【発明の詳細な説明】
プロテアーゼ阻害剤
発明の分野
本発明は、新規プロテアーゼ阻害剤、詳細には、システインおよびセリンプロ
テアーゼの阻害剤、より詳細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物、
さらにより詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを
阻害する化合物、さらにより詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロ
テアーゼを阻害する化合物、最も詳細には、カテプシンＫを阻害する化合物に関
する。かかる化合物は、システインプロテアーゼが関与している疾病、特に、過
剰な骨または軟骨の損失に関する疾病、例えば骨粗鬆症、歯周炎、および関節炎
の治療に、特に有用である。
発明の背景
カテプシンＫは、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの一
部をなす酵素のファミリーの１のメンバーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、Ｎお
よびＳは文献に記載されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびかかる
ポリペプチドをコードしているｃＤＮＡが米国特許第５５０１９６９号に開示さ
れた（該特許においてカテプシンＯと呼ばれている）。最近、カテプシンＫが発
現され、精製され、特徴づけられた。Bossard，M．J.，et al.，(1996)J．Biol
．Chem．271，12517-12524;Drake，F．H.，et al.，(1996)J．Biol．Chem．271
，12511-12516;Bromme，D.，et al.，(1996)J．Biol．Chem．271，2126-2132。
カテプシンＫは文献においてカテプシンＯ、カテプシンＸあるいはカテプシン
Ｏ２と、種々命名されている。カテプシンＫという命名は、より適切であると考
えられる（Nomenclature Committee of the International Union of Biochemis
try and Molecular Biologyによる命名）。
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属するカテプシン類
は、ヒトを包含する動物における蛋白分解の正常な生理学的プロセスにおいて、
例えば結合組織の分解において機能している。しかしながら、体内におけるこれ
らの酵素の上昇したレベルは、疾病につながる病理学的状況を引き起こす可能性
がある。よって、カテプシン類は、ニューモシスチス・カリニイ（pneumocystis
carinii）、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）、トリパノソーマ
・ブルセイ（trypanosoma brucei）、およびクリチジア・フシクラタ（Crithidi
a fusiculata）（これらに限らない）による感染を包含する種々の疾病状態、な
らびにマラリア住血吸虫症、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、
筋委縮症等に関与している。１９９４年３月３日公開の国際公開ＷＯ９４／０４
１７２およびその中の引用文献参照。さらに欧州特許出願公開ＥＰ０６０３８７
３Ａ１およびその中の引用文献参照。ギンギパインと呼ばれる、ピー・ギンギバ
リス（P．gingivallis）由来の２種の細菌システインプロテアーゼは歯肉炎の発
症に関与している。Potempa，J.，et al．(1994)Perspectives in Drug Discove
ry and Design，2，445-458。
カテプシンＫは、過剰な骨または軟骨の損失に関する疾病における発症要因と
して挙動すると考えられている。骨は、ヒドロキシアパタイトの軸状または板状
の結晶が含まれている蛋白マトリックスから構成されている。タイプＩコラーゲ
ンは骨の主要構造蛋白であり、構造蛋白の約９０％を占める。マトリックスの残
りの１０％は多種の非コラーゲン蛋白から構成されており、オステオカルシン、
プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、スロンボスポンジン
、フィブロネクチン、および骨シアロ蛋白が含まれる。骨格の骨は生存期間中別
々の部位でリモデリングを受ける。これらの部位、またはリモデリングユニット
は、骨吸収期、ついで、骨置換期というサイクルを繰り返す。
造血系の多核細胞である破骨細胞により骨吸収が行われる。破骨細胞は骨表面
に付着し、堅固なシーリングゾーンを形成し、ついで、それらの先端（すなわち
、吸収）表面上にしわのある広い膜を形成する。これにより、取り囲まれた細胞
外コンパートメントが骨表面上に形成され、それは、しわのある膜の中にあるプ
ロトンポンプにより酸性化され、その中に、破骨細胞が蛋白分解酵素を分泌する
。
コンパートメントの低いｐＨは骨表面においてヒドロキシアパタイト結晶を溶解
し、その一方で、蛋白分解酵素が蛋白マトリックスを消化する。このようにして
、吸収空隙、またはピットが形成される。サイクルのこの時期の終わりに、骨芽
細胞が新たな蛋白マトリックスを形成し、ついで、これが無機質化される。骨粗
鬆症およびパジェット病のごときいくつかの疾病状態において、骨吸収と形成と
の間の正常なバランスは破壊され、各サイクルにおいて正味の骨の損失が起こる
。最終的には、このことは、骨の弱体化を引き起こし、小規模な外傷でも骨折の
危険性を増大させうる。
破骨細胞中のカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素は骨吸収に必須で
あることを強く示唆する。よって、カテプシンＫに対する選択的阻害は、骨粗鬆
症、歯肉炎のごとき歯肉の疾病、パジェット病、悪性の低カルシウム血症、なら
びに代謝的な骨の疾病（これらに限らない）を包含する過剰な骨の損失に関する
疾病の効果的な治療を提供しうる。骨関節炎にかかっている滑膜の軟骨吸収細胞
においてカテプシンＫレベルが上昇することも示されている。よって、カテプシ
ンＫの選択的阻害は、骨関節炎およびリューマチ性関節炎（これらに限らない）
を包含する過剰な軟骨またはマトリックスの分解に関する疾病の治療にも有用で
ありうる。典型的には、転移性の新生物細胞も、周囲のマトリックスを分解する
高レベルの蛋白分解酵素を発現する。よって、カテプシンＫの選択的阻害は、あ
る種の新生物性疾患の治療にも有用でありうる。
新規クラスの化合物がプロテアーゼ阻害剤であり、最も詳細には、カテプシン
Ｋの阻害剤であり、これらの化合物が、骨粗鬆症および歯周病のごとき骨の吸収
の阻害を必要とする疾病の治療に有用であることが、今回、見いだされた。
発明の概要
本発明の目的は、プロテアーゼ阻害剤、詳細にはシステインおよびセリンプロ
テアーゼ阻害剤、より詳細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さ
らにより詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻
害する化合物、さらにより詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテ
アーゼを阻害する化合物、最も詳細には、カテプシンＫを阻害する化合物を提供
し、それらはかかるプロテアーゼの活性の変化により治療的に緩和されうる疾病
の治療に有用である。
したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担
体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、プロテアーゼ、詳細には、システ
インおよびセリンプロテアーゼ、より詳細には、システインプロテアーゼ、さら
により詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さら
により詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳細に
は、カテプシンＫを阻害することにより治療的に緩和することのできる疾病の治
療方法を提供する。
特別な態様において、本発明化合物は、骨粗鬆症ならびに歯肉炎および歯周炎
のごとき骨の損失により特徴づけられる疾病、あるいは骨関節炎およびリューマ
チ性関節炎のごとき過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる
疾病の治療において特に有用である。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ'であり、その場合Ｘ
、ＹおよびＺのうち少なくとも２つは異種原子であり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少
なくとも１つはＮであるか；あるいはＸ、ＹおよびＺのうち１つはＣ＝Ｎ、Ｃ＝
ＣまたはＮ＝Ｎであり、他の２つはＣＲ'またはＮであり、その場合Ｘ、Ｙおよ
びＺは全体として少なくとも２個のＮを含み；
Ｒ1はＲ''、Ｒ''Ｃ(Ｏ)、Ｒ''Ｃ(Ｓ)、Ｒ''ＳＯ2、Ｒ''ＯＣ(Ｏ)、またはＲ''
ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ
ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ
ルであり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨ
ｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、ＣＨ(
Ｒ6)ＮＲ'Ｒ7、ＣＨ(Ｒ6)Ａｒ、ＣＨ(Ｒ6)ＯＡｒ、またはＮＲ8Ｒ9であり；
それぞれのＲ6は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであ
り；
Ｒ7はＲ''、Ｒ''Ｃ(Ｏ)、Ｒ''Ｃ(Ｓ)、Ｒ''ＳＯ2、Ｒ''ＯＣ(Ｏ)、またはＲ''
ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)であり；
Ｒ8はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6ア
ルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり、Ｒ9はＣ1 -6
アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、ま
たはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであるか；あるいはＲ8およびＲ9は結合して３〜７
員の単環または７〜１０員の二環の炭素環式もしくは複素環式の環となり、それ
らは１ないし４個のＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ａｒ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、
ＯＨ、(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ''、またはＯ(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ''で置換されていても
よく；
Ｒ10はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アル
キルであり；
それぞれのＲ'は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ａｒ−Ｃ0-6
アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；
それぞれのＲ''は独立してＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅ
ｔ−Ｃ0-6アルキルであり；
ｎは１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を提供する。
本発明は、本発明化合物のすべての水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッ
グを包含する。プロドラッグは、インビボにおいて式（Ｉ）の活性親化合物を遊
離する共有結合した化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本
発明化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する
、かかる異性体のすべての形態は本発明に含まれる。キラル中心を含む本発明化
合物をラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富化された混合物として使用しても
よく、あるいはよく知られた方法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、個々
のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合
