KR19990067184A - 프로테아제 억제제 - Google Patents

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benzyloxycarbonyl
amino
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토마스 조세프 카
레니 루이즈 데잘리스
티모시 프란시스 갤라거
스테이시 마리 핼버트
혜자 오
스코트 케빈 톰슨
다니엘 프랭크 베버
데니스 신지 야마시따
잭 훼쿼 옌
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 카탭신 K를 포함하는 프로테아제를 억제하는 화합물, 그러한 화합물의 약제학적 조성물 및 카텝신 K가 관련된 질병, 가장 구체적으로는 골다공증; 치은염 및 치근막염을 포함하는 잇몸 질병; 관절염, 더욱 구체적으로는, 골관절염 및 류마티스성 관절염; 파제트병; 악성 과칼슘혈증; 및 대사성 골 질환을 포함하는, 골 또는 연골 손실의 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 골 손실 또는 과도한 연골 또는 매트릭스 분해를 억제하는 것을 포함한다.

Description

프로테아제 억제제
카텝신은 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제의 부분인 효소의 한 패밀리이다. 카텝신 B, H, L, N 및 S는 문헌에 기재되어 있다. 최근, 카텝신 K 폴리펩티드 및 그러한 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA가 미국 특허 제 5,501,969호에 개시되어 있다 (카텝신 O로 언급됨). 카텝신 K는 최근에 발현되고, 정제되었으며, 특성화되었다. 문헌 [Bossard, M.J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F.H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132]을 참조할 수 있다.
카텝신 K는 문헌에 카텝신 O 또는 카텝신 O2로서 다양하게 언급되어 있다. 카텝신 K로 지칭하는 것이 더욱 적절한 것으로 여겨진다.
카텝신은 사람을 포함하는 동물에서 단백질 분해의 정상적인 생리적 과정, 예를 들면, 결합조직의 분해에 기능한다. 그러나, 전신에서의 이들 효소의 높은 수준은 질병을 야기하는 병리적 조건을 초래할 수 있다. 그러므로, 카텝신은 뉴모시스티스 카리니 (pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 브루세이 (trypsanoma brucei brucei) 및 크리티디아 푸시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염 뿐만아니라, 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 염색변성 백혈구이영양증, 근이영양증, 근위축증 등을 포함하는 다양한 질병 단계에서 유발 물질로서 관련되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 1994년 3월 3일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 94/04172호 및 그 중에 인용된 참고 문헌을 참조. 또한, 유럽 특허 출원 EP 제 0,603,873 A1호 및 그 중에 인용된 참고 문헌을 참조. 깅기파인 (gingipain)으로 불리는 피. 깅기발리스 (gingivalis)로부터의 2종의 세균성 시스테인 프로테아제는 치은염의 병인으로 관련된다. 문헌 [Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2,445-458]을 참조.
카텝신 K는 과도한 골 또는 연골 손실 질병을 유발하는 역할을 하는 것으로 생각된다. 뼈는 방추 또는 플레이트 형상의 히드록시아파타이트 결정이 삽입된 단백질 매트릭스로 이루어진다. 타입 I 콜라겐은 단백질 매트릭스의 약 90 %를 이루는 뼈의 주요한 구조 단백질을 나타낸다. 매트릭스의 나머지 10 %는 오스테오칼신, 프로테오글리칸, 오스테오폰틴, 오스테오넥틴, 트롬보스폰딘, 피브로넥틴 및 골 시알로프로테인을 포함하는 다수의 비콜라겐성 단백질로 구성된다. 골격성 뼈는 전 생애 동안 불연속적인 병소에서 개조된다. 이러한 병소 또는 개조 단위는 골 재흡수 단계에 후속하는 골 대체로 이루어지는 주기를 거친다.
골 재흡수는 다핵성 조혈계의 세포인 파골세포에 의해 수행된다. 파골세포는 골 표면에 부착하고 빈틈없는 밀봉 지대를 형성한 다음, 그들의 정단 (즉, 재흡수) 표면 상에 광대한 주름진 막을 형성한다. 이것으로 골 표면 상에 주름진 막에 있는 프로톤 펌프에 의해 산성화되고 파골세포가 단백질 분해 효소를 분비하는 폐쇄된 세포외 구획이 생성된다. 구획의 낮은 pH는 골 표면에서 히드록시아파타이트 결정을 용해시키는 반면, 단백질 분해 효소는 단백질 매트릭스를 분해시킨다. 이러한 방법으로, 재흡수 열공 (열孔) 또는 소와 (小窩)가 형성된다. 이러한 주기의 단계의 끝에, 파골세포는 순차적으로 광물화되는 새로운 단백질 매트릭스를 구축한다. 골다공증 및 파제트 (Paget's) 병과 같은 몇가지 질병 상태에서, 골 재흡수 및 형성 사이의 정상적인 균형은 붕괴되고, 각 주기에서 골 손실이 실질적으로 일어난다. 궁극적으로, 이것은 뼈의 약화를 초래하고, 최소한의 외상과 함께 증가된 골절 위험을 초래할 수 있다.
공개된 몇몇 연구에서 시스테인 프로테아제의 억제제가 파골세포-매개 골 재흡수를 억제하는데 효과적임이 제시되었고, 골 재흡수에서 시스테인 프로테아제에 대한 실질적인 역할을 지적하였다. 예를 들면, 문헌 [Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365]에는 마우스 골 기관 배양계내에서의 일련의 프로테아제 억제제를 개시하고 있고, 시스테인 프로테아제 억제제의 억제제 (예를 들면, 류펩틴, Z-Phe-Ala-CHN2)가 골 재흡수를 예방하는 반면, 세린 프로테아제 억제제는 효과적이지 않음을 시사하고 있다. 문헌 [Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441]에는 E-64 및 류펩틴이 칼슘 부족 사료를 준 래트에서 칼슘세륨의 급격한 변화에 의해 측정되는 바와 같이, 생체내 골 재흡수를 예방하는데도 효과적임이 개시되어 있다. 문헌 [Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433]에는 내생 시스테인 프로테아제 억제제인 시스타틴이 마우스 두개관내에서 PTH 자극된 골 재흡수를 억제함이 개시되어 있다. 문헌 [Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J., Cell. Biochem., 1994, 56, 118, 및 Everts, et al., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221]과 같은 다른 연구에서도, 시스테인 프로테아제 활성 및 골 재흡수 사이의 상관관계를 보고하고 있다. 문헌 [Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 및 Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129]에는 시스테인 프로테아제인 카텝신 K가 정상 조건하에 파골세포에서 많이 발현되며, 이들 세포에 존재하는 주요한 시스테인 프로테아제일 것으로 개시되어 있다.
파골세포에서의 카텝신 K의 풍부한 선택적 발현은 이 효소가 골 흡수에 필수적임을 시사한다. 그러므로, 카텝신 K의 선택적 억제는 골다공증, 치은염 및 치근막염과 같은 잇몸 질병, 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함하는 과도한 골 손실 질병을 치료하는데 유효하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 카텝신 K 수준은 골관절 활막의 연골흡수세포를 증량시킨다고 설명되어 왔다. 그러므로, 카텝신 K의 선택적 억제는 골관절염 및 류머티스성 관절염을 포함하는 과도한 연골 또는 매트릭스 분해의 질병을 치료하는데 유용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 전이성 신생물성 세포는 대표적으로 주위 매트릭스를 분해하는 단백질 분해 효소를 높은 수준으로 발현시킨다. 그러므로, 카텝신 K의 선택적 억제는 특정한 신생물성 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
수종의 시스테인 프로테아제 억제제가 공지되어 있다. 문헌 [Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193]에는 카텝신 B, L, S, O2 및 크루자인과 같은 시스테인 프로테아제를 비가역적으로 억제하는 특정한 비닐 술폰이 개시되어 있다. 알데히드, 니트릴, α-케토카르보닐 화합물, 할로메틸 케톤, 디아조메틸 케톤, (아실옥시)메틸 케톤, 케토메틸술포늄염 및 에폭시 숙시닐 화합물과 같은 다른 부류의 화합물도 시스테인 프로테아제를 억제함이 보고되어 왔다. 파머 (Palmer)의 동일 문헌 및 그 중에 인용된 참고 문헌을 참조.
미국 특허 제 4,518,528호에는 시스테인 프로테아제의 비가역적인 억제제로서 펩티딜 플루오로메틸 케톤이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제 WO 94/04172호 및 유럽 특허 출원 EP 제 0,525,420 A1호, EP 제 0,603,873 A1호 및 EP 0,611,756 A2호에는 시스테인 프로테아제 카텝신 B, H 및 L을 억제하는 알콕시메틸 및 머캅토메틸 케톤이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 PCT/US94/08868호 및 유럽 특허 출원 EP 제 0,623,592 A1호에는 시스테인 프로테아제 IL-1β 컨버타제를 억제하는 알콕시메틸 및 머캅토메틸 케톤이 개시되어 있다. 또한, 알콕시메틸 및 머캅토메틸 케톤은 세린 프로테아제 키니노게나아제의 억제제로서도 개시되어 있다 (국제 특허 출원 PCT/GB91/01479호).
아자아미노산을 세린 프로테아제의 활성 부위로 운반하도록 고안되고, 양호한 이탈기를 갖는 아자펩티드는 문헌 [Elmore et al., Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J., 1974, 139, 555, Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279 및 Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288]에 의해 개시되어 있고, 세린 프로테아제를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35, 4279]에는 특정한 아자펩티드 에스테르가 시스테인 프로테아제 억제제로서 개시되어 있다.
안티파인 및 류펩틴은 문헌 [McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86]에 시스테인 프로테아제의 가역적인 억제제로서 기재되어 있고, 또한, 문헌 [Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678]에 세린 프로테아제의 억제제로서도 개시되어 있다. E64 및 그의 합성 유사체는 잘 알려진 시스테인 프로테아제 억제제이기도 하다 (Barrett, Biochem. J., 201, 189 및 Grinde, Biochem. Biophys. Acta., 701, 328).
미국 특허 제 5,142,056호에는 HIV 프로테아제를 억제하는 1,3-디아미도-프로파논이 기재되어 있다. 1,3-디아미도-프로파논은 진통제로서도 기재되어 있다 (미국 특허 제 4,749,792호 및 동 제 4,638,010호).
아미노산의 특정한 헤테로시클릭 유도체는 당 기술 분야에 개시되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Hamada, et al., PEPTIDE CHEMISTRY, 1983, Proceedings of the 21st Symposium on Peptide Chemistry (1984) 및 Boden, et al., Tet. Lett., 1994, 35, 8271 (1994)]에는 티아졸 유도체가 개시되어 있고, 문헌 [Borg, et al., 1995, 60, 3112]에는 옥사디아졸 및 트리아졸 유도체가 개시되어 있다.
펩티드 유사체로서 아자티드 (폴리아실히드라지드)를 합성하는 것은 문헌 [Han and Janda, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2539]에 의해 최근에 개시되었다.
그리하여, 시스테인 프로테아제 억제제의 구조적 다양성이 확인되었다. 그러나, 이러한 공지된 억제제는 동물, 특히 사람에서 치료제로서 사용되는데 적합하다고는 간주되지 않는데, 그들이 여러가지 단점을 나타내기 때문이다. 이들 단점은 선택성의 결여, 세포 독성, 불량한 용해도 및 지나치게 빠른 혈장 제거를 포함한다. 그리하여, 카텝신, 특히 카텝신 K를 포함하는 시스테인 프로테아제의 병리적 수준에 의해 야기되는 질병을 치료하는 방법 및 그러한 방법에 유용한 신규한 억제제 화합물이 요구된다.
본 발명자들은 프로테아제 억제제, 가장 구체적으로는 카텝신 K의 신규한 부류의 히드라지딜, 비스-히드라지딜 및 비스-아미노메틸 카르보닐 화합물을 발견해내었다.
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 히드라지딜, 비스-히드라지딜 및 비스-아미노메틸 카르보닐 프로테아제 억제제, 구체적으로는 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더 구체적으로는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더욱 구체적으로는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 보다 구체적으로는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 구체적으로는 카텝신 K를 억제하는 화합물을 제공하는 것이고, 이들은 프로테아제의 활성을 변화시킴으로써 치료적으로 완화될 수 있는 질병을 치료하는데 유용하다.
따라서, 우선 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면으로는, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 및 약제학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 면으로는, 본 발명은 질병의 병리가 프로테아제, 구체적으로는 시스테인 및 세린 프로테아제, 더 구체적으로는 시스테인 프로테아제, 더욱 구체적으로는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제, 보다 구체적으로는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제, 가장 구체적으로는 카텝신 K를 억제함으로서 치료적으로 완화될 수 있는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
구체적인 면으로는, 본 발명의 화합물은 골다공증 및 치은염 및 치근막염과 같은 잇몸 질병과 같은 골 손실 또는 골관절염 및 류머티스성 관절염과 같은 과도한 연골 또는 매트릭스 분해에 의해 특징지워지는 질병을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명은 일반적으로 히드라지딜, 비스-히드라지딜 및 비스-아미노메틸 카르보닐 프로테아제 억제제, 구체적으로는 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더 구체적으로는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더욱 구체적으로는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 보다 구체적으로는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 구체적으로는 카텝신 K를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러한 화합물은 구체적으로는 시스테인 프로테아제가 관련된 질병, 특히 과도한 골 또는 연골 손실, 예를 들면, 골다공증, 치근막염 및 관절염을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식 중,
D는
이고;
Q는
이고;
A는 없거나이고;
B는이고;
L은 C2-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, CH(R66)NR60R68, CH(R66)Ar, CH(R66)OAr' 또는 NR66R67이고;
M은 C(O) 또는 SO2이고;
G는이고;
J는 C(O) 또는 SO2이고;
T는 Ar 또는 Het이고;
V는 C3-7시클로알킬이고;
W는 H, -CN, -CF3, -NO2, -COR7, -CO2R6, -CONHR6, -SO2NHR6, -NHSO2R6, -NHCOR7, -O-COR6, -SR6, NR'R6, NR'(C=NH)NHR5, Cl, Br, I 또는 F이고;
X, Y 및 Z는 N, O, S 또는 CR4이고, 단, X, Y 및 Z 중 둘 이상은 헤테로원자이며, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이거나, X, Y 및 Z 중 하나는 C=N, C=C 또는 N=N이고 다른 둘은 CR4또는 N이며, 단, X, Y 및 Z는 함께 2개 이상의 N을 포함하고;
는 5원 헤테로시클 중의 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
는 0, 1 또는 2이고;
Ar은 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59및 O(CH2)1-6NR58R59중 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
Ar'은 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59, O(CH2)1-6NR58R59및 할로겐 중 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R'은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C4-6알킬, C4-6알케닐 또는 벤질이고;
R3은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5CO-, R5SO2-, R5OC(O)- 또는 R5NHCO-이고;
R4는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R5는 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬이고;
R6은 H, C1-6알킬, CH2CF3, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R7은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R8은 H; C2-6알케닐; C2-6알키닐; Het; Ar; 또는 C1-6알킬로서, 이는 OR', SR', NR'2, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R11은 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬 Het-C0-6알킬 또는이고;
R12는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R13은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R14는또는 Ac이고;
R15는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Ar, Het, 또는 OR9, NR9 2, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R16은 C2-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Ar, Het, 또는 OR9, SR9, NR9 2, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬이고;
R19는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Ar, Het, 또는 OR9, SR9, NR9 2, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R17및 R72는 H, C1-6알킬, R10, R10C(O)-, R10C(S)- 또는 R10OC(O)이고;
R21및 R26은 C5-6알킬; C2-6알케닐; C3-11시클로알킬; T-C3-6알킬; V-C1-6알킬 또는 T-C2-6알케닐로서, 이는 1 또는 2개의 할로겐, SR20, OR20, NR20R27또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
R27은 R28CO- 또는 R28OCO이고;
R28은 C1-6알킬; C3-11시클로알킬; Ar; Het; T-C1-6알킬 또는 T-(CH2)nCH(T)(CH2)n으로서, 이는 1 또는 2개의 할로겐, SR20, OR20, NR20R73또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되고;
R20, R22, R23, R24, R25및 R73은 H, C1-4알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R29는
Cbz-류시닐-; 2-, 3- 또는 4-피리딜 메틸옥시카르보닐-류시닐-; 4-이미다졸 아세틸-류시닐-, 페닐 아세틸-류시닐, N,N-디메틸-글리시닐 류시닐, 4-피리딜 아세틸-류시닐, 2-피리딜 술포닐-류시닐, 4-피리딜 카르보닐-류시닐, 아세틸-류시닐, 벤조일-류시닐, 4-페녹시-벤조일-, 2- 또는 3-벤질옥시벤조일-, 비페닐아세틸, 알파-이소부틸-비페닐아세틸, Cbz-페닐알라니닐, Cbz-노르류시닐-, Cbz-노르발리닐-, Cbz-글루타밀-, Cbz-엡실론-(t-부틸 에스테르)-글루타밀; 아세틸-류시닐-, 6 또는 8-퀴놀린 카르보닐, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, 아세틸, 벤조일, 2- 또는 3-벤질옥시 벤조일, 4-페녹시 벤조일-,
Cbz-아미노산-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-아미노산-; 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, C1-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; C1-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐이고;
R30은 -H 또는 C1-6알킬이고;
R31은
Cbz-류시닐-; 2-, 3- 또는 4-피리딜 메틸옥시카르보닐-류시닐-; 4-이미다졸 아세틸-류시닐-, 페닐 아세틸-류시닐, N,N-디메틸-글리시닐류시닐, 4-피리딜 아세틸-류시닐, 2-피리딜 술포닐-류시닐, 4-피리딜카르보닐-류시닐, 아세틸-류시닐, 벤조일-류시닐, 4-페녹시-벤조일-, 2- 또는 3-벤질옥시벤조일-, 비페닐아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, Cbz-페닐알라니닐, Cbz-노르류시닐-, Cbz-노르발리닐-. Cbz-글루타밀-, Cbz-엡실론-(t-부틸 에스테르)-글루타밀; 아세틸-류시닐-, 6 또는 8-퀴놀린 카르보닐, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, 아세틸, 벤조일, 2- 또는 3-벤질옥시 벤조일, 4-페녹시 벤조일-,
Cbz-아미노산-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-아미노산-; 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, C1-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; C1-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 치환된 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐이고;
R32는 OCH2Ar, OCH2C1-6알킬, 아릴 치환된 C0-6알킬, 헤테로아릴 치환된 C0-6알킬, 4-이미다졸 메틸렌; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸렌옥시; 4-피리딜 메틸렌, 2-피리딜술포닐, 4-피리딜, 아릴 C0-6알킬옥시, 헤테로아릴 치환된 C0-6알킬옥시이고;
R33은 C1-6알킬, -CH2Ph 또는 -CH2CH2CO2R34이고;
R34는 -H 또는 C1-6알킬이고;
R35는 Ar 또는 HetAr이고;
R36은 아릴, 헤테로아릴, 피리딜 또는 이소퀴놀리닐이고;
R37은 C1-6알킬, -CH2Ph 또는 -CH2CH2CO2R34이고;
R38은 Cbz; C1-6알킬 또는 아릴 치환된 Cbz; C1-6알킬-CO; 벤조일; C1-6알킬 또는 아릴 치환된 벤조일이고;
R39는
Cbz-류시닐-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-류시닐-; 4-이미다졸 아세틸-류시닐-, 페닐 아세틸-류시닐, N,N-디메틸-글리시닐 류시닐, 4-피리딜 아세틸-류시닐, 2-피리딜 술포닐-류시닐, 4-피리딜 카르보닐-류시닐, 아세틸-류시닐, 벤조일-류시닐, 4-페녹시 벤조일-, 2- 또는 3-벤질옥시벤조일-, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, Cbz-페닐알라니닐, Cbz-노르류시닐-, Cbz-노르발리닐-. Cbz-글루타밀-, Cbz-엡실론-(t-부틸 에스테르)-글루타밀; 아세틸-류시닐-, 6 또는 8-퀴놀린 카르보닐, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, 아세틸, 벤조일, 2- 또는 3-벤질옥시 벤조일, 4-페녹시 벤조일-,
Cbz-아미노산-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-아미노산-; 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, C1-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; C1-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐이고;
R40은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R41은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R42는 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬; R43이 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬인 경우에는 H; 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬이고;
R43은 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬,; R42가 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬인 경우에는 H; 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬이고;
R44는 CH(R53)NR45R54, CH(R55)Ar 또는 C5-6알킬이고;
R45, R46, R47, R48, R49, R50및 R51은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R52는 Ar, Het, CH(R56)Ar, CH(R56)OAr, N(R56)Ar, C1-6알킬 또는 CH(R56)NR46R57이고;
R53은 C2-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬이고, R53및 R45는 함께 연결되어 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성할 수 있고;
R54및 R57은 R47, R47C(O), R47C(S) 또는 R47OC(O)이고;
R55, R56, R58및 R59는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R60, R61, R62, R63및 R64는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R65는 C1-6알킬, Ar, Het, CH(R69)Ar, CH(R69)OAr, N(R69)Ar 또는 CH(R69)NR61R70이고;
R66, R69및 R71은 H, C1-6알킬, (CH2)0-6-C3-6시클로알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R67은 C1-6알킬, (CH2)0-6-C3-6시클로알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
R66및 R67은 함께 3 내지 7원의 모노시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 1 내지 4개의 C1-6알킬, Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59또는 O(CH2)1-6NR58R59로 임의로 치환되며, 결합될 수 있고;
R68및 R70은 R62, R62C(O), R62C(S), R62OC(O) 또는 R62OC(O)NR59CH(R71)(CO)이다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 프로테아제 기질, 가장 바람직하게는 카텝신 K 기질을 필요로 하는 중요한 구조적 특징을 갖는 히드라지딜, 비스-히드라지딜 및 비스-아미노메틸 카르보닐 화합물이다. 이러한 구조적 특징은 효소의 활성 부위로 들어맞는데 필수적인 적절한 분자 형상을 본 화합물에 부여하고, 그러한 활성 부위에 결합하고, 활성 부위 상에서 술프히드릴기와 반응하고, 그리하여 그 부위를 차단하며 효소의 생물학적 활성을 억제한다. 화학식 (I)을 참조하자면, 그러한 구조적 특징은 중심부의 친전자성 카르보닐, 중심부 카르보닐의 어느 한면 상의 펩티딜 또는 펩티드 유사체 분자 주쇄, 카르보닐의 한면 또는 양면 상의 주쇄 상의 말단 카르보벤질옥시기 (예를 들면, Cbz-류시닐) 또는 그의 유사체, 및, 임의로는 카르보닐의 한면 또는 양면 상의 주쇄로부터 연장되는 이소부틸 측쇄를 포함한다.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 화학식 (II)의 화합물로서 이하 본 명세서에서 언급한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은
X가 S이고, Y가 CH이며, Z가 N이거나;
X가 CH이고, Y가 S이며, Z가 N이거나;
X가 N이고, Y가 N이며, Z가 S이거나;
X가 N이고, Y가 N이며, Z가 O이거나; 또는
X가 N이고, Y가 N이며, Z가 N인 화학식 (II)의 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R1은 H, 메틸 또는 이소부틸이다. 바람직하게는 R1은 이소부틸이다.
바람직하게는, R2는 이소부틸 또는 벤질이다.
바람직하게는, R3은 R5OC(O)-, 구체적으로는 벤질옥시카르보닐이다.
바람직하게는, A는 D- 또는 L-아미노산이거나 존재하지 않고, 바람직하게는 A는 존재하지 않는다.
바람직하게는, W는 CN, NHR6, SR6, CONHR6또는 CO2R6이다. 적합하게는 R6은 H, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이다. 대표적으로는, W는 CO2H, CO2-C1-4알킬, CO2-Ph, CO2-CH2Ph, CONH2, NH2또는 SH이다.
하기 화학식 (II)의 화합물이 특히 바람직하다.
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복사미도티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-시아노티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-벤질카르복사미도)티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-[N'-(3-메틸프로필)카르복사미도]티아졸-4-일)]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-[N'-(2-페닐에틸)카르복사미도]티아졸-4-일)]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보-2,2,2-트리플루오로에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복사미도옥사디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-3-페닐프로판아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(5-머캅토-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-머캅토티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)메틸-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-벤질옥시카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸-N-[3'-메틸-1'-(2-페녹시카르보닐티아졸-4-일)부틸]펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸-N-[3'-메틸-1'-[2-(2-메틸프로필옥시카르보닐)티아졸-4-일]부틸]펜탄아미드,
(2R,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)에틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2R,1'R)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)에틸]-4-메틸펜탄아미드, 및
(2S,1'S)-N-[1'-2-(아미노티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸펜탄아미드.
가장 바람직한 화학식 (II)의 화합물은 다음과 같다.
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드, 및
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 화학식 (III)의 화합물로서 이하 본 명세서에서 언급한다.
화학식 (III)의 화합물에 관해서, 바람직하게는 B는
이다.
더욱 바람직하게는, B는이다.
바람직하게는, R11은이다.
바람직하게는, R12및 R13은 H이다.
바람직하게는, R14는이다.
바람직하게는, R15, R16, R18및 R19는 C1-6알킬이다.
더욱 바람직하게는, R15및 R18은 C4-6알킬이다.
바람직하게는, Ar은 할로겐, CF3, NO2, SR9, OR9, NR9또는 C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R17및 R72는 R10OC(O)이고; 더욱 바람직하게는, R10은 Ar-C1-4알킬이다.
바람직하게는, R16및 R19는 C4-6알킬이고; 더욱 바람직하게는, R16및 R19는 i-Bu이다.
바람직하게는, R17및 R72는 Cbz이다.
본 발명의 구체적인 실시태양의 화학식 (III)은 화학식 (F)의 화합물이다.
상기 식 중, X, Y, Z, R16, R17, R19및 R72는 화학식 (III)에서 기재한 바와 같다.
가장 바람직한 구체적인 화학식 (III)의 화합물은 다음과 같다.
(1S)-N-[4-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드,
N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-N'-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드, 및
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (IV)의 화합물로서 언급한다.
더욱 바람직한 본 발명의 실시태양은 R21및 R26이 N-Cbz-류시닐, N-Cbz-글리시닐, N-아세틸-류시닐, N-Cbz-알라닐,로 이루어진 군으로부터 선택되고, R22, R23, R24및 R25가 H인 화학식 (IV)의 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 (IV)의 실시태양은 다음과 같다.
2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)카르보히드라지드,
2,2'-(N,N'-비스-시클로헥실아세틸)카르보히드라지드,
2,2'-(N,N'-비스-4-메틸펜타노일)카르보히드라지드,
2,2'-(N,N'-비스-시클로펜틸아세틸)카르보히드라지드,
2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐글리시닐)카르보히드라지드,
2,2'-(N,N'-비스-아세틸-L-류시닐)카르보히드라지드,
2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)카르보히드라지드, 및
2-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드.
2-(N-비스-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)카르보히드라지드는 화학식 (IV)의 가장 바람직한 실시태양이다.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (V)의 화합물로서 언급한다.
더욱 바람직한 화학식 (V)의 화합물에 있어서, R30이 C1-C6알킬인 경우, R30은 바람직하게는 -Me 또는 -CH2CH2Me2이다. R33이 C1-C6알킬인 경우, R33은 바람직하게는 -Pr, -Bu 또는 CH2CH2Me2이다. R34가 C1-C6알킬인 경우, R34는 바람직하게는 -t-Bu이다.
보다 바람직한 화학식 (V)의 실시태양은 다음의 화합물을 포함한다.
비스-(Cbz-류시닐)-1,3-디아미노-프로판-2-온,
비스-1,3-(4-페녹시-벤조일)-디아미노-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(아세틸-류시닐)-아미노-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글루타밀-t-부틸에스테르)-아미노-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글루타밀)-아미노-프로판-2-온,
비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-(S)-부탄-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-페닐알라닐)-아미노-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-노르류시닐)-아미노-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-노르발리닐)-아미노-프로판-2-온,
비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-5-메틸-(S)-헥산-2-온,
1-(아세틸-류시닐)-아미노-3-(4-페녹시-벤조일)-아미노-프로판-2-온, 및
1-(Cbz-호모-류시닐)-아미노-(Cbz-류시닐)-3-아미노-프로판-2-온.
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(아세틸-류시닐)-아미노-프로판-2-온은 본 발명의 화학식 (V)의 가장 구체적인 바람직한 실시태양이다.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (VI)의 화합물로서 언급한다.
더욱 바람직하게는, R35는 Ph,또는 피리딘이고, 보다 바람직하게는, R35는 Ph 또는이다. Ph는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 시아노기로 임의로 치환될 수 있다. R35가 피리딘인 경우, R은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜일 수 있다.
화학식 (VI)의 가장 구체적인 바람직한 실시태양은 다음의 화합물을 포함한다.
비스-1,3-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온, 및
비스-1,3-(4-페녹시-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (VII)의 화합물로서 언급한다.
화학식 (VII)의 더욱 바람직한 화합물에 있어서, 더욱 바람직하게는, R36은
로 이루어진 군으로부터 선택되며, R37은 Me이다.
특히 바람직한 화학식 (VII)의 실시태양은 다음의 화합물이다.
(Cbz-류시닐)-아미노-3-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐술폰아미도)-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(토실-아미노)-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-((4-페녹시-페닐)-술폰아미도)-프로판-2-온,
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온,
1-(Cbz-호모-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온, 및
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-온.
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-((4-페녹시-페닐)-술폰아미도)-프로판-2-온, 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온, 및 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-온이 가장 바람직한 구체적인 화학식 (VII)의 실시태양이다.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (VIII)의 화합물로서 언급한다.
화학식 (VIII)의 더욱 바람직한 실시태양은 R43이 2-디벤조푸라닐술포닐인 경우이다.
특히 바람직한 화학식 (VIII)의 실시태양은 다음의 화합물이다.
(S)-페닐메틸[1-[[[3-[벤질옥시카르보닐-류시닐-아미노]-2-옥소프로필]-1-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트,
(S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트,
(S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트,
1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(4-피리디닐메틸)벤자미드, 및
(S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-1-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트.
(S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-1-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트는 화학식 (VIII)의 가장 바람직한 구체적인 실시태양이다.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (VIII)의 화합물로서 언급한다.
R44가 CH(R53)NHR54이고,
R45, R46, R48, R49, R50및 R51이 H이고,
R47이 독립적으로 CH3, 벤질, 2-피리디닐메톡시 또는 4-디메틸아미노벤질이고,
J가 C(O)이고,
R52가 Ar, CH(R10)Ar, CH(R10)OAr, N(R10)Ar 또는 CH(R10)NR"R11이고,
R53이 에틸 또는 i-Bu이고,
R54가 R47, R47C(O) 또는 R47OC(O)이고,
R56이 H, CH3또는 i-Bu이고,
R57이 R47또는 R47OC(O)이고,
Ar이 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59및 O(CH2)1-6NR58R59중 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
R58및 R59가 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬인 화학식 (IX)의 화합물은 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양이다.
다음의 화학식 (IX)의 화합물은 특히 바람직하다.
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시페닐술포닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페닐벤조일)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-메톡시벤조일)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시벤조일)]카르보히드라지드,
2-(N-아세틸)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-아세틸-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-아세틸-L-알라닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-히드록시-[3-(4-모르폴리노메틸)]]벤조일]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시]카르보닐-L-류시닐]카르보히드라지드,
2-(N-벤조일)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-모르폴리노메틸)벤조일]]카르보히드라지드,
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조일]]카르보히드라지드,
2-[N-(2-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-피리딜메톡시)벤조일]]카르보히드라지드,
2-[N-(4-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-메톡시)벤조일]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-4,5-디메톡시)벤조일]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-에톡시)벤조일]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤리닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페닐페닐아세틸)]카르보히드라지드,
(2'S)-2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-2-아미노부티릴)]카르보히드라지드,
2,2'-[N,N'-[비스-(4-페닐페닐아세틸)]]카르보히드라지드,
(2'RS)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[2-(4-페닐페녹시)프로피오닐]카르보히드라지드,
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드,
(2RS,2'RS)-2,2'-[N,N'-[비스-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]]카르보히드라지드,
(2'RS)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
(2'RS)-2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드,
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드,
2-[N-[3-(4-피리딜메톡시)벤조일]]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드,
(2RS)-2-[N-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸프로필)카르바모일]]카르보히드라지드,
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드, 및
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드.
D가이고, Q가인 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 편의를 위해, 그러한 화합물을 이하 본 명세서에서 화학식 (X)의 화합물로서 언급한다.
화학식 (X)에 있어,
더욱 바람직하게는, G는이다.
더욱 바람직하게는, R63및 R64는 H이고, R66및 R69는 i-부틸이다.
더욱 바람직하게는, R65는 CH(R69)NR61R70이고, 이 중 R69는 i-부틸이고 R61은 H이다. 더욱 바람직하게는, R70은 R62OC(O)이고, 이 중 R62는
이다.
이와 다르게는, R65는 Ar 또는 CH(R69)이고, R65기 중의 Ar은
이다.
더욱 바람직하게는, L은 CH(R66)NR60R68, CH(R66)Ar, NR60R67, CH(R66)OAr', Ar 또는 Het이고, 이 중 R66은 i-부틸이고, 상기 L기 중의 Ar은
이고,
상기 L기 중의 Het는이다.
더욱 바람직하게는, L은 RN66R67또는 CH(R66)NR60R68이다.
특히 바람직한 실시태양은 화학식 (G)의 화합물이다.
또 다른 바람직한 실시태양은 화학식 (H)의 화합물이다.
다음의 화학식 (X)의 화합물이 가장 바람직하다.
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸]-4-일카르보닐]-N'-(4-페녹시페닐술포닐)히드라지드,
(1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드,
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(4-페닐페닐아세틸)히드라지드,
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸]-4-일카르보닐]-N'-[3-(4-피리디닐메톡시)벤조일]히드라지드,
N-[2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
N-[2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-2-일]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
(1S,2'RS)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[2'-(4-페닐페닐아세틸)-4-메틸펜타노일]히드라지드,
N-[2-(3-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
(1RS)-N-[2-[1-(4-페닐페닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-[2-(N-메틸-N-(4-페닐페닐)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
N-[2-(4-페닐페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드, 및
N-[2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드.
<정의>
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화물, 복합체 및 전구 약물 (prodrug)을 포함한다. 전구 약물은 생체내에서 화학식 (I)에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합된 화합물이다. 이성질체 중심의 키랄 중심 또는 또다른 형태가 본 발명의 화합물내에 존재하는 경우, 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함하는 그러한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태는 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다. 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물을 라세미 혼합물, 에난티오머적으로 풍부한 혼합물로서 사용할 수 있거나, 라세미 혼합물을 잘 알려진 기술을 사용하여 분할할 수 있고 개별적인 에난티오머를 단독으로 사용할 수 있다. 화합물이 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체는 모두 본 발명의 범주내이다. 화합물이 케토-에놀 호변이성질체와 같이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체는 한 형태로 평형으로 존재하든지 또는 우세하게 존재하든지 간에 본 발명내에 포함되는 것으로 생각된다.
화학식 (I) 또는 그의 임의의 하위화학식에서 발생된 부위에서의 치환체의 의도는 달리 상술되지 않으면, 발생된 부위에서의 그의 의도 또는 임의의 다른 치환체의 의도와 독립적이다.
펩티드 및 화학 분야에 보편적으로 사용되는 약어 및 기호를 본 명세서에서 본 발명의 화합물을 기술하는데 사용한다. 일반적으로, 아미노산 약어는 문헌 [Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)]에 기재된 IUPAC-IUB 조인트 커미션 온 바이오케미컬 노멘클래쳐 (Joint Commission on Biochemical Nomenclature)에 따랐다. 본 명세서에 사용된 용어 "아미노산"은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 D- 또는 L-이성질체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "C1-6알킬"은 치환 및 비치환된 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 및 그의 단순 지방족 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 임의의 C1-6알킬기는 임의로는 1 또는 2개의 할로겐, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2, 카르바밀 또는 C1-4알킬 (여기서, R'은 C1-6알킬임)에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. C0알킬은 기에 알킬기가 존재하지 않음을 의미한다. 그러므로, Ar-C0알킬은 Ar과 동일하다.
본 명세서에 사용된 "C3-11시클로알킬"은 치환 및 비치환된 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸 및 시클로운데칸을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "C2-6알케닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된, 탄소 2 내지 6개의 알케닐기를 의미한다. C2-6알케닐은 에틸렌, 1-프로펜, 2-프로펜, 1-부텐, 2-부텐, 이소부텐 및 펜텐 및 헥센의 단순 이성질체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "C2-6알키닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된, 탄소 2 내지 6개의 알킬기를 의미한다. C2-6알키닐은 아세틸렌, 1-프로핀, 2-프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 3-부틴 및 펜틴 및 헥신의 단순 이성질체를 포함한다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
"Ar" 또는 "아릴"은 Ph-C0-6알키닐, Het-C0-6알키닐, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59, O(CH2)1-6NR58R59(여기서, R58및 R59는 H, C1-6알킬 또는 Het-C0-6알키닐임) 중 1개 이상의 C1-4알키닐, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), F, Cl, Br 및 I에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에 사용된 "Het" 또는 "헤테로시클릭"은 포화되거나 불포화된, N, O 및 S로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 안정한 7 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이 중 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로는 4원화될 수 있고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리로 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 이룰 수 있으며, 임의로는 C1-4알킬, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), F, Cl, Br 및 I (여기서 R'은 C1-6알킬임)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로시클의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 티아모르폴리닐, 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰 및 옥사디아졸릴을 포함한다.
"HetAr" 또는 "헤테로아릴"은 그 특징이 방향족인 Het의 상기 정의에 의해 포함되는 임의의 헤테로시클기, 예를 들면, 피리딘을 의미한다.
N이인 경우, 기재된 헤테로시클릭 고리는 통상의 화학 합성에 의해 얻을 수 있으며, 안정한 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진 및 테트라진을 포함한다. 그러한 헤테로시클 중의 단일 및 이중 결합 (즉,)은 존재하는 헤테로원자를 기준으로 배열되어 헤테로시클이 방향족 (예를 들면, 헤테로아릴기)이다. 본 명세서에 사용된 용어 헤테로원자는 산소, 질소 및 황을 의미한다. 헤테로아릴기가 5원 고리를 포함하는 경우, W는 바람직하게는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -COR7, -CO2R6, -CONHR6, -SO2NHR6, -NHSO2R6, -NHCOR7, -O-COR6, -SR6또는 NR'R6와 같은 전자 흡인 (withdrawing)기 또는 당 기술 분야에 공지된 유사한 전자 흡인 치환체이다.
특정한 라디칼기를 본 명세서에서 약어로 나타낸다. t-Bu는 3급 부틸 라디칼을 나타내고, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 나타내고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 나타내고, Ph는 페닐 리디칼을 나타내고, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
특정한 시약을 본 명세서에서 약어로 나타낸다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 나타내고, DMAP는 2,6-디메틸아미노피리딘이고, EDC는 N-에틸-N'(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드를 나타낸다. HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고, DMF는디메틸 포름아미드를 나타내고, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고, DMAP는 디메틸아미노피리딘이고, 로에슨 (Lawesson's) 시약은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드이고, NMM은 N-메틸모르폴린이고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물을 나타내며, THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다. 존스 (Jones) 시약은 당 기술 분야에 잘 알려진 삼산화크롬, 물 및 황산의 용액이다.
<제조 방법>
X가 CH이고, Y가 S이고, Z가 N이며, W가 CO2R7CN 또는 CONR'R7인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조할 수 있다.
반응식 1 중의 1을 에틸 아세테이트 중의 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린으로 처리하여 혼합 무수물을 얻고, 이것을 에테르 중의 디아조메탄으로 처리하여 반응식 1 중의 2를 얻는다. 디아조케톤을 에틸 아세테이트/에테르 용액 중에서 아세트산 중의 30 % HBr을 사용하여 할로겐화시켜 반응식 1 중의 3을 얻는다. 이 물질을 환류시킨 에탄올 중의 에틸 티오옥사메이트로 처리하여 반응식 1의 4를 얻는다. 티아졸 카르복실산 에스테르를 수산화물 염기 (예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)로 처리하여 비누화시켜 카르복실산인 반응식 1 중의 5를 얻는다. 카르복실산을 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린으로 처리한 다음, 암모니아 기체로 처리하여 1급 아미드인 반응식 1 중의 6 (R3은 H임)을 얻는다. 1급 아미드를 디클로로메탄 중의 TFAA 및 피리딘으로 처리하여 반응식 1 중의 7을 얻는다. 다른 방법으로는, 반응식 1 중의 5를 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄 또는 DMF) 중에서 알킬 아민 (예를 들면, 벤질아민, 2-페닐에틸아민 또는 이소부틸아민) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 치환된 아미드인 반응식 1 중의 6으로 전환시킬 수 있다. 카르복실산인 반응식 1 중의 5를 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄 또는 에테르) 중에서 1차 또는 2차 알콜 (예를 들면, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 이소부틸 알콜, 벤질 알콜 또는 페놀) 및 탈수제 (DCC/DMAP, EDCI 또는 Boc2O/피리딘)로 처리하여 카르복실산 에스테르인 반응식 1 중의 8로 전환시킬 수 있다. R2이 9-플루오레닐메톡시인 경우, 반응식 1중의 4를 DMF 중의 피페리딘으로 처리하여 반응식 1 중의 9를 얻는다. 반응식 1 중의 9를 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-Cbz-L-페닐알라닌 또는 N-Cbz-L-류시닐-L-류시닐) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP)로 처리하여 반응식 1 중의 10을 얻는다.
X가 CH이고, Y가 S이며, Z가 N인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식 1A 중의 1을 비양성자성 용매 (예를 들면, THF) 중에서 요오도메탄으로 처리하여 반응식 1A 중의 2를 얻고, 이것을 양성자성 용매 (예를 들면, 이소프로판올) 중에서 1급 아민으로 처리하여 반응식 1A 중의 3을 얻는다. 이어서, 이 물질을 양성자성 용매 (예를 들면, 에탄올) 중의 브로모메틸 케톤으로 처리하여 반응식 1A 중의 4를 얻는다.
X가 S이고, Y가 CH이며, Z가 N인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 2에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 2 중의 1을 THF 중의 이소부틸 클로로포르메이트, N-메틸모르폴린 및 암모니아로 처리하여 반응식 2 중의 2를 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (THF 또는 톨루엔) 중에서 로에슨 시약으로 처리하여 티오아미드인 반응식 2 중의 3으로 전환시킨다. 반응식 2 중의 3을 디클로로메탄 중의 황 친핵체 (Cl, Br, I, OMs, O-p-Tos)에 의한 치환에 적합한 이탈기를 함유하는 α-케토에스테르와 축합시켜 티아졸로 전환시킨다. 반응식 2 중의 4를 TFA로 처리하여 반응식 2 중의 5를 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-Cbz-L-류신, N-Cbz-D-류신 또는 N-Cbz-L-류시닐-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 2 중의 6을 얻는다. 이 물질을 수산화물 염기 (예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)로 처리하여 비누화시켜 카르복실산인 반응식 2 중의 7을 얻는다.
X가 S이고, Y가 CH이며, Z가 N인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 2A에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 2A 중의 1을 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 t-부톡시카르보닐-보호된 아미노산 (예를 들면, N-t-부톡시카르보닐-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 2A 중의 2를 얻고, 이것을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 반응식 2A 중의 3을 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드) 중에서 클로로포르메이트 (예를 들면, 2-비페닐메틸 클로로포르메이트, 2-벤질벤질 클로로포르메이트, 2-나프틸메틸 클로로포르메이트 또는 2-페녹시벤질 클로로포르메이트) 및 3급 아민 염기 (예를 들면, 디이소프로필에틸아민)로 처리하여 반응식 2A 중의 4를 얻는다.
X 및 Y가 N이며, Z가 S인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 3 중의 1을 THF 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 반응식 3 중의 2를 얻는다. 이 물질을 메탄올 중의 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 3 중의 3을 얻는다. 히드라지드를 디클로로메탄 중의 에틸 옥살릴 클로라이드 및 피리딘으로 처리하여 아실화시켜 반응식 3 중의 4를 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, THF 또는 톨루엔) 중에서 로에슨 시약으로 처리하여 티아디아졸인 반응식 3 중의 5로 전환시킨다. 반응식 3 중의 5를 THA로 처리하여 반응식 3 중의 6을 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-Cbz-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 3 중의 7을 얻는다.
X 및 Y가 N이고, Z가 O이며, W가 CO2Et 또는 CONH2인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 4 중의 1을 에테르 중의 염화티오닐 및 피리딘으로 처리한 다음, 톨루엔 중에서 환류시켜 반응식 4 중의 2를 얻는다. 생성된 옥사디아졸을 TFA로 처리하여 반응식 4 중의 3을 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-Cbz-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 4 중의 4을 얻는다. 카르복실산 에스테르를 메탄올 중의 암모니아로 처리하여 반응식 4 중의 5를 얻는다.
X 및 Y가 N이고, Z가 O이며, W가 SH인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 5에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 5 중의 1 및 반응식 5 중의 2를 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 5 중의 3을 얻는다. 이 물질을 메탄올 중에서 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 5 중의 4를 얻는다. 반응식 5 중의 4를 클로로포름 중의 티오포스포겐 및 트리에틸아민으로 처리하여 반응식 5 중의 5를 얻는다.
X가 CH이고, Y가 S이고, Z가 N이며, W가 SH 또는 NH2인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 6에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 6 중의 1을 에탄올 중에서 암모늄 디티오카르바메이트와 축합시켜 반응식 6 중의 2를 얻는다. 다른 방법으로는, 반응식 6 중의 1을 에탄올 중의 티오우레아와 축합시켜 반응식 6 중의 3을 얻을 수 있다.
X가 CH이고, Y가 N이고, Z가 N이며, W가 C인 NH2인 화학식 (II)의 화합물을 반응식 7에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조한다. 반응식 7 중의 1을 디에틸아민 N-옥시드로 처리하여 반응식 7 중의 2를 얻는다. 반응식 7 중의 2를 2,3-디아미노카르복실산과 축합시켜 반응식 7 중의 3을 얻고, 다른 반응식에 전술된 방법을 사용하여 다양한 카르복실산 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 (III)의 화합물을 일반적으로는 카르복실산 유도체를 히드라진에 커플링시키는, 유기 화학 분야의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응식 8, 9 및 10은 B 또는 E가 헤테로시클인 화합물을 제조하는 방법의 실례이다. 화학식 (X)의 화합물을 반응식 8, 9 및 19 내지 23에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조할 수 있다.
X가 CH이고, Y가 S이며, Z가 N인 화합물을 반응식 22에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식 8 중의 1을 에테르 중의 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린으로 처리하여 혼합된 무수물을 얻고, 이것을 에테르 중에서 디아조메탄으로 처리하여 반응식 8 중의 2를 얻는다. 디아조케톤을 에테르 용액 중에서 아세트산 중의 30 % HBr을 사용하여 할로겐화시켜 반응식 8 중의 3을 얻는다. 이 물질을 환류시킨 에탄올 중에서 에틸 티오옥사메이트로 처리하여 반응식 8의 4를 얻는다. 티아졸 카르복실산 에스테르를 에탄올 중의 히드라진 (예를 들면, 히드라진 모노히드레이트 또는 메틸 히드라진)으로 처리하여 반응식 8 중의 5를 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-Cbz-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 8 중의 6을 얻는다.
X가 S이고, Y가 CH이며, Z가 N인 화합물을 반응식 9에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다.
반응식 9 중의 1을 THF 중에서 이소부틸 클로로포르메이트, N-메틸모르폴린 및 암모니아로 처리하여 반응식 9 중의 2로 전환시킨다. 반응식 9 중의 2를 THF 중에서 로에슨 시약으로 처리하여 티오아미드인 반응식 9 중의 3을 얻는다. 이 물질을 α-케토에스테르와 축합시켜 티아졸로 전화시킨 다음, 염화메틸렌 중의 트리플루오로아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 반응식 21 중의 4를 얻고, 히드라진 모노히드레이트로 처리하여 반응식 9 중의 5로 전환시킨다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 술포닐 클로라이드 (예를 들면, 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드) 및 피리딘으로 처리하여 반응식 9 중의 6을 얻는다. 다른 방법으로는, 반응식 9 중의 6을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-벤질옥시카르보닐-L-류신, N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, 4-비스페닐아세트산, 3-(4-피리디닐메톡시)벤조산 또는 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜타노산) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 제조할 수 있다.
B가인 화합물을 반응식 10으로 예시한 통상의 펩티드 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 10 중의 1 및 반응식 10 중의 2의 혼합물을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF 또는 디클로로메탄) 중에서 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP 또는 EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 10 중의 3을 얻는다. 이 물질을 에탄올 중의 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 10 중의 4를 얻고, 이것을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF 또는 디클로로메탄) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-Cbz-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP 또는 EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 10 중의 5를 얻는다.
R22, R23및 R24가 H이며, R21이 R26과 동일한 화학식 (IV)의 화합물을 반응식 11에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다.
양면 모두에 말단 치환체로서 RCO를 갖는 화학식 (IX)의 대칭 화합물을 반응식 11에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식 11 중의 1을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, 4-비페닐아세트산 또는 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜타노산) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 11 중의 2를 얻는다.
R22, R23, R24및 R25가 H이며, R21이 R26과 동일하지 않은 화학식 (IX)의 비대칭 화합물을 반응식 12에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다.
반응식 12 중의 1을 양성자성 용매 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 12 중의 2를 얻고, 이것을 톨루엔 중의 포스겐으로 처리하여 반응식 12 중의 3을 얻는다. 이 물질을 양성자성 용매 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 12 중의 4를 얻는다. 반응식 12 중의 4를 DMF 중에서 술포닐 클로라이드 (예를 들면, 4-페녹시페닐술포닐 클로라이드), 산 염화물 (예를 들면, 벤조일 클로라이드), 또는 카르바모일 클로라이드 (예를 들면, N-(2-메틸프로필)-N-(4-페닐페닐)카르바모일 클로라이드) 및 피리딘으로 처리하여 반응식 12 중의 5를 얻는다. 다른 방법으로는, 반응식 12 중의 4를 비양성자성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린, N-벤질옥시카르보닐글리신, (S)-N-벤질옥시카르보닐-L-2-아미노부티르산, N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신, N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류신, N-아세틸-L-류신, N-아세틸-L-알라닌, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시카르보닐]-L-류신, 4-페닐벤조산, 4-메톡시벤조산, 4-페녹시벤조산, 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조산, 4-히드록시-3-[N-(4-모르폴리노메틸)]벤조산, 3-[N-(4-모르폴리노메틸)]벤조산, 2-벤질옥시벤조산, 3-벤질옥시벤조산, 4-벤질옥시벤조산, 4-(3-디메틸아미노메틸프로폭시)벤조산, 3-벤질옥시-5-메톡시벤조산, 3-벤질옥시-4,5-디메톡시벤조산, 3-벤질옥시-5-에톡시벤조산, 3-(4-피리디닐메톡시)벤조산, 4-비페닐아세트산, 2-(4-페닐페녹시)프로피온산 또는 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜타노산 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 12 중의 5를 제조할 수 있다. 또한, 반응식 12 중의 4를 무수물 (예를 들면, 아세트산 무수물)로 처리하여 반응식 12 중의 5를 제조할 수도 있다. 다른 방법으로는, 반응식 12 중의 3을 히드라지드 (예를 들면, 4-메틸펜타노일 히드라지드 또는 N-메틸-N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐 히드라지드)로 처리하여 직접 반응식 1 중의 5로 전환시킬 수 있다.
R23이 H가 아닌 화학식 (IV)의 비대칭 화합물을 반응식 12A에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식 12A 중의 1을 양성자성 용매 (예를 들면, 에탄올) 중에서 알데히드 (예를 들면, 벤즈알데히드)로 처리하고, 생성된 이민을 보란-THF 복합물로 처리하여 반응식 12A 중의 2를 얻고, 후속하여 이것을 톨루엔 중의 포스겐으로 처리하여 반응식 12A 중의 3을 얻는다. 이 물질을 양성자성 용매 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 중의 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 12A 중의 4를 얻는다. 반응식 12A 중의 4를 비양성자성 용매 (디클로로메탄, DMF 또는 THF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-벤질옥시카르보닐-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, BOP, EDC·HC1/1-HOBT 또는 N-메틸모르폴린/이소부틸 클로로포르메이트)로 처리하여 반응식 12A 중의 5를 얻는다.
화학식 (V) 내지 (VII)의 화합물을 반응식 13 내지 16에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 간편하게 제조할 수 있다.
1,3-비스-아미도 프로판-2-온은 1,3-디아미노프로판-2-올인 반응식 13 중의 1을 카르복실산인 반응식 13 중의 2 또는 등 몰량의 2종의 상이한 카르복실산 (2 및 3)의 혼합물 및 디알킬 카르보디이미드와 같은 커플링제 (예를 들면, DCC 또는 EDCI 또는 HBTU/N-메틸 포르폴린)와 아실화시킨 다음, 존스 시약과 같은 산화제를 사용하여 카르비놀을 케톤으로 산화시켜 제조할 수 있다.
1,3-비스-술폰아미도 프로파논은 1,3-디아미노-프로판-2-올인 반응식 14 중의 1을 술포닐 클로라이드인 반응식 14 중의 2 및 N-메틸 모르폴린과 같은 염기로 술포닐화시킨 다음, 존스 시약과 같은 산화제로 카르비놀을 케톤으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
1-아미도-3-술폰아미도 프로파논은 1,3-디아미노-프로판-2-올인 반응식 15 중의 1을 카르복실산인 반응식 15 중의 2 및 카르보디이미드 또는 HBTU/N-메틸 모르폴린과 같은 커플링제로 아실화시킨 다음, 적절한 술포닐 클로라이드인 반응식 15 중의 3 및 N-메틸 모르폴린과 같은 염기로 처리하고, 존스 시약과 같은 산화제로 카르비놀을 케톤으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
부탄-2-온 또는 5-메틸-헥산-2-온과 같은 프로판-2-온보다 큰 1-아미도-3-술폰아미도 알칸-2-온은 Cbz-leu-leu-OH인 반응식 16 중의 1과 같은 N-보호된 펩티드를 디아조 메틸 케톤인 반응식 16 중의 2를 거쳐 브로모 메틸 케톤인 반응식 16 중의 3으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 브롬화물인 반응식 16 중의 3을 나트륨 아지드로 치환하여 상응하는 아지드인 반응식 16 중의 4를 얻는다. 카르보닐을 붕수소나트륨과 같은 환원제로 환원시켜 알콜인 반응식 16 중의 5를 얻는다. 이어서, 아지드를 1,3-프로판디티올과 같은 환원제로 환원시켜 유리 아민인 반응식 16 중의 6을 얻는다. 아민을 아실화 또는 술포닐화시켜 아미드 또는 술폰아미드인 반응식 16 중의 7을 얻는다. 마지막으로, 카르비놀을 존스 시약과 같은 산화제로 산화시켜 목적하는 화합물을 얻는다.
화학식 (VIII)의 화합물을 반응식 17 및 18의 것과 유사한 방법을 사용하여 간편하게 제조할 수 있다.
반응식 17 중의 1인 글리시돌을 아지드 개환하고 1차 알콜의 토실화에 의해 토실레이트인 반응식 17 중의 2를 얻고, 이것을 문헌 [J. Med. Chem. 1995, 38, 1427-1430]에 기재된 것과 같이 엘만 (Ellman) 중합체인 반응식 17 중의 3에 커플링시켜 중합체인 반응식 17 중의 4를 얻고, 이것을 톨루엔 중에서 벤질 아민과 반응시킨 다음, 여러 가지 용매로 광범위하게 세척하였다. 이어서, 아지드를 MeOH 및 트리에틸아민 중의 1,3-프로판디티올을 사용하여 환원시킨 다음, 여러 가지 용매로 광범위하게 세척하였다. Cbz-류신인 반응식 17 중의 6을 등 몰량의 디아민인 반응식 17 중의 5 및 DCC 또는 EDCI 또는 HBTU/N-메틸 모르폴린 등의 디아킬 카르보디이미드와 같은 커플링제로 커플링시킨다. 에테르 결합의 알콜로의 분해는 여러 가지 스캐빈저와 함께 트리플루오로아세트산으로 수행하였다. 마지막으로, 카르비놀을 존스 시약과 같은 산화제를 사용하여 케톤으로 산화시켜 목적하는 최종 생성물을 얻는다.
N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드인 반응식 18 중의 1 (알드리히, Aldrich)을 이소프로판올 중의 4-피리디닐 메틸 아민과 같은 아민으로 환류시킨다. 2급 아민인 반응식 18 중의 2를 DMF 중에서 N-메틸 모르폴린과 같은 염기 및 Cbz 류신과 같은 아실화제 또는 2-디벤조푸란술포닐 클로라이드와 같은 술포닐화제로 아실화시키거나 술포닐화킨다. 프탈이미드를 MeOH 중의 히드라진으로 제거한 다음, 생성된 DMF 중에서 유리 아민을 N-메틸 모르폴린 및 Cbz 류신과 같은 아실화제 또는 2-디벤조푸란술포닐 클로라이드와 같은 술포닐화제로 아실화시키거나 술포닐화시킨다.
화학식 (IX)의 화합물을 반응식 19 및 20에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 간편하게 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물을 반응식 21 내지 27에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 간편하게 제조할 수 있다.
X가 CH이고, Y가 S이고, Z가 N이며, R4가 H가 아닌 화합물을 반응식 19에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 카르복실산 에스테르인 반응식 19 중의 1을 메탄올/물 중에서 수산화물 염기 (예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 반응식 19 중의 2를 얻는다. 반응식 19 중의 3을 양성자성 용매 (예를 들면, 에탄올) 중에서 히드라진 (예를 들면, 메틸히드라진)으로 처리하여 반응식 19 중의 4를 얻는다. 반응식 19 중의 2 및 반응식 19 중의 4를 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)의 처리로 커플링시켜 반응식 19 중의 5를 얻는다.
X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 N이며 V가 2-메톡시페닐 또는 2-벤질옥시페닐인 화합물을 반응식 20에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 에틸 브로모피루베이트 (반응식 20 중의 1)를 환류시킨 에탄올 중의 티오우레아로 처리하여 반응식 20 중의 2를 얻고, 이것을 연속적으로 16 % 수성 HBr 중의 아질산나트륨 및 브롬화구리(I)로 처리하고, 생성물을 촉매량의 HBr과 함께 에탄올 중에서 가열하여 반응식 20 중의 3을 얻는다. 이 물질을 환류시킨 DME 중의 아릴보론산 (예를 들면, 2-벤질옥시페닐보론산), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 세슘 플루오라이드로 처리하여 반응식 20 중의 4를 얻는다. 다른 방법으로는, 반응식 20 중의 3을 환류시킨 톨루엔 중에서 아릴스타난 (예를 들면, 2-트리메틸스타닐아니솔) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리하여 반응식 20 중의 4를 제조할 수 있다. 반응식 20 중의 4를 에탄올 중의 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 20 중의 5를 얻고, 이것을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-벤질옥시카르보닐-N-벤질옥시카르보닐-N-에틸-L-류신, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 또는 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 20 중의 6을 얻는다.
X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 N이며 V가 NR66R67인 화합물을 반응식 21에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 산 염화물 (반응식 21 중의 1)을 비양성자성 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드) 중에서 1급 아민 (예를 들면, 4-아미노비페닐 또는 아닐린) 및 피리딘으로 처리하여 반응식 21 중의 2를 얻고, 이것을 THF 중에서 리튬 알루미늄 히드리드로 처리하여 반응식 25 중의 3을 얻는다. 반응식 21 중의 3을 메틸렌 클로라이드 중에서 티오포스겐 및 피리딘으로 처리한 다음, 메탄올 중의 암모니아로 처리하여 반응식 21 중의 4를 얻는다. 다른 방법으로는, 반응식 21 중의 3을 벤조일 이소티오시아네이트로 처리한 다음, 메탄올/물 중의 탄산칼륨과 함께 중간체 벤조일 티오우레아로 처리하여 반응식 21 중의 4를 제조할 수 있다. 반응식 21 중의 4를 에탄올 중의 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 21 중의 5를 얻는다. 반응식 21 중의 5를 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신, N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 또는 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 21 중의 6을 얻는다.
X 및 Y가 N이고, Z가 NH인 화합물을 반응식 26에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식 22 중의 1을 에탄올 중의 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 22 중의 2를 얻고, 이것을 혼합된 무수물과 함께 가열하여 트리아졸인 반응식 22 중의 3을 얻는다. 이 물질을 히드라진 히드레이트로 처리하여 반응식 22 중의 4를 얻고, 이것을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, N-벤질옥시-L-류신) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 22 중의 5를 얻는다.
X가 S이고, Y가 CH이고, Z가 N이며, L이 CH(NR66)NR60R68(여기서, R68은 Boc 또는 Cbz가 아니거나, R65가 CH(NR69)NR61R70(여기서, R70은 Boc 또는 Cbz가 아님)임)인 화합물을 반응식 27에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식 23 중의 1을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 반응식 23 중의 2를 얻는다. 이 물질을 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF) 중에서 카르복실산 (예를 들면, 피라진카르복실산, 이소니코틴산, 4-이미다졸릴아세트산 또는 피페콜산) 및 펩티드 커플링제 (예를 들면, EDC·HC1/1-HOBT)로 처리하여 반응식 23 중의 3을 얻는다. 반응식 23 중의 3은 반응식 23 중의 2를 비양성자성 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드) 중의 술포닐 클로라이드 (예를 들면, 2-피리딘술포닐 클로라이드) 및 3급 아민 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 반응식 23 중의 4를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 반응식 23 중의 5를 얻는다.
1,3-디아미노-프로판-2-올 (또는 N-알킬 치환된 디아미노-프로판올을 보호된 류신 유사체 (Cbz- 또는 Boc-) 및 또다른 카르복실산 또는 술포닐 클로라이드에 커플링시킨다. 보호기를 제거한 다음, 아실화 또는 술포닐화시키고, 알콜을 산화시켜 목적하는 화합물을 얻는다.
N-알릴 아민 (또는 N-알킬-N-알릴 아민)을 Cbz-아미노산에 커플링 (또는 술포닐 클로라이드로 술포닐화)시킨 다음, 알켄을 과산 (또는 디메틸 디옥시란)으로 에폭시화시킨다. 에폭시드를 치환된 아민으로 개환한 다음, 이 아민을 아실화 또는 술포닐화시킨다. 마지막으로 산화시켜 목적하는 케톤을 얻는다.
본 명세서에 사용된 출발 물질은 시판중인 아미노산이거나, 당 기술 분야의 숙련인에게 잘 알려진 통상의 방법에 의해 제조되며, 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)]과 같은 표준 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 아미드 결합을 형성시키는 커플링 방법은 일반적으로 당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 문헌 [Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984, E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979), 및 J.M. Stewart and J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984]에 일반적으로 기재된 펩티드 합성 방법은 기술의 일반적인 예시이며, 그 내용이 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 종종 보호기를 사용하여 반응성 관능도를 방해하거나 원치않는 부반응을 최소화한다. 그러한 보호기는 일반적으로 문헌 [Green, T.W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981)]에 기재되어 있다. 용어 "아미노 보호기"는 일반적으로 당 기술 분야에 공지된 Boc, 아세틸, 벤조일, Fmoc 및 Cbz기 및 그의 유도체를 의미한다. 아미노 보호기를 보호하고, 탈보호하고, 또다른 기로 대체하는 방법은 잘 알려져 있다.
화학식 (I)의 화합물의 산 부가염은 적합한 용매 중에서 모 화합물 및 과량의 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산으로부터 표준 방법에 의해 제조된다. 내부염 또는 쯔비터이온으로부터의 특정한 화합물이 허용될 수 있다. 모 화합물을 적절한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리성 시약, 예를 들면, 수산화물, 탄산염; 또는 적절한 유기 아민으로 처리하여 양이온성 염을 제조한다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +과 같은 양이온은 약제학상 허용되는 염 중에 존재하는 구체적인 양이온의 예이다. 할로겐화물, 황산염, 인산염, 알칸산염 (예를 들면, 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트), 벤조산염 및 술폰산염 (예를 들면, 메실레이트)는 약제학상 허용되는 염 중에 존재하는 음이온의 예이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 및 약제학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 약제의 제조에 사용할 수 있다. 본 명세서에 상기된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 약제학적 조성물을 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결 건조 분말로 제조할 수 있다. 적합한 희석제 또는 약제학상 허용되는 다른 담체를 사용 전에 첨가함으로써 분말을 재구성할 수 있다. 액체 제제는 완충된 등장성의 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 규정 등장성 생리 식염수, 물 중의 표준 5 % 덱스트로스 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 그러한 제제는 특히 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여에 사용되거나 흡입을 위한 계량 투여 흡입기 또는 분무기 중에 함유될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
다른 방법으로는, 이러한 화합물을 캡슐화하거나, 정제화하거나, 경구 투여용 에멀션 또는 시럽으로 제조할 수 있다. 약제학상 허용되는 고체 또는 액체 담체를 가하여 조성물을 강화 또는 안정화시키거나, 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백토, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 엑체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 생리 식염수 및 물을 포함한다. 담체는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방성 물질을 단독 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 변화시킬 수 있으나, 바람직하게는 투여 단위 당 약 20 ㎎ 내지 약 1g일 것이다. 약제 제조는 제분, 혼합, 과립화 및 압착, 및 필요한 경우, 정제 형태를 위해서는 제분, 혼합 및 젤라틴 캡슐의 충전을 포함하는, 하기하는 종래의 약제 기술에 의해 이루어진다. 액체 담체가 사용되는 경우, 시럽, 엘릭서제, 에멀션, 또는 수성 또는 비-수성 현탁액의 형태로 제조할 수 있다. 그러한 액체 제제를 경구로 직접 투여하거나, 연질 젤라틴 캡슐 중으로 충전할 수 있다.
직장 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 배합하여 좌약으로도 제조할 수 있다.
<발명의 이용>
화학식 (I)의 화합물은 프로테아제 억제제, 구체적으로는 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더 구체적으로는 시스테인 프로테아제의 억제제, 더욱 구체적으로는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제의 억제제, 보다 구체적으로는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제의 억제제, 가장 구체적으로는 카탭신 K의 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제제를 포함하는, 상기 화합물의 유용한 조성물 및 제제를 제공한다.
본 발명은 뉴모시스티스 카리니, 트립사노마 크루지, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에 의한 감염 뿐만아니라; 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 염색변성 백혈구이영양증, 근이영양증, 근위축증을 포함하는, 시스테인 프로테아제가 관련된 질병; 및 특히 카텝신 K가 관련된 질병, 가장 구체적으로는 골다공증, 치은염 및 치근막염을 포함하는 잇몸 질병, 관절염, 더욱 구체적으로는, 골관절염 및 류마티스성 관절염, 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함하는, 과도한 골 또는 연골 손실의 질병을 치료하는데 유용하다.
전이성 신생물성 세포는 대표적으로 주위 매트릭스를 분해하는 단백질 분해 효소를 높은 수준으로 발현시키고, 특정한 종양 및 전이성 신생물은 본 발명의 화합물로 효과적으로 처리될 수 있다.
또한, 본 발명은 병리적 수준의 프로테아제, 구체적으로는 시스테인 및 세린 프로테아제, 더 구체적으로는 시스테인 프로테아제, 더욱 구체적으로는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제, 보다 구체적으로는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제에 의해 야기되는 질병의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 그의 치료를 필요로하는 동물, 구체적으로는 포유 동물, 가장 구체적으로는 사람에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 특히 병리적 수준의 카텝신 K에 의해 야기되는 질병의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 그의 치료를 필요로하는 동물, 구체적으로는 포유 동물, 가장 구체적으로는 사람에게 본 발명의 화합물을 포함하는 카텝신 K의 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 특히 뉴모시스티스 카리니, 트립사노마 크루지, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에의한 감염 뿐만아니라; 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 염색변성 백혈구이영양증, 근이영양증, 근위축증을 포함하는, 시스테인 프로테아제가 관련된 질병; 및 특히 카텝신 K가 관련된 질병, 가장 구체적으로는 골다공증, 치은염 및 치근막염을 포함하는 잇몸 질병, 관절염, 더욱 구체적으로는, 골관절염 및 류마티스성 관절염, 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함하는, 골 또는 연골 손실의 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 단독 또는 비포스포네이트 (예를 들면, 알렌드로네이트), 호르몬 대체 요법, 항-에스트로겐 또는 칼시토닌과 같은 골 재흡수의 다른 억제제와 함께 내부 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 방법 또는 골 손실의 억제 방법을 추가로 포함한다. 이외에도, 본 발명의 화합물 및 골 형태발생 단백질, 이프로플라본과 같은 동화제의 처리는 골 손질을 예방하거나 골 중량을 증가시키는데 사용될 수 있다.
신속한 치료를 위해, 화학식 (I)의 화합물을 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 물 또는 규정 생리식염수 중의 5 % 덱스트로스 또는 적합한 부형제를 함유하는 유사한 제형의 화합물을 정맥내 주사하는 것이 가장 효과적이지만, 근육내로 큰 환약을 주입하는 것도 유용하다. 대표적으로는, 비경구 투여는 혈장내 약제 농도가 카텝신 K를 억제하는데 유효하도록 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/㎏일 수 있다. 이 화합물을 하루 총 투여량이 약 0.4 내지 약 400 ㎎/㎏/일로 수행되도록 하루에 1 내지 4회 투여한다. 치료상 유효한 본 발명의 화합물의 정확한 양 및 그러한 화합물이 가장 잘 투여되는 경로는 약제의 혈장 함량 대 치료상 유효 농도를 비교함으로써 당 기술 분야의 숙련인에 의해 쉽게 결정된다.
또한, 본 발명의 화합물을 약제의 농도가 골 재흡수를 억제하거나, 본 명세서에 개시된 임의의 다른 치료 지시를 수행하는데 충분하도록 환자에게 투여할 수도 있다. 대표적으로는, 화합물을 함유하는 약제 조성물을 환자의 상태에 따라 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여한다. 바람직하게는 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏이다.
본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여될 때, 허용될 수 없는 독성 효과는 없는 것으로 생각된다.
<생물학적 분석>
본 발명의 화합물을 수 종의 생물학적 분석 방법 중 하나에 의해 시험하여 주어진 약물학적 효과를 갖는데 요구되는 화합물의 농도를 결정할 수 있다.
카텝신 K 단백질 분해 효소의 촉매 활성의 결정
카텝신 K에 대한 모든 분석을 사람 재조합 효소로 수행하였다. 반응 속도 상수를 결정하기 위한 표준 분석 조건으로는 형광발생 펩티드 기질, 대표적으로는 Cbz-Phe-Arg-AMC를 사용하였으며, 20 mM 시스테인 및 5 mM EDTA를 함유하는 pH 5.5의 100 mM 아세트산나트륨 중에서 결정되었다. 기질 모액은 분석시에 최종 기질 농도는 20 μM였다. DMSO 중의 10 또는 20 mM의 농도로 제조하였고, 모든 분석은 10 % DMSO를 함유하였다. 독립적인 실험에서 이러한 DMSO의 함량은 효소 활성 또는 반응 속도 상수에 아무런 영향을 미치지 않았다. 모든 분석을 주위 온도에서 수행하였다. 형광 생성물 (360 nM에서 여기되고, 460 nM에서 방출됨)을 퍼셉티브 바이오시스템 싸이토플루오르 (Perceptive Biosystems Cytofluor) II 형광 플레이트 판독기를 사용하여 모니터하였다. 생성물 추이 곡선을 AMC 생성물의 형성에 따라 20 내지 30분에 걸쳐 작성하였다.
억제 연구
추이 곡선 방법을 사용하여 강력한 억제제를 평가하였다. 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 분석을 수행하였다. 효소를 개시제 및 기질의 완충 용액에 가함으로써 반응을 개시하였다. 개시제의 존재하에 추이 곡선의 상황에 따라 두 방법 중 어느 하나에 따라 데이터 분석을 수행하였다. 추이 곡선이 직선인 화합물에 대해, 식 1에 따라 겉보기 억제 상수 (Ki,app)를 결정하였다 (Brandt et al., Biochemistry, 1989, 28, 140).
<식 1>
v = VmA / [Ka(1+I/Ki,app)+A]
상기 식 중, v는 반응의 속도이고, Vm은 최대 속도이고, A는 기질의 농도이고, Ka은 미카엘리스 상수이고, I는 억제제의 농도이다.
추이 곡선이 하향 곡률 특성의 시간-의존적 억제를 나타내는 화합물에 대해, 개별적인 세트로부터 데이터를 식 2에 따라 분석하여 kobs를 얻었다.
<식 2>
[AMC] = vsst + (v0 - vss) [1-exp(-kobst)] / kobs
상기 식 중, [AMC]은 시간 t에 걸쳐 형성된 생성물의 농도이고, v0은 초기 반응 속도이고, vss는 최종 정상 상태 속도이다. kobs에 대한 값은 억제제 농도의 직선 함수로서 분석되어, 시간-의존적 억제를 나타내는 겉보기 2차 속도 상수 (kobs/억제제 농도 또는 kobs/[I])를 산출하였다. 이러한 반응 속도 처리의 완전한 논의는 문헌 [Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201]에 완전하게 기재되었다.
사람 파골세포 재흡수 분석
액체 질소에 저장된 분취량의 파골세포-유래 세포 현탁액을 꺼내어 37 ℃에서 신속히 데우고, RPMI-1640 배지 중에서 원심분리 (4 ℃에서 1000 rpm, 5분)에 의해 1회 세척하였다. 배지를 흡인하고, RPMI-1640 배지 중에서 1:3으로 희석된 쥐 항-HLA-DR 항체로 대체하고, 얼음위에서 30분 동안 배양하였다. 세포 현탁액을 자주 혼합하였다.
세포를 냉각시킨 RPMI-1640으로 원심분리 (4 ℃에서 1000 rpm, 5분)에 의해 2회 세척한 다음, 무균의 15 ㎖ 원심분리 튜브로 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개량된 노이바우어 (Neubauer) 계수 챔버내에서 계수하였다.
염소 항-마우스 IgG로 코팅된, 충분한 자기 비드 (5/단핵세포)를 모액병으로부터 덜어내어 5 ㎖의 신선한 배지에 위치시켰다 (이것이 독성의 아지드 보존제를 씻어낸다). 자석에 비드를 고정시킴으로써 배지를 제거하고, 새 배지로 대체하였다.
비드를 세포와 혼합하고, 현탁액을 얼음위에서 30분 동안 배양하였다. 이 현탁액을 자주 혼합하였다. 비드로 코팅된 세포를 자석에 고정시키고, 잔류하는 세포 (파골세포가 많은 분획)를 50 ㎖ 용량의 원심분리 튜브 중으로 가만히 따랐다. 새 배지를 비드로 코팅된 세포에 가하여 포획된 파골세포를 제거하였다. 이러한 세척 과정을 10회 반복하였다. 비드로 코팅된 세포를 제거하였다.
구경이 큰 일회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 챔버를 시료로 충전시키고, 파골세포를 계수 챔버내에서 계수하였다. 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하였고, 파골세포의 밀도를 10 % 송아지 태아 혈청 및 1.7 g/ℓ의 중탄산나트륨이 보충된 EMEM 배지 중에서 1.5 x 104/㎖로 조절하였다. (처리 당) 3 ㎖ 분취량의 세포 현탁액을 15 ㎖ 용량의 원심분리 튜브 중으로 가만히 따랐다. 이러한 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 각 튜브에 3 ㎖의 적절한 처리를 가하였다 (EMEM 배지 중에서 50 μM로 희석). 또한, 적절한 비히클 대조구, 양성 대조구 (100 ㎍/㎖로 희석된 87MEM1) 및 이소타입 대조구 (100 ㎍/㎖로 희석된 IgG2a)를 포함한다. 튜브들을 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다.
0.5 ㎖ 분취량의 세포를 48-웰 플레이트 중에서 무균의 상아질 슬라이스 상으로 접종하고 37 ℃에서 2시간 동안 배양하였다. 각 처리를 4중 스크리닝하였다. 슬라이스를 따뜻한 PBS로 6회 세척 (6-웰 플레이트의 웰 당 10 ㎖)한 다음, 새로운 처리구 또는 대조구 중으로 위치시키고 37 ℃에서 48시간 동안 배양하였다. 슬라이스를 인산염 완충된 생리식염수로 세척하고, (0.2 M 나트륨 카코딜레이트 중의) 2 % 글루타랄데히드로 5분 동안 고정시키고, 물 중에서 세척하고,완충액 중에서 37 ℃에 5분 동안 배양하였다. 이어서, 슬라이스를 냉수 중에서 세척하고, 냉각 아세테이트 완충액/패스트 레드 가네트 중에서 4 ℃에 5분 동안 배양하였다.
TRAP 양성의 파골세포를 명시야 검경에 의해 계수한 다음, 초음파 처리에 의해 상아질의 표면으로부터 제거하였다. 니콘/레이저텍 (Nikon/Lasertec) ILM21W 공초점 현미경을 사용하여 소와 부피를 결정하였다.
일반
각각 브루커 (Bruker) AM 250 또는 브루커 AC 400 분광계를 사용하여 250 또는 400 MHz에서 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl3는 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 쉬프트는 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 백만분율 (d)로 기록되었다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, app=명확 및 br=넓음. J는 Herz로 측정된 NMR 커플링 상수를 의미한다. 연속 파장 적외선 (IR) 스펙트럼을 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 683 적외선 분광계 상에서 기록하고, 푸리에 (Fourier) 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼을 니콜렛 임팩트 (Nicolet Impact) 400 D 적외선 분광계 상에서 기록하였다. IR 및 FTIR 스펙트럼을 투광 모드에서 기록하고, 밴드 위치를 역 파장수 (㎝-1)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자스프레이 (ES) 이온화 기술을 사용하여 VG 70 FE, PE Syx API III 또는 VG ZAB HF 기구 상에서 수행하였다. 원소 분석은 퍼킨-엘머 240C 원소 분석기를 사용하여 수행하였다. 융점은 토마스-후버 (Thomas-Hoover) 융점 장치 상에서 얻었고, 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록하였다.
아날텍 실리카 겔 (Analtech Silica Gel) GF 및 E. 머크 실리카 겔 (Merck Silica Gel) 60 F-254 박층 플레이트를 TLC (thin layer chromatography)에 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피를 E. 머크 키젤겔 (Kieselgel) 60 (230 내지 400 메쉬) 실리카 겔 상에서 수행하였다.
본 명세서에서 지시된, 특정한 물질은 위스콘신주 밀워우키 (Wisconsin Milwaukee) 소재의 알드리히 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Co.), 뉴저지주 사우쓰 플레인필드 (New Jersey South Plainfield) 소재의 케미컬 다이나믹스 코포레이션 (Chemical Dynamics) 및 켄터키주 루이스빌 (Kentucky Louisville) 소재의 어드밴스드 켐텍 (Advanced Chemtech)으로부터 구입하였다.
하기의 합성예에 있어서, 온도는 ℃를 사용하였다. 별다른 지시가 없다면, 모든 출발 물질은 상업적인 경로로 구입하였다. 추가의 상술없이도, 당업계의 숙련자들은 전술한 설명을 사용하여 본 발명을 완전한 범위로서 사용할 수 있을 것이다. 실시예를 들어 본 발명을 예시하나, 이는 그 범주를 제한하는 것은 아니다. 본 발명자들이 의도하는 바는 하기의 청구의 범위를 참조하라.
<실시예 1>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐 브로모메틸케톤
에테르(200 mL)중의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘(5.9 g, 40.11 mmol)을 0 ℃로 냉각시켰다. 40 % 수산화 칼륨을 서서히 가하고, 디아조메탄을 0 ℃로 30 분 동안 에테르 용액중에 집적하였다.
N-Cbz-L-류시닐-L-류신(Bachem)(4.0 g, 10.58 mmol)을 테트라히드로푸란중에서 -40 ℃로 교반하였다. N-메틸모르폴린(1.07 g, 10.58 mmol, 1.16 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트(1.45 g, 10.58 mmol, 1.38 mL)를 가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉플라스크로 여과하여 침전된 염을 제거하였다. 여과된 용액에 미리 제조한 과량의 디아조메탄 용액을 가하고,혼합물을 0 ℃에서 16 시간 동안 놓아두었다. 0 ℃에서 아세트산중의 과량의 30 % HBr을 가한 후, 용액을 1.0 N 시트르산, 포화된 수성 중탄산 나트륨(조심스럽게), 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(4.10 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34(m, 5H), 6.51(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.04(dd, 2H), 1.63(m, 6H), 0.93(m, 12H).
b) (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
실시예 1(a)의 화합물(2.0 g, 4.4 mmol) 및 에틸 티오옥사메이트(0.59 g, 4.4 mmol)을 에탄올중에서 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고,잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 2.5 % 메탄올/디클로로메탄) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.46 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32(s, 1H), 7.21(m, 5H), 6.40(d, 1H), 5.13(dd, 1H), 5.02(s, 2H), 4.41(q, 2H), 4.06(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.47(m, 4H), 1.33(t, 3H), 0.73(m, 12H).
<실시예 2>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
실시예 1(c)의 화합물(0.92 g, 1.88 mmol)을 테트라히드로푸란중에서 1.0 N 수산화 나트륨을 사용하여 0 ℃로 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 1.0 N 시트르산으로 켄칭하고,디클로로메탄을 사용하여 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.844 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40(s, 1H), 7.23(m, 5H), 6.89(d, 1H), 5.22(d, 1H), 5.14(dd, 1H), 5.02(s, 2H), 4.15(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.44(m, 4H), 0.81(m, 12H).
<실시예 3>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복사미도티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
테트라히드로푸란중의 실시예 2의 화합물(0.408 g, 0.88 mmol)을 -40 ℃로 냉각하고 ,N-메틸모르폴린(0.185 g, 0.2 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.12 g, 0.88 mmol, 0.11 mL)로 처리하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 암모니아를 용액을 통하여 수 분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 상온으로 가온한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고,1.0 N 시트르산, 5 % 수성 중탄산 나트륨 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 3 % 메탄올/디클로로메탄) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.245 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22(m, 5H), 7.04(s, 1H), 5.51(br ds, 1H), 5.09(m, 1H), 5.02(dd, 2H), 4.07(m, 1H), 1.66-1.42(m, 6H), 0.82(m, 12H).
<실시예 4>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-시아노티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
실시예 3의 화합물(0.185 g, 0.4 mmol)을 디클로로메탄중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, TFAA(0.093 g, 0.44 mmol, 0.06 mL) 및 피리딘(0.07 g, 0.88 mmol, 0.07 mL)로 처리하였다. 3 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 따르고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 5 % 염산 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시키고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 40 % 에틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.095 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(s, 5H), 7.29(s, 5H), 6.51(br d, 1H), 5.14(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.11(m, 1H), 1.78-1.41(m, 6H), 0.83(m, 12H).
<실시예 5>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-(N'-벤질카르복사미도)티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
아르곤하에서 상온으로 디클로로메탄중의 실시예 2의 화합물(0.12 g, 0.26 mmol)의 용액에 벤질아민(0.03 g, 0.29 mmol, 0.03 mL), BOP 시약(0.115 g, 0.26 mmol), 및 트리에틸 아민(0.026 g, 0.26 mmol, 0.04 mL)를 가하고,16 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척한 후, 함수로 세척하고, 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 40 % 메틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.065 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56(br s, 2H), 7.33(m, 10H), 6.48(br d, 1H), 5.15(dd, 1H), 5.03(s, 2H), 4.63(d, 2H), 4.12(m, 1H), 1.72-1.40(m, 6H), 0.85(m, 12H).
<실시예 6>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-[N'-(3-메틸프로필)카르복사미도)티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
벤질아민을 이소부틸아민으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.074 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(s, 5H), 7.19(s, 1H), 6.38(br d, 1H), 5.09(m, 1H), 5.01(s, 2H), 4.07(m, 1H), 3.20(dd, 2H), 1.83(m, 1H), 1.69-1.40(m, 6H), 0.90(d, 6H), 0.81(m, 12H).
<실시예 7>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-[N'-(2-펜틸에틸)카르복사미도]티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
벤질아민을 2-페닐에틸아민으로 치환하는 것을 제외하고,실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.070 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.11(m, 11H), 6.35(br d, 1H), 5.09(m, 1H), 5.01(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.64(m, 2H), 2.87(t, 2H), 1.69-1.40(m, 6H), 0.80(m, 12H).
<실시예 8>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) N-tert-부톡시카르보닐-(L)-류신아미드
-40 ℃에서 건조 THF(100 mL)중의 N-tert-부톡시카르보닐-(L)-류신(Advanced Chemtech)(5.0 g, 20.0 mmol)에 이소부틸 클로로포르메이트(2.7 g, 20.0 mmol) 및 N-메틸모르필렌(4.2 g, 42 mmol)을 가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 암모니아를 혼합물을 통하여 추가로 15 분 동안 버블링링시킨 후, 상온으로 기온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(4.9 g, 19.7 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.38(br s, 1H), 5.79(br s, 1H), 5.04(br d, 1H), 4.13(m, 1H), 1.71-1.49(m, 3H), 1.39(s, 9H), 0.92(dd, 6H).
b) N-tert-부톡시카르보닐-L-류신티오아미드
건조 THF중의 실시예 8(a) 화합물(2.38 g, 10.35 mmol)의 교반 용액에 로위슨(Lawesson) 시약(2.51 g, 6.21 mmol)을 가하고, 아르곤하에서 상온으로 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고,잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 2.5 % 메탄올/디클로로메탄) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(2.3 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.54(br s, 1H), 7.97(br s, 1H), 5.28(br d, 1H), 4.52(m, 1H), 1.72-1.58(m, 3H), 1.40(s, 9H), 0.92(d, 6H).
c) (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄
아르곤하에서 -10 ℃로 실시예 8(b)의 화합물(2.40 g, 9.76 mmol)을 건조 아세톤(20 mL)중에서 교반하였다. 에틸브로모피루베이트(2.12 g, 10.73 mmol, 1.35 mL)를 가하고, -10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 잘 교반된 클로로포름 및 물의 혼합물에 따른 후, 중탄산 나트륨으로 포화시켰다. 유기상을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시켰다. 20 ℃에서 유성 잔사를 디클로로메탄중의 TFAA(2.19 g, 10.73 mmol, 1.5 mL) 및 피리딘(1.70 g, 21.47 mmol, 1.75 mL)으로 1 시간 동안 처리하였다. 과량의 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로메탄중에 용해시켰다. 용액을 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 10 N KHSO4로 pH가 7이 될 때까지 세척하였다. 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시키고, 이를 크로마토그래피하여(4 % 메탄올/디클로로메탄) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.2 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 5.04(br d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.31(q, 2H), 1.88(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.32(t, 3H), 0.85(dd, 6H).
d) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
실시예 8(c)의 화합물(1.0 g, 2.92 mmol)을 순수한 TFA(1.0 mL)에 용해시키고, 15 분 동안 교반하였다. 용액을 메탄올로 희석하고, 진공에서 증발시켰다. 얻어진 잔사 부분(0.36 g, 1.49 mmol)을 N-Cbz-L-류신(0.394 g, 1.49 mmol), BOP 시약(0.66 g, 1.49 mmol), 및 트리에틸아민(0.73 g, 7.2 mmol, 1.0 mL)과 함께 디클로로메탄중에 용해시키고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척한 후, 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 증발시켜, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 40 % 에틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.396 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96(s, 1H), 7.25(s, 5H), 6.61(br d, 1H), 5.30(m, 1H), 5.09(br d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.33(q, 2H), 4.10(m, 1H), 1.90-1.58(m, 6H), 1.29(t, 3H), 0.81(dd, 12H).
<실시예 9>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복시티아졸-2-일-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복시티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.301 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.24(m, 5H), 7.11(d,1H), 5.30(m, 2H), 5.04(s, 2H), 4.16(m, 1H), 1.88-1.40(m, 6H), 0.71(dd, 12H).
<실시예 10>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) N-tert-부톡시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르
THF(35 mL)중의 L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(Aldrich)(6.00 g, 33.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(7.21 g, 33.0 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(3.34 g, 33.0 mmol, 4.60 mL)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl(2 회), 물, 및 포화된 함수로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(8.02 g, 99 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.88(d, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 7.73(s, 3H), 1.75-1.48(m, 3H), 1.44(s, 9H), 0.96(d, 3H), 0.93(d, 3H).
b) N-tert-부톡시카르보닐-L-류신 히드라지드
메탄올(250 mL)중의 실시예 10(a) 화합물(8.02 g, 32.7 mmol)의 교반 용액에 히드라진 히드레이트(16.38 g, 327 mmol, 15.9 mL)를 가하였다. 상온에서 22 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 톨루엔과 함께 공비혼합하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(8.02 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.71(br s, 1H), 4.99(d, 2H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.94(br s, 2H), 1.68-1.49(m, 3H), 1.44(s, 9H), 0.95(d, 3H), 0.92(d, 3H).
c) (2S)-N-[2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸펜타노일]-N'-카르보에톡시카르보닐히드라지드
디클로로메탄(200 mL)중의 실시예 10(b) 화합물(8.02 g, 32.7 mmol)의 피리딘(2.85 g, 36.0 mmol, 2.91 mL)의 교반 용액에 에틸 옥살릴 클로라이드(4.91 g, 36.0 mmol, 4.02 mL)를 가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 1 N HCl, 물, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 포화된 함수로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 여과하고, 농축하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(9.84 g, 87 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.32(br s, 2H), 5.04(d, 2H), 4.38(q, 2H), 4.28(m, 1H), 1.77-1.56(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.39(t, 3H), 0.96(d, 3H), 0.94(d, 3H).
d) (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄
톨루엔(70 mL)중의 실시예 10(c) 화합물(2.50 g, 7.24 mmol)의 교반 용액에 로위슨 시약(1.46 g, 3.62mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 에테르로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 포화된 함수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백황색 오일을 제조하였다. 조물질을 230-400 메쉬 실리카겔 75 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.75 g, 70 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.19(m, 1H), 5.13(d, 1H), 4.51(q, 2H), 1.95(m, 1H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.00(d, 3H), 0.98(d, 3H).
e) (1S)-1-아미노-1-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄 비스-트리플루오로아세테이트염
디클로로메탄(40 mL)중의 실시예 10(d) 화합물(1.75 g, 5.1 mmol)의 교반 용액에 TFA(10 mL)를 가하였다. 상온에서 5 분 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 유성 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(2.40 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.83(br s, 4H), 5.20(m, 1H), 4.51(q, 2H), 2.07(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.44(t, 3H), 1.00(t, 3H).
f) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
DMF 25 mL중의 실시예 10(e)의 화합물(566.1 mg, 1.20 mmol), N-Cbz-L-류신(250.5 mg, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(253.3 mg, 1.32 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(32.5 mg, 0.24 mmol)에 트리에틸아민(243.1 mg, 2.40 mmol, 0.335 mL)를 가하였다. 상온에서 3 일 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 포화된 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 제조하였다. 조물질을 230-400 메쉬 실리카겔 20 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:2 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(271 mg, 46 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 5H), 6.77(d, 1H), 5.49(m, 1H), 5.12(dd, 2H), 4.51(q, 2H), 4.20(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.52(m, 1H), 1.45(t, 3H), 0.97-0.92(m, 12H).
<실시예 11>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보-2,2,2-트리플루오로에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
실시예 2의 화합물(0.200 g, 0.433 mmol), 1,1,1-트리플로오로에탄올(0.52 g, 0.52 mmol, 0.04 mL), 피리딘(0.1 mL), 및 디-t-부틸 디카르보네이트(0.104 g, 0.477 mmol)을 에틸 아세테이트중에서 상온으로 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 % 염산, 10 % 수성 중탄산 나트륨, 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 제조하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 20 % 에틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.098 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 7.36(s, 5H), 6.64(d, 1H), 5.22(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.73(m, 2H), 4.16(m, 1H), 1.66-1.41(m, 6H), 0.87(m, 12H).
<실시예 12>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄
에테르(15 mL)중의 실시예 10(c) 화합물(2.50 g, 7.24 mmol) 및 피리딘(1.49, g 18.8 mmol, 1.52 mL)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(1.12 g, 9.41 mmol, 0.69 mL)를 가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 톨루엔중에 용해시키고, 환류에서 가열하였다. 12 시간 후, 용액을 농축하여 갈색 오일을 제조하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔 175 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(0.84 g, 35 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.14(m, 1H), 5.03(br d, 1H), 4.52(q, 2H), 1.78-1.70(m, 3H), 1.44(s, 9H), 0.99(d, 6H).
b) (1S)-1-아미노-1-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄
(1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄을 (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 10(e)에 따라 표제 화합물을 제조하였다(582 mg, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.99(t, 1H), 4.52(q, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.77-1.70(m, 1H), 1.44(t, 3H), 1.00(t, 6H).
c) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
(1S)-1-아미노-1-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄을 (1S)-1-아미노-1-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 10(f)에 따라 표제 화합물을 제조하였다(235 mg, 39 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 5H), 6.64(s, 1H), 5.45-5.39(m, 1H), 5.12(m, 3H), 4.52(q, 2H), 4.20(m, 1H), 1.81(m, 2H), 1.68-1.64(m, 3H), 1.54-1.50(m, 1H), 1.46(t, 3H), 0.97-0.92(m, 12H).
<실시예 13>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
실시예 8(c)의 화합물(160.7 mg, 0.47 mmol)을 순수한 TFA(1.0 mL)에 용해시키고, 15 분 동안 교반하였다. 용액을 메탄올로 희석하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 DMF(2 mL)중에 용해시키고, 생성 용액에 N-Cbz-L-류시닐-L-류신(194.0 mg, 0.52 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(99.0 mg, 0.52 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(13.0 mg, 0.094 mmol) 및 트리에틸아민(94.7 mg, 0.936 mmol, 0.13 mL)을 가하였다. 상온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 포화된 함수로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 표제 화합물을 제조하였다(0.146 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.33(m, 5H), 7.14(d, 1H), 6.61(d, 1H), 5.37(m, 2H), 5.08(m, 2H), 4.47(m, 1H), 4.39(q, 2H), 4.18(m, 1H), 1.98-1.45(m, 9H), 1.38(t, 3H), 0.94-0.86(m, 18H).
<실시예 14>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복사미도옥사디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
에탄올(2 mL)중의 실시예 12 화합물(96.8 mg, 0.2 mmol)의 용액을 통하여 암모니아를 버블링시켰다. 추가로 5 분 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(91.2 mg, 98 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3/CO3OD) δ 7.29(s, 5H), 5.90(d, 1H), 5.30(t, 1H), 5.04(s, 2H), 4.15(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.59-1.43(m, 4H), 0.92-0.85(m, 12H).
<실시예 15>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-3-메틸펜탄아미드의 제조
a) N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-류시닐 브로모메틸 케톤
N-벤질옥시시카르보닐-L-류시닐-L-류신을 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 1(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(5.6 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.22(dd, 2H), 5.08(d, 1H), 4.53(m, 1H), 4.36(dd, 2H), 4.13(dd, 2H), 3.89(dd, 2H), 1.62-1.41(m, 3H), 0.88(m, 6H).
b) (1S)-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노-3-메틸부탄
N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐 브로모메틸 케톤을 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-류시닐 브로모메틸 케톤으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(4.13 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.32(dd, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.19(s, 1H), 5.31(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.40(q, 2H), 4.28(d, 2H), 4.08(t, 1H), 1.62-1.41(m, 3H), 1.36(t, 3H), 0.88(m, 6H).
c) (1S)-1-아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄
실시예 15(b)의 화합물(0.5 g, 1.1 mmol)을 5 % 피페리딘/DMF 용액중에서 상온으로 10 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 제조하였다(0.27 g).
d) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-3-페닐프로판아미드
벤질아민을 (1S)-1-아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄으로 치환하고, (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-Cbz-L-페닐알라닌으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.162 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(m, 5H), 7.11(s, 1H), 7.04(m, 5H), 6.12(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.10(q, 1H), 5.01(s, 2H), 4.37(q, 2H), 4.21(m, 1H), 2.91(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.37(t, 3H), 0.81(m, 6H).
<실시예 16>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
벤질아민을 (1S)-1-아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄으로 치환하고, (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-Cbz-L-류시닐-L-류신으로 치환한 것을 제외하고, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.098 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(s, 1H), 7.25(m, 5H), 6.87(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.30(d, 1H), 5.16(q, 1H), 4.99(s, 2H), 4.36(q, 2H), 4.31(m, 1H), 4.09(m, 1H), 1.74-1.38(m, 9H), 1.32(t, 3H), 0.80(m, 15H).
<실시예 17>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(5-메르캅토-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류신 메틸 에스테르
N-Cbz-L-류신(Chemical Dynamics)(1.32 g, 4.97 mmol), L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(Aldrich)(0.99 g, 5.47 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.14 g, 1.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.05 g, 5.47 mmol)을 합하고, DMF 25 mL에 용해시키고, 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, 물, 0.1 N HCl, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 포화된 함수를 사용하여 연속적으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.28 g, 66 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32(m, 5H), 6.28(d, 1H), 5.28(m, 3H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.74(s, 3H), 1.69-1.54(m, 6H), 0.96-0.92(m, 12H).
b) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드
메탄올 25 mL중의 실시예 17(a) 화합물(1.28 g, 3.26 mmol)의 교반 용액에 히드라진 히드레이트(1.63 g, 32.6 mmol, 1.58 mL)를 가하고, 용액을 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 건조 상태로 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.28 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(br s, 1H), 7.35-7.32(m, 5H), 6.67(d, 1H), 5.50(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.46(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.88(br s, 2H), 1.64-1.51(m, 6H), 0.92-0.88(m, 12H).
c) (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(5-메르캅토-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
클로로포름 1.5 mL중의 실시예 17(b) 화합물(0.3 g, 0.76 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.155 g, 1.53 mmol, 0.213 mL) 및 티오포스겐(0.088 g, 0.76 mmol, 0.058 mL)를 가하였다. 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄중의 11 % 메탄으로 현탁하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.20 g, 61 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(m, 6H), 6.85(d, 1H), 5.37(d, 1H), 5.14(m, 3H), 4.24(m, 1H), 1.65(m, 6H), 0.95-0.87(m, 12H).
<실시예 18>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-메르캅토티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
실시예 1(a)의 화합물(1.0 g, 2.2 mmol) 및 암모늄 디티오카르바메이트(0.25 g, 2.2 mmol)을 에탄올중에 용해하고, 13 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 20 %에틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.58 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24(m, 5H), 7.10(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.00(d, 1H), 5.11(q, 2H), 4.94(m, 1H), 4.05(m, 1H), 1.49(m, 6H), 0.78(m 12H).
<실시예 19>
(2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)메틸-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) 1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)메탄
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐-(L)-류신을 N-tert-부톡시카르보닐글리신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 8(a)-8(c)의 방법에 따라, , 표제 화합물을 제조하였다(1.9 g, 전체 58 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 5.31(s, 1H), 4.56(d, 2H), 4.43(q, 2H), 1.45(s, 9H), 1.42(t, 3H).
b) (2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)메틸-4-메틸펜탄아미드
(1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)메탄으로 치환하고, N-Cbz-L-류시닐-L-류신을 N-Cbz-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.120 g, 32 %). MS(MH+) : 434.2
<실시예 20>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-벤질옥시카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
실시예 2의 화합물(0.105 g, 0.22 mmol)을 디클로로메탄중에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드(0.062 g, 0.22 mmol) 및 벤질 알콜(0.03 g, 0.22 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 30 % 에틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.04 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37(s, 1H), 7.26(m 10H), 6.50(d, 1H), 5.33(s, 2H), 5.11(q, 2H), 5.09(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.04(m, 1H), 1.49(m, 6H), 0.78(m, 12H).
<실시예 21>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸-N-[3'-메틸-1'-(2-페녹시카르보닐티아졸-4-일)부틸]펜탄아미드의 제조
벤질 알콜을 페놀로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.075 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41(s, 1H), 7.26(m, 10H), 6.49(d, 1H), 5.20(m, 1H), 5.04(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.08(m, 1H), 1.49(m, 6H), 0.82(m, 12H).
<실시예 22>
(2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸-N-[3'-메틸-1-'[2-(2-메틸프로폭시카르보닐티아졸-4-일]부틸]펜탄아미드의 제조
벤질 알콜을 이소부틸 알콜로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.075 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25(m, 6H), 6.50(d, 1H), 5.11(q, 2H), 5.09(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.11(d, 2H), 3.91(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70-1.39(m, 6H), 0.82(d, 6H), 0.78(m, 12H).
<실시예 23>
(2R,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)에틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐글리신을 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌으로 치환하고, 단계 (b)의 N-Cbz-L-류신을 N-Cbz-D-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 19의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.135 g, 36 %). MS(MH+) : 448.2
<실시예 24>
(2R,1'R)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)에틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐글리신을 N-tert-부톡시카르보닐-D-알라닌으로 치환하고, 단계 (b)의 N-Cbz-L-류신을 N-Cbz-D-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 19의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.110 g, 29 %). MS(MH+) : 448.2
<실시예 25>
(2S,1'S)-N-[1'-(2-아미노티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸펜탄아미드의 제조
에탄올 4 mL중의 실시예 1(a) 화합물(0.85 g, 1.87 mmol)의 교반 용액에 티오우레아(0.142 g, 1.87 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 90 분 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해하고, 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 함수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:1 에틸 아세테이트/핵산으로 현탁하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.64 g, 78 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(m, 5H), 6.30(m, 2H), 5.12(m, 3H), 4.95-4.91(m, 3H), 4.16(m, 1H), 1.63(m, 4H), 1.49(m, 2H), 0.93-0.89(m, 12H).
<실시예 26>
(1S)-N-[4-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐 브로모메틸 케톤
에테르(225 mL)중의 1-메틸-3-니트로-니트로소구아니딘(6.65 g, 45.2 mmol)을 0 ℃로 냉각하였다. 40 % 수산화 나트륨을 서서히 가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 디아조메탄을 에테르 용액중에서 집적하였다. 0 ℃에서 에테르 용액을 따라, 놓아두었다.
N-Cbz-L-류신(2.10 g, 7.6 mmol)을 THF(10 mL)중에 용해시키고, -40 ℃로 냉각시키고, 4-메틸모르폴린(0.77 g, 7.6 mmol, 0.83 mL)을 가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트(1.04 g, 7.6 mmol, 0.98 mL)를 적가하였다. 15 분 후, 용액을 미리 제조한 에테리알 디아조메탄 0 ℃ 용액으로 여과하였다. 생성 용액을 0 ℃에서 23 시간 동안 놓아두었다. HBr(아세트산중에 30 %)(45.2 mmol, 9 mL)를 가하고, 생성 용액을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 0.1 N HCl, 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 함수를 사용하여 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(2.43 g, 94 %).
b) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄
에틴올(10 mL)중의 실시예 26(a)의 화합물(1.57 g, 4.58 mmol) 및 에틸 티오옥사메이트(0.61 g, 4.58 mmol) 용액을 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각하고, 농축하고, 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(1.0 g, 58 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41(s, 1H), 7.34-7.31(m, 5H), 5.40(d, 1H), 5.10(d, 1H), 5.05(d, 1H), 4.98(q, 1H), 4.48(q, 2H), 1.80-1.76(m, 2H), 1.57-1.53(m, 1H), 1.44(t, 3H), 0.95(d, 3H), 0.93(d, 3H).
c) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노)-1-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3-메틸부탄
에탄올(8 mL)중의 실시예 26(b)의 화합물(0.30 g, 0.8 mmol) 및 하드라진 히드레이트(0.40 g, 8.0 mmol, 0.39 mL)의 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.28 g, 98 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 7.37-7.35(m, 5H), 5.18(d, 1H), 5.09(dd, 2H), 4.95(q, 1H), 4.07(d, 2H), 1.71(t, 2H), 1.55(m, 1H), 0.96(d, 3H), 0.94(d, 3H).
d) (1S)-N-[4-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
DMF(0.6 mmol)중의 실시예 26(c)의 화합물(100 mg, 0.28 mmol), N-Cbz-L-류신(80.5 mg, 0.30 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(58.2 mg, 0.30 mmol) 및 1-히드록시벤조티아졸(7.5 mg, 0.06 mmol) 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 0.1 N HCl, 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 함수를 사용하여 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(111.4 mg, 66 %). 융점 110-112 ℃
<실시예 27>
N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-N'-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류신 메틸 에스테르
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.28 g, 66 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32(m, 5H), 6.28(d, 1H), 5.28(m, 3H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.74(s, 3H), 1.69-1.54(m, 6H), 0.96-0.92(m, 12H).
b) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(c)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.28 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(br s, 1H), 7.35-7.32(m, 5H), 6.67(d, 1H), 5.50(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.46(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.88(br s, 2H), 1.64-1.51(m, 6H), 0.92-0.88(m, 12H).
c) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-N'-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.059 g). MS(M+Na+) : 662.1
<실시예 28>
(1S)-N-[2-[1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
a) N-tert-부톡시카르보닐-(L)-류신아미드
-40 ℃에서, 건조 THF(100 mL)중의 N-tert-부톡시카르보닐-(L)-류신(7.0 g, 28.1 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트(3.8 g, 28.1 mmol) 및 N-메틸모르필린(6.0 g, 59 mmol)을 가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 통하여 암모니아를 추가로 15 분 동안 버블링시킨 후, 상온으로 가온하고 , 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(6.5, 28.0 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.38(br s, 1H), 5.79(br s, 1H), 5.04(br d, 1H), 4.13(m, 1H), 1.71-1.49(m, 3H), 1.39(s, 9H), 0.92(dd, 6H).
b) N-tert-부톡시카르보닐-(L)-류신티오아미드
건조 THF중의 실시예 26 (a) 화합물(6.5, 28.0 mmol)의 교반 용액에 로위슨 시약(6.8 g, 16.9 mmol)을 가하고, 아르곤하에서 상온으로 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 12 % 에틸 아세테이트/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(5.4 g, 77 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.54(br s, 1H), 7.97(br s, 1H), 5.28(br d, 1H), 4.52(m, 1H), 1.72-1.58(m, 3H), 1.40(s, 9H), 0.92(m, 6H).
c) (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄
아르곤하에서 -10 ℃로 실시예 26(b)의 화합물(5.4 g, 21.7 mmol)을 건조 아세톤(100 mL)중에서 교반하였다. 에틸브로모피루베이트(4.7 g, 23.9 mmol)를 가하고, -10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 잘 교반된 클로로포름과 물의 혼합물에 따른 후, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 따랐다. 유기상을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시켰다. -20 ℃에서 1 시간 동안 유성 잔사를 디클로로메탄중에서 TFAA(5.0 g, 23.9 mmol) 및 피리딘(3.8 g, 47.8 mmol)으로 처리하였다. 과량의 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로메탄중에 용해시켰다. 용액을 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 1.0 N KHSO4로 pH가 7이 될 때까지 세척하였다. 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 7.5 % 에틸 아세테이트/헥산) 황갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(4.5 g, 61 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 5.04(br d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.31(q, 2H), 1.88(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.32(t, 3H), 0.85(dd, 6H).
d) (1S)-1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부펜탄
실시예 26(c)의 화합물(0.250 g, 0.731 mmol)을 TFA(2 mL)중에 용해시키고, 상온에서 15 분 동안 교반하고, 메탄올로 희석하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.739 g, 7.31 mmol)으로 처리한 후, 벤질클로로포르메이트(1.2 g, 7.31 mmol)로 처리하였다. 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 구획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 모으고, 건조시키고(MgSO4), 잔사로 농축하여, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 15 % 에틸 아세테이트/헥산) 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(0.198 g, 72 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.32(m, 5H), 5.51(br d, 1H), 5.14(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.37(q, 2H), 1.93(m, 1H), 1.81-1.67(m, 2H), 1.39(t, 3H), 0.95(m, 6H).
e) (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
단계 (c)의 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 (1S)-1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4-키르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(MH+) : 610.0
<실시예 29>
2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)카르보히드라지드의 제조
DMF 22 mL중의 N-Cbz-L-류신(Chemical Dynamics Corp)(2.94 g, 11.1 mmol)의 교반 용액에 카르보히드라지드(0.5 g, 5.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보데이미드 히드로클로라이드(2.13 g, 11.1 mmol) 및 1-히드록시벤조티아졸(0.3 g, 2.2 mmol)을 가하였다. 상온에서 22 시간 도안 교반한 후, 용액을 물 500 mL에 따랐다. 침전물을 진공 여과하여 모으고, 물(4×150 mL) 및 디클로로메탄(4×150 mL)로 세척한 후, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.49 g, 46 %). MS(ESI) : 607.1(M+Na)+.
<실시예 30>
2,2'-(N,N'-비스-시클로헥실아세틸)카르보히드라지드의 제조
N-Cbz-L-류신을 시클로헥실아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.410 g, 73 %). MS(ESI) : 339.3(M+H)+.
<실시예 31>
2,2'-(N,N'-비스-4-메틸펜타노일)카르보히드라지드의 제조
N-Cbz-L-류신을 메틸펜탄산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.212 g, 44 %). MS(ESI) : 287.3(M+H)+.
<실시예 32>
2,2'-(N,N'-비스-2-시클로펜틸아세틸)카르보히드라지드의 제조
N-Cbz-L-류신을 시클로펜틸아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.345 g, 73 %). MS(ESI) : 311.2(M+H)+.
<실시예 33>
2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐글리시닐)카르보히드라지드의 제조
N-Cbz-L-류신을 N-Cbz-글리신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.719 g, 91 %). MS(ESI) : 473.1(M+H)+.
<실시예 34>
2,2'-(N,N'-비스-아세틸-L-류시닐)카르보히드라지드의 제조
N-Cbz-L-류신을 N-아세틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.153 g, 23 %). MS(ESI) : 401.3(M+H)+.
<실시예 35>
2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)카르보히드라지드의 제조
N-Cbz-L-류신을 N-Cbz-L-알라닌으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.762 g, 91 %). MS(ESI) : 501.1(M+H)+.
<실시예 36>
2-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르
1,4-디옥산(50 mL)중의 류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(5.0 g, 27.5 mmol) 용액에 탄산 나트륨(30.3 mL, 물중 2 M)을 가한 후 벤질 클로로포르메이트(4.69 g, 27.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기층을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(7.67 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(m, 5H), 5.38(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.42(m, 1H), 3.75(s, 3H), 1.73-1.50(m, 3H), 0.94(m, 6H).
b) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐 히드라지드
메탄올(40 mL)중의 실시예 36(a) 화합물(7.67 g, 27.5 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트(13.5 g, 270 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 24 시간동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획하였다. 유기층을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(7.67 g, 100%).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.38(m, 5H), 5.65(d, 1H), 5.09(dd, 2H), 4.20(m, 1H), 3.81(s br, 2H), 1.69-1.51(m, 3H), 0.92(dd, 6H).
c) 1-벤질카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-오닐)부탄
메틸렌 클로라이드(12 mL)중의 실시예 36(b) 화합물(1.0 g, 3.58 mmol)의 용액을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(8 mL)중의 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.361 g, 1.79 mmol) 용액에 적가하였다. 용액을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기층을 수성 NaHCO3로 세척한 후, 모으고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 잔사로 농축하고, 이를 크로마토그래피하여(20 % 에틸 아세테이트/헥산) 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.322 g, 59 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.18(s, 1H), 7.38(m, 5H), 5.13(m, 3H), 4.79(m, 1H), 1.71(m, 3H), 0.98(dd, 6H).
d) 4-메틸펜타노일 히드라지드
벤질옥시카르보닐-L-류시닐 메틸 에스테르를 에틸 이소카프로에이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 36(b)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.8 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(s br, 1H), 3.62(s br, 2H), 2.13(t, 2H), 1.51(m, 3H), 0.85(d, 6H).
e) 2-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드
실시예 36(c)의 화합물(0.100 g, 0.325 mmol)과 실시예 36(d)의 화합물(0.042 g, 0.325 mmol)을 합하고, 에탄올(1 mL)중에 용해시켰다. 용액을 24 시간 동안 환류시킨 후, 고체 황색 잔사로 농축하고, 이를 냉 메틸렌 클로라이드로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.053 g, 37 %). MS(MH+) : 436.2
<실시예 37>
비스-(Cbz-류시닐)-1,3-디아미노-프로판-2-온의 제조
Cbz-류신(500 mg, 1.88 mmol), EDCI(558 mg, 1.88 mmol)을 1,3-디아미노-프로판-2-올(85 mg, 0.94 mmol) 및 허니그 염기(Hunig's base)(0.3 mL, 1.88 mmol)와 함께 DMF(4.0 mL)중에 용해시키고, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 이어서, 중간체를 아세톤(4.0 mL)중에 용해시키고, 존스 시약(2.0 mL, 1.5 M)을 적가하고, 반응물을 상온에서 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(1.0 mL)로 켄칭한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×20 mL)로 희석하여 무기염을 제거하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 2-5 % MeOH/메틸렌 클로라이드) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(410 mg, 75 %). M+H+=583, M+Na+=605.
<실시예 38>
비스-1,3-(4-페녹시-벤조일)-디아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "4-페녹시-벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. M+H+=481, M+Na+=503.
<실시예 39>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(아세틸-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "N-Ac-류신과 Cbz-류신의 혼합물"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. M+H+=491, M+Na+=513.
<실시예 40>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글루타밀-t-부틸 에스테르)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "Cbz-글루탐산 감마 t-부틸 에스테르와 Cbz-류신의 혼합물"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=655.
<실시예 41>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글루타밀)-아미노-프로판-2-온의 제조
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글로타밀-t-부틸 에스테르)-아미노-프로판-2-온(5 mg, 0.007 mmol)을 트리플루오로아세트산(0.5 mL)과 메틸렌 클로라이드(0.5 mL)의 용액중에 용해시킨 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응물을 톨루엔(10 mL)으로 희석한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=599.
<실시예 42>
비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-(S)-부탄온-2-온의 제조
a) Cbz-leu-ala-브로모 메틸 케톤
40 ℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(1.46 mL, 11.3 mmol)을 THF(40 mL)중의 Cbz-leu-ala-OH(4.0 g, 11.3 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.24 mL, 11.3 mmol) 용액에 적가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반한 후, 여과하고, 에테르로 세척하였다. 에테르(200 mL)중의 디아조메탄(에테르 150 mL중의 1-메틸-3-니트로-니트로소-구아니딘 5.9 g과 40 % KOH 18 mL로부터 40.1 mL)을 가하고, 반응물을 냉각기에 밤새도록 놓아두었다. 30 % HBr/AcOH(7 mL)를 조 반응 혼합물에 적가하고, 5 분 동안 교반하였다. 용액을 수성 시트르산(50 mL×2), 포화된 수성 중탄산 나트륨(3×150 mL)으로 세척한 후, 함수로 세척하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축로 정제없이 다음 단계에서 사용되는 고체를 제조하였다. MS(ES)M+H+=413 및 415, M+Na+=435 및 437.
b) Cbz-leu-루-아지도 메틸 케톤
Cbz-leu-ala-브로모 메틸 케톤(650 mg, 1.6 mmol)을 DMF(7 mL)중에 용해시킨 후, 아지드화 나트륨(122 mg, 1.9 mmol) 및 플르오르화 칼륨(137 mg, 2.36 mmol)을 가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물사이에 구획시키고, 진공에서 농축한 후, 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피하여(2-5 % MeOH, 메틸렌 클로라이드, 실리카겔) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(330 mg, 53 %). MS(ES)M+Na+=398.
c) Cbz-leu-2-아미노-4-아지도-프로판-3-올
Cbz-leu-루-아지도 메틸 케톤(330 mg, 0.9 mmol)을 EtOH(4 mL)중에 용해시키고, 상온에서 붕수소화 나트륨(100 mg, 2.65 mmol)을 가하고, 반응물을 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 추가로 정제없이 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=378, M+Na+=400.
d) Cbz-leu-2-아미노-4-아미노-프로판-3-올
Cbz-leu-2-아미노-4-아지도-프로판-3-올(300 mg, 0.8 mmol)을 MeOH(4 mL)과 트리에틸아민(0.33 mL, 2.4 mmol)중에 용해시키고, 1,3-디티올(0.35 mL, 3.82 mmol)을 가하고, 반응물을 밤새도록 교반하고, 진공에서 농축한 후, 백색 고체를 헥산으로 세척하여 추가로 정제없이 다음 단계에서 사용할 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=352.
e) 비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-(S)-부탄온-2-올
Cbz-leu-2-아미노-4-아미노-프로판-3-올(140 mg, 0.4 mmol) 및 Cbz-류신(106 mg, 0.4 mmol)을 DMF(2 mL) 및 N-메틸-모르폴린(0.08 mg) 및 HBTU(151 mg, 0.4 mmol)중에 용해시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물사이에 구획시키고, 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=599, M+Na+=621.
f) 비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-(S)-부탄온-2-온
비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-(S)-부탄온-2-올(240 mg, 0.4 mmol)을 아세톤(2 mL)중에 용해시켰다. 존스 시약(0.5 mL, 1.5 M)을 적가하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(1.0 mL)로 켄칭한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×20 mL)로 추출하여 무기염을 제거하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 2-5 % MeOH/메틸렌 클로라이드) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(80 mg, 33 %). MS(ES)M-H+=595
<실시예 43>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-페닐알라닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "Cbz-페닐알라닌과 Cbz-류신의 혼합물"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(70 %). MS(ES)M+H+=617, M+Na+=639.
<실시예 44>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-노르류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "Cbz-노르류신과 Cbz-류신의 혼합물"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=583, M+Na+=605.
<실시예 45>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-노르발리닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "Cbz-노르발린과 Cbz-류신의 혼합물"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=569, M+Na+=591.
<실시예 46>
비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-5-메틸-(S)-헥산-2-온의 제조
a) 비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-5-메틸-(S)-헥산-2-온
"Cbz-leu-ala-OH"을 "Cbz-leu-루-OH"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 42(a)-(f)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=639.
<실시예 47>
1-(아세틸-류시닐)-아미노-3-(4-페녹시-벤조일)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "N-Ac-류신과 4-페녹시-벤조산의 혼합물"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=440.
<실시예 48>
1-(Cbz-호모-류시닐)-아미노-(Cbz-류시닐)-3-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "Cbz-호모-류신과 Cbz-류신의 혼합물로"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=597, M+Na+=619.
<실시예 49>
비스-1,3,-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온의 제조
4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드(1.3 g, 4 mmol, Maybridge)를 DMF(10 mL)/N-메틸 모르폴린(0.44 mL, 4 mmol)중의 1,3-디아미노-프로판-2-올(0.18 g, 2 mmol) 용액에 첨가하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 구획시키고, 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 이어서, 조 비스-1,3,-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술폰아미도)-프로판-2-올(0.28 g, 0.4 mmol)을 아세톤(1.0 mL)중에 용해시키고, 존스 시약(0.44 mL, 1.5 M)을 적가하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(1.0 mL)로 켄칭한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×20 mL)로 추출하여 무기염을 제거하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 2-5% MeOH/메틸렌 클로라이드) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(90 mg, 34 %). MS(ES)M+H+=671, M+Na+=693.
<실시예 50>
비스-1,3-(4-페녹시-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온의 제조
4-(3-클로로-2-시아노)페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 4-페녹시-페닐 술포닐 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 49의 방법에 따라, , 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=551.
<실시예 51>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온의 제조
Cbz-류신(660 mg, 2.5 mmol), EDCI(480 mg, 2.5 mmol), HOBT(340 mg, 2.5 mmol)을 DMF(10 mL)중에 1,3-디아미노-프로판-2-올(225 mg, 2.5 mmol)과 함께 용해시킨 후, 4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드(820 mg, 2.5 mmol, Maybridge)를 가하고, 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 구획시키고, 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 이어서, 조 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(4-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술폰아미도)-프로판-2-올을 아세톤(1.0 mL)중에 용해시키고, 존스 시약(3.0 mL, 1.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(1.0 mL)로 켄칭한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×20 mL)로 추출하여 무기염을 제거하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 2-5 % MeOH/메틸렌 클로라이드)한 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드로부터 연마하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(26 mg, 2 %). MS(ES)M+H+=627.
<실시예 52>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(토실-아미노)-프로판-2-온의 제조
4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 토실 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M-H+=488.
<실시예 53>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-((4-페녹시-페닐)-술폰아미도)-프로판-2-온의 제조
4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 4-페녹시-페닐-술포닐 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=568, M+Na+=590.
<실시예 54>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온의 제조
4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 2-디벤조푸란술포닐 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=566, M+Na+=588.
<실시예 55>
1-(Cbz-호모-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온의 제조
4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 2-디벤조푸란술포닐 클로라이드로 치환하고, Cbz-류신을 Cbz-호모-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+Na+=602.
<실시예 56>
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-온의 제조
a) 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-올
Cbz-leu-2-아미노-4-아미노-프로판-3-올(실시예 56(a)-(d)에 기술한 바와 같은, 150 mg, 0.42 mmol) 및 2-디벤조푸란술포닐 클로라이드를 DMF(2 mL) 및 N-메틸 모르폴린(0.09 mL, 0.84 mmol)중에 용해시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물사이에 구획시키고, 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=582, M+Na+=604.
b) 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-온
1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-올(240 mg, 0.4 mmol)을 아세톤(2 mL)중에 용해시켰다. 존스 시약(0.5 mL, 1.5 M)을 적가하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(1.0 mL)로 켄칭한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×20 mL)로 추출하여 무기염을 제거하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 2-5 % MeOH/메틸렌 클로라이드) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(70 mg, 29 %). MS(ES)M-H+=578.
<실시예 57>
(S)-페닐메틸[1-[[[3-[벤질옥시카르보닐-류시닐-아미노]-2-옥소프로필]-1-(벤질)아미노]카르보닐-3-메틸부틸]카로바메이트의 제조
a) 2-히드록시-3-아지도-프로판올
아지드화 나트륨(1.7 g, 26 mmol)을 MeOH(45 mL)와 물(5 mL)중의 글리시돌(Aldrich, 1.3 g, 17.5 mmol)용액에 가하고, 65 ℃으로 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2×50 mL)로 추출한 후, 함수(50 mL)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 30 % EtOAc/헥산) 백색 고체를 제조하였다(1.37 g, 67 %). MS(ES)M+H+=118.4.
b) 2-히드록시-3-아지도-프로판-토실레이트
토실 클로라이드(2.3 g, 12 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL)중의 2-히드록시-3-아지도-프로판올(1.17 g, 10 mmol)과 트리에틸 아민(3.6 g, 36 mmol) 용액에 가하고, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 pH 7의 완충제(2×50 mL)로 추출한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 30 % EtOAc/헥산) 백색 고체를 제조하였다(1.2 g, 44 %). MS(ES)M+H+=272.2.
c) 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로푸란-아세탈)-3-아지도-프로판-토실레이트
2-히드록시-3-아지도-프로판-토실레이트(1.2 g, 4.4 mmol)을 ClCH2CH2Cl(25 mL)중의 엘만 디히드로피란 중합체(cf. (3), 배합 1)(150 mg, 0.3 mmol)의 슬러리에 가한 후, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(0.84 g, 4.4 mmol)을 가하고, 아르곤으로 온화하게 버블링시켜 80 ℃에서 교반하였다. 중합체를 여과하고, DMF(2×10 mL), MeOH(20 mL), 메틸렌 클로라이드(4×20 mL)를 사용하여 연속적으로 세척하였다. IR 2105 cm-1; 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning) 1H NMR : d 8.0. 7.4, 5.0, 3.4.
d) 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아지도-프로판-N-벤질-아민
벤질 아민(0.32 g, 3 mmol)을 N-메틸피롤리디논(25 mL)중의 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아지도-프로판-토실레이트(500 mg, 1 mmol)의 슬러리에 가하고, 80 ℃에서 아르곤으로 온화하게 버블링시켜 교반하였다. 증합체를 여과하고, DMF(2×10 mL), MeOH(20 mL), 메틸렌 클로라이드(4×20 mL)를 사용하여 연속적으로 세척하였다. IR 2105 cm-1; 매직 앵글 스피닝 1H NMR : d 7.1, 4.7, 4.0, 3.8.
e) 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아지도-프로판-N-벤질-(Cbz-류시닐)-아민
Cbz-류신(0.82 g, 3.0 mmol)을 DMF(10 mL), 디이소프로필 에틸 아민(1.2 mL, 6 mmol) 및 HATU(Perspective Biosystems, 2.2 g, 6 mmol)중의 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아지도-프로판-N-벤질-아민(120 mg, 0.22 mmol)의 슬러리에 가하고, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF(3×10 mL)로 세척하였다. 상기 방법을 반복하고, 최종 수지를 MeOH(2×20 mL), 메틸렌 클로라이드(5×20 mL)를 사용하여 연속적으로 세척하였다. IR 2105, 1735, 1630 cm-1; 매직 앵글 스피닝 1H NMR : d 7.2, 4.7, 4.1.
f) 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아미노-프로판-N-벤질-(Cbz-류시닐)-아민
프로판디티올(0.5 mL, xx mmol)을 MeOH(5 mL) 및 트리에틸아민(0.5 mL)중의 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아지도-프로판-N-벤질-(Cbz-류시닐)-아민(150 mg, 0.27 mmol)의 슬러리에 가하고, 밤새도록 온화하게 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF(2×10 mL), MeOH(1×10 mL), 메틸렌 클로라이드(5×20 mL)를 사용하여 연속적으로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새도록 건조하였다. IR 1735, 1640 cm-1.
g) 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아미노-프로판-N-벤질-(Cbz-류시닐)-아민
Cbz-류신(0.82 g, 3.0 mmol)을 DMF(10 mL), N-메틸 피롤리돈(10 mL), 디이소프로필 에틸 아민(1.2 mL, 6 mmol) 및 HATU(2.2 g, 6 mmol)중의 2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-아지도-프로판-N-류시닐-(Cbz-류시닐)-아민(150 mg, 0.27 mmol)의 슬러리에 가하고, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF(3×10 mL)로 세척하였다. 상기 방법을 반복하고, 최종 수지를 MeOH(2×20 mL), 메틸렌 클로라이드(5×20 mL)를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 매직 앵글 스피닝 1H NMR : d 7.6, 7.4, 5.1, 5.0, 3.4, 0.8.
h) 1-N-벤질-1-Cbz-류시닐-아미노-3-Cbz-류시닐-아미노-프로판-2-올
2-(메리필드 폴리머-6-(옥시메틸렌-테트라히드로피란-아세탈)-3-(Cbz-류시닐)-아미노-프로판-N-벤질-(Cbz-류시닐)-아민(150 mg, 0.27 mmol)을 85:5:10 TFA/물/메틸렌 클로라이드(5 mL)를 사용하여 슬러리로서 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피하여(실리카겔, 5 % MeOH/메틸렌 클로라이드) 황색 고체를 제조하였다(65 mg, 35 %). MS(ES)M+H+=675.1.
i) 1-N-벤질-1-Cbz-류시닐-아미노-3-Cbz-류시닐-아미노-프로판-2-온
1-N-벤질-1-Cbz-류시닐-아미노-3-Cbz-류시닐-아미노-프로판-2-올(65 mg, 0.96 mmol)을 아세톤(5 mL)중에 용해시키고, 존스 시약(2 mL, 과량)을 상온에서 적가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(5 mL)로 켄칭하고, 반응물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×15 mL)로 추출한 후, 함수(10 mL)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 제조하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔 50 % EtOAc/헥산) 백색 고체를 제조하였다(16.8 mg, 29 %). MS(ES)M+H+=673.1.
<실시예 58>
(S)-페닐메틸 [1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트의 제조
a) N-(2-히드록시-3-N-벤질아미노-프로필)프탈이미드
N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드(Aldrich, 2.03 g, 10 mmol)을 이소프로판올(15 mL)중에 벤질 아민(1.07 g, 10 mmol)과 함께 3 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하여 백색 검을 제조하고, 이를 MeOH로 연마한 후, 여과하여 백색 고체를 제조하였다(0.48 g, 15 %). MS(ES)M+H+=311.
b) N-(2-히드록시-3-(N-벤질-2-디벤조푸란술폰아미드)-프로필)프탈이미드
N-(2-히드록시-3-N-벤질-2-벤질아미노-프로필)프탈이미드(0.31 g, 1 mmol)을 N-메틸 모르폴린(0.8 mL)과 DMF(5 mL)중의 2-디벤조푸란술포닐 클로라이드(0,27 g, 1 mmol)과 함께 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3×10 mL)로 추출한 후, 함수(20 mL)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 제조하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 30 % EtOAc/헥산) 백색 발포체를 제조하였다(0.37 g, 69 %). MS(ES)M+H+=541, MS(ES)M+Na+=563, MS(ES-음성)M+HCO2 +=585.
c) 2-히드록시-(N-벤질-2-디벤조푸란술폰아미드)-프로필-3-아민
N-(2-히드록시-3-(N-벤질-2-디벤조푸란술폰아미드)-프로필)프탈이미드(0.37 g, 0.69 mmol)을 MeOH(7 mL)중의 히드라진 히드레이트(0.34 g, 6.85 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하였다. 생성 백색 고체를 MeOH로 연마한 후, 여과하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다(0.27 g, 96 %). MS(ES)M+H+=411.
d) Cbz-류시닐-(2-히드록시-(N-벤질-2-디벤조푸란술폰아미드)-프로필-3-아민
2-히드록시-(N-벤질-2-디벤조푸란술폰아미드)-프로필-3-아민(0.2 g, 0.5 mmol)을 N-메틸 모르폴린(0.6 mL) 및 DMF(2 mL)중의 Cbz-류신(0.13 g, 0.5 mmol)과 함께 교반한 후, HBTU(0.19 g, 0.5 mmol)을 가하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 각각의 층중에서 불용성인 고체를 여과 제거하였다. 합한 유기층을 물(2×20 mL)로 추출한 후, 함수(20 mL)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백섹 고체를 제조하고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제 없이 사용하였다. MS(ES)M+H+=658, MS(ES)M+Na+=680.
e) (S)-페닐메틸 [1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트
Cbz-류시닐-(2-히드록시-(N-벤질-2-디벤조푸란술폰아미드]-프로필-3-아민(0.16 g, 0.244 mmol)을 아세톤(2 mL)중에 용해시켰다. 존스 시약(0.5 mL, 1.5 M)을 가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 이어서, 과량의 존스 시약을 이소프로판올(1 mL)로 켄칭하고, 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×20 mL)로 추출한 후, 함수(20 mL)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체를 제조하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 1:1 EtOAc/헥산) 백색 고체를 제조하였다(0.14 g, 88 %). MS(ES)M+H+=654, MS(ES)M+Cl+=690, MS(ES)M+HCO2 -=700.
<실시예 59>
(S)-페닐메틸 [1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트의 제조
"벤질아민"을 "4-피리딜 메틸 아민"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 58(a)-(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=657.
<실시예 60>
1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(4-피리디닐메틸)벤즈아미드의 제조
"Cbz-류신"을 "벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 58(a)-(e)의 방법에 따라, , 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+Cl-=547.
<실시예 61>
(S)-페닐메틸 [1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-1-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트의 제조
"벤질아민"을 "4-피리딜 메틸 아민"으로 치환하고, "2-디벤조푸란술포닐 클로라이드"를 "Cbz-류신 및 HBTU"로 치환하고, "Cbz-류신 및 HBTU"를 "2-디벤조푸란술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 58(a)-(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES)M+H+=657.
<실시예 62>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시페닐술포닐)]카르보히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르
1,4-디옥산(20 mL)중의 L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(2.0 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3(12.1 mL, 물중 2 M)을 가한 후, 벤질클로로포르메이트(1.96 g, 11.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(3.1 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34(m, 5H), 5.27(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.41(s, 2H), 3.75(s, 3H), 1.65(m, 3H), 0.96(m, 6H).
b) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐히드라지드
메탄올 15 mL중의 실시예 62(a) 화합물(3.1 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 히드라지드 히드레이트(5.9 g, 118 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(3.1 g, 100 %). MS(ESI) : 280.2(M+H+).
c) (1S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄
톨루엔(50 mL)중의 실시예 62(b) 화합물(3.0 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 포스겐(56 mL, 톨루엔중 1.93 M)을 가하였다. 용액을 환류에서 4 시간 동안 가열한 후, 농축하여 엷은 황색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(3.15 g, 96 %). MS(ESI) : 306.1(M+H+).
d) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드
메탄올 2 mL중의 실시예 62(c) 화합물(0.147 g, 0.482 mmol)의 교반 용액에 히드라진 히드레이트(0.241 g, 4.82 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 후, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)에 의로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.097 g, 60 %). MS(ESI) : 338.2(M+H+).
e) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시페닐술포닐)]카르보히드라지드
DMF 2 mL중의 실시예 62(d) 화합물(0.097 g, 0.288 mmol)의 교반 용액에 피리딘(0.046 g, 0.576 mmol)을 가한 후, 4-페녹시페닐술포닐클로라이드(0.155 g, 0.576 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이로 구획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.052 g, 32 %). MS(ESI) : 570.1(M+H+).
<실시예 63>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]-2'-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
DMF 2 mL중의 실시예 62(d) 화합물(0.100 g, 0.297 mmol)의 교반 용액에 N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌(0.070 g, 0.312 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.008 g, 0.059 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.060 g, 0.312 mmol)을 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 물 150 mL중으로 따랐다. 침전물을 여과하고, 물(150 mL)로 세척하고, 고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.062 g, 39 %). MS(ESI) : 543.1(M+H+).
<실시예 64>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-베닐벤조일)]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌을 4-페닐벤조산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 63의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.121 g, 53 %). MS(ESI) : 518.1(M+H+).
<실시예 65>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-메톡시벤조일)]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌을 4-메톡시벤조산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 63의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.057 g, 27 %). MS(ESI) : 472.1(M+H+).
<실시예 66>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시벤조일)]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌을 4-페녹시벤조산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 63의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.102 g, 43 %). MS(ESI) : 534.1(M+H+).
<실시예 67>
2-[N-(아세틸)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
실시예 62(d)의 화합물(0.100 g, 0.297 mmol)에 무수 아세트산(0.303 g, 2.97 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 회백색 고체로 농축하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다)0.086 g, 76 %). MS(ESI) : 380.1(M+H+).
<실시예 68>
2-[N-(N-아세틸-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드의 제조
a) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드
단계 (a)의 L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시에 62(a)-62(d)의 방법에 따라, 엷은 황색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.1 g, 3.8 mmol). MS(ESI) : 296.2(M+H+).
b) 2-[N-(N-아세틸-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드
DMF(2 mL)중의 실시예 63(d) 화합물(0.150 g, 0.508 mmol)의 교반 용액에 N-아세틸-L-류신(0.092 g, 0.534 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.014 g, 0102 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.102 g, 0.534 mmol)를 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화된 수성 중탄산 나트륨, 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.028 g, 12 %). MS(ESI) : 451.1(M+H+).
<실시예 69>
2-[N-(N-아세틸-L-알라닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 N-아세틸-L-알라닌으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.050 g, 25 %). MS(ESI) : 473.1(M+H+).
<실시예 70>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일)]]카르보히드라지드의 제조
a) 메틸-4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조에이트
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.0 g, 8.73 mmol)을 메탄올중의 디메틸아민의 포화 용액에 가하였다. 25 분 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 1 N NaOH와 에틸 아세테이트사이로 구획하였다. 유기층을 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 무색 액체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.67 g, 99 %).1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, 2H), 7.39(d, 2H), 3.91(s, 3H), 3.47(d, 2H), 2.25(s, 6H).
b) 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조산 리튬 염
실시예 70(a)의 화합물(1.67 g, 8.6 mmol)을 THF/H2O(1:1)에 용해시키고, LiOH·H2O(0.39 g, 9.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 물 250 mL중에 재용해시키고, 재농축하여 백색 고체를 제조하였다(1.6 g, 100 %).1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.94(d, 2H), 7.36(d, 2H), 3.64(s, 2H), 2.35(s, 6H).
c) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일)]]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조산 리튬염으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.050 g, 17 %). MS(ESI) : 499.1(M+H+).
<실시예 71>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐]-2'-[N'-[4-히드록시-[3-(4-모르폴리노메틸)벤조일)]]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 4-히드록시-3-(4-모르폴리노메틸)벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 엷은 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.065 g, 26 %). MS(ESI) : 557.0(M+H+).
<실시예 72>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일옥시]카르보닐-L-류시닐]카르보히드라지드의 제조
a) α-이소시아네이토-L-류신 메틸 에스테르
L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(25 g, 0.14 mol)을 메틸렌 클로라이드(450 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 피리딘(43.5 g, 0.55 mol, 44.5 mL)을 가한 후, 톨루엔(0.18 mol, 92.7 mL)중의 포스겐 용액 1.93 M을 서서히 가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 N HCl 1400 mL와 얼음 900 mL에 따랐다. 유기층을 0.5 N HCl 1400 mL와 얼음 900 mL로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(450 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화된 함수 1400 mL 및 얼음 900 mL로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 증류시켜(56-58 ℃, 0.78 mmHg) 무색 액체로서 표제 화합물을 제조하였다(20.4 g, 86 %).1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 4.04(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 1.92-1.72(m, 1H), 1.69-1.62(m, 2H), 0.96(m, 3H), 0.94(d, 3H).
b) 4-(N,N-디메틸아미노)벤질 알콜
에테르 25 mL중의 실시예 70(a) 화합물(1.63 g, 8.4 mmol)의 교반 용액에 수소화 리튬 암모늄(8.4 mmol, 8.4 mL) 1 M 용액을 적가하였다. 5 분 후, 반응물을 물(0.33 mL), 15 % 수성 NaOH(0.33 mL) 및 물(1.0 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 에테르로 2 회 세척하고, 여액을 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(1.36 g, 98 %).1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 7.32(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.22(s, 6H).
c) N-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시카르보닐]-L-류신 메틸 에스테르
톨루엔(6 mL)중의 화학식 72(a) 화합물(1.0 g, 5.8 mmol) 및 실시예 72(b) 화합물을 환류에서 24 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔 60 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메틸렌클로라이드중의 5 % 메탄올로 현탁하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(1.71 g, 87 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31(s, 4H), 5.13(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.41(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.43(s, 2H), 2.24(s, 6H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.52(m, 1H), 0.96(d, 3H), 0.94(d, 3H).
d) N-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시카르보닐]-L-류신 리튬염
메틸 4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조에이트를 N-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시카르보닐]-L-류신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 70(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.57 g, 95 %).1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.35(d, 2H), 7.30(d, 2H), 5.06(dd, 2H), 4.10(dd, 1H), 3.48(s, 2H), 2.23(d, 6H), 1.69-1.51(m, 3H), 0.94(d, 3H), 0.93(d, 3H).
e) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시]카르보닐-L-류시닐]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 N-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시카르보닐]-L-류신 리튬염으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.069 g, 18 %). MS(ESI) : 642.1(M+H+).
<실시예 73>
2-(N-벤조일)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
4-페녹시페닐술포닐클로라이드를 벤조일 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 62(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(61 mg, 31 %). MS(ESI) : 442.1(M+H+).
<실시예 74>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-모르폴리노메틸)벤조일]카르보히드라지드의 제조
a) 메틸 3-(4-모르폴리노메틸)벤조에이트
THF(5 mL)와 DMF(5 mL)중의 모르폴린(0.836 g, 9.6 mmol) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트의 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이로 구획하였다. 유기층을 물, 포화된 수성 NaHCO3, 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일을 제조하였다(0.872 g, 3.72 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.47(t, 1H), 3.94(s, 3H), 3.72(m, 4H), 3.53(s, 2H), 2.46(m, 4H).
b) 3-(4-모르폴리노메틸)벤조산
THF(3 mL)와 물(3 mL)중의 실시예 74(a) 화합물(0.872 g, 3.72 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.171 g, 4.08 mmol)을 가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 3 N HCl을 가하고, 용액을 친액화시켜 황색 고체를 제조하였다(0.822 g, 3.72 mmol). MS(ESI) : 222.0(M+H+).
c) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-모노폴리노메틸)벤조일]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 3-(4-모르폴리노메틸)벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.056 g, 20 %). MS(ESI) : 541.0(M+H+).
<실시예 75>
2-[N-(3-벤질옥시벤조일]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
a) 메틸-3-벤질옥시벤조에이트
DMF(20 mL)중의 NaH(0.395 g, 9.87 mmol, 미네랄 오일중 60 %) 현탁액에 메틸-3-히드록시벤조에이트(1.0 g, 6.58 mmol)을 가하였다. 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.1 g, 6.58 mmol)을 가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트와 물사이로 구획하였다. 유기층을 물(2×75 mL), 포화된 수성 중탄산 나트륨, 함수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화백색 고체를 제조하였다(1.013 g, 4.2 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(m, 2H), 7.48-7.34(m, 6H), 7.19(m, 1H), 5.12(s, 2H), 3.95(s, 3H).
b) 3-벤질옥시벤조산
THF(2 mL) 및 물(2 mL)중의 실시예 75(a) 화합물(0.400 g, 1.65 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.076 g, 1.82 mmol)을 가하였다. 환류에서 5 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트와 3 N HCl사이로 구획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체를 제조하였다(0.355 g, 1.56 mmol).1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.58(m, 2H), 7.36-7.24(m, 6H), 7.10(m, 1H), 5.04(s 2H).
c) 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 3-벤질옥시벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.062 g, 25 %). MS(ESI) : 548.1(M+H+).
<실시예 76>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐]-2'-[N'-[4-[3-(N-N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조일]]카르보히드라지드의 제조
a) 메틸-4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조에이트
0 ℃에서 THF(20 mL)중의 메틸 4-히드록시벤조에이트(1.0 g, 6.58 mmol), 3-디메틸아미노-1-프로판올(1.01 g, 9.87 mmol), 및 트리페닐포스핀(2.6 g, 9.87 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.99 g, 9.87 mmol)를 적가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로(실리카겔, 메탄올/디클로로포름) 정제하여 유성 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.25 g, 5.2 mmol). MS(ESI) : 238.1(M+H+).
b) 4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조산
메틸 3-(4-모르폴리노메틸)벤조에이트를 메틸 4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조에이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 74(b)의 방법에 따라 황갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.17 g, 5.2 mmol). MS(ESI) : 224.1(M+H+).
c) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조일]]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.060 g, 21 %). MS(ESI) : 543.1(M+H+).
<실시예 77>
2-[N-(2-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 2-벤질옥시벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.056 g, 23 %). MS(ESI) : 548.1(M+H+).
<실시예 78>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-피리딜메톡시)벤조일]카르보히드라지드의 제조
a) 메틸-4-피리디닐메톡시벤조에이트
메틸-4-히드록시벤조에이트를 메틸 3-히드록시벤조에이트로 치환하고, 3-디메틸아미노-1-프로판올을 4-피리딜카르비놀로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 76 (a)의 방법에 따라, 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.599 g, 2.5 mmol). MS(ESI) : 244.1(M+H+).
b) 4-피리디닐메톡시벤조산
메틸 3-벤질옥시벤조에이트를 메틸-4-피리딜메톡시벤조에이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 75 (b)의 방법에 따라, 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.386 g, 1.69 mmol).1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.54(d, 2H), 7.64(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 1H), 5.24(s, 2H).
c) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-피리딜메톡시)벤조일]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 4-피리디닐메톡시벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.219 g, 67 %). MS(ESI) : 549.1(M+H+).
<실시예 79>
2-[N-(4-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르뵈드라지드의 제조
단계 (a)의 메틸 3-히드록시벤조에이트를 메틸 4-히드록시벤조에이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 75(a)-75(c)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.160 g, 49 %). MS(ESI) : 548.1(M+H+).
<실시예 80>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-메톡시)벤조일]카르보히드라지드의 제조
a) 메틸 3-히드록시-5-메톡시벤조에이트
아세톤(100 mL)중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(2.0 g, 11.9 mmol), K2CO3(1.6 g, 11.9 mmol)의 현탁액을 환류에서 교반하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 건조시키고((MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.813 g, 4.4 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.16(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.61(m, 1H), 5.04(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82(s, 3H).
b) 메틸 3-벤질옥시-5-메톡시벤조에이트
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트를 메틸 3-히드록시-5-메톡시벤조에이트로 치환하고, 이오도메탄을 벤질 브로마이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 80(a)의 방법에 따라, 황갈색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(1.2 g, 4.4 mmol)1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.31(m, 6H), 7.24(s, 1H), 6.76(m, 1H), 5.09(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.84(s, 3H).
c) 3-벤질옥시-5-메톡시벤조산
3-벤질옥시벤조에이트를 메틸 3-벤질옥시-5-메톡시벤조에이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 75(b)의 방법에 따라, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.14 g, 4.4 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.20(m, 7H), 6.71(m, 1H), 5.05(s, 2H), 3.80(s, 3H).
d) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-메톡시)벤조일]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 3-벤질옥시-5-메톡시벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.201 g, 59 %). MS(ESI) : 578.0(M+H+).
<실시예 81>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-4,5-디메톡시)벤조일]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 3-벤질옥시-4,5-디메톡시벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.155 g, 43 %). MS(ESI) : 607.9(M+H+).
<실시예 82>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-에톡시)벤조일]카르보히드라지드의 제조
단계 (a)의 이오도메탄을 이오도에탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 80(a)-80(d)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.162, 46 %). MS(ESI) : 592.3(M+H+).
<실시예 83>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-4,5-디메톡시)벤조일]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐글리신으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.204 g, 65 %). MS(ESI) : 529.2(M+H+).
<실시예 84>
2-[N-(3-벤질옥시벤조일]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-플로리닐)]카르보히드라지드의 제조
a) 2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]카르보히드라지드
단계 (b)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르를 메틸 3-벤질옥시벤조에이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 62(b)-62(d)의 방법에 따라, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.421 g, 67 %). MS(ESI) : 301.1(M+H+).
b) 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-플로리닐)]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-L-플로린으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.219 g, 62 %). MS(ESI) : 532.0(M+H+).
<실시예 85>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페닐페닐아세틸)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 4-바이페닐아세트산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.224 g, 71 %). MS(ESI) : 554.2(M+Na+).
<실시예 86>
(2'S)-2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-2-아미노부틸)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 (S)-N-벤질옥시카르보닐-2-아미노부틸산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.244 g, 70 %). MS(ESI) : 520.3(M+H+).
<실시예 87>
2,2'-[N,N'-[비스-(4-페닐페닐아세틸)]카르보히드라지드의 제조
DMF(12 mL)중의 카르보히드라지드(0.200 g, 2.22 mmol)의 교반 용액에 4-바이페닐아세트산(1.04 g, 4.89 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.060 g, 0.444 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.937 g, 4.89 mmol)을 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 물 150 mL로 따랐다. 침전물을 여과하고, 물(150 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.977 g, 92 %). MS(ESI) : 501.1(M+Na+).
<실시예 88>
(2'RS)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[2-(4-페닐페녹시)프로피오닐]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 2-(4-페닐페녹시)프로피온산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.183 g, 73 %). MS(ESI) : 562.3(M+H+).
<실시예 89>
2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 4-메틸펜탄산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.079 g, 30 %). MS(ESI) : 399.3(M+H+).
<실시예 90>
(2RS,2'RS)-2,2'-[N,N'-[비스-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]]카르보히드라지드의 제조
a) 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜트-4-엔산
0 ℃에서, THF(5.2 mL)중의 디이소프로필아민(0.537 g, 5.31 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(2.1 mL, 5.22 mmol, 헥산중 2.5 M)를 적가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, THF(2 mL)중의 4-바이페닐아세트산(0.500 g, 2.36 mmol)을 적가하였다. 재차 0 ℃로 가온하고, -78 ℃로 냉각한 후, 3-브로모-2-메틸프로펜(0.485 g, 3.54 mmol)을 혼합물에 일부분으로서 가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 3 mL로 켄칭한 후, 농축하였다. 잔사를 물에 재용해시키고, 에테르(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 산성화(3 N HCl)시키고, 에테르(3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체를 제조하였다(0.449 g, 72 %). MS(ESI) : 265.3(M+H+).
b) 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산
에틸 아세테이트(25 mL)중의 실시예 90(a) 화합물(0.449 g, 1.69 mmol)의 교반 용액에 탄소상의 팔라듐(0.225 g)을 가하였다. 수소 발룬하에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하여 회백색 고체를 제조하였다(0.430 g, 95 %). MS(ESI) : 267.4(M+H+).
c) (2RS,2'RS)-2,2'-[N,N'-[비스-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]]카르보히드라지드
4-바이페닐아세트산을 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산으로 치환하는 것을 제외하고, 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 메탄올/디클로로메틴)으로 정제한 후, 실시예 87의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.143 g, 33 %). MS(ESI) : 591.3(M+H+).
<실시예 91>
(2'RS)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.111 g, 42 %). MS(ESI) : 588.1(M+H+).
<실시예 92>
(2'RS)-2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.195 g, 53 %). MS(ESI) : 551.1(M+H+).
<실시예 93>
2-[N-(3-벤질옥시카르보닐]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.341 g, 91 %). MS(ESI) : 562.2(M+H+).
<실시예 94>
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드의 제조
a) N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르
4-(N,N-디메틸아미노)벤질 알콜을 2-피리딜카르비놀로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 72(c)의 방법에 따라, , 갈색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(8.06 g, 89 %). MS(ESI) : 281.2(M+H+).
b) 2-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]카르보히드라지드
단계 (b)의 L-류신 메틸 에스테르를 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 62(b)-62(d)의 방법에 따라, 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.598 g, 69%). MS(ESI) : 339.3(M+H+).
c) 2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 3-벤질옥시벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.057 g, 33 %). MS(ESI) : 549.2(M+H+).
<실시예 95>
2-[N-(3-(4-피리딜메톡시)]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 3-(4-피리디닐메톡시)벤조산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.088 g, 27 %). MS(ESI) : 550.2(M+H+).
<실시예 96>
(2RS)-2-[N-[2-(4-페니페닐)-4-메틸펜타노일)]]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드의 제조
N-아세틸-L-류신을 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.056 g, 24 %). MS(ESI) : 589.4(M+H+).
<실시예 97>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드의 제조
HPLC(Sumipax OA-3100, 4.6×150 mm, 80/20 헥산/에탄올, 1.0 mL/분, 반응시간=5.9 분)를 사용하여 실시예 91의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 98>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드의 제조
HPLC(Sumipax OA-3100, 4.6×150 mm, 80/20 헥산/에탄올, 1.0 mL/분, 반응시간=8.1 분)를 사용하여 실시예 91의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 99>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸프로필)카르바모일]]카르보히드라지드의 제조
포스겐(0.228 mL, 0.244 mmol, 벤젠중 12.5 % 용액)의 교반 용액에 디클로로메탄(1 mL)중의 N-(2-메틸프로필)-N-(4-페닐페닐)아민(0.050 g, 0.222 mmol) 및 트리에틸아민(0.025 g, 0.244 mmol)의 용액을 적가하였다. 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 상온에서 용액을 디클로로메탄(1 mL)중의 실시예 1(d)의 화합물(0.083 g, 0.244 mmol)과 트리에틸아민(0.025 g, 0.244 mmol)의 용액에 적가하였다. 상온에서 48 시간 동안 교반한 후, N-메틸모르폴린(0.022 g, 0.222 mol)과 DMF(2 mL)를 용액에 가하고, 50 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석하고, 물, 포화된 수성 NaHCO3, 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄) 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.023 g 18%). MS(ESI) : 589.4(M+H+).
<실시예 100>
2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
a) 2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드
N-아세틸-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드를 2-[N-(3-벤질옥시카르보닐)]카르보히드라지드 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.183 g, 69 %). MS(ESI) : 550.4(M+H+).
b) 2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드
디클로로메탄(1 mL)중의 실시예 100(a) 화합물(0.100 g, 0.189 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.296 g, 2.5 mmol)을 가하였다. 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 메탄올/디클로로포름)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.055 g, 68 %). MS(ESI) : 428.4(M+H+).
<실시예 101>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
단계 (a)의 2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]카르보히드라지드를 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 100(a)-100(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 465.5(M+H+).
<실시예 102>
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(4-페녹시페닐술포닐)히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류신아미드
-40 ℃로 냉각된, THF중의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신(4.6 g, 17.3 mmol)의 교반 용액에, N-메틸모르폴린(3.68 g, 36.4 mmol, 4.0 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트(2.37 g, 17.3 mmol, 2.25 mL)를 가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 용액을 통하여 5 분 동안 암모니아를 버블링시켰다. 용액을 상온으로 기온하고, 중발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl, 및 포화된 함수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조 상태로 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(4.58 g, 100 %).
b) N-벤질옥시카르보닐-L-류신티오아미드
THF중의 실시예 102(a) 화합물(4.58 g, 17.3 mmol)과 로위슨 시약(4.21 g, 10.4 mmol)의 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:3 EtOAC/헥산으로 현탁하여, 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(3.74 g, 77 %).
c) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄
실시예 102(b)의 화합물(2.20 g, 7.83 mmol)을 아세톤(35 mL)중에 용해시키고, -10 ℃로 냉각하고, 에틸 브로모피루베이트(1.68 g, 8.62 mmol, 1.08 mL)를 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 메틸렌 클로라이드/물로 따른 후, 포화된 수성 NaHCO3로 따랐다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 메틸렌크로라이드중에 용해시키고, -20 ℃로 냉각하고, 피리딘(1.36 g, 17.2 mmol, 1.39 mL) 및 무수 트리플루오로아세트산(1.81 g, 8.62 mmol, 1.22 mL)을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 함수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. Tge 잔사를 230-400 메쉬 실리카갤 90 g상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(2.36 g, 80 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.38(m, 5H), 5.42(s, 3H), 5.23-5.07(m, 3H), 4.42(q, 2H), 2.01-1.62(m, 3H), 1.41(t, 3H), 0.99(d, 6H).
d) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄
실시예 102(c)의 화합물(2.16 g, 5.73 mmol)을 에탄올(60 mL)중에 용해시키고, 히드라진 히드레이트(2.87 g, 57.3 mmol, 2.8 mL)를 가하고, 용액을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 건조 상태로 증발시켜 엷은 황색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다(2.01 g, 97 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(bs, 1H), 8.03(s, 1H), 7.37(m, 5H), 5.29(d, 1H), 5.14-5.09(m, 3H), 4.07(bs, 2H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.79-1.66(m, 2H), 1.00(d, 6H).
e) (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(4-페녹시페닐술포닐)히드라지드
상온에서 디클로로메탄중의 실시예 102(d) 화합물(275 mg, 0.76 mmol)의 교반 용액에 피리딘(180 mg, 2.28 mmol, 0.2 mL)과 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드(408 mg, 1.52 mmol)을 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하고, 용매를 잔사로 증발시키고, 이를 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥산중의 40 % 에틸 아세테이트) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.310 g). MS(ESI) : 595.6(M+H+).
<실시예 103>
(1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐 브로모메틸케톤
에테르(200 mL)중의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘(5.9 g, 40.11 mmol)을 0 ℃로 냉각시켰다. 40 % 수산화 칼륨을 서서히 가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 디아조메탄을 에테르중에 집적하였다.
-40 ℃에서 N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류신(Bachem)(4.0 g, 10.58 mmol)을 테트라히드로푸란중에서 교반하였다. N-메틸모르폴린(1.07 g, 10.58 mmol, 1.16 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트(1.45 g, 10.58 mmol, 1.38 mL)를 가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉 플라스크로 여과하여 침전된 염을 제거하였다. 여과된 용액에 과량의 미리 제조한 디아조메탄 용액을 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 16 시간 동안 놓아두었다. 0 ℃에서 아세트산중의 과량의 30 % HBr을 가한 후, 용액을 1.0 N 시트르산, 포화된 수성 중탄산 나트륨(조심스럽게), 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(4.10 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34(m, 5H), 6.51(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.04(dd, 2H), 1.63(m, 6H), 0.93(m, 12H).
b) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
실시예 103(a)의 화합물(2.0 g, 4.4 mmol) 및 에틸 티오옥사메이트(0.59 g, 4.4 mmol)을 에탄올중에서 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 2.5 % 메탄올/디클로로메탄) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.46 g).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32(s, 1H), 7.21(m, 5H), 6.40(d, 1H), 5.13(dd, 1H), 5.02(s, 2H), 4.41(q, 2H), 4.06(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.47(m, 4H), 1.33(t, 3H), 0.73(m, 12H).
c) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(d)의 방법에 따라, , 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 476.3(M+H+).
d) (1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸]-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
디메틸포름아미드중의 실시예 103(c) 화합물(180 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 N-벤질옥시카르보닐-L-류신(111 mg, 0.42 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(80 mg, 0.42 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸(13 mg, 0.096 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 2 회 세척하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.207 g). MS(ESI) : 723.9(M+H+).
<실시예 104>
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸]-4-일카르보닐]-N'-(4-페닐페닐아세틸)히드라지드의 제조
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 4-바이페닐아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 101(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 557.2(M+H+).
<실시예 105>
(1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[3-(4-피리디닐메톡시)벤조일]히드라지드의 제조
a) 메틸-3-(4-피리디닐메톡시)벤조에이트
0 ℃에서, THF(25 mL)중의 메틸 3-히드록시벤조에이트(1.0 g, 6.58 mmol), 4-피리딜카르비놀(1.1 g, 9.87 mmol), 및 트리페닐포스핀(2.6 g, 9.87 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.0 g, 9.87 mmol)를 적가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.599 g, 37 %). MS(ESI) : 244.1(M+H+).
b) 3-(4-피리디닐메톡시)벤조산
THF/H2O(1:1, 10 mL)중의 실시예 105(a) 화합물(0.599 g, 2.47 mmol)의 교반 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.113 g, 2.71 mmol)을 가하였다. 환류에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 1.1 eq를 가하고, 혼합물을 물로 따랐다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.386 g, 68 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, 2H), 7.64(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 1H), 5.24(s, 2H).
c) (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[3-(4-피리디닐메톡시)벤조일]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 3-(4-피리디닐메톡시)벤조산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 101(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 574.2(M+H+).
<실시예 106>
N-[2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) α-이소시아네이토-L-류신 메틸 에스테르
L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(25 g, 0.14 mmol)을 메틸렌 클로라이드(450 mL)중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 피리딘(43.5 g, 0.55 mmol, 44.5 mL)를 가한 후, 톨루엔(0.18 mol, 92.7 mL)중의 포스겐 1.93 M 용액을 서서히 가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 N HCl(1400 mL) 및 얼음(900 mL)으로 따랐다. 유기층을 0.5 N HCl(1400 mL) 및 얼음(900 mL)으로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(450 mL)로 세척하고, 합한 유기층을 포화된 함수(1400 mL)와 얼음(900 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 증류시켜(56-58 ℃, 0.78 mmHg) 무색 액체로서 표제 화합물을 제조하였다(20.4 g, 86 %).1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 4.04(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 1.92-1.72(m, 1H), 1.69-1.62(m, 2H), 0.96(d, 3H), 0.94(d, 3H).
b) N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르
톨루엔(30 mL)중의 실시예 106 (a) 화합물(5.10 g, 29.8 mmol)과 4-피리딜카르비놀(3.25 g, 29.8 mmol)의 용액을 환류에서 24 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔 250 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여, 표제 화합물을 제조하였다(7.86 g, 94 %).1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, 2H), 7.24(d, 2H), 5.33(d, 1H), 5.13(s, 3H), 4.40(dt, 1H), 3.75(s, 3H), 1.81-1.51(m, 3H), 0.96(d, 3H), 0.95(d, 3H).
c) N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
THF(7 mL)중의 실시예 106(b) 화합물(1.98 g, 7.06 mmol)의 교반 용액에 물 7 mL를 가한 후, LiOH·H2O(325 mg, 7.76 mmol)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 물(10 mL)중에 재용해하고, 3 N HCl(2.6 mL)을 가하였다. 용액을 친핵화하여 백색 고체를 제조하였다(2.015 g, 6.44 mmol). MS(ESI) : 267.2(M+H+).
d) N-[2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 에틸 2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 284.1(M+H+).
e) N-[2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 101(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 532.1(M+H+).
<실시예 107>
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-[2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)]티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(d)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 304.1(M+H+).
b) N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 552.1(M+H+).
<실시예 108>
N-[2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-3-일]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) N-[2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-2-일]티아졸-4-카르보닐]히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-2-일]티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 414.1(M+H+).
b) N-[2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-2-일]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-2-일]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 101(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 664.0(M+H+).
<실시예 109>
(1S,2'RS)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[2'-(4-페닐페닐아세틸)-4-메틸펜타노일]히드라지드의 제조
a) 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜트-4-엔산
0 ℃에서, THF(5.2 mL)중의 디이소프로필아민(0.537 g, 5.31 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(2.1 mL, 5.22 mmol, 헥산중 2.5 M)을 적가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, THF(2 mL)중의 4-바이페닐아세트산(0.500 g, 2.36 mmol)을 적가하였다. 재차 0 ℃로 가온하고, -78 ℃로 냉각한 후, 3-브로모-2-메틸프로펜(0.485 g, 3.54 mmol)을 혼합물에 일부분으로서 가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 2 mL로 켄칭한 후, 농축하였다. 잔사를 물에 재용해하고, 에테르(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 산성화(3 N HCl)시키고, 에테르(3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체를 제조하였다(0.449 g, 72 %). MS(ESI) : 265.3(M+H+).
b) 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산
에틸 아세테이트(25 mL)중의 실시예 109(a) 화합물(0.449 g, 1.69 mmol)의 교반 용액에 탄소상의 팔라듐(0.225 g)을 가하였다. 수소 벌룬하에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하여 회백색 고체를 제조하였다(0.430 g, 95 %). MS(ESI) : 267.4(M+H+).
c) (1S,2'RS)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[2'-(4-페닐페닐아세틸)-4-메틸펜타노일]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르복실티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 101(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 613.2(M+H+).
<실시예 110>
N-[2-(3-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) 메틸 3-벤질옥시벤조에이트
DMF(20 mL)중의 NaH(0.395 g, 9.87 mmol, 미네랄 오일중 60 %)의 용액에 메틸 3-벤질옥시벤조에이트(1.0 g, 6.58 mmol)을 가하였다. 상온에서 15 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.1 g, 6.58 mmol)를 가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이로 구획하였다. 유기층을 물(2×75 mL), 포화된 중탄산 나트륨, 및 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하여 회백색 고체를 제조하였다(1.013 g, 4.2 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(m, 2H), 7.48-7.34(m, 6H), 7.19(m, 1H), 5.12(s, 2H), 3.95(s, 3H).
b) 3-벤질옥시벤즈아미드
5 ℃에서 톨루엔 20 mL중의 염화수소 암모늄(1.070 g, 0.02 mmol)의 현탁액에 톨루엔중의 트리에틸암모늄의 2 M 용액(10 mL)을 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 가스 방출이 중단될 때까지 2 시간 동안 교반하였다.
톨루엔중의 실시예 110(a) 화합물(605 mg, 2.49 mmol)의 교반 용액에 톨루엔중의 MeAlClNH2의 0.67 M 용액(11 mL, 7.49 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 5 % HCl로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(409 mg, 72 %). MS(ESI) : 228.1(M+H+).
c) N-[2-(3-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (b)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신아미드를 3-벤질옥시벤즈아미드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(b)-102(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 326.2(M+H+).
d) N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
단계 (b)의 4-피리딜카르비놀을 2-피리딜카르비놀로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 106(a)-106(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.50(d, 1H), 7.86(dt, 1H), 7.51(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 5.20(d, 1H), 5.16(d ,1H), 4.19(t, 1H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.62(t, 2H), 0.97(d, 3H), 0.94(d, 3H).
e) N-[2-(3-벤질옥시페놀)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-(3-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(106 mg, 0.184 mmol). MS(ESI) : 574.2(M+H)+
<실시예 111>
(1RS)-N-[2-[1-(4-페닐페닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) N-[2-[1-(4-페닐페닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (a)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 4-메틸-2-(4-페닐페닐)펜탄산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(a)-102(d)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 366.3(M+H)+
b) (1RS)-N-[2-[1-(4-페닐페닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-[1-(4-페닐페닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리미딜메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 614.3(M+H)+
<실시예 112>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 히드로브로마이드
에탄올( 80 mL)중의 티오우레아(6.0 g, 78.8 mmol)의 교반 현탁액에 에틸 브로모피루베이트(15.4 g 78.8 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 45 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 용액을 0 ℃에서 24 시간 동안 냉각하고, 결정을 여과하여 모으고, 냉 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 제조하였다(15.8 g, 79 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 4.41(q, 2H), 1.38(t, 3H).
b) 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트
0 ℃로 냉각된, 16 % 수성 HBr(150 mL)중의 실시예 112(a) 화합물(12.15 g, 48 mmol)의 교반 현탁액에 물(6 mL)중의 질산 나트륨(3.44 g, 49.8 mmol)을 적가하였다. 35 분 동안 교반한 후, 브롬화 제1구리(7.83 g, 54.6 mmol) 및 16 % 수성 HBr(60 mL)를 가하고, 혼합물을 70 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 NaCl로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트(2×170 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔사를 1 차 여과중에 집적된 고체와 결합시키고, 5 분 동안 에탄올(500 mL)중의 환류에서 가열한 후, 여과하였다. 여액에 48 % 수성 HBr 1.5 mL를 가하고, 용액을 환류에서 16 시간 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3와 에틸 아세테이트 사이로 구획하였다. 유기층을 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 목탄으로 탈색시키고, 여과하고, 농축하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(7.46 g, 75 %). MS(ESI) : 236.0(M+H)+
c) 2-벤질옥시브로모벤젠
아세톤(150 mL)중의 2-브로모페놀(10.0 g, 57.8 mmol)과 벤질 브로마이드(9.9 g, 57.8 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(12.0 g, 86.7 mmol)을 가하였다. 환류에서 4 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 에틸아세테이트와 물사이에 구획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(15.2 g, 57.8 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.62(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.91(m, 1H), 5.17(s, 2H).
d) 2-벤질옥시페닐보론산
-58 ℃에서 THF(100 mL)중의 실시예 112(c) 화합물(15.2 g, 57.8 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi(23.1 mL, 헥산중 2.5 M, 57.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 25 분 동안 교반하고, 캐눌레이션(cannulation)을 통하여 THF(100 mL)중의 트리이소프로필보레이트(54.4 g, 289 mmol)의 교반 용액을 첨가하였다. 상온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3 N HCl(100 mL)로 따르고, 에틸 아세테이트(3×200 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 물 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(6.9 g, 30.3 mmol).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90(d, 1H), 7.42(m, 6H), 7.07(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.05(s, 2H), 5.16(s, 2H).
e) 에틸 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실레이트
디메톡시에탄(60 mL)중의 실시예 112(b) 화합물(4.0 g, 16.9 mmol), 실시예 72(d) 화합물(4.29 g, 18.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.65 g, 0.57 mmol)의 교반 용액에 플루오르화 세슘(8.58 g, 56.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 85 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.65 g, 0.57 mmol)을 가하고, 85 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×120 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔 180 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 헥산중의 15 % 에틸 아세테이트로 현탁하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(3.22 g, 56 %). MS(ESI) : 340.3(M+H)+
f) 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 326.2(M+H)+
g) N-(2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 574.3(M+H)+
<실시예 113>
N-[2-[N-메틸-N-(4-페닐페닐)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) N-(4-페닐페닐)-2-메틸프로피온아미드
0 ℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드(60 mL)중의 4-아미노바이페놀(9.53 g, 56.3 mmol)과 트리에틸아민(5.70 g, 56.3 mmol, 7.85 mL)의 교반 용액에 이소부틸릴 클로라이드(6.0 g, 56.3 mmol, 5.90 mL)를 서서히 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(120 mL)로 희석하고, 1 N NaOH 및 포화된 함수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에테르로 세척하고, 건조하여 황색 결정 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(9.83 g, 73 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.58(d, 2H), 7.50(m, 4H), 7.40-7.25(m, 3H), 2.55-2.49(m, 1H), 1.18(d, 6H).
b) N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)아민
0 ℃로 냉각된, THF(58.6 mL)중의 수소화 리튬 암모늄(58.6 mmol)의 교반 용액에 THF(170 mL)중의 실시예 73(a)의 화합물(9.35 g, 39.0 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙조를 제거하고, 용액을 55 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(2.22 mL)를 서서히 첨가한 후, 15 % 수성 NaOH(2.22 mL)와 물(6.67 mL)를 가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 4 회 세척하였다. 여액을 건조 상태로 증발시켜 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(8.34 g, 97 %). MS(ESI) : 226.2(M+H)+
c) N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)티오우레아
0 ℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드(6.5 mL)중의 티오포스겐(98.9 mg, 2.6 mmol, 198 uL)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(1 mL)중의 실시예 73(b) 화합물(540.7 mg, 2.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 암모니아-포화 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 1 N HCl 사이에 구획하였다. 유기층을 1 N HCl로 2 회 세척한 후, 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔 10 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 현탁하여, 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(470 mg, 83 %). MS(ESI) : 285.3(M+H)+
d) 에틸 2-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-카르복실레이트
에탄올(2.5 mL)중의 실시예 113(c)의 화합물(184.6 mg, 0.65 mmol)과 에틸 브로모피루베이트(126.6 mg, 0.65 mmol, 81.5 uL)의 용액을 환류에서 5 분 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 포화된 수성 NaHCO3사이에 구획하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 포화된 함수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 230-400 메쉬 실리카겔의 플러그를 통과시키고, 헥산중의 12 % 에틸 아세테이트로 현탁하여, 엷은 항색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(230 mg, 93 %). MS(ESI) : 381.4(M+H)+
e) N-[2-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 에틸 2-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 367.3(M+H)+
f) N-[2-[N-메틸-N-(4-페닐페닐)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 615.3(M+H)+
<실시예 114>
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (a)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 4-바이페닐아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 102(a)-102(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 310.3(M+H)+
b) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(20 mg, 0.035 mmol). MS(ESI) : 557.4(M+H)+
<실시예 115>
N-[2-(4-페닐페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(30 mg, 0.053 mmol). MS(ESI) : 558.2(M+H)+
<실시예 116>
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-[2-[N-페닐-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (a)의 4-아미노바이페닐을 알라닌으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 113(a)-113(e)의 방법에 따라, 오렌지-핑크색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(276 mg, 0.950 mmol). MS(ESI) : 291.3(M+H)+
b) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
(2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드를 N-[2-[N-페닐-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(d)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(92 mg, 0.171 mmol). MS(ESI) : 560.3(M+Na)+
<실시예 117>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 4-아미노바이페닐을 알라닌으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 113(a)-113(f)의 방법에 따라, 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(50 mg, 0.092 mmol). MS(ESI) : 539.4(M+H)+
<실시예 118>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(93.8 mg, 53 %). MS(ESI) : 574.32(M+H)+
<실시예 119>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(2-피리디닐케톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(149.7 mg, 85 %). MS(ESI) : 574.4(M+H)+
<실시예 120>
N-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(153.5 mg, 85 %). MS(ESI) : 609.3(M+H)+
<실시예 121>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 4-아미노바이페닐을 알라닌으로 치환하고, 단계 (f)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(2-피리디닐케톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 113(a)-113(f)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(40 mg). MS(ESI) : 539.4(M+H)+
<실시예 122>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 4-아미노바이페닐을 알라닌으로 치환하고, 단계 (f)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 113(a)-113(f)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(42 mg). MS(ESI) : 539.4(M+H)+
<실시예 123>
N-[2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) 2-트리메틸스타닐아니솔
디에틸 에테르(2.5 mL)중의 n-BuLi(2.6 mL, 헥산중 2.5 M, 6.42 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르(2 mL)중의 2-브로모아니솔(1.0 g, 5.35 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리메틸틴 클로라이드(6.4 mL, THF중 1.0 M, 6.42 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성층을 디에틸 에테르(1×50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(1.11 g, 76 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(d, 1H), 7.40(t, 9H), 7.05(t, 1H), 6.90(d, 1H), 3.36(s, 3H), 0.34(s, 9H).
b) 에틸 2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트
톨루엔(2 mL)중의 실시예 112(b)의 화합물(0.250 g, 1.06 mmol)과 실시예 83(a)의 화합물(0.287 g, 1.06 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.037 g, 0.0318 mmol)의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로(실리카겔, 헥산) 정제하여 백색고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.081 g, 29 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, 1H), 8.22(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.11(t, 1H), 7.05(d, 1H), 4.48(q, 2H), 4.04(s, 3H), 1.46(t, 3H).
c) N-[2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
단계 (f)의 에틸 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실레이트를 에틸 2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(f)-112(g)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 498.3(M+H)+
상기의 설명은 본 발명 화합물의 제조 방법 및 용도를 완전하게 개시한다. 그러나, 본 발명은 상기에서 기술한 특정 태양에 제한되지 않고, 하기한 청구의 범위의 범위내에서의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에서 인용한 잡지, 특허 및 다른 출판물에 대한 다양한 언급은 선행 기술의 언급을 포함하고, 설명한 바와 같이 참고문헌으로 포함되어 있다.
<실시예 124>
(2S,1S')-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸-2-(2-페닐벤질옥시카르보닐)아미노펜탄아미드의 제조
a) (2S,1S')-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
실시예 8(c)의 화합물(1.2 g, 3.5 mmol)을 순수한 TFA(2.96 g, 26.0 mmol)중에서 15 분 동안 상온으로 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고, DMF(25 mL)중에 재용해시켰다. 교반 용액에 트리에틸아민(0.779 g, 7.7 mmol), BOC-Leu-OH(0.972 g, 3.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.950 g, 0.7 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.750 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2×100 mL), NaHCO3, 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.15 g, 72 %). MS(ESI) : 456.2(M+H)+
b) (2S,1S')-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸-2-(2-페닐벤질옥시카르보닐)아미노펜탄아미드
0 ℃에서 포스겐(1.5 mL, 2.9 mmol, 톨루엔중 1.93 M)의 교반 용액에 2-바이페닐메탄올(0.486 g, 2.64 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.375 g, 2.9 mmol)을 가하였다. 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 개별적인 반응 용기에 있어서, 상온에서 10 분간 교반한 후, TFA(2.0 mL)중에 용해된 실시예 124(a)의 화합물(0.150 g, 0.330 mmol)을 농축하고, DMF(3 mL)에 재용해시켰다. 이 용액을 2-바이페닐메탄올 용액에 가한 후, 디이소프로필에틸아민(0.213 g, 1.65 mmol)에 가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.138 g, 74 %). MS(ESI) : 566.3(M+H)+
<실시예 125>
(2S,1S')-2-[(2-벤질)벤질옥시카르보닐)]아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
2-바이페닐메탄올을 2-벤질벤질 알콜로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 124(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.123 g, 64 %). MS(ESI) : 580.0(M+H)+
<실시예 126>
(2S,1S')-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸-2-[(2-나프틸메톡시카르보닐)]아미노펜탄아미드의 제조
2-바이페닐메탄올을 2-나프탈렌메탄올로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 124(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.132 g, 74 %). MS(ESI) : 540.1(M+H)+
<실시예 127>
(2S,1S')-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸-2-[(3-페녹시벤질옥시카르보닐)]아미노펜탄아미드의 제조
바이페닐메탄올을 3-페녹시벤질 알콜로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 124(b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.107 g, 56 %). MS(ESI) : 581.9(M+H)+
<실시예 128>
(2S,1S')-2-벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-(2-벤질구아니디닐)티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드의 제조
a) S-메틸 디티오바이우렛 히드로이오다이드염
THF(75 mL)중의 디티오바이우렛(5.0 g, 37 mmol)의 교반 용액에 이오도메탄(13.1 g, 92.5 mmol, 5.76 mL)를 가하였다. 상온에서 22 시간 동안 교반한 후, 용액을 톨루엔 150 mL로 희석하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 놓아두었다. 결정을 여과로 모으고, 냉 2:1 톨루엔/THF로 세척한 후, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(8.7 g, 85 %). MS(ESI) : 149.9(M+H)+
b) 3-벤질구아니디닐 티오우레아
실시예 128(b)의 화합물(4.35 g, 15.7 mmol)을 이소프로판올(80 mL)중에 용해시키고, 벤질아민(1.77 g, 16.5 mmol, 1.8 mL)을 가하고, 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 고온의 용액을 여과하고, 여액을 0 ℃로 냉각하였다. 5 시간 후, 고체를 여과로 모으고, 냉 이소프로판올로 2 회 세척한 후, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(2.59 g, 61 %). MS(ESI) : 209.2(M+H)+
c) (2S,1S')-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-(2-벤질구아니디닐)티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드
에틸티오옥사메이트를 3-벤질구아니디닐 티오우레아로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 (b)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(102 mg, 79 %). MS(ESI) : 565.1(M+H)+
<실시예 129>
(1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N-메틸-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
단계 (c)의 히드라진을 메틸 히드라진으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(a)-26(d)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 624.1(M+H)+
<실시예 130>
(1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-메틸히드라지드의 제조
a) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N-메틸히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 N-벤질옥시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르로 치환하고, 히드라진을 메틸 히드라진으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(c)의 방법에 따라, , 표제 화합물을 제조하였다.
b) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르복시티아졸-4-일)-3-메틸부탄
실시예 26(c)의 화합물(0.57 g, 1.5 mmol)을 테트라히드로푸란중에 용해시키고, 과량의 1.0 N 수산화 나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 1.0 N 시트르산으로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 증발시켜 백색 발포체로서 산을 제조하였다(0.55 g, 100 %).
c) (1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-메틸히드라지드
(1S)-1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-메틸히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 1(S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르복시티아졸-4-일)-3-메틸부탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 624.2(M+H)+
<실시예 131>
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-L-알라닐히드라지드의 제조
단계 (a)의 L-류신 메틸 에스테르를 L-알라닌 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 27(a)-27(c)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(225 mg, 42 %). MS(ESI) : 598.1(M+H)+
<실시예 132>
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-L-글리시닐히드라지드의 제조
단계 (a)의 L-류신 메틸 에스테르를 글리신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 27(a)-27(c)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(307 mg, 42 %). MS(ESI) : 584.1(M+H)+
<실시예 133>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]-1,3,4-트리아졸-5-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
a) 에틸 옥살아미드아조네이트
에탄올(50 mL)중의 에틸 티오옥사메에트(3.0 g, 22.6 mL)의 용액에 히드라진 히드레이트(1.13 g, 22.6 mmol, 1.09 mL)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하면서, 농축된 수산화 나트륨 용액의 스크러버를 통하여 배출하였다. 용액을 16 시간 동안 놓아두고, 에탄올을 증발시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르중의 30 % 디클로로메탄에서 비등시키고, 여과하고, 재결정시켜 황갈색 고체로서 목적하는 화합물을 제조하였다(0.264 g, 9 %).
b) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시-1,3,4-트리아졸-5-일)-3-메틸부탄
N-벤질옥시카르보닐-L-류신(0.535 g, 2.4 mmol)을 THF중에서 5 ℃로 교반하였다. 이어서, 에틸 클로로포르메이트(0.23 mL, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.25 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크실렌중에 용해시키고, 딘-스타크 장치를 사용하여 200 ℃로 가열하였다. 4 시간 후,에 가열을 중단하고, 용액을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥산중 40 % 에틸 아세테이트) 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(0.498 g, 69 %).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20(m, 5H), 5.71(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.99(dd, 1H), 4.36(q, 2H), 1.8(m, 2H), 1.59(m, 1H), 1.31(t, 3H), 0.83(dd, 6H).
c) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-히드라지노카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일)-3-메틸부탄
단계 (c)의 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-카르보에톡시-1,3,4-트리아졸-5-일)-3-메틸부탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 26(c)-26(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 594.5(M+H)+
<실시예 134>
(1S)-N-(N-아세틸-L-류시닐)-N'-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-아세틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(95 mg, 67 %). MS(ESI) : 518.0(M+H)+
<실시예 135>
(1S)-N-(N-벤질옥시카르보닐-N-알라닐)-N'-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(129 mg, 82 %). MS(ESI) : 568.1(M+H)+
<실시예 136>
(1S)-N-(N-아세틸-L-알라닐)-N'-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-아세틸-L-알라닌으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(74 mg, 57 %). MS(ESI) : 498.1(M+H)+
<실시예 137>
(1S)-N-(N-아세틸)-N'-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(87 mg, 78 %). MS(ESI) : 405.1(M+H)+
<실시예 138>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(121 mg, 72 %). MS(ESI) : 611.0(M+H)+
<실시예 139>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(125 mg, 65 %). MS(ESI) : 611.2(M+H)+
<실시예 140>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(78 mg, 50 %). MS(ESI) : 624.3(M+H)+
<실시예 141>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(120 mg, 72 %). MS(ESI) : 625.3(M+H)+
<실시예 142>
(1'S)-N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(95 mg, 74 %). MS(ESI) : 624.3(M+H)+
<실시예 143>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일]카르보닐-N'-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(129 mg, 59 %). MS(ESI) : 683.3(M+H)+
<실시예 144>
(1S)-N-[2-[1-(N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[(N-(4-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)히드라지드의 제조
a) (1S)-N-[2-[1-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
단계 (a)중의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 단계 (e)중의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 591.4(M+H)+
b) (1S)-N-[2-[1-(N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
메틸렌 클로라이드(10 mL)중의 실시예 21(a) 화합물의 용액에 트리플루오로아세트산(3 mL)를 가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 재용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(259 mg, 2 단계에서 68 %). MS(ESI) : 491.4(M+H)+
<실시예 145>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-N-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(293 mg, 74 %). MS(ESI) : 576.4(M+H)+
<실시예 146>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(128 mg, 87 %). MS(ESI) : 590.3(M+H)+
<실시예 147>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-메틸-L-류시닐)히드라지드의 제조
(1S)-N-[2-[1-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드를 (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 144(b)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(40 mg, 80 %). MS(ESI) : 490.3(M + H)+
<실시예 148>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류시닐)히드라지드의 제조
(1S)-N-[2-[1-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드를 (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 144(b)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI) : 476.4(M + H)+
<실시예 149>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-이미다졸릴아세틸)-L-류시닐]히드라지드의 제조
(1S)-1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[L-류시닐]히드라지드로 치환하고, N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 4-이미다졸아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(e)의 방법에 따라, , 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(50 mg, 47 %). MS(ESI) : 584.4(M + H)+
<실시예 150>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리미딜메톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) N-메틸-L-류신 메틸 에스테르
N-메틸-L-류신(1.3 g, 8.95 mmol)을 4M HCl, 1,4-디옥산(10 mL) 및 메탄올(10 mL)중에 용해시켰다. 용액을 상온에서 밤새도록 교반한 후, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(100 %). MS(ESI) : 160.0 (M+H)+
b) N-메틸-N-(3-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르
0 ℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드(10 mL)중의 톨루엔과 포스겐(5.63 mL, 6.025 mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(4 mL)중의 N-메틸-L-류신 메틸 에스테르(673 mg, 4.63 mmol)와 피리딘(1.10 g, 0.97 mL, 13.89 mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-피리딜 카르비놀(0.56 g, 5.09 mmol, 0.49 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 에틸 에테르중에 재용해하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔사를 실리카겔(메틸렌 클로라이드중에 6 % 메탄올)상에 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(88 mg, 7 %). MS(ESI) : 295.4(M+H)+
c) N-메틸-N-(3-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류신
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-히드라조카르보닐티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 N-메틸-N-(3-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 130(b)의 방법에 따라, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(84 mg, 100 %). MS(ESI) : 281.3(M+H)+
d) (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(55 mg, 38 %). MS(ESI) : 639.4(M+H)+
<실시예 151>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리미딜메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하고, 단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(31 mg, 34 %). MS(ESI) : 625.4 (M+H)+
<실시예 152>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(3-피리미디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a)-28(e)의 방법에 따라, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(63 mg, 42 %). MS(ESI) : 611.5 (M+H)+
<실시예 153>
(1'S)-N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-(1-벤질옥시카르보닐)-N'-[2-[1-(N-메틸아미노)-3-메틸부틸]타아졸-4-일카르보닐]-N'-메틸히드라지드의 제조
단계 (a) 중의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 또한, 단계 (e) 중의 히드라진을 메틸 히드라진으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a) 내지 28(e)의 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물 (80 mg, 70 %)을 제조하였다. MS (ESI): 660.4 (M+Na)+.
<실시예 154>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드의 제조
(a) N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르
N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르 (490 mg, 1.75 mmol)을 THF (7.0 ml) 중에 용해시키고, 메틸 요오디드 (0.435 ml, 6.99 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 습기로부터 보호된 플라스크 중에서 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 분산액 (236 mg, 2.62 mmol)을 조심스럽게 가하고, 현탁액을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 물을 적가하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 오일성 잔사를 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 모은 수성 추출물은 시트르산을 가하여 pH 3으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 물, 5 % 수성 소듐 티오술페이트 및 물로 세척하고 건조(MgSO4)한 후, 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산, 3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색 오일 (235 mg, 46 %)을 얻었다. MS (ESI): 295.4 (M+H)+.
(b) N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-히드라지노카르보닐티아졸-4-일)-3-메틸부탄을 N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 130(b)의 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물 (223 mg, 100 %)을 제조하였다. MS (ESI): 281.3 (M+H)+.
(c) (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드
단계 (a) 중의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 또한, 단계 (e) 중의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a) 내지 28(e)의 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 44 %)을 제조하였다. MS (ESI): 639.5 (M+H)+.
<실시예 155>
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드의 제조
(a) L-류신 tert-부틸 에스테르 이소시아네이트
L-류신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (10.185 g, 45.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (100 ml)중에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰으며, 피리딘 (12.7 ml, 182.0 mmol)을 가한 후, 벤젠 중의 포스겐(47 ml, 59.1 mmol)을 가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 냉각 0.5 M 수성 HCl 300 ml로 2 회 세척하였다. 각 수층을 100 ml의 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 수성 NaCl 용액 및 분쇄된 얼음의 혼합물로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후, 여과하고 농축시켜 이소시아네이트를 황색 액체 (5.37 g, 55 %)로서 얻었다.
(b) N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 tert-부틸 에스테르
실시예 155(a) (3.05 g, 14.32 mmol)의 화합물 및 4-피리딜 카르비놀 (1.56 g, 14.32 mmol)을 톨루엔 (80 ml) 중에 용해시키고 환류하에서 밤새 가열시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산, 3:1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.945 g, 64 %)을 얻었다. MS (ESI): 323.4 (M+H)+.
(c) N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 tert-부틸 에스테르
N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 메틸 에스테르를 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 tert-부틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 154(a)의 방법에 따라 황색 액체로서 표제 화합물 (2.038 g, 68 %)을 제조하였다. MS (ESI): 337.5 (M+H)+.
(d) N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신
(1S)-N-[2-[1-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-4-류시닐]히드라지드를 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 tert-부틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 154(a)의 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물 (343 mg, 72 %)을 제조하였다. MS (ESI): 281.3 (M+H)+.
(e) (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시닐]히드라지드
단계 (a) 중의 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 또한, 단계 (e) 중의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 28(a) 내지 28(e)의 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 44 %)을 제조하였다. MS (ESI): 639.5 (M+H)+.
<실시예 156>
2,2'-[N,N'-[비스-(N-아세틸-L-류시닐)]]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-아세틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.153 g, 23 %)을 제조하였다. MS (ESI): 401.3 (M+Na)+.
<실시예 157>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드의 제조
(a) N-벤질옥시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르
1,4-디옥산 (20 ml)중의 L-류신 메틸 에스테르 (2.0 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 수성 Na2CO3용액 (12.1 ml, H2O중 2 M)과 벤질클로로포르메이트 (1.96 g, 11.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 (3.1 g, 100 %)을 얻었다.1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34 (m, 5H), 5.27 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.65 (m, 3H), 0.96 (m, 6H),
(b) N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
메탄올 (15 ml)중의 실시예 157(a) (3.1 g, 11.0 mmol)의 화합물의 교반 용액에 히드라지드 수산화물 (5.9 g, 118 mmol, 5.7 ml)을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 용액을 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (3.1 g, 100 %)을 얻었다. MS (ESI): 280.2 (M+H)+.
(c) 1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄
톨루엔 (50 ml)중의 실시예 157 (b)(3.0 g, 10.8 mmol)의 화합물의 교반 용액에 포스겐 (56 ml, 톨루엔 중 1.93 M)을 가하였다. 용액을 4 시간 동안 환류하에서 가열시킨 후 농축하여, 담황색 발포체로서 표제 화합물 (3.15 g, 96 %)을 얻었다. MS (ESI): 306.1 (M+H)+.
(d) N-(4-메틸펜타노일)히드라지드
에탄올 (25 ml) 중의 에틸 이소카프로에이트 (2.0 g, 13.8 mmol)의 교반 용액에 히드라진 일수산화물 (6.9 g, 138 mmol, 6.7 ml)을 가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.8 g, 100 %)을 얻었다.1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 (s br, 1H), 3.62 (s br, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.51 (m, 3H), 0.85 (d, 6H).
(e) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드
실시예 157 (c)(0.100 g, 0.325 mmol) 및 실시예 34 (d)(0.042 g, 0.325 mmol)의 화합물을 합하여 에탄올 (1 ml)중에 용해시켰다. 용액을 24 시간 동안 환류하에서 가열시킨 후 농축하여 고상 황색 잔사를 얻고 이를 염화메틸렌으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.053 g, 37 %)을 얻었다. MS (ESI): 436.2 (M+H)+.
<실시예 158>
2,2'-[N,N'-[비스-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)]]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)에 의하여 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (0.236 g, 23 %)을 제조하였다. MS (MH+): 613.2.
<실시예 159>
2-[N-(N-아세틸-L-류시닐)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
(a) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드
메탄올 (2 ml)중의 실시예 157(c) (3.15 g, 10.3 mmol)의 화합물의 교반 용액에 히드라지드 수산화물 (5.0 g, 100 mmol, 4.8 ml)을 가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 농축시켜 담황색 발포체로서 표제 화합물 (3.471 g, 100 %)을 얻었다. MS (ESI): 338.2 (M+H)+.
(b) 2-[N-(N-아세틸-L-류시닐)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드
실시예 159 (a)(0.100 g, 0.297 mmol)의 화합물, DMF (2 ml) 중의 1-히드록시벤조트리아졸 (0.008 g, 0.0594 mmol) 및 N-아세틸-L-류신 (0.054 g, 0.312 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.060 g, 0.312 mmol)을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.052 g, 36 %)을 얻었다. MS (ESI): 493.1 (M+H)+.
<실시예 160>
2,2'-[N,N'-[비스-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)]]]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (199 mg, 64 %)을 제조하였다. MS (ESI): 587.1 (M+Na)+.
<실시예 161>
2,2'-[N,N'-[비스-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)]]]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (263 mg, 81 %)을 제조하였다. MS (ESI): 587.1 (M+H)+.
<실시예 162>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)]]카르보히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-아세틸-L-류신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 리튬염으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 159 (a)-159 (b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.040 g, 15 %)을 제조하였다. MS (ESI): 586.3 (M+H)+.
<실시예 163>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)]]카르보히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-아세틸-L-류신을 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 리튬염으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 159 (a)-159 (b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.045 mg, 17 %)을 제조하였다. MS (ESI): 586.3 (M+H)+.
<실시예 164>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)]]카르보히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-아세틸-L-류신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신 리튬염으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 159 (a)-159 (b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물(0.084 g, 32 %)을 제조하였다. MS (ESI): 586.3 (M+H)+.
<실시예 165>
2,2'-[N,N'-[비스-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]]-2-(N-메틸)카르보히드라지드의 제조
(a) N-메틸-N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
메탄올 (4 ml)중의 N-벤질옥시카르보닐-L-류신 메틸 에스테르 (2.2 g, 8.15 mmol)의 교반 용액에 메틸히드라진 (3.7 g, 80 mmol)을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (2.14 g, 7.3 mmol)을 얻었다. MS (ESI): 294.1 (M+H)+.
(b) 2,2'-[N,N'-[비스-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]]-2-(N-메틸)카르보히드라지드
실시예 157 (c)(0.250 g, 0.819 mmol)의 화합물 및 실시예 165 (a)(0.240 g, 0.819 mmol)의 화합물을 합하여 에탄올 중에 용해시키고, 24 시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.060 g, 12 %)을 얻었다. MS (ESI): 599.1 (M+H)+.
<실시예 166>
2,2'-[N,N'-[비스-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]]카르보히드라지드의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-류신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 29의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (157 mg, 48 %)을 제조하였다. MS (ESI): 587.0 (M+H)+.
<실시예 167>
1-(N-벤질)-2,2'-[N,N'-[비스-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]]카르보히드라지드의 제조
(a) N-벤질리덴-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
에탄올 (30 ml) 중의 실시예 157 (b)(1 g, 3.5 mmol)의 화합물의 용액에 벤즈알데히드 (0.33 ml, 3.2 mmol)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 진공에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 농축시키고 나서, 고체로서 표제 화합물 (0.31 g, 23 %)을 얻었다. MS (ESI): 368.0 (M+H)+.
(b) N-벤질-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드
THF (5 ml)중의 실시예 167 (a)(0.24 g, 0.65 mmol) 화합물을 냉각시킨 용액에 보레인 테트라히드로푸란 복합체 (0.65 ml, 0.65 mmol; THF 중의 1M 용액)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화된 염수로 세척하였으며, 건조(MgSO4)한 후 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.25 g, 89 %)을 얻었다. MS (ESI): 370.0 (M+H)+.
(c) 1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(3-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-벤질-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 157(c)의 방법에 따라서 오일로서 표제 화합물 (0.02 g, 83 %)을 제조하였다. MS (ESI): 396.0 (M+H)+.
(d) 1-(N-벤질)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드의 제조
단계(a)의 1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄을 1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(3-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 159(a)의 방법에 따라서 고체로서 표제 화합물 (0.013 g, 62 %)을 제조하였다. MS (ESI): 428.0 (M+H)+.
(e) 1-(N-벤질)-2,2'-[N,N'-[비스-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]]카르보히드라지드
단계(a)의 1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄을 1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(3-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 159(a) 내지 159(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (13 mg, 86 %)을 제조하였다. MS (ESI): 675.0 (M+H)+.
<실시예 168>
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐]카르보히드라지드의 제조
단계(b)의 N-아세틸-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 159(a) 내지 159(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.141 g, 53 %)을 제조하였다. MS (ESI): 599.4 (M+H)+.
<실시예 169>
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계(e)의 2-벤질옥시페닐 보론산을 1-나프틸보론산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a) 내지 112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.094 g, 58 %)을 제조하였다. MS (ESI): 518.4 (M+H)+.
<실시예 170>
N-[2-(2-비페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계(e)의 2-벤질옥시페닐 보론산을 2-비페닐 보론산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a) 내지 112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.100 g, 43 %)을 제조하였다. MS (ESI): 544.3 (M+H)+.
<실시예 171>
N-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(b)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(a) 내지 116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (40 mg, 25 %)을 제조하였다. MS (ESI): 552.5 (M+H)+.
<실시예 172>
N-(N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(b)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(a) 내지 116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 71 %)을 제조하였다. MS (ESI): 553.4 (M+H)+.
<실시예 173>
N-[2-(2-N-벤질옥시카르보닐)티아졸-4-일카르보닐)-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
단계(g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a) 내지 112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (1.015 g, 94 %)을 제조하였다. MS (ESI): 539.1 (M+H)+.
<실시예 174>
N-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메톡시프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(b)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(a) 내지 116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (740 mg, 85 %)을 제조하였다. MS (ESI): 504.4 (M+H)+.
<실시예 175>
N-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(b)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(a) 내지 116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (610 mg, 69 %)을 제조하였다. MS (ESI): 518.4 (M+H)+.
<실시예 176>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
a) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류시닐)히드라지드
(1S)-N-[2-[1-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드를 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 144(b)의 방법에 따라서 백색 분말로서 표제 화합물 (0.766 g, 93 %)을 제조하였다. MS (ESI): 439.3 (M+H)+.
b) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-(2-피라지닐카르보닐-L-류시닐)히드라지드
N-[2-(N-페닐-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류시닐)히드라지드로 또한, N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 피라진카르복실산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.146 g, 94 %)을 제조하였다. MS (ESI): 545.4 (M+H)+.
<실시예 177>
N-[2-(2-벤질옥시카르보닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-이소니코티노일--L-류시닐)히드라지드의 제조
단계(b)의 피라진카르복실산을 이소티코틴산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.135 g, 87 %)을 제조하였다. MS (ESI): 544.3 (M+H)+.
<실시예 178>
N-[2-(2-디벤조푸라닐)티아졸-4-일카르보닐)-N'-(N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계(d)의 2-벤질옥시브로모벤젠을 2-브로모디벤조푸란으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a) 내지 112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.079 g, 49 %)을 제조하였다. MS (ESI): 558.3 (M+H)+.
<실시예 179>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계(a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드을 N-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N- (2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라진으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (36 mg, 27 %)을 제조하였다. MS (ESI): 510.4 (M+H)+.
<실시예 180>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐)-N'-(N-메틸-N-피라진카르보닐-L-류시닐)히드라지드의 제조
단계(a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N' -[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라진으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 72 %)을 제조하였다. MS (ESI): 524.4 (M+H)+.
<실시예 181>
N-(N-이소니코티노일-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐)히드라지드의 제조
단계(a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라진으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 22 %)을 제조하였다. MS (ESI): 509.4 (M+H)+.
<실시예 182>
N-(N-이소니코티노일-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-(N-메틸-N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라진으로 또한, 단계(b)의 피라진카르복실산을 이소니코틴산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 93 %)을 제조하였다. MS (ESI): 523.4 (M+H)+.
<실시예 183>
N-[N-(4-이미다졸릴아세틸)-L-류시닐]-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계(a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라기드로 또한, 단계(b)의 피라진카르복실산을 4-이미다졸릴아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 53 %)을 제조하였다.1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ7.62-7.23 (m, 8H), 6.81 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.55 (d, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 0.96-0.84 (m, 12H).
<실시예 184>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피콜리노일-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계(a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라진으로 또한, 단계(b)의 피라진카르복실산을 피콜린산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 44 %)을 제조하였다. MS (ESI): 509.5 (M+H)+.
<실시예 185>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]메틸[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신아미드의 제조
(a) 2-(2-벤질옥시카르보닐)티아졸-4-카르복실산
메틸 3-(4-피리디닐메톡시)벤조에이트를 에틸 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 105(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.361 g, 90 %)을 제조하였다. MS (ESI): 312.2 (M+H)+.
(b) 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일 브로모메틸 케톤
N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류신을 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 103(a)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물(0.327 g, 73 %)을 제조하였다. MS (ESI): 388.2 (M+H)+.
(c) 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일 아지도메틸 케톤
실시예 185 (b)(0.319 g, 0.882 mmol)의 화합물, 아지드화나트륨 (0.064 g, 0.987 mmol) 및 DMF (6 ml) 중의 플루오르화칼륨 (0.072 g, 1.23 mmol)의 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 계속 세척하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해서 정제하여 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축하였다. 백색 고체로서 표제 화합물 (0.087 g, 30 %)을 얻었다. MS (ESI): 373.3 (M+Na)+.
(d) 2-아지도-1-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일]-1-히드록시에탄
0 ℃의 TMF (1 ml) 중 실시예 185 (c)(0.087 g, 0.249 mmol)의 화합물의 교반 용액에 소듐 보로히드리드 (0.031 g, 0.820 mmol)을 서서히 가하였다. 20 분 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.084 g, 96 %)을 얻었다.1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.41 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.11 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.08 (t, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s b, 1H).
(e) 2-아미노-1-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일]-1-히드록시에탄
메탄올 (2 ml) 중 실시예 185 (d)(0.084 g, 0.239 mmol)의 화합물의 교반 용액에 제1 주석 클로라이드 이수산화물 (0.108 g, 0.478 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 계속 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)한 후, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.075 g, 96 %)을 얻었다. MS (ESI): 327.3 (M+H)+.
(f) 1-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일-1-히드록시-2-(4-피리디닐메톡시카르보닐-L-류시닐아미노)에탄
N-[2-[N-페닐-N-(2-메틸-1-프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드를 2-아미노-1-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일]-1-히드록시에탄으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.075 g, 57 %)을 제조하였다. MS (ESI): 575.4 (M+H)+.
(g) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]메틸[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신아미드의 제조
디클로로메탄 (1 ml) 중 실시예 185 (f)(0.075 g, 0.131 mmol)의 화합물의 교반 용액에 MnO2(0.300 g, 3.45 mmol)를 가하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 담황색 고체 (0.017 g, 23 %)을 얻었다. MS (ESI): 573.4 (M+H)+.
<실시예 186>
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
(a) N-벤조일-N'-메틸-N'-(2-메틸프로필)티오우레아
CHCl340 ml 중의 N-메틸이소부틸아민 (3.21 g, 36.8 mmol, 4.45 ml)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (6.0 g, 36.8 mmol, 4.95 ml)을 가하였다. 45 분 동안 교반시킨 후, 용액을 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (9.22 g, 100 %)을 얻었다.1HNMR (400 MHz, CDCl3; 2:1 로테이머의 혼합물)δ 7.86 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.06 (d, 6H), 0.90 (d, 6H).
(b) N-메틸-N-(2-메틸프로필)티오우레아
화합물 186 (a) (9.22 g, 36.8 mmol)의 화합물을 1:1 메탄올/물 80 ml 중에 현탁시키고, 고체 탄산칼륨 (15.27 g, 110 mmol)을 가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 환류하에서 가열시키고, 냉각하여 에틸 아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한 후, 여과하고 농축시켜 담황색 결정질 고체로서 표제 화합물 (4.82 g, 89 %)를 얻었다. MS (ESI): 147.0 (M+H)+.
(c) N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4 -피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드
단계(d)의 N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸-1-프로필)티오우레아를 N-메틸-N-(2-메틸프로필)티오우레아로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 113(a) 내지 113(f)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (202 mg, 97 %)을 제조하였다. MS (ESI): 477.4 (M+H)+.
<실시예 187>
N-(N-메틸-N-피콜리노일-L-류시닐)-N'-[2-N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-류시닐)히드라지드를 N-(N-메틸-N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 또는 단계(b)의 피라진카르복실산을 피콜린산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 176(a) 내지 176(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (30 mg, 41 %)을 제조하였다. MS (ESI): 523.5 (M+H)+.
<실시예 188>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리딘술포닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
a) 2-피리딘술포닐클로라이드
0 ℃에서 물 (7.5 ml) 중의 2-메르캅토피리딘 (2.235 g, 20 mmol) 및 농축된 HCl (26 ml)의 교반 용액을 통하여 Cl2를 버블시켰다. 30 분 후, 75 ml의 냉각수를 가하고, 냉각시킨 에테르 (2 X 75 ml)로 추출하였다. 유기층을 모아서 냉각된 10 % 수성 NaHCO3및 냉각된 염수로 계속적으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축시켜 투명 오일로서 표제 화합물 (3.1 g, 87 %)을 얻었다.
b) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리딘술포닐)- L-류시닐]히드라지드의 제조
디클로로메탄 (2 ml) 중 실시예 188 (a)(0.101 g, 0.571 mmol)의 화합물 및 실시예 176 (a)(0.125 g, 0.285 mmol)의 화합물의 교반 용액에 N-메틸모르폴린 (0.057 g, 0.571 mmol)을 가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 계속 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)한 후, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.100 g, 61 %)을 얻었다. MS (ESI): 580.2 (M+H)+.
<실시예 189>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리딘술포닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류시닐)히드라지드를 N-(L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 188(b)의 방법에 따라서 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (56 mg, 48 %)을 제조하였다. MS (ESI): 545.3 (M+H)+.
<실시예 190>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(2-피리딘술포닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-류시닐)히드라지드를 N-(N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 188(b)의 방법에 따라서 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (53 mg, 40 %)을 제조하였다. MS (ESI): 559.3 (M+H)+.
<실시예 191>
N-[2-[N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-프리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (c)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (138 mg, 66 %)을 제조하였다. MS (ESI): 477.4 (M+H)+.
<실시예 192>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(a)-116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (74 mg, 41 %)을 제조하였다. MS (ESI): 553.4 (M+H)+.
<실시예 193>
N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (b)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 116(a)-116(b)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 38 %)을 제조하였다. MS (ESI): 553.4 (M+H)+.
<실시예 194>
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.028 g, 15 %)을 제조하였다. MS (ESI): 588.4 (M+H)+.
<실시예 195>
N-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 2-벤질옥시페닐 보론산을 1-나프틸 보론산으로 또한, 단계 (g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (0.072 g, 36 %)을 제조하였다. MS (ESI): 532.4 (M+H)+.
<실시예 196>
N-[2-[N,N-(비스)-2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 N,N-디이소부틸아민으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 39 %)을 제조하였다. MS (ESI): 519.5 (M+H)+.
<실시예 197>
N-[N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N,N-(비스)-2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 N,N-디이소부틸아민으로 또한, 최종 단계의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물 (131 mg, 69 %)을 제조하였다. MS (ESI): 518.4 (M+H)+.
<실시예 198>
N-[2-(4-모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 모르폴린으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (45 mg, 31 %)을 제조하였다. MS (ESI): 477.3 (M+H)+.
<실시예 199>
N-[2-(2-(4-피리디닐메톡시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
(a) 2-메톡시메톡시브로모벤젠
0 ℃에서 DMF (75 ml) 중의 수산화나트륨 (1.2 g, 52.1 mmol, 미네랄 오일 중 60 % 분산액)의 교반하는 분산액에 2-브로모페놀 (6.0 g, 34.7 mmol)을 적가하였다. 20 분 동안 교반시킨 후, 브로모메틸 메틸 에테르 (4.3 g, 34.7 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고 헥산으로 추출하였다. 유기충을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산)로 정제하여 무색 오일 (4.0 g, 53 %)을 얻었다.1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ7.55 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
(b) 에틸 2-(2-메톡시메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트
단계 (d)의 2-벤질옥시브로모벤젠을 2-메톡시메톡시브로모벤젠으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a) 내지 112(b) 및 112(d) 내지 112(e)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 294.3 (M+H)+.
(c) 에틸 2-(2-히드록시페닐)티아졸-4-카르복실레이트
에탄올 (25 ml) 중의 실시예 199(b) (0.839 g, 2.86 mmol)의 화합물의 교반 용액에 농축된 염산을 10 방울 가하였다. 환류하에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 농축하고 다시 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화된 중탄산나트륨, 및 염수로 계속적으로 세척하고. 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.674 g, 95 %)을 얻었다. MS (ESI): 250.2 (M+H)+.
(d) 에틸 2-[2-(4-피리딜메톡시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트
THF (5 ml) 중의 트리페닐포스핀 (0.171 g, 0.653 mmol), 4-피리딜카르비놀 (0.071 g, 0.653 mmol) 및 실시예 199(c) (0.125 g, 0.502 mmol)의 화합물의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.132 g, 0.653 mmol)을 적가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.100 g, 59 %)을 얻었다. MS (ESI): 341.3 (M+H)+.
(e) N-[2-[2-(4-피리디닐메톡시)페닐]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (f)의 에틸 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실레이트를 에틸 2-[2-(4-피리딜메톡시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(f)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (146 mg, 83 %)을 제조하였다. MS (ESI): 575.4 (M+H)+.
<실시예 200>
N-[2-(2-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (e)의 2-벤질옥시페닐 보론산을 2-나프틸보론산으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (226 mg, 75 %)을 제조하였다. MS (ESI): 518.4 (M+H)+.
<실시예 201>
N-[2-[N,N-(비스)-2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 N,N-디이소부틸아민으로 또한, 최종 단계의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물 (30 mg, 25 %)을 제조하였다. MS (ESI): 533.3 (M+H)+.
<실시예 202>
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-(4-모르폴린)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 모르폴린으로, 최종 단계의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (115 mg, 67 %)을 제조하였다. MS (ESI): 576.4 (M+H)+.
<실시예 203>
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-(4-티오모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 티오모르폴린으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (35 mg, 20 %)을 제조하였다. MS (ESI): 493.4 (M+H)+.
<실시예 204>
N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-(4-티오모르폴리노)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 티오모르폴린으로 또한, 최종 단계의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-벤질옥시카르보닐-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 20 %)을 제조하였다. MS (ESI): 492.3 (M+H)+.
<실시예 205>
N-[2-(2,3-에틸렌디옥시-4-메톡시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (d)의 2-벤질옥시브로모벤젠을 2,3-에틸렌디옥시-4-메톡시브로모벤젠으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (31 mg, 26 %)을 제조하였다. MS (ESI): 556.4 (M+H)+.
<실시예 206>
N-[2-(2,3-N,N-(비스)-2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 N,N-디이소부틸아민으로 또한, 최종 단계의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물 (30 mg, 30 %)을 제조하였다. MS (ESI): 533.5 (M+H)+.
<실시예 207>
N-[2-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아민)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드의 제조
단계 (a)의 N-메틸이소부틸아민을 N-시클로프로필메틸프로필아민으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 186(a)-186(c)의 방법에 따라서 황색 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 23 %)을 제조하였다. MS (ESI): 503.3 (M+H)+.
<실시예 208>
N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-(8-퀴놀릴)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (d)의 2-벤질옥시브로모벤젠을 8-브로모퀴놀린으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (134 mg, 56 %)을 제조하였다. MS (ESI): 519.3 (M+H)+.
<실시예 209>
N-[N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-(8-퀴놀릴)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
단계 (d)의 2-벤질옥시브로모벤젠을 8-브로모퀴놀린으로 또한, 단계 (g)의 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을 N-메틸-N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 112(a)-112(g)의 방법에 따라서 백색 고체로서 표제 화합물 (53 mg, 22 %)을 제조하였다. MS (ESI): 533.3 (M+H)+.
<실시예 210>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-비페닐-술포닐)-아미노프로판-2-온의 제조
(a) 4-비페닐-술포닐 클로라이드
4-비페닐-술폰산 (2.4 g, 10 mmol)을 오염화인 (2.1 g, 10 mmol)과 함께 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 여과시킨 후 물로 세척하였다. 그 후, 고체를 EtOAC-에테르로 연마하고, 베이지색 고체를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용되었다.
(b) 1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-비페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드"를 "4-비페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M-H+=550
<실시예 211>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(3-비페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
(a) 3-비페닐-술포닐 클로라이드
3-비페닐-브로마이드 (9.3 g, 40 mmol)을 THF (40 ml) 중에 용해시키고, 그리그나드(Grignard) 시약을 표준 방식으로 마그네슘 분말 (1.2 g, 50 mmol)을 가하여 제조하였다. 반응물을 헥산 (25 ml)중의 술푸릴 클로라이드 (10.5 g, 6.4 ml, 80 mmol) 용액 중으로 주입하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 냉각수로 켄칭하고, 에테르로 추출하였으며, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 추가의 정제없이 다음 반응에 사용되었다.
(b) 1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(3-비페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드"를 "3-비페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M-H+=550
<실시예 212>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
(a) 2-벤질옥시-페닐-술포닐 클로라이드
"3-비페닐 브로마이드"를 "2-벤질옥시-페닐 브로마이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 211(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(b) 1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "2-벤질옥시페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=581, M+Na+=604, 2M+Na+=1185.
<실시예 213>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
(a) 2-페녹시-페닐-술포닐 클로라이드
"3-비페닐 브로마이드"를 "4-페녹시 페닐 브로마이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 211(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응에 사용되었다.
(b) 1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노프로판-2-온
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "4-페녹시-페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=568, M+Na+=590.
<실시예 214>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)아미노-프로판-2-온의 제조
(a) 4-페녹시-페닐-술포닐 클로라이드
"4-비페닐-술폰산"을 "2-디벤조푸란-술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 210(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(b) 1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "4-페녹시페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=566, M+Na+=588.
<실시예 215>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(3,4-디메톡시-페닐-술포닐)아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "3,4-디메톡시-페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=536, M+NH4 +=553.
<실시예 216>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2,5-디클로로티오펜-3-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "2,5-디클로로티오펜-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=567, 2M+H+=1101.
<실시예 217>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(페닐-술포닐-5-티오펜-2-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "페닐-술포닐-5-티오펜-2-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=622.
<실시예 218>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=527.
<실시예 219>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-피리딜-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드를 "2-피리딜-술포닐 클로라이드" (문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54, 392] 참고)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=477, M+Na+=499.
<실시예 220>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐)-아미노-프로판-2-올의 제조
(a) 1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-피리딜-술포닐)-아미노-프로판-2-온
1,3-디아미노 프로판-2-올 (6.75 g, 75 mmol)을 DMF (100 ml) 중에 용해시키고, Cbz-류신 (20 g, 75.5 mmol), HOBT-수산화물 (11 g, 81.5 mmol) 및 EDCI (15.5 g, 81.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 일부(30 ml)를 진공에서 농축하고 나서, 에테르 (50 ml) 및 MeOH (30 ml)을 가하였다. 에테르 중의 1 N 염산 용액(1 M, 30 ml)을 가하여 백색 검을 생성하였고, 이를 에테르로 여러 번 세척하였다. MeOH-아세톤을 가하고 검이 백색 고체가 될 때까지 가열하였다. 백색 고체를 DMF (25 ml) 및 DIEA (5 ml) 중에 용해시키고 나서, 4-페녹시 페닐 술포닐 클로라이드를 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카겔, 1:! EtOAc:헥산)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 얻었다.
(b) 류시닐-아미노-3-N-(4-페녹시 페닐 술포닐)-아미노-프로판-2-올
1-N-(Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올(1.0 g, 1.8 mmol)을 EtOAc (30 ml) 중에 용해시키고 나서, 10 % Pd/C (0.22 g) 및 6 N 염산 (2.5 ml)를 가하고, 반응물을 수소 가스 발룬하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시킨 후, 톨루엔과 함께 공비혼합하여 백색 유리를 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(c) 1-N-(N-4-피리딜 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올
류시닐-아미노-3-N-(4-페녹시 페닐 술포닐)-아미노-프로판-2-올 (0.36 g, 0.76 mmol)을 DMF (5 ml) 중에 용해시키고, NMM (0.45 ml, 4 mmol), 4-피리딜 아세트산 (0.13 g, 0..75 mmol) 및 HBTU (0.29 g, 0.76 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 나서, 크로마토그래피(실리카겔, 5 % MeOH:염화메틸렌)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 얻었다. MS (ES): M+H+=555.
(d) 1-N-(N-4-피리딜 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온
1-N-(N-4-피리딜 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올 (45 mg, 0.08 mmol)을 아세톤 (5 ml) 중에 용해시키고, 1 N 염산 (2 ml)을 가하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 나서, 아세톤 중에 다시 용해시켰다. 존 (Jone) 시약 (1.5 M, 몇 방울)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (5 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응물을 pH 7의 완충액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였으며, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 5 % MeOH-염화메틸렌)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 얻었다. MS (ES): M+H+=553.
<실시예 221>
1-N-(N-2-피리딜-술포닐-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜-아세트산 및 HBTU"를 "2-피리딜 술포닐" (문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54, 392])로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=475, M+Na+=497, 2M+Na+=1171.
<실시예 222>
1-N-(N-모르폴리노-카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜-아세트산 및 HBTU"를 "N-모르폴리노-카르보닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=547, M+Na+=569, 2M+Na+=1115.
<실시예 223>
1-N-(N-4-피리딜-카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온
"4-피리딜-아세트산"을 "4-피리딜-카르복실산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=539.
<실시예 224>
1-N-(N-아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온
"4-피리딜-아세트산 및 HDTU"를 "4-아세틸 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=476, M+Na+=498, 2M+Na+=973.
<실시예 225>
1-N-(N-이미다졸 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜-아세트산"을 "이미다졸 아세트산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=542.
<실시예 226>
1-N-(N-4-카르복시메틸 벤조일-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜-아세트산"을 "4-카르복시메틸 벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=596, M+Na+=618, 2M+Na+=1213.
<실시예 227>
1-N-(N-(N,N-디메틸 글리실)-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜-아세트산"을 "N,N-디메틸 글리신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=519.
<실시예 228>
1-N-(N-8-퀴놀린-술폰아미드-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜-아세트산"을 "8-퀴놀린-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220(a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=625.
<실시예 229>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-카르보닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
1,3-디아미노 프로판-2-올 (6.75 g, 75 mmol)을 DMF (100 ml) 중에 용해시키고, Cbz-류신 (20 g, 75.5 mmol), HOBT-수산화물 (11 g, 81.5 mmol) 및 EDCI (15.5 g, 81.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물의 일부(30 ml)를 진공에서 농축하고 나서, 에테르 (50 ml) 및 MeOH (30 ml)을 가하였다. 에테르 중의 1 N 염산 용액(1 M, 30 ml)을 가하여 백색 검을 생성하였고, 이를 에테르로 여러 번 세척하였다. MeOH-아세톤을 가하고, 검이 백색 고체가 될 때까지 가열하였다. 백색 고체(0.44 g, 1.1 mmol)를 DMF (3 ml) 및 NMM (0.33 ml, 0.3 mmol)중에 용해시키고 나서, 8-퀴놀린 카르복실산 (0.17 g, 1.0 mmol 및 HBTU (0.38 g, 1.0 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카겔, 7:2 EtOAc:헥산)하였다. 그 후, 고체를 아세톤 (5 ml) 중에 용해시키고 나서, 1 N 염산 (5 ml)을 가하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 아세톤 중에 다시 용해시켰다. 존 시약 (1.5 M, 몇 방울)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (0.5 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응물을 pH 7의 완충액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였으며, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 5 % MeOH-염화메틸렌)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(23 mg, 41 %)을 얻었다. MS (ES): M+H+=491.
<실시예 230>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(6-퀴놀린-카르보닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린-카르복실산"을 "6-퀴놀린-카르복실산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=491.
<실시예 231>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-(4-비페닐)-4-메틸-프로판아미드)-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린-카르복실산"을 "2-이소부틸-4-비페닐 아세트산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=586, M+Na+=608, 2M+Na+=1193.
<실시예 232>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(N-4-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린-카르복실산"을 "4-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐 류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=584.
<실시예 233>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(벤조일)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린-카르복실산 및 HBTU"를 "벤조일 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): MS (ES): M+H+=440, M+Na+=462, 2M+Na+=1193.
<실시예 234>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2,4-디메틸-3-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드"를 "2,4-디메틸-3-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): MS (ES): M+H+=494.
<실시예 235>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(1,3-디메틸-5-클로로-피라졸-4-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드"를 "1,3-디메틸-5-클로로-피라졸-4-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=494.
<실시예 236>
1-N-(N-4-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "4-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=569.
<실시예 237>
1-N-(N-3-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "3-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=569.
<실시예 238>
1-N-(N-2-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "2-피리딜-메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=569.
<실시예 239>
1-N-(N-4-카르복시-벤조일-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
1-N-(4-카르복시-메틸-벤조일-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온 (0.105 g, 0.176 mmol)을 MeOH (5 ml) 중에 용해시키고, 물 (1 ml) 또한, LiOH-수산화물 (15 mg, 0.35 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 6 N 염산 (1 ml)으로 산성화하고, EtOAc (2 x 10 ml)을 가하였다. 모은 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 50:50:1 EtOAc :헥산:AcOH)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 얻었다. MS (ES): M+H+=582, M+Na+=604.
<실시예 240>
1-N-(N-Me-N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "N-Me-N-Cbz-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=582, M+Na+=604.0, 2M+Na+=1185.
<실시예 241>
1-N-(4-페녹시 벤조일)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "4-페녹시 벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=517, M+Na+=539, 2M+Na+=1055.
<실시예 242>
1-N-(3-페녹시 벤조일)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "3-페녹시 벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=517, M+Na+=539, 2M+Na+=1055.
<실시예 243>
1-N-(4-페녹시 벤조일)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "4-페녹시 벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=517, M+Na+=539, 2M+Na+=1055, M-H+=515.
<실시예 244>
1-N-(4-비페닐 아세틸)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "4-비페닐 아세트산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=515, M+Na+=537, 2M+Na+=1051.
<실시예 245>
1-N-(2-벤질옥시 벤조일)-아미노-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "2-벤질옥시 벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=531, M+Na+=553, 2M+Na+=1083.
<실시예 246>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-벤질옥시-벤조일)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린 카르복실산"을 "4-벤질옥시 벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=546, M+Na+=568, 2M+Na+=1113.
<실시예 247>
1-N-(2-(4-비페닐)-4-메틸-펜트아미드)-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "2-(4-비페닐)-4-메틸-펜타노산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=571, M+Na+=593.
<실시예 248>
1-N-(2-(3-비페닐)-4-메틸-펜트아미드)-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
(a) 3-브로모-페닐 메틸 아세테이트
3-브로모-페닐 아세트산 (2.15 g, 10 mmol)을 에테르에 용해시키고, 황색이 지속될 때까지 디아조메탄 용액으로 처리하였다. 반응물을 AcOH로 켄칭한 후, 진공에서 농축하고, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용되었다.
(b) 3-비페닐-메틸 아세테이트
3-브로모-메틸 아세테이트 (2.29 g, 10 mmol)을 톨루엔 (30 ml) 중에 용해시켰다. 그 후, 페닐 보론산 (1.46 g, 12 mmol), 수성 탄산 나트륨 (2 M, 4,24 ml, 40 mmol) 또한, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.35 g, 0.3 mmol)을 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 염화암모늄으로 희석시킨 후, EtOAc(2 x 10 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 5 % EtOAc :헥산)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (1.93 g, 84 %)을 얻었다. MS (ES): M+H+=263.
(c) 3-비페닐 아세트산
3-비페닐 아세틸 메틸 에스테르를 MeOH (40 ml) 중에 용해시키고, 물 (6 ml) 또한, LiOH-수산화물 (0.7 g, 16.8 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 6 N 염산 (1 ml)으로 산성화시키고 또한 EtOAc (2 x 10 ml)을 가하였다. 모은 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물(1.66 g, 93 %)을 얻었다.1HNMR: d: 7.6-7.25 (m, 9H), 3.7 (s, 2H).
(d) 3-(4-비페닐)-4-메틸-펜트-4-에노산
nBuLi (3.26 ml, 헥산 중 1.6 M)을 0 ℃에서 THF (6 ml)중의 디이소프로필 아민 (0.74 ml, 5.3 mmol)중에 적가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고 나서, - 78 ℃로 냉각시켰다. 3-비페닐 아세트산 (0.5 g, 2.35 mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, LDA 용액 중에 적가하였다. 반응물을 0 ℃로 가온하고 40 분간 교반시킨 후, - 78 ℃로 냉각시켰다. 이소부테닐 브로마이드 (0.475 g, 3.52 mmol)을 가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 가하고, THF를 진공에서 제거하였다. 반응물을 물로 희석하고 6 N 염산 (1 ml)으로 산성화시키고 또한 EtOAc (2 x 10 ml)을 가하였다. 모은 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카겔, 5 % MeOH:염화메틸렌)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(1.66 g, 93 %)을 얻었다.1HNMR: d: 7.6-7.3 (m, 9H), 4.75 (d, 2H), 3.87 (t, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.70 (s, 3H).
(e) 3-(4-비페닐)-4-메틸-펜타노산
3-(4-비페닐)-4-메틸-펜트-4-에노산 (0.5 g, 1.87 mmol)을 EtOAc (25 ml)중에 용해시켰다. 그 후, 10 % Pd/C (60 mg)을 가하였고, 반응물을 2.5 시간 동안 수소 가스 발룬하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축한 후, 1:5 EtOAc:EtOH (15 ml)중에 다시 용해시켰다. 그 후, 10 % Pd/C (80 mg)을 가하고, 반응물을 수소 가스 발룬하에서 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카겔, 5 % MeOH:염화메틸렌)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(1.66 g, 93 %)을 얻었다.1HNMR: d: 7.6-7.3 (m, 9H), 3.7 (t, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.6-1.45 (m, 1H).
(f) 1-N-(2-(3-비페닐)-4-메틸-펜트아미드)-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "3-(4-비페닐)-4-메틸-펜타노산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=571, M+Na+=593.
<실시예 249>
1-N-(3-비페닐 아세틸)-아미도-3-N-(4-페녹시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "3-비페닐 아세트산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 213 (a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=515, M+Na+=537, 2M+Na+=1051.
<실시예 250>
1-N-(N-4-피리딜 아세틸 류시닐)-아미도-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
(a) 1-N-(N-Boc-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올
1,3-디아미노-프로판-2-올 (3.375 g, 37.5 mmol)을 DMF (60 ml) 중에 용해시켰다. 그 후, HOBT-수산화물 (5.5 g, 40.7 mmol) 및 Boc-L-류신 (9.34 g, 37.5 mmol) 및 EDCI (7.77 g, 40.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반하고 DMF로 희석하여 총량 100 ml의 스톡 용액 (0.375 mmol/ml)을 제조하였다. 스톡 용액 (18 ml, 6.75 mmol)을 NMM (0.89 ml, 7.28 mmol)로 처리하고 나서, 2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드 (1.9 g, 6.72 mmol)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 더 교반한 후, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였으며, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 20 % EtOAc:헥산)하였다. MS (ES): M+H+=550.
(b) 1-N-(류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올
1-N-(Boc-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올 (0.7 g, 1.3 mmol)을 1:1 TFA:DCM (50 ml) 중에 용해시키고 나서, 2 시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공에서 농축시킨 후, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(c) 1-N-(N-4-피리딜 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올
"N-류시닐-아미노-3-N-(4-페녹시 페닐 술포닐)-아미노-프로판-2-올"을 "1-N-류시닐-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-올"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 220 (b) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): M+H+=567.
<실시예 251>
1-N-(N-4-피리딜 카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-피리딜 카르복실산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=553.
<실시예 252>
1-N-(N-4-이미다졸 아세틱-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-이미다졸산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=556.
<실시예 253>
1-N-(N-(N,N-디메틸 글리실)-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "N,N-디메틸 글리신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=533.
<실시예 254>
1-N-(N-(N-메틸 프로필-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "N-메틸 프롤린"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=559.
<실시예 255>
1-N-(N-(N-메틸 피페리딘-4-카르보닐)-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-페닐-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "N-메틸 피페리딘-4-카르복실산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=573.
<실시예 256>
1-N-(N-(N-메틸 피페리딘-4-카르보닐)-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "N-메틸-피페리딘-4-카르복실산"으로 또한, "2-벤질 옥시 술포닐 클로라이드"을 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=557.
<실시예 257>
1-N-(N-(N-메틸 프롤릴)-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "N-메틸 프롤린"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"을 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=543.
<실시예 258>
1-N-(N-(N,N-디메틸 글리실)-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "N,N-디메틸 글리신"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-디벤조푸란-술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=517.
<실시예 259>
1-N-(N-(4-이미다졸 아세틱-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-이미다졸 아세트산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=526.
<실시예 260>
1-N-(N-(4-피리딜 카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-피리딜 카르복실산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=537.
<실시예 261>
1-N-(N-(4-피리딜 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=551.
<실시예 262>
1-N-(N-(4-이미다졸-아크릴일-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-이미다졸-아크릴산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=552.
<실시예 263>
1-N-(N-피라졸-카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "피라졸 카르복실산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=538.
<실시예 264>
1-N-(N-벤조일-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "벤조산"으로 또한, "8-퀴놀린 술폰산"을 "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=497.
<실시예 265>
1-N-(N-2,5-디플루오로-벤조일-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "2,5-디플루오로-벤조산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=535.
<실시예 266>
1-N-(N-2,5-디플루오로-페닐 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "2,5-디플루오로 페닐 아세트산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=547.
<실시예 267>
1-N-(N-페닐 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "페닐 아세트산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=511.
<실시예 268>
1-N-(N-4-피리딜 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-피리딜 아세트산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=512.
<실시예 269>
1-N-(N-4-피리딜 카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-피리딜 카르복실산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=498.
<실시예 270>
1-N-(N-4-이미다졸 아세틸-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "4-이미다졸 아세트산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=501.
<실시예 271>
1-N-(N-3-페닐 프로피오닐-류시닐)-아미노-3-N-(8-퀴놀린-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-피리딜 아세트산"을 "히드로신남산"으로 또한, "2-벤질옥시 페닐 술포닐 클로라이드"를 "8-퀴놀린 술폰산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 250 (a) 내지 (c)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=525.
<실시예 272>
비스-N,N'-(N-4-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-1,3-디아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "4-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=585.
<실시예 273>
비스-N,N'-(N-3-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-1,3-디아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "3-피리딜 메틸렌옥시-카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=585.
<실시예 274>
비스-N,N'-(N-2-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-1,3-디아미노-프로판-2-온의 제조
"Cbz-류신"을 "2-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=585.
<실시예 275>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-벤질옥시-벤조일)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린 카르복실산"을 "벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=546.
<실시예 276>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(3-벤질옥시-벤조일)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린 카르복실산"을 "벤조산"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=546.
<실시예 277>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-비페닐-아세틸)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린 카르복실산"을 "4-비페닐-아세트산"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=530.
<실시예 278>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-카르복실메틸-티오펜-3-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드"를 "2-카르복실메틸-티오펜-3-술포닐"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M-H+=540.
<실시예 279>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-메틸-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
(a) N-(Cbz-류시닐)-아미노-프로펜
N-Cbz-류시닐 (3.0 g, 11.3 mmol)을 DMF (50 ml) 중에 용해시키고, NMM (1.3 g, 12.4 mmol), 아릴 아민 (0.65 g, 0.85 mmol) 및 HOBT (4.3 g, 11.3 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 40 % EtOAc:헥산)하였다. MS (ES): M+H+=305.
(b) N-(Cbz-류시닐)-아미노-프로펜 옥시드
N-Cbz-류시닐 (2.95 g, 9.7 mmol)을 염화메틸렌 (100 ml) 중에 용해시키고, mCPBA (5.0 g, 29.1 mmol)을 가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고 EtOAc로 추출한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축한 것을 크로마토그래피(실리카겔, 50 % EtOAc:헥산)하였다.
(c) 1-N-(Cbz-류시닐)-아미노-3-N-메틸-아미노-프로판-2-올의 제조
N-(Cbz-류시닐)-아미노-프로펜 옥시드 (400 mg, 1.25 mmol)을 이소프로판올 (5 ml) 중에 용해시키고, 수성 메틸 아민 (2 ml)을 가하고, 반응물을 밀폐된 밤 (bomb) 중에서 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(d) 1-N-(Cbz-류시닐)-아미노-3-N-메틸-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"8-퀴놀린 카르복실산"을 "1-N-(Cbz-류시닐)-아미노-3-N-메틸-아미노-프로판-2-올"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 229(a)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=597.
<실시예 280>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-메틸-N-(N-4-피리딜-메틸옥시-카르보닐-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계(d)의 "Cbz-류신"을 "4-피리딜-메틸렌옥시-카르보닐 류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=598.
<실시예 281>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-메틸-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계(d)의 "Cbz-류신 및 HBTU"을 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=580, M+Na+=602.
<실시예 282>
1-N-메틸-1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (a)의 "Cbz-류신 및 HBTU"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=580.
<실시예 283>
1-N-메틸-1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (a)의 "N-Cbz-류신"을 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 또한, 단계 (d)의 "Cbz-류신"을 "4-피닐딜 메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=580.
<실시예 284>
1-N-(2-디벤조푸란 술포닐)-N-메틸)-아미노-3N-(N-4-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"알릴 아민"을 "4-피리딜 메틸아민"으로 (a)의 "N-Cbz-류신"을 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 또한, (d)의 "N-Cbz-류신 및 HBTU"를 "N-4-피리딜 메틸렌옥시 카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=581.
<실시예 285>
1-N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-피리딜-메틸렌)-3N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
"메틸 아민"을 "4-피리딜 메틸 아민"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=674.
<실시예 286>
1-N-(Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-피리딜 메틸렌)-3N-(2-디벤조푸란 술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (d)의 "Cbz-류신 및 HBTU"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 284 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=657.
<실시예 287>
1-N-(Cbz-류시닐)-아미노-3-N-(4-피리딜-메틸렌)-3N-(2-디벤조푸란 술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (d)의 "Cbz-류신 및 HBTU"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 284 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=657.
<실시예 288>
1-N-(4-비페닐 아세틸)-아미노-3-N-(4-피리딜 메틸렌)-3N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (a)의 "Cbz-류신"을 "4-비페닐 아세트산"으로 또한, "메틸 아민"을 "4-피리딜 메틸 아민"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=621.
<실시예 289>
1-N-(4-페녹시-벤조일)-아미노-3-N-(4-피리딜-메틸렌)-3N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (a)의 "Cbz-류신"을 "4-페녹시-벤조산"으로 또한, "메틸 아민"을 "4-피리딜 메틸 아민"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=623.
<실시예 290>
1-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-3-N-(4-피리딜 메틸렌)-3N-(N-Cbz-류시닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (a)의 "Cbz-류신 및 HBTU"를 "2-디벤조푸란 술포닐 클로라이드"로 또한, "메틸 아민"을 "4-피리딜 메틸 아민"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=657.
<실시예 291>
1-N-(N-3-피리딜-메틴렌옥시-카르보닐-류시닐)-아미노-3-N-메틸-N-(2-디벤조푸란-술포닐)-아미노-프로판-2-온의 제조
단계 (a)의 "알릴 아민"을 "N-메틸-N-알릴아민"으로 또한, 단계 (d)의 "Cbz-류신"을 "3-피리딜-메틸렌옥시-카르보닐-류신"으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 279 (a) 내지 (d)의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): M+H+=581.
상기 명세서 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 및 사용 방법을 충분히 설명하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기 명세서에 설명된 특정 실시예에 제한된 것이 아니며 하기 청구항의 범위 내에서 그의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에서 인용하고 있는 저널지, 특허 및 기타 발행물에 대한 다양한 참고 문헌은 당업계의 상황을 포함하며, 이들은 서술한 바와 같이 본 명세서에 참고 문헌으로 삽입되어 있다.

Claims (72)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    D는
    이고;
    Q는
    이고;
    A는 없거나이고;
    B는이고;
    L은 C2-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, CH(R66)NR60R68, CH(R66)Ar, CH(R66)OAr' 또는 NR66R67이고;
    M은 C(O) 또는 SO2이고;
    G는이고;
    J는 C(O) 또는 SO2이고;
    T는 Ar 또는 Het이고;
    V는 C3-7시클로알킬이고;
    W는 H, -CN, -CF3, -NO2, -COR7, -CO2R6, -CONHR6, -SO2NHR6, -NHSO2R6, -NHCOR7, -O-COR6, -SR6, NR'R6, NR'(C=NH)NHR5, Cl, Br, I 또는 F이고;
    X, Y 및 Z는 N, O, S 또는 CR4이고, 단, X, Y 및 Z 중 둘 이상은 헤테로원자이며, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이거나, X, Y 및 Z 중 하나는 C=N, C=C 또는 N=N이고 다른 둘은 CR4또는 N이며, 단, X, Y 및 Z는 함께 2개 이상의 N을 포함하고;
    는 5원 헤테로시클 중의 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    는 0, 1 또는 2이고;
    Ar은 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59및 O(CH2)1-6NR58R59중 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    Ar'은 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59, O(CH2)1-6NR58R59및 할로겐 중 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R'은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 C4-6알킬, C4-6알케닐 또는 벤질이고;
    R3은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5CO-, R5SO2-, R5OC(O)- 또는 R5NHCO-이고;
    R4는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R5는 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬이고;
    R6은 H, C1-6알킬, CH2CF3, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R7은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R8은 H; C2-6알케닐; C2-6알키닐; Het; Ar; 또는 C1-6알킬로서, 이는 OR', SR', NR'2, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R10은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R11은 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬 Het-C0-6알킬 또는이고;
    R12는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R13은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R14는또는 Ac이고;
    R15는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Ar, Het, 또는 OR9, NR9 2, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R16은 C2-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Ar, Het, 또는 OR9, SR9, NR9 2, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬이고;
    R19는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Ar, Het, 또는 OR9, SR9, NR9 2, CO2R9, CONR9 2, N(C=NH)NH-, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R17및 R72는 H, C1-6알킬, R10, R10C(O)-, R10C(S)- 또는 R10OC(O)이고;
    R21및 R26은 C5-6알킬; C2-6알케닐; C3-11시클로알킬; T-C3-6알킬; V-C1-6알킬 또는 T-C2-6알케닐로서, 이는 1 또는 2개의 할로겐, SR20, OR20, NR20R27또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R27은 R28CO- 또는 R28OCO이고;
    R28은 C1-6알킬; C3-11시클로알킬; Ar; Het; T-C1-6알킬 또는 T-(CH2)nCH(T)(CH2)n으로서, 이는 1 또는 2개의 할로겐, SR20, OR20, NR20R73또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R20, R22, R23, R24, R25및 R73은 H, C1-4알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R29는
    Cbz-류시닐-; 2-, 3- 또는 4-피리딜 메틸옥시카르보닐-류시닐-; 4-이미다졸 아세틸-류시닐-, 페닐 아세틸-류시닐, N,N-디메틸-글리시닐 류시닐, 4-피리딜 아세틸-류시닐, 2-피리딜 술포닐-류시닐, 4-피리딜 카르보닐-류시닐, 아세틸-류시닐, 벤조일-류시닐, 4-페녹시-벤조일-, 2- 또는 3-벤질옥시벤조일-, 비페닐아세틸, 알파-이소부틸-비페닐아세틸, Cbz-페닐알라니닐, Cbz-노르류시닐-, Cbz-노르발리닐-, Cbz-글루타밀-, Cbz-엡실론-(t-부틸 에스테르)-글루타밀; 아세틸-류시닐-, 6 또는 8-퀴놀린 카르보닐, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, 아세틸, 벤조일, 2- 또는 3-벤질옥시 벤조일, 4-페녹시 벤조일-,
    Cbz-아미노산-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-아미노산-; 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, C1-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; C1-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐이고;
    R30은 -H 또는 C1-6알킬이고;
    R31은
    Cbz-류시닐-; 2-, 3- 또는 4-피리딜 메틸옥시카르보닐-류시닐-; 4-이미다졸 아세틸-류시닐-, 페닐 아세틸-류시닐, N,N-디메틸글리시닐-류시닐, 4-피리딜 아세틸-류시닐, 2-피리딜 술포닐-류시닐, 4-피리딜카르보닐-류시닐, 아세틸-류시닐, 벤조일-류시닐, 4-페녹시-벤조일-, 2- 또는 3-벤질옥시벤조일-, 비페닐아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, Cbz-페닐알라니닐, Cbz-노르류시닐-, Cbz-노르발리닐-. Cbz-글루타밀-, Cbz-엡실론-(t-부틸 에스테르)-글루타밀; 아세틸-류시닐-, 6 또는 8-퀴놀린 카르보닐, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, 아세틸, 벤조일, 2- 또는 3-벤질옥시 벤조일, 4-페녹시 벤조일-,
    Cbz-아미노산-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-아미노산-; 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, C1-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; C1-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 치환된 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐이고;
    R32는 OCH2Ar, OCH2C1-6알킬, 아릴 치환된 C0-6알킬, 헤테로아릴 치환된 C0-6알킬, 4-이미다졸 메틸렌; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸렌옥시; 4-피리딜 메틸렌, 2-피리딜술포닐, 4-피리딜, 아릴 C0-6알킬옥시, 헤테로아릴 치환된 C0-6알킬옥시이고;
    R33은 C1-6알킬, -CH2Ph 또는 -CH2CH2CO2R34이고;
    R34는 -H 또는 C1-6알킬이고;
    R35는 Ar 또는 HetAr이고;
    R36은 아릴, 헤테로아릴, 피리딜 또는 이소퀴놀리닐이고;
    R37은 C1-6알킬, -CH2Ph 또는 -CH2CH2CO2R34이고;
    R38은 Cbz; C1-6알킬 또는 아릴 치환된 Cbz; C1-6알킬-CO; 벤조일; C1-6알킬 또는 아릴 치환된 벤조일이고;
    R39는
    Cbz-류시닐-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-류시닐-; 4-이미다졸 아세틸-류시닐-, 페닐 아세틸-류시닐, N,N-디메틸-글리시닐 류시닐, 4-피리딜 아세틸-류시닐, 2-피리딜 술포닐-류시닐, 4-피리딜 카르보닐-류시닐, 아세틸-류시닐, 벤조일-류시닐, 4-페녹시 벤조일-, 2- 또는 3-벤질옥시벤조일-, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, Cbz-페닐알라니닐, Cbz-노르류시닐-, Cbz-노르발리닐-. Cbz-글루타밀-, Cbz-엡실론-(t-부틸 에스테르)-글루타밀; 아세틸-류시닐-, 6 또는 8-퀴놀린 카르보닐, 비페닐 아세틸, 알파-이소부틸-비페닐 아세틸, 아세틸, 벤조일, 2- 또는 3-벤질옥시 벤조일, 4-페녹시 벤조일-,
    Cbz-아미노산-; 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐-아미노산-; 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, 헤테로아릴 C0-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-, C1-C6알킬옥시 카르보닐-아미노산-; C1-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 아릴 C0-C6알킬 카르보닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐, 아릴 C0-C6알킬 술포닐, 헤테로아릴 C0-C6알킬 술포닐이고;
    R40은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R41은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R42는 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬; R43이 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬인 경우에는 H; 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬이고;
    R43은 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬,; R42가 C1-6알킬, 아릴 치환된 C1-6알킬인 경우에는 H; 또는 헤테로아릴 치환된 C1-6알킬이고;
    R44는 CH(R53)NR45R54, CH(R55)Ar 또는 C5-6알킬이고;
    R45, R46, R47, R48, R49, R50및 R51은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R52는 Ar, Het, CH(R56)Ar, CH(R56)OAr, N(R56)Ar, C1-6알킬 또는 CH(R56)NR46R57이고;
    R53은 C2-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬이고, R53및 R45는 함께 연결되어 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성할 수 있고;
    R54및 R57은 R47, R47C(O), R47C(S) 또는 R47OC(O)이고;
    R55, R56, R58및 R59는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R60, R61, R62, R63및 R64는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R65는 C1-6알킬, Ar, Het, CH(R69)Ar, CH(R69)OAr, N(R69)Ar 또는 CH(R69)NR61R70이고;
    R66, R69및 R71은 H, C1-6알킬, (CH2)0-6-C3-6시클로알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R67은 C1-6알킬, (CH2)0-6-C3-6시클로알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R66및 R67은 함께 3 내지 7원의 모노시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 1 내지 4개의 C1-6알킬, Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59또는 O(CH2)1-6NR58R59로 임의로 치환되며, 결합될 수 있고;
    R68및 R70은 R62, R62C(O), R62C(S), R62OC(O) 또는 R62OC(O)NR59CH(R71)(CO)이다.
  2. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 Leu인 화합물
  4. 제2항에 있어서, W가 CN, NHR6, SR6, CONHR6또는 CO2R6인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 H, 메틸 또는 이소부틸인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R3가 R5OC(O)-인 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르복사미도티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-시아노티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-벤질카르복사미도)티아졸-4-일]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-[N'-(3-메틸프로필)카르복사미도]티아졸-4-일)]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-[2-[N'-(2-페닐에틸)카르복사미도]티아졸-4-일)]-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보-2,2,2-트리플루오로에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시옥사디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르복사미도옥사디아졸-2-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-3-페닐프로판아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐-L-류시닐)아미노-N-[1'-(2-카르보에톡시티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(5-머캅토-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-머캅토티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)메틸-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(2-벤질옥시카르보닐티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸-N-[3'-메틸-1'-(2-페녹시카르보닐티아졸-4-일)부틸]펜탄아미드,
    (2S,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸-N-[3'-메틸-1'-[2-(2-메틸프로필옥시카르보닐)티아졸-4-일]부틸]펜탄아미드,
    (2R,1'S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)에틸]-4-메틸펜탄아미드,
    (2R,1'R)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-N-[1'-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)에틸]-4-메틸펜탄아미드, 및
    (2S,1'S)-N-[1'-2-(아미노티아졸-4-일)-3'-메틸부틸]-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-메틸펜탄아미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, B가인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R11이이고, R12및 R13이 H인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, E가 존재하지 않는 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R14가인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R16또는 R19가 i-Bu인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, 화학식 (F)의 화합물.
    <화학식 F>
  15. 제8항에 있어서, R17또는 R72가 R10OC(O)-인 화합물.
  16. 제8항에 있어서,
    (1S)-N-[4-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드,
    N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-N'-벤질옥시카르보닐-L-류시닐-L-류시닐히드라지드, 및
    (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R21및 R26이 N-Cbz-류시닐, N-Cbz-글리시닐, N-아세틸-류시닐, N-Cbz-알라닐,로 구성된 군으로부터 선택되고, R22, R23, R24및 R25가 H인 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)카르보히드라지드,
    2,2'-(N,N'-비스-시클로헥실아세틸)카르보히드라지드,
    2,2'-(N,N'-비스-4-메틸펜타노일)카르보히드라지드,
    2,2'-(N,N'-비스-시클로펜틸아세틸)카르보히드라지드,
    2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐글리시닐)카르보히드라지드,
    2,2'-(N,N'-비스-아세틸-L-류시닐)카르보히드라지드,
    2,2'-(N,N'-비스-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)카르보히드라지드, 및
    2-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  20. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R30이 -Me 및 -CH2CH2Me2로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R33이 -Pr, -Bu 및 -CH2CH2Me2로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R34가 -t-Bu인 화합물.
  24. 제20항에 있어서,
    비스-(Cbz-류시닐)-1,3-디아미노-프로판-2-온,
    비스-1,3-(4-페녹시-벤조일)-디아미노-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(아세틸-류시닐)-아미노-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글루타밀-t-부틸에스테르)-아미노-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-글루타밀)-아미노-프로판-2-온,
    비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-(S)-부탄-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-페닐알라닐)-아미노-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-노르류시닐)-아미노-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(Cbz-노르발리닐)-아미노-프로판-2-온,
    비스-1,3-(Cbz-류시닐)-디아미노-5-메틸-(S)-헥산-2-온,
    1-(아세틸-류시닐)-아미노-3-(4-페녹시-벤조일)-아미노-프로판-2-온, 및
    1-(Cbz-호모-류시닐)-아미노-(Cbz-류시닐)-3-아미노-프로판-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(아세틸-류시닐)-아미노-프로판-2-온으로서 공지된 화합물.
  26. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R35가 Ph,또는 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 비스-1,3-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온으로서 공지된 화합물.
  29. 제27항에 있어서, 비스-1,3-(4-페녹시-페닐 술폰아미도)-프로판-2-온으로서 공지된 화합물.
  30. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R36이
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 화합물의 R37이 Me인 화합물.
  33. 제31항에 있어서,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(4-(3-클로로-2-시아노-페녹시)-페닐술폰아미도)-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(토실-아미노)-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-((4-페녹시-페닐)-술폰아미도)-프로판-2-온,
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온,
    1-(Cbz-호모-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온, 및
    1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-((4-페녹시-페닐)-술폰아미도)-프로판-2-온으로서 공지된 화합물.
  35. 제33항에 있어서, 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-(S)-부탄-2-온으로서 공지된 화합물.
  36. 제33항에 있어서, 1-(Cbz-류시닐)-아미노-3-(2-디벤조푸란술폰아미도)-프로판-2-온으로서 공지된 화합물.
  37. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R43이 디벤조푸라닐술포닐인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    (S)-페닐메틸[1-[[[3-[벤질옥시카르보닐-류시닐-아미노]-2-옥소프로필]-1-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트,
    (S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트,
    (S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트,
    1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-3-(4-피리디닐메틸)벤자미드, 및
    (S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-1-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  40. 제39항에 있어서, (S)-페닐메틸[1-[[[3-[(2-디벤조푸라닐술포닐)아미노]-2-옥소프로필]-1-(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트로서 공지된 화합물.
  41. 제39항에 있어서, (S)-페닐메틸[1-[[[3-[벤질옥시카르보닐-류시닐-아미노]-2-옥소프로필]-1-(벤질)아미노]카르보닐]-3-메틸부틸]카르바메이트로서 공지된 화합물.
  42. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    R44가 CH(R53)NHR54이고,
    R45, R46, R48, R49, R50및 R51이 H이고,
    R47이 독립적으로 CH3, 벤질, 2-피리디닐메톡시 또는 4-디메틸아미노벤질이고,
    J가 C(O)이고,
    R52가 Ar, CH(R10)Ar, CH(R10)OAr, N(R10)Ar 또는 CH(R10)NR"R11이고,
    R53이 에틸 또는 i-Bu이고,
    R54가 R47, R47C(O) 또는 R47OC(O)이고,
    R56이 H, CH3또는 i-Bu이고,
    R57이 R47또는 R47OC(O)이고,
    Ar이 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR58R59및 O(CH2)1-6NR58R59중 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    R58및 R59가 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬인 화합물.
  44. 제42항에 있어서,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시페닐술포닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페닐벤조일)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-메톡시벤조일)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페녹시벤조일)]카르보히드라지드,
    2-(N-아세틸)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-아세틸-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-아세틸-L-알라닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-히드록시-[3-(4-모르폴리노메틸)]]벤조일]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질옥시]카르보닐-L-류시닐]카르보히드라지드,
    2-(N-벤조일)-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-모르폴리노메틸)벤조일]]카르보히드라지드,
    2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로필옥시]벤조일]]카르보히드라지드,
    2-[N-(2-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[3-(4-피리딜메톡시)벤조일]]카르보히드라지드,
    2-[N-(4-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-메톡시)벤조일]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-4,5-디메톡시)벤조일]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(3-벤질옥시-5-에톡시)벤조일]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤리닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(4-페닐페닐아세틸)]카르보히드라지드,
    (2'S)-2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-2-아미노부티릴)]카르보히드라지드,
    2,2'-[N,N'-[비스-(4-페닐페닐아세틸)]]카르보히드라지드,
    (2'RS)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[2-(4-페닐페녹시)프로피오닐]카르보히드라지드,
    2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(4-메틸펜타노일)]카르보히드라지드,
    (2RS,2'RS)-2,2'-[N,N'-[비스-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]]카르보히드라지드,
    (2'RS)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
    (2'RS)-2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
    2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드,
    2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드,
    2-[N-[3-(4-피리딜메톡시)벤조일]]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드,
    (2RS)-2-[N-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]-2'-[N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[2-(4-페닐페닐)-4-메틸펜타노일)]]카르보히드라지드,
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-[N-(4-페닐페닐)-N-(2-메틸프로필)카르바모일]]카르보히드라지드,
    2-[N-(3-벤질옥시벤조일)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드, 및
    2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)]-2'-[N'-(N-메틸-L-류시닐)]카르보히드라지드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  45. 제1항에 있어서, D가이고, Q가인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, G가인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, R63이 H이고, R64가 H인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, R66이 i-부틸이고, R69가 i-부틸인 화합물.
  49. 제45항에 있어서, R65가 CH(R69)NR61R70인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R69가 i-부틸인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R61이 H인 화합물.
  52. 제49항에 있어서, R70이 R62OC(O)이고, 이 중 R62는
    인 화합물.
  53. 제45항에 있어서, R65가 Ar 또는 CH(R69)Ar이고, R65기 중의 Ar은
    인 화합물.
  54. 제45항에 있어서, L이 CH(R4)NR'R6, CH(R4)Ar, NR4R5, CH(R4)OAr', Ar 또는 Het인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R54가 i-부틸인 화합물.
  56. 제45항에 있어서, L이 CH(R66)NR60R68, CH(R66)Ar, NR66R67, CH(R66)OAr', Ar 또는 Het이고, 상기 L기 중의 Ar은
    인 화합물.
  57. 제54항에 있어서, L이 Het이고, 상기 Het는인 화합물.
  58. 제54항에 있어서, L이 NR66R67인 화합물.
  59. 제54항에 있어서, L이 CH(R66)R60R68인 화합물.
  60. 제45항에 있어서, 화학식 (G)의 화합물.
    <화학식 G>
  61. 제45항에 있어서, 화학식 (H)의 화합물.
    <화학식 H>
  62. 제45항에 있어서,
    (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸]-4-일카르보닐]-N'-(4-페녹시페닐술포닐)히드라지드,
    (1S)-N-[4-[1-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-2-일카르보닐]-N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)히드라지드,
    (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-(4-페닐페닐아세틸)히드라지드,
    (1S)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸]-4-일카르보닐]-N'-[3-(4-피리디닐메톡시)벤조일]히드라지드,
    N-[2-(2-클로로페녹시메틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]-N'-[2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    N-[2-[3-(4-클로로페닐술포닐메틸)티엔-2-일]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    (1S,2'RS)-N-[2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[2'-(4-페닐페닐아세틸)-4-메틸펜타노일]히드라지드,
    N-[2-(3-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    (1RS)-N-[2-[1-(4-페닐페닐)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-[2-(N-메틸-N-(4-페닐페닐)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-(4-페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    N-[2-(4-페닐페닐벤질)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-(N-벤질옥시카르보닐-L-류시닐)-N'-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-류시닐)-N'-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드,
    N-[2-[N-(2-메틸프로필)-N-페닐아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드, 및
    N-[2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]히드라지드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  63. 제1항에 따른 화합물 및 약제학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  64. 제1항에 따른 화합물 유효량을 시스테인 프로테아제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 시스테인 프로테아제의 억제 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 방법.
  66. 제1항에 따른 화합물 유효량을 골 손실을 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 골 손실을 억제하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 질병이 골다공증인 방법.
  68. 제66항에 있어서, 상기 질병이 치근막염인 방법.
  69. 제66항에 있어서, 상기 질병이 치은염인 방법.
  70. 제1항에 따른 화합물 유효량을 과도한 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 과도한 연골 또는 매트릭스 분해를 억제하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 질병이 골관절염인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 질병이 류머티스성 관절염인 방법.
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