ES2201318T3 - Inhibidores de metaloproteasas de aminas ciclicas substituidas. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteasas de aminas ciclicas substituidas.

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ES2201318T3 ES97938412T ES97938412T ES2201318T3 ES 2201318 T3 ES2201318 T3 ES 2201318T3 ES 97938412 T ES97938412 T ES 97938412T ES 97938412 T ES97938412 T ES 97938412T ES 2201318 T3 ES2201318 T3 ES 2201318T3
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Biswanath De
Stanislaw Pikul
Neil Gregory Almstead
Roger Gunnard Bookland
Yetunde Olabisi Taiwo
Menyan Cheng
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS UTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEASAS Y QUE SON EFICACES EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS CARACTERIZADOS POR UNA ACTIVIDAD EXCESIVA DE ESTAS ENZIMAS. LA INVENCION SE REFIERE, EN PARTICULAR, A UN COMPUESTO CUYA ESTRUCTURA ESTA REPRESENTADA POR LA FORMULA GENERAL (I). LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPUESTOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA AFECCIONES CARACTERIZADAS POR UNA ACTIVIDAD DE METALOPROTEASA, DICHAS TERAPIAS IMPLICAN LA UTILIZACION DE ESTOS COMPUESTOS O DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS.

Description

Inhibidores de metaloproteasas de aminas cíclicas substituidas.
Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención está dirigida a compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de metaloproteasa, en particular actividad de metaloproteasa de zinc.
Antecedentes técnicos
Una serie de metaloproteasas relacionadas estructuralmente [MP] realizan el fraccionamiento de las proteínas estructurales. Estas metaloproteasas actúan frecuentemente sobre la matriz intercelular y, por lo tanto, están involucradas en el fraccionamiento de tejidos y en su remodelado. Estas proteínas reciben la referencia de metaloproteasas o MP. Existen varias familias distintas de MP, clasificadas por homología de la secuencia. Varias familias de MP conocidas, así como ejemplos de las mismas, se dan a conocer en la técnica.
Estas MP incluyen las Metalo Proteasas de matriz [MMP], metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas unidas a la membrana, enzimas convertidoras de TNF, enzimas convertidoras de angiotensina (ACE), desintegrinas incluyendo las ADAM (Ver Wolfsberg y otros, 131 J. Cell Bio. 275-78 Octubre, 1995), y las encefalinasas. Se incluyen entre las MP la colagenasa de fibroblastos de la piel humana, gelatinasa de fibroblastos de piel humana, colagenasa de esputos humanos, agrecansa y gelatinasa, así como la estromelisina humana. La colagenasa, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas se cree que son importantes en la mediación de la sintomatología de una serie de enfermedades.
Se han comentado en la literatura específica indicaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de MP. Ver, por ejemplo, Patente U.S.A. 5.506.242 (Ciba Geigy Corp.); Patente U.S.A. 5.403.952 (Merck & Co.); solicitud PCT publicada WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); Publicación PCT WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 9529892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd) WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi); y Patentes inglesas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); Solicitudes de Patentes Europeas publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); Solicitudes de Patentes Japonesas publicadas; JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.) y Bird y otros J. Med Chem vol. 37, pág. 158-69 (1994). Se incluyen como ejemplos de utilizaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de MP la artritis reumatoide (Mullins, D.E. y otros, Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695:117-214); la osteoartritis (Henderson, B., y otros, Drugs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J., y otros Solicitud de Patente Europea 276.436 (publicada 1987), Reich, R., y otros, 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); y varios estados de ulceraciones o estados ulcerantes de los tejidos. Por ejemplo, condiciones ulcerantes pueden aparecer en la córnea como resultado de quemaduras por agentes alcalinos o como resultado de la infección por Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex y virus vaccinia.
Otros ejemplos de estados caracterizados por actividad no deseada de metaloproteasa incluyen enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis (Cf. DeCicco y otros, WO 95 29892 publicada 9 de noviembre de 1995).
Teniendo en cuenta la involucración de dichas metaloproteasas en una serie de estados de enfermedad, se han hecho intentos para preparar inhibidores para estas enzimas. Una serie de dichos inhibidores se dan a conocer en la literatura específica. Entre los ejemplos se incluyen la Patente U.S.A. Nº 5.183.900, de 2 de febrero de 1993 de Galardy; Patente U.S.A. Nº 4.996.358, de 26 de febrero de 1991 de Handa y otros; Patente U.S.A. Nº 4.771.038 de 13 de Septiembre de 1988 de Wolanin y otros; Patente U.S.A. Número 4.743.587, de 10 de Mayo de 1988 de Dickens y otros, Publicación de Patente Europea Número 575.844, publicada en 29 de Diciembre de 1993 de Broadhurst y otros; Publicación de Patente Internacional Nº WO 93/09090, publicada en 13 de Mayo de 1993 por Isomura, y otros; Publicación de Patente Mundial 92/17460, publicada en 15 de octubre de 1992 por Markwell y otros; y Publicación de Patente Europea Número 498.665, publicada en 12 de agosto de 1992 de Beckett y otros.
Si bien se ha preparado una amplia serie de inhibidores, existe una necesidad continuada en potentes inhibidores de metaloproteasa matriz útiles en el tratamiento de dicha enfermedades. Sería ventajoso inhibir dichas metaloproteasas como método de tratamiento de enfermedades en relación con actividad de metaloproteasa no deseada. Si bien se ha preparado una serie de inhibidores, existe una necesidad continuada de potentes inhibidores de metaloproteasa útiles en el tratamiento de dichas enfermedades.
Objetivos de la invención
Es un objetivo de la presente invención dar a conocer potentes inhibidores de metaloproteasas.
Es otro objetivo de la presente invención dar a conocer compuestos farmacéuticos que comprenden dichos inhibidores.
También es un objetivo de la invención dar a conocer un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la metaloproteasa.
Características de la invención
La presente invención da a conocer compuestos útiles como inhibidores de metaloproteasas que son eficaces en el tratamiento de estados que se caracterizan por la actividad excesiva de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I):
1
en la que:
A es fenilo o tienilo, substituido o no substituido;
Y es independientemente uno o varios de hidroxi, SR_{1}, alcoxi, amino, en el que amino es de la fórmula NR_{3}R_{4}, en la que R_{3} y R_{4} se escogen independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5}, PO(R_{6})_{2}; y
R_{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, siendo estas fracciones substituidas o no;
R_{2} es alquilo, arilo, heteroarilo, siendo estas fracciones substituidas o no;
R_{5} es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y arilalquilamino cuyas fracciones son substituidas o no;
R_{6} es alquilo, arilo, heteroalquilo, siendo estas fracciones substituidas o no;
un isómero óptico, diaestereoisómero o enantiómero para la Fórmula (I), o un agente farmacéuticamente aceptable del mismo;
de manera que:
se escogen substituyentes entre C_{1}-C_{15} alquilo, C_{2}-C_{15} alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxi, alcoxiaceilo, tiol, arilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, heteroarilo, morfolinilo, piperadinilo y piperacinilo, imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos;
en los que:
las fracciones alquilo son escogidas entre C_{1}-C_{15} alquilo;
las fracciones heteroalquilo son escogidas entre las que tienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos;
y se escogen fracciones arilo entre fenilo, tolilo, xililo, cumenilo y naftilo;
las fracciones heteroarilo se escogen entre tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzo tiazolilo, benzofurilo, indolilo.
Esta estructura incluye también un isómero óptico, un diastereómero o enantiómero para la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una amida biohidrolizable, éster o imida de los mismos.
Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir, como mínimo, una metaloproteasa matriz de mamífero. De acuerdo con ello, en otros aspectos, la invención está dirigida a compuestos farmacéuticos que contienen los compuestos de Fórmula (I) y a métodos de tratamientos de enfermedades caracterizados por actividad de metaloproteasa utilizando estos compuestos o compuestos farmacéuticos que los contienen.
Los solicitantes han descubierto que los compuestos de Fórmula (I) son potentes inhibidores de las metaloproteasas. Los compuestos de la presente invención son útiles por lo tanto para el tratamiento de estados y enfermedades que se caracterizan por actividad no deseada por la clase de proteínas que destruyen las proteínas estructurales.
Las metaloproteasas activas en una localización particularmente no deseada (por ejemplo, un órgano o ciertos tipos de células) pueden ser direccionadas al conjugar los compuestos de la invención a un ligando de direccionado específico para un marcado en dicha localización tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o un ligando receptor. Los métodos de conjugación son conocidos en esta técnica.
La invención está también dirigida a otros diferentes procesos que se aprovechan de las propiedades únicas de estos compuestos. Así pues, en otro aspecto, la presente invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula (I) conjugados de soportes sólidos. Estos conjugados pueden ser utilizados como reactivos de afinidad para la purificación de la metaloproteasa deseada.
Según otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de Fórmula (I) conjugados para marcado. Dado que los compuestos de la invención se unen como mínimo a una metaloproteasa, el marcado puede ser utilizado para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasa en cultivos celulares in vivo o in vitro.
Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser conjugados a portadores que permiten la utilización de estos compuestos en protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con los compuestos de la invención. Los métodos de conjugación típicos son conocidos en esta técnica. Estos anticuerpos son útiles tanto en terapia como en el control de la dosificación de los inhibidores.
Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloproteasas de mamíferos. Preferentemente los compuestos son los de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una amida biohidrolizable, éster o imida de la misma.
"Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburos substituido o no substituido que tiene de 2 a 15 átomos de carbono; preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono; más preferentemente de 2 a 8; excepto lo que se indica. La cadena tiene como mínimo un triple enlace carbono-carbono.
"Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un substituyente de cadena de hidrocarburo en el que la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo). Se incluyen entre los grupos alcoxi preferentes (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi.
"Alcoxialquilo" es una fracción alquilo substituida o no substituida, substituida por una fracción alcoxi (es decir, -alquil -O- alquilo). Es preferente que el alquilo tenga de 1 a 6 átomos de carbono (más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono), y que el alquioxi tenga de 1 a 6 átomos de carbono (más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono).
"Alquilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturado substituido o no substituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono; preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono; más preferentemente de 1 a 4; excepto lo que se indique. Se incluyen entre los grupos alquilo preferentes (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo substituidos o no substituidos.
Alquileno se refiere a un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que es dirradical, en vez de radical. "Hetero alquileno" se define de manera similar como un alquileno (dirradical) que tiene un heteroátomo en su cadena. Por lo tanto un "puente de alquileno" es un radical hidrocarburo que se fija a dos carbonos distintos (constituyendo por lo tanto una estructura bicíclica) los puentes de alquileno preferentes incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquilamino" es un radical amino que tiene un substituyente alquilo (amina secundaria) o dos (amina terciaria) (es decir, -N-alquilo). Por ejemplo, metilamino (-NHCH_{3}), dimetilamino (-N(CH_{3})_{2}), metiletilamino (-N(CH_{3})CH_{2}CH_{3}).
"Aminoacilo" es un radical acilo que tiene un substituyente amino (es decir, -C(=O)-N); por ejemplo, -C(=O)-NH_{2}. El grupo amino de la fracción aminoacilo puede ser no substituido (es decir, amina primaria) o puede estar substituido por un grupo alquilo (amina secundaria) o dos (es decir, amina terciaria).
"Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático escogido entre fenilo, tolilo, xililo, cumenilo y naftilo.
"Arilalquilo" es un radical alquilo substituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo preferentes incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo.
"Arilalquilamino" es un radical amina substituido por un grupo arilalquilo (por ejemplo, -NH-bencilo).
"Arilamino" es un radical amina substituido por un grupo arilo (es decir, -NH-arilo).
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un substituyente arilo (es decir, -O-arilo).
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o varios heteroátomos pueden contener diferentes heteroátomos.
"Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada substituido o no substituido, que tiene de 2 a 8 átomos que comprenden carbono y 1 ó 2 heteroátomos.
"Heteroarilo" es un anillo heterocíclico aromático, un radical monocíclico o bicíclico escogido entre tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzo tiazolilo, benzofurilo, indolilo.
"Halo", "halógeno", ó "haluro" comprenden cloro, bromo, flúor o yodo, preferentemente cloro y flúor.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carbóxilo), o en una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Se conocen muchas de estas sales en la técnica, tal como se describe en la publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada a título de referencia en la actual). Las sales catiónicas preferentes incluyen las sales de metales alcalinos (tales como sales sódicas y potásicas) y sales de metales alcalino térreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferentes incluyen los haluros (tales como sales cloruro). Dichas sales son bien conocidas por los técnicos en la materia, y éstos serán capaces de preparar cualquier número de sales dado el conocimiento de la técnica. Además, se reconoce que los expertos en la materia pueden preferir una sal con respecto a otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y optimización de dichas sales se encuentra dentro de la práctica habitual del práctico en la materia.
Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (por ejemplo, un inhibidor de metaloproteasa) y un disolvente (por ejemplo, agua). Ver J. Honig y otros, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, pág. 650 (1953). Los disolventes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del inhibidor de metaloproteasa (por ejemplo, agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente determinados por los prácticos expertos en la materia).
"Isómero óptico", "estereoisómero", "diastereomero", tal como se indican en esta descripción, tienen el significado habitual reconocido en la técnica (Ver Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11ª Edición).
La ilustración de formas específicas protegidas y otras derivadas de los compuestos de Formula (I) no debe ser limitadora. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sales, etc., se encuentra dentro de la capacidad del práctico experto en la materia.
Tal como se ha definido anteriormente y tal como se utiliza en esta descripción, los grupos substituyentes pueden ser a su vez substituidos. Esta substitución puede ser una substitución con uno o varios substituyentes. Estos substituyentes incluyen los indicados en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), que se incorpora a la actual a título de referencia. Los substituyentes preferentes incluyen (por ejemplo), alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, alminoalquilo (por ejemplo, aminometilo, etc.), ciano, halo, carboxi, alcoxiaceilo (por ejemplo, carboetoxi, etc.) tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo, y combinaciones de los mismos.
Tal como se utiliza en esta descripción, "metaloproteasa de mamífero" se refiere a las proteasas que se dan a conocer en los "Antecedentes" de esta solicitud. Se incluyen entre las "metaloproteasas de mamíferos" preferentes cualquier enzima encontrada en animales que contienen metales (preferentemente zinc), preferentemente fuentes de mamíferos capaces de catalizar el fraccionamiento de colágeno, gelatina o proteoglicano en condiciones apropiadas de ensayo. Se pueden encontrar condiciones apropiadas de ensayo, por ejemplo, en la Patente U.S.A. Nº 4.743.587, con referencias al procedimiento de Cawston y otros, Anal. Biochem (1979) 99:340-345, la utilización de un substrato sintético se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Cualquier método estándar para analizar el fraccionamiento de estas proteínas estructurales puede, desde luego, ser utilizado. Son enzimas de metaloproteasa más preferentes las proteasas que contienen zinc similares en estructura, por ejemplo, a la estromelisina humana o a la colagenasa de fibroblastos de la piel. La habilidad de compuestos candidatos en inhibir la actividad de metaloproteasa puede ser comprobada, desde luego, en los ensayos anteriormente descritos. Las enzimas de metaloproteasa aisladas se pueden utilizar para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o también se pueden utilizar extractos crudos que contienen la gama de enzimas capas de fraccionamiento de tejidos.
Compuestos
Los compuestos de la invención se describen en el resumen de la misma.
Preparación de los compuestos
Los compuestos hidroxámicos de Fórmula (I) se pueden preparar utilizando una serie de procedimientos.
Los materiales iniciales para la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, son preparados por métodos conocidos o se encuentran a disposición comercialmente como materiales de partida. Se indicarán a continuación esquemas generales como ejemplos representativos de la preparación de los compuestos.
Para compuestos en los que Y no se encuentra adyacente al nitrógeno del anillo, un método preferente de fabricación del compuesto es el siguiente:
Esquema 1
2
En el que R es un grupo derivable o que puede ser manipulado o sustituido, siendo conocidos dichos compuestos o preparados por métodos conocidos. Por ejemplo, cuando R es OH, y n es 1, la hidroxiprolina (A) se conviene como su sultamestre análogo, y el hidróxilo es manipulado entonces para facilitar (B) durante ésta o una etapa subsiguiente, Y puede ser añadido o alterado, seguido de tratamiento con hidroxilamina en condiciones básicas para conseguir (C).
R' puede ser un grupo protector, un ácido libre o cualquier fracción que prefiera el experto en la materia, a condición de que finalmente proporcione los compuestos de la invención.
Una serie de compuestos pueden ser generados de manera similar utilizando la orientación del esquema anterior.
Se puede observar que es preferible utilizar un grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva tal como un carboxilo, hidroxilo y similares durante la formación del sultamestre. Ésta es una práctica normal, que se encuentra dentro de lo que es habitual para el técnico en la materia.
En los esquemas anteriores, en los que R es alcoxi o alquiltio, los compuestos correspondientes hidroxi o tiol se derivan de los compuestos finales utilizando un proceso estándar de desalquilación (Bhatt, y otros, "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281).
Estas etapas se pueden variar para incrementar el rendimiento del producto deseado. El técnico en la materia observará que la elección apropiada de reactivos, disolventes y temperaturas es un componente importante en cualquier síntesis satisfactoria. La determinación de las condiciones óptimas, etc. es un asunto rutinario. Por lo tanto, el técnico en la materia puede conseguir una serie de compuestos utilizando la orientación del esquema anterior.
Se observará que el técnico en química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin ninguna orientación adicional; es decir, se encuentra perfectamente dentro del ámbito y práctica de los técnicos en la materia el llevar a cabo dichas manipulaciones. Éstas incluyen, si bien ello no es limitativo, la reducción de los compuestos carbonilo a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones de hidróxilos y similares, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación, soponificación y similares. Se dan a conocer ejemplos de estas manipulaciones en textos normales tales como 
\hbox{March,}
\hbox{ Advanced Organic 
Chemistry }
(Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol.2) y otras técnicas conocidas por los técnicos en la materia.
El técnico en la materia apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo, de manera más favorable, cuando otras funcionalidades potencialmente reactivas sobre la molécula quedan enmascaradas o protegidas, evitando de esta manera cualesquiera reacciones secundarias indeseadas y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Frecuentemente, los técnicos en la materia utilizan grupos protectores para conseguir dichos rendimientos mejorados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y se encuentran asimismo dentro del ámbito de los técnicos en la materia. Se pueden encontrar ejemplos de muchas de estas manipulaciones, por ejemplo, en la obra de T.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Desde luego, los aminoácidos utilizados como materiales iniciales con cadenas laterales reactivas son preferentemente bloqueados para impedir reacciones secundarias no deseadas.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o varios centros quirales. Como resultado de ello, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, con respecto a otro, por ejemplo, por medio de materiales iniciales quirales, catalizadores o disolventes, o puede preparar tanto esteroisómeros como ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros a la misma vez (mezcla racémica). Dado que los compuestos de la invención pueden existir como mezcla racémica, se pueden separar mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros utilizando métodos conocidos, tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares.
Además, se observa que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enanteómero, o esteroisómero puede tener características favorables sobre el otro. Así pues, cuando se da a conocer y se reivindica la invención, cuando se da a conocer una mezcla racémica, se prevé claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros sustancialmente libres del otro, también se dan a conocer y se reivindican.
Métodos de utilización
Las metaloproteasas (MP) que se encuentran en el cuerpo funcionan, en parte, por fraccionamiento de la matriz extracelular que comprende proteínas extracelulares y glicoproteínas. Estas proteínas y glicoproteínas juegan un importante papel en el mantenimiento de las dimensiones, forma, estructura y estabilidad de los tejidos del cuerpo. Los inhibidores de metaloproteasas son útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas, por los menos en parte, por el fraccionamiento de dichas proteínas. Es conocido que las MP están involucradas íntimamente en el remodulado de tejidos. Como resultado de esta actividad, se ha indicado que son activas en muchos desórdenes, involucrando alternativamente los siguientes:
\bullet
fallo de los tejidos; incluyendo enfermedades degenerativas tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de tejidos en el cuerpo;
el remodelado de tejidos, incluyendo enfermedades fibróticas, cicatrices, hiperplásia benigna y similares.
Los compuestos de la presente invención sirven para tratar desórdenes, enfermedades y/o estados no deseados que se caracterizan por actividad no deseada o elevada por aquella clase de proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden ser utilizados para inhibir proteasas que:
destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura de los tejidos);
interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo las que están implicadas en la regulación ascendente de citoquina, y/o proceso y/o inflamación de citoquina, degradación de tejidos y otras enfermedades [Mohler KM, y otros, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, y otros, Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM, y otros, Nature 370 (1994) 558-561], y/o
facilitar procesos que son poco deseados en el sujeto sometido a tratamiento, por ejemplo, los procesos de maduración de esperma, como fertilización de huevos y similares.
Tal como se utiliza en esta descripción, los términos "desorden relacionado con MP" o bien "enfermedad relacionada con MP" es aquella que comporta una actividad MP no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o desorden; en la cascada biológica que conduce al desorden; o como síntoma del desorden. Esta "involucración" del MP comprende;
La actividad indeseable o elevada MP como "causa" del desorden o manifestación biológica, tanto si la actividad se elevó genéticamente por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida [por ejemplo, obesidad] o por cualquier otra causa;
La MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o desorden. Es decir, la enfermedad o desorden es medible en términos de la actividad MP incrementada, o a partir de un punto de vista clínico, los niveles no deseados o elevados de MP indican la enfermedad. Las MP no necesitan ser la "característica" de la enfermedad o desorden;
o bien actividad MP elevada como parte de la cascada bioquímica o celular que resulta en la enfermedad o desorden o que está relacionada con la misma. A este respecto, la inhibición de la actividad MP interrumpe la cascada y, por lo tanto, controla la enfermedad.
De manera ventajosa, la mayoría de MP no está distribuída regularmente por el cuerpo. Así pues, la distribución de las MP expresada en diferentes tejidos es frecuentemente específica de estos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasas implicadas en el fallo de tejidos en las articulaciones no es la misma que la distribución de metaloproteasas que se encuentra en otros tejidos. Así pues, si bien no es esencial para la actividad o para la eficacia, ciertos desórdenes son preferentemente tratados con compuestos que actúan sobre MP específicas que se encuentran en los tejidos afectados o regiones afectadas del cuerpo. Por ejemplo, un compuesto que muestra un elevado grado de afinidad y de inhibición para una MP que se encuentra en las juntas (por ejemplo, condrocitos), sería preferente para el tratamiento de enfermedades halladas en vez de otros compuestos que son menos específicos.
Además, ciertos inhibidores son más biodisponibles a ciertos tejidos que a otros, y esta elección adecuada de inhibidor, con la selectividad descrita anteriormente, proporciona el tratamiento específico del desorden, enfermedad o estado no deseado. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad de penetrar en el sistema nervioso central. Así pues, los compuestos pueden ser seleccionados para producir efectos mediados a través de las MP que se encuentran específicamente fuera del sistema nervioso central.
La determinación de la especificidad de un inhibidor de MP de una cierta MP se encuentra dentro de los conocimientos de los técnicos en este campo. Se pueden encontrar las condiciones apropiadas de ensayo en la literatura. De manera específica, se conocen ensayos para estromelisina y colagenosa. Por ejemplo, la patente U.S.A. Nº 4.743.587 se refiere al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. La utilización de un sustrato sintético en un ensayo se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Desde luego, se puede utilizar cualquier método convencional para el análisis del fallo de proteínas estructurales por las MP puede ser, desde luego, utilizado. La capacidad de compuestos de la invención en inhibir la actividad de metaloproteasa se puede comprobar, desde luego, en los ensayos hallados en la literatura o variaciones de los mismos. Las enzimas aisladas de metaloproteasas pueden ser utilizadas para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o se pueden utilizar extractos crudos que contienen la gama de enzimas capaces de fallo de los tejidos.
Como resultado del efecto inhibidor de MP de los compuestos de la invención, éstos son útiles también en el tratamiento de los siguientes desórdenes en virtud de su actividad de metaloproteasa.
Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Se administran de cualquier manera que pueda desear el práctico experto en los campos de la medicina o farmacología. Es aparente, inmediatamente, al práctico experto que las rutas preferentes de administración dependerán del estado de la enfermedad objeto de tratamiento, y de la forma de dosificación escogida. Las rutas preferentes para administración sistémica comprenden la administración peroral o parenteral.
No obstante, el práctico experto en la materia apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de MP directamente al área afectada para muchos desórdenes. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de MP directamente al área de la enfermedad o estado tal como un área afectada por trauma quirúrgico (por ejemplo, angioplastia), afectada por cicatrices o quemaduras (por ejemplo, de forma tópica a la piel).
Dado que el remodelado de huesos comporta las MP, los compuestos de la invención son útiles en prevenir el aflojamiento de prótesis. Es conocido en esta técnica que, a lo largo del tiempo, las prótesis de aflojan, son dolorosas y pueden tener como resultado otras afecciones óseas, requiriendo por lo tanto su sustitución. La necesidad de sustitución de las prótesis comprende aquellas que se aplican en sustituciones de articulaciones (por ejemplo, cadera, rodilla y hombros), prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis fijadas al maxilar y/o mandíbula.
Las MP son también activas en el remodelado del sistema cardiovascular (por ejemplo, cardíacos por congestión). Se ha sugerido que una de las razones por las que la angioplástica tiene una proporción de fallos a largo plazo mayor que la esperada (nuevo cierre a lo largo del tiempo) es que la actividad MP no es deseada o es elevada como respuesta a lo que se puede reconocer en el cuerpo como "herida" en la membrana de base del vaso. Por lo tanto, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, fallo congestivo del corazón, arteriosclerosis, ruptura de placas, heridas por repercusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis angioplástica y aneurismo aórtico pueden incrementar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento, o pueden ser un tratamiento por sí mismos.
En el tratamiento de la piel, las MP están implicadas en el remodelado o "inversión" de la piel. Como resultado de ello, la regulación de las MP mejora el tratamiento del estado de la piel, incluyendo, sin que ello sirva de limitación, la reparación de arrugas, regulación y prevención y reparación de daños producidos en la piel por los rayos ultravioleta. Este tratamiento comprende el tratamiento profiláctico o tratamiento anterior a las manifestaciones fisiológicas, de modo evidente. Por ejemplo, la MP se puede aplicar como tratamiento pre-exposición para impedir daños por rayos ultravioleta y/o durante o después de la exposición para impedir o minimizar los daños post-exposición. Además, las MP están implicadas en desórdenes de la piel y enfermedades relacionadas con tejidos anormales que resultan de una inversión anormal que incluye actividad de metaloproteasa tal como epidermolisis bulosa, psoriasis, escleroderma y dermatitis atópica. Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de las consecuencias de heridas "normales" a la piel, incluyendo cicatrices o "contracción" de tejidos, por ejemplo, después de quemaduras. La inhibición de MP es también útil en procesos quirúrgicos referentes a la piel para prevención de cicatrices y ayuda para la formación de crecimiento de tejidos normales, incluyendo en dichas aplicaciones la nueva fijación de extremidades y la cirugía refractoria (por láser o por incisión).
Además, las MP se relacionan con desórdenes que comportan remodelado irregular de otros tejidos tales como huesos, por ejemplo, en ostosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos tales como cirrosis de hígado y enfermedad fibrótica del pulmón. De manera similar, en enfermedades tales como esclerosis múltiples, las MP pueden estar involucradas en el modelado irregular de la barrera sanguínea del cerebro y/o en las fundas de mielina del tejido nervioso. Así pues, la regulación de la actividad de MP puede ser utilizada como estrategia en el tratamiento, prevención y control de dichas enfermedades.
Se cree también que las MP están involucradas en muchas infecciones incluyendo citomegalovirus; retinitis [CMV]M HIV, y el síndrome resultante, SIDA.
Las MP pueden estar involucradas también en extravascularización, en la que los tejidos circundantes necesitan ser descompuestos para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como el angiofibroma y hemangioma.
Dado que las MP fraccionan la matriz extracelular, se prevé que los inhibidores de estas enzimas puedan ser utilizados como agentes de control de nacimiento, por ejemplo, en la prevención de ovulación, prevención de la penetración del esperma en el medio extracelular y a través del mismo, en el óvulo, implantación del óvulo fertilizado y en prevención de la maturación de la esperma.
Además, se prevé también que serán útiles en prevenir o interrumpir partos prematuros.
Dado que las MP están implicadas en la respuesta inflamatoria y en el proceso de citoquinas, los compuestos son también útiles como antiinflamatorios para utilizar en enfermedades en las que la inflamación es prevalente, incluyendo enfermedad de inflamación del vientre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad relacionada del pulmón, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter.
En el caso de que la autoinmunidad es la causa del desorden, la respuesta inmune dispara frecuentemente MP y actividad de citoquina. La regulación de las MP en el tratamiento de dichos desórdenes autoinmunes es una estrategia útil de tratamiento. Así pues, los inhibidores de MP pueden ser utilizados para el tratamiento de desórdenes que incluyen lupus erimatosis, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. En algunos casos, los efectos secundarios de la terapia autoinmune resultan en la exacerbación de otros estados intermediados por las MP, en cuyo caso la terapia del inhibidor de MP es efectiva, asimismo, por ejemplo, en fibrosis inducida por terapia autoinmune.
Además, otras enfermedades fibróticas se brindan a este tipo de terapia, incluyendo la enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de enfermedad respiratoria aguda (especialmente la respuesta en fase aguda).
En el caso en que las MP están implicadas en la destrucción de tejidos por agentes exógenos, éstos pueden ser tratados mediante inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos como antídotos contra mordeduras de serpientes cascabel, como antivesiculantes, en el tratamiento de inflamación alérgica, septicemia y shock. Además, son útiles como antiparasitarios (por ejemplo, la malaria) y antiinfecciosos. Por ejemplo, se cree que son útiles en el tratamiento o prevención de infecciones víricas, incluyendo infecciones que pueden resultar en herpes, "resfríos" (por ejemplo, infección rinovírica), meningitis, hepatitis, infección HIV y SIDA.
Los inhibidores MP se cree que son también útiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, complicaciones resultantes o producidas por diabetes, especialmente pérdidas de viabilidades de tejidos, coagulación, enfermedad de Graft respecto Host, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria, y quizás regulación del crecimiento del cabello.
Para algunas enfermedades, estados o desórdenes se prevé que la inhibición de MP es un método preferente de tratamiento. Estas enfermedades, estados o desórdenes comprenden, artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), cáncer (especialmente prevención o interrupción de crecimiento tumoral y metástasis), desórdenes oculares (especialmente ulceración córnea, pérdida de curación córnea, degeneración macular, y peterigio), y enfermedad en las encías (especialmente enfermedades periodontales, y gingivitis).
Los compuestos preferentes para el tratamiento de la artritis, pero no limitados a ello, (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas matriz y las metaloproteasas desintegrantes.
Los compuestos preferentes para el tratamiento del cáncer, pero no limitados a ello, (especialmente la prevención o interrupción del crecimiento tumoral y metástasis) son aquellos compuestos que preferentemente inhiben las gelatinasas o las colagenasas tipo IV.
Los compuestos preferentes para el tratamiento de desórdenes oculares, pero no limitados a ello, (especialmente ulceración córnea, pérdida de curación córnea, degeneración macular y peterigio) son aquellos compuestos que inhiben ampliamente a las metaloproteasas. Preferentemente estos compuestos son administrados de forma tópica, más preferentemente como gotas o gel.
Los compuestos preferentes para el tratamiento de enfermedades de las encías, pero no limitados a ello (especialmente enfermedades periodontales, y gingivitis) son los compuestos que preferentemente inhibir las colagenasas.
Composiciones
Las composiciones de la invención comprenden:
(a)
una cantidad segura y efectiva de un compuesto de Fórmula (I); y
(b)
un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se ha comentado anteriormente, se conoce que numerosas enfermedades son intermediadas por exceso de actividad de metaloproteasa o actividad no deseada de metaloproteasa. Éstas comprenden metástasis tumorales, osteoartritis, artritis reumatoide, inflamación de la piel, ulceraciones, particularmente de la córnea, reacciones a las infecciones, periodontitis y similares. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en terapia con respecto a estados que comportan esta actividad no deseada.
Los compuestos de la invención se pueden formular por lo tanto en compuestos farmacéuticos para la utilización y tratamiento o profilaxis de estos estados. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como las que se dan a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición.
Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para inhibir metaloproteasas en lugar o lugares de actividad, en un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un individuo humano, sin efectos secundarios indebidamente adversos (tales como, toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), apropiados para una proporción razonable de ventajas/riesgo cuando se utilizan de la manera prevista en la presente invención. La "cantidad segura y efectiva" variará, evidentemente, con factores tales como el estado particular que se está tratando, el estado físico del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapias concurrentes (si existen), la dosificación específica a utilizar, la utilización del soporte o portador, la solubilidad del compuesto de Fórmula (I) en el mismo, y el régimen de dosificación deseado para el compuesto.
Además del compuesto objeto de la invención, los compuestos de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta descripción, significa uno o varios diluyentes de carga sólidos o líquidos o substancias de encapsulado que son adecuadas para administración a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano. El término "compatible", que se utiliza en esta descripción, significa que los componentes de la composición son capaces de entremezclarse con el compuesto pretendido y entre sí, de manera tal que no hay interacción que pueda reducir substancialmente la eficacia farmacéutica del compuesto en situaciones de utilización ordinarias. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser, desde luego, de una pureza suficientemente elevada y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración al animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano objeto de tratamiento.
Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos, son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa, y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tales como ácido esteárico; y estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuetes, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilénglicol, glicerina, sorbitol, mannitol, y polietilénglicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como "Tweens"; agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes de sabor; agentes de formación de tabletas, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua despirogenada; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
La elección de un portador aceptable farmacéuticamente a utilizar conjuntamente con el compuesto objetivo, se determina básicamente por la forma en que se tiene que administrar el compuesto.
Si el compuesto objetivo tiene que ser inyectado el portador preferente farmacéuticamente aceptable es solución salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo PH ha sido ajustado a un valor aproximado de 7,4.
En particular, los portadores farmacéuticamente aceptables para administración sistémica comprenden azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tampón de fosfato, emulsificantes, solución isotónica salina, y agua despirogenada. Se incluyen entre los portadores preferentes para administración parenteral, el polipropilénglicol, etiloleato, pirrolidona, etanol, y aceite de sésamo. Preferentemente el portador farmacéuticamente aceptable, en composiciones para administración parenteral, comprende como mínimo 90% en peso aproximadamente de la composición total.
Las composiciones de esta invención son suministradas preferentemente en formas de unidad de dosificación. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "forma de unidad de dosificación" en un compuesto de la presente invención que contiene una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) adecuado para administración a un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano, en una dosis única, de acuerdo con prácticas médicas recomendadas. Estos compuestos contienen preferentemente desde unos 5 mg (miligramos) hasta 1000 mg, más preferentemente de 10 mg a 500 mg, y más preferentemente de 10 mg a 300 mg, de un compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden adaptar cualquiera de una amplia variedad de formas adecuadas (por ejemplo), para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la ruta particular de administración deseada, se puede utilizar una serie de portadores farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en esta técnica. Entre éstos se incluyen cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótopos, agentes tensoactivos, y substancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos, que no interfieren substancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de Fórmula (I). La cantidad de portador utilizado conjuntamente con un compuesto de Fórmula (I) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de un material para administración por unidad de dosis de compuesto de Fórmula (I). Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas las cuales incorporan a título de referencia en la descripción actual: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2da Edición (1976).
Además del compuesto objetivo, los compuestos de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", utilizado en esta descripción, significa uno o varios diluyentes de carga sólidos o líquidos o substancias encapsulantes adecuadas para administración a un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano. El término "compatible" utilizado en esta descripción, significa que los componentes de la composición son capaces de ser entremezclados con el compuesto objetivo y entre sí, en una forma tal que no hay interacción que reduzca substancialmente la eficacia farmacéutica del compuesto en condiciones de utilización ordinarias. Los portadores farmacéuticamente aceptable deben ser, desde luego, de una pureza suficientemente elevada, y toxicidad suficientemente baja, para hacerlos adecuados para suministración al animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano sometido a tratamiento.
Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos, son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa, y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tales como ácido esteárico; y estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuetes, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilén glicol, glicerina, sorbitol, mannitol, y polietilén glicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como "Tweens"; agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes de sabor; agentes de formación de tabletas, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua despirogenada; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
La elección de un portador aceptable farmacéuticamente a utilizar conjuntamente con el compuesto objetivo, se determina básicamente por la forma en que se tiene que administrar el compuesto.
Si el compuesto objeto debe ser inyectado, el portador preferente farmacéuticamente aceptable es solución salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH ha sido ajustado alrededor de 7,4.
Se pueden utilizar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas, tales como tabletas, cápsulas, gránulos y material en polvo. Esas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva habitualmente, como mínimo de 5%, y preferentemente de 25% a 50% del compuesto de Fórmula (I). Las tabletas pueden ser comprendidas, triturados de tabletas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de botella laminar, o de compresión múltiple, comprendiendo aglomerantes adecuados, lubrificantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes de sabor, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Las formas líquidas de dosificación oral, incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidos a partir de gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes, reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, conteniendo disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes de color y agentes de sabor.
El portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración peroral son de tipo bien conocido en esta técnica. Las tabletas comprenden de manera típica coadyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles, tales como diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglomerantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como estearato magnésico, ácido esteárico y talco. Agentes de deslizamiento, tales como dióxido de silício, pueden ser utilizados para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes de color, tales como, colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y agentes de sabor, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta, y sabores de frutas, son coadyuvantes útiles para tabletas de mascar. Las cápsulas comprenden típicamente uno o varios diluyentes sólidos del tipo de los indicados. La selección de componentes portadores, depende de condiciones secundarias, tales como sabor, coste, estabilidad de almacenamiento, que no son críticas para los objetivos de la presente invención, y que se pueden preparar fácilmente por personas expertas en la materia.
Las composiciones perorales incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados para preparación de estos compuestos son bien conocidos en esta técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones comprenden etanol, glicerol, propilénglicol, polietilénglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos, incluyen metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, "Avicel" RC-591, tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos, comprenden lecitina y polisorbato 80; y los agentes conservantes típicos, comprenden metil paraben y benzoato sódico. Los compuestos perorales líquidos pueden contener también uno o varios componentes, tales como edulcorantes, agentes de sabor y colorantes que se han descrito anteriormente.
Estos compuestos, pueden estar también dotados de recubrimiento por métodos convencionales de manera típica con recubrimientos dependientes de pH o del tiempo, de manera tal que el compuesto objetivo es liberado en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación tópica deseada, o en varios ciclos de tiempo para alargar la acción deseada. Estas formas de dosificación incluyen de manera típica, sin que haya sido de limitación, uno o varios de: acetato ftalato de celulosa, polivinilacetato ftalato, hidroxipopil metil celulosa ftalato, etil celulosa, recubrimientos de "Eudragit", ceras y goma laca.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir eventualmente otros medicamentos activos.
Otros compuestos útiles para obtener la administración sistémica de los compuestos objetivo, comprenden formas de administración sublingual, bucal y nasal. Estos compuestos comprenden de manera típica una o varias substancias de cargas solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; así como aglomerantes, tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximitil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. También se pueden incluir agentes de deslizamiento, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes de sabor que se han indicado anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados de forma tópica a un sujeto, por ejemplo, colocando de manera directa o extendiendo el compuesto, sobre los tejidos epidérmicos o epiteliales del sujeto, o de forma transdérmica mediante un "parche". Estos compuestos comprenden, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estos compuestos tópicos, comprenden preferentemente una cantidad segura y eficaz, habitualmente un mínimo de 0,1% aproximadamente, y preferentemente de 1% a 5% aproximadamente del compuesto de Fórmula (I). Los portadores adecuados para administración tópica, permanecen preferentemente en su lugar sobre la piel como película continua y resisten su eliminación por la perspiración, o inmersión en agua. En general, el portador, es orgánico en su naturaleza y capaz de llevar disperso o disuelto en el mismo el compuesto de Fórmula (I). El portador puede comprender emolientes farmacéuticamente aceptables, emolsificantes, agentes espesantes, disolventes y similares.
Métodos de administración
La presente invención da a conocer también métodos de tratamiento o prevención de desórdenes asociados con exceso de actividad de metaloproteasa o actividad de metaloproteasa no deseada en un humano u otro sujeto animal, mediante la administración de una cantidad segura y efectiva del compuesto de Fórmula (I) a dicho sujeto. Tal como se utiliza en esa descripción, un "desorden asociado con exceso de actividad de metaloproteasa o actividad de metaloproteasa no deseada" es cualquier desorden caracterizado por la degradación por las proteínas matriz. Los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de los desórdenes anteriormente descritos.
Los compuestos de Fórmula (I) y los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica comprende cualquier método de introducción de un compuesto de Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, por vía intraarticular (especialmente en tratamiento de artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, y oral. Los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención son administrados preferentemente de forma oral.
La dosis específica del inhibidor a administrar, así como la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. La dosificación y régimen de tratamiento, dependerán también de factores tales como, el compuesto específico de Fórmula (I) utilizado, la indicación de tratamiento, la capacidad del compuesto de Fórmula (I) en alcanzar concentraciones inhibitorias mínimas en el lugar de la metaloproteasa a inhibir, características personales del sujeto (tales como peso), cumplimiento del régimen de tratamiento, y presencia y gravedad de cualesquiera efectos secundarios de tratamiento.
De manera típica, para un adulto humano (con un peso aproximado de 70 kilos), de 5 mg a 3000 mg aproximadamente, más preferentemente de 5 mg a 1000 mg aproximadamente, más preferentemente de 10 mg a 100 mg preferentemente, de compuesto de Fórmula (I) son administrados por día para administración sistémica. Se comprenderá que estos rangos de dosificación tienen solamente carácter de ejemplo, y que la administración diaria se pueda ajustar dependiendo de los factores anteriormente indicados.
Un método preferente de administración para tratamiento de artritis reumatoide es la vía oral o parenteral mediante inyección intraarticular. Tal como es conocido y se practica en esta técnica, todas las formulaciones para administración parenteral, deben ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilos) son preferibles dosis individuales comprendidas preferentemente entre 10 mg y 1000 mg.
Un método preferente de administración sistémica es la administración oral. Son preferentes dosis individuales comprendidas aproximadamente entre 10 mg y 1000 mg, preferentemente de unos 10 mg hasta unos 300 mg.
La administración tópica puede ser utilizada para suministrar sistémicamente el compuesto de Fórmula (I) o para tratar un sujeto localmente. Las cantidades de compuesto de Fórmula (I) a administrar de forma tópica, dependen de factores tales como, sensibilidad de la piel, tipo y localización de los tejidos a tratar, composición y portador (si existe) a administrar, el compuesto específico de Fórmula (I) a administrar, así como, el desorden específico a tratar y la medida en la que se desean efectos sistémicos (a diferencia de los efectos locales).
Los inhibidores de la invención se pueden direccionar, utilizando ligados de direccinado a lugares específicos en los que la metalaproteasa se ha acumulado. Por ejemplo, para enfocar los inhibidores a la metaloproteasa contenida en un tumor, el inhibidor es conjugado con respecto a un anticuerpo o fragmento del mismo que es inmunorreactivo con un marcador de tumor, tal como se comprende de manera general en la preparación de inmunotoxinas. El ligando de direccionado, puede ser también un ligando adecuado para un receptor que se encuentra presente en el tumor. Cualquier ligando de direccionado que reaccione específicamente con un marcador para el tejido objetivo deseado, podrá ser utilizado. Los métodos para acoplamiento del compuesto de la invención al ligando de direccionado son bien conocidos y son similares a los descritos más adelante para acoplamiento al portador. Los conjugados son formulados y administrados tal como se ha descrito anteriormente.
Para estados localizados, es preferente la administración tópica. Por ejemplo, para tratar la córnea ulcerada, una aplicación directa al ojo afectado puede utilizar una formulación de gotas para los ojos o aerosol. Para tratamiento de la córnea, los compuestos de la invención pueden ser también formulados en forma de geles, gotas o ungüentos, o se pueden incorporar en colágeno o en un protector polímero hidrofílico. Los materiales pueden ser también insertados como lentes de contacto o receptáculo o como una formulación subconjuntiva. Para tratamiento de inflamación de la piel, el compuesto se aplica localmente y de forma tópica, en forma de gel, pasta, pomada o ungüento. La forma de tratamiento refleja por lo tanto una naturaleza del estado y formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada que son conocidas en la técnica.
En todo lo anterior, desde luego, los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en forma de mezclas, y los compuestos pueden incluir además medicamentos adicionales o excipientes, según sea apropiado para la indicación.
Algunos de los compuestos de la invención inhiben también las metaloproteasas bacterianas. Algunas metaloproteasas bacterianas, pueden ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferentes substanciales entre diastereómeros en su capacidad de inactivar las proteasas de mamíferos. De este modo, este modelo de actividad puede ser utilizado para hacer la distinción entre las enzimas de mamíferos y las enzimas bacterianas.
Preparación y utilización de anticuerpos
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados también en protocolos de inmunización para obtener antisueros inmunoespecíficos de los compuestos de la invención. Dado que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, están ventajosamente acoplados a portadores antigénicamente neutros, tales como el convencionalmente utilizado hemocianina limpet "agujero de cerradura" ("keyhole") (KLH) o portadores de suero albúmina. Para los compuestos de la invención que tienen una funcionalidad carbóxilo, el acoplamiento a un portador se puede realizar por métodos conocidos de modo general en esta técnica. Por ejemplo, el residuo de carboxilo se puede reducir a un aldehído y se puede acoplar a un portador, a través de reacción con grupos amino de la cadena lateral en portadores basados en proteínas, seguido opcionalmente de reducción del enlace imino que se ha formado. El residuo carboxilo puede ser también obligado a reaccionar con grupos amino de la cadena lateral utilizando agentes de condensación, tales como diciclohexil carbodiimida u otros agentes deshidratantes de carbodiimida.
También se pueden utilizar compuestos enlazadores para realizar el acoplamiento; se tienen a disposición enlazadores homobifuncionales y heterobifuncionales de la firma Pierce Chemical Company, Rockford, III. El complejo inmunogénico resultante puede ser inyectado a continuación en mamíferos adecuados, tales como ratones, conejos y similares. Los protocolos adecuados comportan inyección repetida del inmunógeno en presencia de coadyuvantes según un programa que aumenta la producción de anticuerpos en el suero. Las concentraciones del suero inmune se pueden medir fácilmente utilizando procedimientos de inmunoensayo que en la actualidad son normales en esta técnica, utilizando los compuestos de la invención como antígenos.
Los antisueros obtenidos pueden ser utilizados directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales recogiendo los linfocitos de la sangre periférica o el bazo del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpos, seguido de la identificación de los productores de anticuerpos adecuados utilizando técnicas de inmunoensayos normales.
Los preparados policlonales o monoclonales son entonces útiles en terapia de control o regímenes de profilaxis que comportan los compuestos de la invención. Se pueden comprobar muestras adecuadas, tales como, las que se derivan de la sangre, suero, orina, o saliva, en cuanto a presencia del inhibidor administrado en varios momentos de tiempo durante el protocolo de tratamiento utilizando técnicas de inmunoensayo normales que utilizan los preparados de anticuerpos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser también acoplados a marcadores, tales como marcadores de destellos, por ejemplo, tecnetio 99 o l-131, utilizando métodos de acoplamiento normales. Los compuestos marcados son administrados a sujetos para determinar las localizaciones de cantidades excesivas de una o varias metaloproteasas in vivo. La capacidad de los inhibidores en unirse selectivamente con la metaloproteasa es de este modo aprovechada para asignar la distribución o hacer el mapa de distribución de estas enzimas in situ. Las técnicas pueden ser también utilizadas en procesos histológicos y los compuestos marcados de la invención pueden ser utilizados en inmunoensayos competitivos.
Los siguientes ejemplos no limitativos muestran los compuestos, composiciones y utilizaciones de la presente invención.
Ejemplos
Los compuestos son analizados utilizando ^{1}H y ^{13}C NMR, análisis elemental, espectros de masas y/o espectros IR, según sea apropiado.
De manera típica, el tetrahidrofurano (THF) es destilado de sodio y benzofenona, la diisopropilamina es destilada de hidruro cálcico y todos los demás disolventes se adquieren según la calidad apropiada. Se lleva a cabo cromatografía sobre gel de sílice (maya 70-230; Aldrich) o bien (maya 230-400; Merk) según sea apropiado. El análisis cromatográfico de capa delgada (TLC) es llevada a cabo sobre placas de gel de sílice montada sobre vidrio (maya 200-300; Baker) y visualizadas con rayos ultravioletas o 5% de ácido fosfomolíbdico en EtOH.
Ejemplos 1-25
La tabla siguiente muestra la estructura de compuestos realizadas de acuerdo con la descripción de los ejemplos 1-19 que se indica a continuación.
3
Ejemplo 1 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-4R-hidroxi-pirrolidina
Se disuelve cis-Hidroxi-D-prolina (50 g, 0,38 moles) en agua:dioxano (1:1, 300 mL) con trietilamina (135 mL, 0,96 moles). Se añade 4-Metoxifenil-sulfonil cloruro (87 g, 0,42 moles) junto con 2,6-dimetilaminopiridina (4,6 g, 0,038 moles) y la mezcla es agitada 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla es concentrada a continuación y diluida con EtOAc. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada dos veces con 1N HCl, una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora facilitando 83 g de un material sólido que se disuelve en MeOH (500 mL). Se añade cloruro de tionilo (50 mL) gota a gota y la mezcla resultante se agita durante 14 horas. La mezcla es sometida a continuación a evaporación hasta estado seco y es triturada con CHCl_{3} proporcionando un sólido de color blanco suficientemente puro para su utilización sin purificación. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 316 (M^{+} + H, 100), 256 (30), 146 (45).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- hidroxipirrolidina
El metiléster inicial 1a (361 mg, 1,15 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,45 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada, tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante la noche. A la mañana siguiente el material es concentrado y dividido entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada para conseguir el material en crudo que es cristalizado a partir de hex: EtOAc a -4ºC para conseguir el sólido de color blanco deseado y aceite recuperado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317 (M^{+} H^{+}, 100), 334 (M + NH_{4}^{+}, 20), 339 (M + Na^{+}, 35).
Ejemplo 2 a.(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- benzoiloxipirrolidina
Se disuelve el alcohol 1a (780 mg, 2,48 mmoles) en 5 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación ácido benzoico (604 mg, 4,95 mmoles) y trifenil fosfino (779 mg, 2,98 mmoles) seguido de dietil azodicarboxilato (429 mL, 2,73 mmoles). Después de 3 horas la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre la parte superior de una columna de sílice "flash" que es eluida con hex:EtOAc. (1:1 a 0:1) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 420,0 (M^{+} + H, 100), 250,1 (95), 126,0 (45).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- hidroxipirrolidina
El metil-bencil diéster 2a (175 g, 0,418 mmoles) es tomado en 2,5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,48 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que es eluida a continuación con EtOAc:MeOH : HCO_{2}H (90:9:1) para conseguir un sólido de color blanco que es recristalizado a continuación a partir de hexano:EtOAc (1:5) para conseguir cristales de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317,1 (M^{+} + H, 100), 339,1 (M^{+} + Na, 20).
Ejemplo 3 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2S)-carbometoxi-(4R)-hidroxipirrolidina
A una solución de trans-4-hidroxi-L-prolina metil éster (2,0 g, 11,0 mmoles) en 10 mL DMF se añade 2 mL de N-metilmorfolina y 4-metoxibencenesulfonil cloruro y se agita durante 1 hora. La solución es dividida a continuación entre EtOAc y agua, se lava con 1 N HCl, NaHCO_{3}, NaCl, y se seca sobre MgSO_{4}. El producto en crudo es cronomatografiado a continuación sobre sílice con EtOAc para proporcionar el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 316 (100, M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsufonil-(2S)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina
El éster inicial 3a (500 mg, 1,6 mmol) es añadido a NH_{2}OK (1,9 mL, 1 eq en MeOH, preparado de acuerdo con Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante 15 horas. El disolvente es evaporado y el residuo es disuelto en 1N HCl y extraido con EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgSO_{4}, evaporada y el residuo es recristalizado a partir de EtOAc:Hexanos para conseguir el compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317 (100, M^{+} + H), 256 (70).
Ejemplo 4 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2S)-carbometoxi-(4S)-hidroxipirrolidina
A una solución de cis-4-hidroxi-L-prolina metil éster (2,0 g, 11,0 mmoles) en 10 mL DMF se añaden 2 mL de N-metilmorfolina y 4-metoxibencenesulfonil cloruro y se agita durante una hora. La solución es dividida a continuación entre EtOAc y agua, se lava con 1 N HCl, NaHCO_{3}, NaCl, y se seca sobre MgSO_{4}. El producto en crudo es cromatografiado a continuación sobre sílice con EtOAc proporcionando el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 316 (100, M^{+} + H).
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b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2S)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- hidroxipirrolidina
El éster inicial 4a (500 mg, 1,6 mmoles) es añadido a NH_{2}OK (1,9 mL, 1 eq en MeOH, preparado de acuerdo con Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante IS horas. El disolvente es evaporado y el residuo es disuelto en 1N HCl y extraído con EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgSO_{4}, evaporada y el residuo es a partir de EtOAc:Hexanos consiguiendo el compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317 (100, M^{+} + H), 256 (70).
Ejemplo 5 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carboxi-(4S)-hidroxi-pirrolidina
El diéster 2a (10 g, 24 mmoles) es disuelto en agua: dioxano (1:10, 50 mL) y agitado durante una noche en presencia de hidróxido de litio monohidratado (5 g, 120 mmoles). La mezcla es acidificada con 1N HCl y extraída con EtOAc, lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada para conseguir un material sólido que es recristalizado a partir de EtoAc: hexanos para conseguir el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 302 (M^{+} + H, 100), 318 (M^{+} + NH_{3}, 30).
b.(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-metoxi-pirrolidina
El ácido carboxílico 5a (4,0 g, 13,2 mmoles) es agitado en THF a temperatura ambiente a continuación se añade hidruro sódico lentamente (1,58 g, 39,6 mmoles, 3 equiv, 60% en aceite). Después de que ha cesado la generación del hidrógeno gaseoso, se añade ioduro de metilo (5,52 g, 39,6 mmoles, 3 equiv) a la mezcla de reacción. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción es enfriada bruscamente por adición de agua, y a continuación extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos son concentrados a un aceite y a continuación se añaden tres gotas de HCl concentrado. La solución es calentada a continuación en reflujo durante 24 horas. El disolvente es eliminado y el producto es purificado por cromatografía de gel de sílice (1/1 hexano/EtOAc seguido de 100% EtOAc) para conseguir el metil éster deseado en forma de sólido cristalino de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 330 (M^{+}, 100).
c. (1N)-4-Metoxifenilsufonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- metoxipirrolidina
El éster 5b (0,50 g, 1,52 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,5 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada y descrita en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante una noche. La solución es vertida en agua y acidificada a pH \sim 2. La solución resultante es expedida con CH_{2}Cl_{2}, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada a un sólido de color blanco. La purificación del sólido resultante se consigue por recristalización a partir de EtOAc:hexano (3:1) para conseguir el producto deseado en forma de sólido cristalino de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa 331,0 (M + H^{+}, 100), 348,0 (M + NH_{4}^{+}, 85), 353,0 (M + Na^{+}, 45).
Ejemplo 6 a. (1N)-4-metoxifenilsulfonamido-(2R)-carbometoxi-(4R)- trifluorometanosulfonilpirrolidina
El alcohol inicial 1a (221 mg, 0,702 mmoles) es tomado en CH_{2}CL_{2} bajo atmósfera de argón y enfriado a 0ºC. Se añade 2,6-lutidina (326 mL, 2,81 mmoles) mediante una jeringa, seguido de adición lenta con una jeringa de trifluorometansulfonilo anhidro (153 mL, 0,912 mmoles) y la mezcla resultante de color amarillo se deja durante 1 hora a 0ºC y a continuación se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo es cromatografiado sobre sílice flash con hexano:EtOAc (4:1 a 1:1) para conseguir el sólido deseado de color blancuzco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 411 (M + NH_{4}^{+}, 25) 394 (M^{+} + H, 21), 224 (82), 155 (23), 128 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsufonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(2-mecapto- benzotiazolil)-pirrolidina
El triflato 6a (145 mg, 0,353 mmoles) es disuelto en cloruro de metileno (1mL) bajo atmósfera de argón y se añade 2,6-lutidina (61 mL, 0,529 mmoles) mediante una jeringa, seguido de 2-mercaptobenzotiazol (65 mg, 0,388 mmoles). Después de 1 hora se añade gel de sílice (1,5 mL) a la mezcla que entonces es evaporada a estado seco. La mezcla sólida resultante es añadida, a continuación, a la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída a continuación con hexano:EtOAc (1:1 a 1:5) para conseguir el compuesto del título en estado puro en forma de un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 465 (M^{+} + H, 10), 300 (38), 240 (13), 168 (21), 150 (33), 136 (100).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2- mecaptobenzotiazolil)-pirrolidina
Se prepara una solución 1,76M de hidroxilamina potásica en metanol. La solución 1,76M (0,4 mL, 0,711 mmoles) es añadida directamente al metil éster 6b (0,165 g, 0,356 mmoles) y la mezcla de reacción es agitada durante una noche. La solución es acidificada con 1N HCl, a continuación extraída 3 veces con acetato de etilo, secada con sulfato magnésico, filtrada y evaporada. Se lleva a cabo cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato etil: hexano:ácido fórmico (1:1:0,1) consiguiendo el compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 466,0 (M^{+} + H, 100), 408,2 (M^{+} + Na, 20).
Ejemplo 7 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-hidroxipirrolidina
El ácido 5a (4 g, 9,55 mmoles) es disuelto en metanol (50mL), tratado con cloruro de tionilo (3mL) y agitado durante una noche. La mezcla es evaporada hasta estado seco y recristalizada a partir de EtOAc:hexano para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 316 (M^{+} + H, 100), 256 (60), 158 (25), 146 (30).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-(2- mercaptobenzotiazolil)-pirrolidina
El alcohol inicial 7a (323 mg, 1,03 mmoles) es tomado en 4 mL de CH_{2}Cl_{2} y a esta mezcla se añade trifenilfosfeno (351 mg, 1,35 mmoles), 2-mercaptobenzotiazol (189 mg, 1,13 mg), y dietil-diazadicarboxilato (195 mM, 1,24 mmoles) y la mezcla es agitada durante 0,5 horas, después de lo cual se añaden 5 ml de gel de sílice a la mezcla que se concentra hasta estado seco. El residuo seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash y se eluye con hexano:EtOAc (4:1 a 1:4) para conseguir un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 465 (M^{+} + H, 5), 300 (20), 150 (25), 136 (100), 128 (25).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-(2- mercaptobenzotiazolil)-pirrolidina
El metiléster 7b (372 g, 0,802 mmoles) es tomado en 1,5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,4 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con hexano:EtOAc (1:2) para eliminar impurezas y, a continuación EtOAC:MeOH (9:1). El producto resultante es recristalizado a partir de cloroformo para conseguir cristales de color blanco. ESI MS:m/z (intensidad relativa) 466,1 (M^{+} + H, 100), 488,0 (M^{+} + Na, 12).
Ejemplo 8 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-[(1N)- metilcaptoimidacil]-pirrolidina
El alcohol 1a (700 mg, 2,22 moles) es disuelto en 12 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación 2-mercapto-1-metilimidazol (304 mg, 2,66 mmoles) y trifenil fosfino (873 mg, 3,33 mmoles), seguido de dietil azodicarboxilato (420 ml, 2,66 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre una columna de sílice flash eluída con hex: EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir el producto deseado en forma de sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 412 (M^{+} + H, 100), 242 (5), 115 (28).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- [(1N)-metil-2-mercaptoimidacil]-pirrolidina
El éster 8a (500 mg, 1,22 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,11 mL, 0,86M en metanol, solución preparada tal como se ha descrito en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice que es eluída, a continuación, con:EtOAc (1:1 a 0:1) seguido de EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) para conseguir sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 413 (M^{+} + H, 100), 435 (M^{+} + Na, 20).
Ejemplo 9 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-[(1N)-metil-2- mercaptoimidacil]-pirrolidina
El alcohol 7a (700mg, 2,22 mmoles) es disuelto en 12 mL de cloruro de metileno. A continuación, se añaden 2-mecapto-1-metilimidazol (304 mg, 2,66 mmoles) y trifenil fosfina (873 mg, 3,33 mmoles), seguido de dietil azodicarboxilato (420 mL, 2,66 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída con hex:EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir el producto deseado en forma sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 412 (M^{+} + H, 100) 242 (5), 115 (28).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- [(1N)-metil-2-mercaptoimidacil]-pirrolidina
El éster 9a (500 mg, 1,22 mmoles) es tomado en 5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,11 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna de gel de sílice que, a continuación es eluída con hexano:EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 413,0 (M^{+} + H, 100), 435,0 (M^{+} + Na, 20).
Ejemplo 10 a.(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-fenoxi-pirrolidina
El alcohol 1a (1,3 g, 4,12 mmoles) es disuelto en 3 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación fenol (0,8 g, 8,24 mmoles) y trifenil fosfino (2,16 g, 8,24 mmoles), seguido de dietil azodiacarboxilato (1,2 mL, 7,84 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y concentrada a forma de aceite, que es purificado sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano:cloruro de metileno (1:3:1) para conseguir el producto deseado en forma de un aceite. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 409 (100, M^{+} + NH_{3}), 392 (72, M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- fenoxipirrolidina
El metil éster 10a (0,6 g, 1,53 mmoles) es tomado en 3 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (5 mL, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación es eluída con ácido fórmico:EtOAc (0:1 a 3:97) para conseguir 0,36 g de un sólido esponjoso de color blanco que es recristalizado a partir de hexano:EtOAc para conseguir el producto deseado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 415 (38, M^{+} + Na), 410 (10, M^{+} + NH_{4}), 393 (100, M^{+} + H).
Ejemplo 11 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-[(4-benciloxi)- fenoxi]pirrolidina
Se disuelve trifenilfosfino (2,5 g, 9,51 mmoles) en 20 mL de THF. Se añade dietil azodicarboxilato (1,9 mL, 9,51 mmoles) gota a gota a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, se añaden, una solución de 4-(benciloxi)fenol (2,38g, 11,9 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,76 mmoles) en 15 mL de THF. La reacción es agitada a 0ºC durante 30 minutos a temperatura ambiente durante una noche y se concentra adoptando forma de aceite. El producto crudo es purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc, 4:1 a 1:1) sobre gel de sílice, dando lugar al producto deseado. Cl^{+} MS m/z (intensidad relativa) 498 (100, M^{+} + H), 328 (24).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4- benciloxi)-fenoxipirrolidina
El metil éster 11a (0,7 g, 1,4 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (8 ml, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante 3 horas. Se añade sílice (1,5mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado en vacío. El gel de sílice es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación es eluída con hexano:EtOAc (1:1) a EtOAc:CH_{3}OH (1:0 a 1:1) consiguiendo el producto deseado en forma de sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 521(30, M^{+} + Na), 516 (14, M^{+} + NH_{4}), 499(100, M^{+} + H).
Ejemplo 12 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(3-N-fenil- amino)-fenoxilpirrolidina
Se disuelve trifenilfosfina (2,5 g, 9,52 mmoles) en 20 mL de THF. Se añade gota a gota dietil azodicarboxilato (1,95 mL, 9,52 mmoles) a 0ºC. Después de 30 minutos en agitación, se añade gota a gota una solución de 3-hidroxifenilamina (2,2 g, 11,9 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,76 mmoles) en 15 mL de THF. La reacción es agitada a 0ºC durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 2 horas y concentrada en forma de aceite. El producto crudo es purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc, 7:3 a 1:1) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 505 (8, M^{+} + Na), 483 (100, M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3- N-fenilamino)-fenoxilpirrolidina
El metil éster 12a (0,68 g, 1,38 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol tratado con NH_{2}OK (6 ml, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante 1 noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con EtOAc:CH_{3}OH (1:0 a 9:1) para conseguir el producto deseado en forma de sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 506 (36, M^{+} + Na), 484 (100, M^{+} + H).
Ejemplo 13 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(3-piridinoxi)- pirrolidina
Se disuelve trifenilfosfino (2,42 g, 9,2 mmoles) en 20 mL de THF. Se añade gota a gota a 0ºC dietil azodicarboxilato (1,81 mL, 9,2 mmoles). Después de 30 minutos conagitación, se añade gota a gota una solución de 3-hidroxipiridina (1,32 g, 13,83 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,61 mmoles) en 15 mL de THF. La reacción se agita a 0ºC durante 30 minutos a una temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra hasta un aceite. El producto en crudo es purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc: 1/1 a EtOAc) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 393 (100, M^{+} + H), 279 (88), 223 (70).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3- piridiloxi)-pirrolidina
El metil éster 13a (0,18 g, 0,46 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,5 ml, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con EtOAc:CH_{3}OH (1:0 a 1:1) para conseguir un sólido esponjoso de color blanco que es cristalizado a partir de cloruro de metileno para conseguir el producto deseado en forma de sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 432 (10, M^{+} + K), 416 (8, M^{+} + Na), 394 (100, M^{+} + H).
Ejemplo 14 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- mercaptofenilpirrolidina
El alcohol 1a (200 mg, 0,634 mmoles) es disuelto en 2 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación triofenol (78 mL, 0,671 mmoles) y trifenil fosfina (250 mg, 0,951 mmoles), seguido de dietil azodicarboxilato (120 mL, 0,761 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada a estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida en la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída con hex:EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir el sólido de color blanco deseado. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 408 (M^{+} + H, 15), 238 (100) 128 (99), 109 (93).
b.(1N)-4-Metoxifenilsulfonamido-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- mercaptofenilpirrolidina
El metiléster inicial 14a (169 mg, 0,415 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,725 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con hexano:EtOAc (1:1 a 0:1) y, a continuación, con EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 409,2 (M^{+} + H, 100), 426,2 (M^{+} + NH_{4}, 12), 431,1 (M^{+} + Na, 25).
Ejemplo 15 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonamido-(2R)-carbometoxi-(4R)-metano- sulfonil-pirrolidina
El alcohol inicial 1a (17,9 g, 57 mmoles) es tomado en CH_{2}Cl_{2} seco (100 mL) en presencia de Et_{3}N (25 mL) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de metansulfonilo (4,87 mL, 63 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante es agitada durante una noche y a la mañana siguiente la mezcla es dividida entre agua y EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El sólido resultante es recristalizado a partir de EtOAc:hexanos, consiguiendo un compueto del título en forma de prismas de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 411 (M + NH_{4}^{+}, 25) 394 (M^{+} + H, 21), 224 (82), 155 (23), 128 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(4-metoxi- mecaptofenil)-pirrolidina
El mesilato inicial 15a (267 mg, 0,68 mmoles) y 4-metoxitiofenol (88 mL, 0,713 mmoles) son tomados en THF (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se añade tbutóxido (78 mg, 0,713 mmoles). La mezcla es agitada durante 1 hora y luego es dividida en entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada consiguiendo 354 mg de residuo que es cromatografiado sobre sílice flash con hexano:EtOAc (8:1 a 2:1) consiguiendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 438 (M^{+} + H, 50), 268 (100), 208 (21), 155 (81), 128 (79), 109 (45).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4- metoxifeniltioloxi)-pirrolidina
El metiléster inicial 15b (129 mg, 0,295 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,85 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con hexano:EtOAc (1:2 a 0:1) proporcionando un producto vítreo transparente que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 439 (M^{+} + H, 100), 456 (M^{+} + NH_{3}, 30).
Ejemplo 16 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(3-metoxi- mercaptofenil)-pirrolidina
El mesilato inicial 15a (267 mg, 0,68 mmoles) y 3-metoxitiofenol (88 mL, 0,713 mmoles) son tomados en THF (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se añade tbutóxido (78 mg, 0,713 mmoles). La mezcla es agitada durante 1 hora y luego es dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, consiguiendo un residuo que es cromatografiado a continuación sobre sílice flash con hexano:EtOAc (8:1 a 2:1) consiguiendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 438,0 (M + H^{+}, 17), 268,0 (100), 155 (65).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3- metoximercaptofenil)-pirrolidina
El metiléster inicial 16a (1,58 mg, 0,361 mmoles) es tomado en 5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,624 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante una noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con hexano:EtOAc (1:1 a 0:1) y, a continuación, con EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 439 (M^{+} + H, 10), 456,0 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 40), 461,0 (M^{+} + Na^{+}, 27).
Ejemplo 17 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-etiloximetoxi- pirrolidina
Se añadió cloroetilmetiléter (0,884 mL, 9,54 mmoles) gota a gota a una solución agitada del metiléster 1a (1,00 g, 3,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y DIPEA (0,830 mL) y se agitó durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la mezcla fue lavada con NaHSO_{4} seco sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó en vacío. El material seco fue purificado sobre columna de sílice eluyendo en primer lugar con hexano:EtOAc (8:2), seguido de hexano:EtOAc (1:1) a continuación con EtOAc para conseguir un aceite incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 374,02 (M^{+} + H, 100), 391,03 (M^{+} + NH_{3}, 70).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-etiloximetoxi- pirrolidina
El metiléster inicial 17a (1,13 g, 3,03 mmoles) se toma en 4 mL de metanol:tetrahidrofurano (1:1), y es tratado con NH_{2}OK (4 mL, 1,25M en metanol) y es agitado durante una noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída, a continuación, con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (8:2) para conseguir un producto vítreo transparente que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue recristalizado a partir de la mezcla EtOAc:hexano en frío para conseguir un polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 374,02 (M^{+} + H, 100), 391,03 (M^{+} + NH_{3}, 70).
Ejemplo 18 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-benxiloxi-metoxi- pirrolidina
Se añade bencilclorometiléter (2,25 g, 9,54 mmoles) gota a gota a una solución agitada del metiléster 1a (1,00 g, 3,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y DIPEA (0,830 mL, 4,77 mmoles) y se agita durante 4 días. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la mezcla lavada con NaH_{2}SO_{4}, secada sobre sulfato sódico y el disolvente fue eliminado en vacío. El material seco es purificado sobre columna de sílice, eluyendo, en primer lugar con hexano y luego con hexano:EtOAc (7:3) consiguiendo un aceite incoloro.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 436,07 (M^{+} + H, 100), 453,09 (M^{+} + NH_{3}, 70)
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- benxil-oximetoxipirrolidina
El metiléster inicial 18a (1,00 g, 2,29 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1), y es tratado con NH_{2}OK (2 ml, 1,25M en metanol) y es agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 ml) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna de sílice flash que es eluída, a continuación, con hexano:acetato de etilo (7:3) seguido de acetato de etilo para conseguir un producto vítreo transparente que es secado formando un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol frío para conseguir un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 436,98 (M^{+}+ H, 100), 453,97 (M^{+} + NH_{3}, 30).
Ejemplo 19 a. (1N)-4-Metocifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-(2-metoxietil- oxi)-metoxipirrolidina
Se añadió cloruro de MEM (1,09 mL, 9,54 mmoles) gota a gota a una solución agitada del alcohol 1a (1,00 g, 3,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y DIPEA (0,830 mL) y se agitó durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la mezcla se lavó con NaH_{2}SO_{4} saturado, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó en vacío. El material seco fue purificado sobre columna de sílice eluyendo, en primer lugar, con hexano:EtOAc (1:1) consiguiendo un aceite incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 403,99 (M^{+} + H, 70), 421,01 (M^{+} + NH_{3}, 100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-(2-metoxietil- oxi)-metoxipirrolidina
El metiléster inicial 19 (450 mg, 1,12 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol:tetrahidrofurano (1:1), y es tratado con NH_{2}OK (2mL, 1,25M en metanol) y es agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que, a continuación, es eluída con EtOAc seguido de acetato de etilo:metanol (8:2) para conseguir un producto vítrio transparente que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue recristalizado a partir de EtOAc: hexano consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 405,5 (M^{+} + H, 100), 422,01 (M^{+} + NH_{3}, 20).
Ejemplo 20 a.(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-tioacetoxil- pirrolidina
Se disuelve trifenilfosfina (0,9 g, 3,42 mmoles) en 12 mL de THF. Se añade dietil azodicarboxilato (0,54 mL, 3,42 mmoles) gota a gota a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, se añaden gota a gota una solución de ácido tioacético (0,4 mL, 5,13 mmoles) y el alcohol 1a (0,54 g, 1,71 mmoles) en 10 mL de THE. La reacción es agitada a 0ºC durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra en forma de aceite. El material crudo es purificado por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:1) a CH_{2}Cl_{2}:EtOAc;(50:1) a CH_{2}Cl_{2}:EtOAc;25:1) sobre gel de sílice consiguiendo el producto deseado. ESI MS: m/s (intensidad relativa) 391 (100, M^{+} + NH_{3}), 374 (65, M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)-tio- pirrolidina
El tioéster 20a (0,4 g, 1,07 mmoles) es disuelto en 2 mL de metanol y desgasificado mediante argón. Una solución de NH_{2}OK (6,1 mL, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se describe en fisher y fisher, Vol 1, p 478) es también desgasificada y añadida a la solución de tioéster. Después de 2 horas de agitación la reacción es acidificada con 1N HCl, concentrada para eliminar el disolvente y distribuida a continuación entre HCl y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada en forma de aceite. El producto en crudo es purificado por cromatografía flash (1% ácido fórmico en EtOAc) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 333 (90, M^{+} + H).
Ejemplo 21 a. (\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(3S)-fenil- pirrolidina
(\pm)-trans-3-fenilprolina (403 mg, 1,73 mmoles, preparada tal como se describe en J.Med. Chem. 1994, 37, 4371.) es disuelta en agua: dioxano (1:1, 5 mL) con trietilamina (0,6 mL, 4,33 mmoles). Se añade cloruro de 4-metoxifenilsulfonil (393 mg, 1,9 mmoles) junto con 2,6-dimetilaminaopiridina (catalítica) y la mezcla es agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla es concentrada a continuación y diluida con EtOAc. La capas son separadas y la capa orgánica es lavada 2 veces con 1N HCl, una vez con salmuera, es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada facilitando 623 mg de material sólido que se disuelve en MeOH (15 mL). Se añade gota a gota cloruro de tionilo (1,5 mL) y la mezcla resultante es agitada durante 14 horas. Se añade gel de sílice (4 mL) y la mezcla es concentrada. El material en polvo resultante es vertido sobre una columna de sílice flash y se eluye con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) proporcionando el compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 376,1 (M^{+} + H, 100), 316,1 (22).
b.(\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido- (3S)-fenilpirrolidina
El metiléster 21a (0,262 g, 0,699 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,2 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que es eluida, a continuación, con hexano: EtOAc : HCO_{2}H (2:1 a 0:1) proporcionando un sólido de color blanco puro que es recristalizado a partir de CHCl_{3} : hexano (3:1) consiguiendo cristales de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 377,1 (M^{+} + H, 100), 394,1 (M^{+} + NH_{3},22).
Ejemplo 22 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carboxi-(4R)-hidroxi-pirrolidina
Se disuelve cis-Hidroxi-D-prolina (10 g, 0,38 moles) en agua: dioxano (1:1, 60 mL) con trietilamina (25 mL). Se añade 4-Metoxifenilsulfonil cloruro (17,4 g, 0,084 moles) junto con 2,6-dimetilaminopiridina (0,92 g, 0,008 moles) y la mezcla es agitada 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla es concentrada a continuación y diluida con EtOAc. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada dos veces con 1N HCl, una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, consiguiendo el compuesto del título. ESI MS: 302,2 (M^{+} + H, 100), 319,3 (M^{+}, NH_{4}, 85).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carboxi-4-oxo-pirrolidina
Se prepara un lote 0,76 M de reactivo de Jones. El carboxilalcohol 22a (10,0 g, 31,7 mmoles) es disuelto en 175 mL de acetona y enfriado a 0ºC. Se añade reactivo de Ione (420 mL, 317 mmoles) y este es agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción es diluida con agua y extraída tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas son lavadas 3 veces con agua y 1 vez con cloruro sódico, secada sobre sulfato magnésico, y evaporadas. El material es recristalizado a partir de Hex: EtOAc consiguiendo el quetoácido puro. ESI MS: 300,3 (M^{+} + H, 93), 317,3 (M^{+} + NH_{4}, 100).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4,4)-(R)-hidroxi- etilpirrolidina
La cetona 22b(0,500 g, 1,67 mmoles) es tomada en 10 mL de THF y enfriada a -15ºC. Se añade a esta mezcla etilmagnesio en forma de bromuro (3,67 mL, 1M en THF, 3,67 mmoles). La mezcla es agitada durante 30 minutos, en cuyo momento es dividida entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre sulfato magnésico, filtrada y evaporada. El material crudo es agitado a continuación durante una noche en metanol con 0,5 mL de Socl2 y evaporado hasta estado seco. El material crudo es cromatografiado sobre sílice flash con hex: EtOAc (1:1) para proporcionar el compuesto puro del título. ESI MS: 363,3 (M^{+} + NH_{4}, 45), 346,3 (M^{+} + H, 100).
d. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-hidroxi-carboxamido-(4,4)-(R)- hidroxietilpirrolidina
El metiléster 22c (431 mg, 1,26 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluida con hexano: EtOAc : HCO_{2}H (2:1 a 0:1) para conseguir un sólido de color blanco puro que es recristalizado a partir de CHCl_{3} : hexano (3:1) para conseguir cristales blancos. ESI MS: 362,2 (M^{+} + NH_{3}, 60), 345,2 (M^{+} + H, 100), 327,2 (15).
Ejemplo 23 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4,4)-(R)-gem- hidroxifenilpirrolidina
El cetoácido 22b (441 mg, 1,47 mmoles) es tratado con bromuro de fenil magnesio (3,7 mL, 3,7 mmoles) tal como se describe para 22c para conseguir un residuo de color negro. Éste es tratado a continuación con K_{2}CO_{3} (760 mg, 5,5 mmoles) y Mel (0,343 mL, 5,5 mmoles) en 10 mL de DMF durante 45 minutos. Esta mezcla es dividida, a continuación, entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica es secada a continuación sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo es cromatografiado, a continuación, sobre sílice flash con hexano: EtOAc (9:1 a 7:3) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 409,4 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 100), 392,4 (M^{+} + H, 75), 374,4 (65), 204,2 (72).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4,4)-(R)- gem-hidroxifenilpirrolidina
El éster 23a (174 mg, 0,445 mmoles) es convertido en el ácido hidroxámico del título tal como se describe en 22d. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 410,6 (M + NH_{4}^{+}, 100), 393,4 (M^{+} + H, 75), 375,5 (65).
Ejemplo 24 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(4-octil)fenoxi ciclobutilamina
Se disolvió trifenilfosfina (2,5 g, 9,51 mmoles) en 20 mL de THF, se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (1,9 mL, 9,51 mmoles) a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron gota a gota una solución de 4-octilfenol (2,46 g, 11,9 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,76 mmoles) en 20 mL de THF. La reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante una noche y concentrada en forma de aceite. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc, 1:1) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 504 (44, M^{+} + H), 334 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonamido-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)-(4- octil)fenoxipirrolidina
El metil éster 24a (1,1 g, 2,1 mmoles) fue tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (8 ml, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se describe por Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante 30 horas. Se añadió sílice (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente fue eliminado en vacío. El sílice seco fue vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación fue eluida con EtOAc : CH_{3}OH (95:5 a 90:10) proporcionando 0,6 g (61% de rendimiento) del producto deseado en forma de un producto esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 527 (30, M^{+} + Na), 522 (25, M^{+} NH_{4}), 505 (100, M^{+} + H).
Ejemplo 25 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-4-oxopirrolidina
Se preparó un lote 0,76 M de reactivo de jone. Se disolvió el alcohol 1a (10,0 g, 31,7 mmoles) en 175 mL de acetona y se enfrió a 0ºC. Se añadió reactivo de Jone (420 mL, 317 mmoles) y fue agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas 3 veces con agua y 1 vez con cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. Se llevó a cabo cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc : hexano (1:1) consiguiendo un compuesto puro. Se recuperó, asimismo, el material inicial. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 314,0 (M^{+} + H, 100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-3,3-dimetil-4- oxopirrolidina
Se enfrió una solución de potasio bis (trimetilsilil)amida (0,5 M, 10,2 mmoles) en 20,5 mL de toluleno a 0ºC en atmósfera de argón y se cargó con 10 mL de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona. La mezcla es enfriada a -78ºC. Una solución de la sustancia 25a (800 mg, 2,56 mmoles) en 20 mL de THF es añadida a continuación, gota a gota, y la mezcla resultante es agitada durante 1 hora. Se añade, a continuación, iodometano (1,59 mL, 25,6 mmoles) y la reacción es agitada a -78ºC y, a continuación, es dividida entre EtOAc y KHSO4 diluido. La capa orgánica es lavada a continuación con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El aceite crudo es cromatografiado a continuación sobre sílice flash con hex : EtOAc (3:1 a 1:1) consiguiendo el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 359 (M + NH_{4}^{+}, 17), 342 (M^{+} + H, 20), 172 (100).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-3,3-dimetil-(4R)- hidroxipirrolidina
La cetona inicial 25b (241 mg, 0,70 mmoles) es tomada en 5 mL de metanol y tratada con NaBH_{4} (42 mg, 1,05 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 1 hora, enfriada de modo brusco con IN HCl, y dividida entre IN HCl y EtOAc. La mezcla es dividida a continuación entre IN HCl y EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada. El aceite crudo es cromatografiado sobre sílice flash proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe transparente. El 1H NMR indica una mezcla diastereomérica (10:1). ESI MS: m/z (intensidad relativa): 346 (M^{+} + H, 100), 363 (M^{+} + NH_{3}).
d. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-3,3- dimetil-(4R)-hidroxipirrolidina
El éster inicial 25c (90 mg, 0,26 mmoles) es convertido en un compuesto del título tal como se describe para 22d. ESI MS: m/z (intensidad relativa): 345,2 (M^{+} + H, 100), 362,2 (M^{+} + NH_{3}), 65), 383,1 (M^{+} + K, 55).
Ejemplos 26 - 41
En los ejemplos siguientes W y Z son hidrógeno, e Y es OH, n es 1, Ar es fenilo sustituido o no sustituido, y X y Q se refieren a sustituyentes del anillo de fenilo:
4
Ejemplo X Q Y
26 Me H a-OH
27 OMe 3-OMe a-OH
28 OMe 2-NO_{2} a-OH
29 O(n-Bu) H a-OH
30 O(n-Bu) H b-OH
31 Br H a-OH
(Continuación)
Ejemplo X Q Y
32 Br 3-Me a-OH
33 Cl 2-Cl a-OH
34 OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} H a-OH
35 OPh H a-OH
36 OCH(CH_{3})_{2} H a-OH
37 Br 2-Me b-S(3-C_{6}H_{4}OMe)
38 O(n-Bu) H b-2-mercaptobenzo-tiazol
39 OMe 2-NO_{2} b-2-mercaptobenzo-tiazol
40 O(n-Bu) H b-S(4-C_{6}H_{4}OMe)
41 O(n-Bu) H O-(3-piridilo)
Me=metil
Et=etil
Bu=butil
Ejemplo 26 a. (1N)-4-Metilfenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-hidroxi-pirrolidina
Se disolvió Cis-Hidroxi-D-prolina metiléster (303 mg, 2,09 mmoles) en DMF (3 mL) y N-metil morfolina (1 mL) y se agitó en aire durante 14 horas a temperatura ambiente en presencia de p-toluensulfonil cloruro (418 g, 2,19 mmoles). La mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y 1N HCl. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada 1 vez con IN HCl, 1 vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y condensada consiguiendo 341 mg de un material crudo que es cromatografiado sobre sílice de flash con hexano: MeOH (19:1) consiguiendo el material deseado en forma de un sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 300 (M^{+} + H, 60), 240 (28), 146 (88), 126 (100).
b. (1N)-4-Metilfenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- hidroxi-pirrolidina
El metiléster 26a (144 mg, 0,482 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,61 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, el material es concentrado y dividido entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada proporcionando 134 mg de material crudo que es cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc : MeOH (10:1), proporcionando el producto deseado que es recristalizado a continuación para conseguir el sólido de color blanco deseado. ESI MS: m/z (intesidad relativa) 301,0 (M + H^{+}, 100), 318,0 (M + NH_{4}^{+}, 35), 322,8 (M + Na^{+}, 70).
Ejemplo 27 a. (1N)-3,4-Dimetoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-hidroxi- pirrolidina
Se disuelve Cis-Hidroxi-D-prolina metiléster (2,71 g, 18,7 mmoles) en DMF (10 mL) y N-metilmorfolina (5 mL) y se agita en aire durante 14 horas a temperatura ambiente en presencia de 3,4-dimetoxifenil-sulfonil cloruro (4,65 g, 19,6 mmoles). La mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y IN HCl. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada 1 vez con 1N HCl, 1 vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y condensada proporcionando 3,98 g de material crudo que es cromatografiado sobre sílice flash con hexano: EtOAc (2:1 a 1:4) proporcionando el material deseado en forma de sólido de color blanco. Cl^{+} MS m/z (intensidad relativa) 346 (M^{+} + H, 100), 286 (20), 146 (15).
b. (1N)-3,4-Dimetoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina
El metiléster 27a (250 mg, 0,724 mmoles) es tomado en 5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,25 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y con agitación durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir un sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 347,0 (M^{+} + H, 100), 369,1 (M^{+} + Na, 45).
Ejemplo 28 a. (1N)-(2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-carbometoxi-(4R)-hidroxi- pirrolidina
Se disuelve cis-Hidroxi-D-prolina (3,02 g, 23,1 mmoles) en agua: dioxano (1:1, 300 mL) con trietilamina (7,9 mL, 57,5 mmoles). Se añade 2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil cloruro (6,38 g, 25,4 moles) con 2,6-dimetilaminopiridina (281 mg, 2,31 mmoles) y la mezcla es agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla es concentrada a continuación y diluída con EtOAc. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada 2 veces con 1N HCl, 1 vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada facilitando 7,06 g de de un material sólido que es disuelto en MeOH (100 mL). Se añade gota a gota cloruro de tionilo (10 mL) y la mezcla resultante es agitada durante 14 horas. La mezcla es evaporada a continuación a estado seco y triturada con CHCl_{3} para proporcionar un sólido de color marronáceo suficientemente puro para su utilización sin purificación. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 378 (M + NH_{4}^{+}, 40), 361 (M^{+} + H, 100), 331 (12), 301 (43), 144 (95).
b. (1N)-(2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxi- carboxamido-(4R)-hidroxipirrolidina
El metiléster 28a (300 mg, 0,833 mmoles) es tomado en 4 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,44 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con hexano: EtOAc (4:1) y, a continuación con EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (8:2:0,1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 362,0 (M^{+} + H, 100), 379,2 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 7), 384,1 (M^{+} + Na^{+}, 55).
Ejemplo 29 a. (1N)-(4-^{n}Butoxifenilsulfonil)-(2R)-carbometoxi-(4R)-hidroxi- pirrolidina
Se disuelve Cis-D-Hidroxiprolina metiléster (583 mg, 4,02 mmoles) en DMF (7 mL) y N-metilmorfolina (3 mL) y se agita en el aire durante 14 horas a temperatura ambiente en presencia de para-n- butoxifenilsulfonil cloruro (1,00 g, 4,02 mmoles). La mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y 1N HCl. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada 1 vez con 1N HCl, 1 vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se condensa para conseguir 1,2 g de un material crudo que es cromatografiado sobre sílice de flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:3) para conseguir el material en forma de sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 358 (M^{+} + H, 100), 298 (23), 146 (53), 114 (24).
b. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonamido-(2R)-N-hidroxicarbo-xamido- (4R)-hidroxipirrolidina
El metiléster 29a (347 mg, 0,971 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,68 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con hexano: EtOAc (4:1) y a continuación con EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (4:1:0,1) consiguiendo un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 359,1 (M^{+} + H, 100), 381,1 (M^{+} + Na, 45).
Ejemplo 30 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-benzoil- pirrolidina
El alcohol 29a (200 mg, 0,56 mmoles) es disuelto en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se añaden a continuación ácido benzoico (82 mg, 0,672 mmoles) y trifenil fosfino (220 mg, 0,84mmoles), seguido de dietilazodicarboxilato (106 mL, 0,672 mmoles). Después de tres horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos, y la mezcla es concentrada a estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida en la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída con hex: EtOAc (3:1 a 2:1) proporcionando el producto deseado en forma de sólido de color blanco. Cl MS m/z (intensidad relativa) 479,1 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 55), 462,0 (M^{+} + H, 30), 250,0 (100), 126 (38).
b. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido- (4S)-hidroxipirrolidina
El metiléster 30a (154 mg, 0,334 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,0 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna de gel de sílice flash, que a continuación es eluída con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) y finalmente con EtOAc: MeOH: NH_{4}OH (9:1:0,1) consiguiendo un producto vítreo transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 359 (M^{+} + H, 40), 376 (M + NH_{4}^{+}, 30), 381 (M + Na^{+}, 20).
Ejemplo 31 a. (1N)-4-Bromobencenosulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)- hidroxipirrolidina
El éster del título fue preparado tal como se ha descrito para el compuesto 28a a partir de cis-hidroxi-D-prolina (4,43 g, 35,1 mmoles) y 4-bromobencenosulfonil cloruro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 364,0 (M^{+} + H, 95), 366,0 (M^{+} + H, 95), 381,0 (M^{+} + NH_{3}, 98), 383,0 (M^{+} + NH_{3}, 100).
b. (1N)-4-Bromobencenosulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxi-pirrolidina
El ácido hidroxámico del título fue preparado a partir del éster 31a (7,59 g, 20,9 mmoles) tal como se describe para el compuesto 25. El material resultante fue recristalizado a partir de EtOAc. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 365,1 (M^{+} + H, 98), 367,1 (M^{+} + H, 100), 382,2 (M + NH_{4}^{+}, 45), 384,2 (M + NH_{4}^{+}, 45).
Ejemplo 32 a. (1N)-2-Metil-4-bromobencenosulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)- hidroxipirrolidina
El éster del título fue preparado tal como se ha descrito para el compuesto 28a a partir de cis-hidroxi-D-prolina (361 mg, 2,76 mmoles) y 2-metil-4-bromobencenosulfonil cloruro. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 397 (M^{+} + NH_{3}, 100), 395 (M^{+} + NH_{3}, 95), 380 (M^{+} + H, 50), 378 (M^{+} + H, 45), 317 (35), 300 (20), 146 (40).
b. (1N)-2-Metil-4-bromobencenosulfonil-(2R)-hidroxi-carboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina
El ácido hidroxámico del título fue preparado a partir del éster 32a (271 mg, 0,72 mmoles) tal como se ha descrito para el compuesto 28. El material resultante fue recristalizado a partir de agua. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 398 (M^{+} + NH_{3}, 85), 396 (M^{+} + NH_{3}, 80), 379 (M^{+} + H, 90), 381 (M^{+} + H, 100).
Ejemplo 33 a. (1N)-2,4-Dicloro-(2R)-carbometoxi-(4R)-hidroxi-pirrolidina
El compuesto del título es preparado tal como se describe en el el compuesto 28a a partir de cis-hidroxi-D-prolina (500 mg, 3,8 mmoles) y 2,4-diclorobencenosulfonil cloruro (1,03 g, 4,2 mmoles). ESI MS: m/z (intensidad relativa) 354,0 (M^{+} + H, 100), 356,0 (M^{+} + H, 73), 371,0 (M^{+} + NH_{4}, 78), 373,0 (M^{+} + NH_{4}, 54).
b. (1N)-2,4-Dicloro-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina
El compuesto del título es preparado a partir del éster 33a (550 mg, 1,55 mmoles) tal como se describe para el compuesto 28b. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 355,1 (M^{+} + H, 100), 372,2 (M + NH_{4}^{+}, 67).
Ejemplo 34 a. 4-(2-Metoxietoxi)-fenilsulfonil cloruro
Se enfría metilsulfóxido (400 mL) en un baño de hielo/agua con agitación mecánica y cargado con pastillas de hidróxido potásico (118,2 g, 2,11 moles) seguido de fenol (94,1 g, 0,70 moles) y, a continuación, 2- bromoetilmetiléter (86 mL, 0,9 moles) se añade a velocidad rápida de goteo. La mezcla es agitada durante 15 minutos, calentada a temperatura ambiente y, a continuación es agitada durante 2 horas. A continuación es diluida con 1 litro de hielo/agua y se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas a continuación sobre MgSO_{4}, filtradas y evaporadas. El rendimiento supera 100%, siendo tomado en CHCl_{3} y lavado 2 veces con agua y 1 vez con salmuera. La capa orgánica fue procesada de modo similar y el concentrado fue tomado en 1,1 L de CH_{2}Cl_{2} en un frasco de 5 litros con agitación mecánica. Se añade ácido clorosulfónico (140 mL, 2,1 moles) gota a gota, provocando un ligero calentamiento. Se observa un fuerte precipitado después de la adición de la mitad del reactivo, de manera que la mezcla es diluida con 1,1 L de CH_{2}Cl_{2} adicional. La mezcla resultante se somete a agitación en reposo durante 16 horas. A continuación, se vierte en \sim 2 L de agua/hielo. Las capas son separadas y la capa acuosa es extraída 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas son combinadas a continuación, secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y evaporadas para conseguir el material deseado que es suficientemente puro para su utilización sin purificación. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 247,1 (M^{+} + H, 35), 264,1 (M^{+} + NH_{3}, 100), 269,0 (M^{+} + Na, 45).
b. (1N)-4-(2-Metoxietil)fenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido- (4R)-hidroxipirrolidina
El compuesto del título es preparado tal como se describe para el compuesto 28a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 360,1 (M^{+} + H, 85), 377,1 (M^{+} + NH_{4}, 100).
c. (1N)-4-(2-Metoxietil)fenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido- (4R)-hidroxipirrolidina
El metiléster inicial 34b (347 mg, 0,971 mmoles) es agitado durante la noche en 3 mL de metanol en presencia de NH_{2}OK (3,6 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478). La solución es dividida a continuación entre 0,1 N HCl y EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, facilitando 710 mg de un sólido de color amarillo que es cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc : MeOH(1:0 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título que es transformado en vacío en un producto esponjoso sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 361,1 (M^{+} + H, 100), 378,1 (M^{+} + NH^{4}, 25).
Ejemplo 35 a. (1N)-4-Fenoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)-hidroxi- pirrolidina
El compuesto del título es preparado a partir de cis-D-hidroxiprolina (5,00 g, 38,1 mmoles) y fenoxifenilsulfonil cloruro (11,2 g, 42 mmoles, preparado tal como se describre en R.J.Cremlyn y otros en Aust.J.Chem., 1979, 32, 445,52) tal como se ha descrito para el compuesto 28a. El compuesto es purificado sobre sílice flash con EtOAc: hexano (1:1 a 1:0) para conseguir el compuesto del título en forma de un material de goma transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 378,11 (M^{+} + H, 100), 395,11 (M^{+} + NH_{3}, 40).
b. (1N)-4-fenoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina
El metiléster inicial 35a (864 mg, 2,30 mmoles) es tomado en 6 mL de metanol: tetrahidrofurano (1:1), y tratado con NH_{2}OK (3 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída a continuación con acetato etilo seguido de acetato etilo: metanol (8:2) para conseguir un material vítrio transparente que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol frío para conseguir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 379,10 (M^{+} + H, 100), 396,10 (M^{+} + NH_{3}, 10).
Ejemplo 36 a. 4-(iso-butoxi)-fenilsulfonil cloruro
El compuesto del título fue preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 34a. ESI MS:m/z (intensidad relativa) 245,1 (M^{+} + H, 50), 262,1 (M^{+} + NH_{3}, 100).
b. (1N)-4-iso-butiloxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)- hidroxipirrolidina
El éster del título fue preparado a partir de cis-hidroxi-D-prolina (10,0 g, 76,3 mmoles) y cloruro de sulfonilo 36a (19,0 g, 76,3 mmoles) tal como se ha descrito para el compuesto 25a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 358,1 (M^{+} + H, 100), 375,1 (M^{+}, Na, 45).
c. (1N)-4-iso-butiloxisulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxi-pirrolidina
El metiléster inicial 36b (1,5 g, 4,2 mmoles) es formado en 7 mL de metanol y tratado con NH_{2}OK (7 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante la noche. El precipitado formado es filtrado y purificado por partición entre agua y EtOAc. La capa orgánica es concentrada en vacío y recristalizada a partir de hexano: EtOAc consiguiendo un material puro. El filtrado original secado y elaborado igual que el filtrado, y filtrado a través de gel de sílice seco con EtOAc : MeOH (9:1) y los productos fueron recristalizados a partir de EtOAc: hexano para conseguir el producto adicional ESI MS: m/z (intensidad relativa) 359,1 (M^{+} + H, 100), 376,1 (M^{+} + NH_{4}, 55), 381,1 (M^{+} + Na, 15).
Ejemplo 37 a. (1N)-2-Metil-4-bromofenilsufonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(3- metoximecaptofenil)-pirrolidina
El alcohol inicial 32a (310 mg, 0,82 mmoles) es tomado en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} y 1 mL de trietilamina y es tratado con cloruro de metansulfonilo (76 \muL, 0,984 mmoles). La solución es agitada durante 1 hora en reposo y, a continuación, es dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo fue tomado en 2,5 mL de THF en reposo en atmósfera de argón y tratado, en primer lugar, con butóxido (50 mg, 0,45 mmoles) y, a continuación, con 3-metoxitiofenol (110 \muL, 0,90 mmoles). La mezcla es agitada durante 16 horas y a continuación es dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y evaporada para conseguir un residuo que es cromatografiado a continuación sobre sílice flash con hexano: EtOAc (4:1) para conseguir el compuesto del título en forma de producto vítreo transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 517, 519 (M^{+} + NH_{3}, 92), 500, 502 (M^{+} + H,48) 439 (30), 422 (20), 141 (50), 128 (100).
b. (1N)-2-Metil-4-bromofenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido- (4S)-(3-metoximercapto-fenil)-pirrolidina
El metiléster 37a (101 mg, 0,202 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol: THF (1:1), tratado con NH_{2}OK (2,0 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente se añadió sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente se retiró en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que es eluída a continuación con EtOAc y a continuación con EtOAc : MeOH (4:1) consiguiendo 79 mg (79%) de un producto vítreo transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 501, 503 (M^{+} + H, 65), 518, 520 (M^{+} + NH_{3}, 100), 523, 525 (M^{+} + Na, 35).
Ejemplo 38 a. (1N)-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- (2-mercaptobenzotiazolil)-pirrolidina
El alcohol 29a (200 mg, 0,56 mmoles) es disuelto en 2,5 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación 2-mercaptobenzotiazol (113 mg, 0,672 mmoles) y trifenil fosfino (220 mg, 0,84 mmoles), seguido de dietil azodicarboxilato (106 mL, 0,672 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida en la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída con hex: EtOAc (2:1 a 1:1) para conseguir el producto deseado. MS Cl^{+}: m/z (intensidad relativa) 507,0 (M + H^{+}, 30), 359,1 (42), 342,0 (39), 167,9 (100), 135,9 (90).
b. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido- (4S)-(2-mercaptobenzotiazolil)-pirrolidina
El metiléster 38a (214 mg, 0,422 mmoles) es tomado en 1,5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,73 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash y, a continuación es eluída con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) y finalmente con EtOAc : MeOH : NH_{4}OH (4:1:0,1) consiguiendo un material en forma de polvo blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 508 (M^{+} + H, 100), 532 (M^{+} + Na, 32).
Ejemplo 39 a. (1N)-2-nitro-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-carbometoxi-(4S)-(2- mercaptobenzotiazolil)-pirrolidina
El alcohol 28a (200 mg, 0,55 mmoles) es disuelto en 1,5 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación 2-mercaptobenzotiazol (112 mg, 0,66 mmoles) y trifenil fosfino (219 mg, 0,833 mmoles), seguido de dietil azodicarboxilato (105 mL, 0,666 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre la parte alta de una columna de sílice flash que es eluída con hex: EtOAc (4:1 a 1:1) consiguiendo el producto deseado en forma de sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 509,9 (M^{+} + H, 30), 315,0 (18), 294,9 (18), 167,9 (100), 135,9 (95).
b. (1N)-2-nitro-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido- (4S)-(2-mercaptobenzotiazolil)-pirrolidina
El metiléster 39a (277 mg, 0,544 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,0 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche.A la mañana, siguiente se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) seguido de EtOAc : MeOH : NH_{4}OH (9:1:0,1) para conseguir el sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 511,1 (M^{+} + H, 100), 533,0 (M^{+} + Na, 30).
Ejemplo 40 a. (1N)-(4-^{n}Butoxifenilsulfonil)-(2R)-carbometoxi-(4S)-(4-metoxi- mercaptofenil)-pirrolidina
El alcohol 29a (178 mg, 0,499 mmoles) es tomado en 2 mL de CH_{2}Cl_{2} y a esta mezcla se añade trifenilfosfeno (157 mg, 0,599 mmoles), 4-metoxitiofenol (67 mL, 0,548 mmoles), y dietil-diazadicarboxilato (95 mM, 0,0,548 mmoles) y la mezcla es agitada durante 3 horas, después de lo cual se añaden 3 mL de gel de sílice a la mezcla que es concentrada a estado seco. El residuo seco es vertido sobre la parte alta de una columna de sílice flash y eluído con hexano: EtOAc (4:1 a 1:4) para conseguir un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 468 (M^{+} + H, 48), 301 (43), 272 (46), 187 (65), 109 (100).
b. (1N)-(4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4- metoxifeniltioloxi)-pirrolidina
El metiléster 40a (125 g, 0,268 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,465 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna de gel de sílice flash que, a continuación es eluído con hexano : EtOAc (2:1 a 0:1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 481 (M^{+} + H, 10), 498,1 (M + NH_{4}^{+}, 100), 503,1 (M^{+} + Na, 20).
Ejemplo 41 a. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(3- piridiloxi)-pirrolidina
El compuesto del título es preparado tal como se describe para 13a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 468 (M^{+} + H, 48), 301 (43), 272 (46), 187 (65), 109 (100).
b. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido- (4S)-(3-piridiloxi)-pirrolidina
El compuesto del título es preparado tal como se describe para 13b. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 436,1 (M^{+} + H, 100), 458,1 (M + NH_{4}^{+}, 60), 517,8 (M^{+} + Na, 15).
Ejemplos 42-61
En los siguientes ejemplos, W y Z son hidrógeno, Y es OH, n es 1, Ar es fenilo sustituido o no sustituido, y X y Q se refieren a sustituyentes del anillo fenílico:
6
Ejemplo x P R
42 OMe H H
43 OnBu H H
44 OMe H n-Pr
45 OMe H n-Hex
46 OMe H CH_{2}CH_{2}Ph
47 OMe n-Bu n-Hex
48 OMe H SO_{2}Me
49 On-Bu H SO_{2}Me
50 On-Bu H SO_{2}3-(N-metilimldazol)
51 OMe CH_{2}(3-piridil) S0_{2}Me
52 OMe SO_{2}Me SO_{2}Me
53 OMe n-Pr SO_{2}Me
54 OMe H SO_{2P}C_{6}H_{4}OMe
55 OMe H COn-Pent
56 OMe H COp-Ph-Ph
57 OMe H CONHMe
(Continuación)
Ejemplo x P R
58 OMe H COCH(R-OBn)CH_{3}
59 OMe H COCH(R-OBn)CH_{2}Ph
60 OMe i-Pr COCH(R-OH)CH_{3}
61 OMe i-Pr COCH(R-OH)CH_{2}Ph
Ejemplo 42 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-acidopirrilina
El mesilato inicial 15a (4,2 g, 10,7 mmoles) es tomado en 15 mL de DMF seco en presencia de NaN_{3} (695 mg, 10,7 mmoles). La mezcla resultante es calentada a 55ºC durante 26 horas y a continuación es dividida entre agua y EtOAc. La capa orgánica es lavada a continuación con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El aceite crudo resultante es cromatografiado sobre sílice flash con hexano : EtOAc (5:1 a 3:1) proporcionando un aceite de color amarillo pálido que se solidifica en reposo. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 358 (M + NH_{4}^{+}, 50), 341 (M^{+} + H, 67), 315 (95), 145 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-aminopirrolidina
La azida inicial 42a (1,18 g, 3,48 mmoles) es tomada en 100 mL de EtOH:THF:HCO_{2}H(5:1:0,1), e hidrogenada en reposo a una presión de 54 psi de hidrógeno en presencia de 100 mg de Pd-C al 10% durante 16 horas. La mezcla es filtrada a continuación a través de un lecho de celite, concentrada en forma de aceite y recristalizada a partir de hexano : EtOAc para conseguir el producto deseado como la sal de formato. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 315 (M^{+} + H, 12), 177 (13), 143 (42), 123 (60), 109 (100).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- aminopirrolidina
El éster inicial 42b (500 mg, 1,59 mmoles) es tomado en 5 mL de MeOH, tratado con NH_{2}OK (1,92 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añadió sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente se eliminó en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con EtOAc : MeOH (4:1 a 3:2) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 316,3 (M^{+} + H, 100), 333,3 (M^{+} + NH_{4}, 15).
Ejemplo 43 a. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4R)- metilsulfonoxi-pirrolidina
El alcohol inicial 1a(6,78 g, 19,0 mmoles) es convertido al mesilato del título, según se ha descrito para el compuesto 15a. Cl MS: m/z (intensidad relativa) 453 (M + NH_{4}^{+}, 38), 336 (M^{+} + H, 27), 224 (100), 128 (67).
b. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- azidopirrolidina
El mesilato inicial 43a(5,85 g, 13,5 mmoles) es convertido en la azida del título tal como se ha descrito para el compuesto 41a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 383,1 (M^{+} + H,50), 400,1 (M^{+} + NH_{3}, 100).
c. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- aminopirrolidina
La azida inicial 43b(4,65 g, 12,2 mmoles) es tomada en 200 mL de MeOH con 20 mL de HOAc e hidrogenada en reposo a una presión de 54 psi de hidrógeno en presencia de 200 mg de Pd-C al 10% durante 16 horas. La mezcla es filtrada a continuación a través de una esterilla de celite, concentrada hasta conseguir un aceite, tomada en MeOH y agitada con \sim50 g de una resina básica Amberlite IRA-68 (precondicionada con 0,1 N NaOH, agua y MeOH), filtrada a través de una frita de vídrio y adsorbida sobre un tapón de sílice. A continuación, se eluye sobre una columna de sílice flash con EtOAc:MeOH (1:0 a 3:1) para conseguir un aceite de color amarillo pálido que solidifica en reposo. Cl MS: m/z (intensidad relativa) 357 (M^{+} + H, 65), 145 (100).
d. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)- aminopirrolidina
El éster inicial 43c(234 mg, 356 mmoles) es convertido en el compuesto del título tal como se ha descrito para el compuesto 42c y, a continuación, es purificado adicionalmente por recristalización a partir de agua para conseguir unos cristales de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 358 (M^{+} + H).
Ejemplo 44 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-propilamino- pirrolidina
La amina inicial 42b (810 mg, 2,6 mmoles) es disuelta en 8 mL de metanol y agitada durante 48 horas en presencia de propianaldehído (206 mL, 2,86 mmoles), cianoborohidruro sódico (180 mg, 2,86 mmoles), acetato sódico (810, 9,9 mmoles) y 25 gotas de ácido acético. La mezcla es evaporada hasta estado seco y, a continuación, dividida entre NaHCO_{3} diluido y EtOAc, y la capa orgánica es lavada 2 veces con NaHCO_{3}, una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, consiguiendo un aceite gomoso que es suficientemente limpio para su utilización sin otra purificación. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 357,3 (M^{+} + H, 100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- propilamino-pirrolidina
El metiléster inicial 44a(11,3 g, 31,7 mmoles) es tomado en 30 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (38 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante 16 horas. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (30 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con cloroformo : metanol (8:2) para conseguir un sólido de color amarillo pálido que fue tomado en metanol y agitado durante 1 hora en presencia de carbón activado y, a continuación, filtrado a través de celite y evaporado para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 358,2 (M^{+} + H, 100), 380,1 (M^{+} + Na, 5).
Ejemplo 45 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-^{n}hexilamino- pirrolidina
El alcohol inicial 1a(300 mg, 0,951 mmoles) es disuelto en 2 mL de CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de argón y enfriado a 0ºC. Se añade 2,6-lutidina (135 \muL, 1,14 mmoles) mediante una jeringa, seguido de adición similar de trifluoro-metansulfonilo anhidro (179 mL, 1,05 \mumoles). La mezcla es agitada durante 1 hora, seguido de adición mediante jeringa de hexilamina seca (500 \muL, 3,80 mmoles) y a continuación la mezcla se deja pasar a temperatura ambiente, agitación durante 14 horas, y calentamiento en reflujo durante 4 horas. Se añade gel de sílice (3mL) y la mezcla es evaporada hasta estado seco. El material en polvo seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con hexano: EtOAc (2:1 \diameter 1:1) para conseguir un sólido vítrio incoloro. CI+MS: m/z (intensidad relativa) 399 (M^{+} + H, 38), 229 (100), 227 (62).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- (^{n}hexilamino)-pirrolidina
El metiléster inicial 45a (88 mg, 0,221 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,381 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1) para proporcionar un producto sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 400,3 (M^{+} + H, 100), 422,2 (M^{+} + Na, 12).
Ejemplo 46 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-2-feniletil-amino- pirrolidina
La amina primaria 42b (300 mg, 1 mmoles) es N-alquilada con fenilacetaldehído (0,13 mL, 1,1 mmoles) tal como se describe para el compuesto 44a para conseguir la amina deseada en forma de un producto gomoso transparente que es utilizado sin purificación adicional. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 419 (M^{+} + H, 38), 249 (20), 249 (19).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-2- feniletilaminopirrolidina
El éster inicial 46a (490 mg, 1 mmol) es convertido en el compuesto del título tal como se describe para compuesto 45b y purificado sobre sílice flash con EtOAc:MeOH (4:1) proporcionando un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 420,4 (M^{+} + H, 100).
\newpage
Ejemplo 47 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N,N- ^{n}buti,^{n}hexilaminopirrolidina
La amina inicial 45a (100 mg, 0,251 mmoles) ha sido convertida en 93 mg (82%) del compuesto del título tal como se describe para el compuesto 44a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 470 (M^{+} + H, 10), 299 (20), 242 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- N,N-^{n}butil, ^{n}hexil-aminopirrolidina
El éster inicial 47a (80,5 mg, 0,172 mmoles) fue convertido en 56 mg (69%) del compuesto del título tal como se describe para el compuesto 44b. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 469 (M^{+} + H, 42), 299 (100), 242 (28), 172 (46).
Ejemplo 48 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-metansulfonil- aminopirrolidina
La amina primaria 42b (502 mg, 1,60 mmoles) es tomada en 5 mL de cloruro de metileno y 0,5 mL de trietilamina y es tratada con cloruro de metansulfonilo (200 \muL, 2,58 mmoles) mediante jeringa. La mezcla es agitada durante 2 horas y a continuación dividida entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica fue lavada con samuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada para facilitar 684 mg de material crudo cromatografiado sobre sílice flash con hexano: EtOAc (2:1 a 1:1) proporcionando un material disulfonilado 51a y el material monosulfonilado 47a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 410 (M^{+} + NH_{4}, 15), 393 (M^{+} + H, 10), 203 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)- metansulfonilaminopirrolidina
El éster inicial 48a (354 mg, 0,903 mmoles) es convertido en el compuesto del título y es cromatografiado tal como se describe para el compuesto 45b. A continuación es recristalizado a partir de acetonitrilo/agua proporcionando cristales de color amarillo pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 394 (M^{+} + H, 60), 411 (M^{+} + NH_{4}, 100).
Ejemplo 49 a. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- metansulfonil-aminopirrolidina
La amina primaria 43c (21,3 g, 60 mmoles) es tomada en 120 mL de cloruro de metileno y 36 mL de trietil amina y tratada gota a gota con cloruro de metansulfonilo (5,1 mL, 66 mmoles) a 0ºC. La mezcla se deja pasar a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se adsorbe sobre sílice, se evapora hasta estado seco, y se eluye a través de una columna de sílice flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:1) consiguiendo el compuesto del título. ESI MS:m/z (intensidad relativa) 452 (M^{+} + NH_{3},12), 435 (M^{+} + H, 9), 223 (100).
b. (1N)-4-^{n}Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido- (4S)-metano-sulfonilaminopirrolidina
El éster inicial 49a (21,4 g, 49,2 mmoles) es tomado en 60 mL de metanol: THF (1:1), tratado con NH_{2}OK (59 mL, 1,25 M en Metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durane la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (45 mL) a la mezcla y el disolvente se elimina en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1), y a continuación EtOAc: metanol (9:1) consiguiendo un sólido esponjoso de color blanco. Este material fue calentado a 60ºC durante 48 horas y una impureza sólida de color blanco sublimó dejando un material en polvo de color amarillo pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 453,08 (M^{+} + NH_{3}, 50), 436,05 (M^{+} + H, 100).
Ejemplo 50 a. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-[(1N)-metil- 3-imidazolil]-sulfonilamino-pirrolidina
La amina primaria 43c (232 mg, 0,906 mmoles) es tomada en 3 mL de cloruro de metileno y 0,5 mL de trietil amina y es tratada con 1N-metil-3-imidazoilsulfonil cloruro (280 mg, 1,55 mmoles) en reposo. La mezcla es agitada durante 16 horas y a continuación adsorbida sobre sílice, evaporada hasta estado seco, y eluida a través de una columna de sílice flash con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) consiguiendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente que contenía \sim20 moles por cien del cloruro de sulfonilo inicial. Este material fue utilizado sin otra purificación. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 501 (M^{+} + H, 70), 357 (45), 289 (82), 162 (100).
b. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- [(1N)-metil-3-imidazolil]-sulfonilamino-pirrolidina
El éster inicial 50a (236 mg, 0,471 mmoles) es convertido en el compuesto del título y cromatografiado tal como se describe para el compuesto 45b consiguiendo 262 mg de un aceite de color amarillo que fue purificado adicionalmente mediante HPLC de fase inversa consiguiendo un sólido puro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 502,2 (M^{+} + H).
Ejemplo 51 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(3-piridil)- metilaminopirrolidina
La amina primaria 42b (810 mg, 2,6 mmoles) es N-alquilada con 3-piridincarboxaldehído (270 \muL, 2,86 mmoles) tal como se ha descrito para el compuesto 44a consiguiendo la amina deseada en forma de un producto gomoso transparente que es purificado sobre gel de sílice flash con EtOAc: MeOH (1:0 a 9:1) proporcionando un sólido de color blanco. Cl MS: m/z (intensidad relativa) 406 (M^{+} + H, 100), 236 (45), 234 (48).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N,N-(3- piridilmetil)-(metansulfonil)-aminopirrolidina
La amina secundaria 51a (7,80 mg, 19,3 mmoles) es tomada en 85 mL de cloruro de metileno y 11 mL de trietil amina con una cantidad catalítica de 2,5-dimetilamino-piridina, siendo tratada con cloruro de metansulfonilo (4,5 mL, 57,8 mmoles) en reposo (rt). La mezcla es sometida a agitación durante 16 horas y a continuación adsorbida sobre sílice, evaporada hasta estado seco, y eluida a través de una columna de sílice flash con EtOAc: MeOH (0:1 a 9:1), consiguiendo el compuesto del título en forma de sólido esponjoso de color amarillo. Cl MS: m/z (intensidad relativa) 484 (M^{+} + H, 30), 406 (10), 314 (40), 234 (90), 187 (42), 102 (100).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- N,N-(3-piridilmetil)-(metansulfonil)-aminopirrolidina
El éster inicial 51b (6,33 g, 13,1 mmoles) es convertido en el correspondiente ácido hidroxámico tal como se describe para el compuesto 45b y es eluido a través de sílice flash con EtOAc: MeOH (1:0 a 4:1) proporcionando el compuesto del título en forma de polvo blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 484,9 (M^{+} + H, 100), 506,9 (M^{+} + NH_{3}, 10).
Ejemplo 52 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi(4S)-bis-(N- metansulfonil)-aminopirrolidina
El compuesto del título es aislado a partir de una mezcla cruda de 48a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 488,3 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 15), 471,3 (M^{+} + H, 10).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- bis-(N-metansulfonil)-amino-pirrolidina
El éster inicial 52a (94 mg, 0,20 mmoles) es convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se describe para el compuesto 48b, siendo eluido a través de sílice flash con EtOAc: MeOH (1:0 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 489,3 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 55), 472,3 (M^{+} + H, 100).
Ejemplo 53 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(metano- sulfonil)-propilaminopirrolidina
La amina inicial 44a (783 mg, 2,20 mmoles) fue convertida en el compuesto del título tal como se describe para 48a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 452 (M + NH_{4}^{+}), 435 (M^{+} +, 75), 265 (100), 155 (75), 126 (40).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- N-(metansulfonil)-propil-aminopirrolidina
El éster inicial 53a (614 mg, 1,41 mmoles) fue convertido en el título tal como se ha descrito en 48b. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 452,9 (M + NH_{4}^{+}, 100), 435,8 (M^{+} + H, 55).
Ejemplo 54 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-4-metoxifenil- sulfonilaminopirrolidina
La amina primaria 42b (400 mg, 1,27 mmoles) es convertida en el compuesto del título con cloruro de p-metoxibencensulfonilo (316 mg, 1,53 mmoles) tal como se ha descrito para el compuesto 48a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 502 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 12), 485 (M^{+} + H, 10), 315 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-4- metoxifenilsulfonilamino-pirrolidina
El éster inicial 54a (480 mg, 0,99 mmoles) es convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se describe para el compuesto 48b, y se eluye a través de sílice flash con EtOAc: MeOH : HCO_{2}H (1:0:0 a 4:1:0,1) para conseguir el compuesto del título en forma de sólido de color blanco que fue recristalizado a partir de acetonitrilo: agua consiguiendo cristales de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 486 (M^{+} + H, 100), 503 (M^{+} + NH_{4}, 30).
Ejemplo 55 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(1-oxihexil)- aminopirrolidina
La amina primaria 42b (500 mg, 1,59 mmoles) es convertida en el compuesto del título con cloruro de hexanoilo (268 \muL, 1,91 mmoles) tal como se describe para el compuesto 48a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 413,2 (M^{+} + H, 70), 430,2 (M^{+} + NH_{4}, 100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(1- oxihexil)-aminopirrolidina
El éster inicial 55a (560 mg, 1,35 mmoles) es convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se ha descrito para el compuesto 48b siendo eluido a través de sílice flash con EtOAc: MeOH : HCO_{2}H (1:0:0 a 4:1:0,1) para conseguir el compuesto del título en forma de un líquido viscoso de color naranja pálido, que no se solidifica. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 431,4 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 25), 414,4 (M^{+} + H, 35), 102 (100).
Ejemplo 56 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-p-bifenilil- aminopirrolidina
La amina primaria 42b (1,00 g, 3,19 mmoles) es convertida en el compuesto del título con cloruro de 4-bifenilo (761 mg, 3,51 mmoles) tal como se describe para el compuesto 48a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 4,95 (M^{+} + H, 30), 325 (100), 198 (55), 155 (27).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)-p- bifenililaminopirrolidina
El éster inicial 56a (200 mg, 0,404 mmoles) es convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se describe para el compuesto 48b, y es eluido a través de sílice flash con EtOAc: MeOH : (1:0:0 a 9:1) proporcionando 129 mg (65%) del compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 496,0 (M^{+} + H, 100), 513,0 (M + NH_{4}^{+}, 60), 517,8 (M^{+} + Na, 15).
Ejemplo 57 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- metilcarboxamilaminopirrolidina
La amina primaria 42b (470 mg, 1,49 mmoles) es tomada en 4 mL de dioxano con 1 mL de trietil amina y una cantidad catalítica de DMAP, y a continuación es tratada con metil isocianato (106 \muL, 1,80 mmoles) y agitada durante 16 horas en reposo. La mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y 1N HCl, y la capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo es cromatografiado a continuación sobre sílice flash con hexano: EtOAc (1:2 a 0:1) proporcionando un sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 389 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 5), 372 (M^{+} + H, 25), 202 (100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)-metil- carboxamilaminopirrolidina
El éster incial 57a (351 mg, 0,95 mmoles) es convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se ha descrito para el compuesto 48b, y es eluido a través de sílice flash con EtOAc: MeOH (8:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco que fue recristalizado a partir de acetonitrilo: agua proporcionando cristales de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 411,0 (M^{+} + K, 30), 373,1 (M^{+} + H, 100), 316 (32).
Ejemplo 58 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(1-oxo-2R- benciloxi-propil)-aminopirrolidina
La amina inicial 42b (465 mg, 1,48 mmoles), y el ácido L-o-benciláctico (319 mg, 1,78 mmoles) es tomado en 4 mL de DMF en presencia de 1,5 mL de N-metilmorfolina, EDAC (568 mg, 2,96 mmoles) y HOBT (599 mg, 4,44 mmoles). La mezcla resultante es agitada en reposo durante 16 horas, y a continuación es dividida entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica es lavada a continuación una vez con NaHCO_{3}, una vez con salmuera, es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo es cromatografiado a continuación con hexano: EtOAc (2:1 a 1:3) proporcionando el compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 477,2 (M^{+} + H, 100), 494,2 (M^{+} + NH_{3}, 10).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- N-(1-oxo-2R-benciloxipropil)-aminopirrolidina
El metiléster inicial 58b (480 mg, 1,01 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,5 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación, es diluida con EtOAc: MeOH (1:0 \diameter 4:1) proporcionando 338 mg (70%) de un sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 478,3 (M^{+} + H, 100), 500,2 (M^{+} + Na, 12).
Ejemplo 59 a. Ácido 2R-benciloxi-3-fenilpropionico
Hidruro sódico (2,9 g, 120 mmoles) es lavado 2 veces con hexano y cubierto con 50 mL de DMF. El ácido L-3-feniláctico inicial (5 g, 30,1 mmoles) es añadido a continuación en porciones y, después de cesar el burbujeo, la mezcla es calentada a 55ºC durante 1 hora. La mezcla es enfriada a continuación a 0ºC y se añade gota a gota burmuro de bencilo (4,3 mL, 36,1 mmoles). La mezcla es calentada a 60ºC durante 3 horas y a continuación es dividida entre hexano: EtOAc (1:1) y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo es cromatografiado sobre sílice flash con hexano: EtOAc (9:1 a 0:1) consiguiendo un aceite incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 274,3 (M^{+} + NH_{3}, 100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(1-oxo-2R- henciloxi-3-fenilpropil)-aminopirrolidina
La amina inicial 44a (800 mg, 2,55 mmoles), y el ácido bencil láctico inicial 59a (784 mg, 3,06 mmoles) es tomado en 5 mL de DMF en presencia de 1 mL de N-metilmorfolina, EDAC (979 mg, 5,10 mmoles) y HOBT (1,03 mg, 7,65 mmoles). La mezcla resultante es agitada en reposo durante 16 horas y a continuación dividida entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica es lavada a continuación una vez con NaHCO_{3} diluído, una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo es cromatografiado a continuación con hexano: EtOAc (8:1 a 1:1) para conseguir el compuesto del título.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 553,2 (M^{+} + H, 100), 570,3 (M^{+} + NH_{3}, 18).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- N-(1-oxo-2R-benciloxi-3-fenilpropil)-aminopirro-lidina
El metiléster inicial 59b (700 mg, 1,27 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,5 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash y a continuación es eluído con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1) consiguiendo un sólido esponjoso de color blanco.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 553,3 (M^{+} + H, 100), 576,3 (M^{+} + Na, 23).
Ejemplo 60 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(1-oxo-2R- benciloxi-propil)-propil-aminopirrolidina
La amina inicial 44a (636 mg, 1,79 mmoles), y el ácido L-o-beciláctico inicial (390 mg, 2,15 mmoles) son tomados en 5 mL de DMF en presencia de 1 mL de N- metilmorfolina, EDAC (687 mg, 3,58 mmoles) y HOBT (762 mg, 5,37 mmoles). La mezcla resultante es agitada en reposo durante 16 horas y a continuación es dividida entre un 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica es lavada a continuación una vez con NaHCO_{3} diluído, una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo es cromatografiado a continuación con hexano: EtOAc (8:1 a 1:1) consiguiendo el compuesto del título.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 595,2 (M^{+} + H, 100).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(1-oxo-2R- hidroxi-propil)-propil-aminopirrolidina
El éter inicial 60a (700 mg, 1,35 mmoles) es tomado en 25 mL de metanol con Pd-C a 10% catalítico y H_{2}SO_{4}, y es hidrogenado durante 3 horas a 54 psi en un aparato Parr. El material es filtrado a continuación a través de una esterilla de celite, evaporado hasta estado seco y cromatografiado sobre sílice flash consiguiendo un producto gomoso transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 429,3 (M^{+} + H, 100), 446,3 (M^{+} + NH_{3}, 12).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(1-oxo-2R- hidroxipropil)-propil-aminopirrolidina
El metiléster inicial 60b (331 mg, 0,771 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,23 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es diluída con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1) consiguiendo un sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 519,3 (M^{+} + H, 100), 536,3 (M^{+} + NH_{3}, 60).
\newpage
Ejemplo 61 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- N,N - (1-oxo-2R-benciloxi-3-fenilpropil)-propil-aminopirrolidina
El ácido 59a (530 mg, 1,68 mmoles) fue tomado en 15 mL de CH_{2}Cl_{2} y tratado con cloruro de oxalilo (293 \muL, 3,37 mmoles). Una gota a efectos catalíticos de DMF fue añadida, y la mezcla fue agitada durante un tiempo total de 3,5 horas y evaporada a estado seco. El residuo fue tomado en 15 mL de CH_{2}Cl_{2} y añadido a una solución de la amina inicial 44a (449 mL, 1,26 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} y 2 mL de trietil amina. La solución resultante fue agitada durante 16 horas y a continuación dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica fue lavada una vez con 1N HCl, dos veces con NaHCO_{3}, una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada consiguiendo 740 mg de un producto gomoso en crudo. Éste es cromatografiado a continuación sobre sílice flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:2) consiguiendo un producto gomoso de color amarillo pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 595,2 (M^{+} + H, 100)
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-N-(1-oxo-2R- hidroxi-3-fenilpropil)-propilaminopirrolidina
El éter inicial 61a (480 mg, 0,807 mmoles) es tomado en 20 mL de metanol con Pd-C al 10% con efecto catalítico y H_{2}SO_{4}, y es hidrogenado durante 16 horas a 50 psi en un aparato Parr. El material es filtrado a continuación a través de una esterilla de celite, es evaporado hasta estado seco y cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc consiguiendo un producto gomoso transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 505,3 (M^{+} + H, 100), 522,3 (M^{+} + NH_{3}, 15).
c. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- N-(1-oxo-2R-hidroxi-3- fenilpropil)-propil-aminopi-rrolidina
El metiléster inicial 61b (307 mg, 0,608 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,23 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con hexano:EtOAc (1:1 \diameter 0:1) consiguiendo un sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 506,3 (M^{+} + H, 100), 526,3 (M^{+} + Na, 12).
Ejemplos 62-63
En los siguientes ejemplos W y Z son hidrógeno, Y es OH, n es 1, Ar es fenilo substituido o no substituido, y X y Q se refieren a substituyentes en el anillo fenílico:
7
Ejemplo X Y
62 OMe CH_{2}
63 OnBu CH_{2}
64 OMe O
65 OnBu O
66 OMe SO_{2}
67 OnBu SO_{2}
Ejemplo 62 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1-piperidil- pirrolidina
La amina inicial 42b (1,00 g, 3,19 mmoles) es disuelta en 10 mL de metanol y agitada durante 16 horas en presencia de dialdehído glutónico (961 mg, 50% en peso en agua, 4,8 mmoles), cianoborohidruro sódico (503 mg, 8 mmoles), acetato sódico (lg) y 1 mL de ácido acético. La mezcla es evaporada hasta estado seco y a continuación dividida entre NaHCO_{3} eluído y EtOAc, y la capa orgánica es lavada 2 veces con NaHCO_{3}, 1 vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, consiguiendo un producto vítreo incoloro, transparente que es cromatografiado sobre sílice flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:1) consiguiendo el producto deseado en forma de producto vítreo transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 383 (M^{+} + H, 100), 211 (38).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1- piperidil-pirrolidina
El metiléster inicial 62a (1,00 g, 2,62 mmoles) es tomado en 3 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (4 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, pág. 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (4 mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice en flash que a continuación es eluída con EtOAc:MeOH (1:0 \diameter 4:1) consiguiendo un sólido de color naranja pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 384 (M^{+} + H, 100), 406 (M^{+} + Na, 82), 422 (M^{+} + K, 65).
Ejemplo 63 a. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1-piperidil- pirrolidina
La amina inicial 43c (1,06 g, 1,88 mmoles) es tomada en 10 mL de DMF y 1,5 mL de NEt_{3} y tratada con 2 mL de 2-bromoetil éter. La mezcla resultante es calentada a continuación a 60ºC durante 16 horas y dividida entre Na_{2}CO_{3} eluído y EtOAc. La capa orgánica es secada a continuación sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo fue cromatografiado sobre sílice flash con Hexano:EtoAc (1:1 a 0:1) consiguiendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 425 (M^{+} +H).
b. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1- piperidil-pirrolidina
El metiléster inicial 63a (851 mg, 2,01 mmoles) es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,381 mL, 0,86 M, en metanol solución preparada tal como se describe en Fieserand Fieser, Vol 1, pág. 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente, se añadió sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente se eliminó en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con EtOAc:MeOH (1:0 \diameter 9:1) proporcionando 543 mg (64%) de un sólido de color naranja pálido. Éste fue recristalizado a partir de hexano:EtOAc proporcionando un sólido de color naranja pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 426,1 (M^{+} + H).
Ejemplo 64 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- morfolinopirrolidina
La amina inicial 42b (590 mg, 1,88 mmoles) es tomada en 4 mL de DMF y 1 mL de NEt_{3} y tratada con 1 mL de 2-bromoetil éter. La mezcla resultante es calentada a continuación a 60ºC durante 3 horas y dividida entre NaCO_{3} eluído y EtOAc. La capa orgánica es secada a continuación sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo fue cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc:MeOH (9:1) consiguiendo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 385,1 (M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- morfolino-pirrolidina
El metiléster inicial 64a (310 mg, 0,86 mmoles) es tratado con NH_{2}OK (2 mL, 1,25 M en metanol) en 4 mL de metanol tal como se describe para 63b consiguiendo un material que es transformado en vacío en un sólido de color blanco y no recristalizado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 386,1 (M^{+} + H, 100), 565,1 (12), 424,0 (15), 408,1 (M + NH_{4}^{+}, 7), 218,1 (20), 202,1 (13).
Ejemplo 65 a. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)- morfolinopirrolidina
La amina inicial 43c (7,2 g, 20,2 mmoles) fue tomada en 50 mL de DMF y 15 mL de Et_{3}N con 2-bromoetil éter y convertida en el compuesto del título tal como se describe para el compuesto 63a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 427,18 (M^{+} + H).
b. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- morfolino-pirrolidina
El metiléster inicial 65a (6,5 g, 15,2 mmoles) es tratado con NH_{2}OK (24 mL, 1,25 M en metanol) en 20 mL de metanol tal como se describe para el compuesto 63b proporcionando un material que es transformado en vacío en un sólido de color blanco y no es recristalizado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 428,08 (M^{+} + H, 100), 450,07 (M^{+} + Na, 8), 465,99 (M^{+} + K, 15).
Ejemplo 66 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(4,4-dioxitio- morfolino)-pirrolidina
La amina inicial 42b (560 mg, 1,79 mmoles) fue tomada en 10 mL de DMF y 1 mL de N-metilmorfolina con di-2- bromoetilsulfona (500 mg, 1,79 mmoles) y convertida en el compuesto del título tal como se ha descrito para el compuesto 63a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 433,1 (M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4,4- dioxitiomorfolino)-pirrolidina
El metil éster inicial 66a (420 mg, 976 mmoles) fue convertido en el compuesto del título tal como se ha descrito para el compuesto 63b. Este material fue recristalizado a continuación a partir de EtOAC:metanol para proporcionar los cristales de la primera recogida y los de la segunda recogida. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 434,0 (M^{+} + H, 100), 456,0 (M^{+} + Na, 32).
Ejemplo 67 a. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-(4,4-dioxitio- morfolino)-pirrolidina
La amina inicial 43c (1,00 g, 2,81 mmoles) fue tomada en 5 mL de DMF y 2 mL de N-metilmorfolina con di-2- bromoetilsulfona (750 mg, 2,68 mmoles) y convertida al compuesto del título tal como se ha descrito para el compuesto 63a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 475,0 (M^{+} + H)
b. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- (4,4-dioxitiomorfolino)-pirrolidina
El metiléster inicial 67a (1,01 g, 2,83 mmoles) es tratado con NH_{2}OK (4 mL, 1,25 M en metanol) en 4 mL de metanol tal como se describe para el compuesto 63b para conseguir un material que es transformado en un sólido de color blanco en vacío y sin recristalizar. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 476,1 (M^{+} + H, 100), 498,1 (M^{+} + Na, 22).
14
Ejemplo X Q R P
68 OMe Me H H
69 OnBu Me H H
70 OMe CH_{2}CH=CH_{3} H H
71 OnBu H CH_{3} CH_{3}
72 OnBu H H CH_{3}
73 O(CH_{2})_{2}OMe CH_{3} H H
74 OPh CH_{3} H H
75 OCH(CH_{3})_{2} CH_{3} H H
Ejemplo 68 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1N-(3N- metilhidantoíl)-pirrolidina
Se añade dietilazodicarboxilato (1,8 mL, 11,42 mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 1a (3,0 g, 9,51 mmoles), trifenilfosfeno (3,74 g, 9,51 mmoles) y 1-metilhidantoína (1,3 g, 11,42 mmoles) en 30 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice flash con hexano y a continuación con hexano:EtOAc (1:1) proporcionando un material vítreo incoloro que es recristalizado a partir de metanol consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 412,1 (M^{+} + H, 100), 429,1 (M^{+} + NH_{3}, 45).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- 1N-(3N-metilhidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial 68a (500 mg, 1,22 mmoles) es tomado en 7 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (2,5 ml, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo (9:1) proporcionando un producto vítreo claro que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento suave en vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo un polvo blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 413,0 (M^{+} + H, 100), 430,0 (M^{+} + NH_{3}, 55).
Ejemplo 69 a. (1N)-4-n-Butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1-(3N-metil- hidantoíl)-pirrolidina
Se añade dietilazodicarboxilato (1,6 mL, 10,24 mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 29a (3,05 g, 8,53 mmoles) trifenilfosfino (3,36 g, 12,80 mmoles), y 1-metil-hidantoína (1,17 mg, 10,24 mmoles) en 60 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano seguido de hexano:EtOAc (1:1) y finalmente con EtOAc consiguiendo un producto gomoso incoloro. El producto fue recristalizado a partir de EtOAc-hexano dando lugar a un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 454,05 (M^{+} + H, 100), 471,05 (M^{+} + NH_{3}, 30).
b. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- 1N-(3N-metilhidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial 69a (500 mg, 1,22 mmoles) es tomado en 7 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (2,5 ml, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 ml) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo: metanol (9:1) consiguiendo un producto vítreo transparente que es transformado en un sólido esponjoso mediante calentamiento suave en vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol en frío consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 455,0 (M^{+} + H, 100), 472,0 (M^{+} + NH_{3}, 50).
Ejemplo 70 a. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1N-(3N- alilhidantoíl)-pirrolidina
Se añade dietilazodicarboxilato (1,1 mL, 6,98 mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 1a (2,08 g, 5,82 mmoles), trifenilfosfino (2,29 g, 8,73 mmoles) y 1-alilhidantoína (979 mg, 6,98 mmoles) en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (8:2) seguido de hexano:EtOAc (1:1) consiguiendo un producto gomoso incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 480,0 (M^{+} + H, 100), 497,0 (M^{+} + NH_{3}, 20).
b. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- 1N-(3N-alil-hidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial 70a (549 mg, 1,15 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (1,5 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo: metanol (8:2) para conseguir un producto vítreo transparente que es purificado consiguiendo un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol en frío consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 481,2 (M^{+} + H, 100), 498,2 (M^{+} + NH_{3}, 60).
Ejemplo 71 a. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1N-(4- dimetilhidantoíl)-pirrolidina
Se añadió dietilazodicarboxilato (0,530 mL, 3,36 mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 29a (1,00 g, 2,80 mmoles), trifenilfosfino (1,10 g, 4,20 mmoles) y 5,5- dimetilhidantoína (430 mg, 3,36 mmoles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (8:2) seguido de hexano: EtOAc (1:1) consiguiendo un producto gomoso incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 468,1 (M^{+} + H, 100), 485,1 (M^{+} + NH_{3}, 30).
b. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- 1N-(4-dimetilhidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial 71a (754 mg, 1,61 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (2,0 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es eluida con hexano:acetato de etilo (1:1) seguido de hexano: acetato de etilo (2:8) y finalmente con acetato de etilo:metanol (8:2) consiguiendo un producto vítreo transparente que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo el compuesto del título en forma de polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 469,0 (M^{+} + H, 100), 486,0 (M^{+} + NH_{3}, 10).
Ejemplo 72 a. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1N-(4S- metil-hidantoíl)-pirrolidina
Se añade dietilazodicarboxilato (0,530 mL, 3,36 mmoles) a una solución agitada de alcohol inicial 29a (1,00 g, 2,80 mmoles), trifenilfosfina (1,10 g, 4,20 mmoles) y (L)-5- metilhidantoína (383 mg, 3,36 mmoles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} con agitación durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (8:2) seguido de hexano:EtOAc (1:1) consiguiendo un producto gomoso incoloro. Éste se purifica nuevamente a continuación sobre una segunda columna eluyendo en primer lugar con hexano:EtAcO (1:1) seguido por EtOAc:hexano (8:2). Un análisis 1H NMR muestra una impureza mitsunobu (20%) restante después de las dos purificaciones de la columna y el material es llevado a la etapa siguiente sin purificación adicional. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 454,0 (M^{+} + H, 100), 471,0 (M^{+} + NH_{3}, 20).
b. (1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- 1N-(4S-metilhidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial 72a (497 mg, 1,10 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (1,5 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (9:1) para conseguir un producto vítreo transparente que es transformado en un sólido esponjoso mediante calentamiento ligero en vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 455,0 (M^{+} + H, 100), 472,0 (M^{+} + NH_{3}, 30).
Ejemplo 73 a. (1N)-4-(2-metoxietoxi)-fenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1N- (3N-metilhidantoíl)-pirrolidina
Se añade dietilazodicarboxilato (0,546 mL, 3,47 mmoles) a una solución con agitación del alcohol inicial 34b (1,04 g, 2,89 mmoles), trifenilfosfina (1,14 g, 4,34 mmoles) y 1-metilhidantoína (396 mg, 3,47 mmoles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} agitando durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (1:1) seguido de hexano:EtOAc (2:8) para conseguir un producto gomoso incoloro.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 456,14 (M^{+} + H, 100), 473,15 (M^{+} + NH_{3}, 10).
b. (1N)-4-(2-metoxietoxi)-fenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido- (4S)-1N-(3N-metilhidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial 73a (725 mg, 1,59 mmoles) es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (2 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que es eluida a continuación con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (8:2) consiguiendo un producto vítreo y transparente que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo el compuesto del título en forma de un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 457,08 (M^{+} + H, 100), 474,09 (M^{+} + NH_{3}, 60).
Ejemplo 74 a. (1N)-4-fenoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-(4S)-1N-(3N- metilhidantoíl)-pirrolidina
Se añadió dietilazodicarboxilato (0,570 mL, 3,62 mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 35b (1,14 g, 3,02 mmoles), trifenilfosfina (1,19 g, 4,53 mmoles) y 1-metil-hidantoína (413 mg, 3,62 mmoles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano: EtOAc (8:2) seguido de hexano:EtOAc (1:1) con elución del producto con hexano:EtOAc (2:8) consiguiendo un producto gomoso incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 474,03 (M^{+} + H, 100), 491,03 (M^{+} + NH_{3}, 20).
b. (1N)-4-fenoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- 1N-(3N-metilhidantoíl)-pirrolidina
El metil éster inicial (1,50 g, 1,59 mmoles) es tomado en 10 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con NH_{2}OK (5 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es eluida con acetato de etilo:hexano (1:1), y a continuación acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (8:2) consiguiendo un producto vítreo y transparente que es transformado en un sólido esponjoso mediante calentamiento ligero en vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo el compuesto del título en forma de material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 475,09 (M^{+} + H, 100), 497,07 (M^{+} + NH_{3}, 60).
8
Ejemplo 75 a. (\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-5-pirrolidinona
El material inicial de 2-carboxi-\beta-lactama (10 g, 77,5 mmoles) se disuelve en 200 ml de metanol a 0ºC seguido de la adición de 0,76M de diazometano hasta que el color de la mezcla de reacción permanece amarillo. La reacción es agitada a continuación durante otros 30 minutos. Se evapora para eliminar el exceso de metanol y de diazometano. El rendimiento es cuantitativo y el producto es utilizado sin purificación adicional.
El metil éster anteriormente producido (11,08 g, 77,5 mmoles) es disuelto en 500 mL de THF seco a 0ºC seguido de adición de una parte de t-butóxido (9,15 g, 77,5 mmoles) y es agitado durante 1 hora. A continuación, se añade cloruro de 4-metoxibenceno sulfonilo (19,2 g, 93,0 mmoles) agitando durante una noche. La reacción es interrumpida mediante bicarbonato sódico hasta carácter básico y es sometida a extracción con éter 3 veces. La capa de éter es lavada con 1N HCl, bicarbonato sódico y cloruro amónico, secada sobre sulfato magnésico y evaporada. Se lleva a cabo cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente de acetato de etilo:hexano (1:1) para conseguir el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 314,0 (M^{+} + H, 100).
b. (\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carboxil-5-pirrolidinona
El metil éster sulfonado 75a (8,5 g, 27,12 mmoles) es disuelto en 60 mL de THF y metanol (3:1). Se añade a continuación hidróxido de litio (2,27 g, 94,9 mmoles) en THF y metanol (3:1). Se añade a la mezcla de reacción para mejorar la solubilidad una cantidad adicional de 10 ml de metanol. La reacción es agitada durante 3 horas. La reacción es interrumpida mediante agua y a continuación es evaporada para eliminar los disolventes orgánicos. La capa de agua es extraída una vez con éter. A continuación la capa de agua es acidificada a pH=2 y es extraída con acetato de etilo 3 veces y lavada con cloruro sódico y secada sobre sulfato magnésico. La solución es evaporada para conseguir el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 300,0 (M^{+} + H, 100).
c. (\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-O-bencil-N- hidroxicarboxamido-5-pirrolidinona
El ácido carboxílico 75b (1,0 g, 3,3 mmoles) es disuelto en 15 mL de DMF a 0ºC seguido de la adición de trietil amina (1,37 mL, 9,9 mmoles), 4-metilmorfolina N-óxido (1,08 g, 9,9 mmoles), 1-hidroxi- benzotriazol (1,33 g, 9,9 mmoles) y 1-etil-3(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,76 g, 4,01 mmoles). Se agita durante 30 minutos seguido de la adición de bencilamina (0,64 g, 4,01 mmoles). La mezcla de reacción es agitada durante una noche. La reacción es interrumpida mediante bicarbonato sódico saturado y a continuación es extraída con acetato de etilo 3 veces, es lavada con 1N HCl y cloruro sódico, secada sobre sulfato magnésico y evaporada. Se realiza cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y cloruro de metileno (5:1) consiguiendo el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 404,0 (M^{+} + H, 100).
d. (\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamida-5- pirrolidinona
La lactama protegida por bencilo 75c (0,42 g, 1,04 mmoles) es disuelta en 20 mL de acetato de etilo seguido de adición de paladio sobre carbón activado (estado húmedo) (0,042 g, [10% en peso]). El recipiente de reacción es desgasificado del oxígeno y a continuación se pone a presión de un depósito de hidrógeno durante una noche. Después de desgasificar de hidrógeno el recipiente, el paladio es separado por filtrado a través de celite y el acetato de etilo es eliminado por rotovapor. El compuesto es recristalizado con acetato de etilo y hexano consiguiendo el compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 314,0 (M^{+} + H, 100).
9
Ejemplo 76 a. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-carbometoxi-4,4-ditioletil- pirrolidina
La cetona 25a (1,5 g, 4,79 mmol) es disuelta en 30 mL de diclorometano anhidro y a continuación se añade etanotiol (0,53 mL, 7,18 mmol) y eterato de trifluoruro de borano (0,24 mL, 1,91 mmol). La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción es interrumpida por la adición de hidróxido sódico 1N y a continuación es extraída 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas son lavadas con agua y con una solución saturada de cloruro amónico, secadas (MgSO_{4}), filtradas y concentradas a presión reducida para conseguir el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z 420 (M^{+} + H).
b. (1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-4,4- ditioletilpirrolidina
El tiocetal 76a (0,32 g, 0,89 mmol) es añadido a una solución 1,5M de hidróxido amina potásica (4,0 mL, preparada tal como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, pág. 478). La mezcla de reacción es agitada durante una noche y a continuación acidificada con 1N HCl. La mezcla resultante es extraída a continuación 3 veces con acetato de etilo, secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada a presión reducida. Se llevó a cabo cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc:hexano:ácido fórmico (1:1:0,1) como eluyente consiguiendo el compuesto del título. ESI MS: m/z 421 (M^{+} + H), 443 (M^{+} + Na).
Ejemplos 77-180
Los compuestos siguientes son realizados utilizando los métodos descritos y ejemplificados anteriormente. En estos Ejemplos R_{1} es HONH, Z y W son hidrógeno, Y y A substitución, con el tamaño del anillo que se describe en la tabla siguiente. Por lo tanto, un diagrama simplificado de la molécula es:
10
Y A n
Ejemplo 78 -OH 4-NO_{2}-CoH_{4}- 1
Ejemplo 79 -OH 4-i-BuO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 80 -OH 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 81 -OH 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 82 -OH 4-(4-Cl-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 83 -OH 4-(4-Br-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 84 -OH 4-(4-Me-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 85 -OH 4-(4-MeO-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 86 -OH 4-(4-CN-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 87 -OH 4-(4-Me_{2}N-C_{6}H_{4})0-C_{6}H_{4}- 1
(Continuación)
Y A n
Ejemplo 88 -01-1 4-EtO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 89 -OH 4-i-PrO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 90 -OH 4-n-PrO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 91 -OH 4-Br-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 92 -OH 4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 93 -OH 4-(4-F-C_{6}H_{5})-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 94 -OH 4-(4-Cl-C_{6}H_{5})-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 95 -OH 4-(4-Br-C_{6}H_{5})-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 96 -OH 4-(4-Me_{2}N-C_{6}H_{4})-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 97 -OH 4-(4-CN-C_{6}H_{4})-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 98 -OH 4-(4-MeO-C_{6}H_{4})- C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 99 -OH 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 100 -OH 4-(3-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 101 -OH 4-(2-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 102 -OH C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}- 1
Ejemplo 103 -OH C_{6}H_{5}CH_{2} 1
Ejemplo 104 -OH (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- 1
Ejemplo 105 -OH (2-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- 1
Ejemplo 106 -OH 4-(C_{6}H_{11})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 107 -OH 4-(C_{5}H_{11})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 108 -OH 4-(C_{6}H_{13})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 109 -OH 4-(CH_{3}OCH_{2}CH_{2})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 110 -OH 5-(2-plrldinil)-2-tienil- 1
Ejemplo 111 -OH 5-(3-isoxazolil)-2 tienil- 1
Ejemplo 112 -OH 5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-tienil- 1
Ejemplo 113 -OH 5-(3-(1-metil-5-(trifluorometil)pirazolil)- 1
2-tienil-
Ejemplo 114 -NHP(O)(CH_{3})C_{6}H_{5} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 115 -NHCOCH_{2}C_{6}H_{5} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 116 -NHCO(2-piridil) CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
(Continuación)
Y A n
Ejemplo 117 -NHCOCH_{2}NMe_{2} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 118 -NHCO-2-(1-metil)-imidacil CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 119 -NHSO_{2}CH_{3} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 120 -NHCOC_{6}H_{5} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 121 -NMe_{2} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 122 -N(CH_{2}CH_{3})_{2} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 123 -NMe_{2} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 124 -N(CH_{2}CH_{3})_{2} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 125 -N(CH_{2}CH_{3})SO_{2}CH_{3} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 126 -N(CH_{2}CH_{3})COCH_{3} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 127 -N(CH_{2}CH_{3})SO_{2}CH_{3} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 128 -N(CH_{2}CH_{3})COCH_{3} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 129 -N(CH_{3})CO(2-piridil) CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 130 -N(CH_{3})CO(4-piridil) CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 131 -N(CH_{3})COC_{6}H_{5} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 132 -N(CH_{3})CO-1N-metilpiperacina CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 133 -N(CH_{3})COH CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 134 -N(CH_{3})COCH_{2}OCH_{3} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 135 -N(CH_{3})COCH(CH_{3})_{2} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 136 -N(CH_{3})CO(furanil), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4} 1
Ejemplo 137 -N(CH_{3})CO(oxazolinil) CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 138 -N(CH_{3})COCH_{2}CN CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 139 -N(CH_{3})CO(CH_{2})N(CH_{3})_{2} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 140 -N(CH_{3})S0_{2}-3-(IN-metilimdacil) CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 141 -N(CH_{3})SO_{2}CH(CH_{3})_{2} CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 142 -CH_{2}NHSO_{2}CH_{3} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 143 -CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{5} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 144 -CH_{2}NHCOC_{6}H_{5} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 145 -CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{3} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 146 -CH_{2}N(CH_{3})COCH_{3} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 147 -CH_{2}N(CH_{3})SO_{2}C_{6}H_{5}OMe CH_{3}OC_{6}H_{4}- 1
(Continuación)
Y A n
Ejemplo 148 -CH_{2}N(CH_{2}C_{6}H_{5})SO_{2}CH_{3} - CH_{3}OC_{6}H_{4} 1
Ejemplo 149 -OH CH_{3}OC_{6}H_{4}- 2
Ejemplo 150 -S-C_{6}H_{5} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 2
Ejemplo 151 -(OMe)_{2} CH_{3}OC_{6}H_{4}- 2
Ejemplo 152 -OH BrC_{6}H_{4}- 2
Ejemplo 153 -3-metil-1-hidantoil- 4-EtO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 154 -3-metil-1-hidantoil- 4-i-PrO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 155 -3-metil-1-hidantoil- 5-(2-piridinil)-2-tienil- 1
Ejemplo 156 -3-metil-1-hidantoil- 4-Br-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 157 -3-metil-1-hidantoil- 2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 158 -3-metil-1-hidantoil- 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 159 -3-metil-1-hidantoil- 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 160 -3-metil-1-hidantoil- (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- 1
Ejemplo 161 -3-metil-1-hidantoil- 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 162 -1N-morfolino 4-EtO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 163 -1N-morfolino 4-i-PrO-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 164 -1N-morfolino 5-(2-piridinil-2-tienil- 1
Ejemplo 165 -1N-morfolino 4-Br-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 166 -1N-morfolino 2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 167 -1N-morfolino 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 168 -1N-morfólino 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 169 -1N-morfolino (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- 1
Ejemplo 170 -1N-morfólinó 4 (4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 171 -1N-valerolactamil- (4-C_{5}H_{4}N)OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 172 -1N valerolactamil- 4-n-BuOC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 173 -(OMe)_{2} CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 174 -(OMe)_{2} CH_{3}CN_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 175 -(OMe)_{2} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 176 -(OCH_{2}CH_{3})_{2} CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 177 -(OCH_{2}CH_{3})_{2} CH_{3}CN_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
(Continuación)
Y A n
Ejemplo 178 -(OCH_{2}CH_{3})_{2} 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 179 -(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}) CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 180 -(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}) CH_{3}CN_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- 1
Ejemplo 181 -(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}) 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- 1
Los Ejemplos 78-113 se preparan de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando el cloruro de sulfonilo apropiadamente funcionalizado. Los cloruros de sulfonilo que se utilizan para preparar los ejemplos anteriores son adquiridos de fuentes comercialeso preparados mediante métodos conocidos. Por ejemplo, el cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo utilizado para la preparación del Ejemplo 17, fue preparado tal como se describe por R. J. Cremlyn y otros en Aust. J. Chem., 1979, 32, 445.52.
Los Ejemplos 114-120 son preparados utilizando métodos descritos en los Ejemplos 42-61 utilizando los derivados apropiados de alquilo, acilo, sulfonilo, fosfinilo o isocianato.
Los Ejemplos 129-141 son preparados procediendo en primer lugar a la mono-metilación del derivado de la amina primaria apropiada tal como se ha descrito por S. Krishnamurthy y otros en Tetrahedron Lett. 1983, 23 (33), 3315, y añadiendo a continuación los derivados apropiados de alquilo, acilo, sulfonilo, fosfinilo o isocianato tal como se describe en los Ejemplos 42-61.
Los Ejemplos 142-148 son preparados a partir de adición de cianuro en el mesilato 15a seguido de reducción a la correspondiente amina libre y tratamiento con el derivado apropiado de alquilo, acilo, sulfonilo, o fosfinilo.
Los Ejemplos 149-152 son preparados por quetalización o reducción y/o substitución nucleofílica del ácido 4-cetopipecólico funcionalizado apropiadamente tal como se describe en J.-P. Obrecht y otros en Organic Synthesis 1992, 200.
Los Ejemplos 153-161 son preparados tal como se describe en el Ejemplo 68.
Los Ejemplos 162-170 son preparados tal como se describe en el Ejemplo 65.
Los Ejemplos 171-172 son preparados por acilación de una amina primaria de tipo 43c con cloruro de 5-bromovalerilo seguido de cierre del anillo producido por una base y formación de ácido hidroxámico.
Los Ejemplos 163-181 son preparados por métodos normales de quetalización de cetonas del tipo 25a.
Estos ejemplos proporcionan suficiente orientación al práctico en la materia para llevar a cabo la presente invención y no la limitan en modo alguno.
Ejemplos de composición y método de utilización
Los compuestos de la invención son útiles para preparar compuestos para el tratamiento de alimentos y similares. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, pero proporcionan orientación al práctico en la materia para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso la fórmula I de los compuestos puede ser substituida por el compuesto del ejemplo indicado a continuación con resultados similares.
Los métodos de utilización de los ejemplos no limitan la invención, pero proporcionan una orientación al técnico en la materia para utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. El práctico experto en la materia apreciará que los ejemplos proporcionan orientación y que se pueden variar según el estado y el paciente.
Ejemplo A
Composición de tabletas para administración oral, de acuerdo con la presente invención, con el siguiente contenido:
Componente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 9 15,0 mg
Lactosa 120,0 mg
Almidón de maíz 70,0 mg
Talco 4,0 mg
Estearato magnésico 1,0 mg
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula (I) se utilizaron resultados substancialmente similares).
Un sujeto humano hembra con un peso de 60 kg (132 lbs),afectado de artritis reumatoide, es tratada por un método según la invención. De manera específica, durante 2 años, se administra por vía oral a dicho sujeto un régimen de tres tabletas por día.
El final del período de tratamiento el paciente es examinado y se observa que la inflamación se ha reducido y se ha mejorado la movilidad sin dolores asociados.
Ejemplo B
Se prepara una cápsula para administración oral, según la presente invención, con el siguiente contenido:
Componente Cantidad (% peso/peso)
Compuesto del Ejemplo 3 15%
Polietilén glicol 85%
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares).
Un sujeto humano varón con peso de 90 kg (198 lbs), afectado de osteoartritis, es tratado por un método según la presente invención. De manera específica, durante 5 años, se administró diariamente a dicho sujeto una cápsula conteniendo 70 mg del compuesto del Ejemplo 3.
Al final del período de tratamiento, el paciente es examinado mediante ortoscopia, y observándose que no ha habido avance adicional de la erosión/fibrilación del cartílago articular.
Ejemplo C
Un compuesto basado en solución salina para administración local, según la presente invención, se prepara con la composición siguiente:
Componente Cantidad (% peso/peso)
Compuesto del Ejemplo 13 5%
Alcohol polivinílico 15%
Solución salina 80%
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares). Se aplica a un paciente con abrasión corneana profunda una gota en cada ojo dos veces al día. La curación se acelera, sin secuelas visuales.
\newpage
Ejemplo D
Se prepara una composición tópica para administración local, de acuerdo con la presente invención, comprendiendo:
Componente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 3 0,20
Cloruro de benzalconio 0,02
Timerosal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glicina 0,35
Aromáticos 0,075
Agua purificada q.s.
Total = 100,00
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares).
Se aplica a un paciente afectado de quemaduras de naturaleza química la composición a cada cambio de vendajes (b.i.d.). Las cicatrices disminuyen substancialmente.
Ejemplo E
Se prepara un compuesto aerosol para inhalación, según la presente invención, comprendiendo:
Componente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 2 5,0
Alcohol 33,0
Ácido ascórbico 0,1
Mentol 0,1
Sacarina sódica 0,2
Propulsor (F12, F114) q.s.
Total = 100,0
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares).
Un paciente de asma proyecta 0,01 mL mediante un dispositivo de bomba en la boca durante la inhalación. Los síntomas del asma disminuyen.
Ejemplo F
Se prepara una composición oftálmica tópica, según la presente invención, comprendiendo:
Componente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 5 0,10
Cloruro de benzalconio 0,01
EDTA 0,05
Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M) 0,50
Metabisulfito sódico 0,10
Cloruro sódico (0,9%) q.s.
Total = 100,0
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares).
\newpage
Un sujeto humano varón con un peso de 90 kg (198 lbs), afectado de ulceraciones en la córnea, es tratado con un método según la presente invención. De manera específica, se administra al ojo afectado de dicho sujeto 2 veces al día, una solución salina conteniendo 10 mg del compuesto del Ejemplo 5.
Ejemplo G
Se prepara un compuesto para administración parenteral que comprende:
Componente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 4 100 mg/ml portador
Portador:
tampón de citrato sódico con (porcentaje en
peso del portador): lecitina 0,48%
carboximetilcelulosa 0,53
povidona 0,50
metil parabén 0,11
propil parabén 0,011
Los ingredientes anteriores son mezclados, formando una suspensión. Aproximadamente 2,0 ml de la suspensión es administrada,mediante inyección, a un sujeto humano con tumor prematastático. El lugar de la inyección está yuxtapuesto al tumor. Esta dosificación se repite dos veces al día, aproximadamente durante 30 días. Después de 30 días, los síntomas de la enfermedad disminuyen, y la dosificación se reduce gradualmente para mantenimiento del paciente.
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente similares).
Ejemplo H
Se prepara un compuesto de enjuague bucal;
Componente %peso/volumen
Compuesto del Ejemplo 1 3,00
Alcohol SDA 40 8,00
Agente de sabor 0,08
Emulsionante 0,08
Fluoruro sódico 0,05
Glicerina 10,00
Edulcorante 0,02
Ácido benzoico 0,05
Hidróxido sódico 0,20
Colorante 0,04
Agua resto hasta 100%
Un paciente con enfermedad de las encías utiliza 1 ml del enjuague bucal tres veces al día para impedir degeneración oral adicional.
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente similares).
Ejemplo I
Se prepara un compuesto para pastillas;
Componente %peso/volumen
Compuesto del Ejemplo 3 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Almidón 13,60
Edulcorante 1,20
Agente de sabor 11,70
Colorante 0,10
Jarabe de maíz resto hasta 100%
Un paciente utiliza la pastilla para impedir el aflojamiento de un implante en el maxilar. (Otros compuestos con una estructura según la Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente similares).
Ejemplo J Compuesto para goma de mascar
Componente %peso/volumen
Compuesto del Ejemplo 1 0,03
Cristales de sorbitol 38,44
Base de goma Paloja-T* 20,00
Sorbitol (solución acuosa 70%) 22,00
Manitol 10,00
Glicerina 7,56
Agente de sabor 1,00
Un paciente masca esta goma para impedir aflojamiento de dentadura.
(Otros compuestos con una estructura según la Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente similares).
Ejemplo K
Componentes %peso/volumen
Compuesto del Ejemplo 25 4,0
Agua USP 50,656
Metilparabeno 0,05
propilparabeno 0,01
Goma Xantano 0,12
Goma agar 0,09
Carbonato cálcico 12,38
Agente antiesponjante 1,27
Sacarosa 15,0
Sorbitol 11,0
Glicerina 5,0
Alcohol bencílico 0,2
Ácido cítrico 0,15
Refrigerante 0,00888
Agente de sabor 0,0645
Colorante 0,0014
El compuesto es preparado mezclando en primer lugar 80 kg de glicerina y la totalidad del alcohol bencílico y calentando 65ºC, y luego añadiendo lentamente y mezclando conjuntamente metilparabeno, propilparabeno, agua, goma xantano, y goma agar. Se mezclan estos ingredientes durante unos 12 minutos con un mezclador en línea Silverson. A continuación se añade los siguientes ingredientes en el orden siguiente: glicerina restante, sorbitol, agente antiespumante C, carbonato cálcico, ácido cítrico, y sacarosa. Separadamente se combinan agentes de sabor y refrigerantes y a continuación se añade lentamente a los otros ingredientes. Se mezcla durante unos 40 minutos.
El paciente toma la formulación para impedir accesos de colitis.
Todas las referencias descritas se incorporan a la presente descripción a título de referencia.
Si bien se han descrito realizaciones específicas de la presente invención, será evidente para los técnicos en la materia que se pueden realizar diferentes cambios y modificaciones de la presente invención sin salir del espíritu y campo de la misma. Se desea cubrir en las reivindicaciones adjuntas todas las modificaciones que se encuentren dentro del ámbito de la invención.

Claims (10)

1. Compuesto que tiene la estructura según Fórmula (I):
11
en el que
A es fenilo o tienilo, substituido o no substituido;
Y es independientemente uno o varios de: hidroxi, SR_{1}, alcoxi, amino, en el que amino es de la fórmula NR_{3}R_{4}, en el que R_{3} y R_{4} son escogidos independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5}, PO (R_{6})_{2}; y
R_{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, con estas fracciones substituidas o no;
R_{2} es alquilo, arilo, etilarilo, con estas fracciones substituidas o no;
R_{5} es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino siendo estas fracciones substituidas o no;
R_{6} es alquilo, arilo, heteroalquilo cuyas fracciones son substituidas o no;
un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en el que:
los substituyentes se escogen entre C_{1}-C_{15} alquilo, C_{2}-C_{15} alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxi, alcoxiaceílo, tiol, arilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, heteroarilo, morfolinilo, piperadinilo y piperacinilo, imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos;
en el que:
las fracciones alquilo se escogen entre C_{1}-C_{15} alquilo;
las fracciones heteroalquilo se escogen entre las que tienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos;
las fracciones arilo se escogen entre fenilo, tolilo, xililo, cumenilo y naftilo;
las fracciones heteroarilo se escogen entre tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzo tiazolilo, benzofurilo, indolilo.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A es fenilo o fenilo substituido y la substitución tiene lugar con hidroxi, alcoxi, nitro o halo.
3. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y es independientemente uno o varios de hidroxi, alcoxi, amino, de manera que el amino es de fórmula NR_{3}R_{4}, en el que R_{3} y R_{4} son escogidos independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5}.
4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es independientemente uno o varios de hidroxi, amino, siendo amino de fórmula NR_{3}R_{4}, en la que R_{3} y R_{4} se escogen independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5}.
5. Compuesto escogido entre:
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2S)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2S)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-metoxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2-mercapto- benzotiazolil)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-(2-mercaptobenzo- tiazolil)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-[(1N)-metil-2- mercaptoimidacil]-pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-[(1N)-metil-2- mercaptoimidacil]-pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-fenoxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4-benciloxi)- fenoxipirrolidina;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-N- fenilamino)fenoxilpirrolidina;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-fenoxipirrolidina;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonamido-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- mercaptofenilpirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4-metoxifenil- tioloxi)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-metoxi- mercaptofenil)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(n-hexilamino)- pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)-tiopirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(3,4-Dimetoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina;
(1N)-(2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina;
(1N)-4-n-Butoxifenilsulfonamido-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)- hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-n-Butoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)- hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-n-Butoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2-mercapto- benzotiazolil)pirrolidina;
(1N)-(2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2-mercapto- benzotiazolil)-pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4-metoxifenil- tioloxi)pirrolidina;
(\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-5-pirrolidinona;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido-(4,4R)-hidroxi- etilpirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3- piridiloxi)pirrolidina;
(\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(3S)- fenilpirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4,4)-(R)-gem- hidroxifenilpirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-3,3-dimetil-(4R)- hidroxipirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-piridiloxi)- pirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-N,N-(3- piridilmetil)-(metansulfonil)-aminopirro-
lidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1-piperidil- pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1-piperidil- pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-morfolino- pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-morfolino- pirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4,4- dioxitiomorfolino-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4,4- dioxitiomorfolino-pirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N- metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N- metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N-alil- hidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(4- dimetilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(4S- metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-(2-metoxietoxi)-fenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N- metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-fenoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N- metilhidantoíl)-pirrolidina;
6. Compuesto que tiene la siguiente fórmula (II):
12
en la que:
- A es CH_{3}OC_{6}H_{4}-; e Y es seleccionado entre el grupo que comprende -CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, -CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{5}, -CH_{2}NHCOC_{6}H_{5}, -CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}N(CH_{3})COCH_{3}, -CH_{2}N(CH_{3})SO_{2}C_{6}H_{5}OMe, y -CH_{2}N (CH_{2}C_{6}H_{5})SO_{2}CH_{3}; o bien
- Y es -3-metil-1-hidantoílo-; y A se selecciona del grupo que comprende 4-EtO-C_{6}H_{4}-, 4-i-PrO-C_{6}H_{4}-, 5-(2-piridinil)-2-tienilo-, 4-Br-C_{6}H_{4}-, 2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}-, 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}-, (4- C_{5}H_{4}N) CH_{2}CH_{2}-, 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}-; o bien
- Y es -1N-morfolino; y A se selecciona entre el grupo que consiste en 4-EtO-C_{6}H_{4}-, 4-i-PrO-C_{6}H_{4}-, 5-(2-piridinil)-2-tienilo-, 4-Br-C_{6}H_{4}-, 2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}-, 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}-, 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}-, (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}-, 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}-; o bien
- Y es 1N-valerolactamilo; y A se selecciona entre el grupo que consiste en (4-C_{5}H_{4}N)OC_{6}H_{4}-, 4-n-BuOC_{6}H_{4}-.
7. Compuesto que tiene la siguiente fórmula (III):
13
en la que:
- Y es -OH y A se selecciona entre el grupo que comprende CH_{3}OC_{6}H_{4}-; y BrC_{6}H_{4}-
8. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para preparar un compuesto farmacéutico.
9. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o del compuesto farmacéutico de la reivindicación 8, para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad metaloproteasa no deseada en un mamífero.
10. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o del compuesto farmacéutico de la reivindicación 8, para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas o caquexia.
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