JP2002540199A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カテプシンＫを包含するプロテアーゼを阻害する、４−アミノ−４，５−ジヒドロ−ベンゾ[b][１，４]ジオキソシン−３−オンプロテアーゼ阻害剤、およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物、そのような化合物の医薬組成物、および本発明の化合物を必要とする患者へ投与することにより骨粗鬆症；歯肉炎および歯周病を含む歯肉病；関節炎特に変形性関節症およびリウマチ様関節炎；パジェット病；悪性の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む過度の骨喪失または軟骨またはマトリックスの劣化の疾患を抑制することからなる上記の骨喪失または軟骨およびマトリックスの劣化の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、一般的に、４−アミノ−４，５−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジ
オキソシン−３−オン プロテアーゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロ
テアーゼの阻害剤、より詳しくはシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さ
らにより詳しくはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害
する化合物、さらにより詳しくはカテプシンファミリーのシステインプロテアー
ゼを阻害する化合物、最も詳しくはカテプシンKを阻害する化合物に関する。こ
のような化合物は、システインプロテアーゼが関係する疾患、特に過度の骨また
は軟骨喪失疾患、例えば骨粗鬆症、歯周病および関節炎などの治療に有用である
。

【０００２】 発明の背景 カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部
である酵素の群である。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは、文献に記載され
ている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびそのようなポリペプチドをコー
ドするcDNAが、米国特許第 5,501,969号（そこではカテプシンOと称される）で
開示された。カテプシンKは、最近発現され、精製されおよび特徴付けられた。B
ossard, M, J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F.
H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al.,
(1996) J. Biol. SChem. 271 2126-2132参照。 カテプシンKは、文献中でカテプシンOまたはカテプシンO2のように様々に表さ
れる。カテプシンKの記号がより適切な表示と考えられる。 カテプシンは、ヒトを含む動物の蛋白質分解の正常な生理学的過程、例えば、
結合組織の分解で機能している。しかし、体内でのこれらの酵素のレベルの上昇
は、疾患を導く病的な状態をもたらし得る。したがって、カテプシンは、限定す
るものではないが、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性ロイコジストロフ
ィー、筋ジストロフィー、アミトロフィー（amytrophy）等と同様に、ニューモ
システィス・カリニ（pneumocystis carinii)、トリプサノマ・クルジ（Trypsan
oma cruzi）、トリプサノマ・ブルセイ（trypsanoma brucei）およびクリシディ
ア・ファシクレータ（Crithidia fusiculata）による感染症を含む種々の病状の
原因物質として関係している。１９９４年、３月３日に発行された国際公開ＷＯ
94/04172およびそこで引用される参考文献参照。また、ヨーロッパ特許出願EP
0 603 873 A1およびそこで引用される参考文献参照。ピイ・ジンジバリス（P.gi
ngivallis）からのギンギパインと称される２つの細菌性システインプロテアー
ゼは、歯肉炎の病因と関連がある。Potempa, J., et al. (1994) Perspectives
in Drug Discovery and Design, 2, 445-458参照。 カテプシンKは、過度の骨または軟骨喪失の疾患の原因となる役割を演じると
信じられている。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘形または平板形の結晶が組
み込まれた蛋白のマトリックスで構成されている。タイプIコラーゲンは、蛋白
マトリックスの約９０％を構成する骨の主構造蛋白である。マトリックスの残り
１０％は、オステオカルシン、プロテオグリシン、オステオポンチン、オステオ
ネクチン、トロンボスボンジン、フィブロネクチンおよび骨シアロプロテインを
含有する多数の非コラーゲン蛋白で構成されている。骨格骨は、生涯を通して個
別の病巣で改変を受ける。それら病巣または改変ユニットは、骨置換相とそれに
に続く骨吸収相から成るサイクルを受ける。 骨吸収は、造血系統の多核細胞である破骨細胞により引き起こされる。破骨細
胞は骨表面に付着し、堅固なシーリングゾーンを形成し、先端（例えば、再吸収
）表面で大規模な細胞膜ラフリング（ruffling）に続く。これは、ラフリングし
た細胞膜中のプロトンポンプにより酸性化された骨表面上に囲まれた細胞外液の
区画を形成し、この中で破骨細胞は蛋白質分解酵素を分泌する。低pHの区画は、
骨表面でヒドロキシアパタイト結晶を分解し、この蛋白質分解酵素は蛋白マトリ
ックスを消化する。このようにして、再吸収空隙または穴（pit）が形成される
。サイクルのこの相の最後に、破骨細胞は、新しい蛋白マトリックスを構成し、
ついでこれが石化される。骨粗鬆症およびパジェット病のようないくつかの病状
で、骨吸収と生成の標準バランスが崩壊され、個々のサイクルで骨の正味の喪失
が起こる。最終的に、これが骨を弱くし、最小の外傷で骨折の危険の増加をもた
らしうる。

【０００３】 いくつかの公表された研究は、システインプロテアーゼ阻害剤が、破骨細胞介
在骨吸収の阻害に有効であると証明しており、骨吸収でのシステインプロテアー
ゼの必須の役割を示している。例えば、Delaisseらは、Biochem. J., 1980, 192
, 365で、マウス骨器官培養系でのプロテイン阻害剤のシリーズを開示し、シス
テインプロテアーゼ阻害剤（例えば、ロイペプチン、Z-Pha-Ala-CHN₂）が骨吸収
を予防するが、セリンプロテアーゼ阻害剤は効果がないことを示唆している。De
laisseらは、Biochem. Biophy. Res. Commum., 1984, 125, 441で、E-６４およ
びロイペプチンはまた、カルシウム欠乏食のラットの血清カルシウムでの急激な
変化により測定されるインビボでの骨吸収を防止するのに効果があることを開示
している。Lernerらは、J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433で、システイン、内
生システインプロテアーゼ阻害剤は、マウスの頭頂骨でPTH促進骨吸収を阻害す
ることを開示している。また、DelaisseらのBone, 1987, 8, 305、HillらのJ. C
ell. Biochem., 1994, 56, 118およびEvertsらのJ. Cell. Physiol., 1992, 150
, 221によるような他の研究は、システインプロテアーゼ活性阻害と骨吸収間の
関連を報告している。TezukaらのJ. Biol. Chem., 1994, 269, 1106、Inaokaら
のBiochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89およびShiらのFEBS Lett.,
1995, 357, 129は、正常な条件下、カテプシンK、つまりシステインプロテアー
ゼは、破骨細部で豊富に発現し、細胞内に存在する主システインプロテアーゼで
ありうると開示している。 破骨細胞中のカテプシンKの豊富な選択的発現は、この酵素が骨吸収に必須で
あることを強く示唆している。したがって、カテプシンKの選択的阻害は、限定
するものではないが骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病のような歯肉疾患、パジェッ
ト病、悪性カルシウム過剰血症、および代謝性骨疾患を含有する過度の骨喪失疾
患の効果ある治療を提供しうる。また、カテプシンKレベルは、変形関節症の滑
膜の軟骨吸収細胞で増加することが証明されている。したがって、またカテプシ
ンKの選択的阻害は、限定するものではないが、変形関節症およびリウマチ様関
節症を含む過度の軟骨またはマトリックスの分解の疾患治療に有用である。また
、転移性の新生細胞も、周囲のマトリックスを分解する蛋白質分解酵素を典型的
に高レベルで発現させる。したがって、またカテプシンKの選択的阻害は、ある
腫瘍疾患の治療に有用である。

【０００４】 いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤が知られている。Palmerの（1995)
J. Med. Chem., 38, 3193は、カテプシンB、L、S、O2およびクルザインのような
システインプロテアーゼを不可逆に阻害するある種のビニルスルホンを開示して
いる。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、
ジアゾメチルケトン、（アシロキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩
およびエポキシスクシニル化合物のような他の化合物類も、また、システインプ
ロテアーゼを阻害すると報告されている。Palmer同上およびそこに引用されてい
る参考文献参照。 米国特許第4,518,528号は、システインプロテアーゼの不可逆な阻害剤として
ペプチジルフルオロメチルケトンを開示している。公開された国際公開ＷＯ 94/
04172およびヨーロッパ特許出願EP 0 525 420 A1、EP 0 603 873 A1およびEP 0
611 756 A2は、システインプロテアーゼカテプシンB、HおよびLを阻害するアル
コキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを開示している。国際公開PCT/US94
/08868およびヨーロッパ特許出願EP 0 623 592 A1は、システインプロテアーゼ
のIL-1βコンバターゼを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケト
ンを開示している。また、アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンは、
セリンプロテアーゼキニノジェアーゼの阻害剤として開示されている（国際特許
出願PCT/GB91/01479）。 セリンプロテアーゼ活性部位にアザアミノ酸を誘導するために設計し、良い脱
離基を有するアザペプチドが、ElmoreらのBiochem. J., 1968, 107, 103、Garke
rらのBiochem. J., 1974, 139, 555、GrayらのTetrahedron, 1977, 33, 837、Gu
ptonらのJ. Biol. Chem., 1984, 259, 4279、PowersらのJ. Biol. Chem., 1984,
259, 4288により開示され、セリンプロテアーゼを阻害するとして知られている
。加えて、J. Med. Chem., 1992, 35, 4279は、システインプロテアーゼ阻害剤
としてあるアザペプチドエステルを開示している。 アンチパインおよびロイペプチンは、McConnellらのJ. Med. Chem., 33, 86で
システインプロテアーゼの可逆的な活性剤として開示され、また、Umezawaらの4
5 Meth. Enzymol. 678でセリンプロテアーゼ阻害剤として開示されている。また
、E６４およびその類似物は、良く知られたシステインプロテアーゼ阻害剤であ
る（Barrett, Biochem. J., 201, 189およびGrinde, Biochem. Biophys, Acta.,
701, 328）。 １，３−ジアミド−プロパノンは、米国特許第4,749,792号および第4,638,010
号で鎮痛薬として開示されている。

【０００５】 したがって、構造的に異なった種々のシステインプロテアーゼ阻害剤が確認さ
れている。しかし、これら既知の阻害剤は、種々の欠点があるので、動物、特に
ヒトの治療剤として利用することに適しているとは考えられない。これらの欠点
は、選択性の欠如、細胞毒性、乏しい溶解性および過度の急速な血漿クリアラン
スを含む。したがって、カテプシン、特にカテプシンKを含むシステインプロテ
アーゼの病的レベルにより引き起こされる疾患の治療法、およびそのような方法
に有用な新規の阻害剤化合物に対する要求が存在する。 本発明者らは、この度プロテアーゼ、最も詳しくはカテプシンKの阻害剤であ
る４−アミノ−４，５−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−オン
化合物を見出した。

【０００６】 発明の概要 本発明の目的は、４−アミノ−４，５−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキ
ソシン−３−オン プロテアーゼ阻害剤、詳しくはシステインおよびセリンプロ
テアーゼの阻害剤、より詳しくはシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さ
らにより詳しくはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害
する化合物、なお一層詳しくはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ
を阻害する化合物、最も詳しくはカテプシンKを阻害する化合物を提供すること
であり、これらは、そのようなプロテアーゼの活性を改変させることにより治療
的に修飾するとこのできる疾患の治療に有用である。 したがって、第一の態様として、本発明は、式Iの化合物を提供する。 他の態様として、本発明は、式Iの化合物および医薬上許容される担体、希釈
剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 さらなる他の態様として、本発明は、プロテアーゼ、特にシステインおよびセ
リンプロテアーゼ、より詳しくはシステインプロテアーゼ、さらにより詳しくは
パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、なお一層詳しくはカテ
プシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳しくはカテプシンKを阻害
することにより病因が治療的に修飾できる疾患の治療方法を提供する。 具体的な態様として、本発明の化合物は、骨粗鬆症および歯肉炎および歯周病
のような歯肉病のような骨喪失により、または変形性関節症およびリウマチ様関
節炎のような過度の軟骨およびマトリックスの分解により特徴付けられる疾患の
治療に特に有用である。

【０００７】 発明の詳細な説明 本発明は、式（I）

【化５】 I [式中： R¹は、R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO₂、R”OC(O)、R”R'NC(O)およびR”OC(O
)NR'CH(R⁶)C(O)から成る群から選択される基； R²は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
ルキルから成る群から選択される基； R³は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアル
キル-C_0-6アルキル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選
択される基； R⁴は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
ルキルから成る群から選択される基； R⁵は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
ルキルから成る群から選択される基； R⁶は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-6シクロアルキル-C_0-6-アルキ
ル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選択される基； R⁷は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-6シクロアルキル-C_0-6-アルキ
ル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選択される基； R⁸は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-6シクロアルキル-C_0-6-アルキ
ル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選択される基； R'は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
ルキルから成る群から選択される基； R”は、C_1-6アルキル、Ar-C_0-6アルキル、Het-C_0-6アルキル、Ar-C_2-6アルケ
ニルおよびHet-C_2-6アルケニルから成る群から選択される基； Xは、OおよびSから成る群から選択される基；および Yは、OおよびSから成る群から選択される基] で表される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。

【０００８】 式（I）に関して： R²およびR⁴は、好ましくはH、R³は、好ましくはC_1-6アルキルまたはC_2-6アル
ケニルである。より好ましくは、R³はi-ブチルである。 R⁵は、好ましくはHである。 R¹は、好ましくはR”OC(O)、R”SO₂またはR”C(O)であり、より好ましくはR”
C(O)であり、R”は、好ましくはAr-C_0-6アルキルまたはHet-C_0-6アルキルおよび
より好ましくはR”は：

【化６】 [式中、B₂は、OH、CN、OCF₃、CF₃、OC_1-6アルキル、OAｒ、SO₂C_1-6アルキル、C_{1 -6} アルキルまたはハロゲンから成る群から選択される]から成る群から選択され
る。 XおよびYは、好ましくはOである。

【０００９】 １つの特別な具体例として、本発明は式（II）:

【化７】 II で表される化合物を提供する。 好ましくは、本発明の化学式（I）の化合物は、式（IIa）：

【化８】 IIa で表される化合物である。 下記の群から選択される式（I）の化合物は、特に好ましい本発明の具体例で
ある。 キノリン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイ
ル）−ブチル]−アミド；および ベンゾフラン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバ
モイル）−ブチル]−アミド ナフタレン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモ
イル）−ブチル]−アミド ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イ
ルカルバモイル）−ブチル]−アミド ５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸[（Ｓ）
−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]
[１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド 本発明の具体的な代表的化合物を、実施例１〜６に示す。

【００１０】 定義 本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッ
グを含む。プロドラッグは、インビボで式１記載の活性親薬剤を遊離する全ての
共有結合化合物である。不斉中心または他の形態の異性中心が本発明の化合物中
に存在する場合、異性体または鏡像異性体およびジアステレオマーを含め、全て
の異性体は本発明の範囲のものである。キラル中心を含む本発明の化合物はラセ
ミ混合物として利用でき、鏡像異性的に濃縮された混合物またはラセミ化合物は
よく知られた技術を利用し分離でき、個々の鏡像異性体は単一で使用してもよい
。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合をもつ場合、シス（Z）およびトランス
（E）異性体の両方が、本発明の範囲内のものである。化合物がケト−エノール
互変異性のような互変異性形態で存在しうる場合、それぞれの互変異性形態は、
平衡して存在するものも、１つの形態が優勢なものも本発明の範囲内のものであ
る。 式Iまたはその全ての下位の式中のいづれか１つにおけるいずれかの置換基の
意味は、特に断らない限り、いずれかの他のものにおける置換基の意味とは独立
している。

【００１１】 本明細書においては、ペプチドおよび化学技術分野で使用される略語および記
号を、本発明の化合物を記載するために利用する。一般に、アミノ酸の略語は、
Eur.J.Biochem., 158, 9 (1984)に記載されるIUPAC-IUB生物学的命名法の共同委
員会（Joint Commission on Biochemical Nomenclature）に従う。 用語「プロテアーゼ」は、アミド結合での求核置換反応によりペプチドおよび
蛋白のアミド結合の開裂に触媒作用を及ぼし、最終的に加水分解する酵素をいう
。そのようなプロテアーゼは、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、
アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼを含む。本発明の化合物
は、酵素に基質よりもより強く結合でき、一般に求核剤による酵素触媒攻撃後に
開裂を受けない。したがって、これらは自然の基質の認識および加水分解からプ
ロテアーゼを競争的に妨害し、その結果、阻害剤として作用する。 本明細書で使われる用語「アミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギ
ン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒス
チジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プ
ロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのD-また
はL-異性体を称する。 本明細書で使用される「C_1-6アルキル」は、置換および非置換のメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、
ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびそ
の単純な脂肪族異性体を包含する意味である。全てのC_1-6アルキル基は、所望に
より５つのハロゲンのいずれか１つ、SR'”、OR'”、N(R'”)_２、C(O)N(R'”)_２ 、カルバミルまたはC_1-4アルキル、ここでR'”はC_1-6アルキル、により独立して
置換されていてもよい。C₀アルキルは、その基中にアルキル基が存在しないこと
を意味する。したがって、Ar-C0アルキルは、Aと同じである。 本明細書で使用される「C_3-6シクロアルキル」は、置換および非置換のシクロ
プロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを包含する意味
である。 本明細書で使用される「C_2-6アルケニル」は、炭素−炭素単結合が炭素−炭素
二重結合に置き換わった２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。C_2-6アルケニ
ルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソ
ブテンおよびいくつかのペンテンおよびヘキセンの異性体を含む。シスおよびト
ランス異性体も含まれる。 「C_2-6アルキニル」は、２〜６個の炭素のアルキル基で炭素−炭素単結合が炭
素−炭素三重結合に置き換わったものとする。C_2-6アルキニルは、アセチレン、
１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペン
チンおよびヘキシンの単純な異性体を含む。 「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIを意味する。

【００１２】 「Ar」または「アリール」は、所望により、１つまたはそれ以上のPh-C_0-6ア
ルキル；Het-C_0-6アルキル；C_1-6アルコキシ；Ph-C_0-6アルコキシ；Het-C_0-6ア
ルコキシ；OH、（CH₂)_1-6NR⁹R¹⁰；O(CH₂)_1-6NR⁹R¹⁰；C_1-6アルキル、OR¹¹、N(R^{1 1} )₂、SR¹¹、CF₃、NO₂、CN、CO₂R¹¹、CON(R¹¹)、F、Cl、BrまたはIにより置換さ
れていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。；ここでR⁹およびR¹⁰は、H
、C_1-6アルキル、Ph-C_0-6アルキル、ナフチル-C_0-6アルキルまたはHet-C_0-6アル
キル；およびR¹¹は、フェニル、ナフチルまたはC_1-6アルキル。 本明細書で使用される「Het」または「ヘテロサイクリック」は、炭素原子お
よびN、OおよびSから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子から成る飽和
または不飽和の安定な５〜７員の単環式、安定な７〜１０員の二環式または安定
な１１〜１８員の三環式複素環を表し、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により
酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は所望により四級化されていてもよく、
上記で定義した複素環ののいずれかがベンゼン環と縮合したいずれもの二環式基
を含む。複素環は、安定な構造を創るいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合
してもよく、所望により、C_0-6Ar、C_1-6アルキル、OR'、N(R')₂、SR'、CF₃、NO₂ 、CN、CO₂R'、CON(R')、F、Cl、BrおよびIから選択される１つまたは２つで置換
されてもよい。ここでR'はフェニル、ナフチルまたはC_1-6アルキルである。この
ようなヘテロ環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル
、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、
アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサ
ゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チ
アゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、フリル、
ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンズオキ
サゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオ
キサジアゾリ、および容易な化学合成により利用でき、安定なチアゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびテトラジニルを含む。本
明細書で使用されるヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子をいう。

【００１３】 本明細書および本願の全体にわたって、用語C₀は、直後の置換基がないことを
意味する；例えば、ArC_0-6アルキル基において、Cが０の場合、置換基はAr、例
えばフェニルである。逆に、ArC_0-6アルキル基が具体的な芳香族基、例えば、フ
ェニルと一致する場合、Cは０と解される。 ある種のラジカル基は、本明細書で略記される。ｔ−Buはターシャリーブチル
ラジカル、Bocはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカル、Fmocはフルオレニルメ
トキシカルボニルラジカル、Phはフェニルラジカル、Cbzはベンジルオキシカル
ボニルラジカルを意味する。 ある種の試薬は、本明細書で略記される。DMFはジメチルホルムアミドを意味
する；２，５−ジヒドロ−ベンズ[ｂ][１，４]ジオキソシンは、Miller, Scott
J.らのJ. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2108-9記載のように調製した；メチルト
リオキソレニウム（Methyltrioxorhenium（ＭＴＯ））は、Gansauer, Andreasの
Angew. Chem., Int. ed. engl. 1997, 36, 2591-2592を検討した；デス・マーチ
ン・ペルヨージナン（Dess Martin periodinane）は、 Dess, D. B., Martin, J
. C.のJ. Org. Chem. 1983, 48, 4155-6, Albany Molecular Research社製; HBT
Uは、O−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘ
キサフクオロホスフェートでありAldrich Chemical社製: Dourtoglou, Vassilis
らのSynthsis 1984, 1984, 572-4; EDCは、１−（３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロライドでありAldrich Chemical社製; HOBtは、ヒドロキシベンゾトリア
ゾールでありAldrich Chemical社製; NMMは、Ｎ−メチルモルホリンでありAldri
ch Chemical社製である。

【００１４】 調製法 R¹〜R⁸がHである式（I）の化合物は、スキーム１に記載すると同様な方法によ
り調製される。 スキーム１

【化９】 ２，５−ジヒドロ−１，６−ベンゾジオキソシンを、メチルトリオキソレニウ
ム（ＭＴＯ）でエポキシ化した。ついで、エポキシドを、アジドナトリウムでSN
2置換して開環した。ついで、アジドを、触媒的水素付加によりアミンに還元し
た。該１級アミンを、基本的なカップリング条件下でBoc−L−ロイシンでアシル
化した。酸条件下アミン基の脱保護し、ついで、アミンを２−キノリンカルボン
酸でアシル化して中間体アルコールを得、さらにデス−マーチンペルヨージナン
（Dess-Martin periodinane）を用いて酸化して所望のケトンを得た。 本発明で使用する出発物質は、商業的に入手できるアミノ酸であるか、当業者
によく知られた、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol.I-YI(Wiley
Interscience出版）のような標準的な参考書に見られる日常的な方法により調製
される。 本明細書のアミド結合形成のためのカップリング方法は、一般に当該分野でよ
く知られた方法である。ペプチド合成の方法は、BodanskyらのTHE PRACTICE OF
PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag,Berlin, 1884; E.GrossおよびJ.Meienhof
erのTHE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); およびJ.M.StewartおよびJ.D.Young
のSOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford,
Ill., 1984に述べられており、これらは該技術の一般的な説明であり、出展明示
して本明細書に組み入れる。

【００１５】 本発明の化合物の調製のための合成方法は、反応性官能基の遮蔽または不必要
な副反応を最小とするために保護基を頻繁に使用する。そのような保護基は、一
般に、Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES, Jone Wikey & S
ons, New York (1981)中に記載されている。用語「アミノ保護基」とは、一般に
Boc、アセチル、ベンゾイル、FmocおよびCbz基および当該分野で公知のそれらの
誘導体をいう。保護および脱保護および他の部分とアミノ保護基の置換の方法は
よく知られている。 式Iの化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適当な溶媒中、親化合物および
塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、三フッ化酢酸、マレイ
ン酸、コハク酸およびメタンスルホン酸のような過剰の酸から調製される。ある
種の化合物は、許容される分子内塩または双性イオンを形成する。カチオン塩は
、親化合物と、適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのよ
うな過剰のアルカリ試薬；または適当な有機アミンとの処理により調製される。
Li⁺、Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺およびNH₄ ⁺のようはカチオンは、医薬上許容される塩
を提供するカチオンの具体的例である。ハライド、スルフェート、ホスホエート
、アルカノエート（アセテートおよびトリフルオロエート）、ベンゾエートおよ
びスルホネート（メシレートような）は医薬上許容される塩を提供するアニオン
の例である。

【００１６】 また、本発明は、式I記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤また
は賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。したがって、式Iの化
合物は、医薬品の製造で利用されうる。先に記載したように調製された式Iの化
合物の医薬組成物は、溶液または凍結乾燥粉末として非経口投与用に処方される
。粉末は、使用前に適当な希釈剤または医薬上許容される担体の添加により復元
される。液体処方は、緩衝化された等張性の水溶液であってよい。適当な希釈剤
の例は、標準等張生理食塩水、標準的な水または緩衝化ナトリウムまたは酢酸ア
ンモニウム溶液中５％デキストロースである。そのような処方は非経口で特に適
しているが、また経口投与用または計量式吸入器もしくは吸入用噴霧器に入れて
使用できる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシ
ア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナ
トリウムのような賦形剤の添加が好ましい。 別法として、これらの化合物は、経口投与用のためカプセル化、錠剤化または
乳濁液またはシロップに調製される。、組成物を増強または安定化させ、または
組成物の調製を容易にするために医薬上許容される固体または液体担体を加える
ことができる。固体担体には、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、
石膏、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカ
シア、寒天またはゼラチンが包含される。液体担体には、シロップ、ピーナッツ
オイル、オリーブオイル、食塩水および水が包含される。また、担体には、グリ
セリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような徐放性物質の
単独または蝋状物質との併用が包含される。固体担体の量は変化するが、好まし
くは単位投与量あたり約２０mg〜約１gである。医薬製剤は、粉末化、混合、顆
粒化および圧縮、必要ならば錠剤形成；または粉末化、混合およびハードゼラチ
ンカプセル形成のための充填を含む通常の製薬技術に従って製造される。液体担
体を使用する場合、シロップ、エリキシル、乳濁液または水性また非水性懸濁液
の剤形となる。そのような液体処方は、直接経口投与またはソフトゼラチンカプ
セルに充填して投与できる。 直腸投与用に、また、本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチ
ンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせられ、坐剤に成型
することができる。

【００１７】 本発明の用途 式Iの化合物は、プロテアーゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロテア
ーゼ阻害剤として、より詳しくはシステインプロテアーゼ阻害剤として、さらに
より詳しくはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤とし
て、より一層詳しくはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤と
して、最も詳しくはカテプシンKの阻害剤として有用である。また、本発明は、
上記化合物の医薬組成物および処方を含む上記化合物の有用な組成物および処方
を提供する。 本発明の化合物は、プロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼが関係し、住
血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性ロイコジストロフィー、筋ジストロフィ
ー、アミトロフィー（amytrophy）ならびに、ニューモシスティス・カリニ（Pne
umocystis carinii）、トリプサノマ・クルジ（Trypsanoma curuzi）、トリプサ
ノマ・ブルセイ（trypsanoma brucei）およびクリシディア・ファシクレータ（C
rithisia fusiculata）による感染症を含む疾患、および、特にカテプシンKが関
係している疾患、最も詳しくは、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病を含む歯肉病、
関節炎、より詳しくは変形性関節症およびリウマチ様関節症を、パジェット病、
悪性の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む骨および軟骨喪失の疾患の治
療に有用である。 転移性新生細胞は、周囲のマトリックスを分解する蛋白質分解酵素を典型的に
高レベルで発現させ、ある種の腫瘍および転移性腫瘍形成は、本発明の化合物で
有効に治療される。

【００１８】 本発明は、本発明の化合物を、それを必要とする動物、特に哺乳類、最も特別
にはヒトへ投与することを特徴とする病的レベルのプロテアーゼ、特にシステイ
ンおよびセリンプロテアーゼ、より詳しくはシステインプロテアーゼ、さらによ
り詳しくはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤として
、より一層詳しくはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼにより引き
起こされる疾患の治療方法を提供する。本発明は、特に、本発明の化合物を含む
カテプシンK阻害剤を、それを必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒト
へ投与することを特徴とするカテプシンKの病的レベルにより引き起こされる疾
患の治療方法を提供する。本発明は、特にプロテアーゼ特にシステインプロテア
ーゼが関係する、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性ロイコジストロフィ
ー、筋ジストロフィー、アミトロフィー（amytrophy）ならびに、ニューモシス
ティス・カリニ（Pneumocystis carinii）、トリプサノマ・クルジ（Trypsanoma cruzi）、トリプサノマ・ブルセイ（Trypsanoma brucei）およびクリシディア
・ファシクレータ（Crithidia fusiculata）による感染症を含む疾患、および特
に、カテプシンKが関係している疾患、最も詳しくは、骨粗鬆症、歯肉炎および
歯周病を含む歯肉病、関節炎、より詳しくは変形性関節症およびリウマチ様関節
症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症および代謝骨喪失症を含む骨および
軟骨喪失の疾患の治療方法を提供する。

【００１９】 さらに、本発明は、有効量の式Iの化合物を単独またはビスホスホナート（例
えば、アレンドロナート）のような他の骨吸収阻害剤、ホルモン交換療法、抗エ
ストロジェンまたはカルシトニンと組み合わせて、患者へ投与することを特徴と
する骨粗鬆症の治療、または骨喪失の抑制方法を提供する。また、本発明の化合
物および骨形成蛋白、イプロフラボンのような蛋白同化剤での治療は、骨喪失を
防ぐため、または骨量増加のために利用できる。 急性の治療用には、式Iの化合物の非経口投与が好ましい。水または生理食塩
水中５％デキストロース中の該化合物の静脈内注入または適宜の賦形剤を用いた
同様な処方は最も効果があるが、筋肉内巨丸（bolus）注射もまた有用である。
典型的に、非経口投与量は、カテプシンK阻害有効濃度に血漿中の薬剤濃度を維
持するように約０．０１〜約１００mg/kg、好ましくは０．１および２０mg/kgの
間である。該化合物は、１日の合計投薬量が約０．４〜４００mg/kg/日となるよ
うに、１日１〜４回投与される。治療上有効な本発明の化合物の正確な量および
化合物の最良の投与経路は、薬剤の血中濃度と治療有効濃度との比較により当業
者により容易に決定される。 また、本発明の化合物は、薬剤濃度が骨吸収を阻害し、または本明細書で開示
した他の治療的適応を達成するに十分な方法で患者に経口で投与することもでき
る。典型的には、該化合物を含む医薬組成物を、患者の症状と一致する方法で約
０．１〜約５０mg/kgの間で経口投与する。好ましくは、経口投与量は、約０．
５〜約２０mg/kgである。 本発明の化合物が本発明に従って投与されるとき、許容されない毒性効果がな
いことが期待できる。

【００２０】 生物学的分析 本発明の化合物は、所定の薬理効果を持つために必要とされる化合物の濃度を
測定するためいくつかの生物学的分析の１つでテストできる。 カセプシンKの蛋白質分解触媒活性の測定 カテプシンKの全ての分析は、ヒト組換え酵素で行われた。速度定数測定のた
めの標準的な分析条件は、フルオロジェニックペプチド基質、典型的にはなCbz-
Phe-Arg-AMCを使用し、２０mMシステインおよび５mM EDTA を含むpH ５．５の１
００mM 酢酸ナトリウム中で測定された。保存基質溶液を、２０μMの分析最終基
質濃度でDMSO中１０または２０mMの濃度で調製した。全ての分析は１０％DMSOを
含んでいた。独立した実験で、このレベルのDMSOは酵素活性または速度定数に影
響を与えないことがわかった。全ての分析は室温で実施された。生成物の蛍光（
３６０nMで励起；４６０nMで発光）を、Perceptive Biosystems Cytofluor II蛍
光プレートリーダーによりモニターした。生成物のプログレス曲線は、AMC産物
の形成ついで２０〜３０分にわたって発生した。

【００２１】 阻害研究 可能性ある阻害剤を、プログレス曲線法を用いて評価した。分析は、種々の濃
度のテスト化合物の存在下で行われた。反応は、酵素の阻害剤および基質の緩衝
溶液への添加により開始された。データ分析は、阻害剤の存在下でのプログレス
曲線の外観に応じて２つの手続の１つにより実施された。プログレス曲線が直線
であった化合物について、見かけ阻害定数（Ki,app）を式１により算出した（Br
andt et al., Biochemistry, 1989, 28, 140）： ν=VmA/[Ka(1+I/Ki,app)+A] （１） ここで、νは、最大速度がVmである反応速度、Aはミカエリス定数Kaの基質濃度
、およびIは阻害剤濃度である。 プログレス曲線が、時間依存性阻害の下向きの曲線の特徴を示した化合物につ
いて、個々のセットからのデータを、式２より分析してk_obsを得た。 [AMC]=ν_ss+(ν₀-ν_ss)[1-exp(-k_obst)]/k_obs （２） ここで、[AMC]は、時間tまでに形成された生成物の濃度、ν₀は反応初速度およ
びν_ssは最終定常状態速度である。k_obsの値を阻害剤濃度の直線関数として解析
し、時間依存の阻害を記載する見かけの二次速度定数（k_obs/阻害剤濃度またはk _obs /[I])を生じさせた。この速度処理の全ての議論は十分に記載されている（M
orrion et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201）。

【００２２】 ヒトの破骨細胞吸収分析 破骨細胞由来の細胞懸濁液部分を液体窒素貯蔵から取りだし、３７℃で急速に
暖め、RPMI-1640培地中で遠心分離（１０００rpm、５分、４℃）により１回洗浄
した。培地を、吸引しネズミアンチ-HLA-DR抗体と置き換え、RPMI-1640培地中で
１：３に希釈し、氷上で３０分培養した。細胞懸濁液を頻繁に混合した。 細胞を、遠心分離（１０００rpm、５分、４℃）により冷RPMI-1640で２度洗浄
し、滅菌した１５mL遠心分離管に移した。単核細胞数を、ノイバウエル改良型計
算板計算チャンバーで計数した。 ヤギ抗マウスIgGでコーティングした十分な磁気ビーズ（５／単核細胞）を貯
蔵瓶から取り出し、５mLの新鮮な培地中（これは毒性アジド防腐剤で洗浄した）
に置いた。磁石上にビーズを固定して培地を取り除き、新鮮な培地と置き換えた
。 ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分培養した。懸濁液を頻繁に混合
した。ビーズにコーティングした細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞
リッチフラクション）を、滅菌した５０mL遠心分離管にデカンテーションした。
新鮮な培地を、ビーズにコーティングした細胞に加えて全てのトラップされた破
骨細胞を取り除いた。この洗浄工程を１０回繰り返した。ビーズコーティング細
胞は捨てた。 破骨細胞を、大穴の使い捨てプラスチックパスツールピペットを使用し、サン
プルをチャンバーに充填して計数チャンバーで計数した。細胞は遠心分離により
ペレット化し、破骨細胞の密度を、EMEM培地中１．５×１０^４／mLに調整し、１
０％ウシ胎仔血清および１．７g／リットルの重炭酸ナトリウムで補足した。細
胞懸濁液３mLづつ（処理当たり）を、１５mL遠心分離管にデカンテーションした
。細胞を遠心分離によりペレット化した。各管に適宜に処理３mLを加えた（EMEM
培地で５０μMに希釈された）。また、適宜のビヒクル対照、陽性対照（１００
μM/mLに稀釈された８７MEM1）およびイソタイプ対照（１００uM/mLに稀釈され
たIgG2a）を含めた。管を３７℃で３０分培養した。 細胞の０．５mLづつを４８穴プレート中の滅菌した象牙質の切片上に蒔き、３
７℃で２時間培養した。各処理は４連でスクリーニングした。切片は、温PBS（
６穴プレートで１０mL/ウエルl）を６回交換して洗浄し、ついで、新鮮な処理ま
たは対照に中に置き、３７℃で４８時間インキュベートした。切片を、リン酸緩
衝化生理食塩水で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０．２Mカコジル酸ナトリ
ウム中）で５分固定し、続いて水で洗浄し、緩衝溶液中、３７℃で５分培養した
。切片を、冷水で洗浄し、冷緩衝酢酸溶液／ファストレッドガーネット（fast r
ed garnet）中で５分間４℃でインキュベートした。過剰の緩衝液を取り除き、
切片を水洗後、空気で乾燥した。 TRAP陽性破骨細胞を、明視野顕微鏡で計数し、ついで、超音波処理により象牙
質の表面から取り除いた。Pit容量を、Nikon/Lasertec ILM21W 共焦点顕微鏡を
用いて測定した。

【００２３】 一般 核磁気共鳴スペクトルは、各々、Bruker AM 250またはBruker AC 400分光計を
用いて２５０または４００MHzで記録した。CDCl₃は重クロロホルム、DMSO-d₆は
重（hexadeuterio）ジメチルスルホキシド、およびCD₃ODは重（tetradeuterio）
メタノールである。ケミカルシフトは、内部標準テトラメチルシランから１００
万（ｄ）ダウンフィールド当たりの部により記録する。NMRの略語は以下の通り
である：s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マ
ルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、ap
p=見掛け（apparent）、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定したNMRカップリング
定数を示す。持続波赤外スペクトル（Continuous wave infrared（IR）spectra
）は、Perkin-Elmer 683赤外分光計で、フーリエ変換赤外スペクトル（Fourier
transform infrared（FTIR)spectra）は、Nicolet Impact 400 D赤外分光計で記
録した。IRおよびFTIRスペクトルは、転送方式で記録し、逆波数（cm^-1）で記録
した。質量分析は、VG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF機器のいずれか
を用い、高速原子衝撃（fast atom bombardment(FAB))またはエレクトロスプレ
ーイオン化(electrospray(ES)ionization)技術を用いた。元素分析はPerkin-Elm
er 240C元素分析器を用いて測定した。融点は、Thomas-Hoover融点装置を用いて
測定し、修正はしていない。全ての温度は摂氏で記録した。 アナルテク社製シリカゲルGFおよびメルク社製シリカゲル60 F-254薄膜板を、
薄膜クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよびグラビティークロマトグ
ラフィー両方とも、メルク社製Kieselgel 60(230-400 mesh)シリカゲルで行った
。 ここで示したある種の材料は、アルドリッチ化学社、ミルワーキー社、ケミカ
ルダイナミックスコルプ社、南プレーンフィールド、ニュージャージーおよびア
ドバンスドケムテック社、ルイビル、ケンタッキーから購入した。

【００２４】 実施例 以下の合成の実施例で、温度は摂氏（℃）である。別に断らない限り、全ての
出発物質は商業的供給源から得られた。さらなる労作なしに、当業者は以上の記
載を用い本発明を十分に利用することができる。これらの実施例は本発明を説明
するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本発明者らが保有する
ところは請求項を参照されたい。

【００２５】 実施例１ キノリン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ２，３，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１、４]ジオキソシン−３−イルカルバモイ
ル）−ブチル]−アミドの調製。ａ）１ａ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−１，３，８−トリオキサ−ベンゾ[ａ] シクロプロパ[ｅ]シクロオクテン： ２，５−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン（０．５g、３mmol、Mil
ler, Scott J., et al J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2108-9）をアセトニトリ
ル（１０ml）に溶解し、過酸化水素／尿素（０．５６４g、６mmol）およびメチ
ルトリオキソレニウム（７５mg、０．３mmol）を加えると、明るい黄色になった
。反応混合物を一晩撹拌し、１０％NaHCO₃水溶液を加え、反応混合物をEtOAcで
３回抽出した。混合した有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧化で濃縮し
、クロマトグラフィーにより（シリカゲル、５％ EtOAc/ヘキサン）標題化合物
（０．５６g、収率５１％）を得た。^１ ＨＭＮＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．２９−３．３０（ｍ、２Ｈ）
、４．４３−４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４
．７５−４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９
７−７．０３（ｍ、４Ｈ）；Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：１７９．２ｂ）４−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソ シン−３−オール １ａ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−１，３，８−トリオキサ−ベンゾ[ａ]シ
クロプロパ[ｅ]シクロオクテン（０．５６g、３．１５mmol）を、MeOH/H₂O（７
：１、１０ml）に溶解し、ついで、アジドナトリウム（０．６g、９．４mmol）
および塩化アンモニウム（０．５g、９．４mmol）を加え、反応混合物を８時間
還流した。反応混合物を、CH₂Cl₂で抽出し、１０％ NaHCO₃水溶液で洗浄し、混
合した有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１０％ EtOAt/ヘキサン）で標題化合物（０．６６g、収率９
５％）を得た。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．４０−２．６０（ｂｒ、１Ｈ
）、３．８２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．
２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、
Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ、４Ｈ）； Ｍ＋Ｎａ^＋（ＥＳ）２４４．２ｃ）４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソ シン−３−オール ４−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシ
ン−３−オール（０．１g、０．４５mmol）を、EtOH/EtOAc（１：１、２０ml）
に溶解し、ついで、１０％ Pd/C（３０mg）を加えた。反応混合物を、６時間、
３８プシー（psi）パルシェイカー（parr shaker）で水素化した。反応混合物を
セライトで濾過し、減圧で濃縮しさらなる精製なしに次の反応に用いた。：^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１８−２．４０（ｂｒ、３Ｈ
）、３．１４−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．
００−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４
．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、４Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：１９６．０ｄ）[（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル]−カ ルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシ
ン−３−オール（８０mg、０．４１mmol）をＤＭＦ（１ml）に溶解し、ＮＭＭ（
８３mg、０．８２mmol）、Boc−ロイシン（１２５mg、０．５０mmol）、ＥＤＣ
（１０８mg、０．５７mmol）およびHOBt（７７mg、０．５７mmol）を加え、一晩
撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除き、EtOAcを加え、反応混合物は、水その後飽和
食塩水で抽出した。混合した有機抽出物を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％EtOAc／ヘキサン）で標題化
合物（７４mg、収率４４％）を得た。：^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３−０．９７（ｍ、６Ｈ）
、１．４２−１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５１−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６
２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．
１２（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．３９（ｍ、４Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ
、１Ｈ）、４．８９−５．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ、４Ｈ）
； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：４０９．０ｅ）キノリン−２−カルボン酸[（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][1，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）
−ブチル]−アミド ジオキサン中４規定ＨＣｌ溶液（２ml、８mmol）を[（Ｓ）−１−（４−ヒド
ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][1，４]ジオキソシン−３
−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエス
テル（７４ml、０．１８mmol）に加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃
縮し、粗生成物をＤＭＦ（１ml）に再溶解し、２−キノリンカルボン酸（３１mg
、０．１８mmol）、ＮＭＭ（５５mg、０．５４mmol）およびＨＢＴＵ（６８mg、
０．１８mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、Et
OAcを加えた。その後、反応混合物を水その後飽和食塩水で抽出した。混合した
有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、さらなる精製（６０mg、
収率７２％）なしで次の反応に使用した。：^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５−０．９５（ｍ、６Ｈ）
、１．７２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２
０−４．３９（ｍ、４Ｈ）、４．４１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．
７１（ｍ、１Ｈ）、６．８５−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ
、１Ｈ）、７．７５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．３２（ｍ、４Ｈ）
、８．５５−８．６５（ｍ、１Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：４６４．２ｆ）キノリン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバ モイル）−ブチル]−アミド キノリン−２−カルボン酸[（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−
ブチル]−アミド（６０mg、０．１３mmol）をCH₂Cl₂（１０ml）に溶解し、デス
・マーチン・ペルヨージナン（６８mg、０．１６mmol、Dess, D. B.; Martin, J
. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-6）を加え、反応混合物を４時間撹拌した
。反応混合物をCH₂Cl₂（５０ml）で希釈し、１０％Na₂CO₃水溶液その後１０％Na
HCO₃水溶液で抽出した。混合した有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧で
濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％EtOAc／ヘキサン）で標題化
合物（３０mg、収率５０％）を得た。：^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９２−１．０１（ｍ、６Ｈ）
、１．７２−１．９２（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．２８（ｓ、１．５Ｈ）、４
．６５−４．８４（ｍ、１．５Ｈ）、５．１５−５．３０（ｍ、２Ｈ）、６．０
８（ｂｒ、１Ｈ）、６．６８−８．７０（ｍ、１２Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：４６２．３

【００２６】 実施例２ ベンゾフラン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバ モイル）−ブチン]−アミドの調製。 ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカ ルバモイル）−ブチル]−アミド 実施例（ａ〜ｆ）の方法に従って、ただし、「２−キノリンカルボン酸」を「
２−ベンゾフランカルボン酸」に置き換えることにより、標題化合物を調製した
。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９２−０．９８（ｍ、６Ｈ）
、１．６９−１．７７（ｍ、３Ｈ）、３．８１−４．１１（ｍ、１．５Ｈ）、４
．６０−４．７５（ｍ、１．５Ｈ）、５．１４−５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．９
７−６．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−８．４４（ｍ、１１Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：４５０．８

【００２７】 実施例３ ナフタレン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモ イル）−ブチル]−アミド 実施例（ａ〜ｆ）の方法に従って、ただし、「２−キノリンカルボン酸」を「
２−ナフタレンカルボン酸」に置き換えることにより、標題化合物を調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５−１．０６（ｍ，６Ｈ）
，１．７２−１．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８５−４．２０（ｍ、１．５Ｈ）、４
．７０−４．９２（ｍ、１．５Ｈ）、５．１１−６．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８
０−８．７３（ｍ、１３Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）： ４６０．９ Ｍ＋Ｎａ^＋（ＥＳ）：４８２．８

【００２８】 実施例４ ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イ ルカルバモイル）−ブチル]−アミド 実施例（ａ〜ｆ）の方法に従って、ただし、「２−キノリンカルボン酸」を「
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸」に置き換えることにより、標題化合物
を調製した。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９２−１．０８（ｍ、６Ｈ）
、１．６８−１．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８６−４．２１（ｍ、１．５Ｈ）、４
．６８−５．１６（ｍ、３．５Ｈ）、５．６２−６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７
９−８．６２（ｍ、１１Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）： ４６６．７ Ｍ＋Ｎａ^＋（ＥＳ）：４８８．８

【００２９】 実施例５ ５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸 [（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド
ａ）エチル５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレート ０℃でジクロロメタン（８１mL）中塩化アンモニウム（６．３g、４７．７mmo
l）およびエタネチオール（４．５g、７２．９mmol）溶液に、エチル５−メトキ
シベンゾフラン−２−カルボキシレート（３．０g、１３．６mmol）を加えた。
室温で１６時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、３規定HClで酸性にし、ジクロロメ
タンで抽出（×２）した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、集め、乾燥（
MgSO₄）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（２．１
６g、７７％）。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０８
（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓｂ、１Ｈ）、４．４４（ｑ
、２Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ） ｂ）エチル５−（２−Ｎ−モルホリノ）エトキシベンゾフラン−２−カルボレー
ト ０℃でＴＨＦ（４mL）中、実施例１６９（ａ）の化合物（０．２００g、０．
９７１mmo）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１６５g、１．２
６mmol）およびトリフェニルホスフィン（０．３３１g、１．２６mmol）の溶液
にジイソプロピルアゾジカルボレート（０．２５４g、１．２６mmol）を滴下し
て加えた。室温で１６時間撹拌後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物を白色固体として得
た（０．２３５g、７６％）。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０７
（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、
４Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）
ｃ）５−（２−Ｎ−モルホリノ）エトキシベンゾフラン−２−カルボン酸 ＴＨＦ（２mL）および水（２mL）中、実施例４９（ｂ）の化合物（０．２３５
g、０．７３６mmol）およびリチウムヒドロキシドモノヒドレート（０．０３３g
、０．８１０mmol）溶液を２時間還流し、撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水に
溶解し、１．１ｅｑの１規定HClで酸性とした。溶液を１６時間凍結乾燥機に置
き標題化合物を白色固体として得た（１．１５０g、７０％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋） ｄ）５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミ
ド 実施例１（ａ〜ｆ）の方法に従って、ただし、「２−キノリンカルボン酸」を
「５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン
酸」に置きかえることにより、標題化合物を調製した。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９７−１．０８（ｍ、６Ｈ）
、１．５８−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、
Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−４．０５（ｍ、５Ｈ）、４．０５−４．１
８（ｍ、３Ｈ）、４．５８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．２２（ｍ、
２Ｈ）、５．１７−６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−８．５７（ｍ、１０Ｈ）
； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：５７９．８

【００３０】 実施例６ ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸[（Ｓ）
−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ] [１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド 実施例１（ａ〜ｆ）の方法に従って、ただし、「２−キノリンカルボン酸」を
「５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸」に置
きかえることにより、標題化合物を調製した。^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９８−１．０８（ｍ、６Ｈ）
、１．６３−１．９０（ｍ、３Ｈ）、３．９２−４．２３（ｍ、１．５Ｈ）、４
．６８−４．８２（ｍ、１．５Ｈ）、５．１６−５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．７
２−６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６５−８．６２（ｍ、１２Ｈ）； Ｍ＋Ｈ^＋（ＥＳ）：５４５．０； Ｍ＋Ｎａ^＋（ＥＳ）：５６６．８

【００３１】 上記の記載および実施例は、本発明の化合物の製造および使用方法を十分に開
示している。しかし、本発明は、上記の特定の具体例に限定されるものではなく
、それらすべての修飾が、本明細書の請求項の範囲内のものである。本明細書で
引用した種々の雑誌、特許、その他の刊行物は従来技術を構成するものであり、
出展明示の参照により全て本明細書に組み入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC83 CC94 DD14 DD75 DD76 DD83 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA16 BB03 BC29 BC73 GA02 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC20

Claims (44)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 I [式中： R¹は、R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO₂、R”OC(O)、R”R'NC(O)およびR”OC(O
   )NR'CH(R⁶)C(O)から成る群から選択される基； R²は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
   ルキルから成る群から選択される基； R³は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアル
   キル-C_0-6アルキル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選
   択される基； R⁴は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
   ルキルから成る群から選択される基； R⁵は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
   ルキルから成る群から選択される基； R⁶は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-6シクロアルキル-C_0-6-アルキ
   ル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選択される基； R⁷は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-6シクロアルキル-C_0-6-アルキ
   ル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選択される基； R⁸は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-6シクロアルキル-C_0-6-アルキ
   ル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群から選択される基； R'は、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、Ar-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6ア
   ルキルから成る群から選択される基； R”は、C_1-6アルキル、Ar-C_0-6アルキル、Het-C_0-6アルキル、Ar-C_2-6アルケ
   ニルおよびHet-C_2-6アルケニルから成る群から選択される基； Xは、OおよびSから成る群から選択される基；および Yは、OおよびSから成る群から選択される基] で表される化合物および医薬上許容される塩、その水和物および溶媒和物。
2. 【請求項２】 R²およびR⁴がH、およびR³がC_1-6アルキルおよびC_2-6アルケ
   ニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 R³がi-ブチルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 R⁵がHである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 R¹がR”OC(O)、R”SO₂またはR”C(O)から成る群から選択さ
   れる請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 R”がAr-C_0-6アルキルおよびHet-C_0-6アルキルから成る群か
   ら選択される請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 R”が 【化２】 から成る群から選択される請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 B₂がOH、CN、OCF₃、CF₃、OC_1-6アルキル、OAr、SO₂C_1-6アル
   キル、C_1-6アルキルまたはハロゲンから成る群から選択される請求項７記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 XがOである請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 式（II)： 【化３】 II で表される請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 式（IIa）： 【化４】 IIa で表される請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 キノリン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（
    ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン
    −３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド；および ベンゾフラン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバ
    モイル）−ブチル]−アミド ナフタレン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３
    ，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモ
    イル）−ブチル]−アミド ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸[（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキ
    ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イ
    ルカルバモイル）−ブチル]−アミド ５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    [（Ｓ）−３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベ
    ンゾ[ｂ][１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸[（Ｓ）
    −３−メチル−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]
    [１，４]ジオキソシン−３−イルカルバモイル）−ブチル]−アミド から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈
    剤または賦形剤を含む医薬組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１２記載の化合物および医薬上許容される担体、希
    釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 必要とする患者に請求項１記載の化合物の有効量を投与す
    ることを特徴とするシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼから成る
    群から選択されるプロテアーゼの阻害方法。
16. 【請求項１６】 必要とする患者に請求項１２記載の化合物の有効量を投与
    することを特徴とするシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼから成
    る群から選択されるプロテアーゼの阻害方法。
17. 【請求項１７】 上記のプロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求
    項１５記載の方法。
18. 【請求項１８】 上記のプロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求
    項１６記載の方法。
19. 【請求項１９】 上記のシステインプロテアーゼがカテプシンKである請求
    項１７記載の方法。
20. 【請求項２０】 上記のシステインプロテアーゼがカテプシンKである請求
    項１８記載の方法。
21. 【請求項２１】 必要とする患者に請求項１記載の化合物の有効量を投与し
    て骨喪失を抑制することを特徴とする骨喪失に特徴付けられる疾患の治療方法。
22. 【請求項２２】 上記の疾患が骨粗鬆症である請求項２１記載の方法。
23. 【請求項２３】 上記の疾患が歯周炎である請求項２１記載の方法。
24. 【請求項２４】 上記の疾患が歯肉炎である請求項２１記載の方法。
25. 【請求項２５】 必要とする患者に請求項１記載の化合物の有効量を投与し
    て過度の軟骨またはマトリックスの劣化を抑制することを特徴とする過度の軟骨
    またはマトリックスの劣化に特徴付けられる疾患の治療方法。
26. 【請求項２６】 上記の疾患が変形性関節症である請求項２５記載の方法。
27. 【請求項２７】 上記の疾患がリウマチ様関節炎である請求項２５記載の方
    法。
28. 【請求項２８】 必要とする患者に請求項１２記載の化合物の有効量を投与
    して骨喪失を抑制することを特徴とする骨喪失に特徴付けられる疾患の治療方法
    。
29. 【請求項２９】 上記の疾患が骨粗鬆症である請求項２８記載の方法。
30. 【請求項３０】 上記の疾患が歯周炎である請求項２８記載の方法。
31. 【請求項３１】 上記の疾患が歯肉炎である請求項２８記載の方法。
32. 【請求項３２】 必要とする患者に請求項１２記載の化合物の有効量を投与
    して過度の軟骨またはマトリックスの劣化を抑制することを特徴とする過度の軟
    骨またはマトリックスの劣化に特徴付けられる疾患の治療方法。
33. 【請求項３３】 上記の疾患が変形性関節症である請求項３２記載の方法。
34. 【請求項３４】 上記の疾患がリウマチ様関節炎である請求項３２記載の方
    法。
35. 【請求項３５】 システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼから成
    る群から選択されるプロテアーゼを阻害するための薬剤製造における請求項１〜
    １２いずれか１項記載の化合物の使用。
36. 【請求項３６】 上記のプロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求
    項３５記載の使用。
37. 【請求項３７】 上記のシステインプロテアーゼがカテプシンKである請求
    項３６記載の使用。
38. 【請求項３８】 骨喪失に特徴付けられる疾患の治療に使用する薬剤製造に
    おける請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の使用。
39. 【請求項３９】 上記の疾患が骨粗鬆症である請求項３８記載の使用。
40. 【請求項４０】 上記の疾患が歯周炎である請求項３８記載の使用。
41. 【請求項４１】 上記の疾患が歯肉炎である請求項３８記載の使用。
42. 【請求項４２】 過度の軟骨およびマトリックスの劣化に特徴付けられる疾
    患の治療に使用する薬剤製造における請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物
    の使用。
43. 【請求項４３】 上記の疾患が変形性関節症である請求項４２記載の方法。
44. 【請求項４４】 上記の疾患がリウマチ様関節炎である請求項４２記載の方
    法。