を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は両方とも本発明の範囲
内である。化合物がケトーエノール互変異性体のごとき互変異性体として存在し
うる場合、平衡状態であっても、一方の異性体が優勢であっても、各互変異性体
は本発明に包含される。
特記しない限り、１の場合における式（Ｉ）またはその部分式中の置換基の意
味は、他の場合における当該置換基の意味とは独立のものである。
式（Ｉ）に関して：
適当には、Ｒ2、Ｒ4およびＲ10はＨであり、Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-6シクロアルキル−ＣＨ2である。
好ましくは、Ｒ5はＣＨ(Ｒ6)ＮＲ'Ｒ7であり、Ｒ6はｉ−ブチルであり、Ｒ'は
Ｈである。より好ましくは、Ｒ7はＲ''ＯＣ(Ｏ)またはＲ''Ｃ(Ｏ)であり、Ｒ''
はＣ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり
、最も好ましくは、Ｒ''は
である。
あるいはまた、Ｒ5はＡｒであり、該Ｒ5基中のＡｒは
適当には、Ｒ1はＲ''ＯＣ(Ｏ)またはＲ''Ｃ(Ｏ)であり、該Ｒ1基中のＲ''は
適当には、ｎは１または２である。好ましくは、ｎは１である。
１の特別な具体例において、本発明は、式（ＩＩ）：
で示される化合物である。
好ましくは、本発明の式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：で示される化合物である。
本発明の特定の典型化合物は：
1-[2-(2-ベンジルオキシ)フェニルチアゾール-4-イルカルボキシアミド]-(3R)-3
-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン-2-オン;
1-({2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4
-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジ
ン-2-オン;
1-({2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4
-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(2-キノリニルカルボキシアミド)ピロリジン-
2-オン;
1-({2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4
-イル}カルボキシアミド)-(3S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジ
ン-2-オン;
1-[2-(2-ベンジルオキシ)フェニルチアゾール-4-イルカルボキシアミド]-(3R)-3
-(2-キノリニルカルボキシアミド)ピロリジン-2-オン;
1-({2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4
-イル}カルボキシアミド)-(3S)-3-(2-キノリニルカルボキシアミド)ピロリジン-
2-オン;
1-({2-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチル]チアゾール-
4-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジ
ン-2-オン;
1-({2-[(1S)-1-アミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4-イル}カルボキシアミド)-
(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン-2-オン；
1-({2-[(1S)-1-(2-キノリニルカルボキシアミド)-3-メチルブチル]チアゾール-4
-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジ
ン-2-オン;
1-({2-[(1S)-1-(3-イソキノリニルカルボキシアミド)-3-メチルブチル]チアゾー
ル-4-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロ
リジン-2-オン;
(3S)-3-アリル-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-[2-(2-ベンジルオキシ)
フェニルチアゾール-4-イルカルボキシアミド]ピロリジン-2-オン;
(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-[2-(2-ベンジルオキシ)フェニル
チアゾール-4-イルカルボキシアミド]-3-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-2-
オン;
(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-[2-(2-ベンジルオキシ)フェニル
チアゾール-4-イルカルボキシアミド]-3-プロピルピロリジン-2-オン;
(3S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-[2-(2-ベンジルオキシ)フェニル
チアゾール-4-イルカルボキシアミド]-3-(2-メチルアリル)ピロリジン-2-オン;
(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-[2-(2-ベンジルオキシ)フェニル
チアゾール-4-イルカルボキシアミド]-3-(2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン
;
(3R)-3-(2-メチルプロピル)-1-[2-(1-ナフチル)フェニルチアゾール-4-イルカル
ボキシアミド]-3-(8-キノリンカルボキシアミド)ピロリジン-2-オン;
1-({2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4
-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(2-メチルプロピル)-3-(2-キノリニルカルボ
キシアミド)ピロリジン-2-オン;
1-[2-(1-ナフチル)フェニルチアゾール-4-イルカルボキシアミド]-
(3R)-3-(8-キノリンカルボキシアミド)ピロリジン-2-オン;および
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-({2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3-メチルブチル]チアゾール-4-イル}カルボキシアミド)-(3R)-3-(2-メチ
ルプロピル)ピロリジン-2-オン;
またはその医薬上許容される塩である。
本発明のさらにもう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造における有
用な新規中間体：
2-ベンジルオキシフェニルボロニックアシッド;
2-(2-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸エチル;
2-(2-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸;
(3R)-3-ベンジルオキシカルボニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリ
ジン-2-オン;
(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリ
ジン-2-オン;
1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-(3R)-3-(2-キノリニルカルボキシアミド)
ピロリジン-2-オン;
1-（tert-ブトキシカルボニルアミノ)-(3S)-3-(2-キノリニルカルボキシアミド)
ピロリジン-2-オン;
(1S)-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-(4-カルボエトキシチアゾール-2-イ
ル)-3-メチルブタン;
2-[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニル)-3-メチルブチル]チアゾール-4-カルボン
酸;
(1S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-カルボエトキシチアゾール-2-イ
ル)-3-メチルブタン;
2-[(1S)-1-tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルブチル]チアゾール-4-カルボン
酸;
(3S)-3-アリル-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ)ピロリジン-2-オン;
(3R)-3-ベンジルオキシカルボニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-プロ
ピルピロリジン-2-オン;
(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ
)-3-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-2-オン;および
(3S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ
)-3-(2-メチルアリル)ピロリジン-2-オン
が提供される。
後に示すスキーム１〜４および実施例で説明する方法を用いてこれらの中間体
を製造する。
ペプチドおよび化学の分野において共通して使用される略号およびシンボルを
本明細書に使用して本発明化合物を説明する。一般的には、アミノ酸の略号は、
Eur．J．Biochem.，158，9(1984)に記載された生化学の命名に関するＩＵＰＡＣ
−ＩＵＢ合同委員会のものに従う。本明細書の用語「アミノ酸」は、アラニン、
アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタ
ミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシ
ンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体をいう。
本明細書に用いる「Ｃ1-6アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの単純脂肪族異
性体を包含する。いずれのＣ1-6アルキル基も１個または２個のハロゲン、ＳＲ'
、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキルにより独
立して置換されていてもよい。ここにＲ'はＨまたはＣ1-6アルキルである。
Ｃ0アルキルはその部分にアルキル基が存在しないことを意味する。よって、Ａ
ｒ−Ｃ0アルキルはＡｒと同じである。
本明細書で使用する「Ｃ3-6シクロアルキル」は、置換または未置換シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを意味する。
本明細書で使用する「Ｃ2-6アルケニル」は、２ないし６個の炭素のアルキル
基であって、１個の炭素−炭素一重結合が１個の炭素−炭素二重結合により置換
されているものを意味する。Ｃ2-6アルケニルはエチレン、１−プロペン、２−
プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびペンテンおよびヘキセン
の数種の異性体を包含する。シスおよびトランスの両方が含まれる。
「Ｃ2-6アルキニル」は、２ないし６個の炭素のアルキル基であって、１個の
炭素−炭素一重結合が１個の炭素−炭素三重結合により置換されているものを意
味する。Ｃ2-6アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−
ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシンの単純異性体を
包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
「Ａｒ」または「アリール」は、未置換フェニルまたはナフチル；あるいは１
個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、Ｐｈ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、ＯＨ、(ＣＨ2)1-6
ＮＲ'Ｒ'、Ｏ(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ'により置換されたフェニルまたはナフチルを意
味する。ここに、それぞれのＲ'は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6ア
ルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルである。あるいは「Ａｒ」または「アリ
