CN1610661A - 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物可用于治疗TNF-α介导性疾病,例如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性回肠炎、退行性软骨丢失、移植排斥反应、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抵抗、败血症性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症性疾病、炎症性肠病和HIV。
Description
发明领域
本发明涉及丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸,其用作TNF-α转化酶(TACE)和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂。本发明化合物可用于MMP和TACE介导性疾病,例如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性回肠炎、退行性软骨丢失、移植排斥反应、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抵抗、败血症性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症性疾病、炎症性肠病和HIV。
发明背景
TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α为促炎细胞因子,人们认为该因子除其明确的抗肿瘤性质外[Old,L.Science,1985,230,630.],它还在下列疾病中具有作用:类风湿性关节炎[Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(5),531;Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women′s Health 1997,6(6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.;Lupia,E.Drugs,1998,55(5),613.]、败血症性休克[Mathison,et.al.J.Clin.Invest.1988,81,1925;Miethke,et.al.J.Exp.Med.1992,175,91.]、移植排斥反应[Piguet,P.F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280.]、恶病质[Beutler,B.;Cerami,A.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505]、厌食、炎症[Ksontini,R,;MacKay,S.L.D.;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558.]、充血性心力衰竭[Packer,M.Circulation,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92(6),1479.]、局部缺血后再灌注损伤、中枢神经系统炎性疾病、炎症性肠病、胰岛素抗性[Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman.,B.M.;et.al.Science,1993,259,87.]和HIV感染[Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin.Invest.1992,89,574;Pallares-Trujillo,J.;Lopez-Soriano,F.J.Argiles,J.M.Med.Res.Reviews,1995,15(6),533.]。例如,在对抗TNF-抗体和转基因动物中进行的研究证明阻断形成TNF-α可以抑制关节炎的发展[Rankin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Sopwith,A.M.;Isenberg,D.A.;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeutic Updates 17(Oct.),au197-M2Z.]。最近这一观察也延伸至人类,详见“TNF-α与人类疾病”,CurrentPharmaceutical Design,1996,2,662。
基质金属蛋白酶(MMP)是一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由几种酶组成,包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。已经表明在这些酶中,明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMP酶。人们已知在恶性肿瘤中明胶酶的表达水平升高,而且明胶酶可以降解基膜,导致肿瘤转移。最近也证明实体瘤生长所需的血管生成在其病理中具有明胶酶组分。另外,有证据表明明胶酶与动脉粥样硬化伴有的斑破裂有关。由MMP介导的其它疾病包括再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常伤口愈合、骨疾病、蛋白尿、主动脉瘤疾病、创伤性关节损伤引起的变性性软骨丢失、神经系统脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂、炎症性肠病、牙周疾病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Siogren氏综合症、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/新血管生成和角膜移植排斥。最近的综述,见:(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究最新进展,R.P.Beckett,A.H.Davidson,A.H.Drummond,P.Huxley和M.Whittaker,Research Focus,Vol.1,16-26,(1996),(2)Curr.Opin.Ther.Patents,(1994)4(1):7-16,(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2:743-762,(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2):1087-110,(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12):1287-1196;(6)Exp.opin.Ther.Patents(1998)8(3):281-259。
因此,人们预期小分子的TACE抑制剂可以用于治疗各种疾病。尽管已知各种TACE抑制剂,但是这些分子中有许多为肽和肽类似物,它们均有生物利用度和药代动力学问题。另外,这些分子中许多为非选择的,是基质金属蛋白酶的有效抑制剂,尤其是MMP-1。已经认为对MMP-1(胶原酶1)的抑制引起MMP抑制剂临床试验中的关节疼痛[Scrip,1998,2349,20],因此极其需要用于治疗上述各种疾病的长效、选择性、口服生物可利用的TACE非肽抑制剂。
美国专利5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822及欧洲专利申请EP606,046A1和WIPO国际公布号WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽抑制剂,其中下面所示的芳基磺酰胺异羟肟酸就是代表性化合物。其它公开磺酰胺型MMP抑制剂(为下图所示的磺酰胺-异羟肟酸盐的各种变化形式)或类似物磺酰胺-羧酸盐的其它出版物有欧洲专利申请EP-757037-A1、EP-757984-A1以及WIPO国际公布号WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697、WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson等在J.Med.Chem.,1997,40,2525上以及Tamura等在J.Med.Chem.1998,41,640上对这类MMP抑制剂的发现作了进一步详述。
多种出版物公开了MMP和/或TACE的β-磺酰胺-异羟肟酸盐抑制剂,其中异羧肟酸的α碳加入磺酰胺氮环上,如下图所示,包括美国专利5,753,653、WIPO国际公布号WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin,et.al.Bioorg. & Med.Chem.Letters1998,8,2657和Pikul,et.al.J.Med.Chem.1998,41,3568。
专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194、EP803505公开了作为MMP和/或TACE抑制剂的其它环状磺酰胺的实例。这时含磺酰胺的环与芳族环或杂芳族环形成稠合环。
2个碳原子的链分隔异羟肟酸和磺酰胺氮的磺酰胺异羧肟酸MMP/TACE抑制剂的实例,如下图所示,公开于WIPO国际公布号WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520。
以下结构式例证的磺酰胺类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂,公布于WIOP国际公布号WO9808853。
如下所示,硫醇是锌螯合基的磺酰胺MMP/TACE抑制剂公开于WIPO国际申请9803166。
本发明的目的是提供芳基磺酰胺异羧肟酸MMP/TACE抑制剂,该抑制剂的磺酰基芳基在对位被取代的丙二烯部分取代。
发明概述
本发明提供式(I)的TACE和MMP抑制剂或其药物上可接受的盐:
其中:
X是-S-、-SO-、-SO2-或-P(O)-R8;
Y是芳基或杂芳基,前提条件是X和Z不可以与Y的相邻原子键合;
Z是-O-、-NH-、-CH2-或-S-;
R1是氢、芳基、杂芳基、C5-C8环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的链炔基;
R2是氢、芳基、杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、C5-C8环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的链炔基;
R1和R2可与它们连接的原子一起形成3-7元环烷基环或环杂烷基环,其定义与本文下文相同;
R3是氢、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的链炔基;
或者R1和R3可与它们连接的原子一起形成5-8元环,其中R1和R3表示下式的二价部分:
A是芳基或杂芳基;
Q是C-C单键或双键、-Q-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11或-CONR12;
s是0-3的整数;
u是1-4的整数;
m是1-3的整数;
R4和R5各自独立是氢或1-6个碳原子的烷基;
R6和R7各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基;
或R6和R7可与它们连接的原子一起形成3-7元环烷基环或环杂烷基环;
R8是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基;
R9和R10各自独立选自H、-OR13、-NR13R14、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-COOR13或-CONR13R14;或R9和R10一起构成3-6个碳原子的C3-C6-环烷基或环杂烷基环;或R9和R10与它们连接的原子一起构成羰基;
R11是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环杂烷基、芳基、杂芳基、-S(O)nR13、-COOR13、-CONR13R14、-SO2NR13R14或-COR13,且n是0-2的整数;
R12是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基;且
R13和R14各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基;
在本发明的化合物中:
Y的实例是芳基,例如苯基,例如在这种情况下X和Z位于1、4位。
X可以是例如-SO2-。
Z的实例是氧。
R4和R5的实例可分别是氢。
R6的实例是氢。
R7的实例是氢和甲基。
在某些实施方案中R2可是氢或异丙基。在某些实施方案中R1和R3可分别是氢。
R1和R3一起的实例是下式的二价部分:
其中Q是S。s和m是例如2,例如其中R1和R3与它们连接的氮一起构成硫代吗啉环。绝对立体化学例如可以用下式表示:
R1和R3一起的其它实例是下式的二价部分:
其中Q是NR11,u和m是1,A是芳基例如苯基。
R9和R10的实例是氢。
优选实施方案详述
本发明的优选化合物是其中Y为在1和4位上分别被X和Z取代的苯环的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物是其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物是其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧的式(I)化合物。
本发明更优选的化合物是其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧且R4、R5和R6是氢的式(I)化合物。
本发明更优选的化合物是其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氢,而R7是氢或甲基的式(I)化合物。
本发明更优选的化合物是其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧,R2、R4、R5和R6是氢,而R7是氢或甲基,R1和R3与它们连接的碳原子一起构成硫代吗啉环的式(I)化合物。
本发明更优选的化合物是以下这样的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐:其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧,R2、R4、R5和R6是氢,而R7是氢或甲基,R1和R3与它们连接的原子一起构成硫代吗啉环,从而使式(I)具有前面所示的绝对立体化学。
本发明更优选的化合物是以下这样的式(I)化合物:其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氢,R7是氢或甲基,R3是氢或甲基。
本发明更优选的化合物是以下这样的式(I)化合物:其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氢,R7和R3是氢或甲基,而R2是如下所示的异丙基。
本发明更优选的化合物是以下这样的式(I)化合物:其中Y是在1和4位上分别被X和Z取代的苯环,X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氢,R7和R3是氢或甲基,R2是异丙基,而R1是氢,从而使得这类化合物具有如下所示的D-构型。
本发明特别优选的式(I)化合物为以下化合物或其药物学上可接受的盐:
2-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基丁酰胺、
2-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺、
N-羟基-3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰胺、
N-羟基-3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰胺、
(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2,2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺、
(3S)-N-羟基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺、
1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酰胺、
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-甲酸羟基酰胺和
1-苯甲酰基-N-羟基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酰胺。
本文使用的杂芳基是5-10元、具有1-3个杂原子的单环或双环,所述杂原子选自-N-、-NR11、-S-和-O-。杂芳基优选为以下杂芳基:
其中K′是-O-,-S-或-NR11,而-R11与本文上文定义相同。优选杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。杂芳基可任选被单取代或双取代。
本文使用的环杂烷基为具有1或2个杂原子的5-8元饱和或不饱和单环或双环,所述杂原子独立选自-N-、-NR11、-S-或-O-。本发明的杂环烷基环优选自:
其中K′是-NR11,-O-或-S-,而-NR11与本文上文定义相同。优选环杂烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的环杂烷基可任选被单取代或双取代。
本文使用术语芳基是指可任选被单取代、双取代或三取代的苯基环或萘基环。
烷基意指1-6个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基。实例包括1-6个碳原子的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基。
链烯基意指2-6个碳原子的支链或非支链烃基,该烃基包含至少一个C-C双键,每个双键为独立的顺式、反式或非几何异构体。
链炔基意指具有2-6个碳原子的支链或非支链烃基,该烃基包含至少一个C-C三键。
全氟烃基意指2-6个碳原子的直链及支链烷基,其中每个氢均被氟原子取代,例如三氟甲基。
烷基、链烯基、链炔基和环烷基可未被取代(碳原子与氢或链上或环上的其它碳原子连接)或可被单取代或多取代。
卤素意指溴、氯、氟和碘。
环烷基表示3-6元环,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基、杂芳基、烷基、链烯基、链炔基和环烷基的合适取代基包括但不限于氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR8、-CN、-COR8、1-4个碳原子的全氟烃基、1-4个碳原子的-O-全氟烃基、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、杂芳基或-环杂烷基;
其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、四氢噻唑、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环;且当一个基团包含更多同一符号表示的取代基(例如,R1三取代的苯基)时,其中各个取代基(此处为R1)可以相同或不同;而R8,R13和R14与本文上文定义相同。
相应地,R1-7的每一独立的烷基实例包括可任选被一个或多个(例如3个)相同或不同的取代基取代的C1-C6烷基,所述取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、-OR8、-CN、-COR8、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、被1-5个取代基取代的苯基、杂芳基或-环杂烷基;
其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、四氢噻唑、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环。
类似地,A、Y和R1、R2、R6-11的每一独立的芳基或杂芳基实例包括可任选被一个或多个(例如3个)相同或不同取代基取代的芳基和杂芳基,所述取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、-OR8、-CN、-COR8、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、被1-5个取代基的苯基、杂芳基或-环杂烷基;
其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、四氢噻唑、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环。
本文使用的碱金属碱意指碱金属氢氧化物,优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
当本发明的化合物包含碱性部分时,可用有机酸和无机酸形成药物学上可接受盐,例如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯亚磺酸、樟脑磺酸以及类似的已知的可接受的酸。当本发明的化合物包含酸性部分时,也可由有机碱或无机碱形成盐,优选碱金属盐,例如钠、锂或钾。
本发明的化合物可包含不对称碳原子,且本发明的某些化合物可包含一个或多个不对称中心,可因此产生旋光异构体和非对映异构体。不管立体化学如何,本发明包括这类旋光异构体和非对映异构体;也包括外消旋体和拆分的对映纯R及S立体异构体;也包括R和S立体异构体和其药物学上可接受盐的其它混合物。人们普遍认为,一种旋光异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体可具有超过别的异构体的良好特性。因此本发明在公开和要求权利时,当公开一种外消旋混合物时,两种旋光异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或其它大体上不含其它异构体的立体异构体也被公开和要求权利。
本发明的化合物对酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)表现出抑制作用,因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周疾病、移植排斥反应、胰岛素抵抗、骨疾病和HIV感染。尤其是在活外和细胞分析时本发明化合物对TACE活性的抑制作用更强和/或对MMP-1选择性更高,因此特别可用于治疗TNF介导性疾病。
特别地,治疗有效量的本发明式(I)化合物可作为哺乳动物的TNF-α转化酶(TACE)介导疾病的治疗方法,因此可用于治疗以下疾病:类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性回肠炎、退行性软骨丢失、移植排斥反应、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抵抗、败血症性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症、炎症性肠病或HIV。
此外,治疗有效量的本发明式(I)化合物可作为哺乳动物的基质金属蛋白酶介导疾病的治疗方法,因此可用于治疗以下疾病:类风湿关节炎、骨关节炎、脓毒症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性回肠炎、退行性软骨丢失、移植排斥反应、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抵抗、败血症性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症、炎症性肠病或HIV。
因此,本发明提供包含本发明化合物和药物学上可接受载体的的药用组合物。本发明尤其提供包含有效量的本发明化合物和药物学上可接受载体的药用组合物。
这些组合物优选经口给药。但它们仍然适合于其它给药形式,例如对患者进行肠胃外给药。
为了获得给药的一致性,本发明组合物优选单位剂量形式。合适的单位剂型包括片剂、胶囊剂、小药囊装或小瓶装粉剂。此类单位剂型可包含0.1-100mg本发明化合物。可以以每公斤约0.01-100mg的剂量经口给予本发明的化合物。这类组合物可以每日给药1-6次,通常为每日1-4次。
可以用常规的赋形剂如充填剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等来配制本发明的组合物。可以以常规方式进行配制。
本发明也提供了制备式(I)化合物的方法,该方法包括:
a)使下式V化合物或其反应性衍生物与羟胺反应:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z与本文定义相同,且Q是COOH,获得式(I)的相应化合物;或者
b)使下式VI化合物去保护:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z与本文定义相同,且R20是保护基,获得式(I)化合物;
c)拆分式(I)化合物的旋光异构体混合物(例如消旋体)以分离出一种大体上没有另一种对映体或非对映体的对映体或非对映体;或者
d)用药物学上可接受的酸酸化式(I)碱性化合物获得药物学上可接受的盐。
本发明进一步涉及以下结构式中间体的制备方法,
以上结构式中间体可用于制备式(I)化合物,该方法包括以下步骤:
(a)使以下结构式的炔基试剂:
其中R4和R5与本文上文定义相同,与以下结构式的羰基化合物反应:
其中R6和R7与本文上文定义相同,在强碱例如n-BuLi存在下,在甲基碘(MeI)以及有机酸例如优选对甲苯磺酸吡啶鎓存在下,获得以下结构式的醇:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同;
(b)使上述步骤a的醇与氢化物试剂例如氢化锂铝(LAH)而且存在碘的情形下反应获得以下结构式的丙二烯:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同;
(c)使步骤b的丙二烯与三苯基膦和三光气反应获得以下结构式的氯丙二烯:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同;
(d)使步骤c的氯丙二烯与以下结构式的磺酸或其盐或其溶剂化物反应:
在碱金属碱例如优选氢氧化钠存在下,获得以下结构式的醚:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同;
(e)使步骤d的醚或其盐或其溶剂化物与氯化剂(例如亚硫酰氯、氯磺酸、草酰氯或五氯化磷)或其它卤化剂(例如氟磺酸或亚硫酰溴)反应获得以下结构式的丙二烯:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同,且J是氟、氯或溴。
本发明进一步涉及制备以下结构式的丙二烯的方法:
以上结构式的丙二烯可用于合成式I化合物,该方法包括以下步骤:
(a)使以下结构式的胺:
其中R6和R7与本文上文定义相同,与以下结构式的羰基化合物反应:
其中R4和R5与本文上文定义相同,在强碱例如优选n-丁基锂存在下反应,获得以下结构式的醇:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同;
(b)使步骤a的醇与甲基碘反应产生以下结构式的醇:
其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同;
(c)使步骤b的醇与氢化物还原剂例如优选氢化锂铝反应获得以下结构式的丙二烯:
本发明进一步涉及制备以下结构式丙二烯的方法:
以上结构式丙二烯可用于制备式I化合物,其中R4、R5、R6和R7与本文上文定义相同且J是氟、氯或溴,使以下结构式的酚:
其中J与本文上文定义相同,与以下结构式的醇,
在三苯基膦和二乙基偶氮二甲酸酯存在的情形下反应获得以下结构式的丙二烯:
本发明化合物采用本领域技术人员熟悉的常规方法制备。用于制备本发明化合物的原料是已知的,可根据下列参考文献描述方法制备或商售可得:
美国专利号5,753,653;Kogami,Yuji;Okawa,Kenji.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60(8),2963;Auvin,S.;Cochet,O.;KucharcZyk,N.;LeGoffic,F.;Badet,B.Bioorganic Chemistry,1991,19,143;Angle,S.R.;Breitenbucher,J.G.;Arnaiz,D.O.J.Org.Chem.1992,57,5947;Asher,Vikram;Becu,Christian;Anteunis,Marc J.O.;Callens,RolandTetrahedrod Lett.1981,22(2),141;Levin,J.I.;DiJoseph,J.F.;Killar,L.M.;Sung,A.;Walter,T.;Sharr,M.A.;Roth,C.E.;Skotnicki,J.S.;Albright,J.D.Bioorg. & Med.Chem.Lett.1998,8,2657;美国专利5,770,624;Pikul,S.;McDow Dunham,K.L.;Almstead,N.G.;De,B.;Natchus,M.G.;Anastasio,M.V.;McPhail,S.J.;Snider,C.E.;Taiwo,Y.O.;Rydel,T.;Dunaway,C.M.;Gu,F.;Mieling,G.E.J.Med.Chem.1998,41,3568;U.S.Patent.Nos.5,455,258,5,506,242,5,552,419和5,770,624;MacPherson,et.al.,J.Med.Chem.,1997,40,2525;美国专利号5,455,258和5,552,419;美国专利号5,804,593;Tamura,et.al.,J.Med.Chem.1998,41,640。
本领域技术人员知道,某些反应实施时最好将分子的其它潜在反应性官能团隐蔽或保护起来,因此避免不良反应和/或提高反应的得率。为此,本领域技术人员可采用保护基。这些保护基部分的实例可参见T.W.Green,P.G.M.Wuts″Protective Groups in OrganicSynthesis″,第二版,1991,Wiley & Sons,New York。氨基酸原料的反应性侧链官能团优选被保护。具体反应是否需要保护基和保护基的选择对本领域技术人员而言是熟知的,并且取决于需要保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、取代基为其组成部分的分子的结构和稳定性,以及反应条件。具体来说,第2章描述了羟基的保护/脱保护,第5章描述了羧基的保护/脱保护,第7章描述了氨基的保护/脱保护。
在制备或详细说明包含杂环的本发明化合物时,本领域技术人员知道,环上的取代基可以在制备环之前、之后或同时制备。为清楚起见,在下文的流程图中把这些环上的取代基略去了。
本领域技术人员知道,为了优化制备本发明化合物,所提供的合成步骤的性质和次序可改变。
流程1
根据流程1,本发明异羟肟酸1的制备如下:使羧酸2转化为相应的酰基氯、酸酐或混合型酸酐2a,接着与羟胺反应。或者,不形成酰基氯、酸酐或混合型酸酐,使羧酸2直接与合适的肽偶联剂反应,肽偶联剂包括但不限于例如N,N′-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑;六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP-试剂);N,N′-双[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB-Cl);二苯基次膦酰氯(DPP-Cl);二乙氧基磷酰基氰化物;2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓;或苯基二氯磷酸酯加咪唑,接着与羟胺反应也可获得异羟肟酸1。酰基氯、酸酐、混合型酸酐或肽偶联剂的产物2a定义为活化剂。此外,羧酸2与保护的羟胺衍生物3a反应获得丙二烯3。然后丙二烯3(其中R20为t-丁基、苄基、三-烷基甲硅烷基或其他适合掩蔽基)可用已知方法(包括用酸处理)进行去保护获得异羟肟酸1。
活化剂2a由羧酸2与活化剂反应形成,其中活化剂包括:
氯化剂,例如亚硫酰氯、氯磺酸、乙二酰氯或五氯化磷,或其它卤化剂,例如氟磺酸或亚硫酰溴,合适的肽偶联剂包括但不限于例如N,N′-二环己基碳二亚胺加上1-羟基苯并三唑;苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸磷鎓(BOP-试剂);N,N′-双[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基膦酰氯(BOB-Cl);二苯基氧膦基氯(DPP-Cl);二乙氧基磷酰基氰化物;2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓或苯基二氯磷酸酯加咪唑;或混合酸酐与氯甲酸乙酯的制剂。
羧酸2可用流程2所示方法制备。氨基酸衍生物4,其中R25是氢或合适的羧酸保护基,可与丙二烯6进行磺酰化或磷酸化反应,其中J是合适离去基团,该基团包括但不限于氯。氨基酸衍生物7然后与R3J 7a和碱例如碳酸钾或氢化钠溶于极性惰性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中进行烷基化反应,获得被护酸8。被护酸8也可通过丙二烯6与N-取代氨基酸衍生物5反应直接获得。氨基酸衍生物7或被护酸8通过酸或碱水解转化为羧酸2,或应用其它与选择的保护基R25且存在丙二烯官能团一致的方法。
流程2
磺酰氯12的制备方法如流程3所示。磺酸盐9,其中ZR30是羟基、硫醇或取代的胺部分,可与丙二烯10反应,其中J是合适的离去基团例如卤素、甲磺酸基、甲苯磺酸基、或三氟甲磺酸基(Lathbury,D.;Gallagher,T.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986,114.:Black D.K.;Landor,S.R.;Patel,A.N.;Whiter,P.F.J.Chem.Soc.(C)1967,2260.)获得磺酸盐11。磺酸盐11用已知方法(例如与乙二酰氯或适合丙二烯官能团的其他试剂反应)可转化为对应的磺酰氯12。
另一方面,磺酸盐9可转化成相应的磺酰氯;或者转化为其它磺酰化剂13(Campbell,R.W.;Hill,H.W.J.Org.Chem.1973,38,1047.),其中ZR30是羟基,然后用丙二烯醇14处理(Cowie,J.S.;Landor,P.D.;Landor,S.R.J.Chem.Soc.Pedkin I 1973,720.:Galant,E.;Bacso,I.;Coombs,R.V.Synthesis 1974,344:Keck,G.E.;Webb,R.R.Tetrahedron Lett.1982,23,3051),其中ZR30是羟基部分,在Mitsunobu条件下获得磺酰氯12。
流程3
另外,如流程4所示,酚或苯硫酚15,其中Z分别是O或S,与丙二烯10或丙二烯14分别在碱性条件下或Mitsunobu条件下进行烷基化反应获得16,接着与氯磺酸反应获得磺酸17。磺酸17可与草酰氯或其它适宜试剂迅速转化为磺酰氯12。
流程4
氨基酸衍生物4或N-取代氨基酸衍生物5的丙二烯侧链可以如流程5所示连接。因此,氨基酸衍生物4或N-取代氨基酸衍生物5可与酚或被保护的酚13进行磺酰化反应,接着与R3J(其中ZR30是羟基或被保护的羟基且X与本文前文定义相同)进行烷基化反应,获得被保护酸18。除去保护基R30获得被保护酸19,它可与丙二烯10或14进行烷基化反应获得被保护酸8。
流程5
本发明化合物,其中R1和R3一起构成硫代吗啉环,可根据流程6所示方法制备。硫醇20可与双取代的烷基26(其中J是合适的离去基团)在碱性条件下进行烷基化反应获得硫代吗啉21。硫代吗啉21可直接与磺酰氯12进行磺酰化反应获得砜23,或硫代吗啉21首先与13(其中Z是-O-,X是-SO2-,J是氯)进行磺酰化反应获得硫代吗啉22,接着与丙二烯14在Mitsunobu条件下进行反应获得砜23。砜23可通过除去保护基R25转化为羧酸24,接着按照流程1和流程2所述方法与羟胺进行反应获得异羟肟酸25。
流程6
本发明化合物,其中R1和R3一起构成苯并二氮杂环,可根据流程7(WO200044730)所示方法制备。被保护氨基酸26,其中R40和R41分别为氢或甲基,例如苏氨酸、丝氨酸、β-羟缬氨酸和相关的衍生物,可通过与苯磺酰卤27在有碱例如三乙胺存在的条件下进行反应转化为相应的磺胺28。磺胺28可与适当取代或非取代的2-硝基苄基卤29在条件例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中的氢化钠中进行烷基化反应,获得相应的硝基衍生物31。在常规还原条件例如催化氢化(用Pd/C)或化学还原物(用SnCl2或FeCl3)进行还原反应获得N-(2-氨基苄基)衍生物32。N-(2-氨基苄基)衍生物32与不同酰基氯和磺酰氯,在三烷基胺或嘧啶存在条件下,进行反应获得脱氢衍生物33。脱氢衍生物33与弱碱例如碳酸氢钠或碳酸氢钾的醇类溶剂例如甲醇或乙醇溶液中进行闭环作用获得[1,4]苯并二氮杂衍生物34。脱保护[1,4]苯并二氮杂衍生物34的保护基R30获得苯酚35。苯酚35可与丙二烯醇14在流程4、流程5和流程6所示的Mitsunobu条件下进行烷基化反应获得酯衍生物36,在存在氢氧化锂条件下酯衍生物36可转化为砜37。按照以下条件获得异羟肟酸衍生物38:砜37与1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(DEAC)进行反应后,然后与羟胺反应获得异羟肟酸衍生物38或者在流程1和流程2所示条件进行反应。
流程7
流程8-10概括了可用于制备式I化合物的中间体的制备方法。
如流程8所示,链炔基试剂39,其中R4和R5本文前文已定义,与羰基化合物40,其中R6和R7本文前文已定义,在存在强碱、优选丁基锂在溶剂例如四氢呋喃(THF)等中,在甲基碘和有机酸、优选对甲苯磺酸吡啶鎓存在下进行反应,获得醇41,醇41与氢化物试剂优选氢化锂铝(LAH)和碘在例如四氢呋喃等溶剂中进行还原反应获得丙二烯42。丙二烯42与三苯基膦和三光气在氯代烃类溶剂例如二氯甲烷等中进一步反应获得氯丙二烯43,氯丙二烯43在碱金属碱优选氢氧化钠条件下进一步与磺酸44反应获得醚45,醚45与氯化剂例如亚硫酰氯、氯磺酸、乙二酰氯或五氯化磷,或卤化剂例如氟磺酸或亚硫酰溴在例如乙腈和环丁砜等溶剂中进行反应获得丙二烯46。
流程8
流程9进一步所示,胺47,其中R6和R7本文前文已定义,与羰基化合物48,其中R4和R5本文前文已定义,在存在强碱、优选丁基锂在例如四氢呋喃等溶剂中进行反应获得醇49,醇49与甲基碘进一步反应获得醇50,醇50与氢化物还原剂优选氢化锂铝在例如四氢呋喃等溶剂中进行还原反应获得醇51。
流程9
如流程10所示,醇51与三苯基膦在二偶氮二甲酸二乙基酯和酚52在例如苯等溶剂中进行反应获得丙二烯46。
流程10
药理学
标准药理学测试方法
对本发明代表化合物作为酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-a转化酶(TACE)的抑制剂进行评价。以下为所采用的标准药物理测试方法和所获得的结果,所获得的结果确立了本发明化合物的上述生物学作用。
测定对MMP-1、MMP-9和MMP-13的抑制作用的方法
这些标准药理学测试步骤的基础是基质金属蛋白酶MMP-1,MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)裂解硫代肽底物(例如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt),导致与DTNB(5,5′-二硫双(2-硝基-苯甲酸)进行比色反应的底物产物的释放。通过增色率测量酶活性。硫代肽底物为新鲜的溶于100%DMSO的20mM母液,DTNB溶于100%DMSO的100mM母液,在室温下储存于暗处。使用前用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5,5mM CaCl2)把底物和DTNB一起稀释至1mM,使用缓冲液(50mM HEPES,pH7.5,5mMCaCl2,0.02%Brij)稀释酶母液至要求的最终浓度。以缓冲液、酶、溶媒或抑制剂、以及DTNB/底物的顺序依次加入到96孔板(总反应容量200μL),在孔板读数器上于405nm利用分光谱原理监测5分钟的颜色增加程度,并绘出随时间变化颜色增加的直线图。
或者使用荧光肽底物。在本测试步骤中,肽底物包含荧光基和淬灭基。通过MMP裂解底物,在荧光板读数器上定量测定产生的荧光量。该测定采用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13在HCBC测定缓冲液(50mM HEPES,pH7.0,5mM Ca+2,0.02%Brij,0.5%半胱氨酸)中进行。把底物于甲醇中,以1mM等份冷冻储存。测定时,用HCBC缓冲液把底物和酶稀释至要求的浓度。将各化合物加入到含酶的96孔板,加入底物启动反应。读取反应10分钟(于340nm激发,于444nm发射),将荧光随时间增加以直线作图。
不论是硫肽还是荧光肽的测试步骤,计算代表反应速率的该直线的斜率。证实该反应速率为线性(r2>0.85)。计算对照速率的均值(x±sem),用Dunnett氏多项对比检验说明,与药物处理组率比较具有统计学显著性(p<0.05)。利用多剂量药物获得剂量反应关系,根据线性回归估计95%CI的IC50值。
测定TACE抑制作用的测试方法
在96孔黑色微量滴定板的各孔中加入下列溶液:10μL TACE(最终浓度1μg/ml)、70μL Tris缓冲液,pH 7.4,其中含有10%丙三醇(最终浓度10mM)和受试化合物的DMSO溶液10μL(最终浓度1μM,DMSO浓度<1%),在室温下将滴定板孵育10分钟。向各孔中加入荧光肽底物(最终浓度100μM)同时在振摇器上摇动5秒启动反应。
读取(于340nm激发,420nm发射)反应10分钟。绘出随着时间延长荧光增加的直线图。计算出代表反应速率的该直线的斜率。
证实该反应速率为线性(r2>0.85)。计算出对照速率的均值(x±sem),用Dunnett氏多项对比检验说明,与药处理率比较具有统计学显著性(p<0.05)。用多个药物剂量得到剂量反应关系,采用线性回归法估计95%CI的IC50值。
在下表1中给出了这些标准药理实验测试方法获得的体外基质金属蛋白酶抑制作用和TACE抑制作用的测试结果。
表1 | ||||
IC50(nM) | ||||
Ex.No. | MMP-1 | MMP-9 | MMP-13 | TACE |
13 | 2668 | 36 | 21 | 51 |
16 | 138 | 3 | 3 | 36 |
19 | 8806 | 21 | 25 | 62 |
22 | 877 | 4 | 6 | 48 |
26 | 50 | - | 4 | 116 |
45 | 2353 | 9 | 7 | 71 |
46 | 675 | - | 4 | 515 |
47 | 32%(1μM | - | 5 | 1400 |
接下来用以下非限制性实施例说明本发明。
实施例1
4-丁-2-炔基氧基苯磺酰氟
在-78℃温度下,向1-二甲基-2-氨基丙炔(10g,120mmol)的四氢呋喃(270ml)溶液加入n-丁基锂溶液(52.8ml,132mmol)并搅拌所得混合物20分钟。然后加入甲醛(3.96g,132mmol)的四氢呋喃(150ml)悬浮溶液并在-78℃温度下搅拌混合物1小时。将反应温度加热至室温,用饱和氯化铵溶液淬灭,用乙酸乙酯萃取。真空除去溶剂获得10g(74%)产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.30(s,6H),3.26(m,2H),4.26(m,2H)。
实施例2
1-(叔丁基)4-甲基1,4-哌啶甲酸盐
向实施例1产物(8g,70.8mmol)的丙酮(300ml)溶液加入甲基碘溶液(15g,105.6mmol)并在室温下搅拌所得混合物4小时。搜集固体并干燥获得13.5g(75%)的盐。
实施例3
丁-2,3-二烯-1-醇
向实施例2产物(10g,39.2mmol)的四氢呋喃(200ml)悬浮溶液加入氢化锂铝(2.23g,58.7mmol)并搅拌所得混合物4小时。用Rochelle氏盐淬灭并用二乙醚萃取混合物。用1N盐酸、饱和硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液冲洗有机层并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得2.15g(98%)的油状产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.73(m,1H),4.15(m,2H),4.86(m,2H),5.36(m,1H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ60.6,77.5,91.2,208.0。
实施例4
1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸
将亚硫酰氯(16ml,200mmol)和二甲基甲酰胺(0.3ml)的溶液快速加入到装有固体4-羟苯磺酸钠(10g,40mmol)的烧瓶内并在60℃温度下加热所得混合物3小时。将混合物倒入冰中用力搅拌,加入二氯甲烷并分离水层。另取二氯甲烷萃取水层,用冰水冲洗有机层并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得4g(52%)固体状产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.36(brs,1H),6.98(d,2H,J=9.0Hz),7.96(d,2H,J=9.0Hz)。
实施例5
4-(2,3-丁二烯基氧基)苯磺酰氯
向实施例4产物(1.98g,10.28mmol)的苯(70ml)溶液加入实施例3产物(600mg,8.57mmol),接着加入偶氮二甲酸二乙基酯(1.6ml,10.28mmol)。将三苯基膦(2.7g,10.28mmol)的苯(10ml)溶液滴加入反应混合液并在室温下搅拌15分钟。搜集固体形成物并真空除去溶剂获得粗产物,用快速色谱法提纯粗产物获得850mg(41%)的产物。
IR:1956,1590,1576,1372,1260,1166,832cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.68(m,2H),4.93(m,2H),5.38(m,1H),7.04(d,2H,J=9.0Hz),7.98(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ66.9,77.6,86.3,115.8,129.8,136.5,164.0,210.0。
实施例6
4-(甲氧基)戊-2-炔基-1-醇
4-(Methoxy)penta-2-ynyl-1-ol
在-78℃温度下,向n-丁基锂(64ml,156.8mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液滴加入四氢-2-(2-丙炔基氧基)-2H-吡喃(20g,142.6mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液并搅拌混合物10分钟。然后加入乙醛(8ml,142.6mmol)溶液并在-78℃温度下搅拌所得混合物20分钟。加入纯甲基碘溶液(36ml,570mmol)并将混合物温度升至室温。在将混合物温度升至室温的同时加入六甲基二磷酰酰胺(40ml),搅拌混合物1.5小时。用水淬灭反应并用二乙醚萃取。向粗产物的甲醇(200ml)溶液加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.5g)搅拌混合物过夜,用饱和碳酸氢钠溶液中和混合物,并真空除去溶剂。使粗产物在水和乙酸乙酯之间进行分配。用无水硫酸钠干燥有机层,蒸馏(95℃,20mmHg)残余物获得12g(75%)的液状产物。
IR:3416,2936,1449,1112,850cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(d,3H,J=6.6Hz),1.79(brs,1H),3.40(s,3H),4.11(m,1H),4.32(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ22.2,51.4,56.7,67.2,83.6,85.7;
MS(ES):m/z 115(M+H)+。
实施例7
戊-2,3-二烯-1-醇
在室温下向实施例6产物(430mg,3.77mmol)的二乙醚(30ml)溶液分次加入氢化锂铝(287mg,7.54mmol)并搅拌混合物10分钟。将固体碘一次性加入已冷却(-78℃)溶液并搅拌所得混合物2小时。用冰浴代替-78℃浴,滴加入饱和Rochelle氏盐溶液直至形成明显的分层。加入硫代硫酸钠溶液除去过量的碘。分离二乙醚层,无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂获得350mg(91%)的产物。
IR:3379,2936,1967,1725,1374,1080,877cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.69(m,3H),2.27(brs,1H),4.14(m,2H),5.26(m,2H);
13C MR(75MHz,CDCl3):δ14.5,61.0,88.6,91.4,205.0。
实施例8
1-氯-戊-2,3-二烯
向三苯基膦(1.36g,5.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液分次加入三苯基光气(593mg,2.0mmol)且在室温下搅拌所得混合物5分钟。把实施例7产物(400mg,4.76mmol)的溶液加入并搅拌混合物30分钟。
真空蒸馏反应混合物,将馏出物收集入-78℃捕集器。再蒸馏(b.p.56℃,100mmHg)馏出物获得200mg(41%)液态产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.69(m,3H),4.05(m,2H),5.27(m,2H)。
实施例9
4-(2,3-戊二烯基氧基)苯磺酸钠盐
向4-羟苯磺酸钠(1.3g,5.6mmol)的异丙醇(20ml)悬浮溶液加入实施例8的产物(700mg,6.8mmol),接着加入1N氢氧化钠(6.1ml,6.1mmol)并在65-70℃温度下加热所得混合物15小时。真空浓缩反应混合物,搜集固体物并用二乙醚冲洗获得880mg(53%)固态产物。
IR:1973,1182,1139,1051,834cm-1;
1H NMR(300MHz,D2O):δ1.46(m,3H),4.53(m,2H),5.22(m,2H),6.95(d,2H,J=9.0Hz),7.64(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,D2O):δ13.3,66.5,86.5,88.9,115.6,127.9,135.5,160.1,206.1;
HR-MS:m/z C11H12O4S(M-H)的计算值:239.0383;实测值239.0386。
实施例10
4-(2,3-戊二烯基氧基)苯磺酰氯
向实施例9产物(740mg,2.48mmol)的乙腈(2ml)和环丁砜(2ml)悬浮溶液加入磷酰基氯(0.9ml,9.93mmol)后,在60-65℃温度下加热所得混合物2小时。用冰冷却混合物,滴加入冷水并同时搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取混合物并用无水硫酸钠干燥有机层。用快速色谱法提纯粗产物获得415mg(65%)的产物。
IR:2928,1970,1590,1576,1166,1085,833cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.74(m,3H),4.66(m,2H),5.29(m,2H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),7.99(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.1,67.4,86.2,88.7,115.9,129.8,
136.4,164.1,208.0;
MS-ES:m/z 258(M+H)+。
实施例11
2-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-甲基
丁酸甲酯
向DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(527mg,3.15mmol)溶液加入三乙胺(579mg,5.72mmol),接着加入实施例5的产物(700mg,2.86mmol)并在室温下搅拌所得混合物10小时。真空除去溶剂,使残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠冲洗有机层并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得850mg(87%)的固态产物。
IR:3283,2969,1962,1737,1595,1259,839cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(d,3H,J=6.9Hz),0.95(d,3H,J=6.9Hz),2.02(m,2H),3.47(s,3H),3.71(m,1H),4.62(m,2H),4.90(m,2H),5.02(d,1H,J=10.2Hz), 5.36(m,1H),6.96(d,2H,J=9.0Hz),7.75(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ17.4,18.9,31.6,52.2,61.0,66.1,77.2,86.3,115.0,129.4,131.4,161.8,171.9,209.7;
HR-MS:m/z C16H21NO5S的计算值:340.1213;实测值340.1221。
实施例12
N-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}缬氨酸
向实施例11产物(300mg,0.88mmol)的混合溶剂四氢呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(3ml)的溶液加入氢氧化锂(64mg,2.67mmol)并在60℃温度下加热所得混合物8小时。真空浓缩混合物,接着加入水。用1N盐酸酸化溶液至pH~2,用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液冲洗有机层,无水硫酸钠干燥,除去溶剂获得250mg(81%)的产物。
IR:3266,2967,1961,1723,1594,1332,1163,829cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.78(d,3H,J=6.3Hz),0.81(d,3H,J=6.3Hz),1.92(m,1H),3.31(s,3H),3.44(m,1H),4.63(m,2H),4.98(m,2H),5.51(m,1H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz),7.82(d,1H,J=9.3Hz),1 2.51(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ17.7,18.9,30.2,61.0,65.3,77.0,86.3,114.6,128.6,133.0,160.6,172.1,208.7;
HR-MS:m/z C15H19NO5S的计算值:326.1057;实测值326.1052。
实施例13
2-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基丁酰胺
向实施例12产物(210mg,0.65mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液加入1-羟基苯并三唑(105mg,0.78mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg,0.90mmol)和N-甲基吗啉(0.106mmol,0.97mmol),在室温下搅拌所得混合物1小时。加入50%的羟胺(0.119ml,1.94mmol)水溶液并在室温下搅拌混合物15小时。真空浓缩反应混合物,用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠冲洗有机层并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得100mg(45%)的产物。
IR:3313,2973,1954,1671,1594,1324,1253,1153,829cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.72(t,6H,J=7.2Hz),1.75(m,1H),3.25(m,1H),4.64(m,2H),4.98(m,2H),5.51(m,1H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),7.67(d,2H,J=9.0Hz),7.75(d,1H,J=9.3Hz),8.78(d,1H,J=1.8Hz),10.48(d,1H,J=1.8Hz);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ18.8,19.2,31.0,59.9,65.7,77.5,84.2,86.8,115.0,128.8,133.8,160.9,167.1,209.2;
HR-MS:m/z C15H20N2O5S的计算值:341.1166;实测值341.1163。
实施例14
2-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯
向60%氢化钠(57mg,1.42mmol)的四氢呋喃(2ml)悬浮溶液加入实施例11产物(400mg,1.18mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液并搅拌所得混合物30分钟,在搅拌的同时加入甲基碘(335mg,2.36mmol)溶液。搅拌所得混合物15小时,使其在水和乙酸乙酯之间进行分配。用饱和氯化钠冲洗有机层,无水硫酸钠干燥后用快速色谱法提纯粗产物获得350mg(84%)的产物。
IR:2971,1958,1735,1593,13336,1255,1144,993cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(d,3H,J=6.6Hz),0.98(d,3H,J=6.6Hz),2.07(m,1H),2.86(s,3H),3.43(s,3H),4.11(d,1H,J=10.8Hz),4.62(m,2H),4.89(m,2H),5.37(m,1H),6.96(d,2H,J=9.0Hz),7.72(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.1,27.8,29.9,51.3,64.6,66.1,77.2,86.3,114.7,129.4,130.9,161.5,170.7,209.7;
HR-MS:m/z C17H23NO5S的计算值:354.1370;实测值354.1378。
实施例15
N-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}缬氨酸
使实施例14的产物(300mg,0.85mmol)和氢氧化锂(41mg,1.7mmol)在四氢呋喃(3ml)、甲醇(3ml)和水(1.5ml)中采用实施例12的步骤进行反应获得247mg(86%)的产物。
IR:2970,1956,1707,1592,1334,1154,835cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.82(d,3H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz),1.95(m,1H),2.76(s,3H),3.88(d,1H,J=10.5Hz),4.64(m,2H),5.00(m,2H),5.51(m,1H),7.08(d,2H,J=9.0Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz);
HR-MS:m/z C16H21NO5S的计算值:340.1213;实测值340.1204。
实施例16
2-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-3-甲基丁
酰胺
对实施例15的产物(250mg,0.74mmol)、1-羟基苯并三唑(119mg,0.88mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(199mg,1.04mmol)、N-甲基吗啉(0.122mmol,1.11mmol)和羟胺(0.226ml,3.7mmol)采用实施例13的步骤进行反应获得150mg(57%)的产物。
IR:3351,3238,2969,1957,1653,1594,1327,1150,834cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.78(m,6H),2.02(m,1H),2.80(s,3H),3.70(d,1H,J=10.8Hz),4.65(m,2H),5.00(m,2H),5.51(m,1H),7.08(d,2H,J=9.0Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz),8.87(s,1H),10.80(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ19.1,19.5,27.1,30.0,62.0,65.8,77.5,86.7,115.3,129.3,131.3,161.3,165.7,209.2;
HR-MS:m/z C16H22N2O5S的计算值:355.1322;实测值355.1313。
实施例17
3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酸甲酯
对DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(246mg,1.47mmol)、实施例10的产物(388.0mg,1.5mmol)和三乙胺(297mg,2.94mmol)在二氯甲烷(10ml)溶液中采用实施例11的步骤进行反应获得350mg(68%)的产物。
IR:3261,2967,1968,1732,1595,1159,996,834cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(d,3H,J=6.9Hz),0.94(d,3H,J=6.9Hz),1.67(m,3H),2.02(m,1H),3.46(s,3H),3.71(m,1H),4.59(m,2H),5.26(m,3H),6.97(d,2H,J=9.0Hz),7.77(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ13.7,17.5,18.9,31.5,52.2,61.0,66.7,86.2,88.0,114.9,129.3,131.2,161.8,171.8,206.0;
HR-MS:m/z C17H23NO5S的计算值:353.1298;实测值353.1297。
实施例18
N-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}缬氨酸
将实施例17的产物(320mg,0.91mmol)和氢氧化锂(64mg,2.67mmol)在四氢呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(3ml)溶液中采用实施例12的步骤进行反应获得250mg(81%)的产物。
IR:3279,2969,1972,1715,1595,1160,835cm-1;
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ0.89(d,3H,J=6.9Hz),0.95(d,3H,J=6.9Hz),1.63(m,3H),2.09(m,1H),3.14(brs,1H),3.68(m,1H),4.65(m,2H),5.32(m,2H),6.43(d,1H,J=9.2Hz),7.05(d,2H,J=9.0Hz),7.78(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,丙酮-d6):δ14.3,18.2,19.8,32.3,62.2,67.5,87.8,88.7,116.0,130.4,134.3,162.8,173.0,206.0;
HR-MS:m/z C16H21NO5S的计算值:339.1141;实测值339.1116。
实施例19
N-羟基-3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰胺
将实施例18的产物(230mg,0.67mmol)、1-羟基苯并三唑(80mg,0.59mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(132mg,0.69mmol)、N-甲基吗啉(0.81mmol,0.74mmol)和羟胺(0.150ml,2.45mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)溶液中采用实施例13的步骤进行反应获得100mg(42%)的产物。
IR:3739,3318,2969,1971,1672,1595,1323,1154,998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.72(m,6H),1.59(m,3H),1.75(m,1H),3.24(t,1H,J=8.4Hz),4.60(dd,2H,J1=2.4Hz,J2=6.3Hz),5.35(m,2H),7.05(d,2H,J=9.0Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),7.70(m,1H),8.77(s,1H),10.47(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ13.4,18.4,18.8,30.6,59.5,65.7,86.6,87.3,114.6,128.3,133.3,160.5,166.7,205.3。
HR-MS:m/z C16H22N2O5S(M+Na)的计算值:377.1141;实测值377.1141。
实施例20
3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酸甲酯
将实施例17的产物(300mg,0.85mmol)、氢化钠(41mg,1.02mmol)和甲基碘(241mg,1.7mmol)在四氢呋喃(8ml)溶液中采用实施例14的步骤进行反应获得240mg(77%)的产物。
IR:2965,1969,1739,1594,1496,1340,1148,834cm-1;
1H NMR(300 Hz,CDCl3):δ0.92(d,3H,J=6.6Hz),0.99(d,3H,J=6.6Hz),1.68(m,3H),2.08(m,1H),2.85(s,3H),3.43(s,3H),4.13(d,1H,J=6.9Hz),4.58(m,2H),5.27(m,1H),6.96(d,2H,J=9.0Hz),7.71(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ13.7,19.1,19.2,27.8,29.9,51.3,64.6,66.7,67.3,77.2,86.3,88.0,114.8,129.4,130.7,161.6,170.7,206.3;
HR-MS:m/z C18H25NO5S的计算值:368.1526;实测值368.1533。
实施例21
N-甲基-N-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}缬氨酸
将实施例20的产物(240mg,0.65mmol)和氢氧化锂(31mg,1.31mmol)在四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(1ml)溶液中采用实施例12的步骤进行反应获得200mg(87%)的产物。
IR:3245,2967,1970,1714,1594,1151,833cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.82(d,3H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz),1.59(m,3H),2.75(s,3H),3.88(d,1H,J=10.5Hz),4.62(m,2H),5.38(m,2H),7.08(d,2H,J=9.0Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),12.80(brs,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ13.4,18.9,19.1,27.0,29.5,64.4,65.8,86.5,87.4,114.9,129.0,130.4,144.7,161.0,171.1,205.4;
HR-MS:m/z C17H23NO5S的计算值:354.1370;实测值354.1364。
实施例22
N-羟基-3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰
胺
将实施例21的产物(185mg,0.52mmol)、1-羟苯并三唑(84mg,0.62mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg,0.73mmol)、N-甲基吗啉(0.86mmol,0.78mmol)和羟胺(0.159ml,2.6mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)溶液中采用实施例13的步骤进行反应获得120mg(63%)的产物。
IR:3357,3223,2918,1970,1653,1596,1327,1150,998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.78(m,6H),1.60(m,3H),2.02(m,1H),2.79(s,3H),3.71(d,1H,J=10.8Hz),4.62(m,2H),5.38(m,1H),7.06(d,2H,J=8.7 Hz),7.69(d,2H,J=8.7Hz),8.86(s,1H),10.78(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ13.4,18.6,19.1,26.6,29.5,61.6,65.8,86.6,87.4,114.9,128.8,130.8,160.9,165.3,205.4;
HR-MS:m/z C17H24N2O5S的计算值:369.1479;实测值369.1469。
实施例23
(3S)-2,2-二甲基-3-硫代吗啉甲酸甲酯
在30分钟内,向1,2-二溴乙烷(6.77g,36mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液加入D-青霉胺甲酯盐酸盐(6g,30mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(13.7g,90mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室温下搅拌所得混合物18小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂获得5.5g(97%)的产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(s,3H),1.42(s,3H),1.78(s,1H),2.29(m,1H),2.94(m,3H),3.39(m,1H),3.72(s,3H)。
实施例24
(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,2-二甲基-3-硫代吗啉甲
酸甲酯
向实施例23产物(155mg,0.82mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入N-甲基吗啉(0.180ml,1.64mmol),接着加入实施例5产物(200mg,0.82mmol)。在室温下搅拌所得混合物15小时。真空除去溶剂并用乙酸乙酯溶解残余物。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠冲洗有机层并用无水硫酸钠干燥。用快速色谱法提纯粗产物获得170mg(52%)的产物。
IR:2960,1957,1745,1594,1495,1156,877cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(s,3H),1.61(s,3H),2.46(m,1H),3.12(m,1H),3.41(s,3H),3.76(m,1H),4.05(m,1H),4.41(s,1H),4.62(m,2H),4.89(m,2H),5.36(m,1H),6.94(d,2H,J=9.0Hz),7.65(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ24.6,27.2,28.4,29.7,40.1,41.2,51.3,62.7,66.1,86.3,114.9,129.1,130.7,161.7,168.7,209.6;
HR-MS:m/z C18H23NO5S2的计算值:398.1090;实测值398.1089。
实施例25
(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,2-二甲基-3-硫代吗
啉甲酸
将实施例24的产物(150mg,0.38mmol)、氢氧化锂(18mg,0.76mmol)在四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(1ml)溶液中采用实施例12的步骤进行反应获得50mg(53%,以未反应初始物计)的产物。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ1.35(s,3H),1.55(s,3H),2.52(m,1H),3.05(m,1H),3.82(m,1H),4.02(m,1H),4.40(s,1H),4.68(m,2H),4.94(m,2H),5.46(m,1H),7.07(d,2H,J=9.0Hz),7.75(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,丙酮-d6):δ24.5,27.3,28.4,40.0,41.1,62.7,66.2,77.2,86.2,115.0,129.3,130.7,162.0,172.3,209.6;
HR-MS:m/z C17H21NO5S2的计算值384.0933;实测值384.0932。
实施例26
(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2,2-二甲基-3-硫代
吗啉甲酰胺
将实施例25的产物(65mg,0.17mmol)、1-羟基苯并三唑(28mg,0.20mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)、N-甲基吗啉(0.028ml,0.26mmol)和羟胺(0.052ml,0.85mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中采用实施例13的步骤进行反应获得40mg(59%)的产物。
IR:3351,3241,2963,1960,1655,1594,1153,874cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.22(s,3H),1.46(s,3H),2.61(m,1H),2.93(m,1H),3.80(m,1H),4.02(m,1H),4.09(s,1H),4.72(m,2H),5.07(m,2H),5.58(m,1H),7.13(d,2H,J=9.0 Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),8.91(s,1H),10.8(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ24.0,26.5,28.5,41.0,58.6,65.4,77.2,86.4,115.1,128.7,130.9,161.1,164.0,208.9;
HR-MS:m/z C17H22N2O5S2的计算值:399.1042;实测399.1039。
实施例27
(3S)-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲
酸叔丁酯
向4-(4-羟基苯磺酰基)-2,2-二甲基硫代吗啉-3-甲酸叔丁酯(697mg,1.8mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液加入三苯基膦(566mg,2.16mmol)和实施例7的产物(160mg,1.9mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液,接着在0℃温度下加入偶氮二甲酸二乙基酯(0.312ml,1.98mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残余物获得(400mg,49%)白色固体产物。
IR:2975,1969,1736,1594,1154,882cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(s,9H),1.32(s,3H),1.61(s,3H),1.68(d,3H,J=7.2Hz),2.43(m,1H),3.12(m,1H),3.87(m,1H),4.04(m,1H),4.32(s,1H),4.57(m,1H),5.27(m,1H),5.26(m,1H),6.94(d,2H,J=7.4Hz),7.66(d,2H,J=7.4Hz);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ13.7,24.7,27.6,27.9,28.7,29.7,40.3,41.0,63.1,66.7,82.1,86.3,88.0,88.1,115.1,129.1,131.5,161.7,167.6,206.2,206.3;
HR-MS:m/z C22H31NO5S2的计算值:454.1716;实测值454.1713。
实施例28
(3S)-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲
酸
向实施例27的产物(200mg,0.44mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氟乙酸溶液(1ml)并在室温下搅拌所得混合物2小时。真空除去溶剂并用硅胶柱色谱法提纯残余物获得(120mg,69%)白色固体产物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6):δ1.35(s,3H),1.55(s,3H),1.63(m,3H),2.51(m,1H),3.05(m,1H),3.80(m,1H),4.01(m,1H),4.39(s,1H),4.65(m,1H),5.33(m,1H),7.07(d,2H,J=7.4Hz),7.71(d,2H,J=7.4Hz);
13C NMR(100MHz,丙酮-d6):δ14.0,15.6,25.1,27.9,40.4,41.9,63.5,66.1,67.2,87.4,88.3,115.8,130.0,162.7,169.9,206.1;
HR-MS:m/z C18H23NO5S2的计算值415.1355;实测值415.1349。
实施例29
(3S)-N-羟基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代
吗啉甲酰胺
将实施例28的产物(190mg,0.46mmol)、1-羟苯并三唑(75mg,0.55mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(123mg,0.64mmol)、N-甲基吗啉(0.076ml,0.69mmol)和羟胺(0.141ml,2.3mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)溶液中采用实施例13的步骤进行反应获得50mg(32%)的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(s,3H),1.39(s,3H),1.60(m,3H),2.54(m,1H),2.86(m,1H),3.74(m,1H),3.95(m,1H),4.03(s,1H),4.63(m,1H),5.35(m,1H),7.06(d,2H,J=7.0Hz),7.62(d,2H,J=7.0Hz),8.82(s,1H),10.80(s,1H)。
HR-MS:m/z C18H24N2O5S2的计算值:413.1199;413.1209。
实施例30
3-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯
向D,L-丝氨酸甲酯(5.0g,32.14mmol)和三乙胺(15.7ml,0.012mmol)的二氯甲烷(100ml)混合溶液(冷却到0℃),分次加入4-甲氧基苯磺酰氯(6.64g,32.14mmol)。然后在氩气流、室温下搅拌混合物48小时。用二氯甲烷(100ml)稀释反应物,用水(60ml)、2N柠檬酸(60ml)、饱和氯化钠(60ml)冲洗并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得固体物。用乙酸乙酯结晶所得固体物获得5.0g(54%)白色结晶产物,mp92-94℃。
对C11H15NO6S的分析:
计算值:C,45.7;H,5.2;N,4.8;S,11.1;
实测值:C,45.6;H,5.2;N,4.8;S,11.1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.04(b,1H),3.63(s,3H),3.87(s,3H),3.89(d,2H,J=3.7Hz),3.97(m,1H),5.66(d,1H,J=7.5Hz);6.98(d,2H,J=9Hz);7.8(d,2H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 290.1(M+H)+。
实施例31
3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯
向在冰浴中冷却的3-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-丙酸甲酯(15.0g,51.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(125ml)溶液,分批加入氢化钠(2.29g,57.03mmol,60%的油溶液)。在0℃温度下搅拌混合物20分钟后滴加入2-硝基苄基溴(12.32g,57.03mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液。在室温下搅拌溶液48小时并用乙酸乙酯(500ml)和水稀释溶液。分离有机层,再用乙酸乙酯(250ml)萃取水层。用水(200ml)、1N碳酸氢钠(200ml)和饱和氯化钠(200ml)冲洗合并的有机层,用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并用乙酸乙酯研磨残余固体物、冷却并过滤获得13.5g(61%)白色晶体物,mp 127-129℃。
对C18H20N2O8S的分析:
计算值:C,50.9;H,4.8;N,6.6;
实测值:C,50.9;H,4.8;N,6.5;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.06(m,1H),3.51(s,3H),3.89(s,3H),3.92(m,2H),4.59(t,1H,J=5.7Hz);4.83(d,1H,J=18Hz);4.96(d,1H,J=18Hz),6.96(d,2H,J=6.9Hz),7.43(m,1H),7.69(m,1H),7.76(d,2H,J=6.8Hz),7.97(d,1H,J=6),8.03(d,1H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 425.2(M+H)+。
实施例32
2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯
在氮气流下,向3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯(1.5g,3.53mmol)的无水乙醇(5ml)混合溶液加入甲酸铵(1.12g,17.69mmol),接着加入10%碳载钯(0.50g)。在室温下搅拌混合物过夜然后在80℃温度下加热2小时。用硅藻土过滤混合物并真空浓缩滤液直到干获得半固体状物质。用乙酸乙酯研磨获得0.65g(47%)的白色晶体,m.p.138-140℃。
C18H22N2O6S的分析值:
计算值:C,54.8;H,5.6;N,7.1;
实测值:C,53.0;H,5.6;N,6.8;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.6(宽峰,1H),3.29(dd,1H,J=6Hz),3.56(s,3H),3.78(m,1H),3.89(s,3H);4.2(d,1H,J=15Hz);4.62(d,1H,J=15Hz),4.71(m,1H),6.67(d,2H,J=6Hz),6.98(d,1H,J=6Hz),7.01(m,2H),7.12(m,1H),7.84(m,2H);
MS(ES):m/z 395.3(M+H)+。
实施例33
2-[(2-乙酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]丙烯酸甲酯
使2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯(8.0g,20.28mmol)的二氯甲烷(60ml)混合溶液冷却至0℃,然后加入三乙胺(12.69ml,91.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液,接着加入乙酰氯(4.34ml,60.84mmol)。在室温下搅拌混合物过夜并用二氯甲烷稀释。用水、2N柠檬酸、饱和氯化钠冲洗混合物后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得8.6g黄色油。
C20H22N2O6S的分析值:
计算值:C,57.40;H,5.30;N,6.69;
实测值:C,55.34;H,5.19;N,6.02;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.31(s,3H),3.67(s,3H),3.91(s,3H),4.44(s,2H),5.46(s,1H);6.27(s,1H);6.82(d,1H,J=6.6Hz),7.02(m,1H),7.03(d,2H,J=6Hz),7.28(m,1H),7.77(d,2H,J=6Hz),8.05(d,1H,J=8Hz),8.6(br,1H);
MS(ES):m/z 418.9(M+H)+。
实施例34
2-[(2-苯甲酰基氨基-苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丙烯酸甲酯
将实施例32的产物(500mg,1.268mmol)、三乙胺(0.884ml,6.34mmol)和苯甲酰氯(0.324ml,2.79mmol)在二氯甲烷(60ml)溶液中采用实施例33的步骤进行反应获得620mg(100%)的产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.5(s,3H),3.89(s,3H),4.48(s,2H),5.37(s,1H);6.25(s,1H);6.8(m,1H),6.99(m,3H),7.38(m,1H),7.56(m,3H),7.72(m,2H),8.18(m,3H),9.29(s,1H)。
MS(ES):m/z 480.9(M+H)。
实施例35
1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
苯并二氮杂-3-甲酸甲酯
向2-[(2-乙酰基氨基-苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯(8.40g,20.07mmol)的无水甲醇(5ml)溶液加入无水碳酸氢钠(2.19g,26.09mmol)溶液并在室温下搅拌混合物过夜。加入无水碳酸氢钠(2.2g)并搅拌混合物18小时,加热至50℃温度3小时并真空除去溶剂。用水和乙酸乙酯溶解残余物。分离有机层,用饱和氯化钠冲洗并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后在真空中干燥残余物获得6.64g白色晶体物,m.p.150-155℃。
C20H22N2O6S的分析值:
计算值:C,57.40;H,5.30;N,6.69;
实测值:C,57.47;H,5.29;N,6.62;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.82(s,3H),2.93(dd,1H,J=12Hz),3.68(s,3H),3.84(s,3H),4.61(d,2H,J=15Hz);4.93(d,1H,J=15Hz);5.12(d,1H,J=15Hz),6.89(d,2H,J=9Hz),7.13(dd,1H,J=6Hz),7.33(m,2H),7.48(dd,1H,J=6Hz),7.62(d,2H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 419.1(M+H)+。
实施例36
1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]苯并二氮杂-
3-甲酸甲酯
将实施例34的产物(500mg,1.04mmol)和碳酸氢钠(114mg,1.35mmol)在甲醇溶液(5ml)中用实施例35的步骤进行反应获得460mg(92%)的产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.07(b,1H),3.64(s,3H),3.84(s,3H),4.88(d,2H,J=14.55Hz);5.31(b,1H);5.57(b,1H),6.59(d,1H,J=7.23Hz),6.93(m,3H),7.15(m,4H),7.22(m,1H),7.38(m,2H),7.67(m,2H)。
MS(ES):m/z 480.9(M+H)。
实施例37
1-乙酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]-苯并二氮杂
-3- 甲酸甲酯
向1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]-苯并二氮杂-3-甲酸甲酯(9.8g,23.42mmol)的二氯甲烷(50ml)的0℃溶液滴加入1.0M的三溴化硼(51.52ml,51.52mmol)的二氯甲烷溶液并在室温下搅拌混合物过夜。把冰和水加入反应混合物中,滤出不溶性物质。用二氯甲烷和水稀释滤液。分离出有机层,用饱和氯化钠冲洗后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得粗产物,用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯(1∶1))提纯粗产物获得3.2g白色泡沫状物质。
C19H20N2O6S的分析值:
计算值:C,56.43;H,4.98;N,6.93;
实测值:C,55.07;H,4.72;N,6.47;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.69(br,1H),1.89(s,3H),2.95(dd,1H,J=12Hz),3.56(s,3H),4.6(br,2H);4.64(d,1H,J=15Hz);5.06(d,1H,J=12Hz),5.15(d,1H,J=12Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),7.08(t,1H,J=6Hz),7.28(t,1H,J=6Hz),7.41(d,1H,J=6Hz),7.5(d,2H,J=9Hz),7.6(d,1 H,J=6Hz);
MS(ES):m/z 404.9(M+H)+。
实施例38
1-苯甲酰基-4-(4-羟基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
-3-甲酸甲酯
将实施例36的产物(9.8g,20.4mmol)、1M三溴化硼(40.8ml,40.8mmol)在二氯甲烷(50ml)溶液中用实施例37的步骤进行反应获得4.8g(50%)的产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.05(b,1H),3.63(s,3H),4.87(b,2H),5.28(b,1H),5.55(b,1H);6.6(b,2H),6.82(d,2H,J=8.7Hz),6.98(b,1H),7.15(b,4H),7.23(b,1H),7.40(b,1H),7.63(d,2H,J=7.8)。
MS(ES):m/z 466.9(M+H)。
实施例39
1-乙酰基-4-{[4-丁-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-
1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酸甲酯
向三苯基膦(525mg,2.0mmol)的甲苯(5ml)搅拌溶液加入丁-2,3-二烯-1-醇(140mg,2.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液,接着加入1-乙酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]苯并二氮杂-3-甲酸甲酯(750mg,1.85mmol)。在氮气流下,向该溶液缓慢滴加偶氮二甲酸二乙基酯(0.315ml,2.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜并真空浓缩至干。在硅胶制备型板上用色谱法(乙酸乙酯:己烷(1∶1))提纯残余物获得670mg白色晶体产物m.p.80℃-85℃。
IR(KBR):3040,1966,1748,1697,1249,1028cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H),2.96(dd,1H,J=4.2),3.67(s,3H),4.6(m,2H);4.66(br,1H);4.69(d,1H,J=12Hz),4.89(m,2H),5.07(d,1H,J=12Hz),5.15(d,1H,J=12Hz),5.35(m,1H),6.9(d,2H,J=6Hz),7.13(dd,1H,J=4Hz),7.33(dd,1H,J=4Hz),7.47(d,1H,J=3Hz),7.63(d,1H,J=3Hz),7.67(m,2H);
MS(ES):m/z 457.2(M+H)+。
实施例40
1-苯甲酰基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-
1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酸甲酯
将实施例38的产物(650mg,1.39mmol)、丁-2,3-二烯-1-醇(105mg,1.5mmol)、三苯基膦(393mg,1.50mmol)、偶氮二甲酸二乙基酯(0.273ml,1.50mmol)和四氢呋喃(0.4ml)在甲苯(3ml)溶液中采用实施例39的步骤进行反应获得300mg(42%)产物。
IR(KBR):2954,1959,1750,1634,1494,1329,1157,839cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.06(b,1H),3.6(s,3H),4.59(m,2H),4.88(m,4H);5.35(m,2H);5.56(b,1H),6.59(d,1H,J=5.6Hz),6.92(m,2H),6.97(b,1H),7.14(m,5H),7.24(b,1H),7.42(b,1H),7.71(b,2H)。
MS(ES):m/z 518.9(M+H)。
实施例41
1-苯甲酰基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-
1H-1,4-苯并二氮杂
-3-甲酸甲酯
将实施例38的产物(840mg,1.80mmol)、戊-2,3-二烯-1-醇(197mg,2.34mmol)、三苯基膦(614mg,2.34mmol)、偶氮二甲酸二乙基酯(0.367ml,2.34mmol)和四氢呋喃(0.6ml)在甲苯(4ml)溶液中采用实施例39的步骤进行反应获得310mg(32%)产物。
IR(KBR):2953,1971,1749,1636,1329,1157,767cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.67(m,3H),3.06(b,1H),3.64(s,3H),4.57(m,2H);4.87(d,2H,J=11.2);5.28(m,3H),5.55(b,1H),6.58(d,2H,J=5.55),6.95(m,4H),7.14(m,5H),7.43(b,1H),7.69(b,2H)。
MS(ES):m/z 532.8(M+H)。
实施例42
1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-23,4,5-四氢-1H-
1,4-苯并二氮杂-3-甲酸
向1-乙酰基-4-{[4-丁(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酸甲酯(550mg,1.21mmol)的四氢呋喃(1ml)、甲醇(1ml)和水(5ml)溶液加入氢氧化锂水合物(127mg,3.03mmol)。在室温下搅拌混合物1小时后真空浓缩至干。把水加入残余物并用二乙醚冲洗,用2N盐酸酸化,乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠冲洗后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后真空干燥残余物获得525mg白色泡沫状物质。
IR(KBR):3245,3040,1957,1746,1624,1252,1154,895cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.88(s,3H),3.0(dd,1H,J=4.2Hz),4.53(m,2H),4.66(m,2H);4.86(m,2H);5.13(d,1H,J=15Hz),5.37(m,2H),6.52(b,1H),6.84(d,2H,J=15Hz),7.12(m,1H),7.35(m,1H),7.46(m,1H),7.55(m,1H),7.65(m,2H);
C22H22N2O6S的分析值:
计算值:C,59.72;H,5.01;N,6.33;
实测值:C,57.00;H,5.43;N,6.85;
MS(ES):m/z 443.2(M+H)+。
实施例43
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-
苯并[e][1,4]二氮杂-3-甲酸
将实施例40的产物(270mg,0.521mmol)、氢氧化锂(55mg,1.3mmol)在水(0.4ml)、甲醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)溶液中采用实施例42的步骤进行反应获得260mg(99%)产物。
IR(KBR):3390,2939,1957,1741,1594,1495,1155,1093,833cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.06(b,1H),3.05-3.7(b,1H),4.5(m,2H);4.83(b,2H);4.89(m,2H),5.18(b,1H),5.36(m,1H),5.65(b,1H),6.57(d,1H,J=5.6Hz),6.89(m,2H),6.98(b,1H);7.13(m,5H),7.28(b,1H),7.43(b,1H),7.67(d,2H,J=5.6)。
MS(ES):m/z 502.9(M-H)。
实施例44
1-苯甲酰基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-
1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酸
将实施例41的产物(280mg,0.526mmol)、氢氧化锂(55mg,1.32mmol)在水(0.4ml)、甲醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)溶液中采用实施例42的步骤进行反应获得260mg(95%)产物。
IR(KBR);3436,2945,1969,1748,1595,1495,1317,1154,808cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.67(m,3H),2.2-2.9(b,1H),3.02(b,1H),4.56(m,2H);4.83(b,2H);5.26(m,3H),5.65(b,1H),6.57(d,2H,J=5.7),6.94(m,3H),7.14(m,4H),7.26(m,2H),7.43(b,1H),7.67(d,2H,J=5.7)。
MS(ES):m/z 516.9(M-H)。
实施例45
1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2,3,4,5-
四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酰胺
向1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酸(400mg,0.90mmol)的二氯甲烷(3ml)和二甲基甲酰胺(1ml)的搅拌溶液加入1-羟基苯并-三唑(147mg,1.08mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(225mg,1.18mmol)。搅拌溶液1小时后加入羟胺(477μl,7.23mmol,50%水溶液)。在室温下搅拌反应液24小时,用二氯甲烷稀释,水冲洗后真空浓缩。在硅胶制备型板(含10%MeOH的EtOAc溶液)上用色谱法提纯粗产物获得228mg的白色泡沫物质。
IR(KBR):3180,2962,1956,1660,1494,1260,1153,1028,802cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.73(s,3H),4.62(m,2H),4.85(br,4H),4.99(m,2H);5.18(br,1H),5.48(m,1H),6.99(d,2H,J=8Hz),7.2(br,2H),7.59(m,4H),9.0(br,1H),11.0(br,1H);
C22H23N3O6S的分析值:
计算值:C,57.76;H,5.07;N,9.18;
实测值:C,58.98;H,5.55;N,7.78;
MS(ES):m/z 458.2(M+H)+。
实施例46
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-
苯并[e][1,4]二氮杂
-3-甲酸羟酰胺
将实施例43的产物(230mg,0.456mmol)、1-羟基苯并三唑(111mg,0.821mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.821mmol)和羟胺在二甲基甲酰胺(3ml)的50%水溶液(0.251ml,4.1mmol)中采用实施例45的步骤进行反应获得95mg(40%)的产物。
IR(KBR):3224,2962,1956,1643,1494,1323,1154,766cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.32(b,1H),4.64(m,2H),4.78(br,2H),5.0(m,2H);5.26(br,1H),5.5(m,2H),6.5(b,2H),6.89(br,1H),7.06(m,2H),7.28(m,5H),7.7(b,2H),8.97(br,1H),11.0(br,1H);
MS(ES):m/z 519.8(M+H)。
实施例47
1-苯甲酰基-N-羟基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-
2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂
-3-甲酰胺
将实施例44的产物(230mg,0.444mmol)、1-羟基苯并三唑(72mg,0.533mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111mg,0.579mmol)和羟胺在二甲基甲酰胺(3ml)的50%水溶液(0.217ml,3.55mmol)中采用实施例45的步骤进行反应获得130mg(55%)的产物。
IR(KBR):3220,2962,1968,1645,1494,1323,1261,1154,801cm-1;
1H MR(300MHz,DMSO):δ1.59(m,3H),4.62(m,3H),4.79(b,3H);5.34(m,3H),6.5(b,1H),7.06(m,4H),7.22(m,6H),7.71(b,2H),8.96(b,1H),11.0(b,1H)
MS(ES):m/z 531.8(M-H)。
Claims (23)
1.一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐:
其中:
X是-S-、-SO-、-SO2-或-P(O)-R8;
Y是芳基或杂芳基,前提条件是X和Z不能与Y的相邻原子键合;
Z是-O-、-NH-、-CH2-或-S-;
R1是氢、芳基、杂芳基、环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6
个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基;
R2是氢、芳基、杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、C5-C8环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基;
R1和R2可与所连接的原子一起构成3-7元环烷基环或环杂烷基环,该术语与下文定义相同;
R3是氢、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基;
或者R1和R3可与所连接的原子一起构成5-8元环,其中R1和R3代表以下结构式的二价部分:
A是芳基或杂芳基;
Q是C-C单键或双键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11或-CONR12;
s是0-3的整数;
u是1-4的整数;
m是1-3的整数;
R4和R5各自独立是氢或1-6个碳原子的烷基;
R6和R7各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基;
或者R6和R7可与所连接的原子一起构成3-7元环烷基环或环杂烷基环;
R8是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基;
R9和R10各自独立选自氢、-OR13、-NR13R14、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-COOR13或-CONR13R14;或者R9和R10一起构成3-6个碳原子的C3-C6环烷基或环杂烷基环;或者R9和R10与所连接的碳原子一起构成羰基;
R11是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环杂烷基、芳基、杂芳基、-S(O)nR13、-COOR13、-CONR13R14、-SO2NR13R14或-COR13,并且n是0-2的整数;
R12是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基;
R13和R14各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基;且其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷;
且在上述定义中:
所述芳基具有6-10个碳原子且任选被单取代、双取代或三取代;
所述杂芳基是具有1-3个选自-N-、-NR11、-S-和-O-的杂原子的5-10元单环或双环,而且任选被单取代或双取代;
所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基任选被单取代或多取代;
所述芳基、杂芳基、烷基、链烯基、链炔基或环烷基的取代基为选自以下基团的相同或不同取代基:卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR8、-CN、-COR8、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、杂芳基或环杂烷基;
所述环杂烷基是具有1或2个独立选自-N-、-NR11、-S-或-O-的杂原子的5-8元饱和或不饱和单环或双环,而且任选被单取代或双取代,其中取代基是选自以下基团的相同或不同取代基:1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基和环杂烷基。
2.权利要求1的化合物,其中X是-SO2-。
3.权利要求1或2的化合物,其中Y是芳基。
4.权利要求3的化合物,其中Y是苯基。
5.权利要求1-4任一项的化合物,其中Z是氧。
6.权利要求1-5任一项的化合物,其中R4和R5是氢。
7.权利要求1-6任一项的化合物,其中R6是氢。
8.权利要求1-7任一项的化合物,其中R7是氢或甲基。
9.权利要求1-8任一项的化合物,其中R2是异丙基。
11.权利要求1-8任一项的化合物,其中R1和R3共同与各自连接的原子一起构成硫代吗啉环。
13.权利要求1的化合物,其中Y是芳基,X是-SO2-,Z是氧,R4、R5和R6是氢,R7是氢或甲基,且R2是异丙基。
14.权利要求1或13的化合物或其药物学上可接受的盐,其中Y是芳基,R1和R3与各自连接的原子一起构成硫代吗啉环。
15.权利要求13或14的化合物,其中Y是苯基。
17.权利要求1的化合物,其为一种下述化合物或其药物学上可接受的盐:
2-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基丁酰胺、
2-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基- 3-甲基丁酰胺、
N-羟基-3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰胺、
N-羟基-3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-氨基)丁酰胺、
(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2,2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺、
(3S)-N-羟基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺、
1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酰胺、
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-甲酸羟酰胺、
1-苯甲酰基-N-羟基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-甲酰胺。
18.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的THF-α转化酶(TACE)介导性疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-17任一项定义的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
19.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的基质金属蛋白酶介导性疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-17任一项定义的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
20.权利要求18或19的方法,其中所治疗的疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、败血症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性回肠炎、退行性软骨丢失、移植排斥反应、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抵抗、败血症性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症性疾病、炎症性肠病和HIV。
21.一种药用组合物,该组合物包含权利要求1-17任一项定义的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种药物学上可接受的载体。
22.一种制备权利要求1要求保护的式(I)化合物的方法,该方法包括:
a)使以下结构式V的化合物或其反应性衍生物与羟胺反应:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z与权利要求1定义相同,Q是COOH,
从而获得相应的式(I)化合物;或者
b)使以下结构式VI的化合物去保护:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z与权利要求1定义相同,R20是保护基,
从而获得式(I)化合物;
c)折分式(I)化合物的旋光异构体混合物(例如消旋体),从而分离出一种基本上不含其它对映体或非对映体的对映体或非对映体;
或者
d)用药物学上可接受的酸酸化式(I)的碱性化合物获得药物学上可接受的盐。
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