CZ16899A3 - Thiolsulfonamidové inhibitory metaloproteázy - Google Patents

Thiolsulfonamidové inhibitory metaloproteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ16899A3
CZ16899A3 CZ99168A CZ16899A CZ16899A3 CZ 16899 A3 CZ16899 A3 CZ 16899A3 CZ 99168 A CZ99168 A CZ 99168A CZ 16899 A CZ16899 A CZ 16899A CZ 16899 A3 CZ16899 A3 CZ 16899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
ring
mmol
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ99168A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Decrescenzo
Zaheer S. Abbas
John N. Freskos
Daniel P. Getman
Robert M. Heintz
Brent V. Mischke
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
Monsanto Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Monsanto Company filed Critical Monsanto Company
Publication of CZ16899A3 publication Critical patent/CZ16899A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Thiol sulfonamidové inhibitory metaloproteázy
Oblast techniky
Vynález je zaměřen na inhibitory proteinázy (proteázy) a podrobněji na thiol sulfonamidové inhibitory pro matriční metaloproteinázy, směsí inhibitorů proteinázy, meziprodukty pro syntézu inhibitoru proteinázy, procesů pro přípravu inhibitorů proteinázy, a procesů pro léčení patologických stavů spojených s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy.
Dosavadní stav techniky
Pojivové tkáně, složky mezibuněčného prostoru a základní membrány jsou nezbytné komponenty všech savců. Tyto komponenty jsou biologické materiály, které zajišťují tuhost, diferenciaci, připojení a v některých případech elasticitu biologických soustav včetně lidských bytostí a jiných savců. Složky pojivové tkáně zahrnují například kolagen, elastin. proteoglykan, fibronectin a laminin. Tyto biomolekuly tvoří nebo jsou složkami struktur, jako je pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovka a sklovina.
Za normálních podmínek procesy obměny pojivové tkáně a nebo její opravy jsou kontrolovány a jsou v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakékoliv příčiny vede k řadě chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy poskytuje kontrolní mechanismus pro tento rozklad tkání a tedy k léčení těchto nemocí.
K degradaci pojivové tkáně nebo jejích složek tkáně dochází účinkem enzymů proteinázy uvolňovaných z rezidentních buněk tkáně a nebo z invazních buněk zánětu nebo buněk tumoru. Hlavní třída enzymů majících tuto funkci jsou metaloproteinázy (metaloproteázy) zinku.
Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd, přitom některé členy mají obecně řadu různých jmen. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, kolagenáza fibroblastů, EC 3,4.24.3), kolagenáza II (MMP-8, kolagenáza neutrofilů, EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP3, EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10, EC 3.4.24.22), proteoglykanáza. matrilysin (MMP-7). želatináza A (MMP-2, 72 kDa želatináza, kolagenáza základní membrány, EC 3.4.24.24), želatináza Β (MMP-9, 92 kDa želatináza, , EC 3.4,24.35), stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, elastáza lidských makrofágů) a membránová MMP (MMP-14).
• 4
MMP je zkratka či akronym představující výraz matriční metalo pro teáza s připojenými číslovkami tvořícími rozdíly mezi specifickými členy skupiny MMP.
• * * 1 * <
4« ···
Nekontrolovaný rozpad pojivové tkáně způsobený metaloproteázamí je rysem řady patologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invazi nebo angiogenesi, nemoc okostice, proteinurii, Alzheimerovu chorobu, koronární trombózu a nemoc kostí, Také dochází k defektním opravným procesům pří poranění. To může vyvolat nesprávné hojení ran vedoucí k nedostatečným opravám, srůstům a zjizvení. Takové defekty mohou vést k znetvoření a nebo stálému zneschopnění jako při pooperačních srůstech.
Matriční metaloproteázy se také účastní biosyntézy tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Inhibice produkce nebo činnosti TNF a příbuzných sloučenin je důležitým mechanismem klinického léčení nemoci. Například TNF-α je cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. Například TNF může způsobit anebo přispět k účinkům zánětů, revmatické artritidy, autoimuním onemocněním, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů, fibrotických nemocí, rakoviny, infekčních nemocí, malárie, mykobakteriální infekce, meningitidy, horečky, psoriázy, kardiovaskulárním/plicním účinkům, jako je poischemické reperfusm poškození, selhání srdce překrvením, krvácení, koagulace emfyzém plic, radiačního poškození a odpovědí akutní fáze zánětu, jako jsou vidět při infekcích a sepsích a během šoku, jako je septický Šok a hemoragický šok. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může vést až ke smrti.
TNF-α konvertáza je metaloproteázou účastnící se tvorby aktivního TNF-α. Inhibice TNF-a konvertázy inhibuje produkci aktivního TNF-α. Sloučeniny, které inhibují aktivitu obu MMP byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích čísel WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Zůstává potřeba účinných inhibičních látek pro MMP a TNF-α konvertázu.
Bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují MMP, jako jsou kolagenáza, stromelysin a želatináza, také inhibují uvolňování TNF (Gearing aj., Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan aj., Nátuře 376. 558-561 (1994).
MMP se také účastní jiných biochemických procesů u savců. Zahrnuto je řízení ovulace, poporodní involuce dělohy, možné implantace, štěpení APP (β-amyloidní prekursorový protein) na amyloidní plak a inaktivace inhibitoru aj-proteázy (apPI). Inhibice těchto metaloproteáz ft · · · · * umožňuje řízení plodnosti a léčení nebo prevenci Alzheimerovy chorobyi. Mimo to zvýšení a udržování hladiny přirozeného nebo jako lék podaného inhibitoru proteázy šeřinu, nebo biomolekuly, jako je cq-PI, podporuje léčení a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemocí stárnutí, jako jsou ztráta napětí a resilience pokožky a orgánů.
Inhibice vybraných MMP také může být žádoucí v jiných případech. Léčení rakoviny a nebo inhibice metastáz anebo inhibice angiogenese jsou příklady přístupů k léčení nemocí, kde selektivní inhibice stromelysinu, želatinázy nebo kolagenázy III jsou relativně nejdůležitějším enzymem nebo enzymy pro inhibici, zvláště ve srovnání s kolagenázou I (MMP-I). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil. Osteoartritida, jiná převažující nemoc, o které se domnívají, že degradace chrupavek v zamčených kloubech je alespoň částečně působena MMP-13 uvolňované z buněk, jako jsou stimulované chrondrocyty, může být nejlépe léčena podáváním léků, jejichž jedním způsobem účinku je inhibice MMP-13. Viz například Mitchel aj., J. Clin. Invest., 97. 761-768 (1996) a Reboul aj., J. Clin. Invest., 97, 2011-2019 (1996).
Inhibitory metalo proteázy jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biomolekuly, jako je tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), a2-makroglobulin a jejich analogy a deriváty. To jsou proteinové molekuly s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteázami. Byla popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteázy. Merkaptoamidové peptidylové deriváty ukázaly ACE inhibici in vitro a in vivo. Enzym konvertující angiotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, látky ovlivňjící krevní tlak u savců. Inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku. Inhibitory metaloproteázy (MMP) založené na amidu obsahujícím thiolovou skupinu nebo peptidylamidu jsou známé, jak je například ukázáno v WO95/12389, WO96/11209 a U.S. 4,595,700.
Uznává se, že sloučenina, která inhibuje známého člena MMP skupiny enzymů, může inhibovat členy ve skupině a také nové, ještě neobjevené enzymy. Tedy odborník bude předpokládat, že nové inhibitory tohoto vynálezu mohou být užitečné pro léčení nemocí, ve kterých působí známé a nové MMP enzymy.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy (MMP) a také na molekuly, které zejména inhibují aktivitu MMP-13.
ι«<·
4* * > · · 8
I · * * « · · * · <
Tedy stručně jedno provedení podle vynálezu je zaměřeno na způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství hostiteli, který je v takovém stavu. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá jednomu z obecných vzorců (I), (II) nebo (Hl) níže
so2r1
R1SO
5 R V7'
6’
R. R5·
R2
I
SO2R
1* kde x představuje 0, l nebo 2,
W je kyslík nebo síra.
Zamýšlená skupina je alkylová, arylová, alkoxylová, cykloalkylová, aryloxylová, aralkoxylová, aralkylová, aminoalkylová, heteroarylová a N-monosubstituovaná či N,Ndisubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny ·« ··· ··· • · · • · · · · :
« · « « · ·· ··· tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Zamýšlená r3 skupina spojená k SO2 části inhibitoru je alkylová, cykloalkylová, heterocykloalkylová, aralkanoylalkylová, arylkarbonylalkylová, hydroxyalkylová, alkanoylalkylová, aralkylarylová, aryloxyalkylarylová, aralkoxyarylová, arylazoarylová, arylhydrazinoaryl, haloalkylová, alkylthioarylová, arylthioalkylová, alkylthioaralkylová, aralkylthioalkylová nebo aralkylthioarylová skupina, sulfoxid nebo sutfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, alkylthioalky 1, a s výhodou arylový a heterocyklický (heteroarylový) kruh, jako je aralkyl, heteroaralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, jakož i struktura spojených kruhů obsahující dva nebo tří 5- nebo 6- členné arylové kruhy, které mohou být karbocyklickými nebo heterocyklickými kruhy. Arylové (karbocyklické) a heterocyklické substituenty lH mohou být samotné nesubstituované nebo substituované s jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z halo , Cj-Cjo alkyl, Cj-Cjq alkoxy, nitro, kyano, perfluoralkyl, trifluormethylalkyl, hydroxy, thiol, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, azoaryl, azo heteroaryl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl, cykloalkyl, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalky lamino, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, heteroaralky lamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyl, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydro xyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryt, aryloxyalkylthioaryl, arylthioalkoxyaryl, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, aralkanoy lamino, heteroarylkarbonylamino. heteroaralkanoylamino, a N-monosubstituovaný či N,Ndisubstituovaný aminoalkyl, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, araloxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
* · • · ·· • 4 · • · ·♦ • * · 1 • · · 4 a · « · « <
• <
a· *·
Zamyšlený R2 substituent může být vodík (hydrido), alkylová, arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroaralkylová, alkynylalkylová, alkenylalkylová, thioalkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, heterocykloalkylalkylová, alkoxyalkylová, aralkoxyalkylová, aminoalkylová, alkoxyalkoxyalkyiová, arylkoxyalkylová, hydroxyalkyl, hydroxykarbonylalkylová, hydroxykarbonylaralkylová nebo N-mo no substituovaná či N,Ndisubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, araikylem, cykioalkyíem, a aikanoyiem, nebo kde a dusík, ke kterému je připojený a jiný substituent (například R2 a R4, nebo R2 a R^ nebo R2 a R^) spolu tvoří 4- až 8členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Zamýšlené R3 a R4 skupiny jsou nezávisle vybrané. Těmito substituenty mohou být vodík (hydrido), alkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, alkoxyalkylová, hydroxyalkylová, arylkoxyalkylová, aralkoxyalkylová, aralkylová, arylová, heteroarylová, heteroaralkylová, hydroxykarbonylalkylová, alkoxykarbonylalkylová, aralkoxykarbonylalkylová, hydroxykarbonylová. alkoxyalkylová, perfluoralkylová, trifluormethylalkylová, thioalkylová, alkylthioalkylová, arylthio alkylová, aralkylthioalkylová, heteroaralkylthioalkylová skupina, nebo sulfoxid Či sulfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonylová, aminokarbonylalkylová nebo N-monosubstituovaná ěi Ν,Ν-disubstituovaná aminokarbonylová nebo aminokarbonylalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu a alkanoylu, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené spolu tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom, nebo R2 a R4 spolu s atomy, kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh (jako shora), nebo R3 a R4 spolu s atomem, kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo R4 a spolu s atomy, kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh.
R3 a R^ skupiny jsou také nezávisle vybrané. R3 a R^ substituenty mohou být substituenty, které tvoří R3 a R4, nebo a R4 spolu s atomy, kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo R*3 a R2 spolu s atomy, kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh (jako shora), nebo R*3 a R^ spolu s atomy, kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo R3 a R^ spolu s atomem, kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh.
Zamýšlené R2 a R^ substituenty jsou také nezávisle vybrané. R2 a R^ substituenty mohou také být substituentem, který tvoří R3 a R4, nebo a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 6- až 8-členný kruh (viz výše), nebo R2 a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh (jako shora), nebo kde R^a spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh (viz výše), nebo R& a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh (jako shora).
Výhradou pro definice shora je, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný více než jednou sulfhydrylovou skupinou. Mimo to substituční skupiny s hvězdičkou R* a x* vzorce III jsou stejné nebo různé jako substituční skupiny bez hvězdičky R a x.
Tento vynález je také zaměřen na výhodnější podmnožinu molekul obecných vzorců (I), (II) nebo (III) shora. Zde x je nula, takže merkapto skupina se přímo váže na uhlíkový atom, který nese radikály substituentů R^a R^, které jsou oba hydrido, jako je R-\ Také zde R^ je jiný než vodík (hydrido), pokud R^ je fenylazo fenyl, R^ je arylová, substituovaná arylová, heteroarylová nebo substituovaná heteroarylová skupina obsahující jeden 5- nebo 6-členný kruh, například R^ není spojený arylový nebo heteroarylový kruh, a sloučenina III je homodimer. Tyto výhodné sloučeniny jsou zobrazeny vzorci la, Ila a lila níže a substituční skupiny R a W i
jsou, jak byly jinak definovány dříve.
R2 i
(IH a) · * • fl · i « ·
V nejlepším provedení zamýšlené inhibiční sloučeniny tvoří jinou podmnožinu molekul obecných vzorců (I), (II) nebo (III). Zde jsou R^, R^ a R^ ve vzorcích I-III opět hydrido, substituent R^ spojený s SO2 je fenylová skupina substituovaná v poloze 4 (PhR^) a W je O. Tyto nejlepší sloučeniny jsou zobrazeny vzorci Ib, lib a Illb níže. Specifita substitučních skupin R je diskutována mze.
R2 XSO2PhR11 R4 (l b)
SO2PhR11 (Hb)
R2 R2
SO2PhR11
Ještě jiný aspekt tohoto vynálezu se zaměřuje na inhibitor aktivity matriční metaloproteinázy odpovídající obecnému vzorci (IV) níže
4
4444 • 4 44 4 4
(IV) kde RlO je vodík (hydrido) nebo -C(O)-R9 a R^ R2, R3, R4 R5 Ró r9 a x jsou, jak byly jinak definovány dříve, a Y představuje vodík, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, kyano, karboxy nebo amino.
Mezi mnoho výhodami a prospěchy tohoto vynálezu je zajištění sloučenin a komposic účinných jako inhibitory aktivity matriční metaloproteinázy, zajištění takových sloučenin a komposic, které jsou účinné při inhibici metaloproteáz působících při nemocích a chorobách působících nekontrolovaný rozpad pojivové tkáně.
Podrobněji je prospěchem tohoto vynálezu zajištění sloučeniny a komposice účinné pro inhibici metaloproteináz, zejména MMP-13, spojených s patologickými stavy, jako jsou například revmatická artritida, osteoartritida, septická artritida, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invaze nebo angiogenese, nemoc okostice, proteinurie, Alzheimerova choroba, koronární trombóza a nemoc kostí.
Výhodou tohoto vynálezu je zajištění způsobu přípravy takových komposic. Jiným prospěchem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení patologického stavu spojeného s abnormální aktivitou matriční metaloproteinázy,
Jinou výhodou je zajištění sloučenin, komposic a způsobů účinných pro léčení patologických stavů selektivní inhibici metaloproteinázy MMP-13, spojené s takovými stavy, s minimálními postranními účinky vyvolanými inhibici jiných proteináz, jejichž aktivita je nutná nebo žádoucí pro normální funkci těla.
Ještě další výhody a prospěchy tohoto vynálezu budou zřejmé zkušenému pracovníkovi z následujícího popisu.
V souladu s tímto vynálezem bylo objeveno, že jisté thiolsulfony jsou účinné pro inhibici matričních metaloproteináz (MMP), o kterých se věří, že jsou spojené s nekontrolovaným nebo jinak patologickým rozpadem pojivové tkáně. Zejména se zjistilo, že tyto jisté thiolsulfonamidy jsou účinné pro inhibici kolagenázy III (MMP-13), která může být zvláště destruktivní pro tkáně, pokud je přítomná nebo se vytváří v abnormálních množstvích či koncentracích a tak vykazují patologickou aktivitu.
9*·
0000
‘ v « 9··0 • · · 9 · ft 0 »00 00 00·
Mimo to se zjistilo, že mnohé z těchto thiolsulfonů jsou selektivní při inhibicí MMP-13 a také jiných metaloproteináz spojených s chorobnými stavy bez nadbytečné inhibice těch kolagenáz, které jsou potřebné pro normální funkci těla, jako je obměna a oprava tkání. Podrobněji se zjistilo, že zvlášť výhodné thiolsulfonamidy užitečné v tomto vynálezu jsou zvláště aktivní při inhibicí MMP-13. I když inhibují selektivně MMP-13, mají minimální účinek na MMP- í. Tento bod se podrobněji diskutuje dále a je osvětlen v několika příkladech.
Jedno provedení tohoto vynálezu je zaměřeno na způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy. Tento způsob zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství hostiteli, který je v takovém stavu. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá jednomu z obecných vzorců (I), (II) nebo (lil) níže
(III) »»·· *9 *··· • ·· · 9 · · * • 9 ··· 9« ··· ·· ** kde x představuje O, 1 nebo 2,
W je kyslík nebo síra.
Zamýšlená R^ skupina je alkylová, arylová, alkoxylová, cykloalkylová, aryloxylová, araloxylová, aralkylová, aminoalkylová, heteroarylová a N-monosubstituovaná Či N,Ndisubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Zamýšlená R1 skupina spojená k SO2 části inhibitoru je alkylová, cykloalkylová, heterocykloalkylová, aralkanoylalkylová, arylkarbonylalkylová, hydroxyalkylová, alkanoylalkylová, aralkylarylová, aryloxyalkylarylová, aralkoxyarylová, arylazoarylová, ary lhydrazinoary lová, haloalkylová, alkylthioarylová, arylthioalkylová, alkylthioaralkylová, aralkylthioalkylová nebo aralkylthioarylová skupina, sulfoxid nebo sulfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, alkylthioalkyl, a s výhodou arylové (karbocykloaryl) a heteroarylové kruhy, jako jsou aralkyl, heteroaralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, jakož i struktura spojených kruhů obsahující dva nebo tři 5- nebo 6- členné arylové kruhy, které mohou být karbocyklickými nebo heterocyklickými kruhy. Arylové a heteroarylové substituenty, mezi kterými R1 mohou být zahrnuty, jsou nesubstituované nebo s výhodou substituované jedním (s výhodou ) nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z halo, C]-Cjq alkyl, Cj-Cjo alkoxy, nitro, kyano, perfluoralkyl, trifluormethylalkyl, hydroxy, thiol, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, azoaryl, azoheteroaryl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl, cykloalkyl, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalkylamino, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyl, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkylthioaryl. arylthioalkoxyaryl, hydroxykarbonylalkoxy, hydro xykar bony laiky lthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, aralkanoylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroaralkanoylamino a »· ·· « *
N-monosubstituovaný či Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Zamyšleným substituentem může být vodík (hydrido), alkylová, arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroaralkylová, alkynylalkylová, alkenylalkylová, thioalkylová, cykloalkylová, cykloalkylaíkylová, heterocykioaikyialkyiová, alkoxyaikyiová, afaikoxyalkylová, amino alkylová, alko xyalkoxyalky lová, arylkoxyalkylová, , hydroxyalkylová, hydroxykarbonylalkylová, hydro xykarbonylaralkylová nebo N-monosubstituovaná či N,Ndisubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem a alkanoylem, nebo kde R*- a dusík k němupřipojený a jiný substituent (například R- a R^, nebo R^ a R^ nebo a R^) spolu tvoří 4- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Zamýšlené R^ a R^ skupiny jsou nezávisle vybrané. Těmito substituenty mohou být vodík (hydrido), alkylová, cykloalkylová, cykloalkylaíkylová, alkoxyaikyiová, hydroxyalkylová, arylkoxyalkylová, aralkoxyalkylová, aralkylová, arylová, heteroarylová, heteroaralkylová, hydroxykarbonylalkylová, alkoxykarbonylalkylová, aralkoxykarbonylalkylová, hydroxykarbonylová, alkoxykarbonylová, perfluoralkylová, trifluormethylalkylová, thioalkylová, alkylthioalkylová, arylthioalkylová, aralkylthioalkylová, heteroaralkylthioalkylová skupina, nebo sulfoxid či sulfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonylová, aminokarbonylalkylová nebo N-monosubstituovaná či Ν,Ν-disubstituovaná aminokarbonylová nebo aminokarbonylalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu a alkanoylu, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom, nebo kde R~ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh (jako shora), nebo kde a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo kde R^ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 4- až 8-ělenný kruh, nebo kde R^ a spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh.
a R^ substituenty jsou také nezávisle vybrané. R^ a R^ substituenty mohou být substituentem, který tvoří a R^, nebo R^ a R4 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří
4- až 8-členný kruh, nebo a spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-Členný •4 4 · 4 · · 4 • 4 · · · 4
4 4
4 4 4 4 kruh (jako shora), nebo R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo R^ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh.
Zamýšlené R? a R& skupiny jsou také nezávisle vybrané. R^ a R& substituenty mohou být substituentem, který tvoří R^ a RA nebo R& a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří
6- až 8-členný kruh (jako shora), nebo R? a R$ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří
3- až 8-členný kruh, nebo R^ a R4 spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8členný kruh (jako shora), nebo R& a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8členný kruh (jako shora).
Výhradou pro definice shora je, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný s více než jednou sulfhydrylovou skupinou. Mimo to substituční skupiny s hvězdičkou R* a x* vzorce III jsou stejné nebo různé jako substituční skupiny bez hvězdičky R a x.
V obecně rostoucím pořádku preference následující odstavce shrnují substituenty, které nejvýhodněji tvoří R^ až R^, jakož i Wax.
Rl představuje arylový nebo heteroarylový kruh Cj-Cjq alkyl, kde arylový nebo heteroarylový kruh může být případně substituovaný jedním nebo více následujícími substituenty: Cj-Cjq alkyl, Cj-C] θ alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, C]-C j q alkylthio, arylthio, heteroarylthio.
Rl představuje substituovaný jednotlivý arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný jedním nebo více následujícími substituenty: C|-C^ alkyl, C]-C^ alkoxy, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, arylazo, heteroarylazo, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-Cg alkylthio, arylthio, heteroarylthio, ve kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
Rl představuje substituovaný 6- členný arylový kruh, který může být případně substituovaný v poloze para (poloha 4-) jedním z následujících substituentů: Cj-C^ alkyl, Cj-Cg alkoxy, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, arylazo, heteroarylazo, aryloxy, heteroaryloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy. heteroaralkoxy, Cj-C^ alkylthio, arylthio, heteroarylthio, ve kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
'· 1
R.1 představuje substituovaný 6- členný arylový kruh, kde arylový kruh je substituovaný v poloze para Cj-Cg alkylem, Cj-Cg alkoxy, arylkarboxamido, arylazo, aryloxy, arylthio a arylem, ve kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
Rl představuje fenyl, kde fenylový kruh je substituovaný v poloze para n-propylem, nbutylem, n-pentylem, n-hexylem, isobutylem, isoamylem, ethoxy, n-propyloxy, n-butoxy, npentyloxy, n-hexyloxy, isobutoxy, fenoxy, thiofenoxy (fenylthio), fenyl, azofenyl nebo benzamido, ve kterých para-substituovaný R^ fenylový substituent sám může obsahovat metanebo para-substituent, nebo oba obsahující jeden atom nebo řetězec ne více než pěti atomů jiných než vodík.
Preference R.-:
R^ představuje vodík, CpCg alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci, heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 uhlíků jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů mohou být dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky, C4-C5 alkyl substituovaný hydroxykarbonylem, amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným amino skupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z C4-C4 alkylových, aralkylových, C5-C3 cykloalkylových a Cg-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
R^ představuje vodík, Cj-Cg alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci, heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 atomů jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů mohou být dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky.
R^ představuje vodík nebo Cj-Cg alkyl.
R^ představuje vodík, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl.
R^ představuje karbocyklický aralkyl nebo heteroaralkyl, jak se diskutovalo shora.
R^ představuje benzyl, 2-pyridy Imethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyrídylmethyl, 2thiazolyImethyl, 4-thiazoly Imethyl nebo 5-thiazolylmethyl.
φφφφ * φ φ φφφφ
Φ « Φ ·« · 4 Φ ·
Φ · Φ Φ Φ · Φ «φφ» φ « ΦΦ Φ φ* ΦΦΦΦΦΦ φφΦΦΦΦ Φ·
ΦΦ ΦΦΦ · Φ «φφ · · · Φ
R.2 představuje cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alky lovem řetězci, heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 atomů jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů mohou být dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky.
R- představuje, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl.
představuje alkyl substituovaný hydroxykarbonylem, amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným amino skupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z CpC^ alkylových, aralkylových, Cg-Cg cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra.
R^ představuje Cj-Cg alkyl substituovaný hydroxykarbonylem.
R^ představuje 5-pentanovou kyselinu, 4-n-butanovou kyselinu, 3-propanovou nebo 2ethanovou kyselinu.
představuje hydrido, Cj-Cg alkyl, C2-C4 alkyl substituovaný amino.
monosubstituovaný amino nebo disubstituovaný amino skupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z C]-Cg alkylových, aralkylových, Cg-Cg cykloalkylových a Cj-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-Členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, C4-C4 alkyíarylová nebo CJ-C4 alkylheteroarylová skupina obsahující jediný kruh.
představuje methyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, N,N-dímethyl-2aminoethyl, 2-(4-morfolino)ethyl, 2-(l-piperidino)ethyl, 2-(l-pyrrolidino)ethyl.
Preference R^ a R^:
a nezávisle představují vodík, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-C5 alkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, Cg-Cg cykloalkyl, heteroaralkyl, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci.
R^ je hydrido a R^je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo C]-Q alkyl.
R^ a R^ nezávisle představují vodík, aminokarbonyl a methyl.
je hydrido a R^ představuje methyl.
je hydrido a R^ představuje hydroxykarbonyl nebo aminokarbonyl.
R^ představuje hydrido a R^ představuje aminokarbonyl (karbamyl) nebo methyl. Preference R^ a R^:
R-’ a RÓ nezáviste představují vodík (hydrido). hydroxykarbonyl, aryl. heteroaryl, Ci-Cg alkyl.
R5 a jsou oba hydrido.
Preference R^ a R^:
R? a R8 nezávisle představují vodík, hydroxykarbonyl, Cj-Cg alkyl.
Preference x:
x je s výhodou nula.
W je s výhodou kyslík (O).
Preference R^:
představuje Cj-Cg alkyl, aryl, Cg-Cg alkoxy, heteroaryl, amino Cj-Cg alkyl, Nmonosubstituovaný amino Cj-Cg alkyl, Ν,Ν-disubstituovaný amino Cj-Cg alkyl, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z Cj-Cg alkylových, aralkylových, CgCg cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
představuje Cj-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, aryl, Cj-Cg alkoxy, heteroaryl, amino CjCg alkyl, N-monosubstituovaný amino Cj-Cg alkyl, Ν,Ν-disubstituovaný amino Cj-Cg alkyl, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z Cj-Cg alkylových, aralkylových, Cg-Cg cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
R^ představuje Cj-Cg alkyl, Cj-Cg alkoxy a aryl nebo heteroaryl sjediným kruhem, představuje methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl.
• · · * • · a * představuje 5- až 8-čIenný cykloalkylový kruh. představuje cyklohexyl a cyklopentyl.
představuje aryl nebo heteroaryl.
R^ představuje fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, thiofen-2-yl, 3-thiofen-3-yl, R.9 představuje C j -C5 alkoxy.
R^ představuje methoxy a ethoxy.
Substituenty s hvězdičkou R* a x* jsou s výhodou stejné jako substituenty bez hvězdičky R a x, takže sloučenina vzorce III je homodimer.
Ve zvlášť výhodném provedení tohoto vynálezu substituent Rl spojený s SO? je arylová nebo heteroarylová skupina, to je 5- nebo 6-členný jednotlivý kruh, a je sama substituovaná jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem nebo s alkylovou či alkoxylovou skupinou obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou (CgHj-S-), fenylazido skupinou (C5H5-N2-) nebo benzamido skupinou (-NHCfOjC^Hg). Arylová nebo heteroarylová skupina R^ s jednotlivým kruhem spojená s SO2 je substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6- Členný kruh, a ve své vlastní 3-poloze, když je to 5- členný kruh.
Substituent R^ skupiny, aryl nebo heteroaryl s jednotlivým kruhem, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo nebo benzamido skupina je nesubstituovaná nebo může být sama substituovaná ve své
4-poloze, když je to 6- členný kruh, a ve své vlastní 3-poloze, když je to 5- členný kruh. Polohy
3- a 4- kruhu zde diskutované jsou číslovány od poloh substituentu, na které se vážou, ve srovnání s formalizo váným číslováním poloh užívaném v nomenklatuře heteroarylů. Zde se mohou použít jednotlivé atomy, jako jsou halogenové skupiny nebo substituenty, které obsahují jeden atom až řetězec asi pěti atomů jiných než vodík, jako jsou C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy nebo karboxyethyl. Příklady substituovaných substituentů spojených s SO2 zahrnují bifenyl,
4- fenoxyfenyl, 4-thiofenoxyfenyl. 4-butoxyfenyl. 4-pentylfenyl, 4-(4’dimethylaminofenyljazofenyl a 2-((2-pyridyl)-5-thienyl).
Když se studuje podél svého nejdelšího řetězce, substituent včetně svého vlastního substituentu má celkovou délku větší než nasycený řetězec Čtyř uhlíkových atomů, a méně než asi nasycený řetězec 18 a s výhodou asi 12 uhlíkových atomů, i když může být přítomno • « · ·
« « · · · • · «*·· ·* *· • » * · * · · ♦ · · · · ·· · • » »· ······ · · · ·« ··· ·· ·· mnohem více atomů v kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek na délku se diskutuje dále mze.
Nahlíženo obecněji a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, zvlášť výhodný substituent R^ (skupina) má délku větší než butylová skupina, lakový substituent R^ má také délku, která je menší než délka stearylové (oktadecylové) skupiny. Tím se říká, že zvlášť výhodná skupina je skupina mající délku větší nasycený řetězec čtyř uhlíkových atomů a méně než nasycený řetězec 18 uhlíkových atomů. Výhodněji délku větší než pentylová skupina a menší než laurylová skupina.
Délka řetězce skupiny se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině a každý atom v řetězci, například dusíku nebo kyslíku, se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet. Takové délky lze snadno určit podle potřeby s použitím publikovaných úhlů vazeb, délek vazeb a atomových poloměrů, aby se nakreslil a změřil proměnlivý řetězec, nebo postavením modelů s použitím komerčně dostupných souprav, jejichž úhly vazeb, délky a atomové poloměry jsou v souladu s přijatými publikovanými hodnotami. Délky skupin lze také určit trochu méně přesně za předpokladu, že všechny mají délky vazeb nasyceného uhlíku, že nenasycené vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že úhly vazeb pro nenasycené vazby jsou stejné jako u nasycených vazeb, ačkoliv se dává přednost shora zmíněným způsobům měření.
Mimo to zvlášť výhodná skupina RÉ když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SC>2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5-, 5-členného kruhu, substituent definuje tří-rozměrný prostor, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.
Jako důsledek těchto požadavků na délku a šířku substituenty R' jako 4-(fenyl)tenyl {bifenyl), 4-(4'-methoxyfenyl)fenyl), 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl, (4-(fenylthio)fenyl), 4(azofenyl)fenyl a 4-(benzamido)fenyl jsou zvlášť výhodné substituenty RÉ
Jedna zvlášť výhodná podmnožina MMP-13 inhibičních sloučenin užitečných v dříve popsaném procesu má struktury zobrazené obecnými vzorci la, Ila a lila níže.
• * 4 « • · · · * ·
R2 ι
(I a)
Ve zvlášť výhodné sloučenině strukturních vzorců shora, konfigurace uhlíku obsahujícího R4 je taková, která se přirozeně vyskytuje v amino kyselině. Substituční skupiny pro tyto sloučeniny se diskutují níže.
Skupina R' představuje aryl nebo heteroaryl mající jediný kruh, kde jediný kruh je nesubstituovaný nebo může být případně substituovaný jedním či více z následujících substituentů: Cj-Cč alkyl, Cj-Có alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-C^ alkylthio, arylthio, heteroarylthio, u kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
Arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem má 5- nebo 6- členný kruh a je s výhodou substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6- členný kruh, a ve své vlastní 3poloze, když je to 5- členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další jednokruhovou arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo alkylovou či alkoxylovou skupinou « * · · obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, fenylazo skupinou nebo benzamido skupinou.
R.2 představuje hydrido, Cj-C^ alkyl, C2-C4 alkyl substituovaný amino, monosubstituovaný amino nebo disubstituovaný amino skupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z Cj-C^ alkylových, aralkylových, C5-C8 cykloalkylových a Cj-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, C1-C4 alkylarylová nebo C4-C4 alkylheteroarylová skupina obsahující jediný kruh.
R^ je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo Cj-Cg alkyl.
W je síra nebo kyslík, ale s výhodou kyslík (O).
R^ skupina představuje Cj-C^ alkylovou skupinu, Cj-Cg alkoxylovou skupinu nebo karbocyklickou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s jediným kruhem.
Nejlepší podmnožina MMP-13 inhibičních sloučenin užitečných v dříve popsaném procesu má konfiguraci přirozeně se vyskytující amino kyseliny a odpovídá strukturám zobrazeným obecnými vzorci Ib, lib a Illb níže.
(I b)
SO2PhR11
R2 R2
SO2PhR11
Substituenty v těchto nejlepších MMP-13 inhibičních sloučeninách jsou následující:
R4 skupinaje C4-C5 alkyl, zejména methyl, nebo aminokarbonyl (-(3(0)14¾).
R“ skupinaje CpC^ alkyl, zejména methyl, C2-C3 alkyl cykloamino skupina obsahující pět nebo šest atomů v kruhu a žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík nebo dusík a C1O4 alkyl, aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem, kde jediný heteroarylový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku. Příklady nejlepších substituentů zahrnují 2-(4-morfolino)ethyl, 2(1-piperidinojethyl, 2-(l-pyrrolidíno)ethyl a (3-pyridyl)methyl. Vodík (hydrido) také může být nej lepší R2 skupinou, jak se diskutuje níže.
Sulfonylová skupina (-SO2)- nejlepší podmnožiny inhibičních sloučenin je připojená k fenylové skupině (Ph), která sama je substituované ve své para- poloze substituentem označeným Rll, který spolu s fenylovou skupinou je označen jako PhR* V Substituentem 4-substituované fenylové skupiny R^ může být C3-C8 alkoxy jako butoxy, (/-Cg alkyl jako pentyl a také fenoxy skupina, thiofenoxy skupina (fenyIthio), benzamido. fenylazo nebo fenyl.
Substituční skupina 6-Členné skupiny R' 1 obsahující kruh může b<1 sama substituovaná ve své 3- (meta-) nebo 4- (para-) poloze, nebo obou polohách halogenem (fluor, chlor, brom nebo jod), C1-C4 alkoxy skupinou jako methoxy nebo isopropoxy, C1-C4 alkylovou skupinou jako methyl, karboxylovou skupinou obsahující dva nebo tři uhlíky jako karboxymethyl nebo
4*4 · « · V ’ ” • · · · · · • 4 « 4 » · · · * • « *4 ··<♦··
4 4 · · · · · ·» *· karboxyethyl aminu, nebo mono- nebo disubstituovaným C1-C4 alkylem amino skupinou jako dimethylamino. 3,4-methylendioxy substituentem se zamýšlí 3,4-substituent, zatím co methyl je zamyšlený 3-substituent. Substituent takového kruhového RJ 1 substituentu v para poloze má jeden atom nebo nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
R^ představuje (4-Cg alkylovou skupinu, Cj-Cg alkoxylovou skupinu, karbocyklickou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s jediným kruhem a podrobněji fenyl. 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, thiofen-2-yl, 3-thiofen-3-yl, methyl, ethy], methoxy nebo ethoxy skupinu.
S ohledem na sloučeniny obecného vzorce IV
RlO je vodík (hydrido) nebo -C(O)-R9 a R^ R2, R/ R^, Rá, r6, r9 a x jsou, jak byly jinak definovány dříve, a Y představuje vodík, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, kyano, karboxy nebo amino.
Ve zvlášť výhodné a nejlepší praxi substituenty R skupin a x jsou, jak se diskutovalo dříve pro sloučeniny vzorců Ia-IIIa a Ib-IIIb s výjimkou, že R^ a R^ jsou oba v nej lepších sloučeninách hydrido. Mimo to x je nula, takže a rG uhlík, ke kterému jsou připojené, chybí, Y je vodík a atom síry vázaný na zobrazený fenylový kruh je spojený ortho k atomu uhlíku nesoucímu sulfonamid. Je tedy zřejmé, že zvlášť výhodné a nejlepší sloučeniny vzorce IV tvoří sloučeniny vzorců I a II, u kterých x je jedna a substituenty R^ a R& spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 6-členný aromatický kruh.
Zvlášť výhodnou a nejlepší R^ skupinou je skupina mající délku větší než nasycený řetězec čtyř uhlíkových atomů a kratší než nasycený řetězec 18 uhlíkových atomů. Když se otáčí okolo osy položené polohou 1 na R] substituentu spojeného s SOo a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5-členného R^ kruhu, substituent definuje tří-rozměmý prostor, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.
• ftftft
♦ · · ftft · * • Λ ftft·* • · · * ftft·· • ftft · ftft · ftft ftftft • ft »· • · · a ft a ·«· c·· « « • ft <«
Podrobněji substituent spojený s SO2 je arylová nebo heteroarylová skupina, to je 5nebo 6-členný jednotlivý kruh, a je sama substituovaná jednou další arylovou nebo hetero ary lovou skupinou s jednotlivým kruhem nebo s alkylovou či alkoxylovou skupinou obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou (C6H5-S-), fenylazido skupinou (C6H5-N2-) nebo benzamido skupinou (NHC(O)CňH5). Arylová nebo heteroarylová skupina R^ s jednotlivým kruhem spojená s SO2 je substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6- členný kruh, a ve své vlastní 3-poloze, když je to 5- členný kruh.
R^ představuje hydrido, Cj-Q alkyl, C2-C4 alkyl substituovaný amino, monosubstituovaný amino nebo disubstituovaný amino skupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z Cj-Cg alkylových, aralkylových, €5-63 cykloalky lových a Cj-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, C1-C4 alkylarylová nebo C4-C4 alkylheteroarylová skupina obsahující jediný kruh.
R^ je hydrido a R^ je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo Cg-C^ alkyl.
Opět nejlepšínejlepší sloučeniny mají oba a hydrido.
R^ představuje Cj-Cft alkylovou skupinu. CpCg alkoxylovou skupinu, karbocvkliekou arylovou skupinu nebo heteroary lovou skupinu s jediným kruhem a podrobněji fenyl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, thiofen-2-yl, 3-thiofen-3-yl, methyl, ethyl, methoxy a ethoxy skupinu.
Zvlášť výhodné a nejlepší sloučeniny odpovídají vzorcům IVa, IVb, IVc a IVd, které jsou ukázané níže:
cř
R4
R2 N so2r1
Sloučeniny zde popsané jsou užitečné v procesu zde popsaném tím, že tyto sloučeniny mohou inhibovat aktivitu MMP-13, Zvlášť výhodné sloučeniny inhibují enzym s hodnotou IC5Q asi 1000 nm nebo méně v testu in vitro zde diskutovaném, nej lepší sloučeniny vykazují hodnotu IC5Q asi 20 nm nebo méně, s některými sloučeninami vykazujícími hodnoty asi 1 nm nebo méně.
Mimo to, zatím co jsou vysoce aktivní proti MMP-13, selektivita inhibiční aktivity proti MMP-1 se také vykazuje mnohými zvlášť výhodnými a nejlepšími sloučeninami. To znamená, že řada sloučenin vykazuje malou či žádnou inhibici v testu in vitro proti MMP-1, takže hodnoty IC5Q se často nacházejí mnoho tisíckrát větší než 10000 nm proti MMP-1. Příkladné poměry hodnot IC5Q proti MMP-1 a MMP-13 (IC5Q MMP-I/IC50 MMP-13) mohou být od asi 5 do asi
20000 s poměry nejlepších sloučenin od asi 500 do asi 20000. Inhibiční údaje řady příkladných sloučenin jsou dány v tabulce níže.
Zamýšlená inhibiční sloučenina se používá pro léčení hostitelského savce jako myši, krysy, králíka, psa, koně, primáta jako opice, šimpanze nebo Člověka, který má stav spojený s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.
Také se zamýšlí použít zamýšlenou inhibiční sloučeninu metaloproteázy pro léčení chorobného stavu, který může být ovlivněn aktivitou metaloproteázy TNF-α konvertázy.
Příklady takových chorobných stavů jsou odpovědi v akutní fázi šoku a sepse, koagulační odpovědi, krvácení a kardiovaskulární účinky, horečka a záněty, anorexie a kachexie.
«··· • · · · • * · · • · « · * · « · • · · ·
22)· · · ·«·* « · · « · · · • · · · · « •« ««· · · ·· ·
Při léčení chorobného stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy se zamýšlená inhibiční sloučenina MMP může použít ve formě aminové soli odvozené od anorganické kyseliny nebo organické kyseliny. Příklady solí zahrnují, ale nejsou na ně limitovány, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, máselnan, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerolfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, malát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.
Basická skupina obsahující dusík se také může kvartemizovat s takovými činidly, jako jsou nižší alkyl halidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty, jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halidy, jako jsou benzyl a fenetyl bromidy, a jiné, aby se dosáhla zvýšená rozpustnost ve vodě. Produkty rozpustné ve vodě nebo oleji nebo dispergovatelné produkty se tak získají podle přání. Soli se tvoří spojením basických sloučenin s žádanou kyselinou.
Jiné sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu, které jsou také kyseliny také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi nebo basickými kvartérními amonnými solemi.
V některých případech se také mohou použít soli jako pomůcka při isolaci, čistění nebo resoluci sloučenin tohoto vynálezu.
Celková denní dávka podávaná hostitelskému savci v jedné nebo rozdělených dávkách může být například v množství od asi 0,001 do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně a pravidelněji od asi 0,01 do asi 10 mg. Složení jedné dávky může obsahovat až množství denní dávky nebo jeho podíly. Vhodná dávka může být podávána také vícekrát po menších dávkách během dne. Více dávek denně také může zvýšit celkovou denní dávku, pokud to žádá osoba předepisující lék.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeninou a nebo komposicí tohoto vynálezu se vybere v souladu s rozmanitými faktory, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, dietě a medicínského stavu pacienta, závažnosti nemoci, cestě podávání, farmaceutických úvah, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetické a toxikologické profily dané použité sloučeniny, zda je využitý systém podávání léku a zda se sloučenina podává jako část kombinace léků. Dávkový
444« « *44 4 4 · · • 4 4 4 · · « · · ·
4 * 4 44 4 4 4 ···
4 4 4 · 4
4· 444 ·· 44 režim, který se skutečně použije se může široce lišit a tedy odlišovat od preferovaného dávkového režimu naznačeného shora.
Sloučenina užitečná v tomto vynálezu se může formulovat jako farmaceutická komposice. Taková komposice se pak může podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v jednotkových dávkových formulacích obsahujících žádané konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikly. Topické podávání také může vyžadovat použití transdermálního podávání, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní přístroje. Výraz parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenosní, intramuskulární, intrastemámí injekce nebo infusní techniky. Formulace léků se diskutují například v Hoover, John. E.. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania, 1975 a v Liberman, H. A. a Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980.
Injektovatelné formulace, například sterilní injektovatelné vodné a olejovité suspenze lze formulovat podle známé techniky s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným preparátem také může být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém farmaceuticky přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikly a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimo to se používají konvenčně jako rozpouštědla nebo suspendující media sterilní fixační oleje. K tomuto účelu lze použít jakýkoliv jemný fixační olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Mimo to při přípravě injektovatelných preparátů naleznou použití mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Lze použít dimethylacetamid, povrchově aktivní látky včetně íonických a neionických detergentů, polyethylenglykolů. Směsi rozpouštědel a smáčecích činidel, jak jsou diskutovány shora, jsou též užitečné.
Čípky pro rektální podávání léku lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipientem, jak jsou kokosové máslo, syntetické mono-, di- a triglyčendy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly. které jsou pevné při obyčejné teplotě, ale kapalné při rektální teplotě a tedy v rektu roztají a uvolní lék.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách sloučeniny tohoto vynálezu se obvykle kombinují s jedním či více adjuvanty vhodnými pro naznačenou cestu podávání. Pokud se podávají per os, sloučeniny lze smíchat s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanoových kyselin, alkylovými estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem •44 · *· 4 * 4 4 ·· ·· • · · 4 · 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 · · · • 4 · 4 4 V * 4 4 * · 4 4 • 44 ·· 4 * ·
4* 4«4 4« 444 44 44 horečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyselin fosforu a síry, želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a nebo polyvinylaikoholem, a pak tabletovat nebo zapouzdřit pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulaci pro kontrolované uvolňování, jak se může zajistit disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze. V případě kapslí, tablet a pilulek dávkové formy mohou také obsahovat ústoje, jak jsou citrát sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan hořečnatý či vápenatý. Tablety a pilulky lze navíc připravit s entero povlakem.
Pro terapeutické použití formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden či více nosičů nebo zřeďovadel zmíněných pro použití pro orální podávání. Sloučeniny lze rozpustit ve vodě. polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a nebo různých ústojích. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou dobře a široce známé ve farmacii.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní zřeďovadla obecně užívané ve farmacii, jako je voda. Takové komposice také zahrnují adjuvanty, jako smáčecí činidla, emulgující a suspendující látky a sladidla, ochucovadla a vůně.
Množství aktivní složky, které lze kombinovat s nosičovými materiály, aby vznikla jednotková dávková forma, se mění v závislosti na ošetřovaném hostitelském savci a daném způsobu podávání.
Jisté sloučeniny tohoto vynálezu mohou sloužit jako předléky pro jiné sloučeniny tohoto vynálezu. Předléky jsou léky, které mohou být chemicky konvertovány in vivo nebo in vitro biologickým systémem na aktivní derivát nebo deriváty. Příkladem z tohoto vynálezu jsou léky vzorce II (Ila nebo lib), kde acylová skupina se hydrolyzuje na sloučeninu vzorce I (la nebo lb). Dalším příkladem je. když disulfid tohoto vynálezu se redukuje na svůj thiolový produkt, nebo v některých případech se konvertuje na aktivní smíšený disulfid.
Tabulky 1 až tabulky 80 níže ukazují řadu sérií sloučenin užitečných v tomto vynálezu. V každém případě třída nebo skupina sloučenin je osvětlena obecným vzorcem nebo vzorci, následovaným sérií výhodných skupin, které tvoří různé substituenty, které lze připojit v poloze jasně ukázané v obecném vzorci. Použité symboly, například RL a podobně, byly definovány dříve, s výjimkou že v následujících tabulkách odpovídá výhodné a nejlepší Rl jak se • · *4*4 »4 · · • * · · · ♦
4 4« · · · · « · * · 4 4 4 ··· «·«*«« · · ·· ·4· ·· ·44 4· ·· diskutovalo dříve. Tato soustava je dobře známá v chemických sděleních a široce se používá ve vědeckých publikacích a presentacích. Například v tabulce 1 je proměnná skupina se strukturními proměnnými, které jsou ukázány ve zbytku tabulky. Je tam ukázáno 40 skupin R^ (včetně vodíku), které jsou užity pro presentaci v nevyčerpávajícím množství40 odlišných sloučenin. Podobně například tabulka 43 osvětluje sloučeninu s obecnou strukturou obsahující dvě proměnné skupiny. Tyto skupiny jsou RJ a R^. Tedy tento příklad ukazuje matici 12 R^ skupin a 10 skupin (včetně vodíku), které presentují 120 sloučenin tohoto vynálezu, které se mohou připravit, jejichž množství není vyčerpávající.
4«
29': .
• « · * • · · *
4· · · · • ·
44
_-P?_
-Η /— Q-CH.C,-
-ch3
- ch2ch3 /^N- CHjCHj- Η3%- CHjCH^ ch3
- CH2CH2CH3 4,
- CH2CH2CH2CH3 N—CH2CHj- N-CHjCHj-
H CH3
- CH2CH2CH2CH2CH3 Γ\ H-N^ ^N-CH2CH;,·
- CH2CH2CH2CH2CH2CH3 - CH2Ph Ph0~^~^~ CHÍCH2-
r~\
/—
- CH2CH2Ph H3C-N ^N—CHjCHj- PhCHj—_^N-CHjCHj-
- CH2CH(CH3)2 -CH2CF3
- CH2CH2OCH3
- CH2CH2OH
- CH2CO2H
- CH2CH2COH .
[>-ch2.
- CH2CH2CH2CO2H
- CHtCH2CHiCH2CO?H
- CH2CH2CH2CH2CH2CO2H
θ'' θ'’
CH,<A-ch2. 0-ch;- θO-CH.CH,·
3Ó * * 4· · · ·* *
Tabulka 2
O
R3
O
CH2CH3
xf ύ =CFj
I
H = : . CHjCF3 ho^o Á :
CHjOH
HjCO-
CH,
CH2CHj
HO
R3
<A;
<Ó> 'Cfl
CHjCFj
Δ =
• 4 • 4* 4444
4 * 4 4 • 4 4444 • · 4 « 4 4 • · 4 4
444 4* 444
4 44
4 4
4* ·
444 4*4 ·
44
Tabulka 4
HS
I //W HÁ° °
• 4 · ·
4* «49 • ·
R1
i
H
HO
H,CO X O o 'cf
CHjCF,
Δ ;
Čh2oh
···: .
• · »· «
Tabulka 6 ·· MO · 99
9 9 · · · » ♦ 4 ··< 4 · 9 9 » 4 * * * 99 ·»« »44 * · ·· 4 4* 9 9
Uch, H2n^J o
/U h3co-^J
HC)U0 A
HjnUq
HO h3co o ch2cf3 ch2oh
H,c OH
HjN-
N=<
o
h3co-
COjH
• · · · .* * • · * 9
Tabulka 7
O
«· u·· • · · · · · • · ·· ♦·
o • · · , · * · ··· ·*·
Tabulka 8
π2
- Λ
Η
ch3 0 N—CH,CHj- \_/
ch2ch3 n^N-CHjCHj- CH,
ch2ch2ch3 J
CH2CH2CH2CH3 N-CHjCHj. N-CHjCl·^-
H ch3
CH2CH2CH2CH2CH3 ΓΛ H-N N-CH3CH,· GJ
CH2CH2CH2CH2CH2CH3 PhO-^^—CH2CHj·
CH2Ph r~\
CH2CH2Ph h3c-n^ ^n-chjCH;- PhCHj — N^ ^N~CH2CH;-
CH2CH(CH3)2
CH2CF3
CH2CH2OCH3
ch2-
CH2CH2OH
CH2CO2H
CH2CH2CO2H
CH2CH2CH2CO2H ^ch'· <Ach’· O~ch=- o-=
CH2CH2CH2CH2CO2H
CH2CH2CH2CH2CH2CO2H
H3CO
CH2CHjHO2C ch2 « • · · *
CH • ·
R3 O O
H,CO
-ť
R3
CHjCF,
HO 0
V · · · • • • * · • « • « * 4 » « • · • 44· 4 • * · • ·
• · 4 · · * · • · ·
•« ·· ·· *·
Tabulka 10
<>
CHjCF,
Δ :
«4 ·· « « 4 · · · *
44 ♦· · • · · * · · · ·· * ch3
CH2CHj
Tabulka 11
H,CO
R3
HO^O
HjN
HjCO^O
cf3 ch2cf3
Tabulka 12
R3
ch3 H0Y 0 rf N 1 ά cf3
Čh2CHj Hrf 0 H : čh2cf.
L HO^O A
xrf ΗχΟ-γ-7 0 s ČHjOH
i HJJ^O rf
ř HO— ž HjC^OH
- 0 HjCO^O ď
rf Y = š rf
s. Η2Ν-ζ 0 ó rf s
ď :
H-jCO— ó ó <-s
σ 0 /=rf
···· * ·
Tabulka 14
xncr Ό'Ό ; :
Tabulka 15 ···· • ft·· ft
A /Λ\
HS
CHj
O o ,K'
xno W” XrO
/TU XXÚ
CH] xnó xno
jQ°O“ XrO-
Λ-'ΰ
xncr jOTT
Tabulka 16
HS 'S'
Γ.Η. M *·* • 4 4 • 4 44* « * · · • 4 ’
4 4 4 4
R2 )
A
4 4 4 »44 4 4 »4 >
-R
H
0 N—CH,CK,- V_/ ^N-CH2CHj-
CH3
CH2CH3 ^N-CH.CHj- HA 3 .‘'J-CHjCH,CHj
CH2CH2CH3 A „ A
CH2CH2CH2CH3 N-CHjCHj- N—CHjCHj-
H CH,
CH2CH2CH2CH2CH3 /~\ H-f-ξ_N-CHjC^-
CH2CH2CH2CH2CH2CH3 CH2Ph PhQ-^“^—CH^H^-
y—k
CH2CH2Ph H3c-N\_^N-CHjCHj- PhCK, - _^N- C^CHj-
CH2CH(CH3)2 CH2CF3
CH2CH2OCH3
CH2CH2OH
CH2CO2H
CH2CH2CO2H CH2CH2CH2CO2H • CH;CH2CH2CH2CO2H CH2CH2CH2CH2CH2CO2H ch2r( n r v
CH,acH!· cr σ t>-CH2- «0-CH2- (^-CH2ho2c
CHjCHj• · · · *
Tabulka 17
O
R3
HO''** O
I
H h2n
h3co o
ó
CF, ch2cf3
Tabulka 18 • · ♦ ·* β·*» • 4 4 4 · · 4 4 4·· • · · · 4 »· ····· • · 4 · · · * ·
4 · · * 4« · 44 « · ··
R3
ch3 Ύ ď <> Čf3
CHjCHj (A H ČHjCF,
u HO^O A •
HjCO-^ o z ČHjOH
HO—k A HjN O <y H^^OH
= 0 H,CO XO ď •
Y HjN— 0 ó </
ď H3CO-^f J-S, ó ό ď
σ 0 NVS
9 9 9
4 4 4 • 4 4 4 * 9 4 4 4 9
9
Tabulka 19
94
Q
R3
Tabulka 20 ······ · • · · · · ·· · · · «· ««
• * • · 1
Tabulka 21 hs r 's CH o O
-R2 • 9 9 · «49 · 9 ·
H
ch3 O^N-CH^- _,Ν-ΟΗ^Η^
CH2CH3 ^N-CHjCH,- H,Ck 3 N— CHjCHj-
CH2CH2CH3 CHj
<
CH2CH2CH2CH3 N—CHjCHj- N-CHjCHj-
H ch3
CH2CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH2CH2CH3 H~ yj-CH^H,- PhO-^^-CHjCH,-
CH2Ph Λ~λ
CH2CH2Ph HjC-N_^N-CH2CHj- PhCHj-N^ ^N-CH2CHí-
CH2CH(CH3)2 ch2cf3 CH2CH2OCH3 CH2CH2OH CHtCO2H CH2CH2CO2H CH2CH2CH2CO2H CH2CH2CH2CH2CO2H
CH2CH2CH2CH2CH2CO2H ď' <x„ σ„.
2' 'S σ' σ [^CH:- 0-CHr θ-CHj- Qy~ y HOjC
HjCQ-γ y-CH^CHg.
N, CH,-
CH,CH
Tabulka 22 • Μ
4 • « · · » · » ·
9 9 »99*
9 ·9 · « 99 · • 9 99 *»*»*·
9 9 9 4 ·<· · ·9
pa Ο Ο
R5 i ϊ χ
- -
CHj °Υ ο σ 1 <> CF3
ch2ch, H>V π Η / I CHjCF,
ϊ V 1 Λί ΗΟ Ο Á
Η,ΟΟγ^ π .· CHjOH
ΐ ο JL Η3ίΓ^Ο <r
η HO— j £ Η/Γ OH
I 0 HjCO^O ď 1
¥ X7 ί t ď
0 ό s
σ' ΐ h3co— ό ó N=r'X o
ď 0 fY
□ 1
Tabulka 23
R3
ΗΧΟ
Y
CHjOH
ΗΛ Ο Z cr z H3Y OH
H^CO^O cf i
6 Ž $
z 0 ó •ď z
/=< vs
Tabulka 24
Jí ·♦· • « · · · · • · * *, I t ·♦ • 4 * « « · • · 4 4 4 • 4 ·
4 ·
44· 444
R3
NHO-^O
CF
CHjCFj
CHjOH r
Ý ď
ď
Tabulka 25
OJ • «ftft • « · · · · • « · • · · · * • · · · • · ft « · · · · • ft • · • · ·
R>
CO-H ··· • * · · • φ · · · φ · φ · φφ · ·
Tabulka 26
R3
Η .CO
-ť
Tabulka 27
O <>
jX^' ” X X
A XX XX ΧΧ'χ
XX XX 'XX
XX‘- x-^xCOjH JU xrr-'
P a/) ΧΓΊΧ
ch3 XX x^x-s „CH3 0 XrX“
Xr 0 ΌΧ Ork HjC ΛΚΧ
x^·· CH, 0 H 'J^\j
• · · *
Tabulka 28
H s
• 4 *4 ···
4 4*44 • · » · 4
4*4 • <
·· ··
Tabulka 29
Ό'''-' xyn xxSs^CH
XT''- O'·'·''·
XX jT0 ^j^p'SSXCHa
jy'0 jaSCHj
£Tn |^N xxPh
jy^ xr·
xy- ^..JŮ xy-®
Dč ·»·* • · · * • 4 4 ·
444 444
4
4· ··
Tabulka 30
OCH
Φ···
Tabulka 31
• · φ » » • · ♦ • φ φ · · • · · φ · φ* φ · · · φ · · · ·Φ· ···
Ν'
Η,<
α·
CHj
• ·
Tabulka 32
Q č .
i n
CH, 0 0
C:\ZS F,.
• · • 9
I · · · » · · * • » · · · · • · • « · ·
Tabulka 33 HS^Ó .R'
y ,0' Xr°
ΌΌ y xro
yr HA A\ÁC„,
-ó-V X\>
* v
Tabulka 34 o
I ί 4 * * ► · · ί »·« ··· • · »t ♦·
R’
« ftft ft ftft • »♦ *· • ftftft ft ft ft • ft ftft
Tabulka 35 o
oJL
Ve/
« ft ft » ft ··* • ft ftft · ft ft··
R' ft «
• 9 ·
Tabulka 36 o
I ,R'
Tabulka 37
SH
V’ o o
R’
X*
• «4 ·
4 ·
4 4 4 · ·*
Μ«·
Tabulka 38
R'
XT '
XrX x xro
XTG jyX' AkX * H 1
XÁ) xY5
··· *
Tabulka 39
X/' ο°
XrO xr~ ΧΧΌ
XW όΛ ch3 Χΐ Λ Η 3
χ/ο Ρ R2 1 ΛΧζ%
0 0 Q H^C Α
r1 Η
/3 γΟ CH, 1 Η 1
► «· * ► ·4 ♦ • · 4 · · *
Tabulka 40
V l/S‘R!
I.
SH R2 ,R’
xr
Xr°X X— /
ΧτΎ“' H^y x H 3
x/o Χχ·
R2
H
O Q O ' O / / r1 / /
H
Tabulka 41
H
R2 • ftftft > ft ft
I ft ft • ftft 4
R1
xx
ΧΤ’ΊΟ Jfo
jOO XrV H3C A Ach, H 3
x/o ^yO
R2 1
o o
O r1
H • · · * • ♦ * * • ··* ··* «
4« · ·
Tabulka 42
o r*
h3c^nZch3
H
T 7i ? *: • · ' • · 4 9« ··· abulka 43 4 4 4 4 4 4 * 4 44·· * ·4 · »9 9 99 494 444 4 4 4 4 4 44 444 4« 4*
HS R & ^R1 's'R1 Λ 3 0
Xr0CHs JA jx'j
xro 3ΧΌ
Xro jyr HA
x/o 1 S\xX J )
R2 1
O O o ť (1 3 ť y r° r° r° · r • ·
Tabulka 44
R2
A · o o
R1
XX' XX~ XX°
ΧΧΌ > ΧΧΌ
xxx χτϊ“1 HjtX XI Λ ^sAn^ch3 H 3
x/o R2 1 q
H r1 η£^οη3 í
CH,
H ·»·
4* 4444 ·4
Tabulka 45
/Λ\
HS
HjC CH3
S' η
ο ο
//\\ ο ο
ch3 CH3 (i?
HS'
CH
4·4 444 « 4
4· 4 4
/Λ\
Η h3c ch, //\\ 3 ο ο
• · 4 · • · 4 · 4 ·
Tabulka 46
R3 ο. ο
R3 ί 4 4 «
4*4 4 · «
• 4 4«
4444 » 4 ·
I 4 · · · «4 *· • 4 ·
4 *
444 444
44
Tabulka 47
A i k u*
o «4 ···* » · ·
Β · ·· · ft* · ftft *·· · · 1 « · · ft 1 • ft ftftft ftft · ·
Tabulka 48
o
...... .··. ,*·.
. * .·» · · · · , , . » »«· »·· * * ·
«44 ··
Tabulka 49
HS χσΌ CH3 η \ 30 Ο - R2
Η
ΓΧ
_H- CHjCHj- ^_^N-CH2CHj-
CHj
CH2CH3 / N-CH2CHj- 3 N-CHpV CH,
CH2CH2CH3 Λ Λ
CH2CH2CH2CH3 N-CHjCHj- N—CHjCHj- Η CH3
CH2CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH2CH2CH3 H~\ PhQ—CHjCHj-
CH2Ph r~\ /—\
CH2CH2Ph H3c-N^_^N-CHjCHj- PhCHj-N^_^N-CH2CHj-
CH2CH(CH3)2 ch2-
CH2CF3 ů X, ζΚ,.
CH2CH2OCH3 CH2CH2OH CH2CO2H Cr· σ- a'
CH2CH2CO2H CH2CH2CH2CO2H CH2. <^rfcK2. Q^CH2. θ“εΗ
CH2CH2CH2CH2CO2H CH2CH2CH2CH2CH2CO2H __ HO,C Η,ΟΟ-θ-ΟΗ^.
····
Tabulka 50
Hj •R
'0 ••ftft · ftft ···· • ftft · · · • · · · · ftft * · · · · · • ftft ftft · • ft ftftft ·· ftftft ft« ·· • · · • ft · ··« ··· • · • ft ·
Tabulka 51
* · •4 4«4· •
4 4 4 ··
R 4 · ·
R 4 4 ·
4 ···
4- 4
Tabulka 52
CH.
Tabulka 53 «4 ··** • · · • · · · · • * · · · • · · · · • · * ♦ · · τ ··« ·4· • · >9 »·
·« ·
o ···· • « · · · · • ft
• · · ftftft • · • · ·
Tabulka 55
•R
O
°γΚ
CHj
0'
Tabulka 57 •a »·«’ ι « * » * · · « ·· ♦ « ι · · 1
I · · 4 a a · * · <
• »* ·♦
Tabulka 58 • · · * 4 4 4·
4» · ft · • ·4 444 ··
I · · 1
4· · · « «
4«
HlCAs 0 cď íý HíN\X 0 Wy^k CH, HOyX CH, 0 ,.χ/'
0 0 0 0 0 ^Jk jý-
—Xk cX 0 H2N\Jk 0
0 0 í HjCO''^*
CH, 0 Y 0 σ 0 i H,CH,CC·
ď' H,Cv HjCCk .
0' • · • · · «
• · 4 44« 4 * » · • · 4 ««44 4 « 4 4
4 4« « 4 4 · « « « 4 4
444 44 4 4 4 «4 444 «4 444 44 44
Tabulka 62
o » *· <
* 4 • · ·« » 4 4 1
444 441
Tabulka 63
H,Cs^
O'
HjCH2COJ
HjC
O
CHj • 44»
• 44*
Tabulka 66
Q
4« 4444
4 4 » 4 4 1
044 44«
4 4
„A o
η>υΛ o
Ηί(<^Α
CHj
O
Tabulka 67 * T «444 ·· 4 4 4 • · 4 4 4* « · · 4 ♦ • 4 « · • · · 44 444 ♦ 4 44
4 4 · • 4 4 · « 44 4 4 ·
4
4 4 4
CH,
Tabulka 68 ···· • 4 «β·· · 4
4 4 4 4 • 4 4 · »4 ·
44«
44
4 4 4
4 4 ·
444 444
4 • 4 44
ο'
Tabulka 69 • ftft· »
ft ft
h,C<A.
„X o
ftft ftftftft « « r ftft· • * ···
► 4 ftftft
íť
0'
CH]
CH]
* ·
Tabulka 70 ·· ·· • * * 4 • · · · • · · · · ·
ch3 HtY 0 ď 1 0 £f3
čh2ch3 HV Λ H i Šh2cf3
* v HO^O Á
A o i ČHjOH
Ξ HjN^O ď |
j h0A> 0 Hn.CO^O eč H3C'X^'OH
h2n_L 0 ó ď
ď H3CO-t^ ό ó ď
ď 0 cí
Tabulka 71
-Rz • * ··· 9 ► · ·
I · 4 · ·
-Η
-CH3
- ch2ch3
- ch2ch2ch3
- ch2ch2ch2ch3
E~\
n-ch2ch2- _^N-CH2CHj-
n-ch2ch2. h3c„ n-ch2ch2-
J ch3
'N-CH2CH2- N-CH2CHj-
H ch3
H-N N-CHjCHr k_y
-ch2ch2ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch2ch2ch3
PhO
CH2CH2-CH2Ph
-CH2CH2Ph
-CH2CH(CH3)2
-ch2cf3
- CH2CH2OCH3
- CH2CH2OH
- CH2CO2H
- CH2CH2CO2H
-ch2ch2ch2co2h h3c-n^_^n-ch2ch2r~\
PhCHj-N N-CH2CHr v_y
CHr
Q u
[>-ch2. ch2- Q-ch, Q-ch;
- CH2CH2CH2CH2CO2H
- CH2CH2CH2CH2CH2CO2H
100
4 4 4
Tabulka 72 · 4 · · · « 4 · · «
4 4 4 · · 4 444*44 • 44 444 ··
4 4 4 4« »44 4» · *
Ra o o
S3
• · φ « · φ
Tabulka 73
101
Φ · III
Ο Ο
CH3 H0Y 0 rf N 1 o čf3
ČHjCHj H!,v‘ ΓΊ H ch2cf3
• hcAo A *
HjCO-Y' o i CHZOH
z ď Ξ
η ΗΟ-ζ 5 HjC^OH
0 HjCO^O ď
Y Η2Ν-ζ 0 ó ď
ď HjCO—L 'λ ó ó ď
ď 0 - r<
• · • ·
102
Tabulka 74
i //\\ j^3 O O
Ř3 • « « ·*· ··· • · «« 4*
'0
Tabulka 75
103 •··♦ · · · ftftftft • · * ft · · • ft · ftftft * ««ftft · • ftft · · ft ftft ftftft ftft ftftft • ftft
• ·
r’ .R1
O
4t
I 4 · * ► 4 * ·
4· · · · ·
«4 ··
Tabulka 76
Tabulka 77
Tabulka 78 t, **** ·· . · · · · · · , *, · * · · · *
.........* • · · * ·« ·»· ·· ·
HS nh2
H
CH3 ch2ch3 ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch2ch2ch3 CH2Ph CH2CH2Ph CH2CH(CH3)2
- ch2cf3
- CH2CH2OCH3
-ch2ch2oh
- CH2CO2H
- ch2ch2co2h
- ch2ch2ch2co2h
- CH2CH2CH2CH2CO2H
- ch2ch2ch2ch2ch2co2h
S,
-x //\\
Aooo -R2
ΛΛ
O N-CH2CHj^N-CHžCHr
N-CH2CHr
H
H-N N-CH2CH2oh3c„ ch2ch2n-ch2ch2ch3 n-ch2ch2CH, ph°q3“ ch2ch2.
H3C— N N-CH2CH2- PhCH2-N N-CH2CH2tT rx. cx cr a' a >-CHr CH2- CX- o h3co
ch2ch2,ch2ho2c
ch,//
CHr
HS
107
Tabulka 79
S •5 //\\ nhZV o o
4 4 4 4 4 · 4 • 4 4*4 • 44 4
4 4
4 · 4 4 ί,χτσ;
NH O^CH3
-R2 ·· ► 4 4 « > 4 4 *
H
CH3 ch2ch3 ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch2ch2ch3 CH2Ph CH2CH2Ph CH2CH(CH3)2 ch2cf3 ch2ch2och3 ch2ch2oh ch2co2h ch2ch2co2h
CH2CH2CH2CO2H ch2ch2ch2ch2co2h
- ch2ch2ch2ch2ch2co2h
O N-CHjCHz£n-CH2CHzn-ch2ch2I
H \|—CH2CH2H3Cx n-ch2ch2ch3
N-CHjCH2.
ch3
Γ\ h-n N-CH2CHr Ph0 ch2ch2H3C-N N-CH2CH2- PhCH2-N N-CH2CHj' ' v_/ \_7 ,ch2n rí
Xc7^CH2cr aCHr σ [z* CHZ- —CHr (^^~CH2- oHaCO
ch2ch2HO2C
// ch2CHjft ft • ft «
Tabulka 80 v ft ftftft· ftft · ft • ftft · · · · • ftftft* · · · * ftft ft ftft ·»· ··* • ftft ft * ftft ftftft ft· * *
/“λ
O N-CH,CHr
-H
-CH3
- CH2CH3
- CH2CH2CH3
- ch2ch2ch2ch3
- ch2ch2ch2ch2ch3
- ch2ch2ch2ch2ch2ch3
- CH2Ph
- CH2CH2Ph
-CH^HCCHjh
-ch2cf3
- CH2CH2OCH3
- CH2CH2OH
- CH2CO2H
- CH2CH2CO2H
- CH2CH2CH2CO2H
- CH2CH2CH2CH2CO2H
- CH2CH2CH2CH2CH2CO2H ^N-C»2CHr
N-CH2CH2H
K,C, 'N-CH2CHr
CH, n-ch2ch2ch3 x~\
H-N^_^N-CH2CHr PhO
CH2CHr
H3C-N N-CHjCH2- PhCHj-N N-CH2CH2.
ch2.
$ oCHjch2AA N^VCHr u u
CH, [x1 CH;- CHr O-CH, (_VcHr
H,C0
HO2C
Ch2ch2- f^\ J“CHr //
In the written descriptions of molecules and groups, molecular descriptors can be combined to produce words or phrases that describe strpctural »
V7
0909 .4 94 * · · 4 · ·
4 044 0 00 4 • 4 0 9 9 044 «0·
4*4 44 » 4f 994 »· «4
V psaném popisu molekul a skupin se molekulární deskriptory mohou kombinovat za vzniku slov nebo vět, které popisují strukturní skupiny nebo se kombinují, aby popsaly strukturní skupiny. Takové deskriptory se používají v tomto dokumentu. Obecné ilustrativní příklady zahrnují takové termíny jako aralkyl (nebo arylalkyl), heteroaralkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylaiky 1, aralkoxyalkoxykarbonyl a podobně. Specifickým příkladem sloučenin zahrnutým posledním deskriptorem aralkoxyalkoxy karbony lem je C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O(C=O)-, kde C6H5- je fenyl. Musí se též poznamenat, že strukturní skupina může mít v oboru více než jedno deskriptivní slovo nebo větu, například heteroaryloxyalkylkarbonyl se také může nazývat heteroaryloxyalkanoyl. Takové kombinace se používají při popisu sloučenin a komposic tohoto vynálezu a další příklady popisují níže. Následující seznam není zamýšlen jako vyčerpávající či úplný, ale dává další ilustrativní příklady takových slov nebo vět.
Tak jak je zde používán, termín alkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tercbutyl, pentyl, iso-amyl, hexyí, oktyl a podobně.
Termín alkenyl, sám nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající jednu či více dvojných vazeb a obsahující sod 2 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl (vinyl), 2-propenyl,
3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl a podobně.
Termín alkinyl, sám nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající jednu či více trojných vazeb a obsahující od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady alkinylových skupin zahrnuji ethinyl, 2-propinyl. 3-propinyl. decinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a podobně.
Termín karbonyl. sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -(C=O)-, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín thiol nebo sulfhydryl. sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -SH. Termín thio nebo thia. sám nebo v kombinaci, znamená thiaetherovou skupinu, například etherovou skupinu, kde etherový kyslík je nahrazen atomem sírv.
110 « t 4 * • » « 4 4
Μ ·· ·
· *
444 444 • 4 • · · *
Termín amino, samotný nebo v kombinaci, znamená amin nebo NH2 skupinu, zatím co termín mono-substituovaný amino, samotný nebo v kombinaci, znamená substituovanou amino N(H)(substituent) skupinu, kde jeden vodíkový atom je nahrazen substituentem, a disubstituovaný amino znamená -N(substituent)2, kde oba vodíkové atomy amino skupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substituenty.
Aminy, amino skupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (I ), sekundární (II ), terciární (III ), nebo nesubstituované, mono-substituované nebo disubstituované v závislosti na stupni substituce amino dusíku. Kvartérní amin (amonium) (IV°) znamená dusík se čtyřmi substituenty (-N+(substituent)4), který je pozitivně nabit a doprovázen protiiontem, zatímco N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupina je představena jako (-N+(substituent)3O'), například náboje jsou vnitřně kompenzované.
Termín kyano, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-trojná vazba-N- (-C/N) skupinu. Termín azido. samotný nebo v kombinaci, znamená -N-trojná vazba-N- (-N/N) skupinu. Termín hydroxyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -OH skupinu. Termín nitro, samotný nebo v kombinaci, znamená -NO2 skupinu. Termín azo, samotný nebo v kombinaci, znamená -N=N- skupinu, kde koncové polohy mohou být nezávisle substituované.
Termín hydrazino, samotný nebo v kombinaci, znamená -NH-NH- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Vodíkové atomy hydrazino skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo být kvartemizované.
Termín sulfonyT, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO2- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfoxid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Termín sulfonylamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SC>2-N= skupinu, kde zobrazené zbylé tři vazby (valence) mohou být nezáviste substituované. Termín sulfinamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SON= skupinu, kde zobrazené zbylé tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfenamid, samotný nebo v kombinaci, znamená S-N= skupinu, kde zobrazené zbylé tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou etherickou skupinu, kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkylových etherických skupin zahrnuji • · · * · · · · · ft • v · · * a * «····· ··· ftft « · · ·· ·«< «· ··· ·· ftft methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a podobně.
Termín cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 až asi 8 uhlíkových atomů. Termín cykloalkylalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definován shora, která je substituovaná cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 až asi 8 uhlíkových atomů, výhodně od 3 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových cykloaikylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu obsahující 5- nebo 6-členný aromatický kruh nebo spojený kruhový systém obsahující dva nebo tři kruhy, které mají všechny uhlíkové atomy v kruhu, například karbocyklická arylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo více heteroatomů, jako je síra, kyslík a dusík. Příklady karbocyklických arylových skupin zahrnují fenylové, indenylové a naftylové skupiny, Příklady takových heterocyklických nebo heteroarylových skupin jsou pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl. thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yI, 1benzyloxykarbonylimidazol-4-yl a podobné), pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, oxazolyl, oxadizolyl, thiazolyl, thidiazolyl, indolyl (například
2-indolyl a podobně), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolinyl a podobně), isochinolinyl (například 1-isochinolinyl, 3-isochinolinyl a podobně), tetrahydrochinolinyl (například 1.2,3,4-tetrahydro-2-chinoIinyl a podobně), 1,2,3.4tetrahydroisochinolÍnyl (například 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolinyl a podobně), chinoxalinyl, β-karboiinyl, 2-benzofurankarbonyl, benzothiofenyl 1-, 2-, 4- či 5-benzimídazolyl a podobně,
Arylový kruh případně nese jeden nebo více substituentů vybraných z alkylu, alkoxy, halogenu, hydroxy, amino, nitro a podobně, jako jsou fenyl, p-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4-(tercbutoxyjfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a podobně.
Termín aralkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, takovou jako je benzyl,. 2- fenylethyl a podobně.
Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce -C(O)-Oaralkyl, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonyl.
• · · 4 4 4 »44· • 4 4 * 4 44 « 4 4 4 • 4 · 4 4 4» 444444 ««· 44* * 4
4I 444 44 444 44 44
Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam.
Termín alkanoyl nebo „alkylkarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo přemostěné cykloalkankarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonyl, cyklohexankarbonyl, adamantankarbonyl a podobně, nebo od monocyklické cykloalkankarboxylové kyseliny spojené s benzylem, která je případně substituovaná, například alkanoylamino, jako je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl.,
Termíny aralkanoyl nebo aralkylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, jako je fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyI, 4aminohydrocinnamoyl, 4- methoxyhydrocinnamoyl a podobně.
Termíny aroyl nebo arylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituované benzoové nebo naftoové kyseliny, jako je benzoyl, 4chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl. 3-hydroxy-2naftoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně.
Heterocyklická (heterocyklo) nebo heterocykloalkylová část heterocyklokarbonylu, heterocyklooxykarbonylu, heterocykloalkoxykarbonylu nebo heterocykloalkylu a podobně je nasycená či částečně nenasycená monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heterocyklická skupina obsahující jeden či více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Taková skupina může být případně substituována na jednom či více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou a podobně anebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem. arylem, arylalkylem. nebo na terciárním dusíkovém atomu (toje =N-) oxido skupinou, a která je připojen přes atom uhlíku. Terciární dusíkový atom s třemi substituenty může být také připojen, aby vznikla skupina N-oxid (=N(O)-).
Výra2 cykloalkylalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkylalkyl-OCO-, kde cykloalkylalkyl má shora uvedený význam. Výraz aryloxyalkanovl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora uvedený význam.
Výraz heterocyklooxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocyklo-O-CO-, kde * ©«© © ·© © © ·« © · » · · · · © « · · · • © a · a · · ·©«· • © « · © a© · © © · · · ***©» ·© »« ·©· «· ··· *© ·♦ heterocyklo byl definován shora. Výraz heterocykloalkanoyl je acylová skupina vzorce heterocyklo - substituovaný alkan - karboxylová kyselina, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocyklo substituovaný alkan -O-CO-, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heteroaryl-O-CO-, kde heteroaryl má shora uvedený význam.
Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu substituovanou amino skupinou odvozenou od karboxylové kyseliny substituované aminem (karboxamid), kde aminová skupina může být primární nebo sekundární (amidový dusík) aminová skupina obsahující substituenty vybrané z vodíku, aikylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně.
Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární nebo sekundární aminová skupina obsahující substituenty nezávisle vybrané z vodíku, aikylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně.
Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových haloalky lových skupin zahrnují chlormethyl. 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1, l, 1 -trifluorethyl a podobně.
Výraz perfluoralkyl znamená alkylovou skupinu, kde každý vodíkový atom je nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluoralkylových skupin navíc k trifluormethylu shora jsou perfluorbutyl, perfluorisopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.
Výraz aromatický kruh’’ v kombinacích jako substituovaný aromatický kruh sulfbnamid nebo substituovaný aromatický kruh sulfinamid znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány shora.
M použité v reakčních schématech, které následují, představuje opouštějící skupinu, jako je halogen, fosfátový ester nebo sulfátový ester.
Schémata 1 až 5 osvětlují chemické postupy a přeměny, které jsou užitečné pro přípravu sloučenin užitečných v tomto vynálezu, například sloučenin vzorců I-1II. Ia-ÍIIa nebo Ib-IIIb. Skupiny až R^ ukázané v schématech byly definovány dříve.
Tyto reakce lze provádět, pokud je to žádoucí, v suché inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon. Vybrané reakce známé odborníkům lze provádět,, v suché atmosféře, jako je suchý
I IH ··» i · 4 ·*·*
4 4 4 4 · 4 4 · • V 44 · 4 4 4 · 4 4 4 1
444 444 44
44« *4 4 4 « «4 44 vzduch, zatím co jiné syntetické kroky, například kyselé nebo basické hydrolýzy ve vodném prostředíesteru či amidu lze provádět pod laboratorním vzduchem. Mimo to některé procesy tohoto vynálezu lze provádět v tlakových zařízeních při tlacích větších, rovných nebo nižších než atmosférický tlak. Použití takových zařízení pomáhá kontrolovat plynné reagenty jako vodík, amoniak, trimethylamin, methylamin kyslík a podobně. Také může pomoci zabránit pronikání vzduchu a vlhkosti do probíhající reakce. Tato diskuse není zamýšlena jako vyčerpávající. Jak se snadno pozná, odborník může snadno identifikovat a použít další nebo alternativní způsoby, podmínky, reakce nebo systémy.
Prvý krok v schématu 1 ukazuje konverzi hydroxylové skupiny ve sloučenině 2 s aktivovanou vazbou uhlík-M aktivací přes aktivaci hydroxylu nebo nahrazení, což dá meziprodukty užitečné jako elektrofilní reagenty, nebo když M je -SH, vznikne produkt tohoto vynálezu vzorce I. M obvykle představuje skupiny jako halidy (Cl, Br, I), fluoridy (aromatické), sulfátové estery jako tosyláty (OTs), mesyláty (OMs) a trifláty (OTf) a podobně nebo epoxidy. Příprava epoxidů, sulfátových esterů nebo organických halidů je v oboru dobře známá. M také může představovat skupiny jako -SH (thiol) nebo po reakci thiolu s baží nebo předem připravenou solí -S' skupinu. Ne-thioly se připraví z alkoholů standardními způsoby, jako je reakce sHCl, HBr, thionylchloridem nebo bromidem, trihalidem fosforitým, pentahalidem fosforečným, trifluormethylsulfonylchloridem, tosylchloridem nebo methansulfonylchloridem a podobně.
o
Tyto reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -25 C do refluxu rozpouštědla v inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se může široce měnit v závislosti na reagentech a jiných podmínkách a mohou zahrnovat polární nebo dipolární aprotická rozpouštědla, jak byla vyčtena dříve, nebo směsi těchto rozpouštědel.
V některých případech aminy jako triethylamin, pyridin nebo jiné nereaktivní báze mohou sloužit jako reagenty a nebo rozpouštědla a nebo korozpouštědla. V některých případech v těchto reakcích a jiných reakcích těchto schémat se mohou použít chránící skupiny, aby se udržely nebo zachovaly skupiny v jiných částech molekul(y) na místech, která jsou nežádoucími reaktivními centry. Příklady takových skupin, které odborník by mohl chtít udržet nebo zachovat zahrnují aminy, jiné hydroxylové skupiny, thiolv, kyseliny a podobně. Takové chránící skupiny zahrnují acylové skupiny, arylalkylové skupiny, karbamoylové skupiny, ethery, alkoxyalkyl ethery, cykloalkyloxy ethery, arylalkylové skupiny, silylové skupiny včetně trisubstituovaných silylových skupin, esterových skupin a podobně. Příklady takových chránících skupin zahrnují acetyl, triíluoracetyl, tetrahydropyran (THP), benzyl, terc-butoxykarbonyl (BOC nebo TBOC),
I J • 4 4 494« · 99 4 * · 4* 4 4φ 444 44« •44 444 94 •· 444 44 444 99 44 benzyloxykarbonyl (Z nebo CBZ), terc-butyldimethylsilyl (TBDMS) nebo methoxyethoxymethylenové (MEM) skupiny. Příprava takových chráněných sloučenin a také jejich odstranění jsou v oboru dobře známé.
Druhý krok v schématu 1 ukazuje přípravu sulfonamidu 2. Sulfonamidační reakce se pohodlně provádí reakcí aminu například se sulfonylchloridem nebo sulfonovým anhydridem. Vhodné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel zahrnují aprotická nebo dipolárně aprotická rozpouštědla, jak jsou definována níže s příklady jako aceton, methylenchlorid, DMF, THF, tercbutylmethylethér (tBME) nebo směsi těchto rozpouštědel.
Takové reakce se obvykle provádí v inertní nebo suché atmosféře při teplotě od asi -25 °C do 40 C, s výhodou při asi 0 C. Baží pro neutralizaci kyseliny, vyjmenované v ne vyčerpávajícím množství může být triethylamin, pyridin, DBU, N-ethylmorfoiin (NEM), uhličitan sodný a podobně. Sulfonylchloridy jsou v oboru dobře známé a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit reakcí vhodného organokovového činidla se sulfurylchloridem nebo oxidem siřičitým s následující oxidací halogenem, jako je chlor. Žádoucími organokovovými reagenty jsou Grignardovy činidla a alkyllithium reagenty.
Thioly se mohou oxidovat na sulfonylchloridy s použitím chloru anebo chloru s vodou. Sulfonové kyseliny jsou dostupné oxidací thiolů, reakcí sirných derivátů s organokovovými reagenty a podobně. Mohou se konvertovat na sulfonylchloridy reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným a podobně. Jsou také komerčně dostupné.
Mnohé reakce či procesy vyžadují báze, které mohou sloužit jako reaktanty, reagenty, deprotonační Činidla, pro neutralizaci kyselin, reagenty tvořící soli, rozpouštědla ko rozpouštědla a podobně. Báze, které mohou použít, zahrnují například hydroxidy kovů, jako hydroxid sodný, draselný, lithný, česný či hořečnatý, oxidy kovů, jako oxid sodný, draselný, lithný. vápenatý či hořečnatý, uhličitany kovů, jako uhličitan sodný, draselný, lithný, česný, vápenatý či hořečnatý, hydrogenuhiičitany kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, primární (Ιθ), sekundární (ΙΙθ) či terciární (ΙΙΙθ) organické aminy, jako alkyl aminy, arylalkyl aminy, alkylarylalkyl aminy, heterocyklické aminy nebo heteroaryl aminy, hydroxidy amonné nebo kvarterní hydroxidy amonné. Jako nevyčerpávající příklady takových aminů lze uvést triethylamin. trimethvlamin. diisopropylamin, methyldiisopropylamin, diazabicyklononan, tribenzy lamin, dimethylbenzylamin, morfolin, N-methy lmorfolin, Ν,Ν'-dimethylpiperazin. Ν’ethy lpiper idin, 1,1,5,5-tetramethylpiperidÍn, dimethylaminopyridin, pyridin, chinolin, tetramethyíethylendiamin, diazabicyklononan a podobně.
• · · 4 4 4 * · 444 * 44 «
4« 4 4® 444 444
4 4 4 4 • · 444 v · 44
Nevyčerpávající příklady hydroxidů amonných, obvykle připravených z aminů a vody, mohou zahrnovat hydroxid amonný, triethy lamo nium hydroxid, trimethylamonium hydroxid, methy ldiisopropy lamo nium hydroxid, tribenzylamonium hydroxid, dimethylbenzylamonium hydroxid, morfolinium hydroxid, N-methylmorfolinium hydroxid, N,N'-dimethylpiperazinium hydroxid, N-ethylpiperidinium hydroxid a podobně.
Nevyčerpávající příklady kvartémích hydroxidů amonných mohou zahrnovat tetraethylamonium hydroxid, tetramethylamonium hydroxid, dimethyldiisopropylamonium hydroxid, benzylmethyldiisopropylamonium hydroxid, methyldiazabicyklononylamonium hydroxid, methyltribenzylamonium hydroxid, Ν,Ν-dimethylmorfolinium hydroxid, Ν,Ν,Ν'Ν'tetramethylpiperazinium hydroxid a N-ethyl-N'-hexylpiperidinium hydroxid a podobně.
Kovové hydridy, amidy nebo alkoholáty, jako je hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hydrid hlinitý, diisobutylaluminium hydrid (DIBAL) methoxid sodný, terc-butoxid draselný, ethoxid vápenatý, ethoxid hořečnatý, amid sodný, diisopropylamid draselný a podobně také mohou být vhodnými reagenty.
Organokovová deprotonační činidla jako alkyl nebo aryl lithiové reagenty jako methyl lithium, fenyl lithium, terc-butyl lithium, lithium acetylíd nebo butyl lithium, Grignardovy reagenty, jako methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokadmiové reagenty, jako dimethylkadmium a podobně, také mohou sloužit jako báze působící tvorbu solí nebo katalyzující reakci. Kvartérní hydroxidy amonné nebo smíšené soli jsou také užitečné pro pomoc spojení přenosem fází, nebo aby sloužily jako reagenty přenosu fází. Farmaceuticky přijatelné báze mohou reagovat s kyselinami za vzniku farmaceuticky přijatelných solí tohoto vynálezu. Mělo by se poznamenat, že opticky aktivní báze lze použít pro přípravu opticky aktivních solí, které lze použít pro optické rozdělení.
Reakční prostředí se může obecně skládat z jediného rozpouštědla, smíšených rozpouštědel stejné nebo různých tříd, nebo rozpouštědlo může sloužit jako reagent v jediném nebo smíšeném rozpouštědlovém systému. Rozpouštědla mohou být protícká, aprotická nebo dipolárně aprotická. Nevyčerpávající příklady protických rozpouštědel zahrnují vodu, methanol (MeOH), ethanol (denaturovaný nebo čistý 95% nebo absolutní ethanol), isopropanol a podobně. Typická aprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydro furan (THF), dioxan, diethylether, terc-butylmethylethér (TBME), aromatická rozpouštědla, jako je xylen, toluen nebo benzen, ethylacetát, methylacetát, butylacetát, trichlorethan, methylenchlorid, ethylendichlorid (EDC), hexan, heptan, isooktan. cyklohexan a podobně. Dipolárně aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny jako dimethylformamid (DMF), dímethylacetamid (DMAc), acetonitril, DMSO,
I 1 / · · ·» · ··»··· tt ··
44» 444 «44»
4 4 4 ··· 4*4*
4 44 t »4 · φ 4 4 · 4
444 44 4 44
444 44 4·· 44 4 4 hexamethylfosfortríamid (HMPA), nitromethan, tetramethyl močovina, N-methylpyrrolidon a podobně.
NevyČerpávající příklady reagentů, které lze použít jako rozpouštědla nebo jako část smíšeného rozpouštědlového systému zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo multiprotické kyseliny nebo báze, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy pro tvorbu esterů či amidů nebo thiolů pro přípravu produktů tohoto vynálezu a podobně.
Krokem 4 v schématu 1 je sulfonamidace sloučeniny 1, kde může být vodík nebo jinak definován. Proces sulfonamidace se diskutoval shora s ohledem na krok 2. Produktem je alkohol
4.
Schéma 1 ukazuje v kroku 5 přímou konverzi alkoholu, jako je sloučenina 4, na zamyšlenou sloučeninu 5 obsahující síru. Popisem tohoto procesu je aktivované azo spojení. Proces lze provádět reakcí fosfinu, jako je trifenylfosfin, a azo sloučeniny, jako je diisopropyl azodikarboxylát (DIAD) nebo diethyl azodikarboxylát (DEAD), a výchozího alkoholu s thiolkarboxylovou kyselinou nebo dithiokarboxylovou kyselinou. Reakce se obvykle provádí v inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon, při teplotě od asi -40 θθ do asi 50 θθ v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, THF a jiná rozpouštědla uvedená shora.
Thioester nebo dithioester (R9(C=S)-) 5 je sloučenina vzorce II. Sloučeninu 5 lze hydro lyžovat na sloučeninu 8 v schématu í, nebo na sloučeniny 15 nebo 16 jak je ukázáno v schématu 4. Sloučenina 8 je sloučenina vzorce I. Tuto hydrolýzu lze provádět bázemi jako hydroxidem kovu (LiOH, NaOH, KOH), uhličitan (Na2CO], K0CO3) nebo hydrogenuhličitan (ΝαΗΟΟβ). Příklady jiných hydro lyrických reagentů vhodných pro tuto reakci zahrnují alkoxidv jako methoxid sodný ethoxid draselný a podobně, thioláty, jako thiofenolát sodný, methanthiolát draselný a podobně, nebo hydrolytickou výměnou s aminem či amoniakem.
Tyto reakce lze provádět v inertní atmosféře, jako je helium, dusík nebo argon, při teplotě od asi -50 do asi 100 C. Dává se přednost teplotě od asi 0 C do asi 60 C. Rozpouštědla, čistá či smíšená, zahrnují vodu, alkoholy, zejména pro alkoholátovou hydrolýzu. dipolárně aprotická rozpouštědla jako acetonitríl, DMSO nebo DMF. Výměnu s aminem lze provádět za podmínek diskutovaných shora. Mimo to amin může sloužit jako rozpouštědlo nebo
Iť5 korozpouštědlo, je-li to žádané. Jako výměnné činidlo mohou morfolin, dimethylamin (v tlakové soustavě) nebo piperidin.
sloužit například diethylamin,
Přípravu sloučeniny 8 ze sloučeniny 5 lze rovněž provádět, pokud je to žádoucí, redukčními reakcemi. Užitečná redukční činidla zahrnují lithium aluminium hydrid, hydrid hliníku, DIBAL. borohydrid draselný, borohydrid sodný, borohydrid lithný, nebo hydrogenaci katalyzovanou kovem se soustavou jako je použití Rosemundova katalyzátoru. Redukce hydridového typu se obvykle provádějí mezi -80°C a 80 °C v nepolárních aprotických rozpouštědlech jako THF nebo ethery, zatím co hydrogenace plynným vodíkem vyžadují nádoby (hydrogenační láhve, Parrovy láhve, tlakové kotle a podobně) s protickými nebo aprotickými rozpouštědly nebo směsmi rozpouštědel při teplotách mezi -20 °C do 100 °C.
Konverze sloučeniny 3 v schématu 1 na sloučeninu 5 obsahujících síru ukazuje vytěsnění elektrofilu nukleofilem, například konverzi meziproduktu obsahujícího naši opouštějící skupinu M nebo derivátu na sirnou sloučeninu tohoto vynálezu. Tento způsob se obvykle nazývá bimolekulární nukleofilní substituce. Solvolýza nebo reakce SN| jsou také možné a, pokud je to žádoucí, lze je použít pro elektrofilní substituce k získání alkoholů, etherů, aminů a esterů karboxylových kyselin. Činidla, která dávají sloučeniny shora reakcemi SNj jsou voda, alkoholy, aminy a karboxylové kyseliny.
Nukleofilní substituce (SN2) lze použít v kroku 3, kdy skupina M je vytěsněna thiolovou sloučeninou nebo solí thiolové sloučeniny za vzniku sloučenin vzorce I (sloučenina 8) nebo vzorce 11 (sloučenina 5) přímo nebo sloučeniny vzorce I přes konverzi vzorce II na I. Schematicky opačný postup, například syntéza sloučeniny vzorce I následovaná její konverzí na sloučeninu vzorce II nebo vzorce III lze také provést. Jak sloučeniny vzorce I nebo vzorce II mohou být přímé nebo nepřímé meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce III (například sloučeniny 6),
Sloučeniny vzorce III se mohou převést na sloučeninu buď vzorce I nebo II thiolovým reagentem. Nevyčerpávající příklady thiolovýcb reagentů nebo jejich solí užitečných pro nukleofilní substituční reakce jsou sirovodík (H2 S), hydrogensulfid sodný (NaSH), thiooctová kyselina (HS(C=O)CH3), thiooctan sodný (NaS(C=O)CH3), dithiooctová kyselina (HS(OS)CH3) a dithiooctan sodný (NaS(C=S)CH3). Thiolátový nebo jiný anion lze získat z předem vzniklé soli jako sulfidu sodného nebo thiooctanu sodného nebo je lze tvořit in šitu přidáním báze ke kyselině jako je sirovodík nebo thiooctová kyselina. Báze a rozpouštědla jsou ty, které byly diskutována shora. Preferované báze jsou ty, které jsou bráněné nebo terciární, takže soutěž se simým aniontem jako nukleofilem ve dvojstupňové reakci se minimalizuje, · · · · * Φ · « · • · ·»«· » 0 » * • · * · · · · ·····* *····· ·· ·· · · « · ··· »« 9 9 například triethylamin, pyridin, DBU, DMAP a podobně. Lze použít silné anorganické báze nebo organokovové báze, pokud je to žádoucí.
Rozpouštědla, směsi rozpouštědel nebo směsi rozpouátědlo/reagent diskutované shora jsou vyhovující, avšak aprotická nebo dipