KR20010020391A - 프로테아제 억제제 - Google Patents

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KR20010020391A
KR20010020391A KR1019997010013A KR19997010013A KR20010020391A KR 20010020391 A KR20010020391 A KR 20010020391A KR 1019997010013 A KR1019997010013 A KR 1019997010013A KR 19997010013 A KR19997010013 A KR 19997010013A KR 20010020391 A KR20010020391 A KR 20010020391A
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KR1019997010013A
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스타시 마리 할버트
에블린 미쇼
스코트 케빈 톰프슨
다니엘 프랭크 베버
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 카텝신 K를 비롯한 프로테아제를 억제하는 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 과잉의 뼈 또는 연골 또는 매트릭스 분해로 인한 질병 (예, 골다공증); 잇몸 질병 (예, 치은염 및 치주염); 관절염, 보다 구체적으로 골관절염 및 류마티스성 관절염; 파제트병; 악성 고칼슘혈증; 및 대사성 골질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

프로테아제 억제제 {Protease Inhibitors}
뼈는 나선형 또는 평판형 결정으로 된 수산화인회석이 혼입된 단백질 매트릭스로 구성된다. I형 콜라겐은 구조 단백질의 약 90%를 이루는 뼈의 주요 구조 단백질이다. 매트릭스의 나머지 10%는 오스테오칼신, 프로테오글리칸, 오스테오폰틴, 오스테오넥틴, 트롬보스폰딘, 피브로넥틴을 비롯한 여러가지 비콜라겐성 단백질 및 뼈 사알로프로테인으로 구성된다. 골격의 뼈는 수명에 걸쳐 별도의 중심에서 개조를 이행한다. 이들 중심 또는 개조 단위는 뼈 흡수상과 그에 이은 뼈 대체상으로 구성되는 주기를 이행한다.
뼈 흡수는 조혈 계통의 다핵 세포인 파골세포에 의해 수행된다. 파골세포는 뼈 표면에 부착되어 밀착 봉합 대역을 형성하고, 이들의 정상 (즉, 흡수) 표면에서 넓은 막 주름을 형성한다. 이는 주름진 막에서 양성자 펌프에 의해 산성화되는 뼈의 표면에 밀폐된 세포외 부분을 형성하고, 파골세포가 단백 분해 효소를 분비한다. 낮은 pH의 부분은 뼈 표면에서 수산화인회석 결정을 용해시키는 한편, 단백 분해 효소는 단백질 매트릭스를 분해한다. 이 경우, 흡수 열공 또는 소와를 형성한다. 주기 중 상기 단계의 끝에서, 골아 세포는 새로운 단백질 매트릭스 상에 놓이고, 이는 무기질화된다. 골다공증 및 파제트병을 비롯한 여러 질병 상태에서, 뼈 흡수와 형성의 정상적인 균형이 파괴되고 각 주기에서 뼈의 실질적인 손실이 발생한다. 궁극적으로, 이는 뼈의 약화를 초래하고 최소한의 외상에도 골정의 위험을 초래할 수 있다.
여러 문헌들은 시스테인 프로테아제 억제제가 파골세포가 매개된 뼈 흡수를 억제하는 데 효과적이라는 것을 설명하였으며, 이는 뼈 흡수에서 시스테인 프로테아제가 필수적인 역할을 한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365]는 쥐 뼈 기관 배양 시스템에서 일련의 프로테아제 억제제를 개시하고 시스테인 프로테아제(예를 들면, 류펩틴, Z-Phe-Ala-CHN2)의 억제제는 뼈의 재흡수를 막는 반면, 세린 프로테아제 억제제는 비효율적이었다고 제안하고 있다. 문헌 [Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441]은 칼슘 부족 식이요법 상태인 쥐의 혈청 칼슘에서 급속한 변화로 측정하였을 때, E-64 및 류펩틴은 또한 생체 안에서 뼈 재흡수를 막는데 효과적이다고 개시하고 있다. 문헌 [Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433]은 시트타틴, 내생 시스테인 프로테아제 억제제는 쥐 두개관에서 PTH 자극 뼈 재흡수를 막는다고 개시하고 있다. 문헌 [Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118, 및 Everts, et all., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221]과 같은 다른 연구에서 시스테인 프로테아제 활성과 뼈 재흡수 사이의 상호 관계를 보고하고 있다. 문헌 [Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 및 Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129]은 정상 상태에서 카텝신 K(또한, 카텝신 O라 칭함), 시스테인 프로테아제는 이들 세포에 존재하는 주요 시스테인 프로테아제일 수 있는 파골세포에서 풍부하게 발현된다고 개시하고 있다.
파골세포에서 카텝신 K의 풍부한 선택적인 발현은 이 효소가 뼈 재흡수을 위해 필수적이라는 것을 강하게 제시한다. 따라서, 카텝신 K의 선택적인 억제는 이로 제한하는 것은 아니나, 골다공증, 파제트병, 악성과칼슘혈증, 및 대사성 골질환을 포함하는 과도한 뼈 손실로 인한 질병에 대한 효과적인 처리법을 제공할 수 있다. 카텝신 K 정도는 골관절염 활액의 연골흡수세포를 상승시키는 것이 또한 증명되었다. 따라서, 카텝신 K의 선택적인 억제는 또한 이로 제한하는 것은 아니나, 골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함하는 과도한 연골 또는 매트릭스 분해의 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 전이 종양 세포는 또한 전형적으로 주위 매트릭스를 분해시키는 단백질 효소를 높은 수치로 발현시킨다. 따라서, 카텝신 K의 선택적인 억제는 또한 특정한 종양 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
문헌 [Palmer, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3193]은 카텝신 B, L, S, O2 및 크루자인(cruzain)과 같은 시스테인 프로테아제를 비가역적으로 억제하는 특정 비닐 술폰을 개시하고 있다. 알데하이드, 니트릴, a-케토카르보닐 화합물, 할로메틸 케톤, 디아조메틸 케톤, (아실옥시)메틸 케톤, 케토메틸술포늄 염 및 에폭시 숙시닐 화합물과 같은 기타 분류의 화합물은 또한 시스테인 프로테아제를 억제하는 것으로 보고되고 있다. 펩타이드 모방체로서 아자티드 (폴리아실히드라지드)의 합성이 최근에 문헌 [Han and Janda, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2539]에 개시되었다.
N-페닐-N'-(2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)히드라지드 및 그의 N-(2,4-디니트로페닐)유도체의 합성이 문헌 [Afridi, A., et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1976, 3, 315-20]에 기재되어 있다. 문헌 [Benko, A., et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 1968, 717, 148-53]은 N-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-N'-[2-(4-피리디닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제법을 개시하고 있다.
따라서, 구조적으로 다양한 종류의 시스테인 프로테아제 억제제가 인정되고 있다. 그러나, 이들 공지된 억제제는 다양한 결점이 있기 때문에 동물, 특히 인간에 치료제로서 사용하기에 적당하다고 생각되지 않는다. 이들 결점으로는 선택성의 부족, 세포 파괴, 부족한 용해도 및 지나치게 빠른 혈장 제거가 있다. 따라서, 카텝신, 특히 카텝신 K를 포함한, 프로테이제, 특히 시스테인 프로테아제의 병적 수준에 의한 병의 치료 방법 및 이러한 방법에 유용한 신규 억제 화합물이 요구되고 있다.
본 발명자들은 프로테아제 억제제, 더욱 구체적으로는 카텝신 K의 억제제인 신종 헤테로시클로케토히드라지드 화합물을 발견하였다.
<발명의 요약＞
본 발명의 목적은 헤테로사이클케토히드라지드 프로테아제 억제제, 구체적으로 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더욱 구체적으로 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더더욱 구체적으로 파파인의 상위 그룹인 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더더욱 구체적으로 카텝신 그룹의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 구체적으로 카텝신 K를 억제하고, 상기 프로테아제의 활성을 변화시켜 치료적으로 개질될 수 있는 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 질병의 병변이 프로테아제, 구체적으로는 시스테인 및 세린 프로테아제, 더욱 구체적으로는 시스테인 프로테아제, 더욱더 구체적으로는 파파인 상위 그룹의 시스테인 프로테아제, 더더욱 구체적으로는 카텝신 그룹의 시스테인 프로테아제, 가장 구체적으로는 카텝신 K를 억제함으로서 치료적으로 변화될 수 있는 질병의 치료 방법을 제공한다.
구체적인 측면에서, 본 발명의 화합물은 골다공증과 같은 뼈 손실로 인한 질병, 및 치은염 및 치주염과 같은 잇몸 질환, 또는 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같은 과도한 연골 또는 매트릭스 분해에 의한 질병의 치료에 특히 유용한다.
본 발명은 헤테로사이클케토히드라지드 프로테아제 억제제, 구체적으로 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더욱 구체적으로 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더더욱 구체적으로 파파인의 상위 그룹인 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더더욱 구체적으로 카텝신 그룹의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 구체적으로 카텝신 K를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 시스테인 프로테아제가 연루된 질병, 특히 뼈 또는 연골의 과잉 손실로 인한 질병 (예, 골다공증), 치주염 및 관절염에 특히 유효하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, L은 C2-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, CH(R4)NR5R6, CH(R4)Ar, CH(R4)OAr' 또는 NR4R7이고,
Ar은 선택적으로 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 2개의 C1-6알킬 기들은 합하여 포화 또는 불포화되고 Ar 고리에 융합된 5-7원의 고리를 형성할 수 있다. Ph는 선택적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
Ar'는 선택적으로 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. Ph는 선택적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 2개의 C1-6알킬 기들이 합하여 포화 또는 불포화되고 Ar' 고리상에 융합된 5-7원의 고리를 형성할 수 있다.
Het는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자와 탄소원자로 구성되고, 여기서 질소 및 황 이종원자는 선택적으로 산화될 수 있으며 질소 이종 원자가 선택적으로 사량체화될 수 있는 포화 또는 불포화된 안정한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 안정한 7- 내지 10-원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 상기 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 이종원자 또는 탄소원자에 부착되어 안정한 구조를 형성하고, 선택적으로 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9및 CO2R'로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환될 수 있다. 2개의 C1-6알킬 기들이 합하여 포화 또는 불포화되고 Het 고리상에 융합된 5-7원의 고리를 형성할 수 있다. Ph가 선택적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 바람직하게는 상기 헤테로고리는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤족사졸릴, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 고리로 구성되는 군으로부터 선택된다.
W는 C(O), SO2이고,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, O, S 또는 CR10이되,
단, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 이종원자이고 X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이거나, 또는 X, Y 및 Z 중 하나는 C=N, C=C 또는 N=N이고 나머지 2개는 CR10또는 N이되, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고,
는 5-원의 헤테로고리 중의 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
R', R1, R2, R5, R8, R9, R10및 R12는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고,
R3은 C3-6알킬, Ar, Het, CH(R11)Ar, CH(R11)OAr, NR11R12, CH(R11)NR12R13또는이고,
R4, R11및 R15는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고,
R7은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고, R4및 R7이 합하여 선택적으로 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ar-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9및 O(CH2)1-6NR8R9중 1-4개로 독립적으로 치환된 3-7원의 모노시클릭 또는 7-10원의 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R6및 R13은 R14, R14C(O), R14C(S), R14OC(O) 또는 R14OC(O)NR9CH(R15)(CO)이고,
R14은 C1-6알킬, C2-6알케닐, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이다.
Z가 N이고, X가 S이고 Y가 CH(티아졸로)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. W가 C(O)인 화합물이 보다 바람직하다. R1및 R2가 H인 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, R3이 아래 화학식으로 정의되는 것인 화합물이 바람직하다.
상기 식에서, R16은 H 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 H 또는 Me이고,
R17은 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C3-11시클로알킬, 바람직하게는 n-프로필, 이소-프로필, 이소-펜틸, t-부틸메틸, 시클로프로필메틸, 이소-부틸, n-부틸 또는 알릴이고,
R18은 C3-6알킬, OC3-6알킬, Ar, Het, O(CH2)0-3Ar 또는 O(CH2)0-3Het, 바람직하게는 2-피리디닐메톡시, 3-피리디닐메톡시, 4-피리디닐메톡시, t-부톡시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 4-t-부톡시카르보닐벤질옥시, 4-카르복시벤질옥시, 3-t-부톡시카르보닐벤질옥시, 3-카르복시벤질옥시, 2-메틸-3-피리디닐메톡시, 6-메틸-3-피리디닐메톡시, 벤질옥시, 2-퀴놀리노, 3-퀴놀리노, 4-퀴놀리노, 5-퀴놀리노, 6-퀴놀리노, 7-퀴놀리노, 8-퀴놀리노, 1-이소퀴놀리노, 3-이소퀴놀리노, 피페리디닐, 4-메틸피페리디닐, 4-메틸이미다졸-5-일, N-벤질-피롤리디닐, N-메틸-피롤리디닐, 1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일, 1-피페라지닐, 3-(2-피리딜)벤질, 2-메틸-3-피리디닐, 2-메틸-4-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 4-디메틸아미노벤질옥시, 4-(4-모르폴리노메틸)페닐, 5-히드록시메틸이미다졸-4-일, 5-부틸-2-피리디닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-(1,8-나프티리디닐) 또는 3,4-디메톡시페닐이다.
또한, Z가 N이고, X가 S이고 Y가 CH(티아졸로)이고, W가 C(O)이고, R1및 R2가 H이고, L이 4-(시스-2,6-디메틸)-4-모르폴리닐, N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노, 4-메틸-1-나프틸, N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노, 1-나프틸, 5-아세나프틸, N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노, N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노, 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노), N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노, N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노, 2-메톡시-1-나프틸, 2-벤질옥시페닐, 2-벤질옥시-1-나프틸, 9-펜안트레닐, 9-안트라세닐, 페닐, 2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐, 2-(4-카르복시벤질옥시)페닐, N-시클로프로필아미노, 8-퀴놀리노, N,N-비스-(시클로프로필메틸)아미노, 4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸 또는 1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸인 화학식 I의 화합물이 더더욱 바람직하다.
아래의 화합물들이 본 발명의 특히 바람직한 양태이다.
N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(5-아세나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노)]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜트-4-에노일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드;
N-[N-(2-메틸프로필)-N-(3-페닐페닐)카르바모일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(2-메톡시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(9-펜안트레닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(9-안트라세닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(L-류신일)]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N,N-비스-(2-메틸프로필)카르바모일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(2-페닐티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-()-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
N-[N-(3-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸피페리딘카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질-L-프롤리닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[4-메틸-2-(3-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(2-벤족사졸릴)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]옥사졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[4-메틸-2-(4-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일)-N'-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리닐-L-류신일)히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-메틸-L-프롤리닐-L-류신일)히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-[4-(4-모르폴리노메틸)벤조일]-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-알릴글리시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-알릴글리시닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-시클로프로필알라닐)히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-알릴글리시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-알릴글리시닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'[-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르류신일)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)히드라지드;
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-히드록시메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)글리시닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-피콜리노일-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
(1S,1'S)-N,N'-비스-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N,N'-비스-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[2-(1,8-나프티리디노일)]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드; 및
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드.
본 발명은 가장 바람직한 화합물들의 아래의 화합물들이다.
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(5-아세나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)-N'-[2-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노)]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(9-펜안트레닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸)-4-일카르보닐]-N'-(-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-()-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
N-[N-(3-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸피페리딘카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]옥사졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[3-(2-피리딜)페닐아세틸-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리닐-L-류신일)히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-메틸-L-프롤리닐-L-류신일)히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-[4-(4-모르폴리노메틸)벤조일]-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-(N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-알릴글리시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-알릴글리시닐)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-시클로프로필알라닐)히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-알릴글리시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-알릴글리시닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'[-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르류신일)히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르류신일)히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-히드록시메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-글리시닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
(1S,1'S)-N,N'-비스-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
N,N'-비스-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-[2-(1,8-나프티리디노일)]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-류신일]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드; 및
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드.
정의
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화물, 착화합물 및 프로드럭을 포함한다. 프로드럭이란 생체내에서 화학식 I에 해당하는 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유결합된 화합물들을 일컫는다. 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 경우, 이러한 이성질체, 또는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 이성질체의 모든 형태들을 포함한다. 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물들은 거울상이성질체가 풍부한 라세미체 혼합물로 사용될 수 있거나, 라세미체 혼합물은 공지의 기술로 분리될 수 있고 개별적인 거울상이성질체를 단독으로 사용할 수 있다. 화합물이 불포화된 탄소-탄소 이중결합을 가지는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체들은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 화합물들이 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 동등하거 존재하든 하나의 형태가 우세하게 존재하든 간에 본 발명의 속하는 것으로 여겨진다.
화학식 I 또는 그의 모든 하위 화학식에서 임의의 1회 발생시의 임의의 치환체의 의미는 다른 언급이 없는한, 그의 독립적인 의미, 또는 임의의 다른 발생시의 임의의 다른 치환체의 의미이다.
본 명세서에서는 펩티드 및 화학 분야에서 통상적으로 사용된 약어 및 부호를 사용하여 본 발명의 화합물을 기재하였다. 일반적으로 아미노산 약어들은 문헌 [Eur. J. Biochem., 158, 9(1984)]에 기재된 것과 같은 생화학 명명법의 IUPAC-IUB 조인트 커미션 (Joint Commission)에 따른다. 본 명세서에서 사용된 "아미노산"이란 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 D- 또는 L-이성질체를 일컫는다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6알킬"이란 치환 및 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 그의 단순 지방족 이성질체를 포함하는 것이다. 임의의 C1-6알킬 기는 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐, SR' (여기서, R'은 C1-6알킬임), OR', N(R')2, C(O)N(R')2, 카르바밀 또는 C1-4알킬로 독립적으로 치환될 수 있다. C0알킬은 잔기 중에 알킬기가 존재하지 않음을 의미한다. 따라서, Ar-C0알킬은 Ar과 같다.
본 명세서에서 사용된 "C3-11시클로알킬"이란 치환 또는 비치환된 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸을 포함하는 의미이다. 치환된 경우, 치환체들은 상기 "C1-6알킬"로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 "C2-6알케닐"이란 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된 탄소 원자수 2 내지 6개의 알킬기를 의미한다. C2-6알케닐이란 에틸렌, 1-프로펜, 2-프로펜, 1-부텐, 2-부텐, 이소부텐 및 수개의 이성질체 펜텐 및 헥센을 포함한다. 시스 및 트랜스 이성질체가 모두 포함된다.
"C2-6알키닐"이란 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 삼중 결합으로 대체된 탄소 원자수 2 내지 6개의 알킬기를 일컫는다. C2-6알키닐은 아세틸렌, 1-프로핀, 2-프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 3-부틴, 및 펜틴 및 헥신의 단순 이성질체들을 포함한다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 일컫는다.
"Ar" 또는 "아릴" 또는 "Ar'" 또는 "아릴'"는 선택적으로 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 일컫는다. 2개의 C1-6알킬 기들은 합하여 포화 또는 불포화되고 Ar 고리에 융합된 5-7원의 고리를 형성할 수 있다. Ph는 선택적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "Het" 또는 "헤테로시클릭"은 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자와 탄소원자로 구성되고, 여기서 질소 및 황 이종원자는 선택적으로 산화될 수 있으며 질소 이종 원자가 선택적으로 사량체화될 수 있는 포화 또는 불포화된 안정한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 안정한 7- 내지 10-원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 상기 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 이종원자 또는 탄소원자에 부착되어 안정한 구조를 형성하고, 선택적으로 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9및 CO2R'로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환될 수 있다. 2개의 C1-6알킬 기들이 합하여 포화 또는 불포화되고 Het 고리상에 융합된 5-7원의 고리를 형성할 수 있다. Ph가 선택적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 상기 헤테로고리의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤족사졸릴, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 고리가 있다.
"HetAr" 또는 "헤테로아릴"이란 적절한 방향족인 상기 Het에 대한 정의에 포함되는 임의의 헤테로시클릭 잔기, 예컨대 피리딘을 의미한다.
본 명세서에서 특정 라디칼 기는 약칭된다. t-Bu는 삼차 부틸 라디칼을 일컫고, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 일컫고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 일컫고, Ph는 페닐 라디칼을 일컫고, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 일컫는다.
본 명세서에서는 특정 시약을 약칭하였다. EDC는 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드를 일컫는다. HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸을 일컫고, DMF는 디메틸 포름아미드를 일컫고, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 일컫고, 라웨손 (Lawesson) 시약은 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드를 일컫고, NMM은 N-메틸모르폴린을 일컫고, TFA는 트리플루오로아세트산을 일컫고 THF는 테트라히드로푸란을 일컫는다.
제조 방법
X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 N이고 L이 NR4R7인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다.
a) R4NH2, Py, CH2Cl2; b) LiAlH4, THF; c) i. Cl2CS, Py, CH2Cl2; ii. NH3, MeOH 또는 I. PhCONCS, CHCl3; ii. K2CO3, MeOH, H2O; d) EtO2CCOCH2Br, EtOH; e) H2NNH2·H2O, EtOH; f) R3CO2H, EDC·HCl, 1-HOBT, DMF 또는 R11R12NCOCl, Et3N, CH2Cl2(여기서, W는 C(O)), 또는 R3SO2Cl, NMM, CH2Cl2(여기서, W는 SO2); g) R4NH2, CH2Cl2; h) LiAlH4, Et2O; j) Na(OAc)3BH, CH2Cl2.
산 클로라이드 (예컨대, 클로로프로판카르보닐 클로라이드 또는 이소부티릴 클로라이드) (반응식 1의 화합물 1)을 비양성자성 용매 (예, 메틸렌 클로라이드) 중에서 일차 아민 (예, 아닐린, 시클로프로필아민, 이소부틸아민 또는 프로필아민) 및 피리딘으로 처리하여 반응식 1의 화합물 2를 생성하고, 이를 THF 중에서 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 반응식 1의 화합물 3을 생성한다. 별법으로, 반응식 1의 화합물 3은 알데히드 (예, 시클로프로필카르복스알데히드 또는 이소부티르알데히드) (반응식 1의 화합물 8)을 메틸렌 클로라이드 중에서 아민 (예, 시클로프로필아민)으로 처리하여 반응식 1의 화합물 9를 제조하고 이를 환원제 (에테르 중의 수소화알루미늄리튬 또는 메틸렌 클로라이드 중의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 처리하여 제조된다. 반응식 1의 화합물 3을 메틸렌 클로라이드 중에서 티오포스겐 및 피리딘으로 처리한 다음, 메탄올 중에서 암모니아로 처리하여 반응식 1의 화합물 4를 생성한다. 별법으로, 반응식 1의 화합물 4는 반응식 1의 화합물 3을 벤조일 이소티오시아네이트로 처리한 다음, 메탄올/물 중에서 중간체 벤조일 티오우레아를 탄산칼슘으로 처리하여 제조된다. 반응식 1의 화합물 4를 에탄올 중에서 히드라진 수화물로 처리하여 반응식 1의 화합물 5를 생성한다. 반응식 1의 화합물 5를 비양성자성 용매 (예, DMF) 중에서 카르복실산 (예, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, 4-메틸-2-(3-페닐페닐)펜트-4-에노산, 4-메틸-2-(3-페닐페닐)펜타노산, N-t-부톡시카르보닐-L-류신, N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신, N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신, N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌 및 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌) 및 펩티드 커플링제 (예, EDC·HCl/1-HOBT)로 처리하거나 메틸렌 클로라이드 중에서 카르바모일 클로라이드 (예, N,N-디이소부틸카르바모일 클로라이드) 및 트리에틸아민으로 처리하여 반응식 1의 화합물 6을 생성한다.
a) 티오우레아, EtOH; b) i. NaNO2, 16% 수성 HBr; ii. CuBr, 16% 수성 HBr; iii. HBr (촉매), EtOH; c) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, NaHCO3, 톨루엔, EtOH, H2O; d) H2NNH2·H2O, EtOH; e) R3CO2H, EDC·HCl, 1-HOBT, DMF (여기서, W는 C(O)), 또는 R3SO2Cl, NMM, CH2Cl2(여기서, W는 SO2).
X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 N이고 N이 Ar 또는 Het인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다. 에틸 브로모피루베이트 (반응식 2의 화합물 1)을 환류 에탄올 중에서 티오우레아로 처리하여 반응식 2의 화합물 2를 생성하고, 이를 16% 수성 HBr 중에서 질산나트륨 및 브롬화구리(I)로 연속 처리하고, 생성물을 촉매량의 HBr이 있는 에탄올 중에서 가열하여 반응식 2의 화합물 3을 생성한다. 이 물질을 환류 톨루엔/에탄올/물 중에서 아릴 보론산 (예, 2-벤질옥시페닐보론산, 1-나프틸보론산, 4-메틸-1-나프틸보론산, 5-아세나프틸보론산, 2-메톡시-1-나프틸보론산, 2-메톡시메톡시-1-나프틸보론산, 9-안트라세닐보론산, 9-펜안테닐보론산, 2-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시)페닐보론산, 4-메톡시메톡시나프틸보론산 또는 8-퀴놀린보론산), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄산나트륨으로 처리하여 반응식 2의 화합물 4를 생성하였다. 반응식 2의 화합물 4를 에탄올 중에서 히드라진 수화물로 처리하여 반응식 2의 화합물 5를 생성하고, 이를 비양성자성 용매 (예, DMF) 중에서 카르복실산 (예, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-벤질옥시카르보닐-L-류신, 4-메틸-2-(3-페닐페닐)펜타노산, 4-메틸-2-(3-페녹시페닐)펜타노산, 4-메틸-2-(4-페녹시페닐)펜타노산, N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-노르발린, N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신, N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신, N-(4-디메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신, N-(8-퀴놀리노일)-L-류신, N-(8-퀴놀리노일)글리신, N-t-부톡시카르보닐-L-알릴글리신, N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신, N-t-부톡시카르보닐-L-노르발린, N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌, N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌) 및 펩티드 커플링제 (예, EDC·HCl/1-HOBT)로 처리하거나 메틸렌 클로라이드 중에서 카르바모일 클로라이드 (예, N-이소부틸-N-페닐카르바모일 클로라이드) 및 트리에틸아민으로 처리하여 반응식 2의 화합물 6 (여기서, W는 C(O))을 생성하였다. W가 SO2인 경우, 반응식 2의 화합물 5를 메틸렌 클로라이드 중에서 해당 술포닐 클로라이드, R3SO2Cl 및 n-메틸모르폴린 (NMM)으로 처리하였다.
X가 S이고, Y가 CH이고 Z가 N인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다.
a) i-BuOCOCl, NMM, NH3, THF; b) 라웨손 시약, THF; c) i. EtO2CCOCH2Br; ii. TFAA, Py, CH2Cl2; d) H2NNH2·H2O, EtOH; e) R3CO2H, EDC·HCl, 1-HOBT, DMF (여기서, W는 C(O)), 또는 R3SO2Cl, NMM, CH2Cl2(여기서, W는 SO2).
카르복실산 (예, N-벤질옥시카르보닐-L-류신) (반응식 3의 화합물 1)을 THF 중에서 이소부틸 클로로포르메이트, N-메틸모르폴린 및 암모니아로 처리하여 반응식 3의 화합물 2로 전환시킨다. 반응식 3의 화합물 2를 THF 중에서 라웨손 시약으로 처리하여 반응식 3의 화합물 3인 티오아미드를 생성한다. 이 물질을 a-케토에스테르로 축합시켜 티아졸로 전환시키고 메틸렌 클로라이드 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 반응식 3의 화합물 4를 생성하고 이를 히드라진 일수화물로 처리하여 반응식 3의 화합물 5로 전환시킨다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예, DMF) 중에서 카르복실산 (예, (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르복시티아졸-2-일)-3-메틸부탄) 및 펩티드 커플링제 (예, EDC·HCl/1-HOBT)로 처리하여 반응식 3의 화합물 6 (여기서, W는 C(O))을 생성한다. W가 SO2인 경우, 반응식 3의 화합물 5은 해당 술포닐 클로라이드, R3SO2Cl 및 n-메틸모르폴린 (NMM)으로 처리된다.
a) TFA; b) R14CO2H, EDC·HCl, 1-HOBT, DMF.
X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 N이고 R3가 CH(R11)NR12R13(여기서, R13이 R14CO임)인 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다. 반응식 4의 화합물 1을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 반응식 4의 화합물 2를 생성한다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예, DMF) 중에서 카르복실산 (예, 피라진카르복실산, 피콜린산, 2-퀴놀린카르복실산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7-퀴놀린카르복실산, 8-퀴놀린카르복실산, 1-이소퀴놀린카르복실산, 3-이소퀴놀린카르복실산, N-메틸피페리딘카르복실산, 4-메틸이미다졸-5-카르복실산, N-벤질프롤린, N-메틸프롤린, 1-벤질-5-메틸이미다졸-4-카르복실산, 6-메틸니코틴산, 2-메틸니코틴산, 2-메틸이소니코틴산, 4-디메틸아미노메틸벤조산, 4-(4-모르폴리노)벤조산, 5-히드록시아미노메틸벤조산, 4-(4-모르폴리노)벤조산, 5-히드록시메틸이미다졸-4-카르복실산, 5-부틸피콜린산 또는 4-플루오로벤조산) 및 펩티드 커플링제 (예, EDC·HCl/1-HOBT)로 처리하여 반응식 4의 화합물 3을 생성한다.
본 발명에서 사용된 출발 물질은 시판되는 아미노산이거나 당업계의 숙련자들에게 잘 알려진 일반법에 의해 제조되고, [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscience에서 출간)] 등의 표준 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명에서 아미드 결합을 형성하기 위한 커플링 방법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다. 문헌 [Bodansky 등, THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284(1979); 및 J.M. Stewart and J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2판, Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984]에 개시된 펩티드 합성법이 일반적으로 상기 기술을 설명하며 이 문헌들을 참고로 본 명세서에 도입한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성법은 반응성 관능기를 마스킹하거나 원치않는 부반응을 최소화하기 위해 종종 보호기를 사용한다. 이러한 보호기는 문헌 [Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley ＆ Sons, New York (1981)]에 기재되어 있다. "아미노 보호기"란 용어는 당업계에 공지되어 있는 Boc, 아세틸, 벤조일, Fmoc 및 Cbz 기 및 이들의 유도체를 일컫는다. 보호 및 보호기 제거 방법, 및 다른 잔기를 가진 아미노 보호기의 치환은 잘 알려져 있다.
화학식 I의 화합물의 산부가염은 모 화합물 및 과량의 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산으로부터 적합한 용매 중에서 표준 방법으로 제조된다. 특정 화합물은 분자내 염 또는 허용될 수 있는 양쪽성 이온을 형성한다. 양이온성 염은 모 화합물을 과량의 적절한 양이온을 함유하는 알칼리 시약, 예컨대 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드, 또는 적절한 유기 아민으로 처리하여 제조된다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +와 같은 양이온은 제약적으로 허용간으한 염에 존재하는 양이온의 구체적인 예이다. 할로겐화물, 황산염, 인산염, 알카노에이트 (예, 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트), 벤조에이트 및 술포네이트 (예, 메실레이트)는 제약적으로 허용가능한 염에 존재하는 음이온의 예이다.
또한 본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 의약의 제조에 사용될 수 있다. 상술한 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 용액제 또는 비경구 투여용 동결건조 분말로 제제화될 수 있다. 분말은 사용하기 전에 적합한 희석제 또는 기타 제약적으로 허용가능한 담체를 가하여 재구성될 수 있다. 액상 제제는 완충 처리되고, 등장성인 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 일반적으로 등장성 염수, 수중의 표준 5% 덱스트로스 또는 완충 처리된 아세트산나트륨 또는 아세트산암모늄 용액이다. 이러한 제제는 비경구 투여에 특히 적합하지만, 경구 투여에 사용하거나 흡입용으로 계량 투여량 흡입기 또는 분무기에 담길 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 가하는 것이 바람직하다.
별법으로, 이들 화합물들은 경구 투여용으로 캡슐화되거나, 정제화되거나 에멀젼 또는 시럽으로 제제화될 수 있다. 제약적으로 허용가능한 고상 또는 액상 담체는 조성물을 강화시키거나 안정화시키기 위해, 또는 조성물의 제조를 손쉽게 하기 위해 첨가될 수 있다. 고상 담체로는 전분, 락토스, 황산칼슘이수화물, 백도토, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아라비아 고무, 아가 또는 젤라틴이 있다. 액상 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 또는 물이 있다. 또한 담체는 단독이거나 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방성 물질을 포함한다. 고상 담체의 양은 다양할 수 있으나, 바람직하게는 단위 투여량 당 약 20 ㎎ 내지 1 g 사이일 것이다. 제약 조성물은 밀링, 믹싱, 과립화 및 필요할 경우, 정제를 위한 압착; 또는 밀링, 믹싱 및 경질 젤라틴 캡슐제를 위한 충전을 포함하는 통상의 제약 기술로 제조된다. 액상 담체를 사용할 경우, 조성물은 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 직접 경구 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
직장 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 혼합되어 좌약으로 성형된다.
본 발명의 이용성
화학식 I의 화합물은 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제, 보다 구체적으로 시스테인 프로테아제 억제제, 더더욱 구체적으로 파파인 상위 군의 시스테인 프로테아제 억제제, 보다 더 구체적으로 카텝신군의 시스테인 프로테아제 억제제, 가장 구체적으로 카텝신 K의 억제제로 유용하다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제약 조성물 및 제제를 비롯한 상기 화합물의 유용한 조성물 및 제제를 제공한다.
본 발명은 주폐포자충, 트립사노마 크루지 (trypsinoma curzi), 트립사노마 브루세이 (trypsinoma brucei) 및 트리티디아 푸사쿨라타 (Crithidia fusiculata); 및 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 이염백질이영양증, 근육이영양증, 근위축증을 비롯한 시스테인 프로테아제가 연루된 질병, 및 특히 카텝신 K가 연루된 질병, 가장 구체적으로 과잉의 뼈 또는 연골 손실 (예, 골다공증), 잇몸 질환 (예, 치은염 및 치주염), 관절염 (예, 골관절염 및 류마트스성 관절염), 파제트병; 악성 과칼슘혈증, 및 대사성 골질환의 치료에 유용하다.
또한, 전이성 종양 세포도 통상 주변 매트릭스를 분해하는 단백 분해 효소를 높은 수준으로 발현시키고, 특정 종양 및 대사성 이상증식도 본 발명의 화합물에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.
또한, 본 발명은 병적 수준의 프로테아제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제, 더욱 구체적으로 시스테인 프로테아제, 더더욱 구체적으로 파파인 상위 군의 시스테인 프로테아제, 보다 더 구체적으로 카텝신군의 시스테인 프로테아제로 인한 질병의 치료를 필요로 하는 동물, 특히 포유동물, 가장 구체적으로 사람에게 본 발명의 화합물 또는 이의 혼합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 특히 병적 수준의 카텝신 K로 인한 질병의 치료를 필요로 하는 동물, 특히 포유동물, 가장 구체적으로 사람에게 본 발명의 화합물 또는 이의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다. 당업계의 숙련자들은 "유효량"이란 용어가 목적 효소의 억제에 의해 목적 효소 (예, 카텝신 K)의 상기 병적 수준으로 인해 유발된 임상적으로 원치않는 발병 (예, 골다공증의 경우, 부숴지기 쉽거나 약화된 뼈)을 완화하거나 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 이의 혼합물의 양을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 특히 주폐포자충, 트립사노마 크루지, 트립사노마 브루세이 및 트리티디아 푸사쿨라타; 및 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 이염백질이영양증, 근육이영양증, 근위축증을 비롯한 시스테인 프로테아제가 연루된 질병, 및 특히 카텝신 K가 연루된 질병, 가장 구체적으로 과잉의 뼈 또는 연골 손실 (예, 골다공증), 잇몸 질환 (예, 치은염 및 치주염), 관절염 (예, 골관절염 및 류마트스성 관절염), 파제트병; 악성 과칼슘혈증, 및 대사성 골질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동물, 특히 포유동물, 가장 구체적으로 사람에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물의 유효량을 단독으로 또는 다른 뼈 흡수 억제제 (비스포스포네이트 (즉, 알렌드로네이트), 호르몬 대체 요법, 항에스트로겐 또는 칼시토닌)와의 병행하여 투여하는 것을 포함하는 골다공증의 치료 방법 또는 뼈 손실의 억제 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 동화제 (예, 뼈 모르포겐 단백질, 이프로프라본)를 사용한 치료는 는 뼈 손실의 예방 또는 뼈 질량의 증가에 사용될 수 있다.
급성 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물의 비경구 투여가 바람직하다. 물 또는 일반 염수 중의 5% 덱스트로스 용액 중의 화합물 또는 적합한 부형제를 가진 유사한 제제의 정맥내 확산이 가장 효과적이지만, 근육내 볼루스 주사도 유용하다. 통상, 비경구 투여량은 카텝신 K를 억제하기 위한 유효 농도로 약물 농도를 플라스마 내에서 유지시키기 위해 약 0.01 내지 약 100 ㎎/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/kg일 것이다. 본 발명의 화합물은 약 0.4 내지 약 400 ㎎/kg/일의 총 일일 투여량을 이루기 위해 일일 1회 내지 4회 투여된다. 치료상 유효한 본 발명의 화합물의 정밀한 양 및 상기 화합물이 투여되는 최상의 경로는 치료 효과를 가지기에 필요한 농도와 제제의 혈중 농도를 비교하여 당업계의 숙련자들이 용이하게 결정한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 농도가 뼈 흡수를 억제하기에 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 모든 기타 치료 적응증을 이루기에 충분하도록 환자에게 경구 투여될 수도 있다. 통상, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 환자의 상태에 따라 약 0.1 내지 약 50 ㎎/kb의 경구 투여량으로 투여된다. 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 ㎎/kg이 바람직할 것이다.
본 발명에 따라 본 발명의 화합물을 투여한 경우, 허용되지 않는 독성 작용은 예상되지 않는다.
생물학적 분석
본 발명의 화합물은 여러 생물학적 분석 중 하나로 시험되어 소정의 약리학적 효과를 제공하기에 필요한 화합물의 농도를 결정할 수 있다.
카텝신 K 단백분해 촉매 활성
카텝신 K에 대한 모든 분석은 사람 재조합 효소를 사용하여 행하였다. 운동 상수의 결정을 위한 표준 분석 조건은 플루오로제닉 펩티드 기질, 통상 Cbz-Phe, Arg-AMC를 사용하였고, 20 mM 시스테인 및 5 mM EDTA를 함유하는 pH 5.5 100 mM 아세트산나트륨에서 측정하였다. 기질 원액은 분석시 20 μM 최종 기질 농도를 사용하여 DMSO에서 10 또는 20 mM의 농도로 제조하였다. 독립 실험은 이 농도의 DMSO가 효소 활성 또는 운동 상수에 영향을 끼치지 않음을 발견하였다. 모든 분석은 실온에서 행하였다. 생성물 플루오레슨스 (360 nM에서 여기, 460 nM에서 방출)는 퍼셉티브 바이오시스템스 사이토플루오르 (Perceptive Biosystems Cytofluor) II 형광 플레이트 판독기에서 관찰하였다. 생성물 진행 곡선은 AMC 생성물의 형성에 따라 20 내지 30분에 걸쳐 발생하였다.
억제 연구
진행 곡선법을 사용하여 효과적인 억제제를 평가하였다. 분석은 다양한 농도의 시험 화합물이 존재하는 상태에서 행하였다. 반응은 효소를 완충 처리된 억제제 및 기질의 용액에 가하여 개시되었다. 데이타 분석은 억제제가 존재하는 상태에서의 진행 곡선의 겉보기에 따른 2개 방법 중 하나에 따라 행하였다. 진행 곡선이 선형인 화합물의 경우, 겉보기 억제 상수 (Ki,app)를 수학식 1에 따라 계산하였다 (문헌 [Brandt 등, Biochemistry, 1989, 28, 140]을 참조).
상기 식에서, ν는 최대 속도가 Vm인 반응 속도이고, A는 미캘리스 (Michaelis) 상수 (Ka)를 가진 기질의 농도이고, I는 억제제의 농도이다.
진행 곡선이 시간-의존 억제의 하향 곡선을 보이는 화합물의 경우, 개별 설정의 데이타를 분석하여 수학식 2에 따라 κobs를 얻는다.
상기 식에서, [AMC]는 시간 (t)에 대해 형성된 생성물의 농도이고, ν0는 최기 반응 속도이고 νss는 최종 정속이다. 그 다음, κobs에 대한 값을 억제제 농도에 대한 일차 함수로서 분석하여 시간에 따른 억제를 나타내는 겉보기 2차 속도 상수 (κobs/억제제 농도 또는 κobs/[I])를 구하였다. 상기 운동 처리는 문헌 [Morrison 등, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201]에 기재되어 있다.
사람 파골세포 흡수 분석
파골세포종으로부터 유도된 세포 현탁액의 분취액을 액체 질소 저장소로부터 꺼내서, 37℃로 급속히 승온시키고 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)하여 RPMI-1640 배지에서 세척하였다. 배지를 빨아내고 무린 항-HLA-DR 항체로 대체하고, RPMI-1640 배지에서 1:3으로 희석하고 얼음에서 30분간 정온처리하였다. 세포 현탁액을 계속 혼합하였다. 세포를 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)하여 차가운 RPMI-1640으로 2회 세척한 다음, 멸균된 15 ㎖ 원심분리 튜브에 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 (Neubauer) 계수 챔버에서 헤아렸다.
염소 항마우스 IgG로 코팅된 충분한 자성 비드 (5/단핵세포)를 이들의 저장 보틀에서 제거하고 5 ㎖의 새로운 배지 (이것이 독성 아지드 방부제를 씻어냄)를 채웠다. 자석상의 비드를 동결 건조시켜 배지를 제거하고 새로운 배지로 채웠다.
비드를 세포와 혼합하고 현탁액을 얼음에서 30분간 정온처리하였다. 현탁액을 계속 혼합하였다. 비드-코팅된 세포를 자석상에서 동결건조시키고 잔류 세포 (파골세포가 많은 분획물)를 멸균된 50 ㎖ 원심분리 튜브에 따뤘다. 새로운 배지를 비드-코팅된 세포에 가하여 트랩된 모든 파골세포를 방출시켰다. 이 세척 공정을 10회 반복하였다. 비드-코팅된 세포를 버렸다.
파골세포를 대구경 일회용 플라스틱 패스쳐 피펫을 사용하여 시료를 챔버에 채우는 계수 챔버에서 헤아렸다. 세포를 원심분리하여 펠렛화하고 파골세포의 밀도를 10% 소혈청 및 중탄산나트륨 1.7 g/리터를 보충한 EMEM 배지에서 1.5x104/㎖로 조정하였다. 세포 현탁액 3 ㎖ 분취액 (처리당)을 15 ㎖ 원심분리 튜브에 따뤘다. 이들 세포를 원심분리로 펠렛화하였다. 각 튜브에 3 ㎖의 처리물을 가하였다 (EMEM 배지에서 50 μM으로 희석). 적절한 비히클 조절물, 양성 조절물 (100 μg/㎖로 희석된 87 MEM1) 및 동위원소 대조물 (10 μg/㎖로 희석된 IgG2a)를 모두 포함한다. 이 튜브를 37℃에서 30분간 항온처리하였다.
세포의 0.5 ㎖ 분취물을 48-월 플레이트에서 멸균 덴틴 슬라이스상에 접종하고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 각 처리를 4배로 스크린하였다. 슬라이스를 고온 PBS (10 ㎖/6개 웰 플레이트 중의 웰)의 6개에서 세척한 다음, 새로운 처리 또는 대조물에 두고 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 슬라이스를 인산염 완충 처리된 염수에서 세척하고 2% 글루타르알데히드 (0.2 M 소듐 카토딜레이트)에서 5분간 고정시켰다. 그 다음 슬라이스를 차가운 물로 세척하고 차가운 아세테이트 완충액/적색 석류석에서 4℃에서 5분간 배양하였다. 과잉한 완충액을 빨아내고, 슬라이스를 기류 건조시키고 물로 세척하였다.
TRAP 양성 파골세포를 광대역 현미경으로 계수하고 초음파로 상아질의 표면으로부터 제거하였다. 니콘/레이저텍 (Nikon/Lasertec) ILM21W 초점 공유 현미경을 사용하여 Pit 부피를 측정하였다.
종합
핵자기 공명 스펙트럼을 브루커 AM 250 또는 브루커 AC 400 스펙트로메터를 사용하여 각각 250 또는 400 MHz에서 기록하였다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사류테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 하향 ppm으로 나타낸다. NMR 약어는 다음과 같다. s=단일, d=이중, t=삼중, q=사중, m=다중, dd=쌍이중, dt=쌍삼중, app=겉보기, br=광폭. J는 헤르쯔 단위로 측정한 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 연속 웨이브 적외선 (IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머 683 적외선 스텍트로메터에서 기록하였고, 포리어 (Fourier) 트랜스폼 적외선 스펙트럼은 니콜렛 임팩트 (Nicolet Impact) 400 D 적외선 스텍트로메터에서 기록하였다. IR 및 FTIR 스펙트럼은 전송 방식으로 기록하였고, 밴드 위치는 역 파장수 (cm-1)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 급속 원자 충격 (FAB) 또는 전자선 (ES) 이온화 기술을 이용하는, VG 70 FE, PE Syx API III 또는 VG ZAB HF 기구에서 취하였다. 원소 분석은 퍼킨-엘머 240C 원소 분석기를 이용하여 얻었다. 융점은 토마스-후버 (Thomas-Hoover) 융점 장치에서 취하고 교정하지 않았다. 모든 온도는 ℃로 기록하였다.
아날테크 실리카 겔 (Analtech Silica Gel) GF 및 E. 머크 실리카 겔 (Merck Silica Gel) 60 G-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 플래시 및 중력 크로마토그래피를 모두 E. 머크 키젤겔 (Merck Kieselgel) 60 (230-400 메쉬) 실리카 겔에서 행하였다.
나타낸 바와 같이, 특정 물질들은 미국 위스콘신주의 밀워키에 소재한 알드리히 케미칼사 (Aldrich Chemical Co.), 미국 뉴저지주 사우스 플레인필드에 소재한 케미칼 다이나믹스사 (Chemical Dynamics Corp.) 및 미국 켄터키주 루이스빌에 소재한 어드밴스드 켐테크사 (Advanced Chemtech)로부터 구입하였다.
아래의 합성예에서, 온도는 섭씨 (℃) 단위이다. 다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 시중에서 구입하였다. 별도의 노력없이, 상기된 바를 이용하여 당업계의 숙련자들은 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 보인다. 이들 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
<실시예 1＞
N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노-N-벤조일티오우레아
시스-2,6-디메틸모르폴린 (1.40 g, 12.17 mmol, 1.5 ㎖)를 클로로포름 20 ㎖에 용해시키고 벤조일 이소티오시아네이트 (2.0 g, 12.17 mmol, 1.75 ㎖)를 가하였다. 실온에서 45분간 교반시킨 후, 이 용액을 농축시켜 노란색 고체로 된 표제 화합물 (3.94 g, 100%)을 생성하였다. MS(ESI): 279.2 (M+H)+.
b) 시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노티오우레아
실시예 1(a)의 화합물 (3.38 g, 12.17 mmol)을 메탄올 40 ㎖ 및 물 40 ㎖에 용해시키고, 탄산칼슘 (8.4 g, 60.84 mmol)을 가하고 이 용액을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 중탄산나트륨 및 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 베이지색 고체로 된 표제 화합물 (1.7 g, 80%)을 생성하였다. MS(ESI): 174.9 (M+H)+.
c) 에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트
실시예 1(b)의 화합물 (1.7 g, 9.74 mmol)을 가열하면서 에탄올 25 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸브로모피루베이트 (1.22 ㎖, 9.74 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에서 나누었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였고 합한 유기상을 포화된 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 생성하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:8, 그 다음 1:3)으로 용리하는 실리카 겔을 통과시켜 노란색 고체로 된 표제 화합물 (2.07 g, 79%)을 생성하였다. MS(ESI): 271.3(M+H)+.
d) N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
실시예 1(c)의 화합물 (2.07 g, 7.65 mmol)을 에탄올 25 ㎖에 용해시키고 히드라진 모노히드레이트 (3.7 ㎖, 76.56 mmol)를 가하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류에서 가열한 다음, 농축시켜 오렌지색 고체로 된 표제 화합물 (1.96 g, 100%)을 생성하였다. MS (ESI): 257.2 (M+H)+.
e) a-이소시아네이트-L-류신 메틸 에스테르
L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (25 g, 0.14 몰)을 메틸렌 클로라이드 450 ㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 피리딘 (43.5 g, 0.55 몰, 44.5 ㎖)을 가한 다음, 톨루엔 중의 포스겐 1.93 M 용액 (0.18 몰, 92.7 ㎖)을 서서히 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 N HCl 1400 ㎖ 및 얼음 900 ㎖에 부었다. 유기층을 0.5 N HCl 1400 ㎖ 및 얼음 900 ㎖로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 450 ㎖로 추출하고 합한 유기층을 포화 염수 1400 ㎖ 및 얼음 900 ㎖로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜 (56-58℃; 0.78 mmHg) 무색 액체로 된 표제 화합물 (20.4 g, 86%)을 제공하였다.1H NMR (250 MHz, CDCl3)d 4.04(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 1.92-1.72(m, 1H), 1.69-1.62(m, 2H), 0.96(d, 3H), 0.94(d, 3H).
f) N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르
톨루엔 30 ㎖ 중의 실시예 1(e)의 화합물 (5.10 g, 29.8 mmol) 및 4-피리딜카르비놀 (3.25 g, 29.8 mmol)로 된 용액을 에틸 아세테이트/헥산 3:1로 용리하는 230-400 메쉬 실리카 겔 250 g 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.86, 94%)을 생성하였다.1H NMR (250 MHz, CDCl3)d 8.59(d, 2H), 7.24(d, 2H), 5.33(d, 1H), 5.13(s, 3H), 4.40(dt, 1H), 3.75(s, 3H), 1.81-1.51(m, 3H), 0.96(d, 3H), 0.95(d, 3H).
g) N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
THF (7 ㎖) 중의 실시예 1(f)의 화합물 (1.98 g, 7.06 mmol)로 된 교반 용액에 물 7 ㎖에 이어 LiOH·H2O (325 ㎎, 7.76 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 물 10 ㎖에 재용해시키고 3N HCl 2.6 ㎖를 가하였다. 이 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (2.015 g, 6.44 mmol)를 수득하였다. MS(ESI):267.2(M+H)+.
h) N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
DMF 2.5 ㎖ 중의 실시예 1(g)의 화합물 (104 ㎎, 0.39 mmol)로 된 교반 용액에 실시예 1(d)의 화합물 (100 ㎎, 0.39 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (9.5 ㎎, 0.07 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 ㎎, 0.39 mmol)를 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 용액을 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중의 6% 메탄올)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로 된 표제 화합물 (125 ㎎, 51%)을 생성하였다. MS(ESI): 505.4(M+H)+.
<실시예 2＞
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-시클로프로필메틸 이소부티라미드
트리에틸아민 (1.53 g, 15.09 mmol, 2.1 ㎖) 및 이소부틸아민 (1.10 g, 15.09 mmol, 1.5 ㎖)를 메틸렌 클로라이드 15 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (1.58 g, 15.09 mmol, 1.4 ㎖)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 60 ㎖로 희석시키고 1M NaOH와 이어서 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고 건조시켜 베이지색 고체로 된 표제 화합물 (2.1 g, 100%)을 생성하였다. MS(ESI): 141.9 (M+H)+.
b) N-시클로프로필메틸 이소부틸아민
0℃로 냉각된 THF 중의 1M LiAlH4로 된 교반 용액 (11.3 ㎖, 11.3 mmol)을 THF 20 ㎖ 중의 실시예 2(a)의 화합물 (1.595 g, 11.3 mmol)로 된 용액에 20분간 서서히 가하였다. 완전히 가한 후, 얼음조를 제거하고 용액을 55℃에서 30분간 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 0.43 ㎖, 15% NaOH 수용액 0.43 ㎖ 및 물 1.29 ㎖로 켄칭시켰다. 고체를 여과 제거시키고 에테르로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 무색 액체로 된 표제 화합물 (1.15 g, 80%)을 생성하였다. MS(ESI): 128.0 (M+H)+.
c) N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐] -N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계 (a)에서 N-시클로프로필메틸 이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (60 ㎎, 31%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.3 (M+H)+.
<실시예 3＞
N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 히드로브로마이드
EtOH 640 ㎖ 중의 티오우레아로 된 교반 현탁액 (46.7 g, 0614 몰)에 에틸 브로모피루베이트 (120 g, 0.614 몰, 77.2 ㎖)를 서서히 가하였다. 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 냉장고에 두었다. 혼합물을 여과하고, 결정을 차가운 에탄올로 세척하고 기류 건조시켜 옅은 노란색 결정으로 된 생성물 (132.74 g, 85%)을 얻었다. MS(ESI): 172.9(M+H)+.
b) 2-브로모티아졸-4-카르복실산
0℃에서 16% HBr 수용액 400 ㎖ 중의 실시예 3(a)의 화합물로 된 교반 현탁액 (32.11 g, 0.127 몰)에 물 16 ㎖ 중의 NaNO2(9.11 g, 0.132 몰)로 된 용액을 가하였다. 35분간 교반한 후, CuBr(20.6 g, 0.144 몰)을 가하고, 추가로 16% HBr 수용액 150 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하고 즉시 여과하였다. 여액을 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체를 생성하였다. 이를 여과하여 수집한 고체와 합하고 더 정제하거나 특성화시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c) 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트
실시예 1(b)의 화합물을 1시간 동안 EtOH 1 리터에서 가열하고 여과시켰다. 여액에 48% 수성 HBr을 64 방울 가하였다. 24시간 동안 환류에서 교반한 후, 이 용액을 농축시키고 EtOAc 1리터에 재용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO31 리터, 염수 1 리터로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 목탄으로 탈색시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 옅은 노란색 고체 (16.95 g, 56%)를 생성하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 8.14(s, 1H), 4.46(q, 2H), 1.43(t, 3H).
d) 4-메틸-1-나프탈렌 보론산
-78℃에서 THF 5 ㎖ 중의 1-브로모-4-메틸나프탈렌 (1.0 g, 4.52 mmol)로 된 교반 용액에 N-부틸리튬 (1.8 ㎖, 4.52 mmol, 헥산 중의 2.5M)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (4.52 g, 22.6 mmol)를 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이 용액을 3N HCl과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 노란색 고체를 생성하고, 이를 헥산으로 세척하여 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.5 g, 59%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 9.35(d, 1H), 8.58(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.54(d, 1H), 2.82 (s, 3H).
e) 에틸 2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트
에탄올 4 ㎖ 및 톨루엔 4 ㎖ 중의 실시예 1(c)의 화합물 (0.30 g, 1.27 mmol), 실시예 1(d)의 화합물 (0.355 g, 1.91 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(0.059 g, 0.05 mmol)로 된 교반 혼합물에 NaHCO3(4.42 ㎖, 수중의 1.0M)을 가하였다. 환류에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고 1N HCl 25 ㎖ 및 에틸 아세테이트 25 ㎖ 사이에서 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 발포상 고체로 된 표제 화합물 (0.257 g, 68%)을 생성하였다. MS(ESI):298.2(M+H)+.
f) N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
에틸 2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트으로 에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트를 대체한 것을 제외하고 실시예 1(d)의 절차에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.245 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 284.2 (M+H)+.
g) N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계 (h)에서 N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 대체한 것을 제외하고 실시예 1(e)-1(h)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물(0.122 g, 48%)을 제조하였다. MS(ESI): 532.1 (M+H)+.
<실시예 4＞
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부틸 에스테르
단계 (e)에서 L-류신 t-부틸 에스테르 염산염으로 L-류신 메틸 에스테르 염산염을 대체한 것을 제외하고는 실시예 1(e)-1(f)의 절차에 따라, 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (2.945 g, 64%)을 제조하였다. MS(ESI): 323.4(M+H)+.
b) N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르
실시예 3(a)의 화합물 (2.9 g, 8.99 mmol)을 THF 40 ㎖ 중에 용해시키고 메틸 요오드화물 (2.24 ㎖, 35.98 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 방습 플라스크에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 분산액 (1.214 ㎎, 13.49 mmol)을 조심스럽게 가하고 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 가하고(수소화나트륨 과잉분으로부터 형성된 수산화나트륨을 소모시킴), 물을 적가하여, 수소화나트륨 과잉분을 제거하였다. 이 용액을 진공 농축시키고, 오일상 잔류물을 에테르 및 물 사이에서 나누었다. 에테르층을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산, 3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 (2.07 ㎎, 68%)을 생성하였다. MS(ESI): 337.5 (M+H)+.
c) N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
메틸렌 클로라이드 20 ㎖ 중의 실시예 3(b)의 화합물 (2.07 g, 6.15 mmol)에 트리플루오로아세트산 3 ㎖를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이 용액을 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로 된 표제 화합물 (1.72 g, 100%)을 생성하였다. MS(ESI): 281.3(M+H)+.
d) N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계 (a)에서 N-메틸 이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을 대체하고 단계 (h)에서 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대체한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (91.8 ㎎, 43%)을 제조하였다. MS(ESI): 491.3(M+H)+.
<실시예 5＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
단계 (f)에서 3-피리딜카르비놀으로 4-피리딜카르비놀을 대체한 것을 제외하고는 실시예 1(f)-1(g)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI):267.2(M+H)+.
b) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐) -L-류신일]히드라지드
단계 (e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계 (g)에서는 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대체한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.029 g, 28%)을 제조하였다. MS(ESI): 518.2(M+H)+.
<실시예 6＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 2-피리딜카르비놀로 3-피리딜카르비놀을 대체한 것을 제외하고는 실시예 5(a)-5(b)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.084 g, 82%)을 제조하였다. MS(ESI): 518.2 (M+H)+.
<실시예 7＞
N-[2-(5-아세나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (d)에서 5-브로모아세나프텐으로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대체한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(g)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.166 g, 74%)을 제조하였다. MS(ESI): 544.2 (M+H)+.
<실시예 8＞
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (c)에서 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(c)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (50 ㎎, 25%)을 제조하였다. MS(ESI): 531.3 (M+H)+.
<실시예 9＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민
시클로프로필아민 (1.14 g, 20.0 mmol, 1.4 ㎖) 및 시클로프로판카르복스알데히드 (1.40 g, 20.0 mmol, 1.5 ㎖)를 메틸렌 클로라이드 10 ㎖에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 순수한 이민을 생성하였다. 이 화합물을 에테르 10 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화알루미늄리튬 (30 ㎖, 30 mmol, 에테르 중의 1M)을 서서히 가하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 물 1.14 ㎖, 15% 수산화나트륨 1.14 ㎖ 및 물 3.42 ㎖로 켄칭시켰다. 고체를 여과 제거하고 에테르로 세척하였다. 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 무색 액체 (1.58 g, 71%)를 생성하였다. MS(ESI): 111.9(M+H)+.
b) N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (165 ㎎, 88% 수율)을 제조하였다. MS(ESI): 501.4(M+H)+.
<실시예 10＞
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-시클로프로필메틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (c)에서 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(c)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (154 ㎎, 89%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.4 (M+H)+.
<실시예 11＞
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (c)에서 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(c)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (100 ㎎, 65%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.3 (M+H)+.
<실시예 12＞
N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을, 단계 (d)에서 N-시클로프로필메틸 이소부틸아민으로 N-메틸 이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(a)-4(d)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (30 ㎎, 22%)을 제조하였다. MS(ESI): 531.4(M+H)+.
<실시예 13＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (f)에서 3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (85 ㎎, 43%)을 제조하였다. MS(ESI): 501.4(M+H)+.
<실시예 14＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (d)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 N-메틸 이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(a)-4(d)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (58 ㎎, 35%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.3(M+H)+.
<실시예 15＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 디이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (f)에서 2-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (140 ㎎, 77%)을 제조하였다. MS (ESI): 519.4(M+H)+.
<실시예 16＞
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (168 ㎎, 88%)을 제조하다. MS(ESI): 523.4(M+H)+.
<실시예 17＞
N-[4-메틸-2-(3-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 2-(3-페녹시페닐)-4-메틸펜트-4-에노산
-78℃로 냉각된 THF 50 ㎖ 중의 디이소프로필아민 (4.99 g, 49.3 mmol)으로 된 교반 용액에 n-부틸리튬 (19.4 ㎖, 48.5 mmol, 헥산 중의 2.5M)을 적가하였다. -78℃에서 15분간 교반한 후, THF 20 ㎖ 중의 3-페녹시페닐아세트산 (5.0 g, 21.9 mmol)으로 된 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃로 승온시킨 다음, -78℃로 냉각시키고 3-브로모-2-메틸프로펜 (4.4 g, 32.9 mmol)을 한번에 혼합물에 가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 10 ㎖로 켄칭한 다음 농축시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고 에테르 200 ㎖로 추출하였다. 수성층을 산성화시키고 (3N HCl) 에테르로 추출하였다 (2 x 200 ㎖). 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로 된 표제 화합물 (5.4 g, 87%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.36(m, 3H), 7.14(m, 2H), 7.01(m, 4H), 4.78(d, 2H), 3.82(t, 1H), 2.83(dd, 1H), 2.47(dd, 1H), 1.75(s, 3H).
b) 2-(3-페녹시페닐)-4-메틸펜타노산
에틸 아세테이트 75 ㎖ 중의 실시예 17(a)의 화합물로 된 교반 용액 (5.4 g, 19.1 mmol)에 탄소상의 팔라듐 (2.0 g)을 가하였다. 16시간 동안 수소 발룬하에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로 된 표제 화합물 (2.1 g, 39%)을 수득하였다. MS(ESI): 283.2 (M-H)-.
c) (±)-N-[4-메틸-2-(3-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 2-(3-페녹시페닐)-4-메틸펜타노산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.246 g, 82%)을 제조하였다. MS(ESI): 536.2(M+H)+.
<실시예 18＞
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜트-4-엔오일]히드라지드의 제조
a) 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜트-4-에노산
3-비페닐아세트산으로 3-페녹시아세트산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 17(a)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 265.3 (M-H)-.
b) N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜트-4-엔오일]히드라지드
단계 (a)에서 N-메틸이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (h)에서 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜트-4-에노산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 477.3 (M+H)+.
<실시예 19＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 디이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (f)에서 3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (110 ㎎, 30%)을 제조하였다. MS(ESI): 519.4(M+H)+.
<실시예 20＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을, 단계 (d)에서 N-시클로프로필메틸시클로프로필아민으로 N-메틸 이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(a)-4(d)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (33 ㎎, 25%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.4(M+H)+.
<실시예 21＞
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 N-시클로프로필프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (f)에서 3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (40 ㎎, 25%)을 제조하였다. MS(ESI): 503.3(M+H)+.
<실시예 22＞
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드의 제조
a) 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜타노산
3-비페닐아세트산으로 3-페녹시아세트산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 17(a)-17(b)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 267.4(M-H)-.
b) N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드
단계 (a)에서 N-메틸 이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (h)에서 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜타노산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 절차에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (185 ㎎, 88%)을 제조하였다. MS(ESI): 479.4(M+H)+.
<실시예 23＞
N-[N-(2-메틸프로필)-N-(3-페닐페닐)카르바모일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 3-페닐아닐린
에틸 아세테이트 25 ㎖ 중의 3-니트로비페닐 (1.2 g, 6.0 mmol)로 된 교반 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (500 ㎎, 40 중량%)를 가하였다. 24시간 동안 수소 발룬 하에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.956 g, 94%)을 수득하였다. MS(ESI): 170.0(M+H)+.
b) N-(3-페닐)페닐 이소부틸아민
단계 (a)에서 3-페닐아닐린으로 이소부틸아민을, 이소부티릴 클로라이드로 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(b)의 방법에 따라, 갈색 오일로 된 표제 화합물 (1.1 g, 90%)을 제조하였다. MS(ESI): 226.1 (M+H)+.
c) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[[N-이소부틸-N-(3-비페닐)]아미도]히드라진
포스겐 (0.289 ㎖, 톨루엔 중의 1.93 M) 용액에 디클로로메탄 3 ㎖ 중의 실시예 23(b)의 화합물 (0.126 g, 0.558 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.056 g, 0.558 mmol)으로 된 혼합물을 적가하였다. 20분간 교반한 후, 디클로로메탄 3 ㎖ 중의 2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐히드라지드 (0.150 g, 0.558 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.056 g, 0.558 mmol)과 이어서 DMF 3 ㎖를 가하였다. 16시간 동안 50℃에서 교반한 후, 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.122 g, 42%)을 수득하였다. MS(ESI): 521.3 (M+H)+.
<실시예 24＞
N-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계 (g)에서 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜타노산을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.119 g, 49%)을 제조하였다. MS(ESI): 520.3 (M+H)+.
<실시예 25＞
N-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 이소부틸아민 및 이소부티릴 클로라이드로 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를, 단계 (c)에서 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜타노산을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (72 ㎎, 52%)을 제조하였다. MS(ESI): 541.3 (M+H)+.
<실시예 26＞
N-[2-(2-메톡시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (d)에서 1-브로모-2-메톡시나프탈렌으로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.194 ㎎, 85%)을 제조하였다. MS(ESI): 548.3 (M+H)+.
<실시예 27＞
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드의 제조
a) 2-벤질옥시브로모벤젠
아세톤 150 ㎖ 중의 2-브로모페놀 (10.0 g, 57.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (9.9 g, 57.8 mmol)로 된 교반 용액에 K2CO3(12.0 g, 86.7 mmol)을 가하였다. 환류에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 된 표제 화합물 (15.2 g, 57.8 mmol)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.62(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.91(m, 1H), 5.17(s, 2H).
b) 2-벤질옥시페닐보론산
-78℃에서 THF 100 ㎖ 중의 실시예 27(a)의 화합물 (15.2 g, 57.8 mmol)로 된 교반 용액에 n-BuLi (23.1 ㎖, 헥산 중의 2.5M, 57.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 THF 100 ㎖ 중의 트리이소프로필보레이트 (54.4 g, 289 mmol)로 된 교반 용액에 삽관을 통해 가하면서 -78℃에서 25분간 교반하였다. 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3N HCl (100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 물 및 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (6.9 g, 30.3 mmol)을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3)d 7.90(d, 1H), 7.42(m, 6H), 7.07(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.05(s, 2H), 5.16(s, 2H).
c) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드의 제조
단계 (e)에서 2-벤질옥시페닐보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계 (g)에서 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜타노산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.194 g, 85%)을 제조하였다. MS(ESI): 576.3(M+H)+.
<실시예 28＞
N-[2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 1-브로모-2-메톡시메톡시나프탈렌
0℃에서 DMF 150 ㎖ 중의 수소화나트륨 (1.6 g, 40.3 mmol, 광유 중의 60% 분산액)으로 된 교반 현탁액에 1-브로모-2-나프톨 (5.0 g, 22.4 mmol)을 적가하였다. 20분간 교반한 후, 브로모메틸 메틸 에테르 (2.8 g, 22.4 mmol)를 서서히 가하였다. 실온으로 승온시키고 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 적색 오일 (5.98 g, 100%)을 생성하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 8.27(d, 1H), 7.79(d, 2H), 7.60(t, 1H), 7.46(m, 2H), 5.38(s, 2H), 3.61(s, 3H).
b) 에틸 2-(2-메톡시메톡시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트
단계 (d)에서 1-브로모-2-메톡시메톡시나프탈렌으로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(e)의 방법에 따라, 회백색 고체로 된 표제 화합물 (0.136 g, 15%)을 제조하였다. MS(ESI): 344.2(M+H)+.
c) 에틸 2-(2-히드록시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트
에탄올 3 ㎖ 중의 실시예 28(b) (0.136 g, 0.397 mmol)의 화합물로 된 교반 용액에 진한 염산 5 방울을 가하였다. 환류에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.080 g, 67%)을 수득하였다. MS (ESI): 300.2 (M+H)+.
d) 에틸 2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트
0℃의 THF 3 ㎖ 중의 실시예 28(c)의 화합물 (0.080 g, 0.268 mmol), 벤질 알콜 (0.038 g, 0.348 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.091 g, 0.348 mmol)으로 된 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.070 g, 0.348 mmol)를 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 용액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.060 g, 58%)을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 8.41(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.41(t, 1H), 7.34(m, 6H), 5.24(s, 2H), 4.49(q, 2H), 1.44(t, 3H).
e) N-[2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계 (d)에서 에틸 2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트로 에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(d)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.050 g, 52%)을 제조하였다. MS(ESI): 624.2 (M+H)+.
<실시예 29＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)에서 2-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을, 단계 (d)에서 디이소부틸아민으로 N-메틸이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(a)-4(d)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (40 ㎎, 20%)을 제조하였다. MS(ESI) : 533.4(M+H)+.
<실시예 30＞
N-[2-(9-페안트레닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (d)에서 9-브로모펜안트렌으로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(g)의 방법에 따라, 회백색 고체로 된 표제 화합물 (0.085 g, 48%)을 제조하였다. MS(ESI) : 568.2(M+H)+.
<실시예 31＞
N-[2-(9-안트라세닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (d)에서 9-브로모안트라센으로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.101 g, 67%)을 제조하였다. MS(ESI) : 568.2(M+H)+.
<실시예 32＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드의 제조
단계 (a)에서 디이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계 (h)에서 N-t-부톡시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (950 ㎎, 78% 수율)을 제조하였다. MS(ESI): 484.3(M+H)+.
<실시예 33＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(L-류신일)]히드라지드의 제조
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]트리아졸-4-일카르보닐]-N'-(t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (370 ㎎, 85%)을 제조하였다. MS(ESI): 384.3(M+H)+.
<실시예 34＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계 (g)에서 N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.100 g, 59%)을 제조하였다. MS(ESI): 532.2 (M+H)+.
<실시예 35＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드의 제조
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(L-류신일)]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 피콜린산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (40 ㎎, 30%)을 제조하였다. MS(ESI): 489.3 (M+H)+.
<실시예 36＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피라진카르보닐)-L-류신일)히드라지드의 제조
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(L-류신일)]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 피라진카르복실산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (45 ㎎, 35%)을 제조하였다. MS(ESI): 490.3 (M+H)+.
<실시예 37＞
N-[N,N-비스-(2-메틸프로필)카르바모일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르바모일]히드라지드의 제조
a) N-이소부틸아닐린
단계 (a)에서 아닐린으로 이소부틸아민을, 이소부티릴 클로라이드로 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(d)의 방법에 따라, 오렌지색 액상으로 된 표제 화합물 (2.11 g, 83% 수율)을 제조하였다. MS(ESI): 172.2 (M+Na)+.
b) N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(a)에서 N-이소부틸아닐린으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 291.3 (M+H)+.
c) N-[N,N-비스-(2-메틸프로필)카르바모일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐히드라지드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 23(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (25 ㎎, 25%)을 제조하였다. MS(ESI): 446.3 (M+H)+.
<실시예 38＞
N-(2-페닐티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(e)에서 페닐보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.077 g, 27%)을 제조하였다. MS(ESI): 468.2 (M+H)+.
<실시예 39＞
N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
a) t-부틸 4-브로모메틸벤조에이트
시클로헥산 37 ㎖, 디클로로메탄 19 ㎖ 및 THF 2 ㎖ 중의 4-브로모메틸벤조산 (4.0 g, 18.6 mmol)로 된 교반 용액에 시클로헥산 12 ㎖ 중의 t-부틸-2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (8.1 g, 37.2 mmol), 이어서 촉매량의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, NaHCO3(4 g)을 가하고 혼합물을 여과하였다. 혼합물을 쇼트 플럭 실리카 겔을 통해 여과하고 농축시켜 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (3.6 g, 71%)을 생성하고 이를 그대로 둬서 고체화시켰다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.98(d, 2H), 7.44(d, 2H), 4.50(s, 2H), 1.59(s, 9H).
b) 에틸 2-(2-히드록시페닐)티아졸-4-카르복실레이트
단계(a)에서 2-브로모페놀로 1-브로모-2-나프톨을 대신한 것을 제외하고는 실시예 28(a)-28(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.560 g, 53%)을 제조하였다. MS(ESI):250.1 (M+H)+.
c) 에틸 2-[2-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트
아세톤 10 ㎖ 중의 실시예 39(b)의 화합물 (0.094 g, 0.379 mmol) 및 탄산칼슘 (0.136 g, 0.985 mmol)으로 된 교반 혼합물에 실시예 39(a)의 화합물 (0.133 g, 0.417 mmol)을 가하였다. 16시간 동안 환류에서 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.160 g, 96%)을 수득하였다. MS(ESI): 440.2(M+H)+.
d) N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계(d)에서 2-[2-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트로 에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(d)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.124 g, 47%)을 제조하였다. MS(ESI): 674.2(M+H)+.
<실시예 40＞
N-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.130 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 618.2(M+H)+.
<실시예 41＞
N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-이소부틸아닐린
단계(a)에서 아닐린으로 이소부틸아민을, 이소부티릴 클로라이드로 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(a)-2(b)의 방법에 따라, 오렌지색 액체상으로 된 표제 화합물 (2.11 g, 83%)을 제조하였다. MS(ESI): 335.3 (M+Na)+.
b) (4-t-부톡시카르보닐)벤질 알콜
물 5 ㎖ 및 탄산칼슘 (710 ㎎, 5.15 mmol)을 다이옥산 5 ㎖ 중의 실시예 39(a)의 화합물 (280 ㎎, 1.03 mmol)로 된 용액에 가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반한 다음, 다이옥산을 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드를 가한 다음 모든 고체가 용해될 때까지 묽은 HCl로 처리하였다. 유기상을 분리하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로 된 표제 화합물 (214 ㎎, 100%)을 생성하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.89(d, 2H), 7.33(d, 2H), 4.67(s, 2H), 3.08(s, 1H), 1.57(s, 9H).
c) N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(a)에서 N-이소부틸아닐린으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 (4-t-부톡시카르보닐)벤질 알콜로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물 (15 ㎎, 17%)을 제조하였다. MS(ESI): 638.2(M+H)+.
<실시예 42＞
N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 디이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 (4-t-부톡시카르보닐)벤질 알콜로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물 (35 ㎎, 16%)을 제조하였다. MS(ESI): 618.4(M+H)+.
<실시예 43＞
N-[N-(4-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (10 ㎎, 85%)을 제조하였다. MS(ESI): 582.2 (M+H)+.
<실시예 44＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(d)에서 2-[2-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트로 에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트를, 단계(h)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.102 g, 68%)을 제조하였다. MS(ESI): 673.2(M+H)+.
<실시예 45＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-카르보닐]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.103 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 632.2 (M+H)+.
<실시예 46＞
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 6-메틸-3-피리딜카르비놀
메틸 6-메틸니코티네이트로 N-시클로프로필메틸 이소부틸아미드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 2(b)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (4.32 g, 83%)을 제조하였다. MS(ESI): 123.8 (M+H)+.
b) N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(a)에서 6-메틸-3-이딜카르비놀로 3-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 5(a)-5(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.155 g, 63%)을 제조하였다. MS(ESI): 532.2 (M+H)+.
<실시예 47＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(h)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (156 ㎎, 75%)을 제조하였다. MS(ESI): 500.3(M+H)+.
<실시예 48＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 2-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (260 ㎎, 73%)을 제조하였다. MS(ESI): 501.1(M+H)+.
<실시예 49＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 6-메틸-3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (151 ㎎, 71%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.3(M+H)+.
<실시예 50＞
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(h)에서 N-t-부톡시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (1.2 g, 72%)을 제조하였다. MS(ESI): 466.3 (M+H)+.
<실시예 51＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 2-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을, 단계(d)에서 시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 N-메틸 이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(a)-4(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (60 ㎎, 25%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.3(M+H)+.
<실시예 52＞
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
단계(f)에서 6-메틸-3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(f)-1(g)의 방법에 따라, 회백색 고체로 된 표제 화합물 (5.8 g, 100%)을 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 8.36(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.85(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.20(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.49(m, 1H), 0.87(t, 6H).
b) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계(e)에서 2-벤질옥시페닐보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐-L-류신)으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (178 ㎎, 99%)을 제조하였다. MS(ESI): 588.3(M+H)+.
<실시예 53＞
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 2-메틸-3-피리딜카르비놀
메틸 2-메틸니코티네이트로 N-시클로프로필메틸 이소부티라미드을 대신하는 것을 제외하고는 실시예 2(b)의 방법에 따라, 옅은 노란색 오일상으로 된 표제 화합물 (4.89 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 123.8(M+H)+.
b) N-3-(6-메틸)피리딜메톡시카르보닐-(L)-류신
단계(f)에서 2-메틸-3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(f)-1(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (6.73 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 281.3(M+H)+.
c) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계(e)에서 2-벤질옥시페닐보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (179.1 ㎎, 99%)을 제조하였다. MS(ESI): 588.3(M+H)+.
<실시예 54＞
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지의 제조
단계(a)에서 N-메틸 이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 6-메틸-3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (215 ㎎, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 491.3(M+H)+.
<실시예 55＞
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지의 제조
단계(a)에서 N-메틸 이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 2-메틸-3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (215 ㎎, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 491.3(M+H)+.
<실시예 56＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드의 제조
a) N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필아미노)]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류신일)히드라지드
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐) -L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (668 ㎎, 81%)을 제조하였다. MS(ESI): 366.3 (M+H)+.
b) N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류신일)히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 피콜린산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (183 ㎎, 95%)을 제조하였다. MS(ESI): 471.2(M+H)+.
<실시예 57＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 2-메틸-3-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (310 ㎎, 84%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.4(M+H)+.
<실시예 58＞
N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 3-브로모메틸벤조산
사염화탄소 50 ㎖ 중의 3-톨루산 (15.0 g, 110 mmol), N-브로모숙신이미드 (19.60 g, 110 mmol) 및 t-부틸 퍼옥시벤조에이트 (2.1 ㎖, 110 mmol)로 된 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 사염화탄소로 세척하고 진공에서 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 백색 고체 (12.57 g, 53%)를 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.93(m, 2H), 7.43(m, 2H), 4.55(s, 2H).
b) t-부틸 3-브로모메틸벤조에이트
3-브로모메틸벤조산으로 4-브로모메틸벤조산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 39(a)의 방법에 따라, 노란색 오일상으로 된 표제 화합물 (7.9 g, 100%)을 제조하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.93(m, 2H), 7.43(m, 2H), 4.55(s, 2H), 1.55(s, 9H).
c) (3-t-부톡시카르보닐)벤질 알콜
t-부틸 3-브로모메틸벤조에이트로 t-부틸 4-브로모메틸벤조에이트를 대신한 것을 제외하고는 실시예 41(b)의 방법에 따라, 노란색 오일상으로 된 표제 화합물 (5.6 g, 92%)을 제조하였다. MS(ESI): 208.1(M+H)+.
d) N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(a)에서 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 (3-t-부톡시카르보닐)벤질 알콜로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (90 ㎎, 29%)을 제조하였다. MS(ESI): 600.4(M+H)+.
<실시예 59＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(e)에서 1-나프탈렌 보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(f)의 방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI):270.1 (M+H)+.
b) N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, N-t-부톡시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (2.2 g, 96%)을 제조하였다. MS(ESI): 483.2(M+H)+.
c) N-(L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 회백색 고체로 된 표제 화합물 (1.7 g, 97%)을 제조하였다. MS(ESI): 383.3 (M+H)+.
d) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드
N-(L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 8-퀴놀린카르복실산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (118 ㎎, 84%)을 제조하였다. MS(ESI): 538.2(M+H)+.
<실시예 60＞
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
2-메틸-3-이딜카르비놀로 3-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 5(a)-5(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.160 g, 65%)을 제조하였다. MS(ESI): 532.2 (M+H)+.
<실시예 61＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드의 제조
단계(d)에서 피놀린산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 59(a)-59(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.086 g, 54%)을 제조하였다. MS(ESI): 488.3(M+H)+.
<실시예 62＞
N-[N-(3-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드의 제조
N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 ()을 제조하였다. MS(ESI): 544.3(M+H)+.
<실시예 63＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(d)에서 2-퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.123 g, 80%)을 제조하였다. MS(ESI):538.2(M+H)+.
<실시예 64＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일)히드라지드의 제조
단계(d)에서 3-퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.109 g, 77%)을 제조하였다. MS(ESI):538.2(M+H)+.
<실시예 65＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸피페리딘카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(d)에서 1-메틸피페리딘-4-카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.059 g, 45%)을 제조하였다. MS(ESI):508.2(M+H)+.
<실시예 66＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(d)에서 4-퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.096 g, 68%)을 제조하였다. MS(ESI):538.3(M+H)+.
<실시예 67＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(d)에서 5-퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.089 g, 63%)을 제조하였다. MS(ESI):538.3(M+H)+.
<실시예 68＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(d)에서 7-퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.106 g, 75%)을 제조하였다. MS(ESI):538.2(M+H)+.
<실시예 69＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(d)에서 6-퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.111 g, 79%)을 제조하였다. MS(ESI):538.2(M+H)+.
<실시예 70＞
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(d)에서 1-이소퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.076 g, 54%)을 제조하였다. MS(ESI):538.2(M+H)+.
<실시예 71＞
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(d)에서 3-이소퀴놀린카르복실산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.055 g, 39%)을 제조하였다. MS(ESI):538.2(M+H)+.
<실시예 72＞
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 4-메틸이미다졸-5-카르복실산
에틸 4-메틸이미다졸-5-카르복실레이트로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.428 g, 52%)을 제조하였다. MS(ESI): 126.8(M+H)+.
b) N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
N-(L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.108 g, 84%)을 제조하였다. MS(ESI):491.3(M+H)+.
<실시예 73＞
N-(N-벤질-L-프롤리닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(d)에서 N-벤질프롤린으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제조하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.075 g, 50%)을 제조하였다. MS(ESI):570.2(M+H)+.
<실시예 74＞
N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)에서 1-벤질-5-메틸이미다졸-4-카르복실산으로 4-메틸이미다졸-5-카르복실산을 대산한 것을 제외하고는 실시예 72(a)-72(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.115 g, 75%)을 제조하였다. MS(ESI): 581.1(M+H)+.
<실시예 75＞
N-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 4-시아노-2-메틸피리딘
실온에서 순수한 피콜린 N-옥시드 (10.0 g, 91.7 mmol)에 요오도에탄 (51.5 g, 330 mmol)을 가하였다. 24시간 동안 둔 다음, 염을 여과 제거하고 에테르로 세척하였다. 고체를 에탄올/물(70 ㎖/30 ㎖)에 용해시키고 물 31 ㎖ 중의 시안화칼슘 (11.0 g, 172 mmol)을 48-50℃에서 100분간 적가하였다. 완전히 가한 후, 동일한 온도에서 30분간 계속 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (3.9 g, 36%)을 수득하였다. MS(ESI): 118.8(M+H)+.
b) 2-메틸피리딘-4-카르복실산
실시예 75(a)의 화합물 (0.300 g, 2.5 mmol)을 진한 염산 3 ㎖에 용해시켰다. 18시간 동안 환류에서 교반시킨 후, 이 용액을 농축시켜 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.342 g, 100%)을 수득하였다. MS(ESI): 137.8(M+H)+.
c) N-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
N-(L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 2-메틸피리딘-4-카르복실산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.095 g, 72%)을 제조하였다. MS(ESI): 502.2 (M+H)+.
<실시예 76＞
N-[2-(N-시클로프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 2-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (140 ㎎, 50%)을 제조하였다. MS(ESI): 447.3(M+H)+.
<실시예 77＞
N-[N-(2-벤족사졸릴)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
THF/메탄올 1:1인 용액 1 ㎖ 중의 실시예 59(c)의 화합물 (100 ㎎, 0.26 mmol), 2-클로로벤족사졸 (40.2 ㎎, 0.26 mmol, 0.03 ㎖) 및 트리에틸아민 (26.5 ㎎, 0.26 mmol, 0.365 ㎖)로 된 용액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물 (2회) 및 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 용리하는 230-400 메쉬 실리카 겔 4 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (50.2 ㎎, 38%)을 생성하였다. MS (ESI): 500.2 (M+H)+.
<실시예 78＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]옥사졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N,N-디이소부틸우레아
THF 200 ㎖ 중의 디이소부틸아민 (4.5 g, 34.8 mmol, 6.08 ㎖) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (4.93 g, 34.8 mmol, 3.03 ㎖)로 된 용액을 실온에서 20분간 교반하고, 물 10 ㎖를 가하고 이 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물, 포화 NaHCO3수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 가만히 두면 결정화되는 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (6.0 g, 100%)을 생성하였다. MS (ESI): 173.3 (M+H)+.
b) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]옥사졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(c)에서 N,N-디이소부틸우레아로 시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노티오우레아를, 단계(h)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(c)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (126 ㎎, 64%)을 제조하였다. MS(ESI): 502.3 (M+H)+.
<실시예 79＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-시클로프로필 이소부틸아민
이소부티르알데히드로 시클로프로판 카르복스알데히드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (1.9 g, 58%)을 제조하였다. MS(ESI): 113.9 (M+H)+.
b) N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계(a)에서 N-시클로프로필 이소부틸아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 2-피리디오카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (150 ㎎, 69%)을 제조하였다. MS(ESI): 503.2 (M+H)+.
<실시예 80＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 2-피리딜카르비놀로 4-피리딜카르비놀을, 단계(d)에서 N-시클로프로필 이소부틸아민으로 N-메틸 이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(a)-4(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (85 ㎎, 32%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.3 (M+H)+.
<실시예 81＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드
N-t-부톡시카르보닐피페라진으로 N-(3-페닐)페닐 이소부틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 23(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (131 ㎎, 85%)을 제조하였다. MS(ESI): 595.2 (M+H)+.
b) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드로 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (47 ㎎, 54%)을 제조하였다. MS(ESI): 495.2 (M+H)+.
<실시예 82＞
N-[4-메틸-2-(4-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)에서 4-페녹시페닐아세트산으로 4-페녹시페닐아세트산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 17(a)-17(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (134 ㎎, 67%)을 제조하였다. MS(ESI): 536.2 (M+H)+.
<실시예 83＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 비스-(시클로프로필메틸)아민
아미노메틸시클로프로판으로 시클로프로필아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 무색 액체상으로 된 표제 화합물 (2.5 g, 96%)을 제조하였다. MS (ESI): 125.8 (M+H)+.
b) N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드
단계(a)에서 비스-(시클로프로필메틸)아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(f)에서 2-피리디오카르비놀로 4-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-(h)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (115 ㎎, 30%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.3 (M+H)+.
<실시예 84＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 2-퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체 (125 ㎎, 59%)로 된 표제 화합물 (125 ㎎, 59%)을 제조하였다. MS(ESI): 521.2 (M+H)+.
<실시예 85＞
N-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일)-N'-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(d)에서 8-브로모퀴놀린으로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(f)의 방법에 따라, 옅은 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.306 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 271.2 (M+H)+.
b) N-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일)-N'-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(b)에서 N-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 59(b)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.111 g, 66%)을 제조하였다. MS(ESI): 539.2 (M+H)+.
<실시예 86＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.145 g, 60%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.3 (M+H)+.
<실시예 87＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 3-퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (150 ㎎, 75%)을 제조하였다. MS(ESI): 521.2 (M+H)+.
<실시예 88＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 3-이소퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (187 ㎎, 82%)을 제조하였다. MS(ESI): 521.1 (M+H)+.
<실시예 89＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 6-퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (155 ㎎, 59%)을 제조하였다. MS(ESI): 521.3 (M+H)+.
<실시예 90＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 2-메틸-3-피리딜카르비놀로 2-피리딜카르비놀을 대신한 것을 제외하고는 실시예 83(a)-83(b)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (105 ㎎, 46%)을 제조하였다. MS(ESI): 529.3 (M+H)+.
<실시예 91＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌
0℃에서 물 2.1 ㎖ 및 5N NaOH 1.38 ㎖ 중의 L-b-t-부틸알라닌 (1.0 g, 6.89 mmol)으로 된 교반 용액에 벤질 클로라이드 (1.3 g, 7.58 mmol) 및 2N NaOH 3.8 ㎖를 1.5시간 동안 번갈아서 10회 가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음, pH를 10으로 하고, 혼합물을 에테르 50 ㎖로 추출하였다. 3N HCl을 사용하여 수성층을 pH 3으로 산성화시키고 에테르 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (1.59 g, 83%)을 수득하였다. MS(ESI): 278.2 (M+H)-.
b) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-t-부틸알라닌으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.214 g, 87%)을 제조하였다. MS(ESI): 531.3 (M+H)+.
<실시예 92＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-알릴글리신
L-알릴글리신으로 L-t-부틸알라닌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 91(a)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
b) N-벤질옥시카르보닐-L-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르
디아조메탄 (Et2O 18 ㎖ 중의 4.8 mmol)을 실온에서 Et2O 1 ㎖ 중의 실시예 92(a)의 화합물로 된 용액에 가하고, 5분간 교반하였다. 그 다음, Pd(OAc)22 ㎎을 가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜, 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다 (205 ㎎, 95%). MS(ESI): 300.1 (M+H)+.
c) N-벤질옥시카르보닐-L-시클로프로필알라닌
N-벤질옥시카르보닐-L-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (165 ㎎, 82%)을 제조하였다. MS(ESI): 264.2 (M+H)+.
d) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-벤질옥시카르보닐-(L)-t-부틸알라닌으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.054 g, 67%)을 제조하였다. MS(ESI): 515.2(M+H)+.
<실시예 93＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 메틸 3-9트리플루오로메탄술포닐옥시페닐아세테이트
수소화나트륨 (2.54 g, 광유 중의 60% 분산액, 63.5 mmol)을 함유하는 아르곤 대기하의 오븐-건조된 플라스크에 무수 펜탄 20 ㎖를 가하였다. 이 슬러리를 5분간 교반하고, 가라앉도록 두고, 대부분의 펜탄을 제거하고 무수 THF 40 ㎖를 가하였다. 무수 THF 20 ㎖ 중의 메틸 3-히드록시페닐아세테이트 (9.99 g, 60.1 mmol)로 된 용액을 이 현탁액에 가하고 반응물을 20분간 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물에 무수 THF 40 ㎖ 중의 N-펜틸트리플루오로메탄술폰이미드 (22.53 g, 63.1 mmol)를 가하고, TLC 분석에 따라 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다 (1.5시간). 물 10 ㎖를 가하여 반응물을 켄칭시키고, 원래 부피의 반으로 농축킨 다음, CHCl3200 ㎖로 희석하고 물로 세척하였다. 수성층을 새로운 CHCl350 ㎖로 세척하고, 합한 유기층을 10% Na2CO3, H2O 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헥산 5:95, 이어서 10:90)하여 표제 화합물 17.47 g을 생성하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.42(m, 1H), 7.31-7.19(m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.68(s, 2H).
b) 메틸 3-(2-피리딜)페닐아세테이트
무수 디옥산 100 ㎖ 중의 실시예 93(a)의 화합물로 된 용액에 2-피리딜스탄난 (8.89 g, 24.1 mmol), LiCl (2.94 g, 69.3 mmol), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀 (약간의 결정) 및 Pd(PPh3)4(632.1 ㎎, 0.55 mmol)을 가하였다. 반응물을 호일로 싸서 빛을 차단하고 밤새 환류로 가열하였다. 반응물이 실온으로 냉각되게 두고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헥산 1:3, 이어서 1:2)하여 표제 화합물 3.85 g을 생성하였다. MS(ESI): 228.1 (M+H)+.
c) 3-(2-피리딜)페닐 아세트산
3-(2-피리딜)페닐아세테이트로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 214.3(M+H)+.
e) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-L-류신일]히드라지드
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 3-(2-피리딜)페닐아세트산으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.149 g, 79%)을 제조하였다. MS(ESI): 578.1 (M+H)+.
<실시예 94＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리닐-L-류신일)히드라지드의 제조
a) N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드
비스-(시클로프로필메틸)아민 시클로프로필아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(h)에서 N-t-부톡시카르보닐-L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 오렌지색 오일상으로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI):480.3 (M+H)+.
b) N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리닐-L-류신일)히드라지드
단계(a)에서 N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드로 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라 노란색 고체로 된 표제 화합물 (74 ㎎, 41%)을 제조하였다. MS(ESI): 485.3(M+H)+.
<실시예 95＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)에서 비스(시클로프로필메틸)아민으로 시스-2,6-디메틸모르폴린을, 단계(h)에서 N-벤질옥시카르보닐 L-류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (140 ㎎, 69%)을 제조하였다. MS(ESI): 514.3 (M+H)+.
<실시예 96＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 6-메틸티코틴산
메틸-6-메틸니코티네이트로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)이 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (506 ㎎, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 137.9 (M+H)+.
b) N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드
단계(b)에서 6-메틸니코틴산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (150 ㎎, 41%)을 제조하였다. MS(ESI): 485.4(M+H)+.
<실시예 97＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 2-메틸니코틴산
메틸-2-메틸니코티네이트로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (1.6 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 138.2 (M+H)+.
b) N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드
단계(b)에서 2-메틸니코틴산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (170 ㎎, 71%)을 제조하였다. MS(ESI): 485.3(M+H)+.
<실시예 98＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 2-메틸피리딘-4-카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (120 ㎎, 57%)을 제조하였다. MS(ESI): 485.2(M+H)+.
<실시예 99＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 8-퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (200 ㎎, 94%)을 제조하였다. MS(ESI): 521.2(M+H)+.
<실시예 100＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드로 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를, 단계(b)에서 8-퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (25 ㎎, 12%)을 제조하였다. MS(ESI): 535.3(M+H)+.
<실시예 101＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드로 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를, 단계(b)에서 3-이소퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (25 ㎎, 10%)을 제조하였다. MS(ESI): 535.3(M+H)+.
<실시예 102＞
N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
a) 4-브로모-1-나프톨
-78℃에서 헥산/THF 300 ㎖ 중의 1,4-디브로모나프탈렌 (15.3 g, 53.7 mmol)로 된 왕성하게 교반한 현탁액에 n-부틸리튬 (22.3 ㎖, 56.4 mmol, 헥산 중의 2.5M)을 적가하였다. -78℃에서 30분 더 교반한 후, 비스(트리메틸실릴)퍼옥시드 (11 g, 61.8 mmol) (문헌 [Taddei, M., Ricci, A., Synthesis, 1986, 633]을 참조)를 주사기로 서서히 가하였다. 실온으로 승온시키고 3시간 더 교반한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl과, 그에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 회백색 고체로 된 표제 화합물 (6.5 g, 54%)을 수득하였다. MS(ESI): 221.1 (M+H)+.
b) 4-브로모-1-나프틸 t-부틸 에테르
4-브로모-1나프톨로 4-브로모메틸벤조산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 39(a)의 방법에 따라, 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (2.34 g, 62%)을 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 8.28(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.54(t, 1H), 7.01(d, 1H), 1.51(s, 9H).
c) 에틸 2-(4-t-부톡시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트
단계(d)에서 4-브로모-1-나프틸 t-부틸 에테르로 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(e)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.783 g, 67%)을 제조하였다. MS(ESI): 356.2 (M+H)+.
d) 에틸 2-(4-히드록시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트
에틸 2-(4-t-부톡시-1-나프틸)티아졸-4-카르복실레이트로 N-메틸-N-(4-피리디닐 메톡시카르보닐)-L-류신 t-부톡시카르보닐 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.580 g, 88%)을 제조하였다. MS(ESI):300.1 (M+H)+.
e) 에틸 2-[4-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-카르복실레이트
2-(4-히드록시-1-나프틸-티아졸-4-카르복실레이트로 2-(2-히드록시-1-나프틸)티아졸-4-카릅고실레이트를, 2-(N,N-디메틸아미노)에탄올로 벤질 알콜을 대신한 것을 제외하고는 실시예 28(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.097 g, 52%)을 제조하였다. MS(ESI): 371.3 (M+H)+.
f) N-(8-퀴놀리노일)-L-류신 메틸 에스테르
L-류신 메틸 에스테르 염산염으로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, 8-퀴놀린 카르복실산으로 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.637 g, 41%)을 제조하였다. MS(ESI): 301.2 (M+H)+.
g) N-(8-퀴놀리노일)-L-류신
N-(8-퀴놀리노일)-L-류신 메틸 에스테르로 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.150 g, 25%)을 제조하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 8.89(t, 1H), 8.78(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.43(t, 1H), 4.88(m, 1H), 1.92(m, 3H), 1.03(m, 6H).
h) N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
2-[4-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-카르복실레이트로 에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(d)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.091 g, 100%)을 제조하였다. MS(ESI): 357.2 (M+H)+.
i) N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드
N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를, N-(8-퀴놀리노일)-L-류신으로 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(h)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (0.050 g, 31%)을 제조하였다. MS(ESI): 625.2 (M+H)+.
<실시예 103＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 7-퀴놀린카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (100 ㎎, 50%)을 제조하였다. MS(ESI): 521.2(M+H)+.
<실시예 104＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(a)에서 N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드로 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를, 단계(b)에서 6-메틸니코틴산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 노란색 고체로 된 표제 화합물 (40 ㎎, 15%)을 제조하였다. MS(ESI): 499.3 (M+H)+.
<실시예 105＞
N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-메틸-L-프롤리닐-L-류신일)히드라지드의 제조
단계(b)에서 N-메틸-L-프롤린으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (62 ㎎, 48%)을 제조하였다. MS(ESI): 477.3(M+H)+.
<실시예 106＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-노르발린으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (180 ㎎, 96%)을 제조하였다. MS(ESI): 503.2 (M+H)+.
<실시예 107＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (167 ㎎, 87%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.1 (M+H)+.
<실시예 108＞
N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 메틸 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조에이트
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (2.0 g, 8.73 mmol)를 메탄올 중의 디메틸아민으로 된 포화 용액에 가하였다. 25분간 교반한 후, 이 용액을 농축시키고 잔류물을 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 액체상으로 된 표제 화합물 (1.67 g, 99%)을 수득하였다.1H NMR (250 MHz, CDCl3)d 8.00(d, 2H), 7.39(d, 2H), 3.91(s, 3H), 3.47(d, 2H), 2.25(s, 6H).
b) 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조산
메틸 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조에이트로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (1.6 g, 100%)을 제조하였다.1H NMR(400 MHz, CD3OD)d 7.94(d, 2H), 7.36(d, 2H), 3.64(s, 2H), 2.35(s, 6H).
c) N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(d)에서 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (87 ㎎, 61%)을 제조하였다. MS(ESI): 544.2 (M+H)+.
<실시예 109＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(e)에서 1-나프틸보론산으로 4-메틸-1-나프탈렌 보론산을, 단계(g)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신으로 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 대신한 것을 제외하고는 실시예 3(a)-3(c) 및 3(e)-3(g)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (184 ㎎, 96%)을 제조하였다. MS(ESI): 517.1 (M+H)+.
<실시예 110＞
N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 4-(N,N-디메틸아미노)벤질 알콜
0℃로 냉각된 에테르 25 ㎖ 중의 실시예 108(a)의 화합물 (1.63 g, 8.4 mmol)로 된 용액에 1M 수소화알루미늄리튬 (8.4 mmol, 8.4 ㎖) 용액을 적가하였다. 5분 후, 물 0.33 ㎖, 15% NaOH 수용액 0.33 ㎖ 및 물 1.0 ㎖를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 에테르로 2회 세척하고 여액을 농축시켜 무색 오일상으로 된 표제 화합물 (1.36 g, 98%)을 제조하였다.1H NMR (250 MHz, CDCl3)d 7.32(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.68(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.22(s, 6H).
b) N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계(f)에서 4-(N,N-디메틸아미노)벤질 알콜로 4-피리딜카르비놀을, N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 대신한 것을 제외하고는 실시예 1(e)-1(h)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (186 ㎎, 87%)을 제조하였다. MS(ESI): 574.3(M+H)+.
<실시예 111＞
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(c)에서 N-벤질옥시카르보닐-L-노르발린으로 2-(3-페닐페닐)-4-메틸펜타노산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 27(a)-27(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 559.0 (M+H)+.
<실시예 112＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계(b)에서 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 피콜린산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 56(a)-56(b)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (100 ㎎, 65%)을 제조하였다. MS(ESI): 474.3(M+H)+.
<실시예 113＞
N-[N-[4-(4-모르폴리노메틸)벤조일]-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드의 제조
단계(a)에서 모르폴린으로 디메틸아민을 대신한 것을 제외하고는 실시예 108(a)-108(c)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.097 g, 51%)을 제조하였다. MS(ESI): 586.2(M+H)+.
<실시예 114＞
N-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(d)에서 2-메틸니코틴산으로 8-퀴놀린카르복실산을 대신한 것을 제외하고는 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라, 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.103 g, 60%)을 제조하였다. MS(ESI): 502.2 (M+H)+.
<실시예 115＞
N-(N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.134 g, 79 %). MS(ESI): 502.2(M+H)+.
<실시예 116＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
a) N-t-부톡시카르보닐-L-알릴글리신
0 ℃에서 디옥산/물/1 N NaOH(110 ㎖/55 ㎖/55 ㎖)중의 L-알릴글리신(6.28 g, 54.5 mmol)의 교반 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트(12.5 g, 57.2 mmol)을 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 이 용액을 농축하고 물 60 ㎖중에 재용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 가하고 수성층을 0.3 N KHSO4를 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 X)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(2 X)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(10.11 g, 86 %). MS(ESI): 453.2(2M+Na)+
b) N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L알릴글리신을 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.112 g, 67 %). MS(ESI): 457.1(M+H)+.
<실시예 117＞
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-알릴글리시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드의 제조
a) N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌
L-알릴글리신을 L-t-부틸알라닌으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 116(a)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(2.36 g, 70 %). MS(ESI): 268.3(2M+Na)+
b) N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-알릴글리시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 단계 (h)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.96 g, 100 %). MS(ESI): 480.3 (M+H)+.
<실시예 118＞
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 8-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(160 ㎎, 82 %). MS(ESI): 535.3(M+H)+.
<실시예 119＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 4-메틸이미디졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.096 g, 58 %). MS(ESI): 505.2(M+H)+.
<실시예 120＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 4-메틸이미디졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(180 ㎎, 78 %). MS(ESI): 488.2(M+H)+.
<실시예 121＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다 (0.098 g, 62 %). MS(ESI): 502.3(M+H)+.
<실시예 122＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-알릴글리시닐)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.083 g, 46 %). MS(ESI): 552.2(M+H)+.
<실시예 123＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)-N'-(N-피콜리노일-L-b-시클로프로필알라닐)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-알릴글리신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.141 g, 84 %). MS(ESI): 472.2(M+H)+.
<실시예 124＞
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르
0 ℃에서 에테르(100 ㎖)중의 실시예 116(a)의 화합물(7.81 g, 36.3 mmol)의 교반 용액에 디아조메탄 용액 (0 ℃에서 에테르(500 ㎖)중의 10 당량의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 및 40 % NaOH로 제조)을 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, Pd(OAc)2(0.300 g)을 이 용액에 가하였다. 20 분 후, 이 용액을 농축하고 잔류물를 실리카겔의 쇼트 플러그를 통하여 여과하여 미사용 촉매를 제거하였다. 이 용액을 농축하여 금황색 오일로 된 표제 화합물을 수득하였다(8.29 g, 99 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 5.17(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.73(s, 3H), 1.66(t, 2H), 1.44(s, 9H), 0.68(m, 1H), 0.49(m, 2H), 0.08(m, 2H).
b) N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필아민
N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1(g)의 방법에 따라 금황색 오일로 된 표제 화합물을 수득하였다(6.37 g). MS(ESI): 252.3(M+Na)+.
c) N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.114 g, 71 %). MS(ESI): 486.1(M+H)+.
<실시예 125＞
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 6-메틸니콘틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.097 g, 59 %). MS(ESI): 500.1(M+H)+.
<실시예 126＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 4-메톡시이미다졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.095 g, 59 %). MS(ESI): 489.1(M+H)+.
<실시예 127＞
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.138 g, 78 %). MS(ESI): 536.2(M+H)+.
<실시예 128＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 6-메틸니콘틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.124 g, 73 %). MS(ESI): 516.1(M+H)+.
<실시예 129＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(143 ㎎, 83 %). MS(ESI): 485.1(M+H)+.
<실시예 130＞
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(138 ㎎, 85 %). MS(ESI): 535.1(M+H)+.
<실시예 131＞
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-시클로프로필메틸 시클로프로필아민으로 단계 (h)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-시클로프로필알라닌으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(1.375 g, 76 %). MS(ESI): 464.2(M+H)+.
<실시예 132＞
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-알릴글리시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-시클로프로필메틸 프로필아민으로 단계 (f)의 4-피리딜카르비놀을 6-메틸-3-피리딜카르비놀로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라 오렌지색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(84 ㎎, 33 %). MS(ESI): 517.3(M+H)+.
<실시예 133＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-알릴글리시닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-알릴글리신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 6-메틸니콘틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다 (0.097 g, 66 %). MS(ESI): 486.1(M+H)+.
<실시예 134＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-알릴글리신으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.105 g, 74 %). MS(ESI): 522.1(M+H)+.
<실시예 135＞
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'[-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 2-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.151 g, 86 %). MS(ESI): 536.3(M+H)+.
<실시예 136＞
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.145 g, 82 %). MS(ESI): 536.1(M+H)+.
<실시예 137＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 1-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.143 g, 81 %). MS(ESI): 536.1(M+H)+.
<실시예 138＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-시클로프로필알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 7-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.138 g, 78 %). MS(ESI): 536.1(M+H)+.
<실시예 139＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 8-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(120 ㎎, 73 %). MS(ESI): 519.1(M+H)+.
<실시예 140＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(140 ㎎, 82 %). MS(ESI): 519.2(M+H)+.
<실시예 142＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(105 ㎎, 62 %). MS(ESI): 483.2(M+H)+.
<실시예 143＞
N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.112 g, 70 %). MS(ESI): 491.1(M+H)+.
<실시예 144＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르류신일)히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.114 g, 72 %). MS(ESI): 488.2(M+H)+.
<실시예 145＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.082 g, 47 %). MS(ESI): 538.1(M+H)+.
<실시예 146＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 2-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(150 ㎎, 81 %). MS(ESI): 519.2(M+H)+.
<실시예 147＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 1-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(130 ㎎, 87 %). MS(ESI): 519.2(M+H)+.
<실시예 148＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)히드라지드의 제조
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-이소부틸 시클로프로필아민으로 단계 (f)의 4-피리딜카르비놀을 6-메틸-3-피리딜카르비놀 로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(220 ㎎, 88 %). MS(ESI): 517.2(M+H)+.
<실시예 149＞
N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-시클로프로필메틸 이소부틸아민으로 단계 (h)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-류신으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(1.01 g, 89 %). MS(ESI): 466.3(M+H)+.
<실시예 150＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알리닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 3-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.139 g, 80 %). MS(ESI): 552.2(M+H)+.
<실시예 151＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 2-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.158 g, 91 %). MS(ESI): 552.2(M+H)+.
<실시예 152＞
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알리닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 1-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.143 g, 82 %). MS(ESI): 552.2(M+H)+.
<실시예 153＞
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알리닌으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.130 g, 75 %). MS(ESI): 552.2(M+H)+.
<실시예 154＞
N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.109 g, 67 %). MS(ESI): 502.2(M+H)+.
<실시예 155＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 7-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.104 g, 59 %). MS(ESI): 538.1(M+H)+.
<실시예 156＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 2-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.153 g, 87 %). MS(ESI): 538.1(M+H)+.
<실시예 157＞
N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 1-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.151 g, 86 %). MS(ESI): 538.1(M+H)+.
<실시예 158＞
N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.126 g, 72 %). MS(ESI): 538.1(M+H)+.
<실시예 159＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-히드록시메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 5-히도록시메틸이미다졸-4-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(50 ㎎, 44 %). MS(ESI): 488.2(M+H)+.
<실시예 160＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
a) N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-시클로프로필메틸 이소부틸아민으로 단계 (h)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필아민으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(1.01 g, 89 %). MS(ESI): 466.3(M+H)+.
b) N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 8-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(135 ㎎, 100 %). MS(ESI): 521.2(M+H)+.
<실시예 161＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[2-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(85 ㎎, 79 %). MS(ESI): 499.2(M+H)+.
<실시예 162＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(100 ㎎, 73 %). MS(ESI): 474.2(M+H)+.
<실시예 163＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 2-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(75 ㎎, 59 %). MS(ESI): 521.2(M+H)+.
<실시예 164＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(112 ㎎, 65 %). MS(ESI): 485.3(M+H)+.
<실시예 165＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)글리시닐]히드라지드의 제조
a) N-(8-퀴놀리놀)글리신
단계 (f)의 L-류신 메틸 에스테르를 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 102(f)-102(g)의 방법에 따라 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.207 g, 95 %). MS(ESI): 231.1 (M+H)+.
b) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)글리시닐]히드라지드
N-[2-시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(8-퀴놀리노일)글리신으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(h)의 방법에 따라 황갈색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.028 g, 12 %). MS(ESI): 482.1 (M+H)+.
<실시예 166＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르발린으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.131 g, 74 %). MS(ESI): 524.1(M+H)+.
<실시예 167＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르발린으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 2-퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.135 g, 75 %). MS(ESI): 524.1(M+H)+.
<실시예 168＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-피콜리노일-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르발린으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.126 g, 79 %). MS(ESI): 474.2(M+H)+.
<실시예 169＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.141 g, 85 %). MS(ESI): 488.2(M+H)+.
<실시예 170＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.098 g, 51 %). MS(ESI): 477.1(M+H)+.
<실시예 171＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 1-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.146 g, 82 %). MS(ESI): 524.2(M+H)+.
<실시예 172＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-t-부톡시카르보닐-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-노르류신으로 단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(d)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.138 g, 78 %). MS(ESI): 524.2(M+H)+.
<실시예 173＞
(1S,1'S)-N,N'-비스-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류신아미드
-40 ℃까지 냉각된 THF 중 N-벤질옥시카르보닐-L-류신(4.6 g, 17.3 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(3.68 g, 36.4 mmol; 4.0 ㎖) 및 이소부틸 클로로포르메이트(2.37 g, 17.3 mmol; 2.25 ㎖)를 가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 암모니아를 용액을 통하여 5 분간 버블시켰다. 이 용액을 실온까지 가온하고, 증발시키고, 잔류물를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl로 세척하고, 포화된 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조상태까지 증발시켜 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다.(4.58 g, 100 %).
b) N-벤질옥시카르보닐-L-류신에티오아미드
THF 중 실시예 1(a) 화합물(4.58 g, 17.2 mmol) 및 라우에슨 시약(4.21 g, 10.4 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고 잔류물를 1:3 EtOAc/헥산으로 용출시키는 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(3.74 g, 77 %).
c) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄
실시예 1(b)의 화합물(2.20 g, 7.83 mmol)을 아세톤(35 ㎖)중에 용해시키고, -10 ℃까지 냉각시키고, 에틸 브로모피루베이트(1.68 g, 8.62 mmol, 1.08 ㎖)를 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 메틸렌 클로라이드/물로 따른 후, 포화된 수성 NaHCO3에 따랐다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합해진 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, -20 ℃까지 냉각시키고, 피리딘(1.36 g, 17.2 mmol, 1.39 ㎖) 및 무수 트리플루오로아세트산(1.81 g, 8.62 mmol, 1.22 ㎖)를 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 염수로 세척한 후, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물를 1:3 EtOAc/헥산으로 용출시키는 90 g의 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(2.36 g, 80 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.08(s, 1H), 7.38(m, 5H), 5.42(s, 3H), 5.23-5.07(m, 3H), 4.42(q, 2H), 2.01-1.62(m, 3H), 1.41(t, 3H), 0.99(d, 6H).
d) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄
에틸 2-(시스-2,6-디메틸-4-포르폴리노)티아졸-4-카르복실레이트를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(d)의 방법에 따라 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(2.01, 97 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.35(bs, 1H), 8.03(s, 1H), 7.37(m, 5H), 5.29(d, 1H), 5.14-5.09(m, 3H), 4.07(bs, 2H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.79-1.66(m, 2H), 1.00(d, 6H).
e) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르복시티아졸-2-일)-3-메틸부탄
N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르복에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(d)의 방법에 따라 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(2.01, 97 %). MS(ESI): 349.2(M+H)+.
f) (1S,1'S)-N,N'-비스-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]히드라지드
N-[2-시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르복시티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 N-[4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르복시티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(d)의 방법에 따라 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.028 g, 59 %). MS(ESI): 693.1(M+H)+.
<실시예 174＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
a) N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-N-(메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (a)의 시스-2,6-디메틸모르폴린을 N-시클로프로필메틸 이소부틸아민으로 단계 (h)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닌으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(a)-1(d) 및 1(h)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.44 g, 100 %). MS(ESI): 482.3(M+H)+.
b) N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필 N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(70 ㎎, 65 %). MS(ESI): 501.2(M+H)+.
<실시예 175＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 4-메틸이미다졸-5-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(70 ㎎, 39 %). MS(ESI): 490.2(M+H)+.
<실시예 176＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필 N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 1-이소퀴놀린카르복실산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(123 ㎎, 88 %). MS(ESI): 535.3(M+H)+.
<실시예 177＞
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필 N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 5-부틸피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(90 ㎎, 85 %). MS(ESI): 541.3(M+H)+.
<실시예 178＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필 N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(170 ㎎, 65 %). MS(ESI): 499.2(M+H)+.
<실시예 179＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (b)의 피콜린산을 4-플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(88 ㎎, 97 %). MS(ESI): 488.2(M+H)+.
<실시예 180＞
N-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (d)의 8-퀴놀린카르복실산을 4-플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.113 g, 69 %). MS(ESI): 505.1(M+H)+.
<실시예 181＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
a) L-b-t-부틸알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드
2,2-디메톡시프로판(75 ㎖)중의 L-b-t-부틸아닐린(2.0 g, 13.8 mmol)의 현탁액에 농축된 염산(12 ㎖)를 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고 7.5 % Na2CO2(2 X)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하여 유기 염기를 수득하였다(1.3 g, 8.2 mmol)을 수득하였다. 이것을 에테르 용해시키고, HCl(1.0 M 에테르중의 8.2 ㎖)를가하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하여 백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(1.32 g, 49 %). MS(ESI): 159.7(M+H)+.
b) N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸아닐린
단계 (e)의 L-류신 메틸로 에스테르 히드로클로라이드를 L-b-t-부틸알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드로, 단계 (f)의 4-피리딜카르비놀을 2-피리딜카르비놀로 대체한 것을 제외하고, 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.55 g, 100 %). MS(ESI): 281.3(M+H)+.
c) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보 닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드
N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 N-[4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(h)의 방법에 따라 황갈색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.155 g, 47 %). MS(ESI): 532.2 (M+H)+.
<실시예 182＞
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 2-피리딜카르비놀을 2-메틸-3-피리딜카르비놀로 대체한 것을 제외하고, 실시예 181(a)-(181(c)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.169 g, 67 %). MS(ESI): 546.2 (M+H)+.
<실시예 183＞
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
a) L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드
L-b-t-부틸알라닌을 L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 181(a)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다 (2.2 g, 30 %). MS(ESI): 144.0 (M+H)+.
b) N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보 닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드
단계 (b)의 L-b-t-부틸알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고, 실시예 181(a)-(181(c)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.147 g, 61 %). MS(ESI): 516.1 (M+H)+.
<실시예 184＞
N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 2-피리딜카르비놀을 2-메틸-3-피리딜카르비놀로, 단계 (a)의 L-b-t-부틸알라닌을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 181(a)-(181(c)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.159 g, 65 %). MS(ESI): 530.2 (M+H)+.
<실시예 185＞
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 2-피리딜카르비놀을 6-메틸-3-피리딜카르비놀로, 단계 (a)의 L-b-t-부틸알라닌을 N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닌 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 181(a)-(181(c)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.169 g, 69 %). MS(ESI): 530.2 (M+H)+.
<실시예 186＞
N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 2-피리딜카르비놀을 6-메틸-3-피리딜카르비놀로 대체한 것을 제외하고, 실시예 181(a)-(181(c)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(0.194 g, 77 %). MS(ESI): 546.2 (M+H)+.
<실시예 187＞
N,N'-비스-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) 에틸 2-(1-나프틸)티아졸-4-카르보히드라지드
단계 (e)의 4-메틸-1-나프틸보론산을 1-나프틸보로산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3(a)-3(e)의 방법에 따라 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 270.1(M+H)+.
b) 에틸 2-(1-나프틸)티아졸-4-카르보히드라지드
N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 에틸 2-(1-나프틸)티아졸-4-카르보히드라지드로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1(g)의 방법에 따라 엷은 황색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 256.0(M+H)+.
<실시예 188＞
N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[2-(1,8-나프티리디노일)]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 1,8-나프틸리딘으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(100 ㎎, 65 %). MS(ESI): 520.2(M+H)+.
<실시예 189＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 3,4-디플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(208 ㎎, 100 %). MS(ESI): 506.1(M+H)+.
<실시예 190＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 4-플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(100 ㎎, 65 %). MS(ESI): 520.2(M+H)+.
<실시예 191＞
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 5-부틸피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(100 ㎎, 63 %). MS(ESI): 529.3(M+H)+.
<실시예 192＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-류신일]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 3,4-디메톡시벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(130 ㎎, 65 %). MS(ESI): 532.2(M+H)+.
<실시예 193＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 3,4-디플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(120 ㎎, 65 %). MS(ESI): 522.2(M+H)+.
<실시예 194＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 3,4-디메톡시벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(73 ㎎, 51 %). MS(ESI): 546.3(M+H)+.
<실시예 195＞
N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 5-부틸피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(120 ㎎, 77 %). MS(ESI): 543.2(M+H)+.
<실시예 196＞
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드를 N-[N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (b)의 피콜린산을 6-메틸피콜린산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 59(a)-59(b)의 방법에 따라 백색 고체로 된 표제 화합물을 제조하였다(104 ㎎, 72 %). MS(ESI): 501.3(M+H)+.
상기의 발명의 상세한 설명 및 실시예에서는 본 발명 화합물의 제조 방법 및 그 용도를 개시한다. 그러나, 본 발명은 상기에서 기술한 특정 실시 태양에 제한되지 않고, 하기의 청구의 범위에 범위내에서 이들의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에서 인용한 다양한 참고문헌(예를 들어, 잡지, 특허 공보 및 다른 간행물)은 현시점의 기술 수준을 포함하고, 그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
    <화학식 I＞
    상기 식에서, L은 C2-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, CH(R4)NR5R6, CH(R4)Ar, CH(R4)OAr' 또는 NR4R7이고,
    Ar은 페닐 또는 나프틸이고,
    Ar'는 페닐 또는 나프틸이고,
    Het는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자와 탄소원자로 구성되는 포화 또는 불포화된 안정한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 안정한 7- 내지 10-원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로시클릭 고리는 임의의 이종원자 또는 탄소원자에 부착되어 안정한 구조를 형성하거나 또는 임의의 상기 모노시클릭 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 그룹이고,
    W는 C(O), SO2이고,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N, O, S 또는 CR10이되,
    단, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 이종원자이고 X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이거나, 또는 X, Y 및 Z 중 하나는 C=N, C=C 또는 N=N이고 나머지 2개는 CR10또는 N이되, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고,
    는 5-원의 헤테로고리 중의 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    R', R1, R2, R5, R8, R9, R10및 R12는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고,
    R3은 C3-6알킬, Ar, Het, CH(R11)Ar, CH(R11)OAr, NR11R12, CH(R11)NR12R13또는이고,
    R4, R11및 R15는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고,
    R7은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고,
    R6및 R13은 R14, R14C(O), R14C(S), R14OC(O) 또는 R14OC(O)NR9CH(R15)(CO)이고,
    R14은 C1-6알킬, C2-6알케닐, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ph가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 2개의 C1-6알킬 기가 합하여 포화 또는 불포화되고 Ar 고리상에 융합된 5-7원의 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Ar'이 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Ph가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환된 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 2개의 C1-6알킬 기가 합하여 포화 또는 불포화되고 Ar' 고리상에 융합된 5-7원의 고리를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Het가 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9및 CO2R'로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ph가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9, O(CH2)1-6NR8R9, CO2R' 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 2개의 C1-6알킬 기가 합하여 포화 또는 불포화되고 Het 고리상에 융합된 5-7원의 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Het가 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤족사졸릴, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 고리로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4및 R7이 합하여 3-7원의 모노시클릭 또는 7-10원의 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 3-7원의 모노시클릭 또는 7-10원의 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ar-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR8R9및 O(CH2)1-6NR8R9으로 구성되는 군으로부터 선택된 1-4개의 잔기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z가 N이고, X가 S이고 Y가 CH인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3이 아래 화학식으로 정의되는 것인 화합물.
    상기 식에서, R16은 H 또는 C1-6알킬이고,
    R17은 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C3-11시클로알킬이고,
    R18은 C3-6알킬, OC3-6알킬, Ar, Het, O(CH2)0-3Ar 또는 O(CH2)0-3Het이다.
  16. 제15항에 있어서, R16이 H 또는 Me인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R17이 n-프로필, 이소-프로필, 이소-펜틸, t-부틸메틸, 시클로프로필메틸, 이소-부틸, n-부틸 또는 알릴인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R18이 2-피리디닐메톡시, 3-피리디닐메톡시, 4-피리디닐메톡시, t-부톡시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 4-t-부톡시카르보닐벤질옥시, 4-카르복시벤질옥시, 3-t-부톡시카르보닐벤질옥시, 3-카르복시벤질옥시, 2-메틸-3-피리디닐메톡시, 6-메틸-3-피리디닐메톡시, 벤질옥시, 2-퀴놀리노, 3-퀴놀리노, 4-퀴놀리노, 5-퀴놀리노, 6-퀴놀리노, 7-퀴놀리노, 8-퀴놀리노, 1-이소퀴놀리노, 3-이소퀴놀리노, 피페리디닐, 4-메틸피페리디닐, 4-메틸이미다졸-5-일, N-벤질-피롤리디닐, N-메틸-피롤리디닐, 1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일, 1-피페라지닐, 3-(2-피리딜)벤질, 2-메틸-3-피리디닐, 2-메틸-4-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 4-디메틸아미노벤질옥시, 4-(4-모르폴리노메틸)페닐, 5-히드록시메틸이미다졸-4-일, 5-부틸-2-피리디닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-(1,8-나프티리디닐) 및 3,4-디메톡시페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, L이 4-(시스-2,6-디메틸)-4-모르폴리닐, N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노, 4-메틸-1-나프틸, N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노, 1-나프틸, 5-아세나프틸, N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노, N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노, 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노), N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노, N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노, 2-메톡시-1-나프틸, 2-벤질옥시페닐, 2-벤질옥시-1-나프틸, 9-펜안트레닐, 9-안트라세닐, 페닐, 2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐, 2-(4-카르복시벤질옥시)페닐, N-시클로프로필아미노, 8-퀴놀리노, N,N-비스-(시클로프로필메틸)아미노, 4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸 및 1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    N-[2-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(5-아세나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노)]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜트-4-에노일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸프로필)-N-(3-페닐페닐)카르바모일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(2-메톡시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[4-메틸-2-(3-페닐)페닐펜타노일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(9-펜안트레닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(9-안트라세닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(L-류신일)]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N,N-비스-(2-메틸프로필)카르바모일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(2-페닐티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-()-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
    N-[N-(3-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸피페리딘카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질-L-프롤리닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[4-메틸-2-(3-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(2-벤족사졸릴)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]옥사졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[4-메틸-2-(4-페녹시)페닐펜타노일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일)-N'-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리닐-L-류신일)히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-메틸-L-프롤리닐-L-류신일)히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-디메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-[4-(4-모르폴리노메틸)벤조일]-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-알릴글리시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-알릴글리시닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-시클로프로필알라닐)히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-알릴글리시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-알릴글리시닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'[-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르류신일)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)히드라지드;
    N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-히드록시메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)글리시닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-피콜리노일-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    (1S,1'S)-N,N'-비스-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N,N'-비스-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[2-(1,8-나프티리디노일)]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드; 및
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드
    로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(4-메틸-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(5-아세나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일)-N'-[2-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노)]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(9-펜안트레닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸)-4-일카르보닐]-N'-(-t-부톡시카르보닐-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[2-(4-t-부톡시카르보닐)벤질옥시페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[2-(4-카르복시벤질옥시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-()-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(3-t-부톡시카르보닐벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류신일)히드라지드;
    N-[N-(3-카르복시벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸피페리딘카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N,N-비스-(2-메틸프로필)아미노]옥사졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-피페라진카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]-N'-[2-(8-퀴놀리닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-t-부틸알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[3-(2-피리딜)페닐아세틸-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리닐-L-류신일)히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-메틸이소니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[4-(2,2-디메틸아미노에톡시)-1-나프틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-비스-(시클로프로필메틸)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-메틸-L-프롤리닐-L-류신일)히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸아미노메틸벤질옥시카르보닐)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-노르발리닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-[4-(4-모르폴리노메틸)벤조일]-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-(N-b-t-부톡시카르보닐-L-t-부틸알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-알릴글리시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-알릴글리시닐)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-시클로프로필알라닐)히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-b-t-부틸알라닐)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-(N-t-부톡시카르보닐-L-b-시클로프로필알라닐)-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-알릴글리시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-알릴글리시닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'[-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르류신일)히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르류신일)히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신일]히드라지드;
    N-(N-t-부톡시카르보닐-L-류신일)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르류신일]히드라지드;
    N-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르류신일)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-히드록시메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-글리시닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(8-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-이소퀴놀리노일)-L-노르발리닐]히드라지드;
    (1S,1'S)-N,N'-비스-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸니코티노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-메틸이미다졸-5-일카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(1-이소퀴놀리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[N-(2-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[N-(6-메틸-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐)히드라지드;
    N,N'-비스-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐)-N'-[N-[2-(1,8-나프티리디노일)]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-플루오로벤조일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-류신일]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-류신일]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디플루오로벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3,4-디메톡시벤조일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드;
    N-[N-(5-부틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]-N'-[2-(N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드; 및
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(6-메틸피콜리노일)-L-b-t-부틸알라닐]히드라지드
    로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물.
  22. 제1항에 따른 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제21항에 따른 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아제의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아제의 억제 방법.
  25. 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아제의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제21항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아제의 억제 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 프로테아제가 시스테인 프로테아제인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 프로테아제가 시스테인 프로테아제인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 방법.
  30. 뼈 손실을 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하여 뼈 손질을 억제하는 것을 포함하는 뼈 손실을 특징으로 하는 질병의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 질병이 골다공증인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 질병이 치주염인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 질병이 치은염인 방법.
  34. 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하여 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 억제하는 것을 포함하는 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질병의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질병이 골관절염인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 질병이 류마티스성 관절염인 방법.
  37. 뼈 손실을 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제21항에 따른 화합물을 투여하여 뼈 손실을 억제하는 것을 포함하는 뼈 손실을 특징으로 하는 질병의 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 질병이 골다공증인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 질병이 치주염인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 질병이 치은염인 방법.
  41. 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제21항에 따른 화합물을 투여하여 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 억제하는 것을 포함하는 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질병의 치료 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 질병이 골관절염인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 질병이 류마티스성 관절염인 방법.
  44. 하기 화학식의 중간체를 비양성자성 용매 중에서 카르복실산, R3CO2H 및 펩티드 커플링제와 반응시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서, 카르복실산이 사용되는 경우, 상기 펩티드 커플링제가 EDC·HCl/1-HOBT인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 DMF인 방법.
  47. 하기 화학식의 중간체를 메틸렌 클로라이드 중에서 카르바모일 클로라이드, R3COCl 및 트리에틸아민과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  48. 하기 화학식의 중간체를 CH2Cl2중에서 술포닐 클로라이드, R3SO2Cl 및 NMM과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  49. 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아제 억제용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  50. 제49항에 있어서, 상기 프로테아제가 시스테인 프로테아제인 용도.
  51. 제51항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 용도.
  52. 뼈 손실을 특징으로 하는 질병 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  53. 제52항에 있어서, 상기 질병이 골다공증인 용도.
  54. 제52항에 있어서, 상기 질병이 치주염인 용도.
  55. 제52항에 있어서, 상기 질병이 치은염인 용도.
  56. 과잉의 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질병 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  57. 제56항에 있어서, 상기 질병이 골관절염인 용도.
  58. 제56항에 있어서, 상기 질병이 류마티스성 관절염인 용도.
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