ール」は、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ
Ｏ2Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１個ないし３個
の基により置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
本明細書で使用する「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリック」は、安定な５な
いし７員の単環式または安定な７ないし１０員の二環式の複素環を示し、それら
は飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１
個ないし４個の異種原子からなり、ここに窒素およびイオウ異種原子は酸化され
ていてもよく、窒素異種原子は４級化されていてもよく、さらに該複素環は上記
複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式の基を包含する。複素環は
いずれかの異種原子または炭素原子において結合して安定な構造となるものであ
ってもよく、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、
ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１個または２
個の基で置換されていてもよい。ここにＲ'はＣ1-6アルキルである。かかる複
素環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキ
ソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル
、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、
イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル
、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ピラニル、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、
チアモルホリニルスルホキシド、チアモリホリニルスルホン、オキサジアゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミ
ジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル
、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、
テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４−トリアゾリルを包含
する。
「ＨｅｔＡｒ」または「ヘテロアリール」は、上記Ｈｅｔの定義に包含される
複素環基であって、性質上芳香族であるものを意味し、例えば、ピリジニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、
ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、フリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シ
ノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナ
フチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリル
、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４−トリアゾリルが挙られる。
ジアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾ
ール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンおよびテトラジンを包含
し、
それらは常套的な化学合成により得ることができ、安定である。かかる複素環中リール基）となるように、存在する異種原子に基づいて配置される。本明細書の
用語「異種原子」は酸素、窒素およびイオウについて使用する。ヘテロアリール
基が５員環を含む場合、好ましくは、Ｗはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2
、−ＣＯＲ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＨＲ'、−ＳＯ2ＮＨＲ'、−ＮＨＳＯ2Ｒ'、
−ＮＨＣＯＲ'、−Ｏ−ＣＯＲ'、−ＳＲ'またはＮＲ′Ｒ'のごとき電子吸引基で
あるか、あるいは当該分野において知られた同様の電子吸引置換基である。
本明細書において、特定の基に略号をつける。ｔ−Ｂｕは第３級ブチル基をい
い、ＢｏｃまたはＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフ
ルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚまた
はＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基をいう。
特定の試薬に略号をつける。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい
、ＤＭＡＰは２,６−ジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣまたはＥＤＣＩは
Ｎ−エチル−Ｎ'−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドをいう。ＨＯ
ＢＴまたはＨ０Ｂｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＤＭＦはジメ
チルホルムアミドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＤＭＡ
Ｐはジメチルアミノピリジンをいい、ローソン（Lawesson）の試薬は２,４−ビ
ス−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスファタン−２,４
−ジスルフィドをいい、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンをいい、ＴＦＡはトリフ
ルオロ酢酸をいい、ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸をいい、ＫＨＭＤＳはカリ
ウムヘキサメチルジシラジドをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。ジョ
ーンズ（Jones）試薬は当該分野においてよく知られた三酸化クロム、水および
硫酸の溶液である。
式(Ｉ)の化合物の製造において有用なある種の中間体を、Justus Liebigs Ann
．Chem.，1988，1127（（Ｓ）−１,３−ジアミノピロリジノンの合成）、Collec
t．
Czech．Chem．Commun.，1968，33，3065（（Ｓ）−１,３−ジアミノピペリジン
−２−オンの合成）、Tetrahedron Lett.，1996，37，4319、J．Org，Chem.，19
85，50，3631、同雑誌,1982，47，104、Science，1980，210，656（アミノピロ
リジノンの合成）に記載された方法と類似の方法により製造する。
Ｒ1がアルキルまたは芳香族カルバメートまたはアミドであり、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4がＨであり、Ｒ5が未置換または置換芳香族であり、ＺがＮであり、ＸがＣ
Ｈであり、ＹがＳであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を、スキーム１および
２に記載の方法と類似の方法により製造する。
スキーム１ スキーム２ ４５℃のアセトン中におけるチオウレアとブロモピルビン酸エチルとの縮合に
より２−アミノチアゾール１−スキーム１を容易に調製する。臭化水素酸のごと
き水性酸性媒体中において亜硝酸ナトリウムを用いて１−スキーム１のジアゾ化
を行い、得られたジアゾ化合物を臭化銅で処理してブロモチアゾール２−スキー ム１
を得る。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを触媒として、
炭酸水素ナトリウムのごとき塩基を用いて、還流トルエン／エタノール中で、２ −スキーム１
と２−ベンジルオキシフェニルボロニックアシッドまたは１−ナフ
チルボロニックアシッドのごときアリールボロニックアシッドとのカップリング
を行って３−スキーム１を得る。室温において水酸化ナトリウムまたは水酸化リ
チウムのごとき塩基で処理すれば、対応カルボン酸４−スキーム１が容易に得ら
れる。
水酸化ナトリウムのごとき塩基の存在下において、Ｄ−メチオニン（または
Ｌ−メチオニン−示さず）をクロロギ酸ベンジルのごときクロロホルメートで処
理して２−スキーム１を得る。ＤＭＦのごとき非プロトン性溶媒中、ＥＤＣＩ．
ＨＣｌ／ＨＯＢＴのごときペプチドカップリング試薬の存在下、２−スキーム１
とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートとの縮合により２−スキーム２を得る。２−ス キーム２
をヨウ化メチルで処理して対応スルホニウム塩３−スキーム２を得て、
ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＴＨＦのごとき非プロトン性溶媒中において水酸
化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき塩基での処理に付し
てピロリジノン４−スキーム２を得る。所望により、活性炭上パラジウム触媒の
存在下で４−スキーム２（Ｒ1＝ＣＢＺ）を水素添加して、得られたアミンをキ
ノリン−２−カルボン酸またはイソキノリン−３−カルボン酸のごとき適当なカ
ルボン酸とカップリングさせて対応アミド４−スキーム２（Ｒ1＝ＲＣＯ）を得
てもよい。１,４−ジオキサンまたはクロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中
、塩酸またはトリフルオロ酢酸のごとき適当な酸で処理することにより、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を行ってアミン塩酸塩を得て、ついで、Ｄ
ＭＦのごとき非プロトン性溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ／ＨＯＢＴのごときカップ
リング試薬およびＮ−メチルモルホリンのごとき塩基の存在下において、アミン
塩酸塩を即座に適当なチアゾールカルボン酸(４−スキーム１)とカップリングさ
せてヒドラジン５−スキーム２を得る。
Ｒ1がアルキルまたは芳香族カルバメートまたはアミドであり、Ｒ2およびＲ4
がＨであり、Ｒ3がＣ1-6アルキルであり、Ｒ5が未置換または置換芳香族であり
、ＺがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＳであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合
物を、スキーム３に記載した方法と類似の方法により製造する。スキーム３ 水性エタノール中水酸化ナトリウムでの処理によりＤ−メチオニンをナトリウ
ム塩１−スキーム３に変換する。還流ペンタンまたはヘキサンのごとき適当な溶
媒中において１−スキーム３をトリメチルアセトアルデヒドで処理してイミン２ −スキーム３
を得て、さらにこれをジクロロメタンまたはクロロホルムのごとき
適当な溶媒中、低温（−１５℃ないし５℃）においてクロロギ酸ベンジルのごと
きクロロホルメートで処理してオキサゾリジノン３−スキーム３を得る。低温（
−７８℃）において、ＴＨＦとトルエンとの混合物のごとき適当な溶媒中、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドのごとき塩基で３−スキーム３を処理し、
ついで、臭化アリル、臭化メタリルまたはヨウ化メチルのごとき親電子物質との
反応を行って４−スキーム３を得る。還流水性メタノール中、水酸化ナトリウム
水溶液のごとき適当な塩基を用いる４−スキーム４の加水分解により５−スキー ム３
を得る。ＤＭＦのごとき非プロトン性溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ
のごときペプチドカップリング試薬の存在下において５−スキーム３をｔｅｒｔ
−ブチルカルバゼートと縮合させて６−スキーム３を得る。６−スキーム３をヨ
ウ化メチルで処理して対応スルホニウム塩７−スキーム３を得て、これを、ＤＭ
Ｆ、ジクロロメタンまたはＴＨＦのごとき非プロトン性溶媒中、水酸化ナトリウ
ムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき塩基で処理してピロリジノン８ −スキーム３
得る。所望により、８−スキーム３（Ｒ3＝アリル）を低温（−５
ないし５℃）においてジ酢酸パラジウムおよびエーテル性ジアゾメタンで処理し
て８−スキーム３（Ｒ3＝シクロプロピルメチル）または８−スキーム３（Ｒ3＝ アリル）
を得て、これを、活性炭上パラジウム触媒の存在下において水素添加し
て８−スキーム３（Ｒ3＝プロピル）を得てもよい。１,４−ジオキサンまたはジ
クロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸のごと
き適当な酸での処理により、８−スキーム３からのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル保護基の除去を行ってアミン塩酸塩を得て、ついで、ＤＭＦのごとき非プロト
ン性溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔのごときペプチドカップリング試薬お
よびＮ−メチルモルホリンのごとき塩基の存在下において、適当なチアゾールカ
ルボン酸（４−スキーム１）と得られたアミン塩酸塩とを即座にカップリングさ
せてヒドラジン９−スキーム３を得る。
Ｒ1がアルキルまたは芳香族カルバメートまたはアミドであり、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4がＨであり、Ｒ5がアリールカルボキシアミドまたはアルコキシ−もしくは
アリールオキシカルボニルアミノ置換アルキルであり、ＺがＮであり、ＸがＣＨ
であり、ＹがＳであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を、スキーム４に記載の
方法と類似の方法により製造する。
スキーム４ 市販ウレタン保護Ｌ−ロイシン（ＣＢＺ−ロイシンまたはＢＯＣ−ロイシンの
ごとき）を、Ｎ−メチルモルホリンの存在下においてクロロギ酸イソブチルで処
処理し、ついで、メタノール性アンモニアで処理して１−スキーム４を得る。１−スキーム４
をローソン（Lawesson）の試薬で処理してチオアミド２−スキー ム４
を得て、これを、アセトン中４５℃においてブロモピルビン酸エチルと縮合
させて３−スキーム４を得る。室温において水酸化ナトリウムまたは水酸化リチ
ウムのごとき水性の塩基で処理を行えば、対応カルボン酸４−スキーム４への加
水分解が容易に起こる。ＤＭＦのごとき非プロトン性溶媒中、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ
／ＨＯＢｔのごとき適当なペプチドカップリング試薬の存在下、１−アミノ−（
３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−オンのごとき適当
な１−アミノピロリジノンとの縮合により５−スキーム４を得る。所望により、５−スキーム４（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブトキシ）
を１,４−ジオキサン中で塩酸で処
理して６−スキーム４を得て、ついで、キノリン−２−カルボン酸またはイソキ
ノリン−３−カルボン酸のごとき適当なカルボン酸とカップリングさせて化合物７−スキーム４
を得てもよい。
本発明に使用する出発物質は市販アミノ酸であるか、あるいは当業者によく知
られた常套的方法により製造され、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS
，Vol．I-VI（Wiley-Interscience出版）のごとき標準的な教科書中に見いださ
れる。ｎが１である式（Ｉ）の化合物用の側鎖付き置換メチオニンおよびｎが２
である式（Ｉ）の化合物用の側鎖付き置換オルニチンのごとき非天然アミノ酸出
発物質は、当該分野においてよく知られた標準的なアミノ酸合成、例えば、グリ
シンのアルキル化およびストレッカー合成を用いて容易に製造され、これらを用
いると、Ｒ10がＨ以外の式（Ｉ）の化合物が得られる。
本発明におけるアミド結合形成のためのカップリング方法は当該分野において
広く知られている。一般的には、Bodansky et al.，THE PRACTICE OF PEPTIDE S
YNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，1984;E．Gross and J．Meiernhofer，THE
PEPTIDES，Vol．1，1-284(1979);およびJ．M．Stewart and J．D．Young，SOLI
D PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2d Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockfield，III.
，1984により示されるペプチド合成法は典型的方法であり、参照により本明細書
に記載されているものとみなす。
本発明化合物を製造するための合成方法においては、反応性官能基をマスクす
るため、あるいは望ましくない副反応を最小限にするためにしばしば保護基が使
用される。一般的には、かかる保護基はGreen，T．W.，PROTECTIVE GROUPS IN
ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，New York(1981)に記載されている。用
語「アミノ保護基」とは、一般的には、当該分野において知られているＢｏｃ、
アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣＢｚ基をいう。保護および脱保護方法
ならびにアミノ保護基を別の基と置換する方法はよく知られている。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、適当な溶媒中において親化合物および塩酸、
臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン
酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のごとき過剰の酸から標準的方法で製造す
る。ある種の化合物は内部塩または双性イオンを形成し、それらは許容されうる
。適当なカチオンを含有する水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのごとき過剰
のアルカリ試薬、あるいは過剰の適当な有機アミンで親化合物を処理することに
より、カチオン塩を調製する。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +
のごときカチオンは、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの特定の例で
ある。ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、アルカン酸イオン（酢
酸イオンおよびトリフルオロ酢酸イオンのごとき）、安息香酸塩、およびスルホ
ン酸塩（メシレートのごとき）は、医薬上許容される塩中に存在するアニオンの
例である。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または
賦形剤を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物を医薬の製
造に使用してもよい。上記のごとく製造される式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を
、非経口用に溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希
釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元させても
よい。液体処方は緩衝化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は
標準セイライン溶液、標準水中５％ブドウ糖または緩衝化酢酸ナトリウムまたは
酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は非経口投与に特に適するが、経口投
与に使用してもよく、吸入用の計量吸入器または霧化器に入れてもよい。ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのごと
き賦形剤を添加することが望ましい。
別法として、経口投与用にこれらの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく
、あるいはエマルジョンまたはシロップとして調製してもよい。医薬上許容され
る固体または液体担体を添加して組成物を改良または安定化させてもよく、ある
いは組成物の製造を容易ならしめてもよい。固体担体は、デンプン、乳糖、硫酸
カルシウム二水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は
、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル（単独でもロウとの
混合物でもよい）のごとき除放性物質を包含しうる。固体担体量は種々であるが
、好ましくは、１回分につき約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤形態の
場合には、粉砕、混合、顆粒化、および打錠を包含する慣用的な製薬方法に従っ
て医薬調合品を製造し、硬ゼラチンカプセル形態の場合には、粉砕、混合および
充填を包含する慣用的な製薬方法に従って医薬調合品を製造する。液体担体を用
いる場合、調合品はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非
水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方を直接経口投与してもよく、あるい
は軟ゼラチンカプセル中に充填してもよい。
直腸投与には、本発明化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエ
チレングリコールのごとき賦形剤と混合し、坐薬に成形してもよい。
式（Ｉ）の化合物はプロテアーゼ阻害剤、詳細には、システインおよびセリン
プロテアーゼの阻害剤、より詳細には、システインプロテアーゼの阻害剤、さら
により詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤
、さらにより詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害
剤、最も詳細には、カテプシンＫの阻害剤として有用である。また本発明は、本
発明化合物の医薬組成物および処方を包含する、本発明化合物の有用な組成物お
よび処方を提供する。
本発明化合物は、ニューモシスチス・カリニイ、トリパノソーマ・クルジ、ト
リパノソーマ・ブルセイ、およびクリチジア・フシクラタ（これらに限らない）
による感染、さらには住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋
ジストロフィー、筋委縮症を包含するシステインプロテアーゼが関与する疾病；
ならびに、特に、カテプシンＫが関与する疾病、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉
炎および歯周炎を包含する歯周病、関節炎を包含する、過剰な骨または軟骨の損
失の疾病、より特別には骨関節炎およびリューマチ性関節炎、パジェット病、悪
性の高カルシウム血症、ならびに代謝性の骨の疾病の治療に有用である。
典型的には、転移性新生物細胞もまた、周囲のマトリックスを分解する高レベ
ルの蛋白分解酵素を発現し、ある種の腫瘍および転移性新生物は本発明化合物を
用いて効果的に治療されうる。
また本発明は、病理学的レベルのプロテアーゼ、詳細には、システインおよび
セリンプロテアーゼ、より詳細には、システインプロテアーゼ、さらにより詳細
には、パパインファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより詳細には、カ
テプシンファミリーのシステインプロテアーゼにより引き起こされる疾病の治療
方法も提供し、該方法は、治療を要する動物、詳細には哺乳動物、最も詳細には
ヒトに本発明化合物を投与することを含む。特別には、本発明は、病理学的レベ
ルのカテプシンＫにより引き起こされる疾病の治療方法を提供し、該方法は、治
療を要する動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに、本発明化合物を包含
するカテプシンＫの阻害剤を投与することを含む。
さらに本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいはビスホスホン
酸（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン代償療法、抗エストロゲン薬、ま
たはカルシトニンのごとき他の骨吸収阻害剤と組み合わせて投与することを含む
、骨粗鬆症の治療方法または骨の損失の抑制方法を提供する。さらに、本発明化
合物および骨形態形成蛋白イプロフラボンのごとき同化剤での治療を用いて骨の
損失を防止してもよく、あるいは骨量を増加させてもよい。
急性疾患の治療には、式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水中５％ブ
ドウ糖または標準セイライン中の本発明化合物、あるいは適当な賦形剤を伴った
同様の処方の静脈輸液が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である
。典型的には、非経口用量は、カテプシンＫの阻害に効果的な血漿中の薬剤濃度
を維持する方法において約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１
な
いし２０ｍｇ／ｋｇであろう。１日の全用量が約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋ
ｇ／日となるようなレベルで本発明化合物を１日１ないし４回投与する。治療上
有効な本発明化合物の正確な量、ならびにかかる化合物が最もうまく投与される
経路は、薬剤血中レベルと治療効果を得るに必要な濃度とを比較することにより
、当業者により容易に決定される。
薬剤濃度が骨吸収を抑制するに十分であるか、あるいは本明細書開示の他の治
療効果が達成するに十分であるような方法で、患者に本発明化合物を投与しても
よい。典型的には、本発明化合物を含有する医薬組成物を、患者の状態と矛盾し
ない方法で、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間の経口用量で投与する。好ま
しくは、経口用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。
本発明化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は考
えられない。
いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて本発明化合物を試験して、一定の
薬理学的効果を発揮するに必要な化合物濃度を決定してもよい。
カテプシンＫ蛋白分解触媒活性の測定
カテプシンＫに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。
反応定数の決定のための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典型的
には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ５.５）中で反応定数を測定し
た。ＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度としてストック基質溶液を調製し、ア
ッセイにおいて最終濃度２０μＭとした。すべてのアッセイ系は１０％ＤＭＳＯ
を含有していた。独立した実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素活性にも反
応定数にも影響しないことがわかった。すべてのアッセイを周囲温度において行
った。生成物の蛍光(３６０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光)をPerceptive Biosy
stems Cytofluor II蛍光プレートリーダーでモニターした。ＡＭＣ生成物の生成
後２０ないし３０分にわたり生成物の生成進行曲線を得た。
阻害についての研究
反応進行曲線法を用いて、阻害剤である可能性のある物質を評価した。種々の
濃度の試験化合物の存在下でアッセイを行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝
化溶液に添加することにより反応を開始した。阻害の存在下における反応進行曲
線の形態に応じて、２つの方法のうちの１つによりデータ分析を行った。反応進
行曲線が直線である化合物については、等式１(Brandt et al.，Biochemistry，
1989，28，140）：
v=VmA/［Ka(1+I/Ki，app)+A］ （1）
［式中、ｖは反応速度、Vmは最大反応速度、Ａは基質濃度、Kaはミカエリス定数
、Ｉは阻害剤濃度である］により見かけの阻害定数（Ki,app）を計算した。
反応進行曲線が時間依存的な下り坂の曲率を示す化合物については、等式２：
［AMC］=vsst+(v0-vss)［1-exp(-kobst)］/kobs （2）
［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔかかって生成された生成物濃度、ｖ０は初速度、vs
sは最終定常状態の反応速度である］に従って個々のセットからのデータを分析
してk obsを得た。ついで、k obsに関する値を阻害剤濃度の直線的関数として分
析して、見かけ上の２次反応速度定数(k obs／阻害剤濃度またはk obs／[Ｉ])を
得て、時間依存的阻害を説明した。この反応速度論的処理についての完全な議論
はMorrison et al.，Adv．Enzymol．Relat．Areas Mol．Biol.，1988，61，201
に十分に記載されている。
ヒト破骨細胞吸収アッセイ
破骨細胞腫由来細胞の懸濁液の一部を液体窒素貯蔵物から取り、３７℃で素早
く暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によりＲＰＭＩ−１６４０培
地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：３希釈した
ネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、氷上で３０分インキュベーションし、細胞
懸濁液を頻繁に混合した。
遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により冷ＲＰＭＩ−１６４０培地中
で細胞を２回洗浄し、滅菌済みの１５ｍｌの遠心管に移した。改良型Neubauer
計数チャンバで単核細胞数を計数した。
ヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビーズ（５個／単核細胞）を貯蔵
ビンから取り、５ｍｌの新鮮培地中に入れた（このことにより毒性アザイド保存
料を洗い去る）。ビーズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新鮮培地
と置換した。
ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベーションした。懸濁
液を頻繁に混合した。ビーズ被覆細胞を磁石上に固定し、残った細胞(破骨細胞
豊富フラクション)をデカンテーションにより滅菌済み５０ｍｌ遠心管に入れた
。新鮮培地をビーズ被覆細胞に添加して、トラップされている破骨細胞を除去し
た。この洗浄を１０回繰り返した。ビーズ被覆細胞を捨てた。
大きな孔を有する使い捨てパスツールピペットを用いて試料をチャンバに入れ
、破骨細胞を計数チャンバで計数した。遠心分離により細胞をペレット化させ、
破骨細胞密度を、１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリ
ウムを補足したＥＭＥＭ培地中１.５ｘ１０4個／ｍｌに調整した。細胞懸濁液の
うち３ｍｌ（１回の処理につき）をデカンテーションにより１５ｍｌの遠心管に
入れた。これらの細胞遠心分離によりペレット化させた。各遠心管に適当な処理
液３ｍｌを添加した（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈）。適当な担体対照、陽性
対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した８７ＭＥＭ１）およびイソタイプ対照（１０
０μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）もインキュベーションした。遠心管を３７
℃で３０分インキュベーションした。
４８ウェルプレート中の滅菌済み歯スライスに細胞０.５ｍｌを撒き、３７℃
で２時間インキュベーションした。各処理を２系で行ってスクリーニングした。
温ＰＢＳ（６ウェルプレートにおいて、１０ｍｌ／ウェル）を６回交換して洗浄
スライスを洗浄し、ついで、新鮮処理液または対照溶液中に入れ、３７℃で４８
時間インキュベーションした。ついで、スライスをリン酸塩緩衝化セイラインで
洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で５分間
固定し、ついで、スライスを水洗し、バッファー中、３７℃で５分インキュベー
ションした。ついで、スライスを冷水で洗浄し、冷酢酸バッファー／ファストレ
ッド
ガーネット中、４℃で５分インキュベーションした。過剰のバッファーを吸引し
、スライスを風乾し、ついで、水洗した。
ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、ついで、超音波処理によ
り歯スライス表面から除去した。Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用いて
ピット体積を測定した。実施例
２５０または４００ＭＨｚのいずれかにおいて、それぞれBruker AM 250また
はBruker AC 400スペクトル計を用いて核磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤ
Ｃｌ3は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサ重水素ジメチルスル
ホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラ重水素メタノールである。内部標準テトラ
メチルシランから低磁場方向へ、１００万に対する数（ｄ）で化学シフトを示す
。ＮＭＲデータの略号は以下のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ
＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダ
ブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ上、ｂｒ＝広い。
Ｊはヘルツ単位で測定したＮＭＲ結合定数である。Perkin-Elmer 683赤外スペク
トル計で連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ
）スペクトルをNicolet Impact 400 D赤外スペクトル計で記録した。ＩＲおよび
ＦＩＴＲスペクトルをトランスミッションモードで記録し、バンド位置を逆波数
（ｃｍ-1）で示す。高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレイ（ＥＳ）
イオン化法を用い、VG 70 FE、PE Syx API III、またはVG ZAB HF装置のいすれ
かで質量スペクトルを取った。Perkin-Elmer 240C元素分析装置を用いて元素分
析を行った。Thomas-Hoover融点測定装置で融点を測定し、無修正である。すべ
ての温度はセ氏である。
Analtech Silica Gel GFおよびE．Merck Silica Gel 60 F-254薄層プレートを
薄層クロマトグラフィーに使用した。E．Merck Kieselgel 60（２３０〜４００
メッシュ）シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマ
トグラフィーの両方を行った。
示した場合には、特定の材料はAldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin
、Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey、およびAdvanced
Chemtech，Louisville，Kentuckyから購入した。
下記の合成実施例において、温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、す
べての出発物質は市販ソースから得た。さらなる努力をしなくても、当業者は上
記説明を用いて本発明を最大限に利用できると確信する。これらの実施例は本発
明の説明のために示されるのであって、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明者が保有する権利請求の範囲について参照がなされる。
実施例１ １−［２−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシア ミド］−（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２− オンの調製
ａ）２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル臭化水素塩
エタノール（８０ｍｌ）中のチオウレア（６.９ｇ，１８.８ｍｍｏｌ)の撹拌
されている懸濁液に、ブロモピルビン酸エチル（１５.４ｇ,７８.８ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた溶液を４５℃で２３時間加熱した。溶液を０℃で２４時間
冷却し、濾過により結晶を集め、冷エタノールで洗浄して標記化合物を得た（１
５.８ｇ，７９％）。
ｂ）２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル
０℃に冷却された１６％ＨＢｒ水溶液（１５０ｍｌ）中の実施例１（ａ）の化
合物（１２.１５ｇ,４８ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、水（６ｍｌ）中
亜硝酸ナトリウム（３.４４ｇ,４９.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３５分撹
拌後、臭化銅（Ｉ）（７.８３ｇ,５４.６ｍｍｏｌ）および１６％ＨＢｒ水溶液
（６０ｍｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾
液をＮａＣｌで飽和させ、ついで、酢酸エチル（２ｘ１７０ｍｌ）で抽出した。
一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を
最初の濾過の際に集めた固体と一緒にし、エタノール（５００ｍｌ）中で５分間
加熱還流させ、ついで、濾過した。濾液に１.５ｍｌの４８％ＨＢｒ水溶液を添
加し、１６時間加熱還流させ、ついで、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶
液と酢酸エチル間に分配させた。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮して標記化合物をうす黄色固体とし
て得た（７.４６ｇ,７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６.０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）２−ベンジルオキシブロモベンゼン
アセトン（１５０ｍｌ）の２−ブロモフェノール(１０.０ｇ,５７.８ｍｍｏｌ
)および臭化ベンジル（９.９ｇ,５７.８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｋ2
ＣＯ3（１２.０ｇ,８６.７ｍｍｏｌ）を添加した。還流状態で４時間撹拌後、
混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物を無色油状物質と
して得た(１５.２ｇ,５７.８ｍｍｏｌ)。
ｄ）２−ベンジルオキシフェニルボロニックアシッド
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例１（ｃ）の化合物（１５.２ｇ,５
７.８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２３.１ｍｌ,ヘキサ
ン中２.５Ｍ,５７.８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２５分撹拌し
ながら、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中のトリイソプロピルボレート（５４
.４ｇ,２８９ｍｍｏｌ）を、カニューレを用いて添加した。室温まで暖め、３時
間撹拌した後、混合物を３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３
ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、水、ついで、ブラインで順
次洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物をう
す黄色固体として得た(６.９ｇ,３０.３ｍｍｏｌ)。
ｅ）２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中の実施例１（ｂ）の化合物（４.０ｇ,１６.
９ｍｍｏｌ）、実施例１（ｄ）の化合物（４.２９ｇ,１８.８ｍｍｏｌ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．６５ｇ，０.５７ｍ
ｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、フッ化セシウム（８.５８ｇ,５６.５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間加熱した。テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム（Ｏ）（０.６５ｇ,０５７ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃
での加熱を５時間継続した。混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２
ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、つい
で、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。ヘキ
サン中１５％酢酸エチルで溶離する、１８０ｇの２３０〜４００メッシュシリカ
ゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物
を白色固体として得た（３.２２ｇ,５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０.３（Ｍ
＋Ｈ）+。
ｆ）２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸
１：１ ＴＨＦ／水（４ｍｌ）中の実施例１（ｅ）の化合物（１８４.２ｍｇ,
０.５４ｍｍｏｌ）に撹拌されている溶液に、水酸化リチウム一水和物（６８.３
ｍｇ,１.６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、ついで、１
Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して標記化合物をわずかに灰色がかっ
た白色の固体として得た（１６５.５ｍｇ,９８％)。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２.２
（Ｍ−Ｈ）-。
ｇ）ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−メチオニン
１０％水酸化ナトリウム水溶液(２９.８ｇ,０.２０ｍｏｌ)中のＤ−ロイシン
（２９.８ｇ,０.２０ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ついで、クロロギ酸ベ
ンジル（３１.４ｍｌ；０.２２ｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（
７９.０ｍｌ,０.２２ｍｏｌ）を交互に１０回に分けて添加し、溶液を室温で１
時間撹拌した。ついで、混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、水層を６Ｎ塩
酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
、濾過し、濃縮して標記化合物を無色固体として得た（４７.０ｇ,８３％）。融
点６２〜６３℃。
ｈ）Ｎ−［ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−メチオニニル）−Ｎ'−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジド
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の実施例１（ｇ）の化合物（２０.０ｇ,７０.７ｍｍ
ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（９.３４ｇ,７０.０ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９.５４ｇ,７０.０ｍｍｏｌ
）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（１３.６ｇ,７０.０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を酢
酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸（２Ｘ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶
液、水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃
縮して標記化合物をクリーム色固体として得た(２６.０ｇ,９４％)。
ｉ）Ｎ−［ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−メチオニニル）−Ｎ'−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジドメチオジド
ヨウ化メチル（１５０ｍｌ）中の実施例１（ｈ）の化合物（２６.０ｇ,６５.
５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジク
ロロメタンとともに２回共沸させて標記化合物をうす黄色固体として得た（３３
.２ｇ,９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２［Ｍ−Ｉ］+。
ｊ）（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の実施例１（ｉ
）の化合物（１３.０ｇ,２４.２ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し、ついで、水素化ナ
トリウム（鉱油中６０重量％）（１.９４ｇ,４８.４ｍｍｏｌ）で一度に処理し
、混合物を０℃で３時間撹拌した。水（２０.０ｍｌ）を添加し、混合物を濃縮
し、ついで、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。溶液を３Ｎ塩酸（２回）、
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢
酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物を無色固体として得た（
１．６２ｇ,２４％）。融点１１５〜１１８℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋
Ｎａ］+。
ｋ）１−［２−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキ
シアミド］−（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
２−オン
実施例１（ｊ）の化合物（２６３ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキ
サン（２.０ｍｌ）中４Ｍ塩酸で処理し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を
濃縮し、得られた塩酸塩をＤＭＦ（３.０ｍｌ）に溶解し、ついで、実施例１（
ｆ）の化合物（２３３ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.１
０ｍｌ,０.９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１１
ｍｇ,
０.８２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ,０.８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合
物を室温で１６時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。溶
液を３Ｎ塩酸（２回）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水、ついで、飽和ブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物を無
色固体として得た（３９１ｍｇ,９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］+
。
実施例２ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブ チル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ベンジル オキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンの調製
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンアミド
−４０℃に冷却したＴＨＦ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
（４.６ｇ,１７.３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｎ−メチルモルホリン
（３.６８ｇ,３６.４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２.３７ｇ,１７.
３ｍｍｏｌ；２.２５ｍｌ）を添加した。１５分撹拌後、アンモニアを溶液に５
分間吹き込んだ。溶液を室温まで暖め、蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、
０.１Ｎ ＨＣｌ、ついで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾
過し、蒸発乾固させて標記化合物を白色固体として得た(４.５８ｇ,１００％)。
ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンチオアミド
ＴＨＦ中の実施例１(ａ)の化合物(４.５８ｇ,１７.３ｍｍｏｌ)およびLawesso
nの試薬（４.２１ｇ,１０.４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を
濃縮し、１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、２３０〜４００メッシュシリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を
うす黄色固体として得た（３.７４ｇ,７７％）。
ｃ）（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−カルボエトキ
シチアゾール−２−イル）−３−メチルブタン
実施例１（ｂ）の化合物(２.２０ｇ,７.８３ｍｍｏｌ)をアセトン（３５ｍｌ
）に溶解し、−１０℃まで冷却し、ブロモピルビン酸エチル（１.６８ｇ,８.６
２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、溶液をジクロロメタン／水中に注ぎ、
ついで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出し、
一緒にした有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、
濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、−２０℃まで冷却し、ピリジン（１
.３６ｇ,１７.２ｍｍｏｌ,１.３９ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１.８１
ｇ,８.６２ｍｍｏｌ,１.２２ｍｌ）を添加した。１時間撹拌後、溶液をＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液、ついで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過
し、濃縮した。１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、９０ｇの２３０〜４０
０メッシュシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し
て、標記化合物をうす黄色油状物質として得た(２.３６ｇ,８０％)。
ｄ）２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルブチル］チ
アゾール−４−カルボン酸
２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルのか
わりに（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−(４−カルボエト
キシチアゾール−２−イル)−３−メチルブタンを用いること以外は実施例１(ｆ
)の手順に従って標記化合物を無色固体として得た（９００ｍｇ,９０％）。融点
１１６〜１１９℃。
ｅ）１−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸のかわりに
２−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルブチル］チアゾー
ル−４−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って標記化合
物を無色固体として得た(３２８ｍｇ,７７％)。
実施例３ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブ チル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（２−キノ リニルカルボキシアミド）ピロリジン−２−オンの調製
ａ）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ
リジン−２−オン
エタノール(１０.０ｍｌ)および酢酸エチル(２５.０ｍｌ)中の実施例１(ｊ)の
化合物（９４７ｍｇ,２.７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０重量％パラジウム
（９５ｍｇ,１０重量％）を用いて、大気圧下、室温において１６時間水素添加
した。セライトの１インチパッドを用いて混合物を濾過し、ついで、蒸発させて
標記化合物を無色固体として得た（５８１ｍｇ,１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：
２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（３Ｒ）−３−（２−キノ
リニルカルボキシアミド）ピロリジン−２−オン
ＤＭＦ（４.０ｍｌ）中の実施例３（ａ）の化合物（２００ｍｇ,０.９３ｍｍ
ｏｌ）、キノリン−２−カルボン酸（２４２ｍｇ,１.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（１８８ｍｇ,１.４ｍｍｏｌ）および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６８ｍ
ｇ,１.４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１
００ｍｌ）で希釈した。溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水、ついで、飽和ブラ
インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標
記化合物を無色固体として得た（１５２ｍｇ,４８％）。
ｃ）１−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（２−
キノリニルカルボキシアミド）ピロリジン−２−オン
２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸のかわりに
２−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルブチル］チアゾー
ル−４−カルボン酸を用い、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカボニルアミノ）−（３Ｒ）−３−（２−キノリニルカルボ
キシアミド）ピロリジン−２−オンを用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に
従って標記化合物を無色固体として得た(１２６ｍｇ,５３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：
６０１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブ チル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｓ）−３−（ベンジル オキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンの調製
ａ）（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
Ｄ−（Ｒ）−メチオニンのかわりにＬ−（Ｓ）−メチオニンを用いること以外
は実施例１（ｇ）〜（ｊ）の手順に従って標記化合物を無色固体として得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ＋Ｎａ）+。
ｂ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ
リジン−２−オン
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
を用いること以外は実施例３（ａ）の手順に従って標記化合物を無色固体として
得た（５９７ｍｇ,１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ）１−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｓ）−３−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
を用い、２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸のか
わりに２−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルブチル］チ
アゾール−４−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って標
記化合物を無色固体として得た（３０４ｍｇ,６４％）。６０２［Ｍ＋Ｎａ］+，
５８０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５ １−［２−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシア ミド］−（３Ｒ）−３−（２−キノリニルカルボキシアミド）ピロリジン−２− オンの調製
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−（３Ｒ）−３−（２−キノリニルカルボキシアミド）ピロリジン
−２−オンを用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って標記化合物を無色
固体として得た（１４６ｍｇ,２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブ チル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｓ）−３−（２−キノ リニルカルボキシアミド）ピロリジン−２−オンの調製
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
を用いること以外は実施例３（ａ）〜（ｃ）の手順に従って標記化合物をクリー
ム色固体として得た（１０３ｍｇ,４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２３［Ｍ＋Ｎ
ａ］+，６０１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３− メチルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンの調製
ａ）２−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブチル
］チアゾール−４−カルボン酸
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンのかわりにＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ロイシンを用いること以外は実施例２（ａ）〜（ｄ）の手
順を用いて標記化合物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３
［Ｍ−Ｈ］-。
ｂ）１−（｛２−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−メチルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸のかわりに
２−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブチル］チ
アゾール−４−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って標
記化合物を無色固体として得た（８１７ｍｇ,９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８
７［Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ］+、5６８［Ｍ＋Ｈ］+。５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８ １−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチル］チアゾール−４−イル ｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ ロリジン−２−オン塩酸塩の調製
実施例７（ｂ）で得た化合物（２８０ｍｇ,０.５１ｍｍｏｌ）を１,４−ジオ
キサン（２.５ｍｌ）中の４Ｍ塩酸で処理し、溶液を室温で０.５時間撹拌した。
溶液を濃縮し、トルエンとともに共沸（２回）させて標記化合物を無色固体とし
て得た（２４０ｍｇ,９７％）。
実施例９ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−（２−キノリニルカルボキシアミド）−３−メチ ルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ベン ジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンの調製
２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸のかわりに
キノリン−２−カルボン酸を用い、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに
１−（｛２−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチル］チアゾール−４−イ
ル）カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
ピロリジン−２−オン塩酸塩を用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って
標記化合物を無色固体として得た（１２０ｍｇ,８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６
０１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−（３−イソキノリニルカルボキシアミド）−３− メチルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンの調製
２−（２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸のかわりに
イソキノリン−３−カルボン酸を用い、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわ
りに１−（｛２−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチル］チアゾール−４
−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−２−オン塩酸塩を用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従
って標記化合物を無色固体として得た(１１７ｍｇ,７８％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：６
０１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１ （３Ｓ）−３−アリル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２− （２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］ピロ リジン−２−オンの調製
ａ）３−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４
−［（２Ｒ）−２−（メチルスルファニル）エチル］−１,３−オキサゾリジン
−５−オン
エタノール（２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｄ−メチオニン（１４.９ｇ，１００
ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（２５.０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４.０ｇ,１
００ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、混合物を均質になるまで撹拌した（０.５時
間）。溶液を蒸発させ、得られたナトリウム塩をヘキサン（３００ｍｌ）に溶解
し、ついで、トリメチルアセトアルデヒド（１２.９ｇ,１５０ｍｍｏｌ）で処理
し、得られた懸濁液を２４時間還流させて加熱し、水を共沸除去した(Dean-Star
k装置)。混合物を濃縮し、トルエンとともに共沸（２回）させて対応イミンを無
色粉末として得た。この粉末をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁し、０℃ま
で冷却し、ついで、塩化ベンジルオキシカルボニル（１７.１ｍｌ,１２０ｍｍｏ
ｌ）で処理し、得られた懸濁液を０℃で６時間撹拌し、ついで、２４時間かけて
室温まで暖めた。混合物を水（１００ｍｌ）で不活性化させ、層分離させ、つい
で、水層をより多くのジクロロメタンで抽出した（２回）。一緒にした抽出物を
３Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、その
後乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物を無色
油状物質として得た（１６.２ｇ,４６％）。
ｂ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［２−（メチルスル
ファニル）エチル］−４−ペンテン酸
ＴＨＦ（２０.０ｍｌ）中の実施例１１（ａ）で得た化合物（１.４２ｇ,４.１
ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（トルエン中０.５Ｍ）（９.７ｍｌ,５.３ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、
黄色アニオン溶液を即座に臭化アリル(０.３５ｍｌ,６.２ｍｍｏｌ)で処理し、
溶液を−７８℃でさらに０.５時間撹拌した。１０％硫酸水素カリウム（１０.０
ｍｌ）を添加することにより混合物を不活性化させ、放置して室温まで暖めた。
ついで、溶液を酢酸エチルで抽出し、３Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水、
ついで、飽和ブラインで洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮
した。粗生成物（1Ｈ ＮＭＲにより単一ジアステレオマーの存在が確認された）
をメタノール（２０.０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０.０ｍ
ｌ）に溶解し、ついで、２４時間還流加熱した。ついで、溶液を濃縮し、３Ｎ塩
酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ついで、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して標記加護を黄色油状物質として得た
（１.１７ｇ,８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２［Ｍ−Ｈ］-。
ｃ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［２−（メチ
ルスルファニル）エチル］−４−ペンテノイル｝−Ｎ'−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ヒドラジド
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−メチオニンのかわりに（２Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−［２−（メチルスルファニル）エチル］−４−
ペンテン酸を用いること以外は実施例１（ｈ）の手順に従って標記化合物を無色
固体として得た（１.２６ｇ,８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０［Ｍ＋Ｎａ］+
。
ｄ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［２−（メチ
ルスルファニル）エチル］−４−ペンテノイル｝−Ｎ'−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ヒドラジドメチオジド
Ｎ−［ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−メチオニニル）−Ｎ'−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジドのかわりにＮ−｛（２Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−［２−（メチルスルファニル）エチル］−４−
ペンテノイル｝−Ｎ'−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジドを用いる
こと以外は実施例１（ｉ）の手順に従って標記化合物を黄色固体として得た（１
.６１ｇ.９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２［Ｍ−Ｉ］+。
ｅ）（３Ｓ）−３−アリル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［
２−（２−ベンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］
ピロリジン−２−オン
Ｎ−［ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−メチオニニル）−Ｎ'−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジドメチオジドのかわりにＮ−｛（２Ｓ）−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［２−（メチルスルファニル）エチ
ル］−４−ペンテノイル｝−Ｎ'−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジ
ドメチオジドを用いること以外は実施例１（ｊ）の手順に従って標記化合物を無
色固体として得た（３６４ｍｇ,３５％）。
ｆ）１−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｓ）−３−アリル
−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−オン
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに（３Ｓ）−３−アリル−３−ベン
ジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−２−オンを用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って標記化合物を無
色固体として得た（１０３ｍｇ,６７％）。
実施例１２ （３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−（２−ベンジ ルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］−３−（シクロプ ロピルメチル）ピロリジン−２−オンの調製
ａ）（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オ
ン
実施例１１（ｅ）で得た化合物（１１５ｍｇ,０.３２ｍｍｏｌ）をエーテル性
ジアゾメタン（０.４Ｍ）（５.０ｍｌ,１.９ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、０℃
まで冷却し、酢酸パラジウム（約１０ｍｇ）を添加し、ついで、０℃でさらに１
０分撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、ついで、ケイソウ土のパッ
ドで濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を黄土色固体として得た（１２４ｍｇ
,９６％）。
ｂ）３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−（２−ベンジルオキ
シ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］−（３Ｓ）−３−（シク
ロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（シ
クロプロピルメチル）ピロリジン−２−オンを用いる以外は実施例１（ｋ）の手
順に従って標記化合物を無色固体として得た（６６.７ｍｇ,５３％）。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：６１９［Ｍ＋Ｎａ］+,５９７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３ （３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−（２−ベンジ ルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］−３−プロピルピ ロリジン−２−オンの調製
ａ）（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−プロピルピロリジン−２−オン
エタノール（５.０ｍｌ）中の実施例１１（ｅ）で得た化合物（１１８ｍｇ,０
.３０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０％パラジウム（約１０ｍｇ）を用いて
室温、大気圧下で１６時間水素添加した。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮し
て標記化合物を無色固体として得た（９４ｍｇ,８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３
９２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−（２−ベ
ンジルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］−３−プロピ
ルピロリジン−２−オン
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−２−オンのかわりに（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−プロピルピロリ
ジン−２−オンを用いること以外は実施例１（ｋ）の手順に従って標記化合物を
無色固体として得た（６４.４ｍｇ,４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７［Ｍ＋Ｎ
ａ］+。
実施例１４ （３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−（２−ベンジ ルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］−３−（２−メチ ルアリル）ピロリジン−２−オンの調製
実施例１１（ｂ）の臭化アリルのかわりに臭化２−メチルアリルを用いること
以外は実施例１１（ａ）〜（ｅ）の手順に従って標記化合物を無色固体として得
た（９２.９ｍｇ,４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１９［Ｍ＋Ｎａ］+,５９７［Ｍ
＋Ｈ］+。実施例１５ （３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［２−（２−ベンジ ルオキシ）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］−３−（２−メチ ルプロピル）ピロリジン−２−オンの調製
上で詳述した手順に従って標記化合物を調製した。
実施例１６ （３Ｒ）−３−（２−メチルプロピル）−１−［２−（１−ナフチル）フェニル チアゾール−４−イルカルボキシアミド］−３−（８−キノリンカルボキシアミ ド）ピロリジン−２−オンの調製
上で詳述した手順に従って標記化合物を調製した。
実施例１７ １−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブ チル］チアゾール−４−イル｝カルボキシアミド）−（３Ｒ）−３−（２−メチ ルプロピル）−３−（２−キノリニルカルボキシアミド）ピロリジン−２−オン の調製
上で詳述した手順に従って標記化合物を調製した。
実施例１８ １−［２−（１−ナフチル）フェニルチアゾール−４−イルカルボキシアミド］ −（３Ｒ）−３−（８−キノリン−カルボキシアミド）ピロリジン−２−オンの 調製
上で詳述した手順に従って標記化合物を調製した。
実施例１９ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（｛２−［（１Ｓ）−１−ベンジル オキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル］チアゾール−４−イル｝カルボキ シアミド）−（３Ｒ）−３−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オンの調 製
上で詳述した手順に従って標記化合物を調製した。
上記説明および実施例は、本発明をどのように実施し、利用するかを十分に開
示する。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に限定されることはなく、
下記の請求の範囲に属するすべての修飾を包含する。本明細書において引用した
種々の文献および雑誌、特許ならびに他の出版物は、当該分野における技術の現
状を含み、参照により本明細書に十分に記載されているものとみなす。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08
19/10 19/10
29/00 １０１ 29/00 １０１
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，
ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，Ｌ
Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 トンプソン，スコット・ケイ
アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州
フェニックスビル、ギルフォード・サーク
ル 75番
【要約の続き】
−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、Ａｒ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコ
キシ、ＯＨ、(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ''、またはＯ(ＣＨ2)1-6
ＮＲ'Ｒ''で置換されていてもよく；Ｒ10はＨ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アル
キル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；それぞれ
のＲ’は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニ
ル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキ
ルであり；それぞれのＲ''は独立してＣ1-6アルキル、
Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルで
あり；ｎは１、２または３である］で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩に関し、それらはシステイ
ンプロテアーゼ、詳細にはカテプシンＫの阻害剤であ
り、骨の損失の抑制が要因となっている疾病の治療にお
いて有用である。