KR100323272B1 - 치환된 시클릭 아민 메탈로프로테아제 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용하고, 상기 엔자임의 과활성으로 특정지워지는 상태의 치료에 효과적인 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물, 약학 조성물 및, 상기 화합물들, 또는 이들을 함유한 약학 조성물을 사용한 메탈로프로테아제 활성으로 특정지워지는 질병의 치료 방법을 개시한다.
Description
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제 [MP] 는 구조 단백질을 분해한다. 이들 메탈로프로테아제는 종종 세포내 매트릭스에 작용하여 조직 분해 및 개조(remodeling)에 관여한다. 그러한 단백질을 메탈로프로테아제 또는 MP 로 칭한다. 서열 상동성에 따라 분류하면 상이한 여러 종류의 MP 가 존재한다. 공지된 MP 의 여러 종류 및 그의 예가 이전 기술 분야에 알려져 있다.
이들 MP 로는 매트릭스-메탈로프로테아제 [MMP], 아연 메탈로프로테아제, 다수의 막 결합 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소, 안지오텐신 전환 효소(ACE), 디스인테그린, 예컨대 ADAM(참고: 문헌 [Wolfsberg 등, 131,J. Cell Bio.275∼78, 1995년 10월]) 및 엔케팔리나제가 포함된다. MP 의 예로는 사람 피부 섬유아세포 콜라게나제, 사람 피부 섬유아세포 젤라티나제, 사람 담 콜라게나제, 아그레카나제 및 젤라티나제, 및 사람 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련 효소들은 다수 질병의 증상을 매개하는 데 중요한 것으로 생각된다.
MP 저해제의 강력한 치료 적용은 문헌에 논의되어 있다. 예를 들면, 하기 문헌 참조 : 미국 특허 제 5,506,242호(Ciba Geigy Corp.); 미국 특허 제 5,403,952호(Merck & Co.); PCT 공개 출원 WO 96/06074호(British Bio Tech Ltd.); PCT 공개 WO96/00214호(Ciba Geigy); WO 95/35275호(British Bio Tech Ltd.); WO 95/35276호(British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731호(Hoffman-LaRoche); WO 95/33709호(Hoffman-LaRoche); WO 95/32944호(British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989호(Merck); WO 95/29892호(DuPont Merck); WO 95/24921호(Inst. Opthamology); WO 95/23790호(SmithKline Beecham); WO 95/22966호(Sanofi Winthrop); WO 95/19965(Glycomed); WO 95/19956호(British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957호(British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961호(British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289호(Chiroscience Ltd.); WO 95/12603호(Syntex); WO 95/09633호(Florida State Univ.); WO 95/09620호(Florida State Univ.); WO 95/04033호(Celltech); WO 94/25434호(Celltech); WO 94/25435호(Celltech); WO 93/14112호(Merck); WO 94/0019호(Glaxo); WO 93/21942호(British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523호(Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990호(British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090호(Yamanouchi); 및 영국 특허 GB 2282598호(Merck) 및 GB 2268934호(British Bio Tech Ltd.); 공개 유럽 특허 출원 EP 95/684240호(Hoffman LaRoche); EP 574758호(Hoffman LaRoche); EP 575844호(Hoffman LaRoche); 공개 일본 출원 JP 08053403호(Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770호(Kanebo Ltd.); 및 문헌 [Bird 등,J.Med Chem, 제37권, pp. 158∼69(1994)]. MP 저해제의 강력한 치료 용도의 예로는 하기가 포함된다: 류마티스성 관절염(문헌 [Mullins, D.E. 등,Biochim. Biophys. Acta.(1983) 695:117∼214]); 골관절염(문헌 [Henderson, B. 등,Drugs of the Future(1990) 15:495∼508]); 종양 세포의 전이(상기 동일 문헌, [Broadhurst, M.J. 등, 유럽 특허 출원 제 276,436호(1987년 공개)], [Reich, R. 등, 48,Cancer Res., 3307∼3312(1998)]); 및 조직의 각종 궤양 또는 궤양성 상태. 예를 들면, 궤양성 상태는 알칼리 화상 또는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 아칸트아메바(Acanthamoeba), 단순 포진(Herpes simplex) 및 종두 바이러스(vaccinia virus) 에 의한 감염의 결과로서 각막에 생성될 수 있다.
원하지 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 상태의 다른 예로는 치근막염, 표피수포증, 열, 염증 및 공막염이 포함된다(참조: DeCicco 등, WO 95/29892호, 1995년 11월 9일자 공개).
다수의 질병 상태에 있어 이러한 메탈로프로테아제가 관여한다는 견지에서, 이들 효소에 대한 저해제를 제조하려는 시도가 있어왔다. 이러한 다수의 저해제가 문헌에 나타나있다. 예를 들면 하기와 같다: 미국 특허 제 5,183,900호(1993년 2월 2일자 발행, Galardy); 미국 특허 제 4,996,358호(1991년 2월 26일자 발행, Handa 등); 미국 특허 제 4,771,038호(1988년 9월 13일자 발행, Wolanin 등); 미국 특허 제 4,743,587호(1988년 5월 10일자 발행, Dickens 등); 유럽 특허 공개 제 575,844호(1993년 12월 29일자 공개, Broadhurst 등); 국제 특허 공개 제 WO93/09090호(1993년 5월 13일자 공개, Isomura 등); 세계 특허 공개 제 92/17460호(1992년 10월 15일자 공개, Markwell 등); 및 유럽 특허 공개 제 498,665호(1992년 8월 12일자 공개, Beckett 등).
각종 저해제가 제조되었지만, 상기 질병의 치료에 있어 유용한, 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제에 대한 요구는 여전히 계속되고 있다. 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병의 치료 방법으로서 이들 메탈로프로테아제를 저해하는 것이 유리할 것이다. 각종 저해제가 제조되었지만, 상기 질병의 치료에 있어 유용한, 강력한 메탈로프로테아제 저해제에 대한 요구는 여전히 계속되고 있다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 메탈로프로테아제의 강력한 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 저해제를 함유한 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 메탈로프로테아제의 저해제로서 유용하고, 이들 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 유효한 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다 :
[상기 식중,
Ar은 치환 또는 비치환 알킬, 헤테로알킬, 아릴 혹은 헤테로아릴이고;
R1은 OH, 알콕시, NHOR2(R2는 수소 혹은 알킬)이며;
W는 하나 이상의 수소, 저급 알킬 혹은 알킬렌 가교이고;
Y는 독립적으로 하나 이상의 히드록시, SR3, SOR4, SO2R5, 알콕시, 아미노기이고, 상기 아미노기는 NR6R7(R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, OR3, SO2R8, COR9, CSR10, PO(R11)2으로부터 선택된다); 및 R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고; R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴이며; R8는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고; R9는 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며; R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고; R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬이며;
Z는 수소, 히드록시, 알킬, 알킬렌 혹은 헤테로알킬렌이고;
n은 1 내지 3이다].
상기 구조는 또한 화학식 (I)의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 혹은 거울상 이성질체, 혹은 이들의 약학 허용 염, 혹은 생체내 분해 가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드를 포함한다.
이들 화합물은 하나 이상의 포유류 매트릭스 메탈로프로테아제를 저해하는 능력을 가진다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 함유한 약제 조성물 및, 메탈로프로테아제 활성을 특징으로하는 질병에 있어 이들 화합물 또는 이들을 함유한 약제 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 출원인들은 화학식 (I)의 화합물이 강력한 메탈로프로테아제 저해제라는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명의 화합물은 구조 단백질을 파괴하는 단백질 계열의 원하지 않는 활성을 특징으로 하는 증후 및 질병의 치료에 유용하다.
특히, 원하지 않는 부위(예컨대, 기관 또는 특정 종류의 세포) 에서 활성인 메탈로프로테아제는, 본 발명의 화합물을 그 부위에서 마커(marker) 에 대해 특이적인 표적 리간드, 예컨대, 마커의 항체 또는 분절(fragment) 또는 수용체 리간드와 접합시킴으로써 표적될 수 있다. 접합 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한, 이들 화합물의 특성을 이용한 여러 가지 다른 방법에 관한 것이다. 즉, 또 다른 측면에서, 본 발명은 고체 지지체에 접합된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 접합물은 목적하는 메탈로프로테아제의 정제를 위한 친화성 시약으로서 유용할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표지(label) 에 접합된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 메탈로프로테아제에 결합하므로, 표지는 생체내 또는 실험실내 세포 배양에서 비교적 높은 수준의 메탈로프로테아제의 존재를 검출하는 데에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에 특이적으로 면역활성인 항체를 제조하기 위한 면역법 프로토콜에서, 이들 화합물을 사용할 수 있도록 하는 담체에 화학식 (I)의 화합물을 접합시킬 수 있다. 전형적인 접합 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이들 항체는 저해제의 용량 모니터링 및 치료에 모두 유용하다.
본 발명은 메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 메탈로프로테아제 활성에 관련된 질병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포유류 메탈로프로테아제의 저해제이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학 허용 가능 염, 또는 그의 생체내 분해 가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드이다.
용어의 정의 및 용례:
하기는 본 명세서에서 사용되는 용어 정의의 목록이다.
'아실' 또는 '카르보닐' 은 카르복실산으로부터 히드록시를 제거하여 형성될 수 있는 라디칼이다(즉, R-C(=O)-). 바람직한 아실기로는 예컨대, 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐이 포함된다.
'아실옥시' 는 아실 치환체를 갖는 옥시 라디칼(즉, -O-아실); 예컨대, -O-C(=O)-알킬이다.
'알콕시아실' 은 알콕시 치환체(즉, -O-R) 를 갖는 아실 라디칼(-C(=O)-), 예컨대, -C(=O)-O-알킬이다. 이 라디칼은 에스테르로 칭해질 수 있다.
'아실아미노' 는 아실 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-아실); 예컨대, NH-C(=O)-알킬이다.
'알케닐' 은 탄소수 2∼15, 바람직하게는 2∼10, 더욱 바람직하게는 2∼8 의(지시된 곳은 제외함) 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬 라디칼이다. 알케닐 치환체는 하나 이상의 올레핀 이중 결합(예컨대, 비닐, 알릴 및 부테닐 포함) 을 갖는다.
'알키닐' 은 탄소수 2∼15, 바람직하게는 2∼10, 더욱 바람직하게는 2∼8 의(지시된 곳은 제외함) 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬 라디칼이다. 사슬은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다.
'알콕시' 는 탄화수소 사슬 치환체를 갖는 산소 라디칼이며, 이 때, 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐(즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐) 이다. 바람직한 알콕시기로는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 포함된다.
'알콕시알킬' 은 알콕시 부분으로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 부분이다(즉, -알킬-O-알킬). 이 때, 알킬은 탄소수가 1∼6(더욱 바람직하게는 1∼3) 이고, 알콕시는 탄소수가 1∼6(더욱 바람직하게는 1∼3) 인 것이 바람직하다.
'알킬' 은 탄소수 1∼15, 바람직하게는 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼4 인(지시된 곳은 제외) 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 사슬 라디칼이다. 바람직한 알킬기로는 예컨대, 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이포함된다.
알킬렌은 1가 라디칼보다는 2가 라디칼인, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. '헤테로 알킬렌' 은 마찬가지로, 그 사슬 내에 헤테로원자를 갖는(2가 라디칼) 알킬렌으로 정의된다. 따라서, '알킬렌 가교'는 (비시클릭 구조를 만들기 위한)상이한 두 개의 탄소에 결합하는 탄화수소 디라디칼이며, 바람직한 알킬렌 가교로는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이 있다.
'알킬아미노' 는 1 개(2차 아민) 또는 2 개(3차 아민) 의 알킬 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-알킬) 이다. 예를 들면, 메틸아미노(-NHCH3), 디메틸아미노(-N(CH3)2), 메틸에틸아미노(-N(CH3)CH2CH3) 이다.
'아미노아실' 은 아미노 치환체를 갖는 아실 라디칼(즉, -C(=O)-N); 예컨대, C(=O)-NH2이다. 아미노아실 부분의 아미노기는 치환되지 않을 수도 있고(즉, 1차 아민), 1 개(2차 아민) 또는 2 개(즉, 3차 아민) 의 알킬기로 치환될 수도 있다.
'아릴' 은 방향족 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴기로는 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 나프틸이 포함된다.
'아릴알킬' 은 아릴기로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬기로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 포함된다.
'아릴알킬아미노' 는 아릴알킬기로 치환된 아민 라디칼(예컨대, -NH-벤질)이다.
'아릴아미노' 는 아릴기로 치환된 아민 라디칼(즉, NH-아릴) 이다.
'아릴옥시' 는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아릴) 이다.
'카르보시클릭 고리' 는 치환 또는 비치환된, 포화, 불포화되거나, 방향족인 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭이거나 축합, 가교되거나 스피로 폴리시클릭 고리계이다. 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 일반적으로 원자수가 4∼9, 바람직하게는 4∼7 이다. 폴리시클릭 카르보시클릭 고리는 고리 원자수가 7∼17, 바람직하게는 7∼12 이다. 바람직한 폴리시클릭계는 5, 6 또는 7 원환으로 축합된 4, 5, 6 또는 7 원환을 포함한다.
'카르보고리-알킬' 은 카르보시클릭 고리로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼이다. 다른 설명이 없다면, 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다. 바람직한 카르보고리-알킬기로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 포함된다.
'카르보고리-헤테로알킬' 은 카르보시클릭 고리로 치환된, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 라디칼이다. 다른 설명이 없다면, 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다. 헤테로알킬은 바람직하게는, 2-옥사-프로필, 2-옥사-에틸, 2-티아-프로필 또는 2-티아-에틸이다.
'카르복시알킬' 은 카르복시(-C(=O)OH) 부분으로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼이다. 예를 들면, -CH2-C(=O)OH 이다.
'시클로알킬' 은 포화 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 시클로알킬기로는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실이 포함된다.
'시클로헤테로알킬' 은 포화 헤테로시클릭 고리이다. 바람직한 시클로헤테로알킬기로는 예를 들면, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐이 포함된다.
'축합 고리' 는 두 개의 고리 원자를 공유하도록 서로 겹쳐진 고리들이다. 주어진 고리는 하나 이상의 다른 고리로 축합될 수 있다. 축합 고리는 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로고리 라디칼 등일 수 있다.
'헤테로고리-알킬' 은 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬; 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로고리 알킬로는 바람직한 헤테로아릴이 부가된 C1∼C4알킬이 포함된다. 예를 들면, 피리딜 알킬 등이 더욱 바람직하다.
'헤테로고리-헤테로알킬' 은 헤테로시클릭 고리로 치환된, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는, 아릴 또는 시클로헤테로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다.
'헤테로원자' 는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 기는 상이한 헤테로원자를 가질 수 있다.
'헤테로알케닐' 은 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 3∼8 원의, 치환 또는 비치환된 불포화 사슬 라디칼이다. 사슬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다.
'헤테로알킬' 은 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 2∼8 원의 치환 또는 비치환된 포화 사슬 라디칼이다.
'헤테로시클릭 고리' 는 고리 내에 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된, 포화, 불포화되거나 방향족인 고리 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이거나 축합, 가교되거나 스피로 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리의 원자수는 3∼9, 바람직하게는 4∼7 이다. 폴리시클릭 고리의 원자수는 7∼17, 바람직하게는 7∼13 이다.
'헤테로아릴' 은 방향족 헤테로시클릭 고리, 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴기로는 예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 포함된다.
'할로', '할로겐' 또는 '할라이드' 는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 포함하며, 클로로 및 플루오로가 바람직하다.
또한, 본 명세서에 언급된 '저급' 탄화수소 부분(예컨대, '저급' 알킬) 은 탄소수가 1∼6, 바람직하게는 1∼4 인 탄화수소 사슬이다.
'약학 허용 가능 염' 은 임의의 산성기(예컨대, 카르복실) 에 형성된 양이온염, 또는 임의의 염기성기(예컨대, 아미노) 에 형성된 음이온염이다. 이러한 염의 다수가 하기 문헌에서와 같이 당해 기술 분야에 공지되어 있다 : 국제 특허 공개 공보 87/05297호(Johnston 등, 1987년 9월 11일자 공개)(참고로 삽입). 바람직한 양이온염으로는 알칼리금속염(예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 및 알칼리토금속염(예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염) 및 유기염이 포함된다. 바람직한 음이온염으로는 할라이드(예컨대, 클로라이드 염) 가 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 당업자는 당업계의 지식이 주어지면 어떤 수의 염도 제조할 수 있다. 또한, 당 업자는 용해도, 안정성 및 제조의 용이성 등의 이유로 하나 이상의 염을 선호한다는 것이 알려졌다. 이러한 염의 결정 및 최적화는 당업자의 경험의 권한에 속한다.
'생체내 분해 가능한 아미드'는 화합물의 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간 피실험자에 의해 생체 내에서 즉시 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제로 전환되는 메탈로프로테아제 억제제의 아미드이다.
'생체내 분해 가능한 히드록시 이미드' 는 화학식 (I)의 화합물의 메탈로프로테아제 저해 활성을 방해하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간 피실험자에 의해 생체내에서 즉시 전환되어 활성인 화학식 (I)의 화합물로 되는, 화학식 (I)의 화합물의 이미드이다.
'생체내 분해 가능한 에스테르' 는 화학식 (I)의 화합물의 메탈로프로테아제 저해 활성을 방해하지 않거나, 동물에 의해 즉시 전환되어 활성인 화학식 (I)의 화합물이 되는, 화학식 (I)의 화합물의 에스테르이다.
'용매화물' 은 용질(예컨대, 메탈로프로테아제 억제제) 및 용매(예컨대, 물) 의 조합에 의해 형성된 착물이다. 참조: 문헌 [J. Honig 등,The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650(1953)]. 본 발명에 따라 사용되는 약학 허용 가능 용매로는 메탈로프로테아제 억제제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 포함된다(예컨대, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 숙련된 당업자가 쉽게 결정할 수 있거나 공지된 다른 용매).
본 명세서에 언급된 '광학 이성질체', '입체 이성질체', '부분입체 이성질체' 는 통상적인 기술 분야에서의 의미를 갖는다(참조: 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제11판]).
화학식 (I) 의 화합물의 구체적인 보호형 및 다른 유도체에 대한 설명은 이에 제한하려는 의도는 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등도 숙련된 당업자의 능력내에서 적용된다.
상기에 정의되고 본 명세서에 사용된 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 이 때, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환체로는 참조한 하기 문헌에 나열된 것들이 포함된다 : 문헌 [C. Hansch 및 A. Leo,Substituent Constansts for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)]. 바람직한 치환체로는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예컨대, 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세틸(예컨대, 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬(예컨대, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 명세서에 사용된 '포유류 메탈로프로테아제' 는 본원의 '배경 기술'에 기술된 프로테아제를 지칭한다. 바람직한 '포유류 메탈로프로테아제'로는 동물에서 발견되는, 바람직하게는 포유류에서 발견되는 임의의 금속-함유(바람직하게는 아연-함유) 효소로서, 적당한 분석 조건하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉매할 수 있는 것을 포함한다. 적당한 분석 조건은 예를 들면 하기 문헌에서 찾을 수 있다 : 미국 특허 제 4,743,587호, 이는 문헌 [Cawston 등,Anal. Biochem.(1979) 99:340∼345] 의 방법을 참조하여, 문헌 [Weingarten, H 등,Biochem. Biophy. Res. Comm.(1984) 139:1184∼1187] 에 기재된 합성 기질을 사용함. 물론, 상기 구조 단배질의 분해를 분석하는 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 메탈로프로테아제 효소는 구조면에서 예를 들면, 사람 스트로멜리신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제와 유사한 아연 함유 프로테아제이다. 후보 화합물의 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 저해 능력은 물론, 상기 분석 방법으로 시험될 수 있다. 단리된 메탈로프로테아제 효소를 본 발명의 화합물의 저해 활성을 확인하는 데 사용할 수도 있고, 또는 조직을 분해할 수 있는 여러 효소를 함유한 조 추출물을 사용할 수도 있다.
화합물:
본 발명의 화합물은 발명의 요약에 설명되어 있으며, 더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함한다 :
[상기 식중,
Ar은 치환 또는 비치환 아릴 혹은 헤테로아릴이고;
R1은 OH, 알콕시, NHOR2(R2는 수소 혹은 알킬)이고;
W는 하나 이상의 수소, 저급 알킬이며;
Y는 독립적으로 하나 이상의 히드록시, SR3, SOR4, SO2R5, 알콕시, 아미노기이고, 상기 아미노기는 NR6R7(R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, OR3, SO2R8, COR9, CSR10, PO(R11)2로부터 선택된다)이고; R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이며; R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴이며; R8는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고; R9은 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며; R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고; R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬이며;
Z는 수소이고;
n은 1 내지 3이다].
본 발명의 분자에는 하나 이상의 W, Y 및 Z 부위가 존재할 수 있다. 바람직하게는, W, Y 및 Z로부터 선택된 수소가 아닌 5개 이하의 치환체가 존재한다.Y 및 Z 부위는 동일 탄소상에, 즉 서로에 대해 제미날 관계일 수 있다.
Z가 헤테로알킬렌인 경우, 헤테로원자는 모체 고리 구조에 인접한 것이 바람직하며, 헤테로알킬이 2 내지 4개 원소인 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 헤테로원자는 2가이다.
바람직한 Ar은 아릴 및 알킬 부위이다. Ar이 아릴인 경우, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 아릴을 포함하며, 바람직하게는 모노시클릭 아릴, 더욱 바람직하게는 페닐이다. Ar이 알킬인 경우, Ar은 바람직하게는 C1내지 C18알킬이며, 더욱 바람직하게는 C2내지 C8알킬 혹은 헤테로알킬이다. Ar은 치환 또는 비치환일 수 있다.
W는 바람직하게는 C1내지 C4알킬, 혹은 C1내지 C4알킬렌 가교이다. W가 알킬렌 가교인 경우, W는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 혹은 프로필렌이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌이다. W가 알킬인 경우, W는 바람직하게는 메틸 혹은 에틸이며, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
변수 'n' 은 질소 함유 고리의 크기를 변화시키며, 더욱 바람직한 고리의 크기는 5원 및 6원 고리이다.
화합물의 제조 :
화학식 (I)의 히드록삼 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조에 사용되는 출발 물질은 공지된 방법으로 제조하거나, 출발 물질로서 시판된다. 본 발명의 화합물의 제조의 일반식 및 대표예를 하기에 기술한다.
하기의 일반식에서, W 및 Z는 명확성을 위해 생략하였다. 당업자는, 유사한 방법, 또는 공지된 방법을 사용하여 Z가 첨가될 수 있음을 인식하게 될 것이다. W 역시 공지된 방법으로 첨가될 수 있다. Y가 고리 질소에 인접하지 않은 화합물에 있어서, 화합물의 제조를 위한 바람직한 방법은 :
[반응식 1]
[상기 식중, R은 유도 가능기이거나, 조절 가능하거나 치환 가능하고, 이러한 화합물은 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, R이 OH이고, n이 1인 경우, 히드록시프롤린 (A)는 그의 유사 설탐에스테르로 전환되고, 이어서 히드록실기가 조절되어 (B)를 제조하고, 이 단계 또는 이어지는 단계에서, Y 및 Z는 첨가되거나 변경되고, 이어서 염기성 조건하에 히드록실 아민으로 처리하여 (C)를 수득한다.
R'는 그것이 궁극적으로 본 발명의 화합물을 제공한다면 보호기, 유리 산, 또는 당업자가 선호하는 임의의 부위일 수 있다.
상기의 일반식의 지침을 사용하여, 유사한 방법으로 다양한 화합물을 제조할수 있다.
설탐에스테르의 형성 도중, 카르복실, 히드록실기등과 같은 임의의 반응성 관능기에 대해, 보호기를 사용하는 것이 바람직하다는 것을 인식하게 될 것이다. 이는 당업자의 일반적인 실행의 표준 실행이다.
상기 일반식에서, R이 알콕시 또는 알킬티오인 경우, 상응하는 히드록시 또는 티올 화합물은 표준 탈알킬화 방법을 사용하여 최종 화합물로부터 유도된다(Bhatt 등, 'Cleavage of Ethers',Synthesis, 1983, 249-281쪽).
이러한 단계는 목적 생성물의 수득율을 증가시키기 위하여 변화될 수 있다. 당업자는 반응물, 용매, 및 온도의 현명한 선택이 성공적인 합성에 있어 중요한 요소임을 인식할 것이다. 최적 조건 등의 결정은 일상적인 것이므로, 당업자는 상기 반응 도식의 지시를 사용하여 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 추가 지시 없이 유기 화합물의 기준 조작을 쉽게 수행할 수 있다는 것을 인식하게 된다; 즉, 당업자의 범주 및 실행 내에서 그러한 조작이 잘 수행된다는 것이다. 이는 카르보닐 화합물의 그에 상응하는 알코올로의 환원반응, 히드록실기의 산화반응 등, 아실화반응, 방향족 치환반응, 친전자성 및 친핵성 에테르화반응, 에스테르화반응 및 비누화 반응 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 조작의 예는 [March,Advanced Organic Chemistry(Wiley), Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry(Vol.2)와 같은 기본 문헌 및 당업자가 알고있는 다른 문헌에 논의되어 있다.
당업자는 분자상의 다른 잠재적인 관능기가 차단되거나 보호될 때 특정한 반응이 가장 잘 수행되어, 원하지 않는 어떤 부반응을 피하고/피하거나 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 종종 당업자는 그렇게 증가된 수율을 달성하거나 또는 원하지 않는 반응을 피하기 위해 보호기를 사용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 발견되고 또한 당업자의 범주내에서 잘 이루어진다. 많은 이들 조작의 예는 예를 들면 [T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthsis] 에서 찾을 수 있다. 물론 반응성 측쇄를 가진 출발물질로서 사용된 아미노산은 원하지 않는 부반응을 예방하기 위해 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 결과적으로, 하나는 또 다른 하나에 대해 예를 들면 키랄 출발물질, 촉매 또는 용매를 사용하여 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 한가지 광학 이성질체를 선택적으로 제조할 수도 있고, 또는 동시에 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두가지 광학 이성질체, 또는 두가지 입체 이성질체를 제조할 수도 있다(라세미 혼합물). 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수 있으므로, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물은 키랄염, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 한가지 광학 이성질체 또는 입체 이성질체는 서로에 대해 바람직한 특성을 가질 수 있다. 그리하여 본 발명을 설명하고 청구할 때, 하나의 라세미 혼합물을 설명하는 경우, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두가지 광학 이성질체, 또는 실제적으로는 그 밖의 다른 것이 없는 입체 이성질체도 또한 설명하고 청구하고자 한다.
사용 방법
메탈로프로테아제(MP) 는 세포외 단백질 및 당단백질을 함유하는 세포외 매트릭스를 파괴함으로써 부분적으로 인체 작용에서 발견되었다. 이러한 단백질 및 당단백질은 인체에서 크기, 형상, 구조 및 조직의 안정성을 유지하는데 있어 중요한 역할을 한다. 메탈로프로테아제의 저해제는 적어도 부분적으로는 그러한 단백질의 파괴로 인해 생기는 질환을 치료하는데 유용하다. MP 가 조직 개조와 직접적으로 관련된다는 것은 공지되어 있다. 이러한 활성의 결과로서 이들은 하기와 관련된 많은 장애에 대해 활성을 가진다고 알려졌다:
·관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 질환을 포함하는 조직의 분해; 인체내 조직의 이동 또는 전이:
·섬유증 질환, 상처, 양성 증식 등을 포함하는 조직의 개조.
본 발명의 화합물은 장애, 질환 및/또는 그러한 프로테아제군에 의한 원하지 않거나 상승된 활성을 특징으로 하는 원치 않는 상태를 치료한다. 예를 들어 이 화합물은 하기를 특징으로 하는 프로테아제를 저해하는데 사용될 수 있다:
·구조 단백질(즉, 조직의 안정성 및 구조를 유지하는 단백질) 을 파괴한다;
·사이토카인 상승 조절, 및/또는 사이토카인 프로세싱 및/또는 염증, 조직 붕괴 및 다른 질병과 관련된 것을 포함하는 세포간/세포내 신호전달을 방해한다 [Mohler KM, 등, Nature 370 (1994) 218∼220, Gearing AJH, 등, Nature 370 (1994) 555∼557, McGeehan GM, 등, Nature 370 (1994) 558∼561]; 및/또는
·예를 들어 정자 성숙, 난자 수정 등과 같은 작용을 치료할 대상에 있어 원하지 않은 작용을 촉진한다.
여기서 사용된 바와 같이, 'MP 관련 장애' 또는 'MP 관련 질환' 은 질환 또는 장애의 생물학적 징후; 장애를 가져오는 생물학적 캐스캐이드에 있어; 또는 장애의 증상으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성을 수반하는 것이다. 이러한 MP '관련성' 은 하기를 포함한다;
·그 활성이 유전적으로 상승되었건, 감염에 의해 상승되었건, 자가면역, 외상, 생물역학적 원인, 생활 양식 [예를 들면, 비만] 에 의해 상승되었건, 또는 몇 가지 다른 원인에 의해 상승되었건 간에, 장애 또는 생물학적 증후의 '원인' 으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성;
·질환 또는 장애의 관찰할 수 있는 증후의 부분으로서의 MP, 즉, 질환 또는 장애는 증가된 MP 의 활성으로 측정가능하고, 또는 임상적 관점에서 원하지 않거나 상승된 MP 수준은 질환을 나타낸다. MP 가 질환 또는 장애의 '보증' 일 필요는 없다;
·원하지 않거나 상승된 MP 활성은 질환 또는 장애를 일으키거나 그와 관련되는 생화학적 또는 세포적 캐스캐이드의 부분이다. 이러한 관점에서, MP 활성의 저해는 캐스캐이드를 저지하고, 그리하여 질환을 제어한다.
유리하게는, 많은 MP 가 인체 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다. 그러므로, 다양한 조직내에 발현된 MP 의 분포는 종종 그러한 조직에 특이적이다. 예를 들면, 관절내 조직의 파손과 관련된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 동일하지 않다. 그러므로, 활성 또는효능에 있어 필수적이지 않다 할지라도, 특정한 장애는 영향을 받은 조직 또는 신체의 국부에서 발견된 특이한 MP 에 작용하는 화합물로 바람직하게 치료된다. 예를 들면, 관절(연골세포) 에서 발견된 MP 에 대해 더 높은 친화도 및 저해도를 나타내는 화합물은 그곳에서 발견된 질환을 치료하는데 있어 덜 특이적인 다른 화합물보다 바람직하다.
또한, 특정 저해제는 특정 조직에 대해 다른 것들보다 더 생물학적 이용이 가능하고, 상기의 선택성을 가진 저해제를 선택하는 이러한 합리적인 선택은 장애, 질환 또는 원치 않는 상태에 대한 특별한 치료를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추 신경계로 침투하는 그들의 능력에 있어 다양하다. 그러므로 특히 중추 신경계 외부에서 발견된 MP 를 통해 중개되는 효과를 생성하기 위해 화합물을 선택할 수 있다.
특정 MP 에 대한 MP 억제제의 특이성을 결정하는 것은 그 분야의 당업자들에 달려있다. 적합한 측정 조건은 문헌에서 알 수 있다. 특히 스트로멜리신 및 콜라게나아제에 대한 측정이 공지되어 있다. 예를 들어, U.S.특허 제 4,743,587호는 [Cawston, 등.,Anal Biochem(1979) 99:340∼345] 의 방법을 참고로 한다. 측정에서 합성 물질을 사용하는 것은 [Weingarten, H., 등,Biochem Biophy Res Comm(1984) 139:1184∼1187] 에 의해 기술되었다. 물론, MP 에 의한 구조 단백질의 파손을 분석하는 어떠한 표준 방법도 사용될 수 있다. 물론, 메탈로프로테아제 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌에서 발견되는 측정, 또는 그의 변화로 테스트할 수 있다. 본 발명의 화합물의 저해 활성을 확인하는데 분리된 메탈로프로테아제 효소를 사용될 수 있고, 또는 조직을 파괴할 수 있는 효소의 부류를 함유하는 조 추출물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 MP 저해 효과의 결과로서, 본 발명의 화합물은 또한 그들의 메탈로프로테아제 활성에 의해 하기의 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 이들은 의학 또는 약리학 분야의 당업자가 원하는 임의의 방식으로 투여된다. 바람직한 투여 경로는 치료될 질환의 상태, 및 선택된 투약 형태에 좌우된다는 것은 당업자에게는 곧 명백하다. 전신성 투여의 바람직한 경로는 경구적 또는 비경구적 투여를 포함한다.
그러나, 당업자는 많은 질환에 있어 영향을 받은 국부에 MP 억제제를 직접 투여하는 것에 대한 이점을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들면, 외과적 외상(예를 들면, 혈관성형술) 에 의해 영향을 받은 국부, 상처 또는 화상에 의해 영향을 받은 국부(예를 들면, 피부에 국소적으로)와 같은, 질병 또는 질환의 국부에 직접 MP 억제제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
뼈의 개조는 MP 와 관련되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 인공 보철물이 느슨해지는 것을 방지하는데 유용하다. 기술면에 있어서 인공 보철물이 느슨해짐에 따라 고통스러워지고, 더 나아가서는 뼈의 손상을 일으킬 수 있으므로 교체가 요구된다는 것이 알려졌다. 그러한 인공 보철물의 교체 필요성은 예를 들면 골절 교체(예를 들면 엉덩이, 무릎 및 어깨 교체), 의치를 포함한 치아 보철, 턱뼈 및/또는 하악골에 고정된 브리지 및 인공 보철물에서의 교체 필요성을 포함한다.
MP 는 또한 심혈관계(예를 들면, 울혈성 심부전증) 의 개조에서도 활성을 가진다. 혈관성형술이 기대했던 오랜 기간의 부전율(시간에 걸친 재폐쇄) 보다 더 높은 부전율을 갖는 이유 중 하나는 신체에 의해 혈관의 기저막에 대한 '손상' 으로 인지될 수 있는 것에 대한 반응에서 MP 활성이 바람직하지 않거나 또는 상승되었기 때문이라는 것이 제안되었다. 그러므로, 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류와 같은 징후에 있어 MP 활성을 제어하는 것은 어떤 다른 치료의 장기적 성공을 증가시킬 수 있거나, 또는 그 자체의 치료가 될 수 있다.
피부 손질에 있어, MP 는 피부의 개조 또는 '교체(turnover)' 와 관련된다. 결과적으로, MP 의 제어는 주름 회복, 제어 및 예방 및 자외선으로 유도된 피부 손상의 회복을 포함하는(그러나, 이에 제한되지 않음) 피부 상태의 치료를 개선시킨다. 그러한 치료는 예방적 치료 또는 생리적인 징후가 명백해지기 전의 치료를 포함한다. 예를 들어, MP 는 자외선에 의한 손상을 방지하기 위해 노출전 치료로서 적용될 수 있고/있거나 노출후의 손상을 방지하거나 최소화하기 위해 노출중 또는 노출후에 적용될 수 있다. 또한, MP 는 메탈로프로테아제 활성을 포함하는, 비정상적인 교체에서 기인하는 비정상적인 조직에 관한 피부 장애 및 질환, 예를 들면, 수포성 표피박리증, 건선, 공피증 및 아토피성 피부염과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 상처 또는 예를 들어 화상에 뒤따르는 조직의 '수축' 을 포함하는 피부에 대한 '보통의' 손상의 결과를 치료하는 데에도 유용하다. MP 저해는 또한 상처 예방, 및 사지 재부착 및 치료저항성 수술(레이저 또는 절개에의한) 과 같은 그러한 적용을 포함하는 정상적인 조직 성장의 촉진을 위한 피부 관련 외과적 처치에도 유용하다.
또한, MP 는 뼈와 같은 다른 조직의 불규칙적인 개조를 수반하는 질환, 예를 들면 이경화증(otosclerosis) 및/또는 골다공증, 또는 특수 기관에 대해서는 간경변증 및 섬유성 폐질환과 같은 질환에 관련된다. 다발성 경화증과 같은 질환에서와 유사하게, MP 는 뇌혈관 장벽 및/또는 신경 조직의 미엘린 수초의 불규칙적인 모델링과 관련될 수 있다. 그러므로, MP 활성을 제어하는 것은 그러한 질환을 치료, 예방, 및 조절하는 방법으로서 사용될 수 있다.
MP 는 또한 거대세포바이러스; [CMV] 망막염; HIV, 및 그 결과 증후군인 AIDS 를 포함하는 많은 감염과도 관련되는 것으로 생각된다.
MP 는 또한 주위 조직이 파손될 필요가 있는 장소에 맥관섬유종 및 혈관종에서와같이 새로운 혈관이 생기게 하는 여분의 혈관신생과 관련이 있을 수 있다.
MP 는 세포외 매트릭스를 파괴하기 때문에, 이러한 효소의 저해제는 예를 들면 배란 방지, 난자의 세포외 환경으로 및 그를 통한 정자의 침투, 수정된 난자의 착상 방지 및 정자 성숙의 방지에 있어서 출생 조절제로서 사용될 수 있다는 것이 고려된다.
또한 이들은 조산 및 유산을 방지하거나 또는 중지하는데 유용한 것으로도 여겨진다.
MP 는 염증 반응, 및 사이토카인의 프로세싱과 관련되기 때문에 이 화합물은 또한 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증반응이 주요한 질환에 대한 용도의 항염증제로서도 유용하다.
자가면역이 장애의 원인인 경우, 면역 반응은 종종 MP 및 사이토카인 활성을 이끌어낸다. 그러한 자가면역 질환을 치료하는데 있어 MP 의 제어는 유용한 치료 방법이다. 그러므로 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 질환을 치료하는데 MP 저해제를 사용할 수 있다. 때때로 자가면역성 치료의 부작용으로 MP 에 의해 매개되는 다른 상태가 악화되기도 하는데, 여기서 MP 저해제 치료는 예를 들면, 자가면역치료에 의해 유도된 섬유증에도 효과적이다.
또한, 폐질환, 기관지염, 기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군(특히 급성 상 반응)을 포함한 다른 섬유성 질환은 이러한 형태의 치료에 적합하다.
MP 가 외인성 제제에 의해 조직의 원하지 않는 붕괴에 연류된 곳에 있어, 이들은 MP 저해제로 처리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방울뱀에게 물린 상처의 해독제, 안티 베시컨트(anti-vessicant)로서, 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크의 치료에 있어 유효하다. 또한, 이들은 구충제 (예컨대, 말라리아) 및 항감염제로서도 유용하다. 예를 들어, 이들은 헤르페스(herpes), '감기'(즉, 코 바이러스성 감염), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS 의 원인이 되는 감염을 포함한 바이러스성 간염을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다.
MP 저해제는 또한 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위측증, 당뇨에 기인한 합병증, 특히 조직의 생존력의 손실을 유발하는 것, 응집, 이식편 대 숙주(Graft vs Host) 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 단백뇨, 및 아마 모발 성장의 억제를 치료하는 데에 유용한 것으로 생각된다.
몇몇 질병, 질환 또는 장애에 대하여, MP 저해 작용은 바람직한 치료 방법이 될 것으로 생각된다. 상기 질병, 질환 또는 장애들은 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함함), 암(특히 종양 성장 및 전이의 억제 또는 정지), 안질환(특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편) 및 잇몸 질환(특히 치주 질환, 치육염)을 포함한다.
한정적이지는 않으나, 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함)의 치료에 바람직한 화합물들은 매트릭스 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대하여 선택성이 있는 화합물들이다.
한정적이지는 않으나, 암(특히 종양 성장 및 전이의 억제 또는 정지)의 치료에 바람직한 화합물들은 젤라티나제 또는 타입 IV 콜라게나제를 선택적으로 저해하는 화합물들이다.
한정적이지는 않으나, 안질환(특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화 및 익상편)의 치료에 바람직한 화합물은 메탈로프로테아제를 광범위하게 저해하는 화합물들이다. 바람직하게 상기 화합물들은 국소적으로, 더욱 바람직하게는 드롭 또는 겔로서 투여된다.
한정적이지는 않으나, 잇몸 질환(특히 치주질환, 및 치육염)의 치료에 바람직한 화합물은 콜라게나제를 선택적으로 저해하는 화합물이다.
조성물:
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물의 안전 및 유효량; 및
(b) 약학 허용 가능 담체.
앞서 설명한 바와 같이, 수많은 질환들이 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 상기는 종양 전이, 골관절염, 류마티스성 관절염, 피부 염증, 궤양, 특히 각막의 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기의 부작용을 수반하는 질병에 대한 치료에 있어 유용하다.
따라서, 발명의 화합물은 상기 질병들의 치료 또는 예방법에서의 용도를 위해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최근 판)]에 개시된 것과 같은 통상적인 약제학적 제형화 기술이 사용된다.
화학식 (I)의 화합물의 '안전 및 유효량'은 과도한 부작용(예를 들어 독성, 자극, 또는 알레르기 반응)없이 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 사람 피실험자에 있어 활성 부위에서 메탈로프로테아제를 억제하기에 유효하고, 본 발명에서 사용된 경우 합리적인 약효/독성(benefit/risk)비로 균형을 맞추는 양이다. 특정 '안전 및 유효량'은 명백하게 치료시 특별한 조건, 환자의 신체 상태, 치료 기간, (있다면) 수반하는 요법, 사용될 구체적인 투약 형태, 사용된 담체, 화학식 (I)의 화합물의 용해도, 및 조성물을 위하여 요구되는 투여법과 같은 인자에 따라 변화한다.
주된 화합물에 추가로, 본 발명의 조성물은 약학 허용 가능 담체를 함유한다. 여기서 사용된 용어 '약학 허용 가능 담체'는 1 종 이상의 상용성 있는 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여하기 위한 적절한 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 '상용성'이라는 용어는 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과, 서로, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효율을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약학 허용 가능 담체는 물론, 이들을 치료될 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 치료될 사람에게 투여하기에 적절하도록 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아야한다.
약학 허용 가능 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 화합물의 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트래가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액 이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용될 수 있는 약학 허용 가능 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약학 허용 가능 담체는 혈액-상용성(blood-compatible) 현탁제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH 는 약 7.4 로 조절된다.
특히, 전신 투여를 위한 약학 허용 가능 담체는 당, 전분, 셀룰로스 및 그 유도체, 말트, 젤라틴, 탈크, 칼슘 술페이트, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제, 등장 식염수, 및 발열성 물질이 없는 물을 포함한다. 비경구 투여를 위해 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유를 포함한다. 바람직하게, 비경구용 투여를 위한 조성물에 있어, 약학 허용 가능 담체는 총 조성물의 약 90 중량% 이상을 이룬다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. '단위 투여 형태'는 화학식 (I)의 화합물의 임의량을 함유한 본 발명이 조성물로서 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 사람 피실험자에 적절한 의료 행위에 따라 단일 투여량으로 투여되기에 적절한 것이다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 300 mg 의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은(예를 들어) 경구, 직장, 국소, 비강, 안(ocular) 또는 비경구 투여에 적합한 각종의 형태중 임의의 것일 수 있다. 원하는 특정 투여 경로에 따라서, 당해 분야에 공지된, 약학 허용 가능 다양한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 히드로트로프, 계면 활성제 및 캡슐화제 물질을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 저해 활성을 실질적으로 방해하지 않는, 임의의 약제학적 활성 물질이 포함된다. 화학식 (I)의 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화학식 (I)의 화합물의 단위 투약 당 투여를 위한 실제적 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투약 형태를 만들기 위한 기술 및 조성물은 하기의 참고 문헌에 기재되어 있으며, 여기서 참고로 삽입된다: 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)].
주된 화합물에 추가로, 본 발명의 조성물은 약학 허용 가능 담체를 함유한다. 여기서 사용된 용어 '약학 허용 가능 담체'는 1 종 이상의 상용성 있는 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여하기 위해 적절한 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 '상용성'이라는 용어는 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효율을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약학 허용 가능 담체는 물론 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 이들을 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 치료될 사람에게 투여하기에 적절하게 되어야 한다.
약학 허용 가능 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 화합물의예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트래가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마(theobroma)의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS 와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용될 수 있는 약학 허용 가능 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약학 허용 가능 담체는 혈액-상용성 현탁제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH는 약 7.4로 조절된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말(bulk powder)을 포함한 각종 경구 투약의 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전 및 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 통상 약 5 % 이상, 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 %의 화합물을 함유한다. 정제는 압축, 정제 저작(triturate), 장용(enteric) 코팅, 당-코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압축될 수 있으며, 적절한 바인더, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름-유도제, 및 용융제를 포함한다. 액체 경구 투약 형태는 수용액, 유화액, 현탁액, 거품이 일지 않는 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 거품이 이는 과립으로부터 재구성된 비등성의 제제를 포함하며, 이들은 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제제에 적합한 약학 허용 가능 담체는 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 정제는 통상 비활성의 희석제로서 기존의 약제학적으로 상용성이 있는 보조제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로오즈; 바인더, 예를 들어 전분, 젤라틴 및 수크로스; 분해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 함유한다. 이산화 규소와 같은 글리단트(Glidant)를 사용하여 분말 혼합물의 유동성을 향상시킬 수 있다. 외관을 위해 FD&C 색소와 같은 착색제를 사용할 수 있다. 저작정용 보조제로서, 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 과일 향료와 같은 감미제 및 향미제를 사용할 수 있다. 캡슐은 통상 상기에 개시된 고체 희석제 하나 이상을 함유한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성 등과 같은 제 2 의 고려 사항에 따르며, 상기는 본 발명의 목적에 중요하지 않으며, 당해 기술 분야에 숙련자에 의해 쉽게 만들어진다.
또한, 경구용 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제제에 적합한 약학 허용 가능 담체는 당해 기술 분야에서 공지된 것이다. 시럽, 엘릭실제, 에멀젼 및 현탁액을 위한 통상적인 담체의 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 통상의 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트래가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함한다; 통상의 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함한다; 그리고, 통상의 방부제는 메틸파라벤 및 벤조산 나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 앞서 개시한 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 추가 함유할 수 있다.
상기의 조성물은 또한 통상의 방법에 의해 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 도포되어 원하는 국소 적용 부위내에 또는 다양한 시간대에 원하는 작용을 연장하기 위해 위장 내에서 목적 화합물이 방출되도록 할 수 있다. 이러한 투약 형태는 한정적이지는 않으나, 통상 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit 코팅, 왁스 및 쉘락(shellac)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 기타의 약물 활성을 갖는다.
목적 화합물의 전신적인 송달을 얻기 위한 기타의 조성물들은 설하(sublingual), 구강(buccal) 및 비강 투약 형태를 포함한다. 상기의 조성물들은 통상 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충전제 물질; 및 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 하나 이상의 바인더를 함유한다. 상기 개시된 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제 또한 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 대상물의 표피 또는 상피 조직상에 직접 바르거나 펼침에 의해 또는 '패치' 를 통해 경피적으로 대상물에 국소 적용될 수 있다. 상기 조성물들은 예를 들어, 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 포함한다.이러한 국소 조성물은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 안전 및 유효량, 통상 0.1 % 이상, 및 바람직하게는 약 1 % 내지 약 5 %로 함유한다. 국소 투여를 위한 담체는 바람직하게는 연속적인 필름으로서 피부상의 위치에 남아있어서, 땀 또는 침수에 의해 잘 제거되지 않는 것이 적당하다. 통상, 담체는 본성에 있어 유기성이며 화학식 (I)의 화합물을 그 안에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약학 허용 가능 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
투여 방법:
본 발명은 인간 또는 다른 동물 대상자에서 상기 대상물에 화학식 (I)의 화합물의 안전 및 유효량을 투여함에 의해 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 여기서 사용된 '메탈로프로테아제의 과도한 또는 원하지 않는 활성에 관련된 질환' 은 매트릭스 단백질 분해에 의해 특징지워지는 임의의 질환이다. 본 발명의 방법은 상기한 질환을 치료하는 데에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 및 본 발명의 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 (I)의 화합물을 신체의 조직에 도입하는 임의의 방법, 즉, 관절내(특히, 류마티스성 관절염의 치료에), 초내(intrathecal), 경막외(epidural), 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다.
치료 기간 및 국부적 치료 또는 전신성 치료의 여부뿐만 아니라, 투여될 저해제의 구체적인 투여량은 상호 의존적이다. 투약 및 치료법은 사용된 화학식 (I)의 구체적인 화합물, 치료 적응, 화학식 (I)의 화합물이, 저해될 메탈로프로테아제의 위치에서 최소 저해 농도에 도달하는 능력, 대상자의 개인적 특성(예를 들어 체중), 치료법에 대한 순응, 및 치료의 임의의 부작용의 존재 및 정도와 같은 인자에도 의존한다.
전신성 투여의 경우, 통상 하루에, 성인(체중 약 70 킬로그램)에 대해 약 5 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 화학식 (I)의 화합물이 투여된다. 이러한 투약 범위는 단지 예시일 뿐이며, 1일 투여량은 상기 나열된 인자들에 따라 조절될 수 있다.
류마티스성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 경구 또는 관절내 주사를 통한 비경구투여이다. 당해 분야에서 공지되어 있으며 실시되고 있는 바와 같이, 비경구투여를 위한 모든 조성물은 멸균상태이어야 한다. 포유류, 특히 인간의 경우(체중을 대략 70 킬로그램으로 가정하였을 때) 개개의 투여량은 약 10㎎ 내지 1000㎎이 바람직하다.
바람직한 전신 투여의 방법은 경구 투여이다. 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 300 ㎎ 의 개개의 투여량이 바람직하다.
국소 투여는 화학식 (I)의 화합물을 전신적으로 송달하기 위해, 또는 대상물을 국소적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 국소적으로 투여될 화학식 (I)의 화합물의 양은 피부 민감도, 형태 및 치료될 조직의 위치, 투여될 조성물 및 (있다면)담체, 투여될 화학식 (I)의 특정 화합물뿐만 아니라 치료될 특정 질환 및 요구되는 전신적(국소적과 구별되는) 효과와 같은 인자들에 의존한다.
본 발명의 저해제는 목적하는 리간드를 사용함에 의해 메탈로프로테아제가 축적되는 특정 위치를 목적으로 할 수 있다. 예를 들어, 종양 내에 함유된 메탈로프로테아제에 대한 저해제에 초점을 맞추기 위해, 저해제는 일반적으로 면역독의 제조에 통상 이해되는 것과 같이, 종양 마커와 면역 반응을 하는 항체 또는 그들의 분절에 접합되어 있다. 목적 리간드는 또한 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드가 될 수 있다. 의도된 목적 조직을 위해 마커와 특별히 반응하는 임의의 목적 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 목적하는 리간드와 커플링하는 방법은 공지되어 있으며 담체에 커플링하기 위한 하기의 기재한 것과 유사하다. 접합체는 제형화되고 상기에 기재된 바와 같이 투여된다.
국부 질환을 위해서는 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어 궤양된 각막을 치료하기 위해, 감염된 눈에 직접적 적용은 안약 또는 에어로졸로서 제제를 사용할 수 있다. 각막 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 겔, 드롭 또는 연고로서 제형화되거나 콜라겐 또는 친수성 고분자 실드(shield)내로 혼합될 수 있다. 재료는 콘택트 렌즈 또는 저장기로서, 또는 결막하(subconjunctival) 제제로서 삽입될 수 있다. 피부 염증을 위한 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 및 국소적으로 겔, 페이스트, 고약(salve) 또는 연고내에서 적용된다. 따라서, 치료의 형태는 질병의 본성을 반영하며, 임의의 선택된 경로를 위한 적절한 제제가 당해 기술 분야에서 이용 가능하다.
물론, 상기 모두에 있어 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로서 투여되며, 조성물은 나아가 추가의 약제 또는 부형제를 적용에 적절하게 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 박테리아성 메탈로프로테아제를 저해하기도 한다. 몇몇 박테리아성 메탈로프로테아제는 저해제의 입체 화학에 보다 덜 의존적일 수 있는 반면, 포유류 프로테아제를 비활성화하는 저해제의 능력은 부분입체 이성질체간에 차이를 나타낸다. 따라서, 이러한 활성의 패턴이 포유류 및 박테리아성 효소를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
항체의 제조 및 용도:
본 화합물은 또한, 본 화합물에 대해 면역 특이적인 항혈청을 제조하기 위한 면역법 프로토콜에 사용될 수 있다. 본 화합물이 비교적 작다면, 통상적으로 사용되는 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 또는 혈청 알부민 담체와 같은 항원으로 작용하지 않는 담체에 커플링시키는 것이 유리하다. 카르복실 작용성을 가진 이러한 발명의 화합물에 있어서, 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 의해 담체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들면, 카르복실 잔기를 알데히드로 환원시키고, 단백질 기재 담체내의 측쇄 아미노기와 반응시킨 후, 선택적으로 형성된 이미노 결합을 환원시킴으로써 담체에 커플링시킬 수 있다. 카르복실 잔기는 또한, 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 다른 카르보디이미드 탈수제와 같은 축합제를 사용하여 측쇄 아미노기와 반응할 수 있다.
커플링을 수행하기 위해 연결 화합물을 또한 사용될 수 있다: 호모 이작용성 결합제 및 헤테로 이작용성 결합제를 'Pierce Chemical Company, Rockford, III' 로부터 구입할 수 있다. 그 다음, 생성된 면역원성 복합체를 적당한 대상 포유류, 예컨대, 마우스, 토끼 등에 주입할 수 있다. 적당한 프로토콜은 혈청내에서 항체를 제조하는 방법에 따라, 보조제의 존재하에 면역원을 반복하여 주입하는 것을 포함한다. 면역 혈청의 역가는, 본 발명 화합물을 항원으로 사용하여, 당해 기술분야에서 보편적인 면역측정 방법을 이용하면 쉽게 측정할 수 있다.
수득된 항혈청을 직접 사용하거나, 면역시킨 동물의 말초 혈액 임파구 또는 비장을 수집하여 항체 생산 세포를 죽지 않게 만든 후, 통상적인 면역측정 방법을 사용하여, 적합한 항체를 생산하는 것인지를 확인함으로써 단클론성 항체를 수득할 수 있다.
그 다음, 다클론성 또는 단클론성 제제를 본 발명의 화합물을 포함한 치료법 또는 예방법을 감시하는 데에 사용한다. 본 발명의 항체 제제를 사용한 통상적인 면역측정 기술을 사용하여 처리하는 프로토콜중에, 다양한 시간에 투여한 저해제의 존재에 대해, 혈액, 혈청, 뇨 또는 타액으로부터 유도된 것과 같은 적당한 샘플을 시험할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한, 통상적인 커플링 방법을 사용하여, 표지, 예컨대, 신티그래피 표지, 예컨대, 테크네튬 99 또는 I-131 에 커플링될 수 있다. 표지된 화합물을 대상물에 투여하여 생체내 하나 이상의 메탈로프로테아제의 과잉량의 위치를 측정한다. 메탈로프로테아제에 선택적으로 결합하는 저해제의 능력을 이용하여, 그 자리에서 이들 효소의 분포 지도를 그릴 수 있다. 이 기술은 또한, 조직학적 방법에 사용될 수 있고, 표지된 본 발명 화합물은 경쟁적 면역측정법에 사용될 수 있다.
하기 비제한적 실시예로써, 본 발명의 화합물, 조성물 및 용도를 설명한다.
화합물을1H 및13C NMR, 원소 분석, 질량 분광법 및/혹은 IR 분광법을 사용하여 적절하게 분석하였다.
전형적으로, 테트라히드로푸란(THF)은 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류하고, 디이소프로필아민은 수소화칼슘으로부터 증류하며, 모든 다른 용매는 적절한 등급으로 구입하였다. 크로마토그래피는 실리카겔(70-230 mesh; Aldrich사 제, 혹은 230-400 mesh; Merk사 제)을 사용하여 적절히 수행하였다. 박층 크로마토그래피 분석(TLC)는 유리상 실리카겔 플레이트(200-300 mesh; Baker사 제)로 수행하였으며, UV 또는 에탄올중 5 % 포스포몰리브덴산으로 가시화하였다.
실시예 1 내지 25
하기 도표는 하기 실시예 1 내지 19에 기재된 기술에 따라 제조한 화합물의 구조를 나타낸다 :
실시예 1
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-4R-히드록시-피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(50 g, 0.38 mole)을 트리에틸아민(135 mL, 0.96 mole)과 함께 물:디옥산(1:1, 300 mL)에 용해시킨다. 4-메톡시페닐설포닐 클로라이드(87 g, 0.42 mole)을 2,6-디메틸아미노피리딘(4.6 g, 0.038 mole)과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 농축하고 EtOAc로 희석한다. 층이 분리되면 유기층을 1 N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 83 g의 고체 물질을 수득하고, 이를 MeOH(500 mL)에 용해시킨다. 티오닐 클로라이드(50 mL)를 적가하고, 생성 혼합물을 14 시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 증발시켜 건조하고, CHCl3로 분쇄하여 정제 과정 없이 진행하기에 충분히 순수한 백색 고체를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 316(M++ H, 100), 256(30), 146(45).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘 :
메틸 에스테르 출발 물질 1 a(361 mg, 1.15 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.45 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 상기 물질을 농축하고, EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 -4 ℃에서 헥산:EtOAc로 재결정하여, 목적하는 백색 고체를 수득하고 오일을 회수한다.ESI MS: m/z(상대 강도) 317(M + H+, 100), 334(M + NH4 +, 20), 339(M + Na+, 35).
실시예 2
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-벤조일옥시피롤리딘 :
알콜 1a(780 mg, 2.48 mmole)을 5 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이어서, 벤조산(604 mg, 4.95 mmole) 및 트리페닐 포스핀(779 mg, 2.98 mmole)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(429 mL, 2.73 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과액에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을 농축하여 건조한다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 고체인 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 420.0(M++ H, 100), 250.1(95), 126.0(45).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘 :
메틸-벤질 디에스테르 2a(175 g, 0.418 mmole)을 2.5 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.48 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 상기 혼합물에 건조 실리카(1 mL)를 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, EtOAc:MeOH:HCO2H(90:9:1)로 용출시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 헥산:EtOAc(1:5)로 재결정하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 317.1(M++ H, 100), 339.1(M++ Na, 20).
실시예 3
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2S)-카르보메톡시-(4R)-히드록시피롤리딘 :
DMF 10 mL 중 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르(2.0 g, 11.0 mmole)의 용액에, 2 mL의 N-메틸몰포린 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한다. 상기 용액을 EtOAc 및 물로 분별하고, 1 N HCl, NaHCO3, NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피로 EtOAc로 용출하여 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 316(100, M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2S)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 3a(500 mg, 1.6 mmole)을 NH2OK(1.9 mL, 메탄올중 1 당량, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)에 첨가하고 15 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 1 N HCl에 용해시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조, 증발시키고, 잔여물을 EtOAc:헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 317(100, M++ H), 256(70).
실시예 4
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2S)-카르보메톡시-(4S)-히드록시-피롤리딘 :
10 mL의 DMF중 시스-4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르(2.0 g, 11.0 mmole)에, 2 mL의 N-메틸몰포린 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 EtOAc 및 물에 분배시키고, 1 N HCl, NaHCO3, NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 이어서 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피로 EtOAc로 용출하여 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 316(100, M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2S)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시-피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 4a(500 mg, 1.6 mmole)을 NH2OK(1.9 mL, MeOH중 1 당량, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)에 첨가하고 15 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 1 N HCl에 용해시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 증발시키고, 잔여물을 EtOAc:헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 317(100, M++ H), 256(70).
실시예 5
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르복시-(4S)-히드록시-피롤리딘 :
디에스테르 2a(10 g, 24 mmole)를 물:디옥산(1:10, 50 mL)에 용해시키고, 수산화 리튬 1 수화물(5 g, 120 mmole)의 존재하에 하룻밤 동안 교반한다. 상기 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출한 후, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 고체 물질을 수득하고, 이를 EtOAc:헥산으로 재결정하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 302(M++ H, 100), 318(M++ NH3, 30).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-메톡시-피롤리딘 :
카르복실산 5a(4.0 g, 13.2 mmole)를 THF중, 실온하에 교반하고, 이어서 수소화 나트륨(1.58 g, 39.6 mmole, 3 당량, 오일중 60 %)을 서서히 첨가한다. 수소 기체의 발생이 멈춘 후에, 요오드화 메틸(5.52 g, 39.6 mmole, 3 당량)을 반응 혼합물에 첨가한다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄치시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 오일 상태로 농축시키고, 이어서 메탄올 및 3 방울의 진한 HCl을 첨가한다. 상기 용액을 가열시켜 24 시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(1/1 헥산/EtOAc, 이어서 100 % EtOAc)로 정제하여 백색 결정성 고체인 목적 메틸에스테르를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 330(M+, 100).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-메톡시피롤리딘 :
에스테르 5b(0.50 g, 1.52 mmole)를 2 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(2.5 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)에 첨가하고 하룻밤 동안 교반한다. 상기 용액을 물에 붓고, pH 2 정도로 산성화시킨다. 생성 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 건조(Na2SO4)한 후, 농축하여 백색 고체를 수득한다. 생성 고체를 EtOAc:헥산(3:1)으로 재결정하여 백색 결정성 고체인 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 331.0(M + H+, 100), 348.0(M + NH4 +, 85), 353.0(M + Na+, 45).
