N'-[bis-(N-acetyl-L-leucinyl)]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-acetyl-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,153 g, 23 %) .
MS (ESI) : 401,3 (Μ + H)+ .
Příklad 157
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]-2'-[N'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazidu
-218• ·
a) Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu
K míchanému roztoku methylesteru L-leucinu (2,0 g, 11,0 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) byl přidán vodný roztok uhličitanu sodného (12,1 ml, 2 M ve vodě) a poté byl přidán benzylchlorformiat (1,96 g, 11,5 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny, poté byla parcionována mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byl promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (3,1 g, 100 %) .
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 5H) , 5,27 (d, IH) , 5,12 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) , 1,65 (m, 3H) , 0,96 (m, 6H) .
b) N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 157(a) (3,1 g, 11,0 mmol) v methanolu (15 ml) byl přidán hydrazidhydrát (5,9 g, 118 mmol, 5,7 ml) Roztok byl míchán při teplotě místnosti 16 hodin, poté byl zahuštěn, čímž byla získána sloučenina jako bělavá pevná látka (3,1 g, 100 %) .
MS (ESI): 280,2 (M + H)+.
c) l-Benzyloxykarbonylamino-3-methyl-l-(1,3, 4-oxadiazol-2on-5-yl)butan
K míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu 157(b) (3,0 g, 10,8 mmol) v toluenu (50 ml) byl přidán fosgen (56 ml, 1,93 M v toluenu). Roztok byl zahříván k refluxu po • ♦
-219- ...............
dobu 4 hodin, poté byl zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (3,15 g, 96 %).
MS (ESI) : 306, 1 (M + H) + .
d) N-(4-Methylpentanoyl)hydrazid
K míchanému roztoku ethylisokaproatu (2,0 g, 13,8 mmol) v ethanolu (25 ml) byl přidán hydrazinmonohydrát (6,9 g, 138 mmol, 6,7 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 48 hodin byl roztok zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,8 g, 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,48 (s br, 1H) , 3,62 (s br, 2H), 2,13 (t, 2H), 1,51 (m, 3H) , 0,85 (d, 6H) .
e) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)] -2[Ν'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazid
Sloučenina z příkladu 157(c) (0,100 g, 0,325 mmol) a příkladu 34(d) (0,042 g, 0,325 mmol) byly spojeny a rozpuštěny v ethanolu (1 ml). Roztok byl zahříván k refluxu po dobu 24 hodin, poté byl zahuštěn na pevný žlutý odparek, který byl promyt chladným methylenchloridem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,053 g, 37 %) .
MS (ESI) : 436,2 (M + H) + .
Příklad 158.
Příprava 2,2'-[N,N'~[bis-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-Lleucinyl]]karbohydrazidu
-220-
Stejným způsobem jako v přikladu 29 s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-benzoyloxykarbonyl-Nmethyl-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina za přečištění kolonovou chromatografii (silikagel, methanol/dichlormethan) jako bílá pěna (0,236 g, 23 %) .
MS (MH+) : 613,2.
Příklad 159
Příprava 2- [N- (N-acetyl-L-leucinyl) ] -2 ' - [Ν' - (Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
a) 2-[N-(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 157(c) (3,15 g, 10,3 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán hydrazinhydrát (5,0 g, 100 mmol, 4,8 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin byl roztok zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (3,471 g, 100 %).
MS (ESI): 338,2 (M + H)+.
b) 2-[N-(N-Acetyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl) ]karbohydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 159(a) (0,100 g, 0,297 mmol), N-acetyl-L-leucinu (0,054 g, 0,312 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,008 g, 0,0594 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,060 g, 0,312 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok nalit do vody a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena ·· ·· • · · · • ♦ ··
221 ·· ·· • · · • · · • ··· · · • · · ·· (síran hořečnatý), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 052 g, 36 %) .
MS (ESI) : 493, 1 (M + H) + .
Příklad 160
Příprava 2,2'-[N,N'-[bis-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (199 mg, 64 %).
MS (ESI) : 587, 1 (M + H) + .
Příklad 161
Příprava 2,2'-[N,N'-[bis-[N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 29 s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (263 mg, 81 %).
MS (ESI) : 587, 1 (M + H) + .
Příklad 162
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[N(2-pyridylmethoxykkarbonyl)-L-leucinyl)]]karbohydrazidu • 4
-222Stejným způsobem jako v příkladu 159 (a) - 159(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu lithnou soli N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,040 g, 15 %) .
MS (ESI) : 586, 3 (M + H) + .
Příklad 163
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[N(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 159(a) - 159(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu lithnou solí N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,045 g, 17 %) .
MS (ESI): 586,3 (M + H)+.
Příklad 164
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2' - [Ν' -[N(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 159(a) - 159(b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu lithnou solí N-(3pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,084 g, 32 %) .
MS (ESI) : 586, 3 (M + H) + .
Příklad 165 • >
-223Příprava 2,2'-[N,N'-[bis-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]]2-(N-methyl)karbohydrazidu
a) N-Methyl-N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid
K míchanému roztoku methylesteru N-benzyloxykarbonylL-leucinu (2,2 g, 8,15 mmol) v methanolu (4 ml) byl přidán methylhydrazin (3,7 g, 80 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 16 hodin byl roztok zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (2,14 g, 7,3 mmol).
MS (ESI) : 294,1 (M + H) + .
b) 2,2'-[N,N'~[bis(N-Benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]]-2- (Nmethyl)karbohydrazid
Sloučenina z příkladu 157(c) (0,250 g, 0,819 mmol) a sloučenina Z příkladu 165(a) (0,240 g, 0,819 mmol) byly smíchány, rozpuštěny v ethanolu a zahřívány k refluxu po dobu 24 hodin. Roztok byl zahuštěn a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,060 g, 12 %)
MS (ESI) : 599,1 (M + H) + .
Příklad 166
Příprava 2,2'-[N,N'-[bis-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]]]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v přikladu 29 s výjimkou náhrady
N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)• · • · e · • »
-224L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (157 mg, 48 %).
MS (ESI): 587,0 (Μ + H)+.
Příklad 167
Příprava 1-(N-Benzyl)-2,2[N,N'-[bis-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl]]karbohydrazidu
a) N-Benzyliden-N'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid
K roztoku sloučeniny z příkladu 157 (b) (1 g, 3,5 mmol) v ethanolu (30 ml) byl přidán benzaldehyd (0,33 ml, 3,2 mmol). Vzniklá směs byla zahřívána k refluxu po dobu 4 hodin. Směs byla zahuštěn za vakua, poté byla přečištěna rychlou chromatografií (silikagel, 10 - 50 % EtOAc/hexan), čímž byla připravena titulní sloučenina jako pevná látka (0,31 g, 23 %) .
MS (ESI) : 368, 0 (M + H) + .
b) N-Benzyl-Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid
K chlazenému roztoku sloučeniny z příkladu 167(a) (0,24 g, 0,65 mmol) v THF (5 ml) byl přidán komplex borantetrahydrofuranu (0,65 ml, 0,65 mmol, 1M roztok v THF). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny, poté byla zahuštěna za vakua, zředěna ethylacetátem, promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem horečnatým), přefiltrována a zahuštěna za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,25 g, 89 %).
• · · · ···· · • · ·
-225MS (ESI): 370,0 (Μ + H)+.
c) l-Benzyloxykarbonylamino-3-methyl-l-(3-benzyl-l, 3, 4oxadiazol-2-on-5-yl)butan
Stejným způsobem jako v přikladu 157(c) s výjimkou náhrady N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Nbenzyl-N'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako olej (0,02 g, 83 %).
MS (ESI) : 396, 0 (M + H) + .
d) 1- (N-Benzyl)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 159(a) s výjimkou náhrady l-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-l-(1,3,4oxadiazol-2-on-5-yl)butanu l-benzyloxykarbonylamino-3methyl-1-(3-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl)butanem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako pevná látka (0,013 g, 62 %).
MS (ESI) : 428,0 (M + H) + .
e) 1-(N-Benzyl)-2,2'-[N,N'-[bis-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl] ]karbohydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 159 (a) - 159(b) s výjimkou náhrady l-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-l(1,3, 4-oxadiazol-2-on-5-yl)butanu 1-benzyloxykarbonylamino3-methyl-l-(3-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl)butanem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (13 mg, 86 %).
-226MS (ESI): 675,O (M + H)+.
Příklad 168
Příprava 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leúcinyl)]-2'-[Ν' -(Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)]karbohydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 159(a) - 159 (b) s výjimkou náhrady N-acetyl-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,141 g, 53 %).
MS (ESI) : 599,4 (M + H) + .
Příklad 169
Příprava N-[2-(1-(naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady kyseliny 2-benzyloxyfenylborité kyselinou
1-naftylboritou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 094 g, 58 %) .
MS (ESI): 518,4 (Μ + H)+.
Příklad 170
Příprava N-[2-(2-bifenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112 (a) - 112(g) s výjimkou náhrady kyseliny 2-benzyloxyfenylborité kyselinou
2-bifenylboritou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,100 g, 43 %).
-227-
MS (ESI): 544,3 (Μ + H)+.
Přiklad 171
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'-[2[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 116 (a) - 116(b) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (40 mg, 25 %) .
MS (ESI) : 552,5 (M + H) + .
Příklad 172
Příprava N-[N-methyl-N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]-N'-[2- [N- (2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 116(a) - 116(b) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (70 mg, 71 %) .
MS (ESI): 553,4 (Μ + H)+.
Příklad 173
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'(N-terc.-butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu
• * * · · ·φ • · ·· • » · ·· — 228 — ····♦· ····
Stejným způsobem jako v přikladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nterc.-butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,015 g, 94 %) .
MS (ESI): 539,1 (M + H)+.
Příklad 174
Příprava N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 116(a) - 116(b) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (740 mg, 85 %).
MS (ESI): 504,4 (M + H)+.
Příklad 175
Příprava N-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 116 (a) - 116 (b) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nterc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (610 mg, 69 %).
MS (ESI): 518,4 (M + H)+.
Příklad 176
4··· · ·· · • · · ·· • · · « ·· ·
- 229 - ····*··* ······
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'(N-pyrazinkarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu
a) N-[2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Lleucinyl)hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 144(b) s výjimkou náhrady (ÍS).-N- [2- [1- (N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino) -
3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu N-[2-[2(benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'- (Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílý prášek (0, 766 g, 93 %) .
MS (ESI): 439,3 (M + H)+.
b) N-[2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Npyrazinylkarbonyl-L-leucinyl)hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 116 (b) s výjimkou náhrady N-[2-[N-fenyl-N-(2-methyl-l-propyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(L-leucinyl)hydrazidem a N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou pyrazinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,146 g, 94 %).
MS (ESI): 545,4 (Μ + H)+.
Příklad 177
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'(N-isonikotinoyl-L-leucinyl)hydrazidu
-230Stejným způsobem jako v příkladu 176(a) - 176 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pyrazinkarboxylové kyselinou isonikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,135 g, 87 %) .
MS (ESI): 544,3 (M + H) + .
Příklad 178
Příprava N-[2-(2-dibenzofuranyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'(N- (4-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl) hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112 (b) s výjimkou náhrady 2-benzyloxybrombenzenu 2bromdibenzofuranem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 079 g, 49 %) .
MS (ESI): 558,3 (M + H) + .
Příklad 179
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-pyrazinkarbonyl-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 176(a) - 176(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N- (N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (36 mg, 27 %) .
MS (ESI) : 510,4 (M + H) + .
Příklad 180
-231 -
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-methyl-N-pyrazinkarbonyl-Lleucinyl)hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 176(a) - 176(b) s výjimkou náhrady N- [2- (2-benzyloxyfenyl)thiazol-4yl karbony 1 ]·-N' - (N-terc .butoxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidu N-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) 'byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (70 mg, 72 %).
MS (ESI): 524,4 (M + H) + .
Příklad 181
Příprava N-(N-isonikotinoyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 176(a) - 176(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pyrazinkarboxylové kyselinou isonikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (28 mg, 22 %).
MS (ESI): 509,4 (Μ + H)+.
Příklad 182
Příprava N-(N-isonikotinoyl-N-methyl-L-leucinyl)-Ν'-[2- [N(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
-232Stejným způsobem jako v přikladu 176 (a) - 176(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pyrazinkarboxylové kyselinou isonikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (117 mg, 93 %).
MS (ESI): 523,4 (M + H)+.
Příklad 183
Příprava N-[N-(4-imidazolylacetyl)-L-leucinyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 176(a) - 176(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pyrazinkarboxylové kyselinou 4imidazolyloctovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (60 mg, 53 %).
ÍH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 - 7,23 (m, 8H), 6,81 (s,
IH) , 4, 72 - 4, 66 (m, IH) , 3,75 (d, IH) , 3,55 (d, 2H) , 1,96 - 1,93 (m, 2H) , 1,76 - 1, 54 (m, 3H) , 0, 96 - 0, 84 (m, 12H) . Příklad 184.
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazidu
-233 -
Stejným způsobem jako v přikladu 176(a) - 176(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbony1]-Ν'-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N- (N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pyrazinkarboxylové kyselinou pikolinovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 mg, 44 %).
MS (ESI) : 509,5 (M + H)+.
Příklad 185
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl] methyl-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinamidu
a) Kyselina 2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-karboxylová
Stejným způsobem jako v příkladu 105(b) s výjimkou náhrady methyl-3-(4-pyridylmethoxy)benzoatu ethyl-2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-karboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,361 g, 90%).
MS (ESI): 312,2 (Μ + H)+.
b) 2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylbrommethylketon
Stejným způsobem jako v příkladu 103(a) s výjimkou náhrady N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-L-leucinu kyselinou 2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-karboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,327 g, 73 %).
MS (ESI) : 388,2 (M + H)+.
-234-
c) 2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylazidomethylketon
Roztok sloučeniny z přikladu 185(b) (0,319 g, 0,822 mmol), azidu sodného (0,064 g, 0,987 mmol) a fluoridu draselného (0,072 g, 1,23 mmol) v DMF (6 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl poté zředěn ethylacetátem a promyt postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitaňu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografiií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 087 g, 30 %) .
MS (ESI) : 373, 3 (M + Na) + .
d) 2-Azido-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-yl]-1hydroxyethan
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 185(c) (0,087 g, 0,249 mmol) v THF (1 ml) při 0 ’C byl přidán pomalu borohydrid sodný (0,031 g, 0,820 mmol). Po 20 minutách byla směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a zahuštěna, čímž byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,084 g, 96 %).
!h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (m, IH) , 7,50 (m, 2H) , 7,38 (m, 4H), 7,11 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,08 (t, IH), 3,69 (m, 2H), 3,58 (s b, IH).
• · · w _ . A.
«··· ·· ·· ···· ··· · · · · · · • · · · · · · ··· · ·
-235- ····*··* ··· ··· ·· ··
e) 2-Amino-l-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-yl]-1hydroxyethan
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 185(d) (0,084 g, 0,239 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán dihydrát chloridu cínatého (0,108 g, 0,478 mol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla směs zředěna ethylacetátem a promyta postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) , přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,075 g, 96 %).
MS (ESI) : 327,3 (M + H) + .
f) 1-[2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-yl]-l-hydroxy-2-(4pyridylmethoxykarbonyl-L-leucinyl)ethan
Stejným způsobem jako v příkladu 116(b) s výjimkou náhrady N-[2-[N-fenyl-N-(2-methyl-l-propyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu 2-amino-l-[2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-yl]-1-hydroxyethanem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,075 g, 57 %) .
MS (ESI): 575,4 (Μ + H)+.
g) N-[2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]methyl-[N(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinamid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 185(f) (0,075 g, 0,131 mmol) v dichlormethanu (1 ml) byl přidán
oxid manganičitý (0,300 g, 3,45 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin byla směs přefiltrována a filtrát byl zahuštěn. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, methanol/dichlormethan), čímž byla připravena titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,017 g, 23 %).
MS (ESI): 573,4 (M + H)+.
Příklad 186
Příprava N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydražidu
a) N-Benzoyl-N'-methyl-N'-(2-methylpropyl)thiomočovina
K míchanému roztoku N-methylisobutylaminu (3,21 g, 36,8 mmol, 4,45 ml) v 40 ml CHC13 byl přidán benzoylisothiokyanat (6,0 g, 36,8 mmol, 4,45 ml). Po míchání po dobu 45 minut byl roztok zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka
O, 22 g , 100 %).
1h NMR (400 MHz, CDC13, směs rotamerů 2 : 1) δ 7,86 (d,
2H) , 7, 60 (t, IH) , 7,50 (t, 2H) , 3,90 (d, 2H) , 3,44 (s,
3H) , 3, 41 (d, 2H) , 3,27 (s, 3H), 2,35 - 2,32 (m, IH), 2
(m, IH) , 1,06 (d, 6H) , 0,90 (d, 6H) .
b) N-Methyl-N-(2-methylpropyl)thiomočovina
Sloučenina z příkladu 186(a) (9,22 g, 36,8 mmol) byla suspendována v 80 ml směsi methanol/voda 1:1a byl přidán • ·
-237pevný uhličitan draselný (15,27 g, 110 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 48 hodin, poté byla ochlazena a parcionována mezi ethylacetát a vodu. Vodné vrstvy byly extrahována ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem horečnatým), přefiltrovány a zahuštěny, čímž byla připravena titulní sloučenina jako světle žlutá krystalická pevná látka (4,82 g, 89 %) .
MS (ESI): 147,0 (Μ + H)+.
c) N-[2-[N-Methyl-N-2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 113(d) - 113(g) s výjimkou náhrady N-(4-fenylfenyl)-N-(2-methyl-lpropyl)thiomočoviny N-methyl-N-(2-methylpropyl)thio— močovinou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (202 mg, 97 %).
MS (ESI): 477,4 (Μ + H)+.
Příklad 187
Příprava N-(N-methyl-N-pikolinoyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 176(a) - 176(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-terč.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl)-N'[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl] hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pyrazinkarboxylové
-238-
kyselinou pikolinovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (30 mg, 41 %) .
MS (ESI) : 523,5 (M + H) + .
Příklad 188 .
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyridinsulfonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
a) 2-Pyridinsulfonylchlorid
Míchaným roztokem 2-merkaptopyridinu (2,235 g, 20 mmol) ve vodě (7,5 ml) a koncentrované HC1 (26 ml) byl při 0 °C probubláván plynný chlor. Po 30 minutách bylo přidáno 75 ml ledové vody a směs byla extrahována etherem (2 x 75 ml). Organické vrstvy byly spojeny a postupně promyty chladným 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chladným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým), přefiltrována a zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako čirý olej (3,1 g, 87 %) .
b) N-[2-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N- (2pyridinsulfonyl)-L-leucinyl]hydrazid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 176(a) (0,125 g, 0,285 mmol) a sloučeniny z příkladu 188(a) (0,101 g, 0,571 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán Nmethylmorfolin (0,057 g, 0,571 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut byl roztok zředěn ethylacetátem a promyt postupně vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem
-239-
hořečnatým) , přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,100 g, 61 %) .
MS (ESI): 580,2 (Μ + H)+.
Příklad 189
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinsulfonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 188(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Lleucinyl)hydrazidu N-(L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (56 mg, 48 %).
MS (ESI): 545,3 (M + H)+.
Příklad 190
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(2-pyridinsulfonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 188(b) s výjimkou náhrady N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Lleucinyl)hydrazidu N- (N-methyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (56 mg, 40 %).
MS (ESI) : 559, 3 (M + H) + .
• Φ φφ • φ φ · φ · Φ·
240 • ΦΦΦ φ • φ ·
Příklad 191
Příprava Ν-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl) amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186(c) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (138 mg, 66 %) .
MS (ESI): 477,4 (Μ + H)+.
Příklad 192
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 116(a) - 116(b) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (74 mg, 41 %) .
MS (ESI): 553,4 (M + H)+.
Příklad 193
Příprava N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl] -Ν' - [N-methyl-N- (3-pyridylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v přikladu 116(a) - 116 (b) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 mg, 38 %).
MS (ESI) : 553,4 (M + H) + .
Příklad 194
Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-methyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 028 g, 15 %) .
MS (ESI) : 588,4 (M + H) + .
Příklad 195
Příprava N-[N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112 (b) s výjimkou náhrady kyseliny 2-benzyloxyfenylborité kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)L-leucinu N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,072 g, 36 %) .
MS (ESI): 532,4 (M + H)+.
·»
Přiklad 196
Příprava N-[2-[N,N- (bis)-2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydražidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186 (a) - 186 (c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu N,N-diisobutylaminem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (60 mg, 39 %).
MS (ESI) : 519,5 (M + H) + .
Příklad 197
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N,N(bis)-2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186(c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu N,N-diisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinem v konečném kroku byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (131 mg, 69 %). ’
MS (ESI): 518,4 (M + H)+.
Příklad 198
Příprava N-[2-(4-morfolino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186(c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu morfolinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (45 mg, 31 %) .
-24Sř‘·
MS (ESI): 477,3 (M + H)+.
Přiklad 199
Příprava N-[2-[2-(4-pyridylmethoxy)fenyl]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
a) 2-Methoxymethoxybronťbenzen
K míchané suspenzi hydridu sodného (1,2 g, 52,1 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) v DMF (75 ml) byl při 0 °C po kapkách přidán 2-bromfenol (6,0 g, 34,7 mmol). Po míchání po dobu 20 minut byl přidán brommethyl-methylether (4,3 g, 34,7 mmol). Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti byla směs nalita do vody (250 ml) a extrahována hexanem. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem horečnatým), přefiltrována a zahuštěna. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (4,0 g, 53 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,16 (d, IH) , 6,91 (t, IH) , 5,25 (s, 2H) , 3,54 (s, 3H) .
b) Ethyl-2-(2-methoxymethoxyfenyl)thiazol-4-karboxylat
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(b) a 112(d) - 112(e) s výjimkou náhrady 2-benzyloxybrombenzenu 2-methoxymethoxybrombenzenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ESI) : 294,3 (M + H) + .
• ·
c) Ethyl-2-(2-hydroxyfenyl)thiazol-4-karboxylat
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 199(b) (0,839 g, 2,86 mmol) v ethanolu (25 ml) bylo přidáno 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po míchání při refluxování po dobu 2 hodin byl roztok zahuštěn a poté znovu rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem horečnatým), přefiltrován a zahuštěn, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,674 g, 95 %).
MS (ESI): 250,2 (M + H)+.
d) Ethyl-2-[2-(4-pyridylmethoxy)fenyl]thiazol-4-karboxylat
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 199(c) (0,125 g, 0,502 mmol), 4-pyridylkarbinolu (0,071 g, 0,653 mmol) a trifenylfosfinu (0,171 g, 0,653 mmol) v THF (5 ml) byl po kapkách při 0 °C přidán diisopropyl-azodikarboxylat (0,132 g, 0,653 mmol). Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti byl roztok zahuštěn a přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,100 g, 59 %) .
MS (ESI): 341,3 (Μ + H)+.
e) N- [2-[2-(4-Pyridylmethoxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]N' -[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid
Stejným způsobem jako v příkladu 112(f) - 112(g) s výjimkou náhrady ethyl-2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-24«:..
karboxylátu ethyl-2-[2-(4-pyridylmethoxy)fenyl]thiazol-4karboxylatem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (146 mg, 83 %) .
MS (ESI): 575,4 (M + H)+.
Příklad 200
Příprava N-[2-(2-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady kyseliny 2-benzyloxyfenylborité kyselinou 2-naftylboritou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (226 mg, 75 %) .
MS (ESI): 518,4 (M + H)+.
Příklad 201
Příprava N-[2-[N,N- (bis)-2-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186 (c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu N,N-diisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v závěrečném kroku byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (30 mg, 25 %).
MS (ESI): 533,3 (M + H)+.
Přiklad 202 • · · ·· » · · · · • · · · · ···· • « 99 · · · «··« ·
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-(4morfolino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186 (c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu morfolinem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinem v závěrečném kroku byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (115 mg, 67 %) .
MS (ESI) : 576, 4 (Μ + H)+.
Příklad 203
Příprava N-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2(4-thiomorfolino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186(c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu thiomorfolinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (35 mg, 20 %).
MS (ESI) : 493, 4 (M + H) + .
Příklad 204 .
Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(4thiomorfolino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186(c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu thiomorfolinem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinem v závěrečném kroku byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (20 mg, 20 %) .
• ·
MS (ESI): 492,3 (M + H)+.
Přiklad 205
Příprava N-[2-(2,3-ethylendioxy-4-methoxyfenyl)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady 2-benzyloxybrombenzenu 2,3-ethylendioxy-4methoxybrombenzenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (31 mg, 26 %).
MS (ESI) : 556,4 (M + H) + .
Příklad 206
Příprava N-[2-[N,N-(bis)-2-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 186(a) - 186(c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu N,N-diisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v závěrečném kroku byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (30 mg, 30 %).
MS (ESI) : 533,5 (M + H) + .
Příklad 207
Příprava N-[2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v přikladu 186(a) - 186 (c) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu N-cýklopropylmethylpropylaminem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (60 mg, 23 %).
MS (ESI) : 503,3 (M + H) + .
Příklad 208
Příprava N-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2(8-chinolyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady 2-benzyloxybrombenzenu 8-bromchinolinem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (134 mg, 56 %).
MS (ESI) : 519,3 (M + H) + .
Příklad 209
Příprava N-[N-methyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]-N'-[2-(8-chinolyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu
Stejným způsobem jako v příkladu 112(a) - 112(g) s výjimkou náhrady 2-benzyloxybrombenzenu 8-bromchinolinem v kroku (d) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nmethyl-N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (53 mg, 22 %).
MS (ESI): 533,3 (M + H)+.
Příklad 210 • ·
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-bifenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
a) 4-Bifenylsulfonylchlorid
Kyselina 4-bifenylsulfonová (2,4 g, 10 mmol) byla zahřívána na 100 °C přes noc s chloridem fosfečným (2,1 g, 10 mmol). Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou, přefiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla poté triturována EtOAc a etherem a béžová pevná látka byla použita v další reakci bez dalších přečištění.
b) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-bifenyl-sulfonyl)aminopropan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 51(a) s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu ”4bifenylsulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 550.
Příklad 211
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(3-bifenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
a) 3-Bifenylsulfonylchlorid
3-Bifenylbromid (9,3 g, 40 mmol) byl rozpuštěn v THF (40 ml) a běžným způsobem bylo připraveno Grignardovo činidlo s práškem hořčíku (1,2 g, 50 mmol). Reakční směs byla zavedena hadičkou do roztoku sulfurylchloridu (10,5 g, • · ··· · · ···
- 250 ................
6,4 ml, 80 mmol) ve směsi hexanů (25 ml) a byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakce byla přerušena ledovou vodou, reakční směs byla extrahována etherem, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována, zahuštěna a byla použita v další reakci bez dalšího přečištění.
b) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-bifenylsulfonyl)aminopropan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 51 (a) s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 3bifenylsulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 550.
Příklad 212
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
a) 2-Benzyloxyfenylsulfonylchlorid
Stejným způsobem jako v příkladu 211(a) s výjimkou náhrady 3-bifenylbromidu” 2-benzyloxyfenylbromidem byla připravena titulní sloučenina, která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
b) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 51(a) s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 2-
benzyloxyfenylsulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 581, M + Na+ = 604, 2M + Na+ = 1185.
Příklad 213
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
a) 4-Fenoxyfenylsulfonylchlorid
Stejným způsobem jako v příkladu 211(a) s výjimkou náhrady 3-bifenylbromidu 4-fenoxyfenylfenylbromidem byla připravena titulní sloučenina, která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
b) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 51(a) s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 4fenylsulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 568, M + Na+ = 590.
Příklad 214
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
a) 4-Fenoxyfenylsulfonylchlorid
- 252·Stejným způsobem jako v příkladu 210(a) s výjimkou náhrady kyseliny 4-bifenylsulfinové” kyselinou 2dibenzofuransulfonivou byla připravena titulní sloučenina, která byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
b) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 51(a) s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 4fenylsulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 566, M + Na+ = 588.
Příklad 215 '
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)-amino-3-N-(3,4-dimethoxyfenyl-sulfonyl)-amino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 3,4dimethoxyfenylsulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 536, M + NH4 + = 553.
Příklad 216
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2, 5-dichlorthiofensulfonyl)amínopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 2,5dichlorthiofen-3-sulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
• · ···· · · · · · · · · ··· · · ···· • · · · · ······· ··· · · · · ·
-23?·-.............
MS (ES) M + NH4 + = 567, 2M + H+ = 1101.
Přiklad 217
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(fenylsulfon-5thiofen-2-sulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu fenylsulfon-5-thiofen-2-sulfonylchloridem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 622.
Příklad 218
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu ”8chinolinsulfonylchloridemza byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 527.
Příklad 219
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51(a) s výjimkou náhrady 4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonylchloridu 2-pyridylsulfonylchloridem (jak je popsán v J. Org. Chem. 54, 392 (1989)) byla připravena titulní sloučenina.
• · ·· · · ·· ·· ···· · · ·· ···· ··· · · · · · · • · · · · ······· ··· · · ···
-254*-.............
MS (ES) M + H+ = 477, M + Na+ = 499.
Přiklad 220 .
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-pyridylsulfonyl)aminopropan-2-onu
a) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-fenoxy-fenyl-sulfonyl)aminopropan-2-on
1,3-Diaminopropan-2-ol (6,75 g, 75 mmol) byl rozpuštěn v DMF (100 ml) a byl přidán Cbz-leucin (20 g, 75,5 mmol), HOBT-hydrát (11 g, 81,5 mmol) a EDCI (15,5 g, 81,2 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Část reakční směsi (30 ml) byla zahuštěna za vakua, poté byl přidán ether (50 ml) a MeOH (30 ml). Byl přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (1 M, 30 ml) a vytvořila se bílá gumovitá látka, která byla několikrát promyta etherem. Byl přidán MeOH a aceton a směs byla zahřívána, dokud se gumovitá látka nezměnila na bílou pevnou látku. Bílá pevná látka byla rozpuštěna v DMF (25 ml) a byl přidán DIEA (5 ml) a poté 4fenoxyfenylsulfonylchlorid. Reakční směs byla míchána 2 hodiny, zahuštěna za vakua a poté podrobena chromatografii (silikagel, EtOAc : směs hexanů, 1:1), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
b) Leucinyl-amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2ol
1-N-(Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-ol (1,0 g, 1,8 mmol) byl rozpuštěn v EtOH (30 ···· · · ···· • · · · ·· ·· ···· • · · · · · · · · ···· · ······· • · · · · · · ·
- 255-.............
ml), poté byl přidán 10% Pd/C (0,22 g), poté 6 N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a reakční směs byla míchána pod atmosférou plynného vodíku (z balónku) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla přefiltrována, zahuštěna a azeotropována s toluenem, čímž byla získána bílá sklovitá látka, která byla použita v další reakci bez dalšího přečištění.
c) 1-N-(N-4-pyridylacetyl-leucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenyl-sulfonyl)aminopropan-2-onu
Leucinyl-amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-ol (0,36 g, 0,76 mol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml), poté byl přidán NMM (0,45 ml, 4 mmol), poté kyselina 4pyridyloctová (0,13 g, 0,75 mmol) a HBTU (0,29 g, 0,76 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna, poté podrobena chromatografií (silikagel, 5% MeOH : methylenchlorid), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (90 mg) .
MS (ES) M + H+ = 553.
d) 1-N-(N-4^Pyridylacetylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-on
1-N-(N-4-Pyridylacetylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-ol (45 mg, 0,08 mmol) se rozpustí v acetonu (5 ml) a potom se přidá IN kyselina chlorovodíková (2 ml). Reakční směs se zahustí za vakua a poté znovu rozpustí v acetonu. K reakční směsi se přikape Jonesovo činidlo (1,5M, několik kapek) a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Poté se přidá ·« φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ -256*-*****
Φ Φ φφ φφ φφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ · φ φ φ φφφ φ <3 φ «ΦΦ ΦΦ ΦΦ isopropanol (0,5 ml) a reakční směs se zahustí za vakua. Reakční směs se potom zředí pufrem o pH 7 a extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za vakua a poté chromatografuje (silikagel, 5 % methanol/methylenchlorid), aby se dostala požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (27 mg, 50 %).
MS (ES) : M + H+ = 553.
Příklad 221
Příprava 1-N-(N-2-pyridyl-sulfonyl-leucinyl)-amino-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)-amino-propan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady 2-pyridylsulfonylchloridem (jak je popsán v J. Org. Chem. 54, 392 (1989)) za kyselinu 4pyridyloctovou a HBTU byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) Μ + -H+ = 475, M + Na+ = 497, 2M + Na+ = 1171.
Příklad 222
Příprava 1-N-(N-morfolinkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 220 (a) - 220(d) s výjimkou náhrady N-morfolinokarbonylchloridem za kyselinu 4-pyridyloctovou a HBTU byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 547, M + Na+ = 569, 2M + Na+ = 1115.
Příklad 223 '
-257-
Příprava 1-N-(N-4-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady kyselinou 4-pyridylkarboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 539.
Příklad 224
Příprava 1-N-(N-acetylleucinyl)amino-3-N-(4—fenoxyfenylsulf onyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady acetylchloridem za kyselinu 4pyridyloctovou a HBTU byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 476, M + Na+ = 498, 2M + Na+ = 973.
Příklad 225
Příprava 1-N-(N-4-imidazolylacetylleucinyl)amino-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady kyselinou imidazoloctovou za kyselinu 4-pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 542.
Příklad 226
Příprava 1-N-(N-4-karboxymethylbenzoylleucinyl)amino-3-N(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu • ·
Stejným způsobem jako v přikladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady kyselinou 4-karboxymethylbenzoovou za kyselinu 4-pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 596, M + Na+ = 618, 2M + Na+ = 1213.
Příklad 227
Příprava 1-N-(N-(N,N-dimethylglycinyl)leucinyl)amino-3-N(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady N-dimethylglycinem za kyselinu 4pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 519.
Příklad 228
Příprava 1-N-(N-8-chinolin-sulfonamid-leucinyl)-amino-3-N(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 220(a) - 220(d) s výjimkou náhrady 8-chinolinsulfonylchloridem za kyselinu 4-pyridyLoctovou a HBTU byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 625.
Příklad 229
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(8-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu
Μ · · · ·· ·· · » * ’ • a · · · * · · · _ : : · : :···::: -259- ···· ·· ··· ··· *· ··
1,3-Diaminopropan-2-ol (6,75 g, 75 mmol) byl rozpuštěn v DMF (100 ml) a byl přidán Cbz-leucin (20 g, 75,5 mmol), HOBT-hydrát (11 g, 81,5 mmol) a EDCI (15,5 mg, 81,2 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Část reakční směsi (30 ml) byla zahuštěna za vakua, potom byl přidán ether (50 ml) a MeOH (30 ml). Byl přidán IN roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (1M, 30 ml) a vytvořila se bílá gumovitá látka, která byla promyta několikrát etherem. Byl přidán MeOH a aceton a směs byla zahřívána, dokud se gumovitá látka nezměnila na bílou pevnou látku. Bílá pevná látka (0,44 g, 1,1 mmol) byla rozpuštěna v DMF (3 ml) a NMM (0,33 ml, 0,3 mmol), poté byla přidána kyselina 8-chinolinkarboxylová (0,17 g, 1,0 mmol) a HBTU (0,38 g, 1,0 mol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, poté byla podroben chromatografii (silikagel, 7 : 2 EtOAc : hexany). Pevná látka byla potom rozpuštěna v acetonu (5 ml), poté byla přidána IN kyselina chlorovodíková (2 ml). Reakční směs byla zahuštěna za vakua, poté byl odparek znovu rozpuštěn v acetonu. Bylo přidáno Jonesovo činidlo (1,5M, několik kapek) a reakční směs byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán isopropanol (0,5 ml) a reakční směs byla zahuštěna za vakua. Reakční směs byla zředěna pufrem o pH 7 a poté byla extrahována EtOAc, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována, zahuštěna za vakua, poté podrobena chromatografii (silikagel, 5 % MeOH - methylenchlorid), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (23 mg, 41 %) .
MS (ES): M + H+ = 491.
-260Příklad 230
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(6-chinolinkarbonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady kyselinou 6-chinolinkarboxylovou za kyselinu 8chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES): M + H+ = 491.
Příklad 231
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)-amino-3-N-(2-(4-bifenyl)-4methylpropanamid)-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady kyselinou 2-isobutyl-4-bifenyloctovou za kyselinu 8-chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES): M + H+ = 586, M + Na+ = 608, 2M + Na+ = 1193.
Příklad 232
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)-amino-3-N-(N-4-pyridylmethylenoxykarbonylleucinyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady 4-pyridylmethylenoxykarbonylleucinem za kyselinu 8-chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES): M + H+ = 584.
Příklad 233
-261 Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(benzoyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady benzoylchloridem za kyselinu 8chinolinkarboxylovou a HBTU byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES): M + H+ = 440, M + Na+ = 462, 2M + Na+ = 901.
Příklad 234
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2,4-dimethyl-3sulfofnyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 2,4-dimethyl-3-sulfonylchloridem za 4-(3-chlor-3kyanfenoxy)fenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 494.
Příklad 235
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)-amino-3-N-(1,3-dimethyl-5chlor-pyrazol-4-sulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 1, 3-dimethyl-5-chlorpyrazol-4-sulfonylchloridem za 4-(3chlor-3-kyanfenoxy)fenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 494.
Příklad 236 • ·
-262Příprava 1-N-(N-4-pyridyl-methylenoxykarbonyl-leucinyl)amino-3-N-(4-fenoxy-fenyl-sulfonyl)-amino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 213(a) s výjimkou náhrady 4-pyridyl-methylenoxykarbonylleucinem za Cbzleucin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 569.
Příklad 237
Příprava 1-N-(N-3-pyridylmethylenoxykarbonylleucinyl)amino-3-N- (4-fenoxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady 3-pyridyl-methylenoxykarbonyl-leucinem za Cbzleucin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 569.
Příklad 238
Příprava 1-N-(N-2-pyridylmethylenoxykarbonylleucinyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213 (a) s výjimkou náhrady 2-pyridylmethylenoxykarbonylleucinem za Cbzleucin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 569.
Příklad 239
Příprava 1-N-(N-4-karboxybenzoylleucinyl)amino-3-N-(4fenoxy-fenyl-sulfonyl)aminopropan-2-onu • ·
-263 1-N-(4-Karboxymethylbenzoylleucinyl)amino-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-on (0,105 g, 0,176 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) a vodě (1 ml) , poté byl přidán hydrát LiOH (15 mg, 0,35 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodou, okyselena 6N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) , poté EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, podrobeny chromatografii (silikagel, 50 : 50 : 1 EtOAc : hexany : AcOH), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (35,6 mg, 35 %) .
MS (ES) M + H+ = 582, M + Na+ = 604.
Příklad 240’
Příprava 1-N-(N-Me-N-Cbz-leucinyl)-amino-3-N-(4-fenoxyfenyl-sulfonyl)-amino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu N-Me-N-Cbz-leucinem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 582, M + Na+ = 604, 2M + Na+ = 1185.
Příklad 241
Příprava 1-N-(4-fenoxybenzoyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 4-fenoxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 517, M + Na+ = 539, 2M + Na+ = 1055.
264
Přiklad 242
Příprava 1-N-(3-fenoxybenzoyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213 (a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 3-fenoxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 517, M + Na+ = 539, 2M + Na+ = 1055.
Příklad 243
Příprava 1-N-(4-fenoxybenzoyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 4-fenoxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 517, M + Na+ = 539, 2M + Na+ = 1055, M H+ = 515.
Příklad 244
Příprava 1-N-(4-bifenylacetyl)amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 4-bifenyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 515, M + Na+ = 537, 2M + Na+ = 1051.
Příklad 245 • ·
-265Připrava 1-N-(4-benzyloxybenzoyl)amino-3-N-(4-fenoxy-fenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 2-benzyloxybenzoovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 531, M + Na+ = 553, 2M + Na+ = 1083.
Příklad 246
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)-amino-3-N-(4-benzyloxybenzoyl) -amino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady kyselinou 4-benzyloxybenzoovou za kyselinu 8chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 546, M + Na+ = 568, 2M + Na+ = 1113.
Příklad 247
Příprava 1-N-(2-(4-bifenyl)-4-methylpentamido)-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 2-(4-bifenyl)-4methylpentanovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 571, M + Na+ = 593.
Příklad 248
Příprava 1-N-(2-(3-bifenyl)-4-methylpentamido)-3-N-(4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
-266• · · ♦ · · φ '··' • ; ; · · · · ··· · <
·♦· · · ><<
• ♦ · ·* ΦΦΦ ΦΦΦ φφ ||
a) 3-Bromfenylmethylacetát
Kyselina 3-bromfenyloctová (2,15 g, 10 mmol) byla rozpuštěna v etheru, poté byla reagována s roztokem diazomethanu, dokud trvalo žluté zbarvení. Reakční směs byla propláchnuta AcOH, zahuštěna za vakua a použita v další reakci bez dalšího přečištění.
b) 3-Bifenylmethylacetát
3-Brom-fenylmethylacetát (2,29 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (30 ml). Poté byla přidána kyselina fenylboritá (1,46 g, 12 mmol) a poté vodný roztok uhličitanu sodného (2M, 4,24 ml, 40 mmol), poté tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,35 g, 0,3 mmol) a směs byla refluxována přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna nasyceným roztokem chloridu amonného, poté byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány, zahuštěny a podrobeny chromatografii (silikagel, 5 % EtOAc : hexany), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1,93 g, 84 %).
MS (ES) M + H+ = 263.
c) Kyselina 3-bifenyloctová
3-Bifenylacetylmethylester byl rozpuštěn v MeOH (40 ml) a vodě (6 ml), poté byl přidán hydrát LiOH (0,7 g, 16,8 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou, okyselena 6N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), poté EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem
-267hořečnatým, přefiltrovány, zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1,66 g, 93 %).
'H NMR: d: 7,6 - 7,25 (m, 9H), 3,7 (s, 2H) .
d) Kyselina 3-(4-bifenyl)-4-methylpent-4-enová
K roztoku diisopropylaminu (0,74 ml, 5,3 mmol) v THF (6 ml) byl po kapkách přidán n-BuLi (3,26 ml, 1,6M v hexanech) při 0 °C. Reakční směs byla míchána 15 minut, poté ochlazena na -78 °C. Kyselina 3-bifenyloctová (0,5 g, 2,35 mmol) byla rozpuštěna v THF (2 ml) byla po kapkách přidána k roztoku LDA. Reakční směs byla ohřátá na 0 °C, míchána 40 minut, poté ochlazena na -78 °C. Byl přidán isobutenylbromid (0,475 g, 3,52 mmol) a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Byla přidána voda (2 ml) a THF byl odpařen za vakua. Reakční směs byla zředěna vodou, okyselena 6Ň kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a poté EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, zahuštěny, podrobeny chromatografii (silikagel, 5 % MeOH : methylenchlorid), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1, 66 g, 93 %) .
XH NMR: d: 7,6-7,3 (m, 9H) , 4,75 (d, 2H) , 3,87 (t, IH) , 2,87 (dd, IH), 2,50 (dd, IH), 1,70 (s, 3H).
e) Kyselina 3-(4-bifenyl)-4-methylpentanová
Kyselina 3-(4-bifenyl)-4-methyl-4-enová (0,5 g, 1,87 mmol) byla rozpuštěna v EtOAc (25 ml) , poté byl přidáno 10% Pd/C (60 mg) a reakční směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny pod atmosférou vodíku z balónku. Reakční směs byla přefiltrován, zahuštěna za vakua, potom znovu rozpuštěmna v
268 • · · ·
0 0·
0 0 0 ·
0 0 0 0 0 · ethylacetátu a ethanolu 1 : 5 (15 ml). Potom bylo přidáno 10% palladium na uhlí (80 mg) a reakční směs se míchala přes noc pod plynným vodíkem z balónku. Reakční směs se potom zfiltrovala, zahustila za vakua a podrobila chromatografii (silikagel, 5 % MeOH : methylenchlorid), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1, 66 g, 93 %) .
ςΗ NMR: 7,6 - 7,3 (m, 9H) , 3,7 (t, IH) , 2, 07 - 1, 95 (m, IH) , 1,8 - 1,7 (m, IH) , 1,6 - 1,45 (m, IH) .
f) 1-N-(2-(3-Bifenyl)-4-methylpentamido)-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213(a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 3-(4-bifenyl)-4methylpentanovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 571, M + Na+ = 593.
Příklad 249
Příprava 1-N-(3-bifenylacetyl)-amino-3-N-(4-fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 213 (a) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu kyselinou 3-bifenyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 515, M + Na+ = 537, 2M + Na+ = 1051.
Příklad 250
Příprava 1-N-(N-4-pyridylacetylleucinyl)amino-3-N-(2benzyloxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-onu
-269-
a) 1-N-(N-Boc-leucinyl)amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-ol
1,3-Diaminopropan-2-ol (3,375 g, 37,5 mmol) byl rozpuštěn v DMF (60 ml). Poté byl přidán hydrát HOBT (5,5 g, 40,7 mmol), poté Boc-L-leucin (9,34 g, 37,5 mmol) a EDCI (7,77 g, 40,7 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, poté byla zředěna DMF, čímž byl získán zásobní roztok o celkovém objemu 100 ml (0,375 mmol/1). Zásobní roztok (18 ml, 6,75 mmol) byl zreagován s NMM (0,89 ml, 7,28 mmol), poté s 2-benzyloxyfenylsulfonylchloridem (1,9 g, 6,72 mmol)· Reakční směs byla míchána další 2 hodiny, poté byla zředěna vodou, extrahována EtOAc, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována, zahuštěna a podrobena chromatografií (silikagel, 20 % EtOAc : hexany).
MS (ES) M + H+ = 550.
b) 1-N-(Leucinyl)amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-on
1-N-(Boc-leucinyl)-amino-3-N-(2benzyloxyfenylsulfonyl)amino-propan-2-ol (0,7 g, 1,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi TFA : DCM 1 : 1 (50 ml) a byl míchán při teplotě místnosti 2 hodiny, zahuštěn za vakua a použit k následující reakci bez dalšího přečištění.
MS (ES) M + H+ = 450.
c) 1-N-(N-Pyridylacetylleucinyl) amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-on
-270-
Stejným způsobem jako v přikladu 220 (b) - 220(c) s výjimkou náhrady 1-N-(leucinyl)-amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onem N-leucinyl-amino-3-N- (4fenoxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-olu” byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 567.
Příklad 251
Příprava 1-N-(N-4-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(2benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-pyridylkarboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 553.
Příklad 252
Příprava 1-N-(N-4-imidazoloctan-leucinyl)-amino-3-N-(2benzyloxy-fenyl-sulfonyl)-amino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-imidazolovou za kyselinu 4pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 556.
Příklad 253
Příprava 1-N-(N-(Ν,Ν-dimethylglycyl)-leucinyl)-amino-3-N(2-benzyloxy-fenyl-sulfonyl)-amino-propan-2-onu • · • ·
-271 Stejným způsobem jako v přikladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady N,N-dimethylglycinem za kyselinu 4pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 533.
Příklad 254
Příprava 1-N-(N-(N-methylprolylleucinyl)amino-3-N-(2benzyloxyfenylsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady N-methylprolinem za kyselinu 4pyridyloctovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 559.
Příklad 255
Příprava 1-N-(N-methylpiperidin-4-karbonyl)leucinyl)amino3-N- (2-benzyloxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250 (a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou N-methylpiperidin-4karboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou” byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 573.
Příklad 256
Příprava 1-N-(N-(N-methylpiperidin-4-karbonyl)leucinyl)amino-3-N-(2-benzyloxyfenylsulfonyl) aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou N-methyl-piperidin-4-272karboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a 2dibenzofuransulfonylchloridem za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 557.
Příklad 257
Příprava 1-N-(N-(N-methylprolyl)leucinyl)-amino-3-N-(2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250 (a) - 250 (c) s výjimkou náhrady N-methylprolinem za kyselinu 4pyridyloctovou a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 543.
Příklad 258
Příprava 1-N-(N-(N-dimethylglycyl)leucinyl)amino-3-N-(2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250 (c) s výjimkou náhrady Ν,Ν-dimethylglycinem za kyselinu 4pyridyloctovou a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 517.
Příklad 259 • · · · · ·· · · · · • · · · · • · ··· · ·
-273 Příprava 1-N-(N-4-imidazoloctan-leucinyl)-amino-3-N-(2dibenzofuran-sulfonyl)-amino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-imidazoloctovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 526.
Příklad 260
Příprava 1-N-(N-4-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-pyridylkarboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 537.
Příklad 261
Příprava 1-N-(N-4-pyridylacetylleucinyl)amino-3-N-(2dibenzo furansulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 551.
• ·
Příklad 262
Příprava 1-N-(N-4-imidazolakrylylleucinyl)amino-3-N-(2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250 (a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-imidazolakrylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 552.
Příklad 263
Příprava 1-N-(N-pyrazolkarbonylleucinyl)amino-3-N-(2dibenzo furansulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou pyrazolkarboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 538.
Příklad 264
Příprava 1-N-(N-benzoylleucinyl)amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou benzoovou za kyselinu 4pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
• ·
-275-
MS (ES) M + H+ = 497.
Příklad 265
Příprava 1-N-(N-2,5-difluorbenzoylleucinyl)amino-3-N-(8chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 2,5-difluorbenzoovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 535.
Příklad 266
Příprava 1-N-(N-2,5-difluorfenylacetylleucinyl)amino-3-N(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 2,5-difluorfenyloctovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 547.
Příklad 267
Příprava 1-N-(N-fenylacetylleucinyl) amino-3-N-(8-chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250 (c) s výjimkou náhrady kyselinou fenyloctovou za kyselinu 4pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2-276benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 511.
Příklad 268
Příprava 1-N-(N-4-pyridylacetylleucinyl)amino-3-N-(8chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250 (c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-pyridyloctovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 512.
Příklad 269
Příprava 1-N-(N-4-pyridylkarbonylleucinyl)amino-3-N-(8chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-pyridinkarboxylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 498.
Příklad 270
Příprava 1-N-(N-4-imidazolacetylleucinyl)amino-3-N-(8chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu • ·
-277Stejným způsobem jako v přikladu 250 (a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou 4-imidazolacetylovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2-benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 501.
Přiklad 271
Příprava 1-N-(N-3-fenylpropionylleucinyl)amino-3-N-(8chinolinsulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 250(a) - 250(c) s výjimkou náhrady kyselinou hydroskořicovou za kyselinu 4-pyridyloctovou a kyselinou 8-chinolinsulfonovou za 2benzyloxyfenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 525.
Příklad 272 .
Příprava bis-N, N' - (N-4-pyridylmethyienoxykarbonylleucinyl)-1,3-diaminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady Cbz-leucinu 4-pyridylmethylenoxykarbonylleucinylem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 585.
Příklad 273
Příprava bis-N,N'-(N-3-pyridylmethylenoxykarbonylleucinyl)-1,3-diaminopropan-2-onu • » • ·
Stejným způsobem jako v přikladu 37 s výjimkou náhrady Cbz-leucinu 3-pyridylmethylenoxykarbonylleucinylem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 585.
Příklad 274
Příprava bis-N,N'~(N-2-pyridylmethylenoxykarbonylleucinyl)-1,3-diamino-propan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 37 s výjimkou náhrady Cbz-leucinu 2-pyridylmethylenoxykarbonylleucinylem byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 585.
Příklad 275
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-benzyloxybenzoyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady kyselinou 2-benzyloxybenzoovou za „kyselinu 8chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 546.
Příklad 276
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(3-benzyloxybenzoyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 229 s výjimkou náhrady kyselinou 3-benzyloxybenzoovou za kyselinu 8chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 546.
Přiklad 277
Příprava 1-N- (N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-bifenylacetyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 229 s výjimkou náhrady kyselinou 4-bifenyloctovou za kyselinu 8chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 530.
Příklad 278
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2-karboxymethylthiofen-3-sulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 51 s výjimkou náhrady 2-karboxymethylthiofen-3-sulfonylem za 4-(3-chlor-2kyanfenoxy)fenylsulfonylchlorid byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M - H+ = 540.
Příklad 279
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-methyl-N-(N-Cbzleucinyl) aminopropan-2-onu
a) N-(Cbz-leucinyl)aminopropen
N-Cbz-leucin (3,0 g, 11,3 mmol) byl rozpuštěn v DMF (50 ml), poté byl přidán NMM (1,3 g, 12,4 mmol), poté allylamin (0,65 g, 0,85 mmol) a HBTU (4,3 g, 11,3 mmol) a
reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodu, extrahována EtOAc, vysušena síranem horečnatým, zahuštěna a podrobena chromatografii (silikagel, -40 % EtOAc : hexany).
MS (ES) M + H+ = 305.
b) N-(Cbz-leucinyl)aminopropenoxid
N-(Cbz-leucinyl)aminopropen (2,95 g, 9,7 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml), poté byl přidán mCPBA (5,0 g, 29,1 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahována EtOAc, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována, zahuštěna a podrobena chromatografii (silikagel, 50 % EtOAc : hexany).
c) 1-N-(Cbz-leucinyl)amino-3-N-methylaminopropan-2-ol
N-(Cbz-leucinyl)aminopropenoxid (400 mg, 1,25 mmol) byl rozpuštěn v isopropanolu (5 ml), byl přidán vodný roztok methylaminu (2 ml) a reakční směs byla zahřívána na 70 °C v uzavřené ampulce po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a byla použita bez dalšího přečištění v další reakci.
d) 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-methyl-N-(N-Cbz-leucinyl)aminopropan-2-on
Stejným způsobem jako v příkladu 229(a) s výjimkou náhrady 1-N-(Cbz-leucinyl)-amino-3-N-methyl-aminopropan-2olem za kyselinu 8-chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 597.
Přiklad 280
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-methyl-N-(N-4pyridylmethyloxykarbonylleucinyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady Cbz-leucinu 4-pyridylmethylenoxykarbonylleucinem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 598.
Příklad 281
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-methyl-N-(2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279 (a) - 279(d) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za Cbzleucin a HBTU v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 580, M + Na+ = 602.
Příklad 282
Příprava 1-N-methyl-l-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za Cbzleucin a HBTU v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 580.
Přiklad 283 .
Příprava 1-N-methyl-lN-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N- (2dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za NCbz-leucin v kroku (a) a 4-pyridylmethylenoxykarbonylleucinem za Cbz-leucin v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 580.
Příklad 284
Příprava 1-N-(2-dibenzofuransulfonyl)-N-methyl)amino-3-N(N-4-pyridylmethylenoxykarbonyl-leucinyl) aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady 4-pyridylmethylaminem za allylamin a 2-dibenzofuransulfonylchloridem za N-Cbz-leucin” v kroku a) a N-4-pyridylmethylenoxykarbonylleucinem za Cbzleucin a HBTU v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 581.
Příklad 285
Příprava 1-N-(N-Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-pyridylmethylen)-3-N-(N-Cbz-leucinyl)aminopropan-2-onu • ·
Stejným způsobem jako v přikladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady 4-pyridylmethylaminem za methylamin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 674.
Příklad 286
Příprava 1-N-(Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-pyridylmethylen)-3N-(2-dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 284(a) - 284(d) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za Cbzleucin a HBTU v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 657.
Příklad 287
Příprava 1-N-(Cbz-leucinyl)amino-3-N-(4-pyridylmethylen)-3N-(2-dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 284(a) - 284(d) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za NCbz-leucin a HBTU v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 657.
Příklad 288
Příprava 1-N-(4-bifenylacetyl)amino-3-N-(4-pyridylmethylen) -3-N-(N-Cbz-leucinyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v přikladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady kyselinou 4-bifenyloctovou za Cbzleucin v kroku a) a 4-pyridylmethylaminem za methylamin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 621.
Přiklad 289
Příprava 1-N-(4-fenoxybenzoyl)amino-3-N-(4-pyridylmethylen)-3-N-(N-Cbz-leucinyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady kyselinou 4-fenoxybenzoovou za Cbzleucin v kroku (a) a 4-pyridylmethylaminem za methylamin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 623.
Příklad 290
Příprava 1-N- (2-dibenzofuransulfonyl)amino-3-N-(4-pyridylmethylen)-3-N-(Cbz-leucinyl)aminopropan-2-onu
Stejným způsobem jako v příkladu 279(a) - 279(d) s výjimkou náhrady 2-dibenzofuransulfonylchloridem za Cbzleucin a HBTU v kroku (a) a 4-pyridylmethylaminem za methylamin byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 657.
Příklad 291
Příprava 1-N-(N-3-pyridylmethylenoxykarbonylleucinyl)amino-3-N-methyl-N-(2-dibenzofuransulfonyl)aminopropan-2 onu
- 28jfř.
Stejným způsobem jako v přikladu 279 (a) - 279(d) s výjimkou náhrady N-methyl-N-allylaminem za allylamin v kroku (a) a 3-pyridylmethylenoxykarbonylleucinem za Cbzleucin v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina.
MS (ES) M + H+ = 581.
Výše uvedený popis a příklady provedení vynálezu úplně popisují výrobu a použití sloučenin podle tohoto vynálezu. Tento vynález však není omezen na zde popsaná konkrétní provedení a zahrnuje všechny jejich modifikace v rozsahu následujících nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, jak jsou zde citovány, představují stav techniky a jsou plně zahrnuty do literárních odkazů.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    O
    L—G-.
    • · · · * · · ·
    - 287*-·: :.
    • · · ···· ··
    Q =
    O
    H
    ----SI II
    H O
    L = C2_salkyl, Ar-C0-6alkyl, Het-C0-6alkyl, CH (R66) NR60R68, CH(R66)Ar, CH(R66)OAr' neboNR66R67;
    M = C(0) nebo S02;
    J = C(O) nebo SO2;
    T = Ar nebo Het;
    V = C3-7cykloalkyl;
    W = H, -CN, -cf3, -no2, -cor7, -co2r6, -conhr6, -so2nhr6, -NHSO2R6, -NHCOR7, -O-COR6, -SR6, -NR'R6, -NR' (C=NH) NHR5, Cl, Br, I nebo F;
    X = Y = Z = N, O, S nebo CR4, za předpokladu, že alespoň dva z X, Y a Z jsou heteroatomy a alespoň jeden z X, Y a Z je N, nebo jeden z X, Y a Z je C=N, C=C nebo N=N a jiné dva jsou CR4 nebo N, za předpokladu, že X, Y a Z spolu zahrnují alespoň dva N;
    znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu v pětičlenném heterocyklu, m = 0, 1, 2;
    η = 1 až 6;
    Φ = 0, 1, 2;
    -28sr:·’ • ·
    Ar = fenyl, -naftyl, případně substituované jednou nebo více skupinami Ph-Co-ealkyl, Het-Co-ealkyl, Ci_6alkoxy, Ph-C0 6alkoxy, Het-C0-ealkoxy, OH, (CH2) i-6NR58R59 nebo O(CH2)i6NR58R59;
    Ar' = fenyl, naftyl, případně substituované jednou nebo více skupinami Ph-C0-6alkyl, Het-C0_6alkyl, Ci_6alkoxy, Ph-C0 6alkoxy, Het-C0_6alkoxy, OH, (CH2) i_6NR58R59, 0 (CH2) i-eNR^R59, nebo halogenem;
    R' = H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R1 = H nebo Ci-6alkyl;
    R2 = C4_6alkyl, C4-6alkenyl nebo benzyl;
    R3 = Ci-6alkyl, Ar-Co_6alkyl, Het-C0_6alkyl, R5C0-, R5SO2-,
    R5OC(O)- nebo R5NHCO-;
    R4 = H, Ci-galkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0_6alkyl;
    R5 = Ar-Co-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R6 = H, Ci-6alkyl, CH2CF3, Ar-C0-6alkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R7 = Ci_6alkyl, Ar-C0-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R8 = H; C2_6alkenyl; C2-6alkinyl; Het; Ar nebo Ci_6alkyl, případně substituované OR', SR', NR2', CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
    R9 = H, Ci-6alkyl, Ar-C0-ealkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R10 = Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R11 = H, Ci-ealkyl, Ar-Ci-6alkyl, Het-C0_6alkyl nebo
    R16
    R17R9---]
    R12 = H, Ci_6alkyl, Ar-Co-galkyl nebo Het~C0-6alkyl;
    R13 = H, Ci-6alkyl, Ar-C0_6alkyl nebo Het-Co-ealkyl;
    R14 = nebo Ac;
    R15 = H, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Ar, Het nebo Ci_ 6alkyl, případně substituované OR9, NR92, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het nebo Ar;
    R16 = C2_6alkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkinyl, Ar, Het nebo C2_ 6alkyl, případně substituované OR9, SR9, NR92, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH~, Het nebo Ar;
    R19 = H, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, C2-6alkinyl, Ar, Het, nebo Ci_ 6alkyl, případně substituované OR9, SR9, NR92, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het nebo Ar;
    R17 = R72 = H, Ci_6alkyl, R10, R10C(O)-, R10C(S)- nebo
    R10OC (0) r21 = r26 = c5-6alkyl; C2_6alkenyl; C3-Ucykloalkyl; T-C3-6alkyl; V-Ch-galkyl; T-C2.6alkenyl; T- (CH2) nCH (T) (CH2)n; případně substituované jedním nebo dvěma halogeny, SR20, OR20, NR20R27 nebo Ci_4alkylem;
    R27 = R28C0 nebo R28OCO;
    R28 = Ci_6alkyl; C3-ncykloalkyl; Tkr; Het; T-Ci_6alkyl nebo T-(CH2) nCH(T) (CH2)n; případně substituované jedním nebo dvěma halogeny, SR20, OR20, NR20R73 nebo Ci_6alkylem;
    R20 = R22 = R23 = R24 = R25 = R73 = h, Cx-4alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
    29 =
    Cbz-leucinyl-; 2, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonyl leucinyl·-; 4-imidazolacetyl-leucinyl-, fenylacetyl leucinyl, Ν,Ν-dimethyl-glycinyl-leucinyl, 4-pyridylacetylleucinyl, 2-pyridylsulfonyl-leucinyl, 4-pyridylkarbonyl leucinyl-, acetyl-leucinyl, benzoyl-leucinyl, 4fenoxybenzoyl-, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl-, bifenylacetyl-, alfa-isobutyl-bifenylacetyl, Cbz-fenylalaninyl,
    Cbz-norleucinyl-, Cbz-norvalinyl, Cbz-glutamyl-, Cbz epsilon-(terc.butylester)-glutamyl; acetyl-leucinyl-, 6nebo 8 chinolinkarbonyl, bifenylacetyl, alfa-isobutylbifenylacetyl, acetyl, benzoyl, 2- nebo 3 benzyloxybenzoyl, ·· ··
    - 292 5 í • · • · ♦ ···· ··
    4-fenoxybenzoyl-, Cbz-aminokyselina-; 2, 3-, nebo 4pyridylmethyloxykarbonyl-aminokyselina-; aryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, aryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, Ci~C6alkyloxykarbonyl aminokyselina-; Ci-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsufonyl, heteroaryl C0~C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl nebo heteroaryl Co-C6alkylsulfonyl;
    R30 = -H nebo Ci_6alkyl;
    R31 =
    Cbz-leucinyl-; 2-, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonylleucinyl-; 4-imidazolacetyl-leucinyl-, fenylacetylleucinyl, Ν,Ν-dimethyl-glycinylleucinyl, 4-pyridylacetylleucinyl, 2-pyridylsulfonyl-leucinyl, 4-pyridylkarbonylleucinyl, acetyl-leucinyl, benzoyl-leucinyl-, 4fenoxybenzoyl-, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl-, bifenylacetyl, alfa-isobutyl-bifenylacetyl, Cbz-fenylalaninyl, Cbznorleucinyl-, Cbz-norvalinyl, Cbz-glutamyl-, Cbz-epsilon(terc.butylester)-glutamyl; acetyl-leucinyl-, 6- nebo 8chinolinkarbonyl, bifenylacetyl, alfa-isobutylbifenylacetyl, acetyl, benzoyl, 2- nebo 3- benzyloxybenzoyl, 4-fenoxybenzoyl-, Cbz-aminokyselina-; 2, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonyl-aminokyselina-; aryl CoCealkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, aryl Co~ C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, Ci-C6alkyloxykarbonylaminokyselina-; Ci-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl Co-Cealkylkarbonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl, heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl nebo heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl;
    R32 = OCH2Ar,· OCH2Ci_6alkyl, arylsubstituovaný Co-ealkyl, heteroarylsubstituovaný C0-6alkyl, 4-imidazolmethylen; 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylenoxyskupina, 4-pyridylmethylen, 2pyridylsulfonyl, 4-pyridyl, arylsubstituovaná Co-294-.
    3 · 6alkyloxyskupina nebo heteroarylsubstituovaná Co 6alkyloxyskupina;
    R33 = Ci-6alkyl, -CH2Ph nebo -CH2CH2CO2R34 ;
    R34 = -H nebo Ci_6alkyl;
    R35 = Ar nebo HetAr;
    R36 = aryl, heteroaryl, pyridyl nebo isochinolyl;
    R37 = Ci-6alkyl, CH2Ph nebo -CH2CH2CO2R34;
    R38 = Cbz; Ci-6alkyl nebo arylsubstituovaný Cbz; Ci-6alkyl-CO; benzoyl; Ci_6alkyl nebo arylsubstituovaný benzoyl;
    • ·
    -295-
    Cbz-leucinyl-; 2-, 3-, nebo 4-pyridylmethyloxykarbonylleucinyl-; 4-imidazolacetyl-leucinyl-, fenylacetylleucinyl, Ν,Ν-dimethyl-glycinylleucinyl, 4-pyridylacetylleucinyl, 2-pyridylsulfonyl-leucinyl, 4-pyridylkarbonylleucinyl, acetyl-leucinyl, benzoyl-leucinyl-, 4fenoxybenzoyl-, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl-, bifenylacetyl, alfa-isobutyl-bifenylacetyl, Cbz-fenylalaninyl, Cbznorleucinyl·-, Cbz-norvalinyl, Cbz-glutamyl-, Cbz-epsilon(terc.butylester)-glutamyl; acetyl-leucinyl-, 6- nebo 8 chinolinkarbonyl, bifenylacetyl, alfa-isobutylbifenylacetyl, acetyl, benzoyl, 2- nebo 3-benzyloxybenzoyl,
    4-fenoxybenzoyl-, Cbz-aminokyšelina-; 2, 3-, nebo 4 pyridylmethyloxykarbonyl-aminokyselina-; aryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl Co~
    C6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, aryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, heteroaryl CoC6alkyloxykarbonyl-aminokyselina-, Ci-C6alkyloxykarbonyl aminokyselina-; Ci-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, aryl C0-C6alkylkarbonyl, heteroaryl C0-C6alkylkarbonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl, heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl, aryl CoC6alkylsulfonyl nebo heteroaryl C0-C6alkylsulfonyl;
    R40 = H a Ci_6alkyl;
    R41 = H a Ci-6alkyl;
    R42 = Ci_6alkyl, arylsubstituovaný Ci-6alkyl a heteroarylsubstituovaný Ci_6alkyl; H když R43 je Ci-6alkyl, • · • · · · to ·· · « «· · · ♦ · ·· • · · * ·· • · · » ···«·
    9QA · · · · · · ·· “ ···· · · ··· · · · ·· · · arylsubstituovaný Ci-galkyl; a heteroarylsubstituovaný Ci6alkyl;
    R43 = Ci-6alkyl, arylsubstituovaný Ci-6alkyl a heteroarylsubstituovaný Ci-ealkyl; H když R42 je Ci-6alkyl, arylsubstituovaný Ci-6alkyl; a heteroarylsubstituovaný Ci_ 6alkyl;
    R44 = CH(R53)NR45R54, CH(R55)Ar nebo C5-6alkyl;
    R45 = R46 = R47 = R48 = R49 = R50 = R51 = C1_6alkyl·, Ar-C0 6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
    R52 = Ar, Het, CH(R56)Ar, CH(R56)0Ar, N(R56)Ar, Ci_6alkyl nebo CH (R56) NR46R57;
    R53 = C2-6alkyl, Ar-Co-ealkyl nebo Het-C0-6alkyl; nebo R53 a R45 mohou být spojeny za vzniku pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu;
    R54 = R57 = R47, R47C(O), R47C(S) nebo R47OC(O);
    r55 = r56 = r58 = R59 = C1_gaikyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0 6alkyl;
    R60 = R61 = R62 = R63 = R64 = h, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
    R65 = Cx-galkyl, Ar, Het, CH(R69)Ar, CH(R69)OAr, N(R69)Ar nebo CH (R69) NR61R70·;
    r66 = R69 = R71 = C1_6aikyi, (CH2)o-6-C3-6cykloalkyl, Ar-C0 6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
    R67 = Ci-galkyl, (CH2) 0-e -C3_6cykloalkyl, Ar-Co-ealkyl nebo Het-Co-galkyl, R66 a R67 mohou být spojeny za vzniku 3 až 7 členného monocyklického nebo 7- až 10-členného bicyklického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, případně substituovaného 1 až 4 Ci-6alkyly, Ph-Co-β alkyly, Het-C0_ • ·
    -297 6alkyly, Ci_5alkoxyskupinami, Ph-C0-6alkoxyskupinami, Het-C0 6alkoxyskupinami, OH, (CH2) i_6 NR58R59 nebo 0 (CH2) i_6 NR58R59;
    R68 = R70 = R62 /R62c(0), R«C (g ) , R62 OC(O) nebo
    R62OC (O)NR59CH(R71) (CO);
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle
    R' nároku 1, kde:
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2,
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, nebo CO2R6.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, isobutyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, kde A je Leu.
    kde W je CN, NHR6, SR6, CONHR6 kde R1 je H, methyl nebo kde R3 je R5OC(O)-.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, vybraná ze skupiny zahrnu j ici:
    (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2karboxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[ 1' - (2karboxamidothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentaňamid, • · ··· · · ··· -298- ................
    (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'—(2— ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1(2-kyanthiazol-4yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-(N'benzylkarboxamido)thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-[Ν'-(3methylpropyl)karboxamido]thiazol-4-yl]-3'-methylbutyl]-4methylpentariamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-[2-[Ν'-(2fenethyl)karboxamido]thiazol-4-yl)]-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[l'-(4karboxythiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiadiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2-karbo-2,2,2trifluorethoxythiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonyloxadiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, • ·
    -299(2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N-[1'- (4ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[ 1'-(4karboxamidooxadizol-2-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-3fenylpropanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)amino-N-[1'- (2ethoxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(5-merkapto1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S, l'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2merkaptothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4-methylpentanamid, (2S) -2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-(4-ethoxykarbonylthiazol2-yl)methyl-4-methylpentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(2benzyloxykarbonylthiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-4methylpentanamid, (2S, 1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methyl-N-[3'-methyl1' -(2-fenoxykarbonylthiazol-4-yl)butyl]pentanamid, (2S,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-4-methy1-N-[3'-methyl1'-[2-(2-methylpropoxykarbonyl)thiazol-4-yl]butyl] pentanamid, (2R,1'S)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl) ethyl] -4-methylpentanamid, • ·
    -300(2R, l'R)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-N-[1'-(4ethoxykarbonylthiazol-2-yl) ethyl]-4-methylpentanamid a (2S, 1'S)-N-[1'-(2-aminothiazol-4-yl)-3'-methylbutyl]-2(benzyloxykarbonyl)amino-4-methylpentanamid.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    R10 11 12 0
    I I I
    D = Rn-B- a Q = r13
    0 i-Bu
    10. Sloučenina podle nároku 9, a R12 a R13 jsou H.
    11. Sloučenina podle nároku 8,
    12. Sloučenina podle nároku 8, kde E je nepřítomno.
    ve které R14 je
    13.
    Sloučenina podle nároku 8, ve které R16 nebo R19 je iBu.
    • · · ·
    14. Sloučenina podle nároku 8, kterou je:
    15. Sloučenina podle nároku 8, kde R17 18 * nebo R72 je R10OC(O)-.
    16. Sloučenina podle nároku 8 vybraná ze skupiny zahrnuj ici:
    (1S)-N-[4-[1-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol2-ylkarbonyl]-Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid,
    N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-N'-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl-L-leucinylhydrazid a (1S)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) hydrazid.
    17. Sloučenina podle nároku 1, kde
    18. Sloučenina podle nároku 17, kde:
    R21 a R26 jsou vybrány ze skupiny sestávající z:
    302
    N-Cbz-leuciňylu, N-Cbz-glycinylu, N-acetyl-leucinylu, NCbz-alanylu,
    R21 22 = R23 = R24 = R25 = H.
    19. Sloučenina podle nároku 17 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    2,2'-(N, N'-bis-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)karbohydrazid,
    2,2'-(N,N'-bis-cyklohexylacetyl)karbohydrazid,
    2,2'-(N,N'-bis-4-methylpentanoyl)karbohydrazid,
    2,2'-(N,N'-bis-cyklopentylacetyl)karbohydrazid,
    2,2'-(N,N'-bis-benzyloxykarbonylglycinyl)karbohydrazid,
    2,2'-(N,N'-bis-acetyl-L-leucinyl)karbohydrazid,
    2,2'-(N,N'-bis-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)karbohydrazid, a
    2-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-2'-[Ν'-(4methylpentanoyl)]karbohydrazid.
    20. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    R3°
    R2-—
    H
    21. Sloučenina podle nároku 20, kde R30 je vybrán ze skupiny sestávající z -Me a -CH2CH2Me2.
    -303 -
    22. Sloučenina podle nároku 20, kde R33 je vybrán ze skupiny sestávající z -Pr, -Bu a -CH2CH2Me2.
    23. Sloučenina podle nároku 1, kde R34 je -t-Bu.
    24. Sloučenina podle nároku 20 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    bis-(Cbz-leucinyl)-1,3-diaminopropan-2-on, bis-1,3-(4-fenoxy-benzoyl)-diaminopropan-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(acetylleucinyl) aminopropan-2-on,
    1- (Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-glutamyl-terc.butylester)aminopropan-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)-amino-3-(Cbz-glutamyl)aminopropan-2-on, bis-1, 3-(Cbz-leucinyl)diamino-(S)-butanon-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-fenylalanyl)aminopropan-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-norleucinyl)aminopropan-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(Cbz-norvalinyl)-aminopropan-2-on, bis-1, 3-(Cbz-leucinyl)diamino-5-methyl-(S)-hexan-2-on,
    1-(acetyl-leucinyl)amino-3-(4-fenoxy-benzoyl)aminopropan-2on a
    1-(Cbz-homo-leucinyl)amino-(Cbz-leucinyl)-3-aminopropan-2on. 25 *
    25. Sloučenina podle nároku 24, kterou je 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(acetylleucinyl)aminopropan-2-on.
    26. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    • · ·
    304o o
    27. Sloučenina podle nároku 26, kde:
    R35 je vybrán ze skupiny zahrnující Ph, CN nebo pyridin.
    28. Sloučenina podle nároku 27, kterou je bis-1,3-(4-(3chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonamido)propan-2-on.
    29. Sloučenina podle nároku 27, kterou je bis-l,3-(4fenoxyfenylsulfonylamido)propan-2-on.
    30. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    31. Sloučenina podle nároku 30, kde R36 je vybrán ze skupiny sestávající z • ·
    -305-
    Cl
    32. Sloučenina podle nároku 30, kde R36 37 v uvedené sloučenině je Me.
    33. Sloučenina podle nároku 31 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenylsulfonamido)propan-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(tosylamino)propan-2-on,
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonamido)propan-2-on,
    1- (Cbz-leucinyl)amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)propan-
    2- on,
    1-(Cbz-homoleucinyl)amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)propan-2-on a
    1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)-(S)butan-2-on.
    34. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonamido)propan-2-on.
    35. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)-(S)-butan-2-on.
    36. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 1-(Cbz-leucinyl)amino-3-(2-dibenzofuransulfonamido)-propan-2-on.
    37. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    306
    38. Sloučenina podle nároku 37, kde R43 je 2dibenzofuranylsulfonyl.
    39. Sloučenina podle nároku 38 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    (S) -fenylmethyl-[1-[[[3-[benzyloxykarbonyl-leucinyl-amino]2-oxopropyl]-1-(benzyl)amino]karbonyl]-3-methylbutyl]karbamat;
    (S)-fenylmethyl-[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]2-oxopropyl]·-3- (benzyl) amino] karbonyl] -3-methylbutyl] karbamat;
    (S)-fenylmethyl-[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)-amino]2-oxopropyl]-3-(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]karbamat;
    1- [[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-3-(4pyridinylmethyl)benzamid; a (S)-fenylmethyl-[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-
    2- oxopropyl]-1-(4-pyridinylmethyl) amino]karbonyl]-3methylbutyl]karbamat. 40 * *
    40. Sloučenina podle nároku 39, kterou je (S)-fenylmethyl[1-[[[3-[(2-dibenzofuranylsulfonyl)amino]-2-oxopropyl]-1(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]-3-methylbutyl]karbamat.
    ··
    307
    41. Sloučenina podle nároku 39, kterou je (S)-fenyImethy1[1—[[[3-[benzyloxykarbonyl-leucinyl-amino]-2-oxopropyl]-1(benzyl) amino] karbonyl]-3-methylbutyl] karbamat.
    42. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    R51
    R50
    43. Sloučenina podle nároku 42, kde:
    R44 = CH(R53)NHR54,
    R45, R46, R48, R49, R50 a R51 jsou H,
    R47 je nezávisle CH3, benzyl, 2-pyridinylmethoxyskupina nebo 4-dimethylaminobenzyl,
    J = C(O) ;
    R52 = Ar, CH(R10)Ar, CH(R10)OAr, N(R10)Ar nebo CH (R10) NR' 'R11;
    R53 = ethyl nebo i-Bu;
    R54 = R47, R47C(O) nebo R47OC(O);
    R56 = H, CH3 nebo i-Bu;
    R57 = R47 nebo R47OC(O);
    Ar = fenyl nebo naftyl, případně substituovaný jedním nebo více Ph-C0-6alkylovými, Het-C0-6alkylovými, Ci_6alkoxylovými skupinami, Ph-C0-6alkoxylovými skupinami, Het-C0 6alkoxylovými skupinami, OH, (CH2) i-6NR58R59 nebo O(CH2)i6NR58R59;
    R58, R59 = H, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0-6alkyl. 44 *
    44. Sloučenina podle nároku 42 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    ·· ·* • · ·
    308 • ·· · • · · · • · ·· ·· · · · • · · ·· · ·
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ]-2'-[Ν'-(4fenoxyfenylsulfonyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl)]-2'-[N-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(4fenylbenzoyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(4methoxybenzoyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-(4fenoxybenzoyl)]karbohydrazid,
    2-(N-acetyl)-2'-[Ν'- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-acetyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lalanyl) ]karbohydrazid,
    2-[N-(N-aceťyl-L-alanyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzoyl)]]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-hydroxy[3-(4-morfolinomethyl][benzoyl]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ]-2'-[Ν'-[4-(N,Ndimethylaminomethyl)benzyloxy]karbonyl-L-leucinyl]karbohydrazid,
    2-(N-benzoyl)-2'-[N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[3-(4morfolinomethyl)benzoyl]]karbohydrazid, • 4
    99·· • 4 ·· • · · • ·9 9
    -309- ·!··*··* • 9·· ·· ·· 9 9 99 • · 9 999
  9. 9 ······· • · · ·· ··* ··· ·· t ·
    2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[4-[3-(Ν,Νdimethylamino) -1-propoxy]benzoyl]]karbohydrazid,
    2-[N-(2-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[3-(4pyridylmethoxy)benzoyl]]karbohydrazid,
    2-[N-(4-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-(N-benzyloxykarbonyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-3-benzyloxy5-methoxy)benzoyl]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ]-2'-[Ν'-(3-benzyloxy4,5-dimethoxy)benzoyl]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ]-2'-[Ν'-(3-benzyloxy5-ethoxy)benzoyl]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonylglycinyl)]-2'-[Ν'-(Nbenzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
    2- [N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[N'-(N-benzyloxykarbonyl-Lprolinyl)]karbohydrazid,
    2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) ]-2'-[Ν'-(4fenylfenylacetyl)]karbohydrazid, (2'S)-2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν' -(Nbenzyloxykarbonyl-2-aminobutyryl)]karbohydrazid,
    2,2'-[N,N'~[bis-(4-fenylfenylacetyl]]karbohydrazid, (2'RS)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2[2-(4fenylfenoxy)propionyl]karbohydrazid,
    -310• ·
    2- [N- (3-benzyloxybenzoyl) ] -2 ' - [Ν' - (4-methylpentanoyl) ] karbohydrazid, (2RS,2'RS) -2,2' - [N, Ν' - [bis- [2- (4-fenylfenyl) -4methylpentanoyl)]]]karbohydrazid, (2'RS)-2-[N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[2-(4fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid, (2'RS)-2-[N-(3-benzyloxybenzoyl)]-2'-[Ν'-[2-(4-fenylfenyl)4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid,
    2- [N- (3-benzyloxybenzoyl) ] -2'- [N'- (N-benzyloxykarbonyl-Nmethyl-L-leucinyl)]karbohydrazid,
    2- [N- (3-benzyloxybenzoyl) ] -2' - [Ν' - [N- (2pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] ] karbohydrazid,
    2- [N- [3-(4-pyridylmethoxy)benzoyl]]-2'-[N'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] ] karbohydrazid, (2RS) -2-[N-[2-(4-fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]-2'-[Ν' [N- (2-pyridýlmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] ] karbohydrazid,
    2- [N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[2-(4f enylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid,
    2- [N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-[2-(4fenylfenyl)-4-methylpentanoyl)]]karbohydrazid,
    2- [N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[N'-[N-(4fenylfenyl)-N-(2-methylpropyl)karbamoyl]]karbohydrazid,
    2- [N- (3-benzyloxybenzoyl) ] -2 ' - [Ν' - (N-methyl-L-leucinyl) ] karbohydrazid a
    2- [N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)]-2'-[Ν'-(N-methyl-Lleucinyl) ]karbohydrazid.
    45. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    • ·
    R64
    R
    D = L-G- a Q = K
    46. Sloučenina podle nároku 45,
    47. Sloučenina podle nároku 45, kde R63 je H a R64 je H. 48. Sloučenina podle nároku 45, kde R66 je i-butyl a r69 isobutyl. 49. Sloučenina podle nároku 45, kde R65 je CH(R69)NR61 R70. 50. Sloučenina podle nároku 49, kde r69 je isobutyl. 51. Sloučenina podle nároku 50, kde r61 je H. 52. Sloučenina podle nároku 49, kde R70 je R62OC (0) , ve
    kterém R62 je
    CHΛ nebo
    -312-
    53. Sloučenina podle nároku 45, kde R55 je Ar nebo
    CH(R59)Ar, přičemž Ar v uvedené skupině R65 je
    54. Sloučenina podle nároku 45, kde L je
    CH(R4)NR'R6, CH(R4)Ar, NR4R5, CH(R4)OAr', Ar nebo Het.
    55. Sloučenina podle nároku 54, kde R4 je isobutyl.
    56. Sloučenina podle nároku 45, kde L je
    CH(R66)NR60R68, CH(R66)Ar, NR66:
    a Ar v uvedené skupině L je 67, CH(R66)OAr', Ar nebo Het,
    Γ^Ί A OMe Γ | 1 w / J N—S 1 » »
    -313-
    57. Sloučenina podle nároku 54 kde L je Het, přičemž Het je
    58. Sloučenina podle nároku 54, kde L je NR66R67.
    59. Sloučenina podle nároku 54, kde L je CH (R66) R60R68.
    60. Sloučenina podle nároku 45, kterou je:
    61. Sloučenina podle nároku 45, kterou je:
    O
    -314-
    62. Sloučenina podle nároku 45 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    (IS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(4fenoxyfenylsulfonyl)hydrazid;
    (IS)-N-[4-[(1-benzyloxykarbonyl-L-leucinylamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]-N'-(N-benzyloxykarbonylL-leucinyl) hydrazid;
    (IS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(4fenylfenylacetyl)hydrazid;
    (IS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[3-(4pyridylmethoxy)benzoyl]hydrazid;
    N-[2-(2-chlorfenoxymethyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
    N- [N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-[4(1, 2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
    N-[2-[3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)thien-2-yl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N- (4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
    (IS,2'RS)-N-[2-[(1-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[2'-(4fenylfenylacetyl)-4-methylpentanoyl]hydrazid;
    N-[2-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
    4 · • · (1RS) -N-[2-fl-(4-fenylfenyl)-3-methylbutyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
    N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
    N-[2-[N-methyl-N- (4-fenylfenyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]Ν'-[N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
    N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(4fenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
    N-[2-(4-fenylfenylbenzyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl ] hydrazid;
    N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-Ν' - [2- [N- (2methylpropyl) -N-fenylamino] thiazol-4-ylkarbonyl] hydrazid;
    N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N- (4-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
    N- [2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]hydrazid;
    N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;
    N-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinyl) -Ν'-[N-2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;
    N-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν' - [N- (2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;
    N- [2- [N- (2-methylpropyl) -N-fenylamino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazid; a
    -316N-[2-(2-methoxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid.
    63. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
    64. Způsob inhibice cysteinové proteázy, vyznačující se tím, že pacientovi, který to vyžaduje, se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    65. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že uvedená cysteinová proteáza je kathepsin K.
    66. Způsob ošetření choroby charakterizované ztrátami kostní hmoty, vyznačující se tím, že pacientovi, který to vyžaduje, se podává množství sloučeniny podle nároku 1 účinné k inhibici ztráty kostní hmoty.
    67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je osteoporóza.
    68. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je periodontitida.
    69. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je gingivitida.
    70. Způsob ošetření choroby charakterizované přílišnou degradací chrupavek nebo matric, vyznačující se tím, že zahrnuje inhibici přílišné degradace chrupavky nebo
    -317matrice podáváním pacientovi, který to vyžaduje, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
    71. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je osteoarthritida.
    72. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že uvedenou chorobou je revmatická arthritida.
CZ981327A 1995-10-30 1996-10-30 Inhibitory proteázy CZ132798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US810895P 1995-10-30 1995-10-30
US747395P 1995-11-22 1995-11-22
US899295P 1995-12-21 1995-12-21
US1376496P 1996-03-20 1996-03-20
US1374796P 1996-03-20 1996-03-20
US1374896P 1996-03-20 1996-03-20
US1745596P 1996-05-17 1996-05-17
US1789296P 1996-05-17 1996-05-17
US2204796P 1996-07-22 1996-07-22
US2349496P 1996-08-07 1996-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ132798A3 true CZ132798A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=27580625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981327A CZ132798A3 (cs) 1995-10-30 1996-10-30 Inhibitory proteázy

Country Status (17)

Country Link
US (5) US5998470A (cs)
EP (1) EP0934291A1 (cs)
JP (1) JP2000500742A (cs)
KR (1) KR19990067184A (cs)
CN (3) CN1341590A (cs)
AP (1) AP9801222A0 (cs)
AU (1) AU1118097A (cs)
BG (1) BG102475A (cs)
CZ (1) CZ132798A3 (cs)
EA (1) EA199800353A1 (cs)
HU (1) HUP9900964A3 (cs)
NO (4) NO981938L (cs)
OA (1) OA10764A (cs)
PL (1) PL326508A1 (cs)
SK (1) SK56798A3 (cs)
TR (1) TR199800767T2 (cs)
WO (1) WO1997016433A1 (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
WO1998008802A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
AU738197C (en) 1997-04-22 2002-05-16 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
MA26487A1 (fr) * 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .
CN1255119A (zh) * 1997-05-08 2000-05-31 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
MA26618A1 (fr) * 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
MA26631A1 (fr) * 1998-05-21 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes a fonction bis-aminomethyl-carbonyle nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1079821A4 (en) * 1998-05-21 2001-08-29 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AR018915A1 (es) * 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
WO2000009653A2 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Method of inhibiting cathepsin k
DE69918695T2 (de) 1998-09-03 2005-07-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Sauerstoffhaltige heterocyclische verbindungen
EP1126833A4 (en) * 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
US6117870A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20030144175A1 (en) * 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6562782B1 (en) 1999-05-10 2003-05-13 University Of Rochester Oligocycloalkanoid compounds and methods of use
JP2003513972A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
JP2003513924A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
AU1588901A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
SK13632002A3 (sk) 2000-03-21 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation C1-6-alkyl-4-amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
WO2002080920A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
JPWO2002096892A1 (ja) * 2001-05-31 2004-09-09 小野薬品工業株式会社 オキサジアゾール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
AU2003229016A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagatingvaricella zoster virus and methods of use thereof
US7101880B2 (en) * 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US8013014B2 (en) 2002-07-05 2011-09-06 Georgia Tech Research Corporation Aza-peptide epoxides
US7056947B2 (en) * 2002-07-05 2006-06-06 Georgia Tech Research Corp. Aza-peptide epoxides
US20060020001A1 (en) * 2002-12-23 2006-01-26 Allan Shepard Use of cathepsin k inhibitors for the treatment of glaucoma
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
ATE399763T1 (de) * 2003-05-30 2008-07-15 Prozymex As Proteasehemmer
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004270162B2 (en) * 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
CA2554716A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
JP5007235B2 (ja) 2004-12-20 2012-08-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのピロリジンインヒビター
US20080306041A1 (en) * 2005-01-21 2008-12-11 Garvey David S Cardiovascular Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
AU2006218766A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
AU2006223392A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nicox S.A. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin II antagonists, compositions and methods of use
US20090048219A1 (en) * 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
AU2006299383A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200804288A (en) * 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
CL2008001234A1 (es) * 2007-04-30 2008-09-22 Genentech Inc Compuestos derivados de heterociclos nitrogenados, inhibidores de las proteinas de apoptosis; y uso en el tratamiento del cancer.
KR20100110870A (ko) * 2008-01-11 2010-10-13 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
US8835393B2 (en) 2008-08-02 2014-09-16 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
EP2986293A1 (en) 2013-04-19 2016-02-24 Astrazeneca AB A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
US10005733B2 (en) 2014-12-17 2018-06-26 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
CN105424646B (zh) * 2015-11-05 2018-09-14 湖北瑞昊安科医药科技发展有限公司 一种监控γ-氨基丁酸生物转化过程的系统和方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051084A (cs) * 1964-06-25
US4038247A (en) * 1970-05-19 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Stabilizing polyolefins with diacyl dihydrazides
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
IT1195287B (it) * 1981-11-05 1988-10-12 Ausonia Farma Srl Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
US4749792A (en) * 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4638010A (en) * 1985-02-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
NZ219607A (en) * 1986-03-14 1990-11-27 Syntex Inc Trans-glutamase inhibitors - oxazole derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
GB9019558D0 (en) * 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
EP0504938A3 (en) * 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
JP3190431B2 (ja) * 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
JPH05140063A (ja) * 1991-11-19 1993-06-08 Suntory Ltd ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
DE69321087T2 (de) * 1992-12-25 1999-05-20 Mitsubishi Chem Corp Alpha-aminoketon Derivate
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
EP0693124A1 (en) * 1993-04-06 1996-01-24 Forsyth Dental Infirmary For Children Human osteoclast-specific and -related genes
CA2120648C (en) * 1993-04-22 2004-06-22 Neil H. Nodelman Novel catalyst package for use in rim systems containing acidic additives
TW494094B (en) * 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO1995005192A1 (en) 1993-08-13 1995-02-23 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
US5501969A (en) * 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
DE69510338T2 (de) * 1994-04-13 1999-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd Azirdin-derivate, deren herstellung und verwendung
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
US6544767B1 (en) * 1994-10-27 2003-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathespin O2 protease
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
WO1997049668A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
AU6333296A (en) * 1996-06-14 1998-01-07 Human Genome Sciences, Inc. Cathepsin k gene
US5861298A (en) * 1996-06-17 1999-01-19 Smithkline Beecham Corporation Cathepsin K gene
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
WO1998008802A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US5830850A (en) * 1996-08-28 1998-11-03 Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York Methods for the treatment of bone resorption disorders, including osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006716D0 (no) 2000-12-29
NO20006716L (no) 1998-06-29
PL326508A1 (en) 1998-09-28
KR19990067184A (ko) 1999-08-16
OA10764A (en) 2002-12-11
BG102475A (en) 1999-04-30
NO20006717D0 (no) 2000-12-29
US6057362A (en) 2000-05-02
NO20006718L (no) 1998-06-29
NO981938D0 (no) 1998-04-29
SK56798A3 (en) 1998-12-02
TR199800767T2 (xx) 1998-07-21
HUP9900964A3 (en) 2001-02-28
NO20006718D0 (no) 2000-12-29
WO1997016433A1 (en) 1997-05-09
CN1341590A (zh) 2002-03-27
US6284777B1 (en) 2001-09-04
NO981938L (no) 1998-06-29
MX9803548A (es) 1998-09-30
AP9801222A0 (en) 1998-06-30
AU1118097A (en) 1997-05-22
NO20006717L (no) 1998-06-29
US6331542B1 (en) 2001-12-18
JP2000500742A (ja) 2000-01-25
EA199800353A1 (ru) 1998-12-24
EP0934291A1 (en) 1999-08-11
CN1341593A (zh) 2002-03-27
US5998470A (en) 1999-12-07
CN1341592A (zh) 2002-03-27
HUP9900964A2 (hu) 1999-07-28
US6232342B1 (en) 2001-05-15
EP0934291A4 (cs) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ132798A3 (cs) Inhibitory proteázy
CA2260860A1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
CA2327282A1 (en) Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily
HUT74744A (en) Antiviral esters of aspartate-protease substrate isosteres
JPH08500825A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
CA2285405A1 (en) Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
KR20000069139A (ko) 프로테아제 억제제인 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘
KR100312901B1 (ko) 티아졸유도체
KR20010020391A (ko) 프로테아제 억제제
KR20010012325A (ko) 프로테아제 억제제
US6562842B2 (en) Protease inhibitors
MXPA05012884A (es) Derivados de nitrilo de benzamida.
JP3996659B2 (ja) 血管新生抑制剤
CA2285601A1 (en) Protease inhibitors
JP2004143053A (ja) β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途
US6747027B1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
AU2260300A (en) Protease inhibitors - II
AU2260500A (en) Protease inhibitors - III
AU2259100A (en) Protease inhibitors - I
MXPA98003548A (en) Prote inhibitors
CA2236111A1 (en) Protease inhibitors
RU2136657C1 (ru) Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
KR100472914B1 (ko) 혈관형성억제제
AU2260400A (en) Protease inhibitors - IV
CZ393499A3 (cs) Inhibitory proteasy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic