CZ380999A3

CZ380999A3 - Inhibitory proteáz

Info

Publication number: CZ380999A3
Application number: CZ19993809A
Authority: CZ
Inventors: Stacie Marie Halbert; Evelyne Michaud; Scott Kevin Thompson; Daniel Frank Veber
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1998-04-29
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Sloučeniny vzorce (I), které inhibují proteázy včetně cathepsinu K, farmaceutické kompozice těchto sloučenin vhodné k ošetření chorob charakterizovaných úbytkem kosti nebo degradací chrupavek nebo matric, které zahrnují osteoporosu; chorob dásní, které zahrnují zánět dásní a periodontitidu; arthritidu, přesněji osteoarthritidu a revmatickou arthritidu, Pagetovu chorobu, hyperkacemii nebo zhoubné bujení; a také metabolické choroby kostí.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká obecně heterocyklketohydrazidových proteázových inhibitorů, zvláště inhibitorů cysteinových a serinových proteáz, zvláště sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy, zvláště dále sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy nadskupiny papainu, zvláště těch sloučenin, které inhibují cathepsin K. Tyto sloučeniny jsou zvláště vhodné pro ošetření chorob, ve kterých jsou zapojeny cysteinové proteázy, zvláště chorob spojených s přílišnými úbytky kostí nebo chrupavek, například osteoporosy, periodontitidy a arthritidy.

Dosavadní stav techniky

Kost sestává z proteinové matrice, ve které jsou zakomponovány krystaly hydroxyapatitu ve tvaru kuželu nebo destiček. Kolagen typu I představuje hlavní strukturální protein kosti obsahující přibližně 90 % strukturálního proteinu. Zbývajících 10 % matrice se skládá z množství nekolagenových proteinů, včetně osteokalcinu, proteoglykanů, osteopontinu, osteonektinu, thrombospondinu, fibronektinu a kostního sialoproteinu. Kosterní kosti podstupují během života remodelování v určitých místech. Tato místa nebo remodelační jednotky podstupují cyklus sestávající z fáze resorpce kosti následované fází náhrady kosti.

Resorpce kosti je prováděna osteoklasty, což jsou vícejaderné buňky hematopoietického původu. Osteoklasty se nalepí na povrch kosti a tvoří neprodyšné zóny, načež následuje rozsáhlé zvlnění membrány na jejich hrotovém (to je ·· ·· • · · * ♦ · · · resorpčním) povrchu. To vytváří uzavřené extracelulámí úseky na povrchu kosti, které jsou okyselovány protonovými pumpami ve zvlněné membráně a do kterých osteoklasty vylučují proteolytické enzymy. Nízké pH úseku napomáhá rozpouštění hydroxyapatitových krystalů na povrchu kosti, zatímco proteolytické enzymy rozkládají proteinovou matrici. Tímto způsobem se vytváří resorpční lakuna nebo jizva. Na konci této fáze cyklu osteoblasty pokládají novou proteinovou matrici, která je následně mineralizována. U některých chorobných stavů, jako je osteoporóza a Pagetova choroba, je narušena normální rovnováha mezi resorpcí a tvorbou kostí a dochází k úbytku kosti při každém cyklu. Nakonec to vede k oslabení kosti a může to mít za následek zvýšené riziko fraktury při minimálním traumatu.

Několik publikovaných studií ukázalo, že inhibitory cysteinových proteáz jsou účinné při inhibování kostní resorpce zprostředkované osteoklasty a ukazují na zásadní roli cysteinových proteáz při resorpci kostí. Například Delaisse a kol., Biochem. J., 1980, 192, 365, popisuje série proteázových inhibitorů v systému myší kostní kultury a naznačuje, že inhibitory cysteinových proteáz (například leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN2) předchází kostní resorpci, zatímco inhibitory serinových proteáz byly neúčinné. Delaisse a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441, popisuje, že E-64 a leupeptin jsou také účinné při prevenci kostní resorpce in vivo měřeno akutními změnami u sérového kalcia u krys na dietě chudé na vápník. Lerner a kol., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433, popisuje, že cystatin, endogenní inhibitor cysteinové proteázy, inhibuje kostní resorpci stimulovanou PTH u myší calvariae. Jiné studie, jako v Delaisse a kol., Bone, 1987, 8, 305, Hill a kol., J. Cell, Biochem., 1994, 56, 118, a Everts a kol., J. Cell. Physiol., • » β · • ·

1992, 150, 221, také ukazují korelaci mezi inhibici aktivity cysteinové proteázy a kostní resorpcí. Tezuka a kol., J.

Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka a kol., Biochem.

Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 a Shi a kol., FEBS Lett., 1995, 357, 129 popisují, že za normálních podmínek je cathepsin K (který byl též nazýván cathepsin O), cysteinová proteáza, hojně exprimován v osteoklastech a může být hlavní cysteinovou proteázou přítomnou v těchto buňkách.

Hojná selektivní exprese cathepsinu K v osteoklastech zřejmě naznačuje, že tento enzym má zásadní význam pro kostní resorpci. Selektivní inhibice cathepsinu K může poskytnout účinnou léčbu chorob souvisejících s přílišnou ztrátou kostní hmoty, které zahrnují, ale nejsou omezeny na choroby, jako je osteoporóza, Pagetova choroba, hyperkalcemie zhoubného bujení a metabolické choroby kostí. Bylo dokázáno, že hladiny cathepsinu K jsou zvýšeny v chondroklastech osteoarthritického synovia. Selektivní inhibice cathepsinu K může být také užitečná pro léčení chorob přílišné degradace chrupavky nebo matrice, které zahrnují, ale nejsou limitovány na osteoarthritidu a revmatickou arthritidu. Metastatické neoplastické buňky také obvykle exprimují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní matrici. Selektivní inhibice cathepsinu K může být také užitečná při léčbě některých neoplastických chorob.

Palmer a kol., J. Med. Chem., 1995, 38, 3193, popisuje určité vinylsulfony, které ireverzibilně inhibují cysteinové proteázy, jako jsou cathepsiny B, L, S, 02 a cruzain. Jiné třídy sloučenin, jako jsou aldehydy, nitrily, a-ketokarbonylové sloučeniny, halogenmethylketony, diazomethylketony, (acyloxy)methylketony, ketomethylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny, jsou také uváděny jako inhibitory cysteinových proteáz. Syntéza azatidů (polyacylhydrazidů) jako náhražky peptidů byla v poslední době popsána v Han a Janda, J. Am. Chem. Soc.

1996, 118, 2539.

Syntéza N-fenyl-N'-(2-fenyloxazol-4-ylkarbonyl) hydrazidu, stejně jako jeho N-(2,4-dinitrofenyl)ového derivátu, jsou popsány v Afridi, A. a kol. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1976, 3, 315 - 20. Benko, A., a kol., Justus Liebigs Ann. Chem., 1968, 717, 148 - 53 popisuje přípravu N(4-ethoxykarbonylthiazol-2-yl)-Ν'-[2-(4-pyridinyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu.

Strukturálně odlišné variety inhibitorů cysteinových proteáz tak byly popsány. Avšak tyto nové inhibitory nejsou považovány za vhodné pro použití jako léčiva u zvířat a lidí, neboť mají řadu nedostatků. Tyto nedostatky zahrnují nedostatek selektivity, cytotoxicitu, špatnou rozpustnost a příliš rychlé vymizení z plazmy. Existuje proto potřeba metod léčení chorob způsobených patologickými hladinami proteáz, zvláště cysteinových proteáz včetně cathepsinů, zvláště cathepsinů K, a potřeba nových sloučenin inhibitorů použitelných v těchto metodách.

Nyní byla objevena nová třída heterocyklketohydrazidových sloučenin, které jsou inhibitory proteáz, zvláště cathepsinů K.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je poskytnutí heterocyklketohydrazidových inhibitorů proteáz, zvláště inhibitorů cysteinových a serinových proteáz, zvláště takových sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy, dále takových sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy papainové nadskupiny, zvláště sloučenin, které inhibují ♦ ·

C' · cysteinové proteázy cathepsiové skupiny, konkrétněji takových sloučenin, které inhibují cathepsin K, a které jsou vhodné pro léčení chorob, které mohou být terapeuticky ovlivněny změnou aktivity těchto proteáz.

V tomto smyslu jako první aspekt vynález poskytuje sloučeninu vzorce I.

Jako další aspekt vynález poskytuje farmaceutickou kompozici zahrnující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.

Jako další -aspekt tento vynález poskytuje meziprodukty vhodné k přípravě sloučenin vzorce I.

V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsoby léčení, ve kterých mohou být patologické projevy choroby terapeuticky modifikovány inhibici proteáz, zvláště cysteinových a serinových proteáz, výhodně cysteinových proteáz, výhodněji cysteinových proteáz papainové nadskupiny, výhodněji cysteinových proteáz cathepsinové skupiny, nejvýhodněji cathepsinu K.

Sloučenina podle tohoto vynálezu je zvláště vhodná pro léčení chorob charakterizovaných úbytkem kostí, jako je osteoporóza, choroby dásní (gingivální), jako je zánět dásní (gingivitita) a periodontitida, nebo přílišné degradace chrupavek nebo matric, jako je osteoarthritida a revmatická arthritida.

Detailní popis vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:

• ·

L

I

L je C₂-₆alkyl, Ar-C₀-₆alkyl, Het-C₀-₆alkyl, CH(R⁴)NR⁵R⁶, CH(R⁴)Ar, CH(R⁴)OAr' nebo NR⁴R⁷;

Ar je fenyl nebo naftyl, případně nezávisle substituované jednou nebo více skupinami Ph-Co-6alkyl, Het-Co-6alkyl, Ci-galkyl, Ci_6alkoxy, Ph-C₀-6alkoxy, Het-C₀-₆alkoxy, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹, 0 (CH2) i-6NR⁸R⁹, CO2R' nebo halogenem. Dvě Ci_6alkylové skupiny mohou být spojeny za vzniku 5 až 7 členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Ar kruh. Ph může být případně substituován jedním nebo více Ci-galkyly, Ci_₆alkoxylovými skupinami, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹, O (CH2) i_6NR⁸R⁹, CO2R' nebo halogenem.

Ar' je fenyl nebo naftyl, případně nezávisle substituované jednou nebo více skupinami Ph-Co-ealkyl, Het-Co-galkyl, Ci-6alkyl, Οχ-galkoxy, Ph-Co-6alkoxy, Het-C₀_₆alkoxy, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹, O (CH2) i-6NR⁸R⁹ nebo halogenem. Ph může být případně substituován jedním nebo více Ci_6alkyly, Ci-6alkoxylovými skupinami, OH, (CH₂) i_₆NR⁸R⁹, O (CH₂) i_6NR⁸R⁹,

CO₂R' nebo halogenem. Dvě Ci-galkylové skupiny mohou být spojeny za vzniku 5 až 7 členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Ar' kruh.

Termín „Het” znamená stabilní 5- až 7- členný monocyklický nebo stabilní 7- až 10- členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který sestává z atomů uhlíku a od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S a kde atomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být kvarternizován, a zahrnují jakoukoli bicyklickou skupinu, u které jakýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů je napojen na benzenový kruh. Heterocyklický kruh může být napojen na jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku, což má za následek tvorbu stabilní struktury a může být případně substituován jednou nebo dvěma jednotkami vybranými ze skupiny sestávající z Ph-Co-6slkylu, Het-Co-6alkylu, Ci_6alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, Ph-Co-₆alkoxyskupiny, Het-Co-6alkoxyskupiny, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹, 0 (CH2) i-6NR⁸R⁹, CO2R'. Dvě Ci-₆alkylové skupiny mohou být spojeny za vzniku 5- až 7- členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Het kruh. Ph může být případně substituován jedním nebo více Ci_6alkyly, Ci_6alkoxyskupinami, OH, (CH₂) i-6NR⁸R⁹, 0 (CH2) i-6NR⁸R⁹, CO2R' nebo halogenem. Výhodně jsou tyto heterocykly vybrány ze skupiny zahrnující piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, tetrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, thiadiazolyl a oxadiazolylové kruhy.

W je C(0) nebo S0₂;

X, Y a Z jsou nezávisle N, 0, S nebo CR¹⁰, za předpokladu, že alespoň dva z X, Y a Z jsou heteroatomy a alespoň jeden z X, Y a Z je N, nebo jeden z X, Y a Z je C=N, ··· ·

C=C nebo N=N a druhé dva jsou CR¹⁰ nebo N, dále za předpokladu, že alespoň dva z X, Y a Z jsou N;

— označuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu v pětičlenném heterocyklu;

R', R¹, R², R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² jsou nezávisle H, Ci-6alkyl, 02-galkenyl, Ar-Co-6alkyl nebo Het-Co-6alkyl;

R³ je C₃-₆alkyl, Ar, Het, CH(R¹¹)Ar, CH(Rⁿ)OAr, NR¹¹R¹²,

CH (R^u) NR¹²R¹³; nebo

R⁴, R¹¹ a R¹⁵ jsou nezávisle H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C₃-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C₀-6alkyl nebo Het-Co-₆alkyl;

R⁷ je Ci_6alkyl, Ci_6alkenyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyi, Ar-Co-6alkyl nebo Het-Co-6alkyl; R⁴ a R⁷ mohou být spojeny za vzniku 3 až 7 členného monocyklického nebo 7- až 10- členného bicyklického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, případně nezávisle substituovaného 1 až 4 Ci-6alkyly, Ar-Co-6alkyly, Het-C0-6alkyly, Cx-^alkoxyly, Ar-C₀-₆alkoxyly; Het-Co-6alkoxyly, OH, (0¾) i-6NR⁸R⁹ nebo O (CH₂) i-eNR⁸R⁹;

R⁶ a R¹³ jsou R¹⁴, R¹⁴C(0), R¹⁴C(S), R¹⁴OC(O) nebo R¹⁴OC (0) NR⁹CH (R¹⁵) (CO) ; a

R¹⁴ je Cx-galkyl, C₂-6alkenyl, Ar-Co-6alkyl nebo Het-C₀ ₆alkyl.

Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde Z = Ν, X = S a Y = CH (thiazolo). Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde W je C(0). Ještě více výhodné jsou ty sloučeniny, kde R¹ a R² jsou

H.

BBBHí ·· • · • 9

Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R³ je:

kde

R¹⁶ je H nebo Ci-galkyl, výhodně H nebo Me;

R¹⁷ je Ci-ealkyl, C₂-6alkenyl a C₃-iicykloalkyl-Ci_₆alkyl, výhodně n-propyl, isopropyl, isopentyl, terc.butylmethyl, cyklopropylmethyl, isobutyl, n-butyl nebo allyl; a

R¹⁸ je C₃-6alkyl, OC₃-₆alkyl, Ar, Het, 0(CH₂)o-3Ar nebo

O (CH₂) o-3Het, výhodně 2-pyridinylmethoxyskupina, 3pyridinylmethoxyskupina, 4-pyridinylmethoxyskupína, terč.butoxyskupina, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl,

2-pyrazinyl, 4-terč.butoxykarbonylbenzyloxyskupina,

4- karboxybenzyloxyskupina, 3-terc.butoxykarbonylbenzyloxyskupina, 3-karboxybenzyloxyskupina, 2-methyl-3pyridinylmethoxyskupina, β-methy1-3-pyridinylmethoxyskupina, benzyloxyskupina, 2-chinolino, 3-chinolino, 4-chinolino,

5- chinolino, 6-chinolino, 7-chinolino, 8-chinolino,

1- ísochinolino, 3-isochinolinoskupina, piperidinyl,

4-methylpiperidinyl, 4-methylimidazol-5-yl, N-benzylpyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, l-benzyl-5methylimidazol-4-yl, 1-piperazinyl; 3-(2-pyridyl)benzyl,

2- methyl-3-pyridinyl, 2-methyl-4-pyridinyl, 6-methyl-3pyridinyl, 4-dimethylaminobenzyloxyskupina,

4- (4-morfolinomethyl)fenyl, 5-hydroxymethylimidazol-4-yl,

5- butyl-2-pyridinyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl,

2-(1,8-naftylidinyl) nebo 3,4-dimethoxyfenyl.

Ještě více výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde

Z = N, X = S a Y = CH. (thiazolo) , W je C(O), R¹ a R² jsou H, a kde L je 4-(cis-2,6-dimethyl)-4-morfolinyl, N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino, 4-methyl-lnaftyl, N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino, 1-naftyl,

5-acenaftyl, N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino,

N,N-bis-(2-methylpropyl)amino,

1- (1,2,3,4-tetrahydrochinolino, N-cyklopropylmethyl-Npropylamino, N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino, 2-methoxy-lnaftyl, 2-benzyloxyfenyl, 2-benzyloxy-l-naftyl,

9-fenanthrenyl, 9-anthracenyl, fenyl,

- (4-terč.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl,

2- (4-karboxybenzyloxy)fenyl, N-cyklopropylamino, 8-chinolino N,N-bis-(cyklopropylmethyl)amino,

- (2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl nebo

1- (N-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutyl.

Následující sloučeniny jsou zvláště výhodná provedení tohoto vynálezu:

N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] Ν'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]

Ν'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

····

Ν- [2—(1-naftyl) thiazo.l-4-ylkarbonyl] -Ν' - [N- (3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2—(5-acenaftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N- (4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

9»·

·· »9 • 9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9

N-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-[1(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpent-4-enoyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl] -N' -[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cykloprópylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid;

N-[N-(2-methylpropyl)-N-{3—fenylfenyl)karbamoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[4-methy1-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(2-methoxy-1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[4-methyl-2(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxy-1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

• · · ·

N-[2-(9-fenanthrenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N- (4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(9-anthracenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N- (4pyridinylmethóxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] -N' [-terč.butoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(L-leucinyl)]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(3pyridinylmethoxýkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[N,N-bis-(2-methylpropyl)karbamoyl]-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(2-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[2-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[2-(4-karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbony1]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

N-[N-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]N'-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino] thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[N-(4-karboxybenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[2-(4terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[2-(4karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'- [2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl]-N'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methyl3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]Ν'-[N-(6-methyl~3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

·· ·· > · · 4

I · · « > · · 4 » · · 4

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-()-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[N-(3-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]N ' -[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)L-leucinyl]hydrazid;

N-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-Lleucinyl) hydrazid;

N-[N-(3-karboxybenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-chinolinoyl)L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methylpiperidinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-chinolinoyl)L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(5-chinolinoyl)L-leucinyl]hydrazid;

·· · ·

Ν-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν' -[Ν-(7-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[N-(1-isochinolinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbony1)-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyl-L-prolinyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl) thiazol-4 ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(l-benzyl-5-methylimidazol-4-ylkarbonyl)-L-leucinyl]-N' [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(3-methylisonikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[4-methyl-2-(3-fenoxy)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(2-benzoxazolyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]-Ν'-[2-[N,N-bis-(2methylpropyl)amino]oxazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

• 4 · 9

4

9 4

4

49

9

4 • 4 44

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(1piperazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[4-methyl-2-(4-fenoxy)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cykloprópyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(8-chinolinyl)thiazol 4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4 ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N- (3-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

«t

• c ** « · · 1 * c · · • · · <· ···

N- [2- (1-naftyl) thiazol-4-ylkarbonyl] -Ν'- [N- (3- (2pyridyl)fenylacetyl]-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-(N-pikolinyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbony1-L-leuciny1-N'-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-methylisonikotinoyl) -Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-(N-methyl-L-prolinyl-L-leucinyl)]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinyl)-N'-[2-(1-naftyl)thiazol 4-ylkarbonyl]hydrazid;

• · · • ·

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[Ν-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbony1-L-norleuciny1)-N'-[2 - (1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(4-dimethylaminomethylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbony1-L-norvaliny1)-N'-[2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

Ν-[N-[4-(4-morfolinomethyl)benzoyl]-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(2-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-Čína ftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν- [N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-Čína f tyl) thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-b-terc.butoxykarbonyl-L-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamíno)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bterc.butylalany1]hydrazid;

Ν- [N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-allylglycinyl]-N'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]hydrazid;

Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

• · · · • · • · 4 · 4 4 4 • 4 «44 44 t*

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-L-bterc . butylalanyl ) hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-Lallylglycinyl)hydrazid;

N- [2- (1-naftyl) t.hiazol-4-ylkarbonyl] -Ν'- (N-pikolinoyl-L-bcyklopropylalanyl)hydrazid;

N-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-L-b-terc.butylalanyl)hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-bterc .butylalanyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropyImethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

····· ·· · ·· • · · ···» « · · • · » · · ··· • · · · · · · · · · • · ··· ··· ··· · · · ··· ··

N-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-allylglycinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-I allylglycinyl]hydrazid;

N -[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]- N'-[N-(2-chinolinoyl) L-b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(1-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(7-chinolinoyl)-L b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbony1]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbony1)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]- Ν'-[N- (3-isochinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2-(1 naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-Lnorleucinyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L • · · · » · 0 I

I 0 · 4 norleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(1-isochinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-cyklopropyl-N(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(7-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N- (N-(1-isochinolínoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-y1karbony1]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-norleucinyl]-N'-[2-(lnaftyl)thiazol-4-ylkarbony1]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(7-chinolinoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

N-[N-(1-isochinolinoyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2-(123 • · to to to ♦ · · · •·· · toto ·«· ·· «· naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(5-hydroxymethylimidazol-4-ylkarbonyl)-L-b cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8chinolinoyl)glycinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-Lnorvalinyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6methylnikotinoyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-methylimidazol

5-ylkarbonyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(1isochinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3isochinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

(1S,1'S)-N,N'-bis-[4-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazo1-2-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-bterc.butylalany1]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(1-isochinolinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[N-(5-butylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylpikolinoyl)-L-bterc.butylalanyl] hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bterc. butylalanyl] -N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4• · · 9 • 9 • ·

- 25 !» 9

ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] -N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] -Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)- L-bterc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N, N'-bis-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-[2- (1,8-naftyridinoyl)]-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4yikarbonyl]-Ν'- [N-(3,4-difluorbenzoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[N-(5-butylpikolinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)-L-leucinyl]hydrazid

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N- (3,4-difluorbenzoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4• 9 · ·

ylkarbonyl]-Ν'-[Ν-(3,4-dimethoxybenzoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

Ν- [N-(5-butylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid; a

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(6-methylpikolinoyl)-L-bterc. butylalanyl]hydrazid.

Nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N ' - [N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2—(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2—(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2—(5-acenaftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

- 27 ····

Ν-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4yikarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

Ν-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-[1(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

·· ·

Ν- [2-(2-benzyloxy-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[Ν-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

Ν-[2-[Ν,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[ N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-(9-fenanthrenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'(-terč.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid;

N- [2-[N, N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-[2-[N,N-bis - (2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

N-[2-[2-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl)]hydrazid;

N-[2-[2-(4-karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N- (4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

Ν- [N-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]N' - [2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[4-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

Ν- [N-(4-karboxybenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν- [N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- (N-benzyloxykarbony1-L-leucinyl)-N'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

··· ·

Ν-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N- (2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl]-Ν'-[2-[N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl] -Ν'-[N-(6-methyl 3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methyl 3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N ' -[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N'-[N-()-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N- (2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[N-(3-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]-N ' [2- (N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

·· · 99 99 « ♦ 99 9 9 9 9 • · · · 9 9 9

Ν-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[Ν-(8-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

Ν-[Ν-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl·]-Ν' -[2 (1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-Lleucinyl)hydrazid;

Ν-[N-(3-karboxybenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] -N'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4methylpiperidinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(5-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(β-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

Ν-[N-(1-isochinolinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-leucinyl] -N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

- 31 - .

• ·· ·

N- [N-(l-benzyl-5-methylimidazol-4-ylkarbonyl)-L-leucinyl]-N' [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [N-(3-methýlisonikotinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- (N-benzyloxykarbony1-L-leucinyl]-N'-[2-[N,N-bis-(2methylpropyl)amino]oxazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbony1] -N' -[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(1piperazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N ' - [N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbony1]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L-leucinyl] hydrazid;

N-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(8-chinolinyl)thiazol 4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(3-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(6-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

····

Ν- [2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N ' - [N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-terč.butylalanyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazo1-4-ylkarbonyl]-N'-[N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-(N-pikolinyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-N' - [2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-methylisonikotinoyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4yl karbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N' - [N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N ' -[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'- [N-(7-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

··*« • 4 • 4 · ·· · • 4 ·« • · · · • · 4 · • · · · 4

4 4 · • · 44

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N' -[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis- (cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-(N-methyl-L-prolinyl-L-leucinyl)]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol 4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbony1-L-isoleucinyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucinyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [N-(4-dimethylaminomethylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N' [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinyl)-N'-[2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'- [N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[N-[4-(4-morfolinomethyl)benzoyl]-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- (N-b-terc.butoxykarbonyl-L-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-allylglycinyl]-N'- [2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

• «ftft

N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bterc. butylalanyl]hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl]-L-bterc .butylalanyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-Lallylglycinyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-L-bcyklopropylalanyl)hydrazid;

N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]N' -[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyi)-L b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-b-terc.butylalanyl)hydrazid;

N- (N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

Ν- [2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

Ν-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-allylglycinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L allylglycinyl]hydrazid;

N -[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]- Ν'-[N-(2-chinolinoyl)

L-b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

Ν-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(1-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbony1]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]- N'- [N-(3-isochinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-norleucinyl]-N'-[2-(1 naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

•

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-Lnorleucinyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbony1]-N'- [N-(1-isochinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N- (6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N- [N-(1-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-norleucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

N-[N-(1-isochinolinoyl)-L-norleucinyl]—N' — [2 —(1 — naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N- (5-hydroxymethylimidazol-4-ylkarbonyl)-L-b cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbony]]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl ]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bterc .butylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N- (2-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)glycinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-Lnorvalinyl)hydrazid;

N—[2 —(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6methylnikotinoyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-methylimidazol 5-ylkarbonyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]-Ν'-[N-(1isochinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]-N'-[N-(3isochinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazid;

(1S, 1'S)-N,N'-bis-[4-[1-(N-benzyioxykarbonyiamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyi]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(1-isochinolinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[N-(5-butylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylpikolinoyl)-L-bterc .butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbony1]-N'-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(239

pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N- [N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bterc. butylalanyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N- [N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] -N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-bcyklopropylalanyl ] -N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bterc . butylalanyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N, N'-bis-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-[2-(1,8-naftyridinoyl)]-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3,4-difluorbenzoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N- [2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)-L-leucinyl]hydrazid N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-440

444 4 ♦· 4 44 44

4 4444 4···

4 444 4444

4 444 44444 4 ··· 4444

4444 44 444 44 44 ylkarbonyl]-N'-[N-(3,4-difluorbenzoyl)-L-bterc .butylalanyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N- [N-(5-butylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid; a

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(β-methylpikolinoyl)-L-bterc . butylalanyl]hydrazid.

Definice

Tento vynález zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a prodrogy sloučenin podle tohoto vynálezu. Prodrogy jsou jakékoli kovalentně vázané sloučeniny, které uvolňuji aktivní základní drogu vzorce I in vivo. Jestliže je ve sloučenině podle tohoto vynálezu přítomno chirální centrum nebo jakákoli forma izomerního centra, všechny formy takového izomeru nebo izomerů včetně enantiomerů a diastereomerů jsou zde zahrnuty. Vynalezené sloučeniny obsahující chirální centrum mohou být použity jako racemická směs, směs obohacená o enantiomer, nebo racemická směs může být separována za použití dobře známých metod a jednotlivé enantiomery mohou být použity samostatně. V případech, kdy sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby uhlík - uhlík, patří do rozsahu vynálezu jak cis (Z), tak trans (E) izomer. V případech, kdy sloučeniny mohou existovat v tautomerních formách, jako jsou keto-enol tautomery, patří do rozsahu vynálezu všechny tautomerní formy ať už existují v rovnováze nebo jedna z forem převládá.

··· ·

Význam jakéhokoli substituentu při jakémkoli výskytu ve vzorci I nebo v jakémkoli jeho podvzorci je nezávislý ve svém významu nebo jakémkoli jiném významu substituentu při jakémkoli jiném výskytu, pokud není uvedeno jinak.

K popsání sloučenin podle vynálezu je obecně použito zkratek a symbolů běžně používaných u peptidů a v oblasti chemie. Obecně se řídí zkratky aminokyselin nomenklaturou „IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature jak je popsána v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984). Pojem „aminokyselina, jak je ho zde použit, se týká D- nebo Lizomerů alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.

Zde použitý termín „Ci-₆ulkyl má zahrnovat substituovaný a nesubstituovaný methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické izomery. Jakákoli Ci_6alkylová skupina může být připadne substituovaná nezávisle jedním nebo dvěma halogeny, SR', OR', N(R')₂, C(O)N(R')₂, karbamoylem nebo Ci_₄alkylem, kde R' je Ci-₆alkyl. Coalkyl znamená, že v jednotce není přítomna žádná alkylová skupina. Termín Ar-C_oalkyl se tak rovná termínu Ar.

Zde použitý termín „C₃-ncykloalkyl je zvolen tak, aby zahrnul substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, cyklononan, cyklodekan, cykloundekan. Pokud je substituován, substituenty jsou stejné, jako jsou definovány výše u „Ci-₆alkylu .

Termín „C₂-₆alkenyl, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 2 až 6 uhlíky, kde jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík.

C₂-6 alkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, ísobuten a několik isomerních pentenů a hexenů. Zahrnuje jak cis, tak trans isomery.

Termín „C₂-6alkinyl znamená alkylovou skupinu s 2 až β uhlíky, kde jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena trojnou vazbou uhlík-uhlík. C₂-6alkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2-butin, 3-butin a jednoduché isomery pentinu a hexinu.

Termín „halogen znamená F, Cl, Br a I.

Termín „Ar nebo „aryl nebo „Ar' nebo „aryl' znamená fenyl nebo naftyl, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více skupinami Ph-C₀_₆alkyl, Het-C₀-6alkyl, Ci_₆alkyl, Ci_₆alkoxy, Ph-C₀_₆alkoxy, Het-C₀_₆alkoxy, OH, (CH₂) i_₆NR⁸R⁹, O(CH2)i_6NR⁸R⁹, CO2R' nebo halogeny. Dvě Ci_₆alkylové skupiny mohou být spojeny za vzniku 5- až 7- členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Ar kruh. Ph může být případně substituován jedním nebo více Ci_₆alkyly, Ci-₆alkoxylovými skupinami, OH, (CH₂) i_₆NR⁸R⁹, 0 (CH₂) i_₆NR⁸R⁹,

CO₂R' nebo halogenem.

Termín „Het nebo „heterocyklický, jak je zde použit, znamená stabilní 5- až 7- členný monocyklický nebo stabilní 7- až 10- členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který sestává z atomů uhlíku a od jednoho do tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S a kde atomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být kvarternizován, a zahrnují bicyklickou skupinu, u které jakýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů je napojen na benzenový kruh. Heterocyklický kruh může být napojen na jakýkoli heteroatom • ···· ·· · ·· 99 • · · · · · · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 9 9 99 nebo atom uhlíku, což má za následek tvorbu stabilní struktury, a může být případně substituován jednou nebo dvěma jednotkami vybranými ze skupiny sestávající z Ph-C₀_₆alkylu, Het-C₀-₆alkylu, Ci-_Salkylu, Ci-galkoxy, Ph-C₀-₆alkoxy,

Het-Co-ealkoxy, OH, (CH₂) i_₆NR⁸R⁹, 0 (CH2) i-6NR⁸R⁹, CO2R' .

Dvě Ci-galkylové skupiny mohou být spojeny za vzniku 5až 7- členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Het kruh. Ph může být případně substituován jedním nebo více Ci_6alkyly, Ci-₆alkoxylovými skupinami, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹, O(CH2)i-6NR⁸R⁹, CO2R' nebo halogenem. Příklady těchto heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolylové kruhy.

Termín „HetAr nebo „heteroaryl znamená jakoukoli heterocyklickou jednotku zahrnutou výše uvedenou definicí termínu „Het, která má aromatický charakter, například pyridin.

Je zde použito několik zkratek pro radikálové skupiny. Zkratka t-Bu se týká radikálu terciárního butylu, Boc znamená t-butyloxykarbonylový radikál, Fmoc znamená fluorenylmethoxykarbonylový radikál, Ph znamená fenylový radikál, Cbz znamená benzyloxykarbonylový radikál.

Je zde použito určitých zkratek pro činidla. EDC znamená N-ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)-karbodiimid. HOBT znamená • frfrfr frfr • · · r • · · « · fr* • ·· · • · · fr • · · 4 fr frfr · ·· frfr

1-hydroxybenzotriazol, DMF znamená dimethylformamid, BOP znamená benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino) fosfoniumhexafluorfosfát, Lawessonovo činidlo je 2,4-bis(4methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, NMM je N-methylmorfolin, TFA označuje trifluoroctovou kyselinu a THF je tetrahydrofuran.

Způsoby přípravy

Sloučeniny vzorce I, kde X = S, Y=CHaZ=Na L = NR⁴R⁷, mohou být připraveny metodami analogickými s těmi, které jsou popsány ve schématu 1.

Schéma 1

a) R⁴NH2, Py, CH2C12; b) LiAlH4, THF; c) i. C12CS, Py, CH2C12; ii. NH3, MeOH nebo I, PhCONCS, CHC13; ii. K2CO3, MeOH, H20; d) EtO2CCOCH2Br, EtOH; e) H2NNH2.H2O, EtOH; f)R³CO2H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF nebo R^UR¹²NCOC1, Et3N, CH2C12 kde W je C(O), nebo R³SO2C1, NMM, CH₂C1₂ kde W je S0₂; g) R⁴NH₂, CH₂C1₂; h) LiAlH₄, Et₂O; j) Na(OAc)₃BH, CH₂C1₂ » · ·

Chlorid kyseliny (jako je cyklopropankarbonylchlorid nebo isobutyrylchlorid) (sloučenina 1 na schématu 1) je podrobena reakci s primárním aminem (jako je anilin, cyklopropylamin, isobutylamin nebo propylamin) a pyridinem v aprotickém rozpouštědle (jako je methylenchlorid), čímž se získá sloučenina 2 (schéma 1), která se podrobuje reakci s tetrahydridohlinitanem lithným v THF, čímž se získá sloučenina 3 (schéma 1). Alternativně může být připravena sloučenina 3 (schéma 1) reakcí s aldehydem (jako je cyklopropankarboxaldehyd nebo isobutyraldehyd) (sloučenina 8 na schématu 1) s aminem (jako je cyklopropylamin) v methylenchloridu k získání sloučeniny 9 (schéma 1), která se podrobí reakci s redukčním činidlem (jako je tetrahydridohlinitan lithný v etheru nebo triacetoxyborohydrid sodný v methylenchloridu). Reakce sloučeniny 3 (schéma 1) s thiofosgenem a pyridinem v methylenchloridu, následovaná reakcí s amoniakem v methanolu poskytuje sloučeninu 4 (schéma 1). Alternativně může být sloučenina 4 (schéma 1) připravena reakcí sloučeniny 3 (schéma 1) s benzoylisothiokyanatem, následovanou reakcí meziproduktu benzoylthiomočoviny s uhličitanem draselným ve směsi methanol/voda. Sloučenina 4 (schéma 1) se podrobuje reakci s hydrátem hydrazinu v ethanolu za vzniku sloučeniny 5 (schéma 1). Reakce sloučeniny 5 (schéma 1) s karboxylovou kyselinou (jako je N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-methyl-N- (2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

4-methyl-2-(3-fenylfenyl)pent-4-enová kyselina,

4-methyl-2-(3-fenylfenyl)pentanová kyselina,

N-terc.butoxykarbonyl-L-leucin, • · • ·

Ν-(4-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-L-leucin,

N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-(4-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-L-leucin,

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanin a

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanin) a peptidovým kondenzačním reagentem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) nebo s karbamoylchloridem (jako je N, N-diisobutylkarbamoylchlorid) a triethylaminem v methylenchloridu poskytuje sloučeninu 6 (schéma 1).

Schéma 2

H

a) thiomočovina, EtOH; b) i. NaNO₂, 16% vodná HBr, ii. CuBr, 16% vodná HBr; iii. HBr (kat.), EtOH; c) ArB(OH)₂, Pd(PPh₃)₄, NaHCO₃, toluen, EtOH, H₂0; d) H₂NNH₂.H₂O, EtOH; e) R³CO₂H,

EDC.HCl, 1-HOBT, DMF kde W je C(0), nebo R³SO₂C1, NMM, CH₂C1₂kde W je SO₂ • · · ·

Sloučeniny vzorce I, kde X = S, Y - CH, Z = N a L = Ar nebo Het, se připravují analogickými způsoby jako ve schématu 2. Ethylbrompyruvat (sloučenina 1 ze schématu 2), se podrobí reakci s thiomočovinou za varu pod zpětným chladičem v ethanolu, čímž se získá sloučenina 2 (schéma 2), která se následně podrobuje reakci s dusitanem sodným a bromidem měďným v 16% vodné HBr a produkt se zahřívá v ethanolu s katalytickým množstvím HBr, čímž se získá sloučenina 3 (schéma 2). Reakce této látky s kyselinou arylboritou (jako je kyselina 2-benzyloxyfenylboritá, kyselina 1-naftylboritá, kyselina 4-methyl-l-naftylboritá, kyselina 5-acenaftylboritá, kyselina 2-methoxy-l-naftylboritá, kyselina 2-methoxymethoxy1- naftylboritá, kyselina 9-anthracenylboritá, kyselina 9-fenanthrenylboritá, kyselina

2- (4-terc.butoxykarbonylbenzyloxy)fenylboritá, kyselina 4-methoxymethoxynaftylboritá nebo kyselina 8-chinolinboritá), tetrakis(trifenylfosfin)palladiem a hydrogenuhličitanem sodným ve směsi toluen/ethanol/voda vařené pod zpětným chladičem poskytuje sloučeninu 4 (schéma 2). Reakce sloučeniny 4 (schéma 2) s hydrazinhydrátem v ethanolu poskytuje sloučeninu 5 (schéma 2), která se podrobuje reakci s karboxylovou kyselinou (jako je

N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin,

N-benzyloxykarbonyl-L-leucin,

4-methyl-2-(3-fenylfenyl)pentanová kyselina,

4-methyl-2-(3-fenoxyfenyl)pentanová kyselina,

4-methyl-2- (4-fenoxyfenyl)pentanová kyselina,

N-benzyloxykarbonyl-L-b-terc.butylalanin, • · * '· · · te • ··· · * · · • · · ··· ·

N-benzyloxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanin,

N-benzyloxykarbonyl-L-norvalin, N-benzyloxykarbonyl-Lnorleucin, N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucin,

N-(4-dimethyiaminomethylbenzyloxykarbonyl-L-leucin),

N-terc.butoxykarbonyl-L-leucin, N-(6-methyl-3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin, N-(2-methyl-3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin, N-(8-chinolinoyl)-Lleucin, N-(8-chinolinoyl)glycin, N-terc.butoxykarbonyl-Lallylgylcin, N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucin,

N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalin, N-terc.butoxykarbony1-L-b terč.butylalanin, N-terc.butoxykarbcnyl-L-bcyklopropylalanin) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) nebo s karbamoylchloridem (jako je N-isobutyl-Nfenylkarbamoylchlorid) a triethylaminem v methylenchloridu poskytuje sloučeninu 6 (schéma 2), kde W je C(0). Tam, kde W = S0₂, sloučenina 5 (schéma 2) se podrobuje reakci s odpovídajícím sulfonylchloridem, R³SO₂C1 a n-methylmorfolinem (NMM) v methylenchloridu.

Sloučeniny vzorce I, kde X = S, Y = CH a Z - N jsou připraveny analogickými způsoby jako jsou ty, které jsou popsány ve schématu 3.

Schéma 3

O • · · ·

a) i-BuOCOCl, NMM, NH₃, THF; b) Lawessonovo činidlo, THF; c) i. EtO₂CCOCH₂Br; ii. TFAA, Py, CH₂C1₂; d) H₂NNH₂.H₂O, EtOH; e) R³CO2H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF kde W je C(O), nebo R³SO2C1, NMM, CH₂C1₂ kde W je SO₂

Karboxylová kyselina (jako je N-benzyloxykarbonyl-Lleucin) (sloučenina 1 ze schématu 3) se převádí na sloučeninu 2 (schéma 3) reakcí s isobutylchloroformatem,

N-methylmorfolinem a amoniakem v THF. Sloučenina 2 (schéma 3) se podrobuje reakci s Lawessonovým činidlem v THF, čímž se získá thioamid 3 (schéma 3). Tato látka se převádí na thiazol kondenzací s ketoesterem následovanou reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové a pyridinem v.methylenchloridu, což vede ke sloučenině 4 (schéma 3), která se převádí na sloučeninu 5 (schéma 3) reakcí s hydrazinmonohydrátem. Tato látka se podrobuje reakci s karboxylovou kyselinou (jako je (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4-karboxythiazol-2-yl) -3methylbutan) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 6 (schéma 3), kde W je C(O). Tam, kde W = S0₂, sloučenina 5 (schéma 3) se podrobuje reakci s odpovídajícím sulfonylchloridem, R³SO₂C1 a n-methylmorfolinem (NMM) v methylenchloridu.

Schéma 4

a) TFA; b) R¹⁴CO₂H, EDC.HC1, 1-HOBT, DMF.

Sloučeniny vzorce I, kde X = S, Y = CH, Z = N,

R³ = CH (R¹¹) NR¹²Ri³ kde R¹³ = R¹⁴CO, se připravují způsoby analogickými těm, které jsou popsané ve schématu 4.

Sloučenina 1 (schéma 4) se podrobuje reakci s kyselinou trifluoroctovou za vzniku sloučeniny 2 (schéma 4). Tato látka se nechá zreagovat s karboxylovou kyselinou (jako je kyselina pyrazinkarboxylová, pikolinová, 2-chinolinkarboxylová,

3- chinolinkarboxylová, 4-chinolinkarboxylová,

5-chinolinkarboxylová, 6-chinolinkarboxylová,

7-chinolinkarboxylová, 8-chinolinkarboxylová,

1- isochinolinkarboxylová, 3-isochinolinkarboxylová,

N-methylpiperidinkarboxylová, 4-methylimidazol-5-karboxylová, N-benzylprolin, N-methylprolin, l-benzyl-5-methylimidazol-4karboxylová kyselina, kyselina 6-methylnikotinová, kyselina

2- methylnikotinová, kyselina 2-methylisonikotinová, kyselina

4- dimethylaminomethylbenzoová, kyselina

4-(4-morfolino)benzoová, kyselina 5-hydroxymethylimidazol-4karboxylová, kyselina 5-butylpikolinová nebo kyselina 4-fluorbenzoová) a peptidovým kondenzačním činidlem (jako je EDC.HC1/1-HOBT) v aprotickém rozpouštědle (jako je DMF) za vzniku sloučeniny 3 (schéma 4).

Použité výchozí látky jsou komerčně dostupné aminokyseliny, nebo byly připraveny rutinními metodami známými odborníkovi v oboru, které se mohou najít v běžných publikacích, jako je Compendium of Organic Synthesis Methods, sv. I - VI (Wiley-Interscience) .

Zde použité kondenzační reakce pro vytváření amidových vazeb jsou v oboru velmi dobře známé. Způsoby syntézy peptidů jsou obecně uvedeny v Bodansky a kol., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross a J. Meienhofer, THE PEPTIDES, sv. 1, 1 - 284 (1979); a J. M. Stewart a J. D. 'Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2. vyd. Pierce Chemical Co., Rockford, 111., 1984, které obecně ilustrují použité techniky a tímto se na ně odkazuje.

Metody syntézy pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu často využívají chránící skupiny k maskování reaktivních funkčních skupin nebo minimalizaci nežádoucích bočných reakcí. Tyto chránící skupiny jsou obecně popsány v Green, T. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Pojem chránící skupina aminoskupiny obecně znamená skupiny Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz a jejich deriváty známé z oboru. Způsoby protekce a deprotekce a náhrady chránící skupiny aminoskupiny jinou částí jsou dobře známé.

Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami byly připraveny standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z výchozí sloučeniny v přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Některé ze sloučenin tvoří vnitřní soli nebo zwitterionty, které mohou být přijatelné. Kationtové soli byly připraveny reakcí výchozí sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo

9··9

- 52 alkoxid, které obsahovalo vhodný kation; nebo s vhodným organickým aminem. Kationy jako je Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ a NH₄ ⁺ představují konkrétní příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Halogenidy, sírany, fosforečnany, alkanoáty (jako je acetát a trifluoracetát), benzoáty a sulfonáty (jako je mesylat) představují příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.

Vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici, která zahrnuje sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum. Sloučeniny vzorce I tak mohou být použity přivýrobě léčiva. Farmaceutické kompozice sloučenin vzorce I připravených zde popsaným způsobem mohou být formulovány jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterální podávání. Prášky mohou být rekonstituovány přídavkem vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelné nosiče před použitím. Kapalná kompozice může být pufrovaný isotonický vodný roztok. Jako příklad vhodných ředidel lze uvést normální isotonický solný roztok, standardní 5% roztok dextrozy ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Tato kompozice je zvláště vhodná pro parenterální podávání, ale může být také použita pro orální podávání nebo být obsažena v odměřené dávce v inhalátoru nebo rozprašovači pro zavádění do tělních dutin. Může být žádoucí přidat vehikula (excipienty), jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.

Alternativně mohou být tyto sloučeniny zapouzdřeny, tabletovány nebo připraveny jako emulze nebo sirup pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány k vylepšení nebo stabilizování kompozice nebo k usnadnění přípravy kompozice. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, ···» 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 stearát hořečnatý nebo stearovou kyselinu, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, solanku a vodu. Nosič může také zahrnovat látku pro zpomalení uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo s voskem. Množství pevného nosiče se bude lišit, ale výhodně bude mezi asi 20 mg až asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky jsou vyráběny následujícími obvyklými způsoby používanými ve farmacii zahrnujícími mletí, směšování, granulaci a lisování, pokud je to nutné, pro formu tablet; nebo mletí, směšování a plnění pro formu tvrdých želatinových kapslí. Pokud bude použito kapalného nosiče, přípravek bude ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takováto kapalná kompozice může být podávána přímo p. o. nebo plněna do měkké želatinové kapsle.

Pro rektální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu také kombinovány s vehikuly, jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly, a mohou být tvarovány na čípky.

Průmyslová využitelnost vynálezu

Sloučeniny vzorce I jsou užitečné jako proteázové inhibitory, zvláště jako inhibitory cysteinových a serinových proteáz, zvláště jako inhibitory cysteinových proteáz, konkrétně jako inhibitory cysteinových proteáz papainové nadskupiny, konkrétněji jako inhibitory cysteinových proteáz cathepsiové skupiny, ještě konkrétněji jako inhibitory cathepsinů K. Tento vynález také poskytuje užitečné kompozice a formulace uvedených sloučenin zahrnující farmaceutické kompozice a formulace uvedených sloučenin.

«*«« • «

♦ · • ♦

Tyto sloučeniny jsou vhodné k léčení chorob, ve kterých jsou zapojeny cysteinové proteázy zahrnující infekce pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata; stejně jako schistosomiasu, malarii, metastázy tumoru, metachromatickou leukodystrofii, svalovou dystrofii, amytrofii; a zvláště choroby, ve kterých působí cathepsin K, konkrétně choroby spojené s přílišným úbytkem kostní hmoty a chrupavek zahrnující osteoporosu, choroby dásní včetně zánětu dásní (gingivitida) a periodontitidy, arthritidu, konkrétněji osteoarthritidu a revmatickou arthritidu, Pagetovu chorobu; zhoubnou hyperkalcemii a metabolické choroby kostí.

Metastatické neoplastické buňky také typicky exprimují vysoké úrovně proteolytických enzymů, které degradují okolní matricí a tak určité nádorové a metastatické neoplasie mohou být účinně ošetřeny sloučeninami podle tohoto vynálezu.

Tento vynález také poskytuje metody léčby chorob způsobených patologickými hladinami proteáz, zvláště cysteinových a serinových protéz, zvláště cysteinových proteáz, konkrétně cysteinových proteáz papainové nadskupiny, konkrétněji cysteinových proteáz cathepsinové skupiny. Tyto metody zahrnují v případě potřeby podávání účinného množství sloučeniny nebo kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu živočichovi, zvláště savci, nejvýhodněji člověku. Tento vynález zvláště poskytuje metody léčení chorob způsobených patologickými hodnotami koncentrací cathepsinu K, přičemž metody zahrnují podávání účinného množství inhibitoru cathepsinu K včetně sloučeniny nebo kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu v případě potřeby živočichovi, zvláště savci, nejvýhodněji člověku. Odborníkovi v oboru je známo, že pojem „účinné množství znamená takové množství sloučeniny nebo kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu, které je

dostatečné k zmírnění nebo vyléčení klinicky nežádoucích projevů choroby (například zkřehnutí a zeslabení kostí při osteoporose) způsobených uvedenými patologickými hladinami cílového enzymu, například cathepsinu K, inhibici tohoto enzymu. Tento vynález zvláště poskytuje metody léčení chorob, do kterých jsou zapojeny cysteinové proteázy, kde choroby zahrnují infekce pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata; stejně jako schistosomiasu, malarii, metastázy tumoru, metachromatickou leukodystrofii, svalovou dystrofii, amytrofíi; a zvláště choroby, ve kterých je zapojen cathepsin K, konkrétně choroby spojené s přílišným úbytkem kostní hmoty a chrupavek zahrnující osteoporosu, choroby dásní včetně zánětu dásní a periodontitidy, arthritidu, konkrétněji osteoarthritidu a revmatickou arthritidu, Pagetovu chorobu; zhoubnou hyperkalcemii a metabolické choroby kostí.

Tento vynález dále poskytuje způsob léčby osteoporosy nebo inhibice úbytku kostní hmoty, který zahrnuje vnitřní podávání v případě potřeby účinného množství sloučeniny nebo kombinace sloučenin vzorce I živočichovi, zvláště savci, výhodně člověku, a to samostatně nebo v kombinaci s jinými inhibitory kostní resorpce, jako jsou bisfosfonáty (jako je allendronat), hormony pro tuto terapii, anti-estrogeny nebo kalcitonin. Navíc k prevenci úbytku kostní hmoty nebo k jejímu zvýšení může být použito léčení sloučeninou podle tohoto vynálezu a anabolickým činidlem, jako je kostní morfogenický protein, (bone morphogenic protein), iproflavon.

Pro akutní terapii se dává přednost parenterálnímu podávání sloučeniny vzorce I. Intravenózní infuze sloučeniny v 5% dextróze ve vodě nebo normálním fyziologickém roztoku nebo podobných kompozicích s vhodnými vehikuly je

Μ * ·· ··

9 ·9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 9

9 9 « 9 9 9 • 9 9·· ·· *9 nejúčinnější, přestože intramuskulární injekce (bolusové injekce) jsou také vhodné. Typicky budou parenterální dávky mezi asi 0,01 až asi 100 mg/kg; výhodně mezi 0,1 a 20 mg/kg, tak, aby se udržela koncentrace léčiva v plazmě na hodnotě účinné k inhibici cathepsinu K. Sloučeniny jsou podávány jednou až čtyři krát denně v koncentraci pro dosažení celkové denní dávky asi 0,4 až asi 400 mg/kg/den. Přesné množství sloučeniny podle vynálezu, které je terapeuticky účinné, a cesta nej lepšího podávání sloučeniny je snadno určitelná odborníkem v oboru porovnáním koncentrace léčiva v krvi a koncentrace požadované k prokázání terapeutického účinku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány pacientovi orálně takovým způsobem, aby koncentrace léčiva byla dostatečná pro inhibici kostní resorpce nebo k dosažení jiné zde popsané terapeutické indikace.

Typicky je farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podávána v orální dávce mezi asi 0,1 až asi 50 mg/kg způsobem odpovídajícím stavu pacienta. Výhodně je orální dávka asi 0,5 až asi 20 mg/kg.

Pokud jsou podávány sloučeniny podle tohoto vynálezu v souladu s vynálezem, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Biologické zkoušky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být testovány jedním nebo několika biologickými testy k určení koncentrace sloučeniny, která je potřebná k vykázání farmakologického účinku.

Určení proteolytické katalytické aktivity cathepsinu K

• ···· toto · toto to· ·· · · · ·· «to·· • · ··· ···* • to «toto ····«· ·· ··· *»·· • to · · ·· ··* ·· ··

Všechny zkoušky u cathepsinu K byly provedeny s lidským rekombinantním enzymem. Standardní podmínky zkoušky pro určení kinetických konstant využívaly fluorogenní peptidový substrát, typicky Cbz-Phe-Arg-AMC a byly provedeny v 100 mM octanu sodném při pH 5,5, který obsahoval 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Zásobní roztoky substrátu byly připraveny v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO s konečnou koncentrací substrátu při zkouškách 20 μΜ. Všechny vzorky obsahovaly 10 % DMSO. Nezávislými experimenty bylo zjištěno, že tyto hodnoty DMSO nemají žádný účinek na aktivitu enzymu nebo kinetické konstanty. Všechny zkoušky byly prováděny za pokojové teploty. Fluorescence produktu (excitace při 360 nm; emise při 460 nm) byla monitorována zařízením Perceptive Biosystems Cytofluor II fluorescent plate reader. Křivky vývoje produktu byly zjišťovány po 20 až 30 minutách po vzniku AMC produktu.

Studie inhibice

Potenciální inhibitory byly vyhodnoceny za použití metody využívající vývojové křivky. Zkoušky byly prováděny v přítomností variabilní koncentrace testované sloučeniny. Reakce byly iniciovány přídavkem enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Analýzy dat byly prováděny podle jedné z dvou procedur v závislosti na výskytu vývojových křivek v přítomnosti inhibitorů. Pro sloučeniny, jejichž křivky byly lineární, zdánlivé inhibiční konstanty (Ki,_app) byly vypočteny z rovnice 1 (Brandt a kol., Biochemistry,

1989, 28, 140):

v = V_mA/[K_a(l + I/Ki,_app) + A] • fcfc·· fcfc · fcfc fcfc • fc fc fcfc fcfc fcfc·· • · fcfcfc fcfcfc· fc * · · · ···*·· • fc ··· fcfcfc· ·· · · ·· fcfcfc fcfc fcfc kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí V_m, A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou K_a a I je koncentrace inhibitoru.

Pro sloučeniny, jejichž křivky vykazují klesající křivkovou charakteristiku na čase závislé inhibice byla analyzována data z individuálních sérií, která dala konstantu k_Obs podle rovnice 2:

[AMC] = v_sst + (v₀ - v_ss) [1 - exp(- k_obst)]/k_obs kde [AMC] je koncentrace produktu vytvořeného v čase t, v₀ je počáteční rychlost reakce a v_ss je konečná rychlost v ustáleném stavu. Hodnoty k_obs byly poté analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru k vytvoření zdánlivé rychlostní konstanty druhého stupně (k_obs/'koncentrace inhibitoru nebo k_obs/[I]) popisující inhibici závislou na čase. Kompletní diskuse těchto kinetických zkoušek byla podrobně popsána (Morrison a kol., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 1988, 61, 201).

Zkoušky resorpce lidských osteoklastů

Alikvotní díly suspenze buněk odvozených od osteoklastomy byly vyňaty ze zásobníku s kapalným dusíkem, ohřátý rychle na 37 °C a promyty 1 x v RPMI-1640 médiu při odstředění (100 ot./min., 5 min. při 4 °C). Médium bylo odsáto a nahrazeno myší protilátkou anti-HLA-DR, směs byla zředěna v poměru 1 : 3 v RPMI-1640 médiu a inkubována 30 minut na ledu. Suspenze buněk byla často míchána.

Buňky byl promyty 2x studeným RPMI-1640 odstředěním (1000 ot./min., 5 min. při 4 °C) a převedeny do sterilních ml odstředivkových kyvet. Počet mononukleárních buněk byl zjištěn ve vylepšené Neubauerově sčítací komoře.

Dostatek magnetických kuliček (5/mononukleární buňku) pokrytých kozím anti-myším IgG, byl vyjmut z jejich zásobníku a umístěn do 5 ml čerstvého média (které vymylo toxické azidové konzervační činidlo). Médium bylo odstraněno imobilizaci kuliček na magnet a nahrazeno čerstvým mediem.

Kuličky byly smíchány s buňkami a suspenze byla inkubována 30 minut na ledu. Suspenze byla často míchána. Buňky pokryté kuličkami byly imobilizovány na magnetu a zbylé buňky (frakce bohatá na osteoklasty) byly dekantovány do sterilní 50 ml odstředivkové kyvety. K buňkám pokrytým kuličkami bylo přidáno čerstvé médium k odstranění všech zachycených osteoklastů. Tento promývací proces byl opakován lOx. Buňky pokryté kuličkami byly odstraněny.

Osteoklasty byly sečteny v sčítací komůrce za použití nastavitelné plastické pasteurovy pipety k vnesení vzorku do komůrky. Z buněk byly vytvářeny pelety odstředěním a hustota osteoklastů byla upravena na 1,5 x 10⁴/ml v EMEM médiu doplněném 10% telecím fetálním sérem a hydrogenuhličitanem sodným o koncentraci 1,7 g/litr. Alikvotní díly po 3 ml suspenze buněk (na vzorek) byly dekantovány v 15 ml odstředivkových kyvetách. Tyto buňky byl peletovány odstředěním. Do každé kyvety byly přidány 3 ml odpovídajícího vzorku (zředěného na 50 μΜ v EMEM médiu). Zahrnuty byly také kontrolní vzorky (vehicle Controls), pozitivní kontrolní vzorky (87 MEM1 zředěný na 100 pg/ml) a izotypové kontrolní vzorky (IgG2a zředěný na 100 pg/ml). Kyvety byly inkubovány při 37 °C 30 minut.

Alikvotní díly 0,5 ml buněk byly naočkovány na sterilní zubovinové plátky v 48 jamkové destičce a byly inkubovány při 37 °C 2 hodiny. Každý vzorek byl testován souběžně čtyřikrát.

Plátky byly promyty šestkrát teplým PBS (10 ml/jamku v 6 jamkové desce) a poté umístěny do vzorku nebo kontrolního vzorku a inkubovány při 37 °C 48 hodin. Plátky byly poté promyty fosfátovou pufrovanou solankou a fixovány v 2% glutaraldehydu (v 0,2 M kakodylatu sodném) po dobu 5 minut, načež byly promyty vodou a inkubovány v pufru po dobu 5 minut při 37 °C. Plátky byly poté promyty v studené vodě a inkubovány v systému acetátový pufr/granát po dobu 5 minut při 4 °C. Přebytek pufru byl pak odsát a plátky byly vysušeny vzduchem a opláchnuty vodou.

TRAP pozitivní osteoklasty byly spočteny pod mikroskopem (bright-field microscopy) a byly odstraněny z povrchu zuboviny sonifikací. Objem jamek byl stanoven za použití konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.

Obecné metody

Nukleární magnetická resonanční spektra byla stanovena bud’ při 250 nebo při 400 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AC 400. CDC1₃ je deuteriumchloroform, DMSO-Dg je hexadeuteriumdimethylsulfoxid a CD₃OD je tetradeuteriummethanol. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm „parts per million (d) vztaženo na vnitřní standard tetramethylsilan. Zkratky u NMR jsou tyto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletů, app = zdánlivý, br = široký. J znamená NMR konstantu (NMR coupling constant) měřenou v Hz. Kontinuální infračervená spektra (IR) byla měřena na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a transformační fourierova spektra (FTIR) byla měřena na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektra byla zjišťována v transmisním modu a pozice pásů jsou uváděna jako převrácená hodnota vlnočtů (cm^-1) . Hmotová

spektra byla zjišťována buď na přístrojích VG 70 FE, PE Syx API III nebo na VG ZAB HF za použití bombardování rychlými atomy (FAB) nebo ES (elektrospray) ionizační technikou. Elementární analýzy byly provedeny za použití elementálního analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly zjišťovány na Thomas-Hooverově přístroji pro měření teploty tání a nebyly upravovány. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Pro tenkovrstevnou chromatografii bylo použito tenkovrstevných desek Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak promývací, rychlá, tak gravitační chromatografie byly prováděny na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230 - 400 mesh).

Tam, kde je to uvedeno, byly některé materiály získány od firem Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech syntézy jsou uvedené teploty ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí látky byly získány z komerčně dostupných zdrojů. Má se za to, že odborník v oboru může bez dalších pokusů využít vynález v celém rozsahu. Příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu a nemají omezující vliv. Přihlašovateli nárokované skutečnosti jsou uvedeny v nárocích na ochranu, na které se tímto odkazuje.

Příklad 1

• ·· ·· *« · · · · • · · · · • · · · ♦ · • · · · · ··· ««

Příprava N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lelucinyl]hydrazidu

a) Cis-2,6-dimethyl-4-morfolino-N-bezoylthiomočovina

Cis-2,6-dimethylmofolin (1,40 g, 12,17 mmol, 1,5 ml) byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml) a byl přidán benzoylisothiokyanat (2,0 g, 12,17 mmol, 1,75 ml). Po míchání po dobu 45 minut při pokojové teplotě byl roztok odpařen za vzniku 'titulní sloučeniny jako žluté pevné látky (3,94 g,

100 %) .

MS (ESI): 279,2 (M + H)⁺.

b) Cis-2,6-dimethyl-4-morfolinothiomočovina

Sloučenina z příkladu l(a) (3,38 g, 12,17 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (40 ml) a vodě (40 ml), byl přidán uhličitan draselný (8,4 g, 60,84 mmol) a roztok byl zahříván za varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla odpařena, znovu rozpuštěna v ethylacetátá, promyta uhličitanem sodným a vodou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována, čímž byla získána titulní sloučenina jako béžová pevná látka (1,7 g, 80 %).

MS (ESI): 174,9 (M + H)⁺.

c) Ethyl 2-(cis-2,6-dimethyl-4-mofrolino)thiazol-4 karboxylat

Sloučenina z příkladu 1(B) (1,7 g, 9,74 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (25 ml) po zahřátí. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a byl přidán ethylbrompyruvat (1,22 ml, 9,74 mmol). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem *«· · #· ·· • · · · · · · · • · * · · · a • e φ···· a • a · · a · a • a a · · · a r· minut, poté byla odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a spojené organické fáze byla promyty nasycenou solankou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena na oranžový olej . Surový produkt byl převeden přes silikagel za eluce směsí ethylacetát/hexan (1 : 8, poté 1 : 3) za vzniku titulní sloučeniny jako žluté pevné látky (2,07 g, 79 %).

MS (ESI): 271,3 (Μ + H)⁺.

d) N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

Sloučenina z příkladu l(c) (2,07 g, 7,65 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (25 ml) a byl přidána monohydrát hydrazinu (3,7 ml, 76,56 mmol). Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté byl odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (1,96 g, 100 %) .

MS (ESI): 257,2 (M + H)⁺.

e) Methylester a-isokyanato-L-leucinu

Hydrochlorid L-leucinmethylesteru (25 g, 0,14 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (450 ml), ochlazen na 0 °C a byl přidán pyridin (43,5 g, 0,55 mol. 44,5 ml), poté byl pomalu přidán 1,93 M roztok fosgenu v toluenu (0,18 mol, 92,7 ml).

Po míchání při 0 °C po dobu 2 hodin byla směs nalita do 0,5 N HC1 (1400 ml) a ledu (900 ml). Organická vrstva byla promyta 0,5 N HC1 (1400 ml) a ledem (900 ml), vadné vrstvy byly extrahovány methylenchloridem (450 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasycenou solankou (1400 ml) a ledem * ·

(900 ml), poté vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny. Zbytek byl předestilován (56 - 58 °C; 0,78 mm Hg), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (20,4 g, 86 %) .

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) d 4,04 (dd, 1H) , 3,82 (s, 3H) ,

1,92 - 1,72 (m, 1H) , 1,69 - 1,62 (m, 2H(, 0,96 (m, 2H) , 0,96 (d, 3H) , 0, 94 (d, 3H) .

f) Methylester N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

Roztok sloučeniny z příkladu l(e) (5,10 g, 29,8 mmol) a 4-pyridylkarbinolu (3,25 g, 29,8 mmol) v toluenu (30 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 24 hodin, roztok byl odpařen a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 250 g silikagelu (230 - 400 mesh) za eluce směsí ethylacetát/hexany 3 . 1, čímž byla získána titulní sloučenina (7,86 g, 94 %).

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) d 8,59 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 5,33 (d, 1H), 5,13 (s, 3H), 4,40 (dt, 1H), 3,75 (s, 3H), .

1,81 - 1,51 (m, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).

g) N- (4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1(f) (1,98 g,

7,06 mmol) v THF (7 ml) bylo přidáno 7 ml vody a poté LÍOH.H2O (3,25 mg, 7,76 mmol). Směs byla míchána 30 minut a poté odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a byla přidána 3 N HCI (2,6 ml). Roztok byl lyofilizován, čímž byla získána bílá pevná látka (2,015 g, 6,44 mmol).

MS (ESI): 267,2 (M + H)⁺.

• ·

h) N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu l(g) (104 mg, 0,39 mmol) v DMF (2,5 ml) byla přidána sloučenina z příkladu 1(d) (100 mg, 0,39 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (9,5 mg,

0,07 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (100 mg, 0,39 mmol). Po míchání při pokojové eplotě po dobu 16 hodin byl roztok rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasycenu solankou, vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (6% methanol v methylenchloridu), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (125 mg, 51 %).

MS (ESI): 505,4 (M + H)⁺.

Příklad 2

Příprava N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) N-cyklopropylaměthylisobutyramid

Triethylamin (1,53 g, 15,09 mmol, 2,1 ml) a isobutylamin (1,10 g, 15,09 mmol, 1,5 ml) byly rozpuštěny v methylenchloridu (15 ml) , ochlazeny na 0 °C a po kapkách byl přidán cyklopropankarbonylchlorid (1,58 g, 15,09 mmol,

1,4 ml). Po míchání při 0 °C po dobu jedné hodiny byla směs zředěna methylenchloridem (60 ml) a promyta NaOH (1 Μ), poté nasycenou solankou, vysušena (síranem hořečnatým), * ·

• · ··· ··· ·· « · ·· ··« 9 9 <99 přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl promyt etherem a vysušen za vzniku titulní sloučeniny jako béžové pevné látky (2,1 g, 100 %).

MS (ESI) : 141,9 (Μ + H)⁺.

b) N-cyklopropyImethylisobutylamin

K míchanému roztoku 1 M LiAlH₄ v THF (11,3 ml,

11,3 mmol) ochlazeného na 0 °C byl přidán pomalu během 20 minut k roztoku sloučeniny z příkladu 2(a) (1,595 g,

11,3 mmol) v THF (20 ml). Po dokončení přídavku byla ledová lázeň odstraněna a roztok byl zahřát na 55 °C na 30 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C a zředěna vodou (0,43 ml) a 15 % vodným NaOH (0,43 ml) a vodou (1,29 ml). Pevná látka byla odstraněna filtrací a promyta etherem, vysušena (síranem hořečnatým) a přefiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (1,15 g, .80 %) .

MS (ESI): 128,0 (M + H)⁺.

c) N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylmethylisobutylaminem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (60 mg, 31 %).

MS (ESI): 517,3 (M + H)⁺.

Příklad 3

Příprava N-[2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) Hydrobromid ethyl-2-aminothiazol-4-karboxylatu

K míchané suspenzi thiomočoviny (46,7 g, 0,614 mol) v EtOH (640 ml) byl pomalu přidán ehtylbrompyruvat (120 g, 0,614 mol, 77,2 mi). Po míchání při 45 °C 16 hodin byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu a umístěn přes noc do lednice. Směs byla přefiltrována, krystaly byly promyty chladným ethanolěm a vysušeny vzduchem za vzniku produktu jako bledě žlutých krystalů (132,74 g, 85 %).

MS (ESI): 172,9 (Μ + H)⁺.

b) Kyselina 2-bromthiazol-4-karboxylová

K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 3(a) (32,11 g,

0,127 mol) v 16 % HBr (aq) (400 ml) při 0 °C byl přidán roztok NaN0₂ (9,11 g, 0,132 mol) ve vodě (16 ml). Po míchání po dobu 35 minut byl přidán CuBr (20,6 g, 0,144 mol) a poté 16% HBr (aq) (150 ml). Směs byla zahřáta na 70 °C na 1 h a hned poté přefiltrována. Směs byla nasycena NaCl a extrahována ethylacetátem (2 x 500 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny na hnědou pevnou látku. Ta byla spojena s pevnou látkou získanou filtrací a použita bez dalšího přečištění nebo charakterizace v příštím kroku.

c) Ethyl-2-bromthiazol-4-karboxylat

Sloučenina z příkladu 1(b) byla zahřívána pod zpětným chladičem v EtOH (11) 1 h, poté byla přefiltrována. K filtrátu bylo přidáno 64 kapek 48% (aq) HBr. Po míchání při • · · ·

varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h byl roztok odpařen a znovu rozpuštěn v EtOAc (1 1). Roztok byl promyt postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (11) a solankou (1 1), vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován, odbarven na aktivním uhlí, přefiltrován přes Celit, odpařen na bledě žlutou pevnou látku (16,95 g, 56 %).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,14 (s, IH) , 4,46 (q, 2H) , 1,43 (t, 3H).

d) Kyselina 4-me.thyl-l-naftalenboritá

K míchanému roztoku l-brom-4-methylnaftalenu (1,0 g,

4,52 mmol) v THF (5 ml) při -78 °C bylo po kapkách přidáno N-butyllithium (1,8 ml, 4,52 mmol, 2,5 M v hexanu). Po míchání při -78 °C po dobu 1 h byl přidán triisopropylborat (4,52 g, 22,6 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 3 h byl roztok rozdělen mezi 3 N HCI a ethylacetát. Organická fáze byla promyta postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, poté byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována na žlutou pevnou látku, která byla promyta hexanem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (0,5 g, 59 %) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 9,5 (d, IH) , 8,58 (d, IH) , 8,14 (d, IH), 7,64 (m, 2H), 7,54 (d, IH), 2,82 (s, 3H).

e) Ethyl-2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4-karboxylat

K míchané směsi sloučeniny z příkladu l(c) (0,30 g,

1,27 mmol), sloučeniny z příkladu 1 (d) (0,355 g, 1,91 mmol) a Pd(Ph₃P)₄ (0,059 g, 0,05 mmol) v EtOH (4 ml) a toluenu (4 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (4,42 ml, 1,0 M ve vodě). Po míchání při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h

byla směs ochlazena a.rozdělena mezi 1 N HCl (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (slikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako pěnovitá pevná látka (0,257 g, 68 %) .

MS (ESI): 298,2 (Μ + H)⁺.

f) N-[2-(4-methyl-1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(d) s výjimkou náhrady ethyl-2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-karboxylatu ethyl-2-methyl-l-naftyl)thiazol-4-karboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (0,245 g, 100 %).

MS (ESI): 284,2 (M + H)⁺.

g) N-[2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(e) až l(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,122 mg, 48 %).

MS (ESI): 532,1 (M + H)⁺.

Příklad 4

Příprava N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

a) Terč. butylester N-.( 4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinu

Stejným způsobem jako v příkladu l(e) - 1(f) s výjimkou náhrady hydrochloridu methylesteru L-leucinu hydrochloridem terč.butylesteru L-leucinu v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bezbarvý olej (2,945 g, 64 %).

MS (ESI): 323,4 (Μ + H) ⁺.

b) Terč.butoxykarbonylester N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

Sloučenina z příkladu 3(a) (2,9 g, 8,99 mmol) byla rozpuštěna v THF (40 ml) a byl přidán methyljodid (2,24 ml, 35,98 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C v baňce chráněné proti vlhkosti. Kontinuálně byla přidána disperze hydridu sodného (1,214 mg, 13,49 mmol) a suspenze byla míchána 5 h při pokojové teplotě. Poté byl přidán ethylacetát (k vysycení hydroxidu sodného vytvořeného z přebytku hydridu sodného), poté po kapkách voda k rozkladu přebytku hydridu sodného. Roztok byl odpařen za vakua a olejový zbytek byl rozdělen mezi ether a vodu. Etherová vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, extrakt byl promyt vodou, vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen. Surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 3 : 1) za vzniku žlutého oleje (2,07 mg, 68 %) .

MS (ESI): 337,5 (M + H)⁺.

c) N-Methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin

Ke sloučenině z příkladu 3 (b) (2,07 g, 6,15 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byla přidána kyselina • · · ·

trifluoroctová (3 ml) . Po míchání po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě byl roztok odpařen a zbytek byl znovu rozpuštěn v methylenchloridu, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (1,72 g, 100 %).

MS (ESI): 281,3 (Μ + H)⁺.

d) N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl] -N ' - [.N-methyl-N- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-methylisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (91,8 mg; 43 %).

MS (ESI): 491,3 (Μ + H) ⁺.

Příklad 5

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin

Stejným způsobem jako v příkladu 1(f) - l(g) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 267,2 (Μ + H)⁺.

b) Ν-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftylenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,029 g, 28 %) .

MS (ESI) : 518,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 6

Příprava N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 5(a) - 5(b) s výjimkou náhrady 3-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,084 g, 82 %).

MS (ESI): 58,2 (M + H)⁺.

Příklad 7

Příprava N-[2-(5-acenaftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(g) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu 5-bromacenaftenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,166 g, 74 %) .

MS (ESI) : 544,2 (M + H)⁺.

sswsas

9999

· ·· ·· • 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·

9 999 9··

9 9 9 9 9 9

999 ·· ·*

Příklad 8

Příprava N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydražidu

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(c) s výjimkou náhrady N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-methyl-N(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (50 mg, 25 %) .

MS (ESI) : 531,3 .. (Μ + H) ⁺ .

Příklad 9

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) N-cyklopropylmethylcyklopropylamin

Cyklopropylamin (1,14 g, 20,0 mmol, 1,4 ml) a cyklopropankarboxaldehyd (1,40 g, 20,00 mmol, 1,5 ml) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a míchány při pokojové teplotě. Po dvou hodinách byl roztok vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen, čímž byl získán čistý imin. Sloučenina byla rozpuštěna v etheru (10 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C a poté byl pomalu přidán tetrahydridohlinitan lithný (30 ml, 30 mmol, 1 M v etheru). Roztok byl míchán dvě hodiny a poté byl zředěn při 0 °C vodou (1,14 ml), 15% hydroxidem sodným (1,14 ml), vodou (3,42 ml). Pevná látka byla odstraněna filtrací a promyta etherem. Filtrát byl vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen, čímž byla získána bezbarvá kapalina (1,58 g, 71 %) .

MS (ESI): 111,9 (M + H)⁺.

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

0 00

b) N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu za N-cyklopropylmethylcyklopropylamin v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (165 mg, výtěžek 88 %).

MS (ESI) : 501,4 .. (Μ + H) ⁺ .

Příklad 10

Příprava N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]—N'—[N—(3— pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(c) s výjimkou náhrady N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (154 mg, 89 %) .

MS (ESI): 517,4 (M + H)⁺.

Příklad 11

Příprava N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(c) s výjimkou náhrady N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu <

• · · ·

N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku Je) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (100 mg, 65 %) .

MS (ESI): 517,3 (M + H)⁺.

Příklad 12

Příprava N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(3pyridinylmethoxykarbony1-L-leucinyl]hydražidu

Stejným způsobem jako v příkladu 4(a) - 4(d) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 3-pyridylkarbinolem v kroku (a) a N-methylisobutylaminu N-cyklopropylmethylisobutylaminem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (30 mg, 22 %).

MS (ESI) : 531,4 (Μ + H)⁺ .

Příklad 13

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu

N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a

4-pyridylkarbinolu za 3-pyridylkarbinol v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (85 mg,

%) .

MS (ESI): 501,4 (Μ + H)⁺.

Příklad 14

BsasissE^&saBsas ····

Příprava Ν-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N(4-pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 4(a) - 4(d) s výjimkou náhrady N-methylisobutylaminu

N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá bílá látka (58 mg, 35 %) .

MS (ESI) : 515,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 15

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu diisobutylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (f) byl připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (140 mg 77 %) .

MS (ESI) : 519,4 (Μ + H)⁺.

Příklad 16

Příprava Ν-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] -Ν'-[2 [1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)]thiazol-4ylkrabonyl]hydrazidu

1,2,3,4-tet.rahydrochinolinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (168 mg, 88 %).

• · · ·

MS (ESI): 523,4 (M + H)⁺.

Příklad 17

Příprava N-[4-methyl-2-(3-fenoxy)fenylpentanoyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) Kyselina 2-(3-fenoxyfenyl)-4-methylpent-4-enová

K míchanému roztoku diisopropylaminu (4,99 g, 49,3 mmol) v THF (50 ml) ochlazeném na -78 °C bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (19,4 ml, 48,5 mmol, 2,5 M v hexanu). Po míchání při -78 °C po dobu 15 minut byl přidán po kapkách roztok kyseliny 3-fenoxyfenyloctové (5,0 g, 21,8 mmol) v THF (20 ml). Směs byla ohřátá na 0 °C, poté ochlazena na -78 °C a v jedné dávce byl přidán 3-brom-2-methylpropen (4,4 g,

32,9 mmol). Po míchání při -78 °C po dobu dvou hodin byla reakce zastavena 10 ml vody a poté byla reakční směs zahuštěna. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem (200 ml). Vodná vrstva byla okyselena (3 N HCI) a extrahována etherem (2 x 200 ml). Organické vrstvy byly spojeny, poté byly vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny na bílou pevnou látku (5,4 g, 87 %).

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,36 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 7,01 (m, 4H), 4,78 (d, 2H), 3,82 (t, IH), 2,83 (dd, IH) , 2,47 (dd, IH), 1,75 (s, 3H).

b) Kyselina 2-(3-fenoxyfenyl)-4-methylpentanová

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 17 (a) (5,4 g,

19,1 mmol) v ethylacetátu (75 ml) bylo přidáno palladium na uhlí (2,0 g). Po míchání pod vodíkem po dobu 16 hodin byla směs přefiltrována přes celit. Filtrát byl odpařen a zbytek tototo to • to byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,1 g, 39 %).

MS (ESI): 283,2 (M-H)'.

c) (±)-N-[4-methyl-2-(3-fenoxy)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu 2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonylhydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu 2-(4-fenoxyfenyl)4-methylpentanovou kyselinou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,246 mg, 82 %).

MS (ESI): 536,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 18

Příprava N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazidu

a) Kyselina 2-(3-fenylfenyl)-4-methylpent-4-enová

Stejným způsobem jako v příkladu 17 (a) s výjimkou náhrady kyseliny 3-fenoxyoctové kyselinou 3-bifenyloctovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 265,3 (M-H).

b) N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[4-methy1-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid ·· «» ·· · ·· · « · ♦ » * · • · · · • · ·

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu za N-methylisobutylamin v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou 1-(3-fenylfenyl)-4-methylpent-4-enovou v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 477,3 (M + H)⁺.

Příklad 19

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(h) s výjimkou náhrady cis-2,β-dimethylmorfolinu diisobutylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (110 mg, 30 %) .

MS (ESI): 519,4 (M + H)⁺.

Příklad 20

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N(3-pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 4(a) - 4(d) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 3-pyridylkarbinolem v kroku (a) a N-methylisobutylaminu N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá bílá látka (33 mg, 25 %).

MS (ESI): 515,4 (M + H)⁺.

• · a · • · a «

Příklad 21

Příprava N- [2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylpropylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (40 mg, 25 %).

MS (ESI) : 503,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 22

Příprava N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl) amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazidu

a) Kyselina 2-(3-fenylfenyl)-4-methylpentanová

Stejným způsobem jako v příkladu 17(a) - 17 (h) s výjimkou náhrady kyseliny 3-fenoxyoctové kyselinou 3-bifenyloctovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 267,4 (M-H).

b) N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-methylisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou 2-(3-fenylfenyl)-4-methylpentanovou v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (185 mg, 88 %).

• 9

9···· ·· 9 99 ·· · · · · 9 · · · ·

4 »99 »»»· {99 9 • · *

9999 9 9 99» 9 9 · ·

MS (ESI): 479,4 (M + H)⁺.

Příklad 23

Příprava Ν-[N-(2-methylpropyl)-N-(3-fenylfenyl)karbamoyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

a) 3-fenylanilin

K míchanému roztoku 3-nitrobifenylu (1,2 g, 6,0 mmol) v ethylacetátu (25 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí (500 mg,. 40 % hmotn.). Po míchání pod atmosférou vodíku po dobu 24 hodin byla směs přefiltrována přes Celit a zahuštěna, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,956 g, 94 %).

MS (ESI): 170,0 (Μ + H)⁺.

b) N-(3-fenyl)fenylisobutylamin

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(b) s výjimkou náhrady isobutylaminu 3-fenylanilinem a cyklopropankarbonylchloridu isobutyrylchloridem v kroku (a) byla získána titulní sloučenina jako hnědý olej (1,1 g,

%) .

MS (ESI): 226,1 (M + H)⁺.

c) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[[N-isobutyl-N-(3bifenyl)]amido]hydrazin

K roztoku fosgenu (0,289 ml, 1,93 M) v toluenu byla přidána směs sloučeniny z příkladu 23(b) (0,126 g,

0,558 mmol) a N-methylmorfolinu (0,056 g, 0,558 mml) v dichlormethanu (3 ml) po kapkách. Po míchání po dobu 20 minut byl přidán 2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonylhydrazid ····· 4 · e 9 9 · » ·· « · · » · · · · 4

9 ^ 9 9 9 999

9 9 9 9 9 5 · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 9 (0,150 g, 0,558 mmol) a N-methylmorfolin (0,056 g,

0,558 mmol) v dichlormethanu (3 ml) a poté DMF (3 ml). Po míchání při 50 °C po dobu 16 hodin byl roztok zředěn ethylacetátem a promyt postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,122 g, 42 %) .

MS (ESI): 521,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 24

Příprava N-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydražidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou 2-(3-fenylfenyl)-4-methylpentanovou v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,119 g 49 %) .

MS (ESI): 520,3 (M + H)⁺.

Příklad 25

Příprava N- [4-methyl-2- (3-fenyl)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(c) s výjimkou náhrady isobutylaminu anilinem a cyklopropankarbonylchloridu isobutyrylchloridem v kroku (a) a

N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou

2-(3-fenylfenyl)-4-methylpentanovou v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (72 mg,

%) .

MS (ESI) : 541,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 26

Příprava N-[2-(2-methoxy-1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(g) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu l-brom-2-methoxynaftalenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,194 g, 85 %).

MS (ESI): 548,3 (M + H)⁺.

Příklad 27

Příprava N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[4methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazidu

a) 2-benzyloxybrombenzen

K míchanému roztoku 2-bromfenolu (10,0 g, 57,8 mmol) a benzylbromidu (9,9 g, 57,8 mmol) v acetonu (150 ml) byl přidán uhličitan draselný (12,0 g, 86,7 mmol). Po míchání při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (15,2 g,

57,8 mmol).

^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7,62 (m, ÍH) , 7,54 (m, 2H) , 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, ÍH), 7,28 (m, ÍH), 6,98 (m, ÍH) , 6,91 (m, 1H), 5,17 (s, 2H).

b) Kyselina 2-benzyloxyfenylboritá

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 27(a) (15,2 g,

57,8 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C bylo po kapkách přidáno n-BuLi (23,1 ml, 2,5 M v hexanu, 57,8 mmol). Směs byla míchána při -78 °C 25 minut, poté byl přidán kanylou k míchanému roztoku triisopropylborat (54,4 g, 289 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C. Po ohřátí na pokojovou teplotu a míchání po dobu 3 hodin byla směs nalita do 3 N HCl (100 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty postupně vodou a solankou, vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (6,9 g, 30,3 mmol).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,90 (d, ÍH) , 7,42 (m, 6H) , 7,07 (t, ÍH) , 7,02 (d, ÍH), 6,05 (s, 2H), 5,16 (s, 2H) .

c) N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[4-methyl2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftylenborité kyseliny kyselinou 2-benzyloxyfenylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou 2-(3-fenylfenyl)-4-methylpentanovou v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,194 g, 85 %) .

• ·

99 · · · • 9 9 9 « · · · • · ··

MS (ESI) : 576,3 (M + H)⁺.

Příklad 28

Příprava N- [2-(2-benzyloxy-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu a) l-Brom-2-methoxymethoxynaftalen

K míchané suspenzi hydridu sodného (1,6 g, 40,3 mmol), 60% disperze v minerální oleji) v DMF (150 ml) při 0 °C byl přidán po kapkách l-brom-2-naftol (5,0 g, 22,4 mmol). Po míchání po dobu 20 minut byl přidán pomalu brommethylmethylether (2,8 g, 22,4 mmol). Po ohřátí na pokojovou teplotu a míchání po dobu 4 hodin byla směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena na červený olej (5,98 g, 100 %) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d, 8,27 (d, ÍH) , 7,79 (d, 2H) , 7,60 (t, ÍH), 7,46 (m,2H), 5,38 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) .

b) Ethyl-2-(2-methoxymethoxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylat

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(e) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu l-brom-2methoxymethoxynaftalenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (0,136 g, 15 %).

MS (ESI): 344,2 (Μ + H)⁺.

c) Ethyl-2-(2-hydroxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylat

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 28(b) (0,136 g, 0,397 mmol) v EtOH (3 ml) byla přidána í’.

4···· 44 4 44 44

4 4444 «44«

4 444 4444

4 444 44444 4 • 4 444 4444

4444 44 ·«· 44 44 koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 kapek). Po míchání při varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin byl roztok odpařen, znovu rozpuštěn v ethylacetátu, promyt postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,080 g, 67 %).

MS (ESI): 300,2 (M + H)⁺.

d Ethyl-2-(2-benzyloxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylat

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 28(c) (0,080 g, 0,268 mmol), benzylalkoholu (0,38 g, 0,348 mmol) a trifenylfosfinu (0,091 g, 0,348 mmol) v THF (3 ml) byl při 0 °C po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylat (0,070 g, 0,348 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin byl roztok odpařen a přečištěn kolonovou chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,060 g, 58 %).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,41 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (m,

6H), 5,24 (s, 2H), 4,49 (q, 2H), 1,44 (t, 3H).

e) N-[2-(2-benzyloxy-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(d) s výjimkou náhrady ethyl-2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-karboxylatu ethyl-2-(2-benzyloxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylatem v kroku • ·

(d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,050 g, 52 %) .

MS (ESI): 624,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 29

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N' -[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 4(a) - 4(d) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (a) a N-methylisobutylaminu diisobutylaminem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (40 mg, 20 %) .

MS (ESI) : 533, 4 (Μ + H)⁺.

Příklad 30

Příprava N-[2-(9-fenanthrenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(g) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu 9-bromfenanthrenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (0,085 g, 48 %).

MS (ESI): 568,2 (M + H)⁺.

Příklad 31

Příprava N-[2-(9-anthracenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

_{isS£sassaBÍBSĚ} * · · 4 4 4 4 4 44 44 «4 4 4444 4444

4 44 4 4 4 4 4 • · 444 44444 4

444 4 4 4 4

4444 44 444 44 44

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(g) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu 9-bromanthracenem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,101 g, 67 %) .

MS (ESI): 568,2 (M + H)⁺.

Příklad 32

Příprava N- [2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v přikladu l(a) - l(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,β-dimethylmorfolinu diisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (950 mg, 78 % výtěžek) .

MS (ESI) : 484,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 33

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(L-leucinyl)]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladě 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-[2-[N,N-bis-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[terč.butoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (370 mg, 85 %)

MS (ESI): 384,3 (M + H)⁺.

Příklad 34 ··

• · · · · · «· · · · «·

Příprava Ν-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftylenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N—(4— pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-methyl-N-(3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,100 g, 59 %) .

MS (ESI.) : 532,2 (M + H) ⁺ .

Příklad 35

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-[N,N-bis-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(Lleucinyl)]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu kyselinou pikolinovou byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (40 mg, 30 %).

MS (ESI): 489,3 (M + H)⁺.

Příklad 36

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-(2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-[N,N-bis-(2s2B@£22B23s&saB&&aBan^B3BBS&B

methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(Lleucinyl)]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu kyselinou pyrazinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (45 mg, 35 %).

MS (ESI) : 490,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 37

Příprava N-[N,N-bis-(2-methylpropyl)karbamoyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-isobutylanilin

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(d) s výjimkou náhrady isobutylaminu anilinem a cyklopropankarbonylchloridu isobutyrylchloridem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako oranžová kapalina (2,11 g, 83 % výtěžek).

MS (ESI): 172,2 (M + Na) ⁺.

b) N-[2-[N-(2-methylpropyl)karbamoyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(a) - 1(d) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-isobutylanilinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bledě bílá pevná látka.

MS (ESI) : 291,3 (M + H) ⁺ .

c) N-[N,N-bis-(2-methylpropyl)karbamoyl]-Ν'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příklad 23(c) s výjimkou náhrady 2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonylhydrazidu N- [2- [N- (2methylpropyl)-N-fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem a N-(391

fenyl)fenylisobutylaminu diisobutylaminem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (25 mg, 25 %).

MS (ESI): 446,3 (M + H)⁺.

Příklad 38

Příprava N-(2-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - ,3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou fenylboritou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,077 g, 27 %).

MS (ESI): 468,2 (M + H)⁺.

Příklad 39

Příprava N-[2-[2-(4terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazidu

a) terč.butyl-4-brommethylbenzoat

K míchanému roztoku kyseliny 4-brommethylbenzoové (4,0 g, 18,6 mmol) v cyklohexanu (37 ml) dichlormethanu (19 ml) a THF (2 ml) byl přidán roztok terč.butyl-2,2,2trichloracetimidatu (8,1 g, 37,2 mmol) v cyklohexanu (12 ml) a poté katalytické množství etheratu fluoridu boritého. Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byl přidán hydrogenuhličitan sodný (4 g) a směs byla přefiltrována. Směs byla přefiltrována krátkým ložem silikagelu a odpařena, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej, který tuhnul stáním (3,6 g, 71 %).

oiaiusaiittB&SÍi ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,98 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 4,50 (s, 2H), 1,59 (s, 9H).

b) Ethyl-2-(2-hydroxyfenyl)thiazol-4-karboxylat

Stejným způsobem jako v příkladu 28 (a) - 28(c) s výjimkou náhrady l-brom-2-naftolu 2-bromfenolem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,560 g, 53 %) .

MS (ESI) : 250,1 (M + H) ⁺ .

c) Ethyl-2-[2-(4-terč.butoxykarbonyl)benzyloxy)fenyl]thiazol4-karboxylat

K míchané směsi sloučenin z příkladu 39(b) (0,094 g,

0,379 mmol) a uhličitanu draselného (0,136 g, 0,985 mmol) v acetonu (10 ml) byla přidána sloučenina z příkladu 39(a) (0,133 g, 0,417 mmol). Po míchání při varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylactát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,160 g, 96 %).

MS (ESI): 440,2 (M + H)⁺.

d) N-[2-[2-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl)]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(d) - 1(h) s výjimkou náhrady ethyl-2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolin)thiazol-4

-vrgr;

···«· ·« · ·· ·* ·· · · · 99 ···· • 9 9 · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 99 karboxylatu 2-[2-(4terc.butoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]thiazol-4-karboxylatem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,124 g, 47 %).

MS (ESI): 674,2 (M + H)⁺.

Příklad 40

Příprava N-[2-[2-(4-karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl)]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-[2-[2-(4terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leůcinyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (0,130 g, 100 %)

MS (ESI): 618,2 (M + H)⁺.

Příklad 41

Příprava N-[N-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxykarbonyl] -Lleucinyl]-N'-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4ylkarbonyl]hydražidu

a) N-isobutylanilin

Stejným způsobem jako v příkladu 2(a) - 2(b) s výjimkou náhrady isobutylaminu anilinem a cyklopropankarbonylchloridu isobutyrylchloridem v kroku (a) byla získána titulní sloučenina jako oranžová kapalina (2,11 g, 83 %) .

MS (ESI): 335,3 (M + Na)⁺.

• ·

b) (4-terč.butoxykarbonyl)benzylalakohol

K roztoku sloučeniny z příkladu 39 (a) (280 mg,

1,03 mmol) v dioxanu (5 ml) byla přidána voda (5 ml) a uhličitan draselný (710 mg, 5,15 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc, poté byl dioxan odstraněn za sníženého tlaku. Byl přidán methylenchlorid, poté zředěná HCI, dokud pevná látka nebyla rozpuštěna. Organická fáze byla odstraněna, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (214 mg, 100 %).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,89 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 4,67 (s, 2H), 3,08 (s, 1H), 1,57 (s, 9H).

c) Ν-[N-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxykarbonyl]-Lleucinyl]-Ν'-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4ylkarbony1]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-isobutylanilinem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu (4-terc.butoxykarbonyl)benzyloalkoholem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (15 mg, 17 %) .

MS (ESI): 638,2 (M + H)⁺.

Příklad 42

Příprava N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[4-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbony1)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1 (h) s výjimkou náhrady cis-2,β-dimethylmorfolinu diisobutylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu (4-terc.butoxykarbonyl)benzylem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (35 mg, 16 %).

MS (ESI) : 618,4 (Μ + H)⁺.

Příklad 43

Příprava N-[N-(4-karboxybenzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]-Ν'-[2[N-(2-methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladě 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-[N-(4terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2-[N(2-methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (10 mg, 85 %)

MS (ESI): 582,2 (Μ + H) ⁺.

Příklad 44

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2- [2- (4terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(d) a 1(h) s výjimkou náhrady 2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-karboxylatu ethyl-2-[2-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazolem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-L-leucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,102 g, 68 %) .

• · • 4999 44 4 99

9 9 9 99 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 4 · 9 9 9 · 4 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

994 4 44 944 49 44

MS (ESI): 673,2 (M + H)⁺.

Příklad 45

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-[2-(4karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladě 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[2-(4terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (0,103 mg, 100 %)

MS (ESI): 632,2 (M + H)⁺.

Příklad 46

Příprava Ν-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) 6-Methyl-3-pyridylkarbinol

Stejným způsobem jako v příkladu 2(b) s výjimkou náhrady N-cyklopropylmethylisobutyramidu a 6-methylnikotinatem byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej (4,32 g, 83 %).

MS (ESI) : 123,8 (M + H)⁺.

b) Ν-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 5(a) - 5(b) s výjimkou náhrady 3-pyridylkarbinolu 6-methyl-3-idylkarbinolem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,155 g, 63 %) .

iawisarttai

« ··· ·		44		•	4»		frfr
• fr ·	•		•	• ·	•	•	•	fr
• ·	•		fr		V	4	•	fr
								>
• ·	•		•	•	•	•	•	•
• fr · ·		·*»		« 4 ·	• fr		«·

MS (ESI): 532,2 (M + H)⁺.

Příklad 47

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(d) a l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a N-(4pyridinýlmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-Lleucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (156 mg, 75 %) .

MS (ESI): 500,3 (M + H)⁺.

Příklad 48

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a

4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (260 mg, 73 %) .

MS (ESI): 501,1 (M + H)⁺.

Příklad 49 «asawaBWBs;

• · · ·

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methyl

3- pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a

4- pyridylkarbinolu 6-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (151 mg, 71 %).

MS (ESI),.: 515,3 (M + H)⁺.

Příklad 50

Příprava N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl]-Ν'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,2 g, 72 %) .

MS (ESI): 466,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 51

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazidu

Stejným, způsobem jako v příkladu 4 (a) - 4 (d) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (a) a

N-methylisobutylaminu cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (60 mg; 25 %).

MS (ESI): 515,3 (M + H) ⁺ .

Příklad 52

Příprava N- [2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N(4-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyi)-L-leucinyl]hydrazidu

a) N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucin

Stejným způsobem jako v příkladu l(f) - l(g) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 6-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bělavá pevná látka.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,36 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 0,87 (t, 6H).

b) N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a

3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 2-benzyloxyfenylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(6-methyl-3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (178 mg, 99 %) .

MS (ESI): 588,3 (M + H)⁺.

Příklad 53

100

Příprava Ν-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[4-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

a) 2-methyl-3-pyridylkarbinol

Stejným způsobem jako v příkladu 2(b) s výjimkou náhrady N-cyklopropylmethylisobutyramidu 2-methylnikotinatem byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutý olej (4,89 g,

100 %).

MS (ESI)': 123,8 ,(M + H) ⁺ .

b) N-3-(6-methyl)pyridylmethoxykarbonyl-(L)-leucinu

Stejným způsobem jako v příkladu l(f) - 1(g) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 2-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (6,73 g, 100 %).

MS (ESI): 281,3 (M + H)⁺.

c) N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 2-benzyloxyfenylborítou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(2-methyl-3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (178 mg, 99 %).

MS (ESI) : 588,3 (M + H)⁺.

101

Příklad 54

Příprava N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-methylisobutylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 6-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá.pevná látka (215 mg, 100 %).

MS (ESI·) : 491,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 55

Příprava N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-methylisobutylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 2-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (215 mg, 100 %).

MS (ESI) : 491,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 56

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Npikolinoyl-L-leucinyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladě 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(N-terc.butoxykarbonyl- 102 • · 0 ·0

000 0 · 0 ·

0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 • · · 0 · · · 0 0 * · 00

L-leucinyl)-Ν'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (668 mg, 81 %)

MS (ESI): 366,3 (M + H)⁺.

b) N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbony1]hydrazidu N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)]thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Lleucinyl)hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu kyselinou pikolinovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (183 mg, 95 %).

MS (ESI): 471,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 57

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methyl3- pyridinylmethoxykarbony1)-L-leucinyl]hydrazidu

N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a

4- pyridylkarbinolu 2-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bledě bílá pevná látka (310 mg, 84 %).

MS (ESI) : 515,4 (M + H)⁺.

103

Příklad 58

Příprava N-[N-(3-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl]-Lleucinylj-Ν'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) Kyselina 3-brommethylbenzoová

Směs kyseliny 3-toluylové (15,0 g, 110 mmol), N-bromsukcinimidu (19,60 g, 110 mmol) a t-butylperoxybenzoatu (2,1 ml, 110 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena a odpařena za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl promyt tetrachlormethanem a přefiltrován za vakua. Filtrát byl odpařen do sucha, čímž byla získána bílá pevná látka (12,57 g, 53 %).

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,43 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H).

b) Terč.butyl-3-brommethylbenzoat

Stejným způsobem jako v příkladu 39(a) s výjimkou náhrady kyseliny 4-brommethylbenzoové kyselinou 3-brommethylbenzoovou byla připravena titulní sloučenina jako žlutý olej (7,9 g, 100 %) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,93 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).

c) (2-terc.butoxykarbonyl)benzylalkohol

Stejným způsobem jako v příkladu 41(b) s výjimkou náhrady terč.butyl-4-brommethylbenzoatu terč.butyl-3- 104

brommethylbenzoatem byla připravena titulní sloučenina jako žlutý olej (5,6 g, 92 %).

MS (ESI) : 208,1- (Μ + H) ⁺.

d) N-[N-(3-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]N'-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a

4-pyridylkarbinolu (3-terc.butoxykabonyl)benzylalkoholem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (90 mg, 29 %).

MS (ESI): 600,4 (Μ + H)⁺.

Příklad 59

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a

105

3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftalenboritou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka.

MS (ESI) : 270,1 (Μ + H)⁺.

b) N-(N-terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,2 g, 96 %).

MS (ESI) : 483,2 (M + H)⁺.

c) N-(L-leucinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(N-terc.butoxykarbonylL-leucinyl)-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl] byla připravena titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (1,7 g, 97 %)

MS (ESI) : 383,3 (M + H)⁺.

d) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4106

ylkarbonyl]hydrazidu N-(L-leucinyl)-N'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu kyselinou 8-chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (118 mg, 84 %).

MS (ESI): 538,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 60

Příprava N-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 5(a) - 5(b) s výjimkou náhrady 3-pyridylkarbinolu 2-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,160 g, 65 %).

MS (ESI): 532,2 (M + H)⁺.

Příklad 61

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Npikolinoyl-L-leucinyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (c) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou pikolinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,086 g, 54 %).

MS (ESI): 488,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 62

Příprava N-[N-(3-karboxybenzoyloxykarbonyl)-L-leucinyl] -N'[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu • ·

- 107

Stejným způsobem jako v příkladu 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-[N-(3terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2- (Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (21 mg, 93 %)

MS (ESI): 544,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 63

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

2-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,123 g, 88 %).

MS (ESI) : 538,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 64

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N- (3chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

108

Stejným způsobem .jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

3- chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,109 g, 77 %).

MS (ESI): 538,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 65

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methylpiperidinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou l-methylpiperidin-4-karboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,059 g, 45 %).

MS (ESI): 508,2 (M + H)⁺.

Příklad 66

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

4- chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,096 g, 68 %).

MS (ESI): 538,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 67

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(5chinolinoylj-L-leucinyl]hydrazidu

109 • ·9· ·· · ·· ·· • ···· · · · · • · · · · · · · • ··· ····♦· • · · · · · · · • ·· ··· ·· ··

5- chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,089 g, 63 %).

MS (ESI): 538,3 (M + H)⁺.

Příklad 68

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl] -Ν'-[N-(7chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 7-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,106 g, 75 %).

MS (ESI): 538,2 (M + H)⁺.

Příklad 69

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

6- chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,111 g, 79 %).

MS (ESI): 538,2 (M + H)⁺.

Příklad 70

Příprava Ν- [N-(1-isochinolinoyl)-L-leucinyl] -Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

110

99·· ·· · ·· ·· · 9··· 99·· • · ··· ···· • · ·· · 9 9 9 ·· ·

9 999 9999

9999 99 999 99 99

Stejným způsobem.jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 1-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,076 g, 54 %).

MS (ESI): 538,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 71

Příprava Ν-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 3-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,055 g, 39 %).

MS (ESI): 538,2 (M + H)⁺.

Příklad 72

Příprava Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-leucinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) Kyselina 4-methylimidazol-5-karboxylová

Stejným způsobem jako v příkladu 1(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu 4-methylimidazol-5-karboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,428 g, 52 %).

MS (ESI): 126,8 (Μ + H)⁺.

b) Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

111

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-(L-leucinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu kyselinou 4-methylimidazol-5-karboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,108 g, 84 %) .

MS (ESI): 491,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 73

Příprava N-(N-benzyl-L-prolinyl-L-leucinyl)-Ν'- [2- (1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové Nbenzylprolinem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,075 g, 50 %).

MS (ESI): 570,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 74

Příprava Ν-[N-(l-benzyl-5-methylimidazol-4-ylkarbonyl)-Lleucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 72(a) až 72(b) s výjimkou náhrady kyseliny 4-methylimidazol-5-karboxylové kyselinou l-benzyl-5-methylimidazol-4-karboxylovou v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,115 g, 75 %).

MS (ESI): 581,1 (M + H)⁺.

Příklad 75 «·

- 112 • ·«* te te« · • ft te ··· · • te ·*· • te · te · te • te ··· ··· te ·· ··· • · 9 te • · · · • te · te • · · « ·· ··

Příprava N-[N-(3-methylisonikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'- [2- (1naftyl)thíazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) 4-Kyano-2-methylpyridin

K neředěnému N-oxidu pikolinu (10,0 g, 91,7 mmol) byl při pokojové teplotě po kapkách přidán jodethan (61,5 g,

330 mmol). Po stání po dobu 24 hodin byla sůl odfiltrována a promyta etherem. Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi ethanol/voda (70 ml/30 ml) a byl přidán po kapkách během 100 minut při 48 až 50 °C kyanid draselný (11,0 g, 172 mmol) ve vodě-· (31 ml). Po dokončení přídavku byl roztok míchán při stejné teplotě po dobu 30 minut. Poté byl roztok extrahován chloroformem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá olejovité pevná látka (3,9 g, 36 %).

MS (ESI): 118,8 (M + H)⁺.

b) Kyselina 2-methylpyridin-4-karboxylová

Sloučenina z příkladu 75(a) (0,300 g, 2,5 mmol) byla rozpuštěna v koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml) . Po míchání při varu pod zpětným chladičem byl roztok odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,342 g, 100 %).

MS (ESI): 137,8 (M + H)⁺.

c) N-[N-(3-methylisonikotinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2 - (1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4113

ylkarbonyl]hydrazidu N-(L-leucinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu kyselinou 2-methylpyridin-4-karboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,095 g, 72 %) .

MS (ESI): 502,2 (M + H)⁺.

Příklad 76

Příprava N-[2-(N-cyklopropylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu cyklopropylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (140 mg, 50 %) .

MS (ESI): 447,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 77

Příprava N-[N-(2-benzoxazolyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Roztok sloučeniny z příkladu 59 (c) (100 mg, 0,26 mmol), 2-chlorbenzoxazolu (40,2 mg, 0,26 mmol, 0,03 ml) a triethylaminu (26,5 mg, 0,26 mmol, 0,365 ml) ve směsi THF/methanol v poměru 1 : 1 byl zahříván na 60 °C po dobu 48 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2 X) a nasycenou solankou, poté byl vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 4 g silikagelu 230 - 400 mesh za eluce směsí ethylacetát/hexany v poměru 1 : 1, čímž byla získána • ·

- 114 titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (50,2 mg,

%) .

MS (ESI): 500,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 78

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]-N[2-[N,N-bis(2-methylpropyl)amino]oxazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N,N-diisobutylmočovína

Rožtok diisobutylaminu (4,5 g, 34,8 mmol, 6,08 ml a chlorsulfonylisokyanatu (4,93 g, 34,8 mmol, 3,03 ml) v THE (200 ml) byl ponechán míchat při pokojové teplotě po dobu 20 minut, poté byla přidána voda (10 ml) a roztok byl ponechán míchat při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Roztok byl odpařen, zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, poté byl vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej, který krystalizoval stáním (6,0 g, 100 %).

MS (ESI): 173,3 (Μ + H)⁺.

b) N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]-Ν'-[2-[N,N-bis-(2methylpropyl)amino]oxazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(c) až 1(d) a l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethyl-4-morfolinthiomočoviny N,N-diisobutylmočovinou v kroku (c) a N—(4— pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-Lleucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (126 mg, 64 %).

• · φ · · · · · · · · · • · · · · · · · ·· 4 φ Φ Φ · · ΦΦΦ·

MS (ESI): 502,3 (Μ + Η)⁺.

Příklad 79

Příprava Ν-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

a) N-cyklopropylisobutylamin

Stejným způsobem jako v příkladu 9(a) s výjimkou náhrady cykloprppankarboxaldehydu isobutyraldehydem byla připravena titulní sloučenina jako bezbarvý olej (1,9 g, 58 %).

MS (ESI): 113,9 (Μ + H)⁺

b) N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylisobutylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (150 mg, výtěžek 69 %).

MS (ESI): 503,2 (M + H)⁺.

Příklad 80

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol4-ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 4(a) - 4(d) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroků (a) a N-methylisobutylaminu N-cyklopropylisobutylaminem v kroku (d)

116

byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (85 mg, 32 %).

MS (ESI): 517,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 81

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(1piperazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4terc.butoxykarbonyl-1-piperazinkarbonyl) -L-leucinyl]hydrazid Stejným způsobem jako v příkladu 23(c) s výjimkou náhrady N-(3-fenyl)fenylisobutylaminu

N-terc.butoxykarbonylpiperazinem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (131 mg, 85 %).

MS (ESI): 595,2 (M + H)⁺.

b) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(1piperazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-terc.butoxykarbony1-1piperazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (47 mg, 54 %).

MS (ESI) : 495,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 82

Příprava N-[4-methyl-2-(4-fenoxy)fenylpentanoyl]-Ν'-[2- (1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

117

Stejným způsobem jako v příkladu 17(a) - 17(c) s výjimkou náhrady kyseliny 4-fenoxyfenyloctové kyselinou 4-fenoxyfenyloctovou v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (134 mg, 67 %).

MS (ESI): 536,2 (M + H)⁺.

Příklad 83

Příprava N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

a) bis-(cyklopropylmethyl)amin

Stejným způsobem jako v příkladu 9(a) s výjimkou náhrady cyklopropylaminu aminomethylcyklopropanem byla připravena titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (2,5 g, 96 %).

MS (ESI): 125,8 (M + H)⁺.

b) N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu bis(cyklopropylmethyl)aminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (115 mg; 30 %).

MS (ESI): 515,3 (M + H)⁺.

Příklad 84

118

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v přikladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 2-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (125 mg, 59 %).

MS (ESI): 521,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 85

Příprava N-[N-(8-chinolinyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(8chinolinoyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-[N-(8-chinolinyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) až 3(f) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu 8-bromchinolinem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (0,306 g, 100 %).

MS (ESI): 271,2 (M + H)⁺.

b) N- [N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(8chinolinyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (c) s výjimkou náhrady N-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(8-chinolinyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,111 g, 66 %).

MS (ESI): 539,2 (M + H)⁺.

119

Příklad 86

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3 (c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N- (4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-Lleucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,145 mg, 60 %).

MS (ESI) : 517,3 -(Μ + H) ⁺.

Příklad 87

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 3-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (150 mg, 75 %).

MS (ESI): 521,2 (M + H)⁺.

Příklad 88

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 3-isochinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (187 mg, 82 %) .

120 ···*· · · · «· · · tt · · · · · · · · · • · ··· · · · ♦ • · ··· ······ • · ··· ···· ··· · ·· ··· · · ··

MS (ESI): 521,1 (M + H)⁺.

Příklad 89

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 6-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (155 mg, 59 %).

MS (ESI): 521,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 90

Příprava N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 83(a) až 83(b) s výjimkou náhrady 2-pyridylkarbinolu 2-methyl-3pyridylkarbinolem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (105 mg, 46 %).

MS (ESI) : 529, 3 (M + H) ⁺ .

Příklad 91

Příprava N-(N-benzyloxykarbony1-L-b-terc.butylalany1)-Ν'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-benzyloxykarbonyl-L-b-terc.butylalanin

K míchanému roztoku L-b-terc-butylalaninu (1,0 g,

6,89 mmol) ve vodě (2,1 ml) a 5 N NaOH (1,38 ml) při 0 ’C byl

121 • ···· ·· · ·· ·· • · · ···· « · · · • · ··· ···« přidán během 1,5 hodiny v deseti stejných porcích benzylchloroformat (1,3 g, 7,58 mmol) a 2 N NaOH (3,8 ml), dokončení přídavku byla směs míchána dalších 30 minut při pokojové teplotě. Hodnota pH byla upravena na 10 a směs byla extrahována etherem (50 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 3 pomocí 3 N HCI a extrahována etherem (3 x 50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (1,59 g, 83 %).

MS (ESI). : 278,2 (M + H)⁺.

b) N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl L-terc.butylalaninem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,214 mg, 87 %).

MS (ESI) : 531,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 92

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2 (1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-benzyloxykarbony1-L-allylglycin

Stejným způsobem jako v příkladu 91 (a) s výjimkou náhrady L-ťerc.butylalaninu L-allylglycinem byla připravena titulní sloučenina.

122 • ···· ·· 0 00 β· • 0 0 0 000 000 0

0 000 0000 0 0 00 0 000 00 0 00 000 0000

000 0 00 «00 00 00

b) Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-cyklopropylalaninu

K roztoku sloučeniny z příkladu 92 (a) (0,210 g,

0,48 mmol) v 1 ml Et₂O při pokojové teplotě byl přidán diazomethan (4,8 mmol v 18 ml Et₂0) a směs byla míchána 5 minut. Poté byl přidán Pd(OAc)₂ (2 mg) a reakční směs byla míchána přes noc, přefiltrována přes silikagel, odpařena za vakua a poté byla použita k další reakci bez dalšího přečištění (205 mg, 95 %)

MS (ESI): 300,1 .(Μ + H)⁺.

c) N-benzyloxykarbony1-L-cyklopropylalanin

Stejným způsobem jako v příkladu l(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methylesterem N-benzyloxykarbonyl-L-cyklopropylalaninem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (165 g,

%) .

MS (ESI): 264,2 (M + H)⁺.

d) N-(N-benzyloxykarbony1-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl(L)-terč.butylalaninem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,054 g, 67 %) .

MS (ESI): 515,2 (M + H)⁺.

- 123

Příklad 93

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]-L-leucinyl]hydrazidu

a) Methyl-3-9trifluormethansulfonyloxyfenylacetat

Do baňky vysušené v sušárně pod atmosférou argonu obsahující hydrid sodný (2,54 g, 60% disperze v minerálním oleji, 63,5 mmol) byl přidán bezvodý pentan (20 ml). Suspenze byla míchána 5 minut, byla ponechána usadit, většina pentanu byla odstraněna a byl přidán bezvodý THF (40 ml). Do této suspenze byl přidán roztok methyl-3-hydroxyfenylacetatu (9,99 g, 60,1 mmol) v bezvodém THF (20 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 20 minut. K této směsi byl přidán roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (22,53 g,

63,1 mmol) v bezvodém THF (40 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dokud analýza TLC neindikovala úponou spotřebu výchozí látky (1,5 h). Reakce byla zhašena přídavkem vody (10 ml), směs byla odpařena na polovinu původního objemu, poté byla zředěna CHC1₃ (200 ml) a promyta vodou. Vodná vrstva byla promyta čerstvým CHCI3 (50 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou, poté byly vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny. Kolonová chromatografie zbytku (silikagel, směs EtOAc : hexany 5 : 95, poté směs EtOAc : hexany 10 : 90, dala 17,47 g, titulní sloučeniny.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,42 (m, 1H) , 7,31 - 7,19 (m, 3H) , 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).

b) Methyl-3-(2-pyridyl)fenylacetat

K roztoku sloučeniny z příkladu 93(a) (6,86 g,

23,0 mmol) v bezvodém dioxanu (100 ml) byl přidán <

• <

- 124 • toto to ·· ·· * ·· to • ·· · • ··· • ·· · ·· ··

2-pyridylstanan (8,89. g, 24,1 mmol), LiCl (2,94 g,

69,3 mmol), 2,6-di-terc.butyl-4-methylfenol (několik krystalů) a Pd(PPh3)₄ (632,1 mg, 0,55 mmol), Reakční směs byla chráněna před světlem folií a zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a odpařena. Kolonová chromatografie zbytku (silikagel, směs EtOAc : hexany 1 : 3, poté směs EtOAc : hexany 1 : 2) dala 3,85 g titulní sloučeniny.

MS (ESI): 228,1 (M + H)⁺.

c) Kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová

Stejným způsobem jako v příkladu 1(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methyl3-(2-pyridyl)fenylacetatem byla připravena titulní sloučenina.

MS (ESI): 214,3 (Μ + H)⁺.

e) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou 3-(2-pyridyl)fenyloctovou v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,149 mg, 79 %) .

MS (ESI): 578,1 (M + H)⁺.

Příklad 94 • ·· ·

- 125

Příprava Ν- [2 - [N-bis - .(cyklopropylmethyl) amino] thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinyl-L-leucinyl)hydrazidu

a) N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu bis(cyklopropylmethyl)aminocyklopropylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (h) byla připravena titulní· sloučenina jako oranžový olej.

MS (ESI): 480,3 (M + H)⁺.

b) N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinyl-L-leucinyl)hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thaizol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (74 mg, 41 %) .

MS (ESI): 485,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 95

Příprava N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl) -N'-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - 1(d) a l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu • · · ·

- 126 • 4 • · * · * · · • ♦ · · • * · 4

9 9 9 <9 9 9 9 bis(cyklopropylmethyl)aminem v kroku (a) a N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl-Lleucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (140 mg, 69 % výtěžek).

MS (ESI) : 514,3 (Μ + H)⁺ .

Příklad 96

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) Kyselina 6-methylnikotinová

Stejným způsobem jako v příkladu 1(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methyl6-methylnikotinatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (506 mg, 100 %).

MS (ESI) 137,9 (M + H) ⁺ .

b) N- [2- (N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino) thiazo.1-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (150 mg, 41 %).

MS (ESI): 485,4 (M + H)⁺.

Příklad 97

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

127 · * · 9 «· · ·· ·· « · · ···· 9 9 9 9 · 9 9 9 999«

9 99 9 999 99 9

999 9999 «999 99 999 ·9 99

a) Kyselina 2-methylnikotinová

Stejným způsobem jako v příkladu l(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methyl2-methylnikotinatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,6 g, 100 %).

MS (ESI): 138,2 (M + H)⁺.

b) N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 2-methylnikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (170 mg, 71 %).

MS (ESI) : 485,3 (M + H)⁺.

Příklad 98

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3methylisonikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 2-methylpyridin-4-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 57 %).

MS (ESI): 485,2 (M + H)⁺.

Příklad 99

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

128

Stejným způsobem.jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 8-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (200 mg, 94 %).

MS (ESI) : 521,2 (M + H) ⁺ .

Příklad 100

Příprava N- [2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-NcyklopropyImethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 8-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako žlutý olej (25 mg, 12 %).

MS (ESI) : 535,3 (Μ + H)⁺ .

Příklad 101

Příprava N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 3-isochinolinkarboxylovou v

129

kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (25 mg, 10 %).

MS (ESI) : 535,3 (M + H)⁺.

Příklad 102

Příprava N-[2-[4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl]thiazol4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

a) 4-Bróm-l-naftol

K intenzivně míchané suspenzi 1,4-dibromnaftalenu (15,3 g, 53,7 mmol) v hexanu/THF (300 ml) při -78 °C bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (22,3 ml, 56,4 mmol, 2,5 M v hexanu). Po míchání po dobu dalších 30 minut při -78 °C byl přidánpomalu nástřikem bis(trimethylsilyl)peroxid (11 g,

61,8 mmol) [Taddei, M., Ricci, A., Synthesis, 1986, 633]. Po ohřátí na pokojovou teplotu a míchání další 3 hodiny byla směs zředěna ethylacetátem a promyta 1 N HCI a poté solankou. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan), čímž byla získána titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (6,5 g,

%) .

MS (ESI): 221,1 (M + H)⁺.

b) 4-Brom-1-naftyl-terč.butylether

Stejným způsobem jako v příkladu 39(a) s výjimkou náhrady kyseliny 4-brommethylbenzoové 4-brom-l-naftolem byla připravena titulní sloučenina jako bezbarvý olej (2,34 g,

%) .

- 130 frfr · ·· • frfrfr · fr · · • · · · · · · fr · · frfr ·· · • · · frfrfr · frfr frfrfr frfr frfr ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCla) d 8,28 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7, 67 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 1,51 (s, 9H) .

c) Ethyl-2-(4-terc.butoxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylat

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(e) s výjimkou náhrady l-brom-4-methylnaftalenu 4-brom-l-naftylterc.butyletherem v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,783 g, 67 %).

MS (ESI) : 356,2 (M + H)⁺.

d) Ethyl-2-(4-hydroxy-1-naftyl)thiazol-4-karboxylat

Stejným způsobem jako v příkladě 4(c) s výjimkou náhrady terč.butoxykarbonylesteru N-methyl-N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu ethyl-2-(4-terc.butoxy-1naftylthiazol-4-karboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,580 g, 88 %).

MS (ESI): 300,1 (M + H)⁺.

e) Ethyl-2-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl]thiazol-4ylkarboxylat

Stejným způsobem jako v příkladu 28(d) s výjimkou náhrady ethyl-2-(2-hydroxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylatu ethyl-2-(4-hydroxy-l-naftyl)thiazol-4-karboxylatem a benzylalkoholu 2-(N,N-dimethylamino)ethanolem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,097 g, 52 %).

MS (ESI): 371,3 (M + H)⁺.

f) Methylester N-(8-chinolinoyl)-L-leucinu

44 4

131 • 44 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 4 4 4 4

444 44 44

Stejným způsobem, jako v příkladu l(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu hydrochloridu methylesteru L-leucinu a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu kyselinou 8-chinolinkarboxylovou byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,667 g, 41 %).

MS (ESI) : 301,2 (M + H) ⁺ .

g) N-(8-chinolinoyl)-L-leucin

Stejným způsobem jako v příkladu l(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methylesterem N-(8-chinolinoyl)-L-leucinu byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,150 g, 25 %) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,89 (t, 1H) , 8,78 (d, ÍH) , 8,21 (d, ÍH), 7,90 (t, ÍH), 7,43 (t, ÍH), 4,88 (m, ÍH), 1,92 (m, 3H), 1,03 (m, 6H) .

h) N-[2- [4 - (2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(d) s výjimkou náhrady ethyl-2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-karboxylatu ethyl-2-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl)thiazol-4ylkarboxylatem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,091 g, 100 %).

MS (ESI): 357,2 (M + H)⁺.

i) N-[2-[4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-l-naftyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid

132 • · 44 · 44 4 ·4 44

4 4444 4444

4 444 4444

4 444 444 44 4

4 44 4 4444

444 4 4* 444 44 44

Stejným způsobem.jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-[4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-1naftyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-(8-chinolinoyl)-Lleucinem byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,050 g, 31 %).

MS (ESI): 625,2 (M + H)⁺.

Příklad 103

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 7-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (100 mg, 50 %).

MS (ESI) : 521,2 (M + H)⁺.

Příklad 104

Příprava N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino) thaizol-4-ylkarbonyl] -N' - (liteře. butoxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidu N-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl) amino] thiazol-4-ylkarbonyl] ~N' - (liteře.butoxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidem a kyseliny pikolinové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (b) byla

133 připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (40 mg, 15 %) .

MS (ESI) : 499, 3 (M + H)⁺.

Příklad 105

Příprava N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-(N-methyl-L-prolinyl-L-leucinyl)]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové N-methyl-L-prolinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (62 mg, 48 %).

MS (ESI): 477,3 (M + H)⁺.

Příklad 106

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonyl L-norvalinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (180 mg, 96 %).

MS (ESI) : 503,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 107

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a

134

Φ φφφ φ ·« φ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ

3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonylL-isoleucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (167 mg, 87 %) .

MS (ESI) : 517,1 (Μ + H)⁺ .

Příklad 108

Příprava Ν-[N-(4-dimethylaminoethylbenzoyl)-L-leucinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) Methyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoat

Methyl-4-(brommethyl)benzoat (2,0 g, 8,73 mmol) byl přidán k nasycenému roztoku dimethylaminu v methanolu. Po míchání po dobu 25 minut byl roztok odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 1 N NaOH a ethylacetat. Organická vrstva byla promyta nasycenou solankou, vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina (1,67 g, 99 %) .

¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) d 8,00 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 2,25 (s, 6H).

b) Kyselina 4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoová

Stejným způsobem jako v příkladu 1(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methyl4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoatem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,6 g, 100 %).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,94 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 3,64 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).

135 • ···· ♦ · · ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · · « • · ··· ««·»·· • · · · · · · · · ···· · · ··« ·· ··

c) Ν-[Ν-(4-dimethylaminoethylbenzoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 4-(N, N-dimethylaminomethyl)benzoovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (87 mg,

%) .

MS (ESI): 544,2 (M + H)⁺.

Příklad 109

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norleucinyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) - 3(c) a 3(e) - 3(g) s výjimkou náhrady 4-methyl-l-naftalenborité kyseliny kyselinou 1-naftylboritou v kroku (e) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-benzyloxykarbonylL-norleucinem v kroku (g) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (184 mg, 96 %) .

MS (ESI): 517,1 (M + H)⁺.

Příklad 110

Příprava Ν-[N-(4-dimethylaminomethylbenzyloxykarbonyl)-Lleucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) 4-(N,N-dimethylamino)benzylalkohol

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 108(a) (1,63 g, 8,4 mmol) v 25 ml etheru, ochlazeného na 0 °C byl po kapkách přidán 1 M roztok tetrahydridohlinitanu lithného

136 • ···· *· 9 99 99 • · · 9 9 99 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· «····· ·· · · 9 9 9 9 9

9 9 99 999 9 9 99 (8,4 mmol, 8,4 ml). Po 5 minutách byla reakční směs zředěna přídavkem vody (0,33 ml), 15% vodným NaOH (0,33 ml) a vodou (1,0 ml). Precipitát byl odstraněn filtrací, promyt 2x etherem a filtrát byl odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (1,36 g, 98 %).

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) d 7,32 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 4,68 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,22 (s, 6H).

b) N-[N-(4-dimethylaminomethylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]N ' -[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(h) s výjimkou náhrady 4-pyridylkarbinolu

4-(N,N-dimethylamino)benzylalkoholem v kroku (f) a

N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (186 mg, 87 %).

MS (ESI) : 574,3 (M + H)⁺.

Příklad 111

Příprava N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinyl)-N'-[2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 27(a) až 27 (c) s výjimkou náhrady kyseliny 2-(3-fenylfenyl)-4methylpentanové N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (c) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 559,0 (M + H)⁺.

Příklad 112 « · · 9

137

• · • 9 9 · • 9 9 9

9 9 9

9 9

9 · ·· 99

Příprava Ν-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou 4-methylimidazol-5-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (100 mg, 65 %).

MS (ESI) : 474,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 113

Příprava Ν-[N-[4-(4-morfolinomethyl)benzoyl]-L-leucinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 108(a) až 108(c) s výjimkou náhrady dimethylaminu morfolinem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,097 g,

%)

MS (ESI) : 586,2 (M + H) ⁺ .

Příklad 114

Příprava Ν-[N-(2-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 2-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,103 g, 60 %).

MS (ESI) : 502,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 115

138 *· 9 99 99 • 9 · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9» 999 9 9 99

Příprava Ν-[Ν-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,134 g, 79 %).

MS (ESI) : 502,2 (Μ + H)⁺ .

Příklad 116

Příprava Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-Lallylglycinyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-terc.butoxykarbonyl-L-allylglycin

K míchanému roztoku L-allylglycinu (6,28 g, 54,5 mmol) ve směsi dioxan/voda/1 N NaOH (110 ml/55 ml/55 ml) při 0 °C byl přidán di-terc.butyldikarbonat (12,5 g, 57,2 mmol). Po míchání po dobu 30 minut byl roztok odpařen a znovu rozpuštěn v 60 ml vody. Vrstva ethylacetátu byla přidána a vodná vrstva byla okyselena na pH 3 pomocí 0,3 N hydrogensíranu draselného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou (2 x), vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (10,11 g, 86 %) .

MS (ESI): 453,2 (M + H)⁺.

b) Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-allylglycinyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

139 • toto*· toto * toto toto • · Λ « · « · toto·· • · 9·· < to to · • to ··» · « · · « * ·· · · · ···· ··· to ·· <·· ·· toto

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-allylglycinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxyiové kyselinou 4-methylimidazoi-5karboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,112 g, 67 %) .

MS (ESI): 475,1 (Μ + H) ⁺.

Příklad 117

Příprava N-(N-b-terc.butoxykarbonyl-L-terč.butylalanyl) -N' [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-terc.butoxykarbony1-L-b-terč.butylalanin

Stejným způsobem jako v příkladu 116(a) s výjimkou náhrady L-allyiglycinu L-terc.butylalaninem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,36 g, 70 %).

MS (ESI) : 268,3 (Μ + H) ⁺.

b) N-(N-b-terc.butoxykarbonyl-L-terc.butylalanyl)-Ν'-[2- (Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(d) a l(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 480,3 (Μ + H)⁺.

140

Příklad 118

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-bterc.butoxykarbonyl-L-terč.butylalanyl)-N'-[2-(N-cyklopropyl N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 8-chínolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (160 mg, 82 %).

MS (ESI) : 535,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 119

Příprava N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bterc . butylalanyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 4-methylimidazol-5karboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,096 g, 58 %) .

MS (ESI) : 505,2 (M + H) ⁺ .

Příklad 120

141

Příprava Ν-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-bterc.butoxykarbonyl-L-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-(N-cyklopropylN-cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 4-methylimidazol5-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (180 mg, 78 %).

MS (ESI): 488,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 121

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Npikolinoyl-L-b-terč.butylalanyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou pikolínovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,098 g, 62 %).

MS (ESI) : 502,3 (Μ + H)⁺ .

Příklad 122

Příprava N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu

142

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,083 g, 46 %) .

MS (ESI) : 552,2 (Μ + H) ⁺.

Příklad 123

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Npikolinoyl-L-allylglycinyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-allylglycinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou pikolinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,141 g, 84 %) .

MS (ESI) : 472,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 124

Příprava N—[2 — (1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Npikolinoy1-L-b-cyklopropylalanyl)hydrazidu

a) Methylester N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninu

K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 116(a) (7,81 g, 36,3 mmol) v etheru (100 ml) při 0 °C byl přidán roztok diazomethanu (vyrobený z 10 ekv. l-methyl-3-nitro-lnitrosoguanidinu v etheru (500 ml) a 40% NaOH (50 ml) při 0 °C) . Po míchání po dobu 10 minut byl k roztoku přidán Pd(OAc)₂ (0,300 g). Po 20 minutách byl roztok odpařen a zbytek byl přefiltrován přes krátké lože silikagelu k odstranění nevyužitého katalyzátoru. Zkoncentrování roztoku

143

9 9 9 9 9« « 99 99

9 9 A 9 9 9999

9 999 9999

9 999 9 9 9 * 9 9

999 9999

9999 99 999 99 99 dalo titulní sloučeninu jako zlatožlutý olej (8,29 g, 99 %) .

^lH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 5,17 (d, IH) , 4,39 (m, IH) , 3,73 (s, 3H), 1,66 (t, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,68 (m, IH), 0,49 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).

b) N-terc.butoxykarbony1-L-b-cyklopropylalanin

Stejným způsobem jako v příkladu 1(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu methylesterem N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninu byla připravena titulní sloučenina jako zlatožlutý olej (6, 37 g, 82 %) .

MS (ESI): 252,3 (Μ + H)⁺ .

c) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-bcyklopropylalanyl)hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 4-pikolinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,114 g, 71%).

MS (ESI) : 486, 1 (Μ + H)⁺.

Příklad 125

Příprava N-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu • ·

- 144

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulni sloučenina jako bílá pevná látka (0,097 g, 59 %).

MS (ESI) : 500, 1 (Μ + H)⁺.

Příklad 126

Příprava N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] —N — [2 —(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 4-methylimidazol-5karboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,095 g, 59 %).

MS (ESI): 489,1 (M + H)⁺.

Příklad 127

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 138 g, 78 %) .

MS (ESI): 536,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 128

- 145 «fcfcfcfc fcfc · fcfc ·· • · « fcfcfcfc # · ♦ » • · ♦ · · fc··· • · fcfcfc fc · · · « · • fc fcfcfc · fc · · • fcfcfc fcfc ··· ·« · ·

Příprava Ν-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,124 g, 73 %).

MS (ESI) : 516, 1 (Μ + H)⁺.

Příklad 129

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Npikolinoyl-L-b-terc.butylalanyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-bterc.butoxykarbony1-L-terč.butylalanyl)-N'-[2-(N-cyklopropy1 N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (143 mg, 83 %).

MS (ESI) : 485,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 130

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

146

9 9 9 9 ·* 9 99 99

9 9999 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999

999 9 99 999 99 99

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(N-bterc.butoxykarbonyl-L-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-(N-cyklopropylN-cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou

3-1sochinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (138 mg, 85 %).

MS (ESI): 535,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 131

Příprava N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(a) až 1(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylmethylcyklopropylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,375 g, 76 %).

MS (ESI) : 464,2 (Μ + H) ⁺.

Příklad 132

Příprava N-[2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) až 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylpropylaminem

147 ·+··· ·· · · · · · • · « 9 4 44 4 4 4 * • 9 4 9 4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4 4 9 4 4

9 9 9 9 4 4 4 9

9 4 44 9 4 9 94 9 4 v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 6-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (84 mg, 33 %).

MS (ESI): 517,3 (M + H)⁺.

Příklad 133

Příprava Ν-[N- ( 6-methylnikotinoyl)-L-allylglycinyl] -N' - [2 - (1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-allylglycinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,097 g, 66 %).

MS (ESI): 486,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 134

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl] -N ' - [N- (8chinolinoyl)-L-allylglycinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-allylglycinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,105 g, 74 %) .

MS (ESI): 522,1 (M + H)⁺.

Příklad 135

Příprava N -[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]- N'-[N-(2chinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

148 ····· ·· · ·· ·· • · · · · 9 9 9 9 ··

9 9 9 9 9 9 9 9

9 · · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9·9 9 9 9 9

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

2- chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,151 g, 86 %).

MS (ESI): 536,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 136

Příprava N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

3- isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,145 g, 82 %).

MS (ESI): 536,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 137

Příprava N - [N-(1-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

1-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,143 g, 81 %).

MS (ESI): 536,1 (Μ + H)⁺.

149

Příklad 138

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7chinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-cyklopropyialaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

7-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,138 g, 78 %) .

MS (ESI) : 536,1 (Μ + H) ⁺.

Příklad 139

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazo1-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino) thiazol-4-ylkarbonyl] -N' - (liteře. butoxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidu N- (liteře . butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 8-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 73 %).

MS (ESI): 519,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 140

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-N···♦

- 150

cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methylimidazol-S-ylkarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N' - (Nterc . butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc. butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 4-methylímidazol-5-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 81 %) .

MS (ESI): 472,1 (M + H)⁺.

Příklad 141

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]- Ν'-[N-(3isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56.(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc. butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-Ν'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 3-isochinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (140 mg, 82 %) .

MS (ESI) : 519,2 (Μ + H)⁺.

151

Příklad 142

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6methylnikotinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc . butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikoiinové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (105 mg, 62 %).

MS (ESI) : 483,2 (M + H)⁺.

Příklad 143

Příprava Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-norleucinyl]N'-[2 - (1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny 8chinolinkarboxylové kyselinou 4-methylimidazol-5-karboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,112 g, 70 %).

MS (ESI) : 491, 1 (M + H)⁺.

Příklad 144

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Npikolinoyl-L-norleucinyl)hydrazidu

152

• * · · ·

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou pikolinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,114 g, 72 %) .

MS (ESI) : 488,2 (Μ + H) \

Příklad 145

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8chinolinoyl)-L-norleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,082 g, 47 %) .

MS (ESI): 538,1 (M + H)⁺.

Příklad 146

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2chinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N- (Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyi)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamíno)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové

153

4 444 ·· · 4 4 ·· · 4 4 44 4 4 4 4 • · · · 4 4 4 · · • 4 4 4 4 ······ • · 4 · 4 · 4 · · • 4« 4 44 444 44 44 kyselinou 2-chinolinkarboxylovou v kroku titulní sloučenina jako bílá pevná látka (b) byla připravena (150 mg, 81 %) .

MS (ESI) : 519,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 147

Příprava N- [2-[N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(1isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 1-isochinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (130 mg, 87 %) .

MS (ESI) : 519,2 (M + H)⁺.

Příklad 148

Příprava N- [2- [N-cyklopropyl-N- (2\-methylpropyl) amino] thiazol4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) až 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-isobutylcyklopropylaminem v kroku (a) a 4-pyridylkarbinolu 6-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (220 mg, 88 %).

- 154 ··«· ·· · ·· • · · ·· · · · · • · · · ···· • ·· · · · · ·· · • ··· · · · · * · ·· ··· ·· ··

MS (ESI) : 517,2 (Μ + H)⁺ .

Příklad 149

Příprava N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(a) až 1(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinyimethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,01 g, 89 %).

MS (ESI): 466,3 (M + H)⁺.

Příklad 150

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7chinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

7-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,139 g, 80 %) .

MS (ESI) : 452,2 (Μ + H)\

Příklad 151

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2chinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

155

4 4*4 «4 4 44 44

4 4 4 44 4 4 4 4

4 44« 444«

4 444 4 4 4 4 4 4

444 4444

44 4 44 444 44 4«

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylová kyselinou

2- chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,158 g, 91 %) .

MS (ESI) : 552,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 152

Příprava N-[N- (1-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxyiové kyselinou

1-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,143 g, 82 %).

MS (ESI): 552,2 (M + H)⁺.

Příklad 153

Příprava N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou

3- isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,130 g, 75 %).

MS (ESI) : 552,2 (Μ + H)⁺.

156 ♦ ·

Příklad 154

Příprava Ν-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-norleucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,109 g, 67 %) .

MS (ESI) : 502,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 155

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7chinolinoyl)-L-norleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 7-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,104 g, 59 %) .

MS (ESI): 538,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 156

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2chinolinoyl)-L-norleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny • •44 • 4 • ·

- 157

4

8-chinolinkarboxylové kyselinou 2-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,153 g, 87 %).

MS (ESI) : 538,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 157

Příprava N-[N- (1-isochinolinoyl·)-L-norleucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 1-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,151 g, 86 %) .

MS (ESI): 538,1 (Μ + H)\

Příklad 158

Příprava N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norleucinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 3-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,126 g, 72 %).

MS (ESI): 538,1 (M + H)⁺.

Příklad 159

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-N• 0 0 ·

158 cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(5hydroxymethylimidazol-4-ylkarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc . butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 5-hydroxymethylimidazol-4-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 mg, 44 %).

MS (ESI) : 488,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 160

Příprava N-[2- [N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol

4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl]hydrazidu

a) N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu l(a) - l(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninem v kroku (h) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI) : 466,3 (Μ + H)⁺.

159 β···· ·· · ·· · · ·· · ftft·· · · ft ft • · · e · ···· • « · · · ·*···· • · » · · · · ft · • · · · ·· >·· · · ··

b) N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4y1karbony1]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 8-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (135 mg, 100 %).

MS (ESI) : 521,2 (M + H)⁺.

Příklad 161

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6methylnikotinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-[2-(Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (85 mg, 79 %).

MS (ESI): 499,2 (M + H)⁺.

• «

- 160

Příklad 162

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl) amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 4-methylimidazol-5-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (100 mg, 73 %) .

MS (ESI) : 474,2 (M + H)⁺.

Příklad 163

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl ] hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 2-chinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (75 mg, 59 %).

MS (ESI): 521,2 (M + H)⁺.

161 ····· ·· 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 · 9 9 • · «·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 99

Příklad 164

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyi]-Ν'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 6-methyinikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (112 mg, 65 %).

MS (ESI) : 485,3 (M + H) ⁺ .

Příklad 165

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8chinolinoyl)glycinyl]hydrazidu

a) N-(8-chinolinoyl·)glycin

Stejným způsobem jako v příkladu 102 (f) až 102(g) s výjimkou náhrady methylesteru L-leucinu hydrochloridem methylesteru glycinu v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná (0,207 g, 95 %).

MS (ESI): 231,1 (Μ + H)⁺.

b) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8chinolinoyl)glycinyl]hydrazid

162

Stejným způsobem jako v příkladu l(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu N-(8-chinolinoyl)glycinem byla připravena titulní sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (0,028 g, 12 %).

MS (ESI) : 482,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 166

Příprava N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8chinolínoyl)-L-norvalinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,131 g, 74 %) .

MS (ESI): 524,1 (M + H)⁺.

Příklad 167

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2chinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v přikladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 2-chinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,135 g, 75 %).

MS (ESI) : 524,1 (Μ + H)⁺.

163

Příklad 168

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Npikolinoyl-L-norvalinyl)hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59 (d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou pikolinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,126 g, 79 %) .

MS (ESI) : 474,2 (Μ + H) ⁺.

Příklad 169

Příprava N-[2-(1-naftyl·)thiazol-4-ylkarbony1]-N'-[N-(6methylnikotinoyl)-L-norvalinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou β-methylnikotinovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,141 g, 85 %) .

MS (ESI) : 488,2 (Μ + H) ⁺.

Příklad 170

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-norvalinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) a kyseliny

164

8-chinolinkarboxylové kyselinou 4-methylimidazol-5karboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,098 g, 51 %).

MS (ESI): 477,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 171

Příprava N-[2 - (1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(1isochinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 1-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,146 g, 82 %).

MS (ESI) : 524,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 172

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3isochinolinoyl)-L-norvalinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59(a) až 59(d) s výjimkou náhrady N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinu N-terc.butoxykarbonyl-L-norvalinem v kroku (b) a kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 3-isochinolinkarboxylovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,138 g, 78 %).

MS (ESI) : 524,2 (Μ + H)⁺ .

Příklad 173

Příprava (1S,1'S)-Ν,N'-bis-[4 —[1—(N-benzyloxykarbonylamino)4 • 4

44 · 4 4

4 4 4

165

3-methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]hydrazidu

a) N-benzylocykarbonyl-L-leucinamid

K míchanému roztoku N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu (4,6 g, 17,3 mmol) v THF ochlazenému na -40 °C byl přidán N-methylmorfolin (3,68 g, 36,4 mmol; 4,0 ml) a isobutylchloroformat (2,37 g, 17,3 mmol; 2,25 ml). Po míchán po dobu 15 minut byl po dobu 5 minut roztok probubláván amoniakem. Roztok byl ohřát na pokojovou teplotu, odpařen a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou, poté vysušen (síranem hořečnatým) , přefiltrován a odpařen do sucha, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,58 g,

100 %) .

b) N-benzyloxykarbony1-L-leucinthioamid

Roztok sloučeniny z příkladu l(a) (4,58 g, 17,3 mmol) a Lawessonova činidla (4,21 g, 10,4 mmol) v THF byl ponechán míchat při pokojové teplotě 16 hodin. Roztok byl odpařen, zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu 230 - 400 mesh za eluce směsí EtOAc/hexany v poměru 1 : 3, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka (3,74 g, 77 %).

c) (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4-karboethoxythiazol-2yl)-3-methylbutan

Sloučenina z příkladu l(b) (2,20 g, 7,83 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (35 ml), ochlazena na -10 °C a byl přidán ethylbrompyruvat (1,68 g, 8,62 mmol, 1,08 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok nalit do směsi

166

9999 ·· · 99 ·· • · · · 9 9 9 9*99

9 999 999·

9 999 999 99 9

999 9999

9999 99 999 99 99 methylenchlorid/voda, poté do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné vrstvy byly extrahovány methylenchloridem a spojené organické vrstvy byly promyty nasycenou solankou, vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu, ochlazen na -20 °C, byl přidán pyridin (1,36 g, 17,2 mmol, 1,39 ml) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,81 g, 8,62 mmol, 1,22 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, poté vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 90 g silikagelu 230 - 400 mesh za eluce směsí ethylacetát/hexany v poměru 1 : 3, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutý olej (2,36 g, 80 %).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,08 (s, 1H) , 7,38 (m, 5H), 5,42 (s, 3H), 5,23 - 5,07 (m, 3H), 4,42 (q, 2H) , 2,01 - 1,62 (m,

3H), 1,41 (t, 3H), 0,99 (d, 6H).

d) (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4hydr a z in karbony 1 thiazol-2-yl) -3-methylbutan.

Stejným způsobem jako v příkladu 1(d) s výjimkou náhrady ethyl-(2-cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-karboxylatu (1S) -1-benzyloxykarbonylamino-l-(4-karboethoxythizol-2-yl)-3methylbutanem byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pěna (2,01 g, 97 %).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,35 (bs, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,37 (m, 5H), 5,29 (d, 1H), 5,14 - 5,09 (m, 3H) , 4,07 (bs, 2H) , 1,92 - 1,82 (m, 1H) , 1,79 - 1, 66 (, 2H) , 1,00 (d, 6H) .

e) (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-l-(4-karboxythiazol-2-yl)-3167

methylbutan

Stejným způsobem jako v příkladu l(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu (1S)-1benzyioxykarbonylamino-1-(4-karboethoxythizol-2-yi)-3methylbutanem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 349,2 (M + H)⁺.

f) (1S, 1'S)-N,N'-bis-[4-[1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3methylbutyl]thiazol-2-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu (1S)-1-benzyloxykarbonylamino-1-(4hydrazinkarbonylthiazol-2-yl)-3-methylbutanem a N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu (1S) -1benzyloxykarbonylamino-1-(4-karboxythiazol-2-yl)-3methylbutanem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,028 g, 59 %).

MS (ESI) : 693, 1 (Μ + H)⁺.

Příklad 174

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bterc . butylalanyl]hydrazidu

a) N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid

168

9 9 9· ·· · ·· ·« •9 · 99·· · · 9 ·

9 9·· ♦ · · · · 9·· 9999#· ·· ··· ···· ···· ·· ··· 9 · 99

Stejným způsobem jako v příkladu 1(a) až l(d) a 1(h) s výjimkou náhrady cis-2,6-dimethylmorfolinu N-cyklopropylisobutylaminem v kroku (a) a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalaninem v kroku (h) byl připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI) : 482,3 (Μ + H) ⁺.

b) N-(2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 6-methylnikotinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (70 mg, 66 %).

MS (ESI): 501,2 (M + H)⁺.

Příklad 175

Příprava N- [2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(N169

terč.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 4-methylimidazol-5-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (70 mg, 39 %) .

MS (ESI) : 490,2 (Μ + H)⁺ .

Příklad 176

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(1isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 1-isochinolinkarboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (123 mg 88 %) .

MS (ESI) : 535,3 (Μ + H)⁺.

Příklad 177

Příprava N-[N-(5-butylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl] -N' [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-N170 • 9999 ·· · 99 99

9 · · · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 » 9 · · 9 · 9 • 999 99 999 99 99 cyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc. butoxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidu N- (liteře. butoxykarbonyl-L-b-terc. butylalanyl) -Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 5-butylpikolinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (90 mg, 85 %).

MS (ESI) : 541, 3 (Μ + H)⁺.

Příklad 178

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6methylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 6-methylpikolinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (170 mg, 86 %). MS (ESI) : 499, 2 (Μ + H)⁺.

Příklad 179

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4fluorbenzoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady kyseliny pikolinové kyselinou

171 « ···· ·« · «9 «· • V · 9 9 9 9 « 9 9 · • · · · 9 · · · t • 9 9 · · 9 9 · 9 9 · · ··« 9 «< «, • •99 9 9 9·· «9 99

4-fluorbenzoovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (88 mg, 97 %) .

MS (ESI) : 488, 2 (Μ + H)⁺ .

Příklad 180

Příprava N-[N- ( 4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 59 (a) až 59(d) s výjimkou náhrady kyseliny 8-chinolinkarboxylové kyselinou 4-fluorbenzoovou v kroku (d) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,113 g, 69 %).

MS (ESI) : 505,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 181

Příprava N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

a) Hydrochlorid methylesteru L-b-terc.butylalaninu

K suspenzi L-b-terc.butylalaninu (2,0 g, 13,8 mmol) v 2,2-dimethoxypropanu (75 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (12 ml). Po stání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin byl roztok odpařen, znovu rozpuštěn v ethylacetátu a promyt 7,5% uhličitanem sodným (2x). Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým), přefiltrována a odpařena, čímž byla získána volná báze (1,3 g, 8,2 mmol). Ta byla rozpuštěna v etheru a byla přidána kyselina chlorovodíková (8,2 ml, 1,0 ml v etheru. Bílá sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,32 g, 49 %).

172 ♦ · · · · · · • · · · · * · * • · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 «· ··· ·* β ·

MS (ESI): 159,7 (M+H)\

b) N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-butylalanin

Stejným způsobem jako v příkladu 1(e) až l(g) s výjimkou náhrady hydrochloridu methylesteru L-leucinu hydrochloridem methylesteru L-b-terc.butylalaninu v kroku (e) a

4-pyridylkarbinolu 2-pyridylkarbinolem v kroku (f) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,55 g, 100 %) .

MS (ESI): 281,3 (M + H)⁺.

c) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 1(h) s výjimkou náhrady N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu N-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem a N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinu N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-terc.butylalaninem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,155 g, 47 %).

MS (ESI) : 532,2 (M + H)⁺.

Příklad 182

Příprava N-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bterc . butylalanyl]-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 181 (a) až 181 (c) s výjimkou náhrady 2-pyridylkarbinolu 2-methyl-3173

pyridylkarbinolem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,169 g, 67 %) .

MS (ESI) : 546,2 (M + H)\

Příklad 183

Příprava N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

a) Hydrochlorid methylesteru L-b-cyklopropylaminu

Stejným způsobem jako v příkladu 181 (a) s výjimkou náhrady L-b-terc.butylalanínu methylesterem

N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninu byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,2 g, 30 %).

MS (ESI): 144,0 (Μ + H)⁺.

b) N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 181(a) až 181(c) s výjimkou náhrady hydrochloridu methylesteru L-b-terc.butylalanínu hydrochloridem methylesteru L-b-cyklopropylaianinu v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,147 g, 61 %) .

MS (ESI): 516,1 (Μ + H)⁺.

Příklad 184

Příprava Ν-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] -Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu • 9 · ·

- 174 • tetete · · · · • te ·

9« · · · · * · · • · · ··· · • te ··· ·· ··

Stejným způsobem jako v příkladu 181(a) až 181(c) s výjimkou náhrady L-b-terc.butylalaninu methylesterem N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninu v kroku (a) a 2-pyridylkarbinolu 2-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,159 g, 65 %).

MS (ESI) : 530,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 185

Příprava N-[N- (6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-bcyklopropylalanyl] -N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 181 (a) až 181(c) s výjimkou náhrady L-b-terc.butylalaninu methylesterem N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalaninu v kroku (a) a 2-pyridylkarbinolu 6-methyl-3-pyridylkarbinolem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,169 g, 69 %).

MS (ESI): 530,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 186

Příprava N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)- L-bterc. butylalany1]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 181(a) až 181(c) s výjimkou náhrady 2-pyridylkarbinolu 6-methyl-3pyridylkarbinolem v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,194 g, 77 %).

MS (ESI) : 546, 2 (Μ + H)⁺.

• · · · • · • · · * « · ·

- 175

Příklad 187

Příprava N, N'-bis-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidu

a) Ethyl-2-(1-naftyl)thiazol-4-karbohydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 3(a) až 3(c) a 3(e) s výjimkou náhrady kyseliny 4-methyl-l-naftylborité kyselinou

1- naftylboritou v kroku (e) byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka.

MS (ESI) : 270,1 (M + H) ⁺ .

b) N,N'-bis-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid

Stejným způsobem jako v příkladu 1(g) s výjimkou náhrady methylesteru N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinu ethyl2- (1-naftyl)thiazol-4-karbohydrazidem byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

MS (ESI): 256,0 (M + H)⁺.

Příklad 188

Příprava N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-[2-(1,8naftyridinoyl)]-L-b-cyklopropylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino) thiazol-4-ylkarbonyl] -N ' - (liteře .butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-Ν'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové

176

kyselinou 1,8-naftyridin-2-karboxylovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (100 mg, 59 %) .

MS (ESI) : 520,2 (Μ + H)⁺.

Příklad 189

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3,4-difluorbenzoyl)-L-bcyklopropylalanyl ] hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 3,4-difluorbenzoovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (208 mg, 100 %).

MS (ESI); 506,1 (Μ + H) ⁺.

Příklad 190

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc . butoxykarbonyl-L-leucinyl) hydrazidu N- (Liteře. butoxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-cyklopropyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 4-fluorbenzoovou v kroku

177

(b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (130 mg, 70 %) .

MS (ESI): 490,2 (M + H)⁺.

Příklad 191

Příprava Ν- [N- ( 5-butylpikolinoyl)-L-leucinyl] -N'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-cyklopropy1-N-(2methylpropyl)amino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 5-butylpikolinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (100 mg, 63 %).

MS (ESI) : 529,3 (M + H) ⁺ .

Příklad 192

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)-Lleucinyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56 (a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-cyklopropyl-N-(2methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 3,4-dimethoxybenzoovou v

178

kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (130 mg, 84 %).

MS (ESI) : 532,2 (M + H)⁺.

Příklad 193

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl) amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'- [N- (3,4-difluorbenzoyl) -L-bterc . butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc . butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl) -N'- [2-[Ncyklopropyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikoiinové kyselinou 3,4-difluorbenzoovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 78 %).

MS (ESI) : 522,2 (M + H) ⁺ .

Příklad 194

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)-L-bterc .butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56(b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu Ν-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl) -Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikoiinové

179

kyselinou 3,4-dimethoxybenzoovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (73 mg, 51 %).

MS (ESI) : 546, 3 (Μ + H)⁺.

Příklad 195

Příprava N- [N- (5-butylpikolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-N'[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-N'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové kyselinou 5-butylpikolinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 77 %).

MS (ESI) : 543, 2 (Μ + H)⁺ .

Příklad 196

Příprava N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol 4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methylpikolinoyl)-L-bterc. butylalanyl]hydrazidu

Stejným způsobem jako v příkladu 56(a) až 56 (b) s výjimkou náhrady N-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(Nterc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)hydrazidu N-(Nterc.butoxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-Ν'-[2-[Ncyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazidem v kroku (a) a kyseliny pikolinové • ·

- 180 kyselinou β-methylpikolinovou v kroku (b) byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka (104 mg, 72 %). MS (ESI): 501,3 (M + H)⁺.

Výše uvedený popis a příklady podrobně popisují výrobu a použití sloučenin podle tohoto vynálezu. Tento vynález však není omezen na konkrétní výše uvedená provedení, ale zahrnuje všechny modifikace v rozsahu následujících nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, představují stav techniky a tímto se na ně odkazuje.

- 181 • 4 • 4

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I:

R' kde:

L je C₂-_Salkyl, Ar-C₀-6alkyl, Het-C₀_₆alkyl, CH(R⁴)NR⁵R⁶, CH(R⁴)Ar, CK(R⁴)OAr' nebo NR⁴R⁷;

Ar je fenyl nebo naftyl;

Ar' je fenyl nebo naftyl;

Het je stabilní 5- až 7- členný monocyklický nebo stabilní 7- až 10- členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který sestává z atomů uhlíku a od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S, přičemž tento heterocyklický kruh je napojený na jakémkoli heteroatomů nebo atomu uhlíku, který vytváří stabilní strukturu, nebo jakákoli bicyklická skupina, ve které jakýkoli z uvedených monocyklických heterocyklických kruhů je kondenzován na benzenový kruh;

W je C (O) , S0₂;

X, Y a Z jsou nezávisle N, O, S nebo CR¹⁰,

182 • ···· ·· ♦ ·· ·· • φ · · · · · ··· • · ··· · · · za předpokladu, že alespoň dva z X, Y a Z jsou heteroatomy a alespoň jeden z X, Y a Z je N, nebo jeden z X,

Y a Z je C=N, C=C nebo N=N a druhé dva jsou CR¹⁰ nebo N, dále za předpokladu, že alespoň dva z X, Y a Z jsou N;

-- označuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu v pětičlenném heterocyklu;

R', R¹, R², R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹² jsou nezávisle H, C]_-₆alkyl, C₂_₆alkenyl, Ar-C₀-₆alkyl nebo Het-C₀-₆alkyl;

R³ je C₃.₆alkyl, Ar, Het, CH(R¹¹)Ar, CH(Rⁿ)OAr, NR^UR¹²,

CH (R¹¹) NR¹²R¹³; nebo

L

R⁴, R¹¹ a R¹⁵ jsou nezávisle H, Ci^alkyl, C₂-6alkenyl, C₃-₆cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C₀-6alkyl nebo Het-C₀-₆alkyl;

R⁷ je Ci-gulkyl, Cx-galkenyl, C₃-₆cykloalkyl-Co_₆alkyl, Ar-Co_₆alkyl· nebo Het-C₀-₆alkyl;

R^s a R¹³ jsou R¹⁴, R¹⁴C(O), R¹⁴C(S), R¹⁴OC(O) nebo R¹⁴OC (0) NR⁹CH (R¹⁵) (CO) ; a

R¹⁴ je Ci-6alkyl, C₂_6alkenyl, Ar-C₀-6alkyl nebo Het-Co~6alkyl a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je nezávisle substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Ph-Co-6alkylu, Het-Co-6alkylu, Ci-6alkylu, Ci-₆alkoxyskupiny, Ph-C₀-6alkoxyskupiny, Het-Co-₆alkoxyskupiny, OH, (CH₂) !-₆NR⁸R⁹, 0 (CH2) 1-6NR⁸R⁹, CO2R' nebo halogenu.

183

9 9999 ·· · ·· ··

99 9 9 9 99 ····

9 9 999 999· • 9 999 ···· ·«· 9 99 999 99 99
3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ph je nezávisle substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Ci.-galkylu, Ci-₆alkoxylové skupiny, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁵, 0 (CH₂) i-sNRV, CO₂R' nebo halogenu.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde dvě Ci_₆alkylové skupiny jsou spojeny za vzniku 5- až 7- členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Ar kruh.
5. Sloučenina podle nároku 1 kde Ar' je nezávisle substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Ph-C₀-6alkylu, Het-Co-6alkylu, Ci-galkylu, Ci_₆alkoxyskupiny, Ph-C₀-6alkoxyskupiny, Het-C₀-salkoxyskupiny, OH, (CH₂) !-₆NR⁸R³, O(CH2) i-6NR⁸R⁹, COZR' nebo halogenu.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde Ph je nezávisle substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Ci-6alkylu, Ci_₆alkoxylových skupin, OH, (CH₂) ₁.₆NR⁸R⁹, O(CH2)i-6NR⁸R⁹, CO2R' a halogenu.
7. Sloučenina podle nároku 5, kde dvě Ci-galkylové skupiny jsou spojeny za vzniku 5- až 7- členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Ar' kruh.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde Het je nezávisle substituován jednou nebo dvěma částmi vybranými ze skupiny sestávající z Ph-C₀-₆alkylu, Het-C₀-6alkylu, Ci-₆alkylu, Ci-galkoxyskupiny, Ph-Co-6alkoxyskupiny, Het-Co_6alkoxyskupiny, OH, (CH₂) 1-₆NR⁸R⁹, O(CH2) !-6NR⁸R⁹ nebo CO2R'.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde Ph je nezávisle substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny

184 sestávající z Ci_₆alkylu, Ci-₆alkoxyskupiny, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹,

0 (CH₂) i-₆NR⁸R⁹, CO₂R' a halogenu.
10. Sloučenina podle nároku 8, kde dvě Cx-galkylové skupiny jsou spojeny za vzniku 5- až 7- členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, kondenzovaného na Het kruh.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde Het je vybrán ze skupiny sestávající z kruhů piperidinylu, piperazinylu,

2-oxopiperazinylu, 2-oxopiperidinylu, 2-oxopyrrolodinylu, 2-oxoazepinylu, azepinylu, pyrrolylu, 4-piperidonylu, pyrrolidinylu, pyrazolylu, pyrazolidinylu, imidazolylu, thiazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, triazinylu, tetrazinylu, oxazolidinylu, oxazolinylu, oxazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, morfolinylu, thiazolidinylu, thiazolinylu, thiazolylu, chinuklidinylu, indolylu, chinolinylu, isochinolinylu, benzimidazolylu, benzopyranylu, benzoxazolylu, furylu, pyranylu, tetrahydrofurylu, tetrahydropyranylu, thienylu, benzoxazolylu, thiamorfolinylsulfoxidu, thiamorfolinylsulfonu, thiadiazolylu a oxadiazolylu.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ a R⁷ mohou být spojeny za vzniku 3- až 7- členného monocyklického nebo 7- až 10členného bicyklického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde uvedený 3- až 7- členný monocyklický nebo 7- až 10- členný bicyklický karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nezávisle substituován 1 až 4 částmi vybranými ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, Ar-C₀-₆alkylu, Het-Co-₆alkylu, Ci_₆alkoxylu, Ar-C₀-6alkoxylu; Het-C₀_₆alkoxylu, OH, (CH₂) i-₆NR⁸R⁹ a 0 (CH₂) i-₆NR⁸R⁹.

··· ·
14. Sloučenina podle nároku 1, kde Z = N, X = S a Y = CH.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R³ je:

R¹⁶ je H nebo Ci_₆alkyl;

R¹⁷ je Ci-₆alkyl, Cs-salkenyl nebo C₃-ncykloalkyl; a

R¹⁸ je C₃-₆alkyl, OC₃-_žalkyl, Ar, Het, 0(CH2)o-₃Ar nebo

O (CH₂) o-₃Het.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde R¹⁶ je H nebo Me.
17. Sloučenina podle nároku 15, kde R¹⁷ je n-propyl, isopropyl, isopentyl, terč.butylmethyl, cyklopropylmethyl, isobutyl, n-butyl nebo allyl.
18. Sloučenina podle nároku 15, kde R¹⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z 2-pyridinylmethoxyskupiny,

3- pyridinylmethoxyskupiny, 4-pyridinylmethoxyskupiny, terč.butoxyskupiny, 2-pyridinylu, 3-pyridinylu, 4-pyridinylu 2-pyrazinylu, 4-terč.butoxykarbonyibenzyloxyskupiny,

4- karboxybenzyloxyskupiny, 3-terc.butoxykarbonyibenzyloxyskupiny, 3-karboxybenzyloxyskupiny, 2-methyl-3pyridinylmethoxyskupiny, 6-methyl-3-pyridinylmethoxyskupiny, benzyloxyskupiny, 2-chinolino, 3-chinolino, 4-chinolino,

5- chinolino, β-chinolino, 7-chinolino, 8-chinolino,

1-isochinolino, 3-isochinolinoskupiny, piperidinylu,

4-methylpiperidinylu, 4-methylimidazol-5-ylu, «· • · · • ·

- 186 * » ·· · «fc fc • · · • a ··« • · « · • ·· * • fcfc fc • fcfc · ·· ··

N-benzyl-pyrroiidinylu, N-methylpyrrclidinylu, i-benzyl-5methylimidazol-4-ylu, 1-piperazinylu, 3-(2-pyridyl)benzylu, 2-methyl-3-pyridinylu, 2-methyl-4-pyridinylu, 6-methyl-3pyridinylu, 4-dimethylaminobenzyloxyskupiny,

4- (4-morfolinomethyl)fenylu, 5-hydroxymethylimidazol-4-ylu,

5- butyl-2-pyridinylu, 4-fluorfenylu, 3,4-difluorfenylu,

2-(1,8-naftylidinyl) nebo 3,4-dimethoxyfenylu.
19. Sloučenina podle nároku 14, kde L je vybrána ze skupiny zahrnuj ící 4-(cis-2,6-dimethyl)-4-morfolinyl, N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino, 4-methyl-lnaftyl, N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino, 1-naftyl,

5-acenaftyl, N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino,

N, N-bis-(2-methylpropyl)amino, 1-(1,2,3,4tetrahydrochinolino, N-cyklopropylmethyl-N-propylamino,

N-(2-methylpropyl)-N-fenylamino, 2-methoxy-l-naftyl, 2-benzyloxyfenyl, 2-benzyloxy-l-naftyl, 9-fenanthrenyl, 9-anthracenyl, fenyl, 2-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl, 2-(4-karboxybenzyloxy)fenyl, N-cyklopropylamino, 8-chinolino, N,N-bis-(cyklopropylmethyl)amino,

4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl nebo 1-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-methylbutylskupinu.
20. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující:

N-[2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]

N ' -[N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

- 187 N-[2-(4-methyl-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N'-[N-methyl-N- ( 4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2—(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2—(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2— (5-acenaftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl) amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

• ·

Λ · * · • · · · • · · · «

- 188

Ν-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

Ν- [N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-[1(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N ' -[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpent-4-enoyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis - (2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N'[N-methyl-N- (3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N ' -[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid;

Ν- [N-(2-methylpropyl)-N-(3-fenylfenyl)karbamoyl]-Ν'-[2- (1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazo1-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[4-methyl-2-(3-fenyl)fenylpentanoyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-(2-methoxy-l-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[4-methyl-2(3-fenyl)fenylpentanoyl]hydrazid;

te · • ·

189

N- [2-(2-benzyloxy-1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N' [N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-(9-fenanthrenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-(9-anthracenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N' [-terč.butoxykarbonyl-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis - (2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N' [N-(L-leucinyl)]hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(3pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N' (N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazid;

N- [2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]-N' [N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

N-[N,N-bis - (2-methylpropyl)karbamoyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylamino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(2-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)-N'-[N-4pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

N-[2-[2-(4-terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'- [N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl)]hydrazid;

N-[2-[2-(4-karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]-N' [N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl)]hydrazid;

- 190

N-[N-(4-terč.butoxykarbonyl)benzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]Ν'-[2-[N-(2-methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-[N,N-bis-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbony1]-N'[4-terč.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[N-(4-karboxybenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2-[N-(2methylpropyl)-N-fenylymino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leuciny1)-N'-[2-[2-(4terc.butoxykarbonyl)benzyloxyfenyl]thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)—Ν'—[2—[2—(4— karboxybenzyloxy)fenyl]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-N'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazoi-4ylkarbonyl]-N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl]-N'-[2-[N-cyklopropyl-Ncyklopropylmethylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethyiamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(2-benzyioxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methyl

3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

- 191 N- [2-(2-benzyloxyfenyl}thiazol-4-ylkarbony1]-N'-[N-(2-methyl 3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N- (2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-methyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl] N'-[N-()-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4yikarbony1]-N'-(N-pikolinoyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'- [N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[N-(3-terc.butoxykarbonylbenzyloxykarbonyl]-L-leucinyl]-N' [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'- [2 (1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-Lleucinyl)hydrazid;

N-[N-(3-karboxybenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(Ncyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbony1]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

999 9

9 9

9 9 9

9 9

9 9 9

9 9

99 9

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4methylpiperidinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(4-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(5-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(6-chino1inoyl)-L leucinyl]hydrazid;

N-[N-(1-isochinolinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyl-L-prolinyl-L-leucinyl)-Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4 ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(l-benzyl-5-methylimidazol-4-ylkarbonyl)-L-leucinyl]-N ' [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [N-(3-methylisonikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(2pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[4-methy1-2-(3-fenoxy)fenylpentanoyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(2-benzoxazolyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

• ·

- 193 ·· ··

N- (N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl]-Ν'-[2-[Ν,N-bis-(2methylpropyl)amino]oxazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl) -Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-methyl-N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(1piperazinkarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[4-methyl-2-(4-fenoxy)fenylpentanoyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N' - [N-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

Ν-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(8-chinolinyl)thiazol 4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-(1-naftyl)thiazol-4 ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N- (3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N- (β-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N ' -[N-(2-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

- 194 ·· ··

4 · · ·

4 · · ·

4 · · ·

4 · · ·

44 ··

N- (N-benzyloxykarbonyl-L-b-terc.butylalanyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-[3-(2pyridyl)fenylacetyl]-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-(N-pikolinyl-L-leucinyl)hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-leucinyl-N'-[2-[N-bis(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(3-methylisonikotinoyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N- (8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N -[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N- [2-[4-(2,2-dimethylaminoethoxy)-1-naftyl]thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'- [N-(7-chinolinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

N-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]

N'-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]hydrazid;

• · • · • ·

195

Ν-[2-[N-bis-(cyklopropylmethyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]N'-(N-methyl-L-prolinyl-L-leucinyl)]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbony1-L-norvalinyl)-N'-[2-(1-naftyl)thiazol4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinyl)-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν- [N-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norleucinyl)-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν- [N-(4-dimethylaminomethylbenzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-N '[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbony1]hydrazid;

N-(N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinyl)-Ν'-[2-(2benzyloxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

Ν-[N-[4-(4-morfolinomethyl)benzoyl]-L-leucinyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν- [N-(2-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-leucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-(N-b-terč.butoxykarbony1-L-terc.butylalanyl)-N'-[2-(Ncyklopropy1-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν' - [N-(8-chinolinoyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

• · • 44 ·

- 196

Ν-[Ν-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-allylglycinyl]-Ν'-[2(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-terc.butylalanyl]Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(4-methylimidazo1-5-ylkarbonyl)-L-bterc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-L-bterc.butylalanyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-Lallylglycinyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-(N-pikolinoyl-L-bcyklopropylalanyl)hydrazid;

Ν-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(4-methylimidazol-5-ylkarbonyl)-L-b-cyklopropylalanyl]Ν'-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chinolinoyl)-L b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

Ν-[N-(6-methylnikotinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'- (N-pikolinoyl-L-b-terc.butylalanyl)hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(3-isochinolinoyl)-L-bterc .butylalanyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-b-cyklopropylalanyl)-N'-[2-(N-

197 cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropylmethyl-N-propylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'- [N- (6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-allylglycinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L allylglycinyl]hydrazid;

N -[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]- N'-[N-(2-chinolinoyl) L-b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[N-(1-isochinolinoyl)-L-b-cyklopropylalanyl] -N' -[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L b-cyklopropylalanyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(8-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N- [2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl] -N ' - [N- (4-methyl.imidazol-5-ylkarbonyl) -L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]- N'- [N-(3-isochinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

·· ·· • · · · • · · ♦ • · · · · • · · · ··· · • ·

- 198 ··

Ν- [Ν-(4-methylimidazo1-5-ylkarbonyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2 - (1 naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-(N-pikolinoyl-Lnorleucinyl)hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(8-chino1inoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

N-[2-(N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-N'-[N-(2-chinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-cyklopropylmethylamino)thiazol-4ylkarbonyl]-Ν' - [N-(1-isochinolinoyl)-L-bcyklopropylalanyl] hydrazid;

N-[2-[N-cyklopropyl-N-(2-methylpropyl)amino]thiazol-4ylkarbonyl]-Ν'-[N-(6-methyl-3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]hydrazid;

N-(N-terc.butoxykarbonyl-L-leucinyl)-N'-[2-[N-cyklopropyl-N(2-methylpropyl)amino]thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(7-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

N-[2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-Ν'-[N-(2-chinolinoyl)-L b-terc.butylalanyl]hydrazid;

Ν- [N-(1-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(3-isochinolinoyl)-L-b-terc.butylalanyl]-N'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

Ν-[N-(β-methylnikotinoyl)-L-norleucinyl]-Ν'-[2-(1naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]hydrazid;

N- [2-(1-naftyl)thiazol-4-ylkarbonyl]-N'-[N-(7-chinolinoyl)-L norleucinyl]hydrazid;

»•4 4