실시예 6
a. (1N)-4-메톡시페닐설폰아미도-(2R)-카르보메톡시-(4R)-트리플루오로메탄설포닐-피롤리딘 :
출발 물질 알콜 1a(221 mg, 0.702 mmole)를 아르곤 분위기하에서 무수 CH2Cl2에 취하고, 0 ℃로 냉각한다. 2,6-루티딘(326 mL, 2.81 mmole)을 주사기로 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄설포닐 무수물(153 mL, 0.912 mmole)을 서서히 주사기로 첨가하고, 생성되는 황색 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고, 이어서 물과 EtOAc로 분별한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 조 잔여물을 플래시 실리카로 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:1)로 용출시켜 회백색의 목적 고형체를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 411(M + NH4 +, 25), 394(M++ H,21), 224(82), 155(23), 128(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
트리플레이트 6a(145 mg, 0.353 mmole)를 아르곤 분위기하에 염화메틸렌(1 mL)에 용해시키고, 2,6-루티딘(61 mL, 0.529 mmole)을 주사기로 첨가하고, 이어서 2-메르캅토-벤조티아졸(65 mg, 0.388 mmole)을 첨가한다. 1 시간 후에, 실리카겔(1.5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 증발시켜 건조한다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 첨가하고, 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 1:5)로 용출시켜 투명 오일인 순수한 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 465(M++ H, 10), 300(38), 240(13), 168(21), 150(33), 136(100).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
메탄올중 칼륨 히드록실 아민 1.76 M 용액을 제조한다. 1.76 M 용액(0.4 mL, 0.711 mmole)을 메틸에스테르 6b(0.165 g, 0.356 mmole)에 직접 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 상기 용액을 1 N HCl로 산성화하고, 에틸아세테이트로 세 번 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 증발시킨다. 에틸아세테이트:헥산:포름산(1:1:0.1)을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 466.0(M++ H, 100), 408.2(M++ Na, 20).
실시예 7
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-히드록시-피롤리딘 :
산 5a(4 g, 9.55 mmole)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(3 mL)로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 증발시켜 건조하고, EtOAc:헥산으로 재결정하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 316(M++ H, 100), 256(60), 158(25), 146(30).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-(2-메르캅토벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
출발 물질 알콜 7a(323 mg, 1.03 mmole)를 4 mL의 CH2Cl2에 취하고, 이 혼합물에 트리페닐포스펜(351 mg, 1.35 mmole), 2-메르캅토벤조티아졸(189 mg, 1.13 mg), 및 디에틸-디아자디카르복실레이트(195 mM, 1.24 mmole)를 첨가하고, 생성 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이때 5 mL의 실리카겔을 혼합물에 첨가하고, 이어서 농축시켜 건조한다. 건조 잔여물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:4)로 용출시켜 투명한 오일을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 465(M++ H, 5), 300(20), 150(25), 136(100), 128(25).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-(2-메르캅토벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
메틸에스테르 7b(372 g, 0.802 mmole)를 1.5 mL의 메탄올에 취하고,NH2OK(1.4 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:2)로, 이어서 EtOAc:MeOH(9:1)로 용출시켜 불순물을 제거한다. 생성물을 클로로포름으로 재결정하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 466.1(M++ H, 100), 488.0(M++ Na, 12).
실시예 8
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-[(1N)-메틸-2-메르캅토이미다질]-피롤리딘 :
알콜 1a(700 mg, 2.22 mmole)를 12 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(304 mg, 2.66 mmole) 및 트리페닐 포스핀(873 mg, 3.33 mmole)을, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(420 mL, 2.66 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과액에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을 농축시켜 건조한다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 고체인 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 412(M++ H, 100), 242(5), 115(28).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-[(1N)-메틸-2-메르캅토이미다질]-피롤리딘 :
에스테르 8a(500 mg, 1.22 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(2.11 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로, 이어서 EtOAc:MeOH:NH4OH(9:1:0.1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 413(M++ H, 100), 435(M++ Na, 20).
실시예 9
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-[(1N)-메틸-2-메르캅토이미다질]-피롤리딘 :
알콜 7a(700 mg, 2.22 mmole)를 12 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(304 mg, 2.66 mmole) 및 트리페닐 포스핀(873 mg, 3.33 mmole)을, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(420 mL, 2.66 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과액에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 고체인 목적 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 412(M++ H, 100), 242(5), 115(28).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-[(1N)-메틸-2-메르캅토이미다질]-피롤리딘 :
에스테르 9a(500 mg, 1.22 mmole)를 5 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(2.11 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)으로 용출시켜서 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 413.0(M++ H, 100), 435.0(M++ Na, 20).
실시예 10
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-페녹시-피롤리딘 :
알콜 1a(1.3 g, 4.12 mmole)를 3 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이어서, 페놀(0.8 g, 8.24 mmole) 및 트리페닐 포스핀(2.16 g, 8.24 mmole)을, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(1.2 mL, 7.84 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 오일 상태로 농축하고, 실리카겔로 에틸아세테이트:헥산:염화메틸렌(1:3:1)을 사용하여 정제하여 오일 형태의 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 409(100, M++ NH3), 392(72, M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-페녹시피롤리딘 :
메틸에스테르 10a(0.6 g, 1.53 mmole)를 3 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(5 mL, 메탄올중 1.7 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 포름산:EtOAc(0:1 내지 3:97)로 용출하여 0.36 g의 백색 거품성 고체를 수득하고, 이를 헥산:EtOAc로 재결정하여 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 415(38, M++ Na), 410(10, M++ NH4), 393(100, M++ H).
실시예 11
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-[(4-벤질옥시)-페녹시]-피롤리딘 :
트리페닐포스핀(2.5 g, 9.51 mmole)을 20 mL의 THF에 용해시킨다. 디에틸 아조디카르복실레이트(1.9 mL, 9.51 mmole)를 0 ℃에서 적가한다. 교반 30분 후, 15 mL의 THF중 4-(벤질옥시)페놀(2.38 g, 11.9 mmole) 및 알콜 1a(1.5 g, 4.76 mmole)의 용액을 적가한다. 반응물을 0 ℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 오일 상태로 농축한다. 조 생성물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1 내지 1:1)로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.CI+MS: m/z(상대 강도) 498(100, M++ H), 328(24).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-벤질옥시)-페녹시피롤리딘 :
메틸에스테르 11a(0.7 g, 1.4 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(8 mL, 메탄올중 1.7 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 3 시간 동안 교반한다. 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)에서 EtOAc:CH3OH(1:0 내지 1:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체인 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 521(30, M++ Na), 516(14, M++ NH4), 499(100, M++ H).
실시예 12
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(3-N-페닐-아미노)-페녹실피롤리딘 :
트리페닐포스핀(2.5 g, 9.52 mmole)을 20 mL의 THF에 용해시킨다. 디에틸 아조디카르복실레이트(1.95 mL, 9.52 mmole)를 0 ℃에서 적가한다. 교반 30분 후, 15 mL의 THF중 3-히드록시디페닐아민(2.2 g, 11.9 mmole) 및 알콜 1a(1.5 g, 4.76 mmole)의 용액을 적가한다. 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 오일 상태로 농축한다. 조 생성물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7:3 내지 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 505(8, M++ Na), 483(100, M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(3-N-페닐아미노)-페녹실피롤리딘 :
메틸 에스테르 12a(0.68 g, 1.38 mmole)를 2 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(6 mL, 메탄올중 1.7 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 EtOAc:CH3OH(1:0 내지 9:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체인 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 506(36, M++ Na), 484(100, M++ H).
실시예 13
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(3-피리디녹시)-피롤리딘 :
트리페닐포스핀(2.42 g, 9.2 mmole)을 20 mL의 THF에 용해시킨다. 디에틸 아조디카르복실레이트(1.81 mL, 9.2 mmole)를 0 ℃에서 적가한다. 교반 30분 후, 15 mL의 THF중 3-히드록시피리딘(1.32 g, 13.83 mmole) 및 알콜 1a(1.5 g, 4.61 mmole)의 용액을 적가한다. 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 오일 상태로 농축한다. 조 생성물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc: 1/1 내지 EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 393(100, M++ H), 279(88), 223(70).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-페녹시피롤리딘 :
메틸에스테르 13a(0.18 g, 0.46 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.5 mL, 메탄올중 1.7 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 EtOAc:CH3OH(1:0 내지 1:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득하고, 이를 염화메틸렌으로 결정화하여 백색 고체인 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 432(10, M++ K), 416(8, M++ Na), 394(100, M++ H).
실시예 14
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-메르캅토페닐피롤리딘:
알콜 1a(200 mg, 0.634 mmole)를 2 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 티오페놀(78 mL, 0.671 mmole) 및 트리페닐 포스핀(250 mg, 0.951 mmole)을, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(120 mL, 0.761 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과액에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을농축하여 건조한다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 목적하는 백색 고체를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 408(M++ H, 15), 238(100), 128(99), 109(93).
b. (1N)-4-메톡시페닐설폰아미도-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-메르캅토페닐피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 14a(169 mg, 0.415 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.725 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시키고, 이어서 EtOAc:MeOH:NH4OH(9:1:0.1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 409.2(M++ H, 100), 426.2(M++ NH4, 12), 431.1(M++ Na, 25).
실시예 15
a. (1N)-4-메톡시페닐설폰아미도-(2R)-카르보메톡시-(4R)-메탄-설포닐-피롤리딘 :
출발 물질 알콜 1a(17.9 g, 57 mmole)를 실온에서 Et3N(25 mL)의 존재하에무수 CH2Cl2(100 mL)에 취한다. 메탄설포닐 클로라이드(4.87 mL, 63 mmole)를 적가하고, 생성 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 다음날 아침, 혼합물을 물과 EtOAc로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시킨다. 생성 고체를 EtOAc:헥산으로 재결정하여 백색 프리즘 형태의 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 411(M + NH4 +, 25), 394(M++ H, 21), 224(82), 155(23), 128(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(4-메톡시-메르캅토페닐)-피롤리딘 :
출발 물질 메실레이트 15a(267 mg, 0.68 mmole) 및 4-메톡시티오페놀(88 mL, 0.713 mmole)을 실온 및 아르곤 분위기하에서 THF(4 mL)에 취하고, t-부톡사이드(78 mg, 0.713 mmole)를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 354 mg의 잔여물을 수득하고, 이를 헥산:EtOAc(8:1 내지 2:1)로 플래시 실리카상 크로마토그래피하여 투명한 오일 형태의 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 438(M++ H, 50), 268(100), 208(21), 155(81), 128(79), 109(45).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-메톡시페닐티올옥시)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 15b(129 mg, 0.295 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.85 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(1:2 내지 0:1)으로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 이를 진공하에서 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 제조한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 439(M++ H, 100), 456(M++ NH3, 30).
실시예 16
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(3-메톡시-메르캅토페닐)-피롤리딘 :
출발 물질 메실레이트 15a(267 mg, 0.68 mmole) 및 3-메톡시티오페놀(88 mL, 0.713 mmole)을 아르곤 분위기하에 실온에서 THF(4 mL)에 취하고, t-부톡사이드(78 mg, 0.713 mmole)를 첨가한다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(8:1 내지 2:1)로 플래시 실리카상 크로마토그래피하여 투명 오일 형태의 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 438.0(M + H+, 17), 268.0(100), 155(65).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(3-메톡시-메르캅토페닐)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 16a(1.58 mg, 0.361 mmole)를 5 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.624 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로, 이어서 EtOAc:MeOH:NH4OH(9:1:0.1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 439(M++ H, 10), 456.0(M++ NH4 +, 40), 461.0(M++ Na+, 27).
실시예 17
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-에틸옥시메톡시-피롤리딘 :
클로로에틸메틸에테르(0.884 mL, 9.54 mmole)를, CH2Cl2(12 mL) 및 DIPEA(0.830 mL)중 메틸에스테르 1a(1.00 g, 3.18 mmole)의 교반된 용액에 적가하고, 16 시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 더 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHSO4로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에 용매를 제거한다. 건조된 물질을실리카 컬럼으로 헥산:EtOAc(8:2)로, 이어서 헥산:EtOAc(1:1), 이어서 EtOAc로 용출시켜 무색 오일을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 374.02(M++ H, 100), 391.03(M++ NH3, 70).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-에틸옥시메톡시-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 17a(1.13 g, 3.03 mmole)를 4 mL의 메탄올:테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(4 mL, 메탄올중 1.25 M)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 에틸아세테이트, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 진공하에 약간 가열하고, 공기를 불어넣어 거품성 고체를 제조한다. 생성물을 차가운 EtOAc:헥산으로 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 374.02(M++ H, 100), 391.03(M++ NH3, 70).
실시예 18
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-벤질옥시-메톡시-피롤리딘 :
벤질클로로메틸에테르(2.25 g, 9.54 mmole)를, CH2Cl2(12 mL) 및 DIPEA(0.830 mL, 4.77 mmole)중 메틸에스테르 1a(1.00 g, 3.18 mmole)의 교반된 용액에 적가하고, 4일간 교반한다. CH2Cl2를 더 첨가하고, 혼합물을 포화 NaH2SO4로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조된 물질을 실리카 컬럼으로, 헥산, 이어서 헥산:EtOAc(7:3)으로 용출시켜 무색 오일을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 436.07(M++ H, 100), 453.09(M++ NH3, 70).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-벤질-옥시메톡시-피롤리딘 :
출발 물질 메틸 에스테르 18a(1.00 g, 2.29 mmole)를 2 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(2 mL, 메탄올중 1.25 M)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:에틸아세테이트(7:3), 이어서 에틸아세테이트로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고 진공하에서 약간 가열하여 건조시켜 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 436.98(M++ H, 100), 453.97(M++ NH3, 30).
실시예 19
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-(2-메톡시에틸-옥시)-메톡시피롤리딘 :
MEM 클로라이드(1.09 mL, 9.54 mmole)를, CH2Cl2(12 mL) 및 DIPEA(0.830 mL)중 알콜 1a(1.00 g, 3.18 mmole)의 교반된 용액에 적가하고, 16 시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 더 첨가하고, 혼합물을 포화 NaH2SO4로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조된 물질을 실리카 컬럼으로, 헥산:EtOAc(1:1)으로 용출시켜 정제하여 무색 오일을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 403.99(M++ H, 70), 421.01(M++ NH3, 100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-(2-메톡시에틸-옥시)-메톡시피롤리딘 :
출발 물질 메틸 에스테르 19(450 mg, 1.12 mmole)를 2 mL의 메탄올:테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(2 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, EtOAc, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 이를 진공하에서 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 제조한다. 생성물을 차가운 EtOAc:헥산에서 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 405.05(M++ H, 100), 422.01(M++ NH3, 20).
실시예 20
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-티오아세톡실-피롤리딘 :
트리페닐 포스핀(0.9 g, 3.42 mmole)을 12 mL의 THF에 용해시킨다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.54 mL, 3.42 mmole)를 0 ℃에서 적가한다. 교반 30분 후, 10 mL의 THF중 티오아세트산(0.4 mL, 5.13 mmole) 및 알콜 1a(0.54 g, 1.71 mmole)의 용액을 적가한다. 반응물을 0 ℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 오일 상태로 농축한다. 조생성물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:헥산(1:1) 내지 CH2Cl2:EtOAc;(50:1) 내지 CH2Cl2:EtOAc; 25:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 391(100, M++ NH3), 374(65, M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-티오-피롤리딘 :
티오에스테르 20a(0.4 g, 1.07 mmole)를 2 mL의 메탄올에 용해시키고, 아르곤으로 탈기한다. NH2OK(6.1 mL, 메탄올중 1.7 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)로 탈기시키고, 티오에스테르 용액에 첨가한다. 교반 2 시간 후, 반응물을 1 N HCl로 산성화시키고, 농축시켜 용매를 제거한 후, HCl과 에틸아세테이트에 분배시킨다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 오일 상태로 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피(EtOAc중 1 % 포름산)로 정제하여 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 333(90, M++ H).
실시예 21
a. (±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(3S)-페닐-피롤리딘 :
(±)-트랜스-3-페닐프롤린(403 mg, 1.73 mmole, 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, 4371.]에 기재된 바에 따라 제조)을 트리에틸아민(0.6 mL, 4.33 mmole)과 함께 물:디옥산(1:1, 5 mL)에 용해시킨다. 4-메톡시페닐설포닐 클로라이드(393 mg, 1.9 mmole)을 2,6-디메틸아미노피리딘(촉매량)과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석한다. 층을 분리시키고, 유기층을 1 N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 623 mg의 고체 물질을 수득하고, 이를 MeOH(15 mL)에 용해시킨다. 염화티오닐(1.5 mL)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 14 시간 동안 교반한다. 실리카겔(4 mL)을 첨가하고 혼합물을 농축시킨다. 생성되는 분말을 플래시 실리카 컬럼에 붓고, 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 376.1(M++ H, 100), 316.1(22).
b. (±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(3S)-페닐피롤리딘 :
메틸에스테르 21a(0.262 g, 0.699 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.2 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc:HCO2H(2:1 내지 0:1)으로 용출시켜 순백색 고체를 수득하고, 이를 CHCl3:헥산(3:1)으로 재결정하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 377.1(M++ H, 100), 394.1(M++ NH3, 22).
실시예 22
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르복시-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(10 g, 0.38 mole)을 트리에틸아민(25 mL)과 함께 물:디옥산(1:1, 60 mL)에 용해시킨다. 4-메톡시페닐설포닐 클로라이드(17.4 g, 0.084 mole)을 2,6-디메틸아미노피리딘(0.92 g, 0.008 mole)과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 이어서 생성 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: 302.2(M++ H, 100), 319.3(M++ NH4, 85).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르복시-4-옥소-피롤리딘 :
0.76 M의 죤스 시약의 배치를 제조한다. 카르복시알콜 22a(10.0 g, 31.7 mmole)을 175 mL의 아세톤에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한다. 죤스 시약(420 mL, 317 mmole)을 첨가하고, 이를 실온하에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 유기층을 물로 3회, 염화나트륨으로 1회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시킨다. 생성 물질을 헥산:EtOAc로 재결정하여 순수한 케토산을 수득한다. ESI MS: 300.3(M++ H, 93), 317.3(M++ NH4, 100).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4,4)-(R)-히드록시-에틸피롤리딘 :
케톤 22b(0.500 g, 1.67 mmole)를 10 mL의 THF에 취하고, -15 ℃로 냉각한다. 에틸마그네슘 브로마이드(3.67 mL, THF중 1 M, 3.67 mmole)을 상기 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이를 1 N HCl과 EtOAc로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 증발시킨다. 이어서 조생성물을 0.5 mL의 SOCl2와 함께 메탄올중에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시켜 건조한다. 조생성물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(1:1)으로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: 363.3(M++ NH4, 45), 346.3(M++ H, 100).
d. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-히드록시-카르복스아미도-(4,4)-(R)-히드록시-에틸피롤리딘 :
메틸에스테르 22c(431 mg, 1.26 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(2 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc:HCO2H(2:1 내지 0:1)로 용출시켜 순수한 백색 고체를 수득하고, 이를 CHCl3:헥산(3:1)으로 재결정하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS: 362.2(M++ NH3, 60), 345.2(M++ H, 100), 327.2(15).
실시예 23
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4,4)-(R)-gem-히드록시페닐피롤리딘 :
케토산 22b(441 mg, 1.47 mmole)를 22c에서 기술한 바와 같이 페닐-마그네슘 브로마이드(3.7 mL, 3.7 mmole)로 처리하여 검은색 잔여물을 수득한다. 이어서, 이를 10 mL의 DMF 중에서 K2CO3(760 mg, 5.5 mmole) 및 MeI(0.343 mL, 5.5 mmole)로 45 분 동안 처리한다. 이어서, 생성 혼합물을 EtOAc와 염수로 분별한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시킨다. 조 잔여물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(9:1 내지 7:3)로 정제하여 갈색 오일인 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 409.4(M + NH4 +, 100), 392.4(M++ H, 75), 374.4(65), 204.2(72).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4,4)-(R)-gem-히드록시페닐피롤리딘 :
에스테르 23a(174 mg, 0.445 mmole)를 22d에 기술한 바와 같이 표제 히드록삼산으로 전환시킨다. ESI MS: m/z(상대 강도) 410.6(M + NH4 +, 100), 393.4(M++ H, 75), 375.5(65).
실시예 24
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(4-옥틸)페녹시-시클로부틸아민 :
트리페닐 포스핀(2.5 g, 9.51 mmole)을 20 mL의 THF에 용해시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(1.9 mL, 9.51 mmole)를 0 ℃에서 적가한다. 교반 30분 후, 20 mL의 THF 중 4-옥틸페놀(2.46 g, 11.9 mmole) 및 알콜 1a(1.5 g, 4.76 mmole)의 용액을 적가한다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안, 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 오일 상태로 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 504(44, M++ H), 334(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설폰아미도-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-옥틸)페녹시-피롤리딘 :
메틸에스테르 24a(1.1 g, 2.1 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(8 mL, 메탄올중 1.7 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고, 30 시간 동안 교반한다. 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 EtOAc:CH30H(95:5 내지 90:10)로 용출시켜 0.6 g(수율 61 %)의 백색 거품성 고체인 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 527(30, M++ Na), 522(25, M++ NH4), 505(100, M++ H).
실시예 25
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-4-옥소피롤리딘 :
0.76 M의 죤스 시약의 배치를 제조한다. 알콜 1a(10.0 g, 31.7 mmole)을 175 mL의 아세톤에 용해시키고 0 ℃로 냉각한다. 죤스 시약(420 mL, 317 mmole)을 첨가하고, 이를 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기층을 물로 3회, 염화나트륨으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 증발시킨다. EtOAc:헥산(1:1)으로 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물을 수득한다. 출발 물질 또한 회수하였다. CI+MS: m/z(상대 강도) 314.0(M++ H, 100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-3,3-디메틸-4-옥소피롤리딘 :
20.5 mL의 톨루엔중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.5 M, 10.2 mmole)의 용액을 아르곤 분위기하에서 0 ℃로 냉각하고, 10 mL의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈을 장입시킨다. 생성 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨다. 20 mL의 THF중 기질 25a(800 mg, 2.56 mmole)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 이어서 요오드화 메탄(1.59 mL, 25.6 mmole)을 첨가하고, 반응물을 -78 ℃에서 교반한 후, EtOAc 및 희석 KHSO4로 분별한다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시킨다. 조 오일을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(3:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 359(M + NH4 +, 17), 342(M++ H, 20), 172(100).
c. (lN)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-3,3-디메틸-(4R)-히드록시피롤리딘 :
출발 물질 케톤 25b(241 mg, 0.70 mmole)를 5 mL의 메탄올에 취하고, 실온에서 NaBH4(42 mg, 1.05 mmole)로 처리한다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 켄치한 후, 1 N HCl과 EtOAc로 분별한다. 이어서 혼합물을 1 N HCl과 EtOAc로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 조 오일을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 투명 시럽 형태의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR 분석 결과, (10:1) 부분 입체 이성질 혼합물을 나타낸다. ESI MS: m/z(상대 강도): 346(M++ H, 100), 363(M++ NH3)
d. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-3,3-디메틸-(4R)-히드록시피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 25c(90 mg, 0.26 mmole)를 22d에 기술한 바와 같이 표제화합물로 전환시킨다. ESI MS: m/z(상대 강도): 345.2(M++ H, 100), 362.2(M++ NH3, 65),383.1(M++ K, 55).
실시예 26 - 41
하기의 실시예에서, W 및 Z는 수소이고, Y는 OH이며, n은 1이고, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이며, X 및 Q는 페닐 고리상의 치환체를 나타낸다 :
실시예 26
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린 메틸에스테르(303 mg, 2.09 mmole)를 DMF(3 mL) 및 N-메틸 몰포린(1 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(418 g, 2.19 mmole)의 존재하에, 공기중, 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 생성 혼합물을 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 응축하여 341 mg의 조생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:MeOH(19:1)로 용출시켜 백색 고체인 목적 물질을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 300(M++ H, 60), 240(28), 146(88), 126(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시-피롤리딘 :
메틸에스테르 26a(144 mg, 0.482 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고,NH2OK(0.61 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 따라 제조한 용액)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 생성 물질을 농축시키고 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 134 mg의 조생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 EtOAc:MeOH(10:1)로 용출시켜 목적 생성물을 수득하고, 이어서 이를 재결정하여 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 301.0(M + H+, 100), 318.O(M + NH4 +, 35), 322.8(M + Na+, 70).
실시예 27
a. (1N)-3,4-디메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린 메틸에스테르(2.71 g, 18.7 mmole)를 DMF(10 mL) 및 N-메틸 몰포린(5 mL)에 용해시키고, 3,4-디메톡시페닐-설포닐 클로라이드(4.65 g, 19.6 mmole)의 존재하에 공기중, 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 생성 혼합물을 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 응축시켜 3.98 g의 조생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(2:1 내지 1:4)으로 용출시켜 백색 고체인 목적 물질을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 346(M++ H, 100), 286(20), 146(15).
b. (1N)-3,4-디메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
메틸에스테르 27a(250 mg, 0.724 mmole)를 5 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.25 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 347.0(M++ H, 100), 369.1(M++ Na, 45).
실시예 28
a. (1N)-(2-니트로메톡시페닐설포닐)-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(3.02 g, 23.1 mmole)을 트리에틸아민(7.9 mL, 57.5 mmole)과 함께 물:디옥산(1:1, 300 mL)에 용해시킨다. 2-니트로-4-메톡시페닐설포닐 클로라이드(6.38 g, 25.4 mole)를 2,6-디메틸아미노피리딘(281 mg, 2.31 mmole)과 함께 첨가하고, 생성물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 7.06 g의 고체 물질을 수득하고, 이를 MeOH(100 mL)에 용해시킨다. 염화티오닐(10 mL)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 14 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, CHCl3과 분쇄하여, 정제 없이 반응을 진행할 정도로 충분한 순도의 연갈색 고체를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 378(M + NH4 +, 40), 361(M++ H, 100), 331(12), 301(43), 144(95).
b. (1N)-(2-니트로-4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시-카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
메틸에스테르 28a(300 mg, 0.833 mmole)를 4 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.44 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(4:1), 이어서 EtOAc:MeOH:NH4OH(8:2:0.1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 362.0(M++ H, 100), 379.2(M++ NH4 +, 7), 384.1(M++ Na+, 55).
실시예 29
a. (1N)-(4-n부톡시페닐설포닐)-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
시스-D-히드록시프롤린 메틸에스테르(583 mg, 4.02 mmole)를 DMF(7 mL) 및N-메틸몰포린(3 mL)에 용해시키고, 공기중, 실온에서 14 시간 동안 para-n-부톡시페닐설포닐 클로라이드(1.00 g, 4.02 mmole)의 존재하에 교반한다. 이어서 혼합물을 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 응축하여 1.2 g의 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:3)로 용출시켜 백색 고체 물질을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 358(M++ H, 100), 298(23), 146(53), 114(24).
b. (1N)-4-n부톡시페닐설폰아미도-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
메틸에스테르 29a(347 mg, 0.971 mmole)를 2 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.68 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(4:1), 이어서 EtOAc:MeOH:NH4OH(4:1:0.1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 359.1(M++ H, 100), 381.1(M++ Na, 45).
실시예 30
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-벤조일-피롤리딘 :
알콜 29a(200 mg, 0.56 mmole)를 1.5 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이어서, 벤조산(82 mg, 0.672 mmole) 및 트리페닐 포스핀(220 mg, 0.84 mmole)을, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(106 mL, 0.672 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과액에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(3:1 내지 2:1)로 용출시켜 백색 고체인 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 479.1(M + NH4 +, 55), 462.0(M++ H, 30), 250.0(100), 126(38).
b. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘 :
메틸에스테르 30a(154 mg, 0.334 mmole)를 2 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.0 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1), 끝으로 EtOAc:MeOH:NH4OH(9:1:0.1)로 용출시켜 투명 유리질의 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 359(M++ H, 40), 376(M + NH4 +, 30), 381(M + Na+, 20).
실시예 31
a. (1N)-4-브로모벤젠설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(4.43 g, 35.1 mmole) 및 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드로부터 화합물 28a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 에스테르를 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 364.0(M++ H, 95), 366.0(M++ H, 95), 381.0(M++ NH3, 98), 383.0(M++ NH3, 100).
b. (1N)-4-브로모벤젠설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
에스테르 31a(7.59 g, 20.9 mmole)로부터 화합물 25에 대하여 기술한 바와 같이 표제 히드록삼산을 제조하였다. 생성 물질을 EtOAc로 재결정하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 365.1(M++ H, 98), 367.1(M++ H, 100), 382.2(M + NH4 +, 45), 384.2(M + NH4 +, 45).
실시예 32
a. (1N)-2-메틸-4-브로모벤젠설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(361 mg, 2.76 mmole) 및 2-메틸-4-브로모벤젠설포닐 클로라이드로부터 화합물 28a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 에스테르를 제조하였다. CI+MS: m/z(상대 강도) 397(M++ NH3, 100), 395(M++ NH3, 95), 380(M++ H, 50), 378(M++ H, 45), 317(35), 300(20), 146(40).
b. (lN)-2-메틸-4-브로모벤젠설포닐-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
에스테르 32a(271 mg, 0.72 mmole)로부터 화합물 28에 대하여 기술한 바와 같이 표제 히드록삼산을 제조하였다. 생성 물질을 물로 재결정하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 398(M++ NH3, 85), 396(M++ NH3, 80), 379(M++ H, 90), 381(M++ H, 100).
실시예 33
a. (1N)-2,4-디클로로-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(500 mg, 3.8 mmole) 및 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.03 g, 4.2 mmole)로부터 화합물 28a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 354.0(M++ H, 100), 356.0(M++ H, 73), 371.0(M++ NH4, 78), 373.0(M++ NH4, 54).
b. (1N)-2,4-디클로로-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
표제 화합물을 에스테르 33a(550 mg, 1.55 mmole)로부터 화합물 28b에 대하여 기술한 바와 같이 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 355.1(M++ H, 100), 372.2(M + NH4 +, 67).
실시예 34
a. 4-(2-메톡시에톡시)-페닐설포닐 클로라이드 :
메틸설폭사이드(400 mL)를 빙냉수로 기계적으로 교반하면서 냉각하고, 수산화칼륨 펠렛(118.2 g, 2.11 mole)을 장입시키고, 이어서 페놀(94.1 g, 0.70 mole)을, 이어서 2-브로모에틸메틸에테르(86 mL,0.9 mole)를 빠른 적가 속도로 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 승온시킨 후, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 L의 빙냉수로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켰다. 수율은 100 % 초과이기 때문에 CHCl3에 취하고 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 상기 유기층을 유사하게 처리하고, 5 L의 기계적 교반 플라스크에서 농축물을 1.1 L의 CH2Cl2에 취한다. 클로로설폰산(140 mL, 2.1 mole)을 적가하여 약간의 승온을 유발한다. 시약의 절반을 첨가한 후에 많은 침전의 발생을 관찰하므로, 혼합물을 다시 1.1 L의 CH2Cl2로 희석한다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 약 2 L의 빙냉수에 붓는다. 층을 분리하고 수층을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 취합한 유기층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜, 정제 없이 반응을 진행하기에 충분한 순도의 목적 물질을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 247.1(M++ H, 35), 264.1(M++ NH3, 100), 269.0(M++ Na, 45).
b. (1N)-4-(2-메톡시에틸)페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
표제 화합물을 화합물 28a에 대하여 기술한 바와 같이 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 360.1(M++ H, 85), 377.1(M++ NH4, 100).
c. (1N)-4-(2-메톡시에틸)페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 34b(347 mg, 0.971 mmole)를 3 mL의 메탄올에서 NH2OK(3.6 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)의 존재하에 하룻밤 동안 교반한다. 이어서 용액을 0.1 N HCl 및 EtOAc로 분별한다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 710 mg의 황색 고체를 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 EtOAc:MeOH(1:0 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 진공하에 공기를 불어넣어 고형 백색 폼을 제조한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 361.1(M++ H, 100), 378.1(M++ NH4, 25).
실시예 35
a. (1N)-4-페녹시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시피롤리딘 :
시스-D-히드록시프롤린(5.00 g, 38.1 mmole) 및 페녹시페닐설포닐 클로라이드(11.2 g, 42 mmole, R. J. Cremlyn, 등, Aust. J. Chem., 1979, 32, 445.52의 기술에 따라 제조)로부터 화합물 28a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 플래시 실리카상에서 EtOAc:헥산(1:1 내지 1:0)으로 정제하여 투명 검 형태의 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 378.11(M++ H, 100), 395.11(M++ NH3, 40).
b. (1N)-4-페녹시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 35a(864mg, 2.30 mmole)를 6 mL의 메탄올:테트라히드로푸란(1:1)에 취하고 NH2OK(3 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 에틸아세테이트, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 이를 진공하에 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말 형태의 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 379.10(M++ H, 100), 396.10(M++ NH3, 10).
실시예 36
a. 4-(이소-부톡시)-페닐설포닐 클로라이드 :
실시예 34a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 245.1(M++ H, 50), 262.1(M++ NH3, 100).
b. (1N)-4-이소-부틸옥시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-히드록시피롤리딘 :
시스-히드록시-D-프롤린(10.0 g, 76.3 mmole) 및 설포닐 클로라이드 36a(19.0 g, 76.3 mmole)로부터 화합물 25a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 에스테르를 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 358.1(M++ H, 100), 375.1(M++ Na, 45).
c. (1N)-4-이소-부틸옥시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 36b(1.5 g, 4.2 mmole)를 7 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(7 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 물 및 EtOAc에 분별하여 정제한다. 유기층을 진공하에 농축하고, 헥산:EtOAc로 재결정하여 순수한 물질을 수득한다. 원 여과액을 건조하고 여과액과 같이 처리하고 건조 실리카겔을 통해 EtOAc:MeOH(9:1)로 용출시켜 여과한 후, 생성물을 EtOAc:헥산으로 재결정하여 부가의 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 359.1(M++ H, 100), 376.1(M++ NH4, 55), 381.1(M++ Na, 15).
실시예 37
a. (1N)-2-메틸-4-브로모페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(3-메톡시메르캅토페닐)-피롤리딘 :
출발 물질 알콜 32a(310 mg, 0.82 mmole)를 5 mL의 CH2Cl2및 1 mL의 트리에틸아민에 취하고, 메탄설포닐 클로라이드(76 μL, 0.984 mmole)로 처리한다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시킨다. 조 잔여물을 아르곤 분위기에서 실온하에 2.5 mL의 THF에 취하고, 우선t부톡사이드(50 mg, 0.45 mmole)로 처리하고, 이어서 3-메톡시티오페놀(110 μL, 0.90 mmole)로 처리한다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 1 N HCl로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이어서 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(4:1)로 용출시켜 투명 유리질의 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 517, 519(M++ NH3, 92), 500, 502(M++ H, 48), 439(30), 422(20), 141(50), 128(100).
b. (1N)-2-메틸-4-브로모페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(3-메톡시메르캅토-페닐)-피롤리딘 :
메틸에스테르 37a(101 mg, 0.202 mmole)를 2 mL의 메탄올:THF(1:1)에 취하고, NH2OK(2.0 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 EtOAc로, 이어서 EtOAc:MeOH(4:1)로 용출하여 79 mg(79 %)의 투명한 유리질의 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 501, 503(M++ H, 65), 518, 520(M++ NH3, 100), 523, 525(M++ Na, 35).
실시예 38
a. (1N)-n부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
알콜 29a(200 mg, 0.56 mmole)를 2.5 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이어서 2-메르캅토벤조티아졸(113 mg, 0.672 mmole) 및 트리페닐-포스핀(220 mg, 0.84 mmole)을, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(106 mL, 0.672 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과액에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을 농축시켜 건조시킨다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이를 헥산:EtOAc(2:1 내지 1:1)으로 용출하여 목적 생성물을 수득한다. MS CI+: m/z(상대 강도) 507.0(M + H+, 30), 359.1(42), 342.0(39), 167.9(100), 135.9(90).
b. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
메틸에스테르 38a(214 mg, 0.422 mmole)를 1.5 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.73 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시키고, 끝으로 EtOAc:MeOH:NH4OH(4:1:0.1)로 용출시켜 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 508(M++ H, 100), 532(M++ Na, 32).
실시예 39
a. (1N)-2-니트로-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-카르보메톡시-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
알콜 28a(200 mg, 0.55 mmole)를 1.5 mL의 염화메틸렌에 용해시킨다. 2-메르캅토벤조티아졸(112 mg, 0.66 mmole) 및 트리페닐 포스핀(219 mg, 0.833 mmole)을 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(105 mL, 0.666 mmole)를 첨가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 실리카겔을 여과물에 첨가하여 용질을 흡착시키고, 혼합물을 농축시켜 건조한다. 생성 고체 혼합물을 플래시 실리카 컬럼의 상부에 붓고, 이를 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:1)로 용출시켜 백색 고체인 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 509.9(M++ H, 30), 315.0(18), 294.9(18), 167.9(100), 135.9(95).
b. (1N)-2-니트로-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시-카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘 :
메틸에스테르 39a(277 mg, 0.544 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.0 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1), 이어서 EtOAc:MeOH:NH4OH(9:1:0.1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 511.1(M++ H, 100), 533.0(M++ Na, 30).
실시예 40
a. (1N)-(4-n부톡시페닐설포닐)-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(4-메톡시-메르캅토페닐)-피롤리딘 :
알콜 29a(178 mg, 0.499 mmole)를 2 mL의 CH2Cl2에 취하고, 이 혼합물에 트리페닐포스핀(157 mg, 0.599 mmole), 4-메톡시티오페놀(67 mL, 0.548 mmole), 및 디에틸-디아자디카르복실레이트(95 mM, 0.548 mmole)를 첨가하고, 생성 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이때 혼합물에 3 ml 의 실리카겔을 첨가하고, 이어서 농축시켜 건조한다. 건조 잔여물을 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:4)로 용출시켜 투명한 오일을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 468(M++ H, 48), 301(43), 272(46), 187(65), 109(100).
b. (1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-메톡시페닐-티올옥시)-피롤리딘 :
메틸에스테르 40a(125 g, 0.268 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.465 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(2:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 481(M++ H, 10), 498.1(M + NH4 +, 100), 503.1(M++ Na, 20).
실시예 41
a. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(3-피리딜옥시)-피롤리딘 :
13a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. CI+MS: m/z(상대 강도) 468(M++ H, 48), 301(43), 272(46), 187(65), 109(100).
b. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(3-피리딜옥시)-피롤리딘 :
13b에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 436.1(M++ H, 100), 458.1(M + NH4 +, 60), 517.8(M++ Na, 15).
실시예 42-61
하기의 실시예에서, W 및 Z는 수소이고, Y는 OH이며, n은 1이고, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이며, X 및 Q는 페닐 고리상의 치환체를 나타낸다 :
실시예 42
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-아지도피롤리딘 :
출발 물질 메실레이트 15a(4.2g, 10.7 mmole)를 NaN3(695 mg, 10.7 mmole)의 존재하에 15 mL의 무수 DMF에 취한다. 생성 혼합물을 55 ℃로 26 시간 동안 가열하고, 이어서 물과 EtOAc로 분별한다. 이어서 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과시키고 증발시킨다. 생성 조 오일을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(5:1 내지 3:1)으로 용출시키고 방치시 고체화하는 미황색 오일을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 358(M + NH4 +, 50), 341(M++ H, 67), 315(95), 145(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 아지드 42a(1.18 g, 3.48 mmole)를 100 mL의 EtOH:THF:HCO2H(5:1:0.1)에 취하고, 실온에서 100 mg의 10 % Pd-C의 존재하에 54 psi의 수소 압력하에 16 시간 동안 수소화시킨다. 이어서 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 오일 상태로 농축하고, 헥산:EtOAc으로 재결정하여 포름산염인 목적 생성물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 315(M++ H, 12), 177(13), 143(42), 123(60), 109(100).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 42b(500 mg, 1.59 mmole)를 5 mL의 MeOH에 취하고, NH2OK(1.92 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 EtOAc:MeOH(4:1 내지 3:2)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 316.3(M++ H, 100), 333.3(M++ NH4, 15).
실시예 43
a. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4R)-메틸설폰옥시-피롤리딘 :
출발 물질 알콜 1a(6.78 g, 19.0 mmole)를 화합물 15a에 대하여 기술한바와 같이 표제 메실레이트로 전환시킨다. CI MS: m/z(상대 강도) 453(M + NH4 +, 38), 336(M++ H, 27), 224(100), 128(67).
b. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-아지도피롤리딘 :
출발 물질 메실레이트 43a(5.85 g, 13.5 mmole)를 화합물 41a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 아지드로 전환시켰다. ESI MS: m/z(상대 강도) 383.1(M++ H, 50), 400.1(M++ NH3, 100)
c. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 아지드 43b(4.65 g, 12.2 mmole)를 20 mL의 HOAc와 함께 200 mL의 MeOH에 취하고, 실온에서 200 mg의 10 % Pd-C의 존재하에 54 psi의 수소 압력하에 16 시간 동안 수소화시킨다. 이어서 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 오일 상태로 농축하고, MeOH에 취해 약 50 g의 Amberlite IRA-68 염기성 수지(0.1 N NaOH, 물 및 MeOH로 예비 조절)와 교반하고, 유리 프릿으로 여과하고, 실리카 플러그상에 흡착시킨다. 이어서 이를 플래시 실리카 컬럼상에 EtOAc:MeOH(1:0 내지 3:1)로 용출시켜, 방치시 고형화하는 미백색 오일을 수득한다. CI MS: m/z(상대 강도) 357(M++ H, 65), 145(100).
d. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-아미노-피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 43c(234 mg, 356 mmole)를 화합물 42c에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시키고, 이어서 물로 재결정하여 더욱 정제하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 358(M++ H).
실시예 44
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-프로필아미노-피롤리딘 :
출발 물질 아민 42b(810 mg, 2.6 mmole)를 8 mL의 메탄올에 취하고, 프로피안알데히드(206 mL, 2.86 mmole), 나트륨 시아노보로하이드라이드(180 mg, 2.86 mmole), 나트륨 아세테이트(810, 9.9 mmole) 및 25 방울의 아세트산의 존재하에 48 시간 동안 교반한다. 혼합물을 건조하여 증발시키고, 이어서 희석 NaHCO3및 EtOAc로 분별하고, 유기층을 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 정제 없이 반응을 진행하기에 충분한 순도를 갖는 고무질의 오일을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 357.3(M++ H, 100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-프로필아미노-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 44a(11.3 g, 31.7 mmole)를 30 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(38 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 16 시간 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(30 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 클로로포름:메탄올(8:2)로 용출시켜 미황색 고체를 수득하고, 이를 메탄올에 취해 활성 목탄의 존재하에 1 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트로 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 358.2(M++ H, 100), 380.1(M++ Na, 5).
실시예 45
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-n헥실아미노-피롤리딘 :
출발 물질 알콜 1a(300 mg, 0.951 mmole)을 아르곤 분위기하에 2 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0 ℃로 냉각한다. 2,6-루티딘(135 μL, 1.14 mmole)을 주사기로 첨가하고, 이어서 트리플루오로-메탄설포닐 무수물(179 mL, 1.05 μmole)을 마찬가지로 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 헥실아민(500 μL, 3.80 mmol)을 주사기로 첨가한 후, 혼합물을 실온이 되도록 하고, 14 시간 동안 교반하고, 4 시간 동안 가열 환류한다. 실리카겔(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 건조한다. 건조 분말을 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:EtOAc(2:1 내지 1:1)로 용출시켜 투명한 유리질의 고체를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 399(M++ H, 38), 229(100), 227(62).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(n헥실아미노)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 45a(88 mg, 0.221 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.381 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 400.3(M++ H, 100), 422.2(M++ Na, 12).
실시예 46
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-2-페닐에틸-아미노피롤리딘 :
1차 아민 42b(300 mg, 1 mmole)를 화합물 44a에 대하여 기술한 바와 같이 페닐아세트알데히드(0.13 mL, 1.1 mmole)로 N-알킬화하여, 투명한 검인 목적 아민을 수득하고, 정제하지 않고 반응을 진행하였다. CI+MS: m/z(상대 강도) 419(M++ H, 38), 249(20), 249(19).
b. (lN)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-2-페닐에틸-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 46a(490 mg, 1 mmole)를 화합물 45b에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환하고, EtOAc:MeOH(4:1)로 플래시 실리카로 정제하여 백색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 420.4(M++ H, 100).
실시예 47
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N,N-n부틸,n헥실아미노피롤리딘 :
출발 물질 아민 45a(100 mg, 0.251 mmole)를 화합물 44a에 대하여 기술한 바와 같이 93 mg(82%)의 표제 화합물로 전환하였다. CI+MS: m/z(상대 강도), 470(M++ H, 10), 299(20), 242(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-N,N-n부틸,n헥실-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 47a(80.5 mg, 0.172 mmole)를 화합물 44b에 대하여 기술한 바와 같이 56 mg(69 %)의 표제 화합물로 전환시켰다. CI+MS: m/z(상대 강도) 469(M++ H, 42), 299(100), 242(28), 172(46).
실시예 48
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-메탄설포닐-아미노피롤리딘 :
1차 아민 42b(502 mg, 1.60 mmole)를 5 mL의 염화메틸렌 및 0.5 mL의 트리에틸아민으로 취하고, 주사기로 메탄설포닐 클로라이드(200 μL, 2.58 mmole)로 처리한다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 1 N HCl 및 EtOAc로 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 684 mg의 조생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산 EtOAc(2:1 내지 1:1)로 용출시켜 디설폰화 물질 51a 및 모노설폰화 물질 47a를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 410(M++ NH4, 15), 393(M++ H, 10), 203(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-메탄설포닐아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 48a(354 mg, 0.903 mmole)를 표제 화합물로 전환하고, 화합물 45b에 대하여 기술한 바와 같이 크로마토그래피하였다. 이어서 아세토니트릴/물로 재결정하여 미황색 결정을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 394(M++ H, 60), 411(M++ NH4, 100).
실시예 49
(1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-메탄설포닐-아미노피롤리딘 :
1차 아민 43c(21.3 g, 60 mmole)를 120 mL의 염화메틸렌 및 36 mL의 트리에틸아민에 취하고, 메탄설포닐 클로라이드(5.1 mL, 66 mmole)로 0 ℃에서 적가 처리한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온이 되게하고, 이어서 실리카에 흡착시키고, 증발시켜 건조하고, 플래시 실리카 컬럼으로 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:1)로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 452(M++ NH3, 12), 435(M++ H, 9), 223(100).
b. (1N)-4-n부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-메탄설포닐-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 49a(21.4 g, 49.2 mmole)를 60 mL의 메탄올:THF(1:1)에 취하고, NH2OK(59 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(45 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로, 이어서 EtOAc:메탄올(9:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득한다. 이 물질을 60 ℃로 48 시간 동안 가열하여, 백색 고체 불순물이 승화하여 제거되고 미황색 분말이 남는다. ESI MS: m/z(상대 강도) 453.08(M++ NH3, 50), 436.05(M++ H, 100).
실시예 50
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-[(1N)-메틸-3-이미다졸릴]-설포닐아미노-피롤리딘 :
1차 아민 43c(232 mg, 0.906 mmole)를 3 mL의 염화메틸렌 및 0.5 mL의 트리에틸아민에 취하고, 실온에서 1N-메틸-3-이미다졸릴-설포닐 클로라이드(280 mg, 1.55 mmole)로 처리한다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 실리카에 흡착시키고, 증발시켜 건조하고, 플래시 실리카 컬럼으로 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)으로 용출시켜, 약 20 몰 %의 출발 물질 설포닐 클로라이드를 함유하는 투명 오일인 표제 화합물을 수득한다. 이 물질로 정제 없이 반응을 진행하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 501(M++ H, 70), 357(45), 289(82), 162(100).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-[(1N)-메틸-3-이미다졸릴]-설포닐아미노-피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 50a(236 mg, 0.471 mmole)를 화합물 45b에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시키고 크로마토그래피하여 262 mg의 황색 오일을 수득하고, 역상 prep. HPLC로 더욱 정제하여 순수한 고체를 수득하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 502.2(M++ H).
실시예 51
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(3-피리딜)-메틸아미노피롤리딘 :
1차 아민 42b(810 mg, 2.6 mmole)를 화합물 44a에 대하여 기술한 바와 같이 3-피리딘-카르복스알데히드(270μL, 2.86 mmole)로 N-알킬화하여 투명한 검 형태의 목적 아민을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔로 EtOAc:MeOH(1:0 내지 9:1)로 정제하여 백색 고체를 수득한다. CI MS: m/z(상대 강도) 406(M++ H, 100), 236(45), 234(48).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N,N-(3-피리딜메틸)-(메탄설포닐)-아미노피롤리딘 :
2차 아민 51a(7.80 mg, 19.3 mmole)을 촉매량의 2,5-디메틸아미노-피리딘과 함께 85 mL의 염화메틸렌 및 11 mL의 트리에틸아민에 취하고, 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(4.5 mL, 57.8 mmole)로 처리한다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 실리카에 흡착시킨 후, 증발시켜 건조하고, 플래시 실리카 컬럼으로 EtOAc:MeOH(0:1 내지 9:1)로 용출시켜 황색 거품성 고체인 표제 화합물을 수득한다. CI MS: m/z(상대 강도) 484(M++ H, 30), 406(10), 314(40), 234(90), 187(42), 102(100).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-N,N-(3-피리딜메틸)-(메탄설포닐)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 51b(6.33 g, 13.1 mmole)를 화합물 45b에 대하여 기술한 바와 같이 상대 히드록삼산으로 전환시키고, 플래시 실리카에 EtOAc:MeOH(1:0 내지 4:1)로 용출시켜 백색 분말인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도)484.9(M++ H, 100), 506.9(M++ NH3, 10).
실시예 52
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-비스-(N-메탄설포닐)-아미노피롤리딘 :
48a의 조 혼합물로부터 표제 화합물을 분리한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 488.3(M++ NH4 +, 15), 471.3(M++ H, 1O).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-비스-(N-메탄설포닐)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 52a(94 mg, 0.20 mmole)를 화합물 48b에 대하여 기술한 바와 같이 상대 히드록삼산으로 전환시키고, 플래시 실리카로 EtOAc:MeOH(1:0 내지 5:1)로 용출시켜 백색 고체인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 489.3(M++ NH4 +, 55), 472.3(M++ H, 100).
실시예 53
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(메탄-설포닐)-프로필아미노피롤리딘 :
출발 물질 아민 44a(783 mg, 2.20 mmole)를 48a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. ESI MS: m/z(상대 강도) 452(M + NH4 +), 435(M++ H,75), 265(100), 155(75), 126(40).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-N-(메탄설포닐)-프로필-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 53a(614 mg, 1.41 mmole)를 48b에서 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. ESI MS: m/z(상대 강도) 452.9(M + NH4 +, 100), 435.8(M++ H, 55).
실시예 54
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-4-메톡시페닐-설포닐아미노-피롤리딘 :
1차 아민 42b(400 mg, 1.27 mmole)를 화합물 48a에 대하여 기술한 바와 같이 p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(316 mg, 1.53 mmole)로 표제 화합물로 전환시켰다. CI+MS: m/z(상대 강도) 502(M++ NH4 +, 12), 485(M++ H, 10), 315(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-메톡시페닐-설포닐아미노-피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 54a(480 mg, 0.99 mmole)를 화합물 48b에 대하여 기술한 바와 같이 상대 히드록삼산으로 전환시키고, 플래시 실리카에 EtOAc:MeOH:HCO2H(1:0:0 내지 4:1:0.1)로 용출시켜 백색 고체인 표제 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴:물에서 재결정하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS:m/z(상대 강도) 486(M++ H, 100), 503(M++ NH4, 30).
실시예 55
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(-1-옥시헥실)-아미노피롤리딘 :
1차 아민 42b(500 mg, 1.59 mmole)를 화합물 48a에 대하여 기술한 바와 같이 헥사노일 클로라이드(268 μL, 1.91 mmole)로 표제 화합물로 전환시켰다. ESI MS: m/z(상대 강도) 413.2(M++ H, 70), 430.2(M++ NH4, 100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(-1-옥시헥실)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 55a(560 mg, 1.35 mmole)를 화합물 48b에 대하여 기술한 바와 같이 상대 히드록삼산으로 전환시키고, 플래시 실리카로 EtOAc:MeOH:HCO2H(1:0:0 내지 4:1:0.1)로 용출시켜 연한 오랜지색의 고체화하지 않는 점도성 수액인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 431.4(M++ NH4 +, 25), 414.4(M++ H, 35), 102(100).
실시예 56
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-p-비페닐릴-아미노피롤리딘 :
1차 아민 42b(1.00 g, 3.19 mmole)를 화합물 48a에 대하여 기술한 바와 같이 4-비페닐 클로라이드(761 mg, 3.51 mmole)로 표제 화합물로 전환시켰다. CI+MS: m/z(상대 강도) 4.95 (M++ H, 30), 325(100), 198(55), 155(27).
b. (lN)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-p-비페닐릴아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 56a(200 mg, 0.404 mmole)를 화합물 48b에 대하여 기술한 바와 같이 상대 히드록삼산으로 전환시키고, 플래시 실리카에 EtOAc:MeOH(1:0 내지 9:1)로 용출시켜 129 mg(65 %)의 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 496.0(M++ H, 100), 513.0(M + NH4 +, 60), 517.8(M++ Na, 15).
실시예 57
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-메틸카르복사밀-아미노피롤리딘 :
1차 아민 42b(470 mg, 1.49 mmole)를 1 mL의 트리에틸아민 및 촉매량의 DMAP와 함께 4 mL의 디옥산에 취하고, 이어서 메틸 이소시아네이트(106 μL, 1.80 mmole)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 1 N HCl에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시킨다. 잔여물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(1:2 내지 0:1)로 용출시켜 백색 고체를 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 389(M++ NH4 +, 5),372(M++ H, 25), 202(100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-메틸-카르복사밀-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에스테르 57a(351 mg, 0.95 mmole)를 화합물 48b에 대하여 기술한 바와 같이 상대 히드록삼산으로 전환시키고, 이를 플래시 실리카로 EtOAc:MeOH(8:1)로 용출시켜 백색 고체인 표제 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴:물로 재결정하여 백색 결정을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 411.0(M++ K, 30), 373.1(M++ H, 100), 316(32).
실시예 58
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(1-옥소-2R-벤질옥시-프로필)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 아민 42b(465 mg, 1.48 mmole) 및 출발 물질 L-o-벤질락트산(319 mg, 1.78 mmole)을 1.5 mL의 N-메틸몰포린, EDAC(568 mg, 2.96 mmole) 및 HOBT(599 mg, 4.44 mmole)의 존재하에 4 mL의 DMF에 취한다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 1 N HCl 및 EtOAc로 분별한다. 유기층을 희석 NaHCO3로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시킨다. 조 잔여물을 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(2:1 내지 1:3)로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다.ESI MS: m/z(상대 강도) 477.2(M++ H, 100), 494.2(M++ NH3, 10).
b. (lN)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-N-(1-옥소-2R-벤질옥시프로필)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 58b(480 mg, 1.01 mmole)를 2 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(2.5 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 EtOAc:MeOH(1:0 내지 4:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체 338 mg(70 %)을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 478.3(M++ H, 100), 500.2(M++ Na, 12).
실시예 59
a. 2R-벤질옥시-3-페닐프로피온산 :
수소화 나트륨(2.9 g, 120 mmole)을 헥산으로 2회 세척하고, 50 mL의 DMF로 덮는다. 이어서 출발 물질 L-3-페닐락트산(5 g, 30.1 mmole)을 나누어 첨가하고, 기포의 발생이 멈추면 혼합물을 1 시간 동안 55 ℃로 가열한다. 이어서 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 벤질 브로마이드(4.3 mL, 36.1 mmole)를 적가한다. 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 헥산:EtOAc(1:1) 및 1 N HCl로 분별한다.유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시킨다. 잔여물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(9:1 내지 0:1)로 용출시켜 무색 오일을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 274.3(M++ NH3, 100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(1-옥소-2R-벤질옥시-3-페닐프로필)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 아민 44a(800 mg, 2.55 mmole) 및 출발 물질 벤질 락트산 59a(784 mg, 3.06 mmole)를 1 mL의 N-메틸몰포린, EDAC(979 mg, 5.10 mmole) 및 HOBT(1.03 mg, 7.65 mmole)의 존재하에 5 mL의 DMF에 취한다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl 및 EtOAc로 분별한다. 이어서 유기층을 희석 NaHCO3로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시킨다. 이어서 조 잔여물을 헥산:EtOAc(8:1 내지 1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 553.2(M++ H, 100), 570.3(M++ NH3, 18).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-N-(1-옥소-2R-벤질옥시-3-페닐프로필)-아미노피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 59b(700 mg, 1.27 mmole)를 2 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(2.5 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산 EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 553.3(M++ H, 100), 576.3(M++ Na, 23).
실시예 60
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(1-옥소-2R-벤질옥시-프로필)-프로필-아미노피롤리딘 :
출발 물질 아민 44a(636 mg, 1.79 mmole) 및 출발 물질 L-o-벤질 락트산(390 mg, 2.15 mmole)을 1 mL의 N-메틸몰포린, EDAC(687 mg, 3.58 mmole) 및 HOBT(762 mg, 5.37 mmole)의 존재하에 5mL의 DMF에 취한다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 1 N HCl 및 EtOAc로 분별한다. 이어서 유기층을 희석 NaHCO3로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시켰다. 조 잔여물을 헥산:EtOAc(8:1 내지 1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 595.2(M++ H, 100).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(1-옥소-2R-히드록시-프로필)-프로필-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에테르 60a(700 mg, 1.35 mmole)를 촉매량의 10 % Pd-C 및 H2SO4와 함께 25 mL의 메탄올에 취하고, Parr 장치에서 54 psi의 압력 하에 3 시간 동안 수소화시킨다. 생성물을 셀라이트 패드로 여과하고, 증발시켜 건조한 후, 플래시 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 투명한 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 429.3(M++ H, 100), 446.3(M++ NH3, 12).
c. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(1-옥소-2R-히드록시프로필)-프로필-아미노피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 60b(331 mg, 0.771 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.23 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 519.3(M++ H, 100), 536.3(M++ NH3, 60).
실시예 61
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N,N-(1-옥소-2R-벤질옥시-3-페닐프로필)-프로필-아미노피롤리딘 :
산 59a(530 mg, 1.68 mmole)를 15 mL의 CH2Cl2에 취하고 옥살릴 클로라이드(293 μL, 3.37 mmole)로 처리한다. DMF의 촉매량의 방울을 첨가하고, 혼합물을 총 3.5 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조한다. 잔여물을 15 mL의 CH2Cl2에 취하고, 10 mL의 CH2Cl2및 2 mL의 트리에틸아민 중 출발 물질 아민 44a(449 mL, 1.26 mmole)의 용액에 첨가한다. 생성 용액을 16 시간 동안 교반하고, EtOAc 및 1 N HCl에 분배한다. 유기층을 1 N HCl로 1회, NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 740 mg의 조 검을 수득한다. 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:2)로 용출시켜 미황색 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 595.2(M++ H, 100)
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-N-(1-옥소-2R-히드록시-3-페닐프로필)-프로필-아미노피롤리딘 :
출발 물질 에테르 61a(480 mg, 0.807 mmole)를 촉매량의 10 % Pd-C 및 H2SO4와 함께 20 mL의 메탄올에 취하고, Parr 장치에서 50 psi의 압력하에 16 시간 동안 수소화시킨다. 생성물을 셀라이트 패드로 여과하고, 증발시켜 건조한 후, 플래시 실리카상 크로마토그래피로 EtOAc로 용출시켜 투명한 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 505.3(M++ H, 100), 522.3(M++ NH3, 15).
c.(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-N-(1-옥소-2R-히드록시-3-페닐프로필)-프로필-아미노피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 61b(307 mg, 0.608 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(1.23 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 백색 거품성 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 506.3(M++ H, 100), 526.3(M++ Na, 12).
실시예 62-63
하기의 실시예에서, W 및 Z는 수소이고, Y는 OH이며, n은 1이고, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이며, X 및 Q는 페닐 고리상의 치환체를 나타낸다 :
실시예 62
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1-피페리딜-피롤리딘 :
출발 물질 아민 42b(1.00 g, 3.19 mmole)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, 글루톤 디알데히드(961 mg, 수중 50 중량 %, 4.8 mmole), 나트륨 시아노보로하이드라이드(503 mg, 8 mmole), 나트륨 아세테이트(1g) 및 1 mL의 아세트산의 존재하에 16 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 이어서 희석 NaHCO3및 EtOAc에 분별시킨 후, 유기층을 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켜 투명한 무색 유리질의 물질을 수득하고, 이를 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(4:1 내지 1:1)로 용출시켜 투명한 유리질의 목적 생성물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 383(M++ H, 100), 211(38).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-l-피페리딜-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 62a(1.00 g, 2.62 mmole)를 3 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(4 mL, 메탄올중 1.25 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(4 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 EtOAc:MeOH(1:0 내지 4:1)로 용출시켜 연한 오렌지색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 384(M++ H, 100), 406(M++ Na, 82), 422(M++ K, 65).
실시예 63
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1-피페리딜-피롤리딘 :
출발 물질 아민 43c(1.06 g, 1.88 mmole)를 10 mL의 DMF 및 1.5 mL의 NEt3에 취하고 2 mL의 2-브로모에틸 에테르로 처리한다. 생성 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 희석 Na2CO3및 EtOAc로 분배한다. 이어서, 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시킨다. 조 잔여물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(1:1 내지 0:1)로 용출시켜 투명 오일 형태의 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 425(M++ H).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1-피페리딜-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 63a(851 mg, 2.01 mmole)를 1 mL의 메탄올에 취하고, NH2OK(0.381 mL, 메탄올중 0.86 M, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카겔 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 EtOAc:MeOH(1:0 내지 9:1)로 용출시켜 543 mg(64 %)의 연한 오렌지색 고체를 수득한다. 이를 헥산:EtOAc로 재결정하여 연한 오렌지색 고체를 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 426.1(M++ H).
실시예 64
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-몰포리노피롤리딘 :
출발 물질 아민 42b(590 mg, 1.88 mmole)를 4 mL의 DMF 및 1 mL의 NEt3에 취하고, 1 mL의 2-브로모에틸 에테르로 처리한다. 이어서 생성 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 희석 NaCO3및 EtOAc로 분별한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 증발시킨다. 조 잔여물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 EtOAc:MeOH(9:1)로 용출시켜 백색 고체인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 385.1(M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-몰포리노-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 64a(310 mg, 0.86 mmole)를 63b에서 기술한 바와 같이 4 mL의 메탄올 중 NH2OK(2 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하여 제조한 생성물을, 진공하에 공기를 불어넣어 백색 고체를 수득하였으며, 재결정하지 않았다. ESI MS: m/z(상대 강도) 386.1(M++ H, 100), 565.1(12), 424.0(15), 408.1(M + NH4 +, 7), 218.1(20), 202.1(13).
실시예 65
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-몰포리노피롤리딘 :
출발 물질 아민 43c(7.2 g, 20.2 mmole)를 2-브로모에틸 에테르와 함께 50 mL의 DMF 및 15 mL의 Et3N에 취하고, 화합물 63a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. ESI MS: m/z(상대 강도) 427.18(M++ H).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-몰포리노-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 65a(6.5 g, 15.2 mmole)를 20 mL의 메탄올에서 NH2OK(24 mL, 메탄올중 1.25 M)로 63b에서 기술한 바와 같이 처리하여 제조한 생성물을, 진공하에 공기를 불어넣어 백색 고체를 수득하였으며, 재결정하지 않았다. ESI MS: m/z(상대 강도) 428.08(M++ H, 100), 450.07(M++ Na, 8), 465.99(M++ K, 15).
실시예 66
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(4,4-디옥시티오-몰포리노)-피롤리딘 :
출발 물질 아민 42b(560 mg, 1.79 mmole)를 디-2-브로모에틸설폰(500 mg, 1.79 mmole)과 함께 10 mL의 DMF 및 1 mL의 N-메틸몰포린으로 처리하고, 화합물 63a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다. ESI MS: m/z(상대 강도) 433.1(M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4,4-디옥시-티오몰포리노)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 66a(420 mg, 976 mmole)을 화합물 63b에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다. 이어서, 생성물을 EtOAc:메탄올로 재결정하여 제 1 수확 결정 및 제 2 수확 결정을 수득하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 434.0(M++ H, 100), 456.0(M++ Na, 32).
실시예 67
(1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-(4,4-디옥시티오-몰포리노)-피롤리딘 :
출발 물질 아민 43c(1.00 g, 2.81 mmole)를 디-2-브로모에틸설폰(750 mg, 2.68 mmole)과 함께 5 mL의 DMF 및 2 mL의 N-메틸몰포린에 취하고, 화합물 63a에 대하여 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다. ESI MS: m/z(상대 강도)475.0(M++ H)
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4,4-디옥시티오몰포리노)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 67a(1.01 g, 2.83 mmole)를 63b에서 기술한 바와 같이 4 mL의 메탄올에서 NH2OK(4 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하여 제조한 생성물을 진공하에 공기를 불어넣어 백색 고체를 수득하였으며, 재결정하지 않았다. ESI MS: m/z(상대 강도) 476.1(M++ H, 100), 498.1(M++ Na, 22).
실시예 68
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘:
디에틸 아조디카르복실레이트(1.8 mL, 11.42 mmole)를 30 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 1a(3.0 g, 9.51 mmole), 트리페닐포스핀(3.74 g, 9.51 mmole), 및 1-메틸히단토인(1.3 g, 11.42 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 플래시 실리카상 크로마토그래피로 헥산으로, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)로 용출시켜 무색 유리질의 물질을 수득하고, 메탄올에서 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 412.1(M++ H, 100), 429.1(M++ NH3, 45).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 68a(500 mg, 1.22 mmole)를 7 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(2.5 mL, 메탄올중 1.25M)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 에틸아세테이트로, 이어서 에틸아세테이트(9:1)로 용출시켜 제조한 투명 유리질의 물질을 진공하에서 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 413.0(M++ H, 100), 430.0(M++ NH3, 55).
실시예 69
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
디에틸 아조디카르복실레이트(1.6 mL, 10.24 mmole)를 60 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 29a(3.05g, 8.53 mmole), 트리페닐 포스핀(3.36 g, 12.80 mmole), 및 1-메틸-히단토인(1.17 mg, 10.24 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실리카상 크로마토그래피로 헥산, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)로 용출시키고, 끝으로 EtOAc로 용출시켜 무색 검을 수득한다. 생성물을 EtOAc-헥산으로 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 454.05(M++ H, 100), 471.05(M++ NH3, 30).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 69a(500 mg, 1.22 mmole)를 7 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(2.5 mL, 메탄올중 1.25 M)으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 에틸아세테이트, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(9:1)로 용출시켜 투명 유리질 물질을 수득하고, 이를 진공하에 약간 가열하고, 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 455.0(M++ H, 100), 472.0(M++ NH3, 50).
실시예 70
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1N-(3N-알릴히단토일)-피롤리딘 :
디에틸 아조디카르복실레이트(1.1 mL, 6.98 mmole)를 40 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 1a(2.08 g, 5.82 mmole), 트리페닐 포스핀(2.29 g, 8.73 mmole) 및 1-알릴히단토인(979 mg, 6.98 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(8:2)로, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)로 용출시켜 무색 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 480.0(M++ H, 100), 497.0(M++ NH3, 20).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(3N-알릴-히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 70a(549 mg, 1.15 mmole)를 2 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(1.5 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 에틸아세테이트로, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 진공하에 약간 가열하여 정제된 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 481.2(M++ H, 100), 498.2(M++ NH3, 60).
실시예 71
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1N-(4-디메틸히단토일)-피롤리딘 :
디에틸 아조디카르복실레이트(0.530 mL, 3.36 mmole)를 20 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 29a(1.00 g, 2.80 mmole), 트리페닐 포스핀(1.1O g, 4.20 mmole), 및 5,5-디메틸히단토인(430 mg, 3.36 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(8:2)로, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)로 용출시켜 무색 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 468.1(M++ H, 100), 485.1(M++ NH3, 30).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(4-디메틸히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 71a(754 mg, 1.61 mmole)를 2 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1), 및 NH2OK(2.0 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 헥산:에틸아세테이트(1:1)로, 이어서 헥산:에틸아세테이트(2:8)로, 끝으로 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 진공하에 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 469.0(M++ H, 100), 486.0(M++ NH3, 10).
실시예 72
a. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1N-(4S-메틸-히단토일)-피롤리딘 :
디에틸 아조디카르복실레이트(0.530 mL, 3.36 mmole)를 20 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 29a(1.00 g, 2.80 mmole), 트리페닐 포스핀(1.1O g, 4.20 mmole) 및 (L)-5-메틸히단토인(383 mg, 3.36 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(8:2)로, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)로 용출시켜 무색 검을 수득한다. 이어서 생성물을 제 2 컬럼에서 우선 헥산:EtAcO(1:1)로, 이어서 EtOAc:헥산(8:2)으로 용출시켜 재정제한다. 1H NMR 분석 결과 두 단계의 컬럼 정제 후 잔존하는 미츠노부(mitsunobu) 불순물(20 %)을 나타내며, 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 진행하였다. ESI MS: m/z(상대 강도) 454.0(M++ H, 100), 471.0(M++ NH3, 20).
b. (1N)-4-n-부톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(4S-메틸-히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 72a(497 mg, 1.10 mmole)를 2 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(1.5 mL, 메탄올중 1.25 M)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 이를 에틸아세테이트로, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(9:1)로 용출시켜 투명 유리질의 물질을 수득하고, 진공하에 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 상기 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 455.0(M++ H, 100), 472.0(M++ NH3, 30).
실시예 73
a. (1N)-4-(2-메톡시에톡시)-페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
디에틸아조디카르복실레이트(0.546 mL, 3.47 mmole)를 20 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 34b(1.04 g, 2.89 mmole), 트리페닐 포스핀(1.14 g, 4.34 mmole) 및 1-메틸히단토인(396 mg, 3.47 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실리카상 크로마토그래피로 헥산:EtOAc(1:1)로, 이어서 헥산:EtOAc(2:8)로 용출시켜 무색 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 456.14(M++ H, 100), 473.15(M++ NH3, 10).
b. (1N)-4-(2-메톡시에톡시)-페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르 73a(725 mg, 1.59 mmole)를 2 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(2 mL, 메탄올중 1.25 M)으로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(1.5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 에틸아세테이트로, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 진공하에 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 457.08(M++ H, 100), 474.09(M++ NH3,60).
실시예 74
a. (1N)-4-페녹시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
디에틸 아조디카르복실레이트(0.570 mL, 3.62 mmole)를 20 mL의 CH2Cl2중 출발 물질 알콜 35b(1.14 g, 3.02 mmole), 트리페닐 포스핀(1.19 g, 4.53 mmole) 및 1-메틸-히단토인(413 mg, 3.62 mmole)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실리카상 크로마토그래피로헥산:EtOAc(8:2)로, 이어서 헥산:EtOAc(1:1)로 용출시키고, 생성물을 헥산:EtOAc(2:8)로 용출시켜 무색 검을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 474.03(M++ H, 100), 491.03(M++ NH3, 20).
b. (1N)-4-페녹시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-1N-(3N-메틸히단토일)-피롤리딘 :
출발 물질 메틸에스테르(1.50 g, 1.59 mmole)를 10 mL의 메탄올/테트라히드로푸란(1:1)에 취하고, NH2OK(5 mL, 메탄올중 1.25 M)로 처리하고 하룻밤 동안 교반한다. 다음날 아침, 건조 실리카(5 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 진공하에서 용매를 제거한다. 건조 실리카를 플래시 실리카 컬럼의 정상부에 붓고, 이어서 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로, 이어서 에틸아세테이트로, 이어서 에틸아세테이트:메탄올(8:2)로 용출시켜 투명한 유리질의 물질을 수득하고, 진공하에 약간 가열하고 공기를 불어넣어 거품성 고체를 수득한다. 생성물을 차가운 메탄올에서 재결정하여 백색 분말인 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 475.09(M++ H, 100), 497.07(M++ NH3, 60).
실시예 75
a. (±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-5-피롤리디논 :
2-카르복시-β-락탐 출발 물질(10 g, 77.5 mmole)을 0 ℃에서 200 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 반응 혼합물의 색이 황색으로 남을 때까지 0.76 M의 디아조메탄을 첨가한다. 반응물을 추가로 30 분간 교반한다. 과량의 메탄올 및 디아조메탄을 제거하기 위해 증발시킨다. 수율은 정량적이며, 생성물은 정제 과정 없이 반응을 진행하였다.
상기 수득한 메틸에스테르(11.08 g, 77.5 mmole)를 0 ℃에서 500 mL의 무수 THF에 용해시키고, 일부의 t-부톡사이드(9.15 g, 77.5 mmole)를 첨가하고 한 시간 동안 교반한다. 이어서, 4-메톡시벤젠 설포닐 클로라이드(19.2 g, 93.0 mmole)를 첨가하고, 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성이 될 때까지 켄치하고, 에테르로 세 번 추출한다. 에테르 층을 1 N HCl, 중탄산나트륨 및 염화 암모늄으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 증발시킨다. 에틸아세테이트:헥산(1:1)의 용매 시스템을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 314.0(M++ H, 100).
b. (±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르복실-5-피롤리디논 :
설폰화 메틸에스테르 75a(8.5 g, 27.12 mmole)를 60 mL의 THF 및 메탄올(3:1)에 용해시킨다. 이어서 수산화 리튬(2.27 g, 94.9 mmole)을 THF 및 메탄올(3:1)중에서 첨가한다. 용해도를 증가시키기 위해 추가로 10 mL의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응물을 세 시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄치하고, 유기 용매를 제거하기 위해 증발시킨다. 물 층을 에테르로 1회 추출한다. 이어서 물층을 pH 2로 산성화하고, 이를 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 염화나트륨을 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 이를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 300.0(M++ H, 100).
c. (±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-O-벤질-N-히드록시카르복스아미도-5-피롤리디논 :
카르복실산 75b(1.0 g, 3.3 mmole)를 0 ℃에서 15 mL의 DMF에 용해시키고, 트리에틸아민(1.37 mL, 9.9 mmole), 4-메틸몰포린 N-옥사이드(1.08 g, 9.9 mmole), 1-히드록시-벤조트리아졸(1.33 g, 9.9 mmole) 및 1-에틸-3(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드(0.76 g, 4.01 mmole)를 첨가한다. 생성물을 30 분간 교반하고, 벤질 아민(0.64 g, 4.01 mmole)을 첨가한다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 1 N HCl 및 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 증발시킨다. 실리카겔상 크로마토그래피를 에틸아세테이트 및 염화메틸렌(5:1)을 사용하여 행하여 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z(상대 강도) 404.0(M++ H, 100).
d. (±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-5-피롤리디논 :
벤질 보호된 락탐 75c(0.42 g, 1.04 mmole)를 20 mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 활성 탄소상 팔라듐(습식)(0.042 g, [중량의 10 %])을 첨가한다. 반응 플라스크로부터 모든 산소를 제거하고, 하룻밤 동안 수소 풍선 압력하에 방치한다. 플라스크로부터 수소를 제거하고, 셀라이트로 팔라듐을 여과하여 제거하고, 에틸아세테이트를 회전 증발시켜 제거한다. 화합물을 에틸아세테이트 및 헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z(상대 강도) 314.0(M++ H, 100).
실시예 76
a. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-카르보메톡시-4,4-디티올에틸-피롤리딘 :
케톤 25a(1.5 g, 4.79 mmol)를 30 mL의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서 에탄티올(0.53 mL, 7.18 mmol) 및 보란 트리플루오라이드 에터레이트(0.24 mL, 1.91 mmol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1 N 수산화나트륨을 첨가하여 켄치하고, 이어서 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염화 암모늄 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. CI+MS: m/z 420(M++ H).
b. (1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-4,4-디티올에틸피롤리딘 :
티오케탈 76a(0.32 g, 0.89 mmol)를 칼륨 히드록실아민의 1.5 M 용액(4.0 mL, 문헌[Fieser and Fieser, Vol 1, p 478]에 기술된 바에 따라 제조된 용액)에 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 1 N HCl로 산성화한다. 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. EtOAc:헥산:포름산(1:1:0.1)을 용출액으로 사용하고 실리카겔상 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물을 수득한다. ESI MS: m/z 421(M++ H), 443(M++ Na).
실시예 77-180
하기의 화합물들을 상기 기술하고 예시한 방법에 의해 제조하였다. 하기 실시예에서, R1은 HONH이고, Z 및 W는 수소이며, Y 및 Ar은 치환체이고, 고리의 크기를 하기 표에 나타내었다. 그러므로, 예시된 분자의 요약된 도해는 하기와 같다 :
실시예 78 내지 113은, 적절하게 관능화된 설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 상기 실시예의 화합물을 제조하기 위해 사용된 설포닐 클로라이드는 상업적으로 구입하거나, 공지된 방법으로 제조하였다. 예컨대, 실시예 17의 제조에 사용된 4-페녹시페닐설포닐 클로라이드는 문헌[R. J. Creamlyn 등, Aust. J. Chem., 1979, 32, 445. 52]에 기술된 바에 따라 제조하였다.
실시예 114 내지 120은 적절한 알킬, 아실, 설포닐, 포스피닐 또는 이소시아네이트 유도체를 사용하여, 실시예 42 내지 61에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 129 내지 141은 문헌[S. Krishnamurthy 등, Tetrahedron Lett. 1983, 23(33), 3315]에 기술된 방법으로 적절한 1차 아민 유도체를 우선 모노 메틸화하고, 이어서 실시예 42 내지 61에 기술된 방법으로 적절한 알킬, 아실, 설포닐, 포스피닐 또는 이소시아네이트 유도체를 첨가하여 제조하였다.
실시예 142 내지 148은 메실레이트 15a에 시아나이드를 첨가하고, 이어서 상응하는 유리 아민을 환원시키고, 적절한 알킬, 아실, 설포닐, 또는 포스피닐 유도체로 처리하여 제조하였다.
실시예 149 내지 152는 문헌[J. P. Obrecht 등, Organic Synthesis, 1992, 200]에 기술된 바에 따라, 적절하게 관능화된 4-케토피페콜산의 친핵성 치환 및/혹은 케탈화 또는 환원에 의해 제조하였다.
실시예 153 내지 161은 실시예 68에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 162 내지 170은 실시예 65에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 171 내지 172는 43c 종류의 1차 아민을 5-브로모발레릴 클로라이드로 아실화하고, 이어서 염기 촉진 폐환 및 히드록삼산 형성으로 제조하였다.
실시예 173 내지 181은 25a 종류의 케톤의 표준 케탈화 방법에 따라 제조하였다.
상기 실시예는 당업자가 본 발명을 수행하는데 있어서 충분한 지침을 제공하며, 어떤 경우에도 본 발명을 제한하지 않는다.
이용 실시예의 조성물 및 방법
본 발명의 화합물은 통증 등의 치료용 조성물을 제조하는데 유용하다. 하기 조성물 및 방법예들은 본 발명을 제한하지 않지만, 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 이용하도록 지침을 제공한다. 각각의 경우 화학식 I 의 화합물을 하기에 예로 든 화합물로 대체하여 유사한 결과를 수득할 수 있다.
예로 든 이용 방법은 본 발명을 제한하지 않지만, 당업자에게 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 이용하도록 지침을 제공한다. 당업자는 실시예가 지침을 제공하고, 상태 및 환자에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 A
하기를 함유하는 본 발명에 따른 경구 투여용 정제 조성물을 제조하였다 :
성분 양
실시예 9의 화합물 15 mg
락토스 120 mg
옥수수 전분 70 mg
탈크 4 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
류마티스성 관절염을 앓는 60 kg(132 lbs)의 여성 피실험자를 본 발명에 따른 방법으로 치료하였다. 구체적으로, 2 년 동안 1일 3회의 정제의 처방을 상기 피실험자에게 경구 투여하였다.
치료 기간의 말기에 환자를 진찰하여, 부수적인 통증 없이 염증의 감소 및 개선된 운동성을 발견하였다.
실시예 B
하기를 함유하는 본 발명에 따른 경구 투여용 캡슐을 제조하였다 :
성분 양 (% w/w)
실시예 3의 화합물 15 %
폴리에틸렌 글리콜 85 %
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
골관절염을 앓는 90 kg(198 lbs)의 남성 피실험자를 본 발명에 따른 방법으로 치료하였다. 구체적으로, 5 년 동안 매일 실시예 3의 화합물 70 mg을 함유한 캡슐을 상기 피실험자에게 경구 투여하였다.
치료 기간의 말기에, 오르토스코피(orthoscopy)로 환자를 진찰하여, 관절 연골의 더 이상의 침식/섬유성 연축의 진전이 일어나지 않음을 발견하였다.
실시예 C
하기를 함유하는 본 발명에 따른 국부 투여용 식염수 기재 조성물을 제조하였다 :
성분 양 (% w/w)
실시예 13의 화합물 5 %
폴리비닐 알콜 15 %
식염수 80 %
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
심한 각막 찰상을 앓는 환자의 각각의 눈에 점안약을 1일 2회 가한다. 가시적인 후유증이 없이 회복이 가속되었다.
실시예 D
하기를 함유하는 본 발명에 따른 국부 투여용 국소 조성물을 제조하였다 :
성분 조성 (% w/v)
실시예 3의 화합물 0.20
염화 벤잘코늄 0.02
티메로살 0.002
d-소르비톨 5.00
글리신 0.35
방향제 0.075
정제수 q.s.
총량 100.00
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
화학 화상을 앓는 환자에게 붕대를 교환할 때마다 (1일 2회) 상기 조성물을 사용하였다. 흉터의 생성이 실질적으로 감소하였다.
실시예 E
하기를 함유하는 본 발명에 따른 흡입 에어로졸 조성물을 제조하였다 :
성분 조성 (% w/v)
실시예 2의 화합물 5.0
알콜 33.0
아스코르브산 0.1
멘톨 0.1
나트륨 사카린 0.2
추진제(F12, F114) q.s.
총량 100.0
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
천식 환자에게 펌프 작동기로 입에 흡입하면서 상기 조성물 0.01 mL를 분무하였다. 천식 증후가 감소하였다.
실시예 F
하기를 함유하는 본 발명에 따른 국소 안(眼) 조성물을 제조하였다 :
성분 조성 (% w/v)
실시예 5의 화합물 0.10
염화 벤잘코늄 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸셀룰로스(NATROSOL M) 0.50
나트륨 메타비설파이트 0.10
염화나트륨(0.9 %) q.s.
총량 100.0
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
각막 궤양을 앓는 90 kg(198 lbs)의 남성 피실험자를 본 발명에 따른 방법으로 치료하였다. 구체적으로, 2 달 동안 실시예 5의 화합물 10 mg을 함유하는 식염수 용액을 상기 피실험자의 감염된 눈에 1일 2회 투여하였다.
실시예 G
하기를 함유하는 비경구 투여용 조성물을 제조하였다 :
성분 양
실시예 4의 화합물 100 mg/mL 담체
담체 :
레시틴과의 나트륨 시트레이트 완충액
(담체의 중량 %) 0.48 %
카르복시메틸 셀룰로스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 재료를 혼합하여 현탁액을 형성하였다. 전이전의(premetastatic) 종양을 가진 인간 피실험자에 주사에 의해 현탁액 약 2.0 mL를 투여하였다. 주사 부위는 종양과 병치한다. 상기 투여를 1일 2회, 약 30일간 반복한다. 30일 후에, 상기 질병의 증후가 완화되고, 투여량을 점차 줄여 환자를 유지하였다.
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
실시예 H
구강 세척 조성물을 제조하였다 :
성분 % w/v
실시예 1의 화합물 3.00
SDA 40 알콜 8.00
향미제 0.08
유화제 0.08
불화 나트륨 0.05
글리세린 10.00
감미료 0.02
벤조산 0.05
수산화나트륨 0.20
염료 0.04
물 100 %에 맞춤
잇몸병이 있는 환자는 상기 구강 세척제 1 mL를 하루 세 번 사용하여 더 이상의 구강 변성을 방지한다.
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
실시예 I
로젠지(lozenge) 조성물을 제조하였다 :
성분 % w/v
실시예 3의 화합물 0.01
소르비톨 17.50
만니톨 17.50
전분 13.60
감미료 1.20
향미제 11.70
착색제 0.10
콘 시럽 100 %에 맞춤
환자는 상기 로젠지를 사용하여 상악골 내의 이식물의 느슨해짐을 방지한다.
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과를 나타낸다)
실시예 J
추잉검 조성물
성분 w/v %
실시예 1의 화합물 0.03
소르비톨 결정 38.44
팔로자-T 검 베이스*20.00
소르비톨(70 % 수용액) 22.00
만니톨 10.00
글리세린 7.56
향미제 1.00
환자는 검을 씹어서 의치의 느슨해짐을 방지한다.
(화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 실질적으로 유사한 결과로 사용하였다)
실시예 K
성분 w/v %
실시예 25의 화합물 4.0
USP 물 50.656
메틸 파라벤 0.05
프로필 파라벤 0.01
크산탄 검 0.12
구아 검 0.09
탄산칼슘 12.38
포말 방지제 1.27
수크로스 15.0
소르비톨 11.0
글리세린 5.0
벤질 알콜 0.2
시트르산 0.15
냉각제 0.00888
향미제 0.0645
착색제 0.0014
상기 조성물은 우선 80 kg의 글리세린과 모든 벤질 알콜을 혼합하고, 65 ℃로 가열한 후, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 물, 크산탄 검, 및 구아 검을 서서히 첨가 혼합하여 제조된다. 상기 성분들을 약 12 분간 실버슨(Silverson) 직렬 혼합기로 혼합한다. 이어서, 잔여의 글리세린, 소르비톨, 포말 방지제 C, 탄산칼슘, 시트르산 및 수크로스를 차례대로 첨가한다. 별도로 향미제 및 냉각제를 배합하고, 서서히 다른 성분에 가한 후, 약 40 분간 혼합한다.
환자는 대장염의 재발을 방지하기 위해 상기 제제를 복용한다.
본원에 기재된 참고 문헌은 참고 문헌으로서 포함되어 있다.
목적 발명의 특정 구현예가 기술되었지만, 본 발명의 의도 및 범주에서 벗어나지 않고 본 목적 발명에 다양한 변형 및 변용을 가할 수 있음은 당업자들에게 명백하다. 첨부된 청구의 범위에서, 이러한 변형이 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도되었다.
Claims (34)
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- 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 화학식 (I)의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이들의 약학 허용 염, 또는 이들의 생체내 분해 가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드 :[화학식 I](I)[상기 식중,Ar은 치환 또는 비치환 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R1은 NHOR2(R2는 수소 또는 알킬)이며; 단, Ar 이 비치환된 페닐 또는 4-메틸페닐일 때, R1은 NHOR2이고,W는 하나 이상의 수소; 저급 알킬; 또는 식 (I) 에 나타낸 고리 이외의 고리를 형성하는 알킬렌 가교이고;Y는 독립적으로 하나 이상의 히드록시, SR3, SOR4, SO2R8, 알콕시, 또는 아미노기이고, 상기 아미노기는 NR6R7(R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, OR3, SO2R8, COR9, CSR10, 및 PO(R11)2로부터 선택된다); 또는 R6및 R7은 함께 결합하여 고리를 형성하며;R3는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;R4는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;각각의 R8는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이고;R9는 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이며;R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이고;R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬이며;Z는 수소; 히드록시; 알킬; 또는 식 (I) 에 나타낸 고리 이외의 고리를 형성하는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌가교이고; 및n은 1 이며;단 (i) 하나 이상의 R3, R4, R8, R9, R10, R11, W, Y 또는 Z 이 그자체로서, 또는 다른 부분과 함께, 헤테로시클릭 부분을 형성할 때, 헤테로시클릭 부분은 푸란이고, (ii) W 또는 Z 이 식 (I) 에 나타낸 고리에 융합된 제 2 고리를 형성하는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 가교일 때, 제 2 고리는 C(=O)-R1에 결합된 식 (I) 에 나타낸 고리 탄소 원자를 포함하지 않는다].
- 제 11항에 있어서, 하기 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물, 또는 화학식 (I)의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이들의 약학 허용 염, 또는 이들의 생체내 분해 가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드:(I)[상기 식중,Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이고;R1은 NHOR2(R2는 수소 또는 알킬)이며; 단, Ar 이 비치환된 페닐 또는 4-메틸페닐일 때, R1은 NHOR2이고,W는 하나 이상의 수소 또는 저급 알킬이며;Y는 독립적으로 하나 이상의 히드록시, SR3, SOR4, SO2R8, 알콕시, 또는 아미노기이고, 상기 아미노기는 NR6R7(R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, OR3, SO2R8, COR9, CSR10, 및 PO(R11)2로부터 선택된다)이거나; 또는 R6및 R7은 함께 결합하여 고리를 형성하며;R3는 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;R4는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;각각의 R8는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이고;R9은 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이며;R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이고;R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬이며;Z는 수소이고; 및n은 1 이다].
- 제 12항에 있어서, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
- 제 13항에 있어서, Ar이 치환된 페닐이고, 히드록시, 알콕시, 니팬로 또는 할로기로 치환된 화합물.
- 제 14 항에 있어서, Ar 이 메톡시, 브로모, 니팬로 및 부톡시로 치환된 화합물.
- 제 15항에 있어서, Ar 이 술포닐에 대한 오르토 또는 파라 위치에서 치환된 화합물.
- 제 13항에 있어서, Y는 독립적으로 하나 이상의 히드록시, SO2R8, 알콕시, 아미노기이고, 상기 아미노기는 NR6R7(R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2R8, COR9로부터 선택된다)인 화합물.
- 제 17항에 있어서, Y는 독립적으로 하나 이상의 히드록시, 아미노기이고, 상기 아미노기는 NR6R7(R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2R8, COR9로부터 선택된다)인 화합물.
- 제 11항에 있어서,(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2S)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2S)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-메톡시피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-(2-메르캅토벤조-티아졸릴)-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-[(1N)-메틸-2-메르캅토이미다질]-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-[(1N)-메틸-2-메르캅토이미다질]-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-페녹시피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-벤질옥시)-페녹시피롤리딘;(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(3-N-페닐아미노)-페녹시피롤리딘;(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-페녹시피롤리딘;(1N)-4-메톡시페닐설폰아미도-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-메르캅토페닐피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-메톡시페닐-티올옥시)-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(3-메톡시-메르캅토페닐)-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(n헥실아미노)-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-히드록시카르복스아미도-(4S)-티오피롤리딘;(±)-(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(3S)-페닐피롤리딘;(1N)-(4-메틸페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘;(1N)-(3,4-디메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘;(1N)-(2-니트로-4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘;(1N)-4-n부톡시페닐설폰아미도-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘;(1N)-(4-n부톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-히드록시피롤리딘;(1N)-(4-n부톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘;(1N)-(2-니트로-4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(2-메르캅토-벤조티아졸릴)-피롤리딘;(1N)-(4-메톡시페닐설포닐)-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4S)-(4-메톡시페닐-티올옥시)-피롤리딘;(±)-(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-5-피롤리디논;(1N)-4-메톡시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시-(4S)-에틸피롤리딘; 및(1N)-4-페녹시페닐설포닐-(2R)-N-히드록시카르복스아미도-(4R)-히드록시피롤리딘으로부터 선택되는 화합물.
- 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, (a) 안전량 및 유효량의 제 11 항의 화합물, 및 (b) 약학 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 질병은 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류를 포함하는 심혈관계 질환; 주름, 자외선으로 유도된 피부 손상, 수포성 표피박리증, 건선, 공피증, 및 아토피성 피부염을 포함하는 피부 질환; 이경화증(otosclerosis), 골다공증, 간경변증 및 다발성 경화증; 맥관섬유종 및 혈관종을 포함하는 혈관 신생 관련 질환; 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같은 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증; 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 자가면역 질환; 폐질환, 기관지염, 기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군을 포함하는 섬유성 질환; 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크; 헤르페스, 라이노바이러스 감염, 뇌막염, 간염, 거대세포바이러스, [CMV] 망막염, HIV 및 AIDS 를 포함하는 바이러스성 감염; 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위측증, 당뇨에 기인한 합병증, 응집, 이식편 대 숙주(Graft vs. Host) 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 및 단백뇨; 암 또는 종양; 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편을 포함하는 안질환; 치주질환 및 치육염을 포함하는 잇몸 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, (a) 안전량 및 유효량의 제 12 항의 화합물, 및 (b) 약학 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 질병은 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류를 포함하는 심혈관계 질환; 주름, 자외선으로 유도된 피부 손상, 수포성 표피박리증, 건선, 공피증, 및 아토피성 피부염을 포함하는 피부 질환; 이경화증, 골다공증, 간경변증 및 다발성 경화증; 맥관섬유종 및 혈관종을 포함하는 혈관 신생 관련 질환; 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같은 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증; 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 자가면역 질환; 폐질환, 기관지염, 기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군을 포함하는 섬유성 질환; 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크; 헤르페스, 라이노바이러스 감염, 뇌막염, 간염, 거대세포바이러스, [CMV] 망막염, HIV 및 AIDS 를 포함하는 바이러스성 감염; 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위측증, 당뇨에 기인한 합병증, 응집, 이식편 대 숙주(Graft vs. Host) 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 및 단백뇨; 암 또는 종양; 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편을 포함하는 안질환; 치주질환 및 치육염을 포함하는 잇몸 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, (a) 안전량 및 유효량의 제 13 항의 화합물, 및 (b) 약학 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 질병은 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류를 포함하는 심혈관계 질환; 주름, 자외선으로 유도된 피부 손상, 수포성 표피박리증, 건선, 공피증, 및 아토피성 피부염을 포함하는 피부 질환; 이경화증, 골다공증, 간경변증 및 다발성 경화증; 맥관섬유종 및 혈관종을 포함하는 혈관 신생 관련 질환; 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같은 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증; 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 자가면역 질환; 폐질환, 기관지염, 기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군을 포함하는 섬유성 질환; 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크; 헤르페스, 라이노바이러스 감염, 뇌막염, 간염, 거대세포바이러스, [CMV] 망막염, HIV 및 AIDS 를 포함하는 바이러스성 감염; 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위측증, 당뇨에 기인한 합병증, 응집, 이식편 대 숙주(Graft vs. Host) 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 및 단백뇨; 암 또는 종양; 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편을 포함하는 안질환; 치주질환 및 치육염을 포함하는 잇몸 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, (a) 안전량 및 유효량의 제 17 항의 화합물, 및 (b) 약학 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 질병은 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류를 포함하는 심혈관계 질환; 주름, 자외선으로 유도된 피부 손상, 수포성 표피박리증, 건선, 공피증, 및 아토피성 피부염을 포함하는 피부 질환; 이경화증, 골다공증, 간경변증 및 다발성 경화증; 맥관섬유종 및 혈관종을 포함하는 혈관 신생 관련 질환; 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같은 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증; 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 자가면역 질환; 폐질환, 기관지염, 기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군을 포함하는 섬유성 질환; 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크; 헤르페스, 라이노바이러스 감염, 뇌막염, 간염, 거대세포바이러스, [CMV] 망막염, HIV 및 AIDS 를 포함하는 바이러스성 감염; 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위측증, 당뇨에 기인한 합병증, 응집, 이식편 대 숙주(Graft vs. Host) 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 및 단백뇨; 암 또는 종양; 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편을 포함하는 안질환; 치주질환 및 치육염을 포함하는 잇몸 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 메탈로프로테아제에 의해 조정되는 질환(여기서, 상기 질환은 관절염, 암, 심혈관계 질환, 피부 질환, 안질환, 염증 및 잇몸 질환을 포함하는 군에서 선택된다)을 예방 또는 치료하기 위한, 하기를 포함하는 약제학적 조성물:(a) 메탈로프로테아제 저해제로서 안전롬 및 유효롬의 제 11 항의 화합물;(b) 약학 허용 담체.
- 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함하는 군에서 선택된 관절염인 약제학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 암을 예방 또는 치료하거나, 또는 종양의 성장 및 전이를 예방 또는 억제하는데 사용되는 약제학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류를 포함하는 군에서 선택되는 심혈관계 질환인 약제학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편을 포함하는 군에서 선택되는 안질환인 약제학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 치주질환, 및 치육염을 포함하는 군에서 선택되는 잇몸 질환인 약제학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 주름 회복 및 예방, 자외선으로 유도된 피부 손상, 수포성 표피박먕증, 건선, 공피증, 아토피성 피부염 및 상처를 포함하는 군에서 선택되는 피부 질환인 약제학적 조성물.
- 관절 교체 및 치아 보철을 포함하는 군에서 선택되는 인공 보철물이 느슨해지는 것을 방지하기 위한, 하기를 포함하는 약제학적 조성물:(a) 메탈로프로테아제 저해제로서 안전롬 및 유효롬의 제 11 항의 화합물;(b) 약학 허용 담체.
- 제 24 항에 있어서, 상기 질환이 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 좌창성 염증, 기관지염, 관절염, 천식을 포함하는 군에서 선택되는 염증 질환인 약제학적 조성물.
- 다발성 경화증을 치료하기 위한, 하기를 포함하는 약제학적 조성물:(a) 메탈로프로테아제 저해제로서 안전롬 및 유효롬의 제 11 항의 화합물;(b) 약학 허용 담체.
- 근골격 질병 또는 악액질을 치료하기 위한, 하기를 포함하는 약제학적 조성물:(a) 메탈로프로테아제 저해제로서 안전롬 및 유효롬의 제 11 항의 화합물;(b) 약학 허용 담체.
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BR9910678A (pt) | 1998-05-14 | 2001-10-02 | Du Pont Pharm Co | Composto, composição farmacêutica, método para traramento ou prevenção de uma doença inflamatória, método para tratamento de uma condição ou uma doença mediada por mmps, tnf, agrecanase, ou um composto dos mesmos, em um mamìfero, método de redução de nìveis de tnf em pacientes, sem a inibição de mmps, método para tratamento de uma condição ou uma doença e uso de um novo composto |
UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
JP2002525305A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | スルホンアミドを用いた脱毛治療の方法 |
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US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
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AR035313A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos. |
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US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
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WO2000044723A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
NZ513830A (en) | 1999-03-03 | 2001-09-28 | Procter & Gamble | Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors |
CN1349498A (zh) | 1999-03-03 | 2002-05-15 | 宝洁公司 | 含有链烯基和炔基的金属蛋白酶抑制剂 |
WO2000058304A1 (fr) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives sulfonamides heterocycliques |
AU6499000A (en) * | 1999-08-05 | 2001-03-05 | Procter & Gamble Company, The | Multivalent compounds |
AU6388500A (en) * | 1999-08-05 | 2001-03-05 | Procter & Gamble Company, The | Multivalent sulfonamides |
EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
US6143776A (en) * | 2000-02-02 | 2000-11-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors |
US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
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KR100372757B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-02-17 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 |
WO2002002096A2 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising host-response modulating agent |
US8283135B2 (en) | 2000-06-30 | 2012-10-09 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents |
CN1620433A (zh) * | 2000-07-19 | 2005-05-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为内皮肽转化酶抑制剂的吡咯烷衍生物 |
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FR2819252A1 (fr) * | 2001-01-11 | 2002-07-12 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP4825375B2 (ja) | 2001-08-28 | 2011-11-30 | 株式会社 資生堂 | ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤 |
CN1610661A (zh) | 2001-11-01 | 2005-04-27 | 惠氏控股公司 | 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸 |
WO2003042176A1 (fr) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Shiseido Co., Ltd. | Compose azabicyclo, inhibiteur de metalloprotease matricielle et preparation cutanee |
WO2003059265A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
US7199155B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-04-03 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors |
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US4954158A (en) * | 1983-08-16 | 1990-09-04 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2,3-methanoproline |
ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
WO1996033172A1 (en) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
KR100266467B1 (ko) * | 1995-09-27 | 2000-10-02 | 우에노 도시오 | 설폰아미드 유도체 |
CA2238306A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation |
FR2743073B1 (fr) * | 1995-12-29 | 1998-02-20 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
FR2743562B1 (fr) * | 1996-01-11 | 1998-04-03 | Sanofi Sa | Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
IL128666A (en) * | 1996-08-28 | 2005-09-25 | Procter & Gamble | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
US6376506B1 (en) * | 1997-01-23 | 2002-04-23 | Syntex (U.S.A.) Llc | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
ZA98376B (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
US6261775B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-07-17 | The Regents Of The University Of California | Detection of chromosome copy number changes to distinguish melanocytic nevi from malignant melanoma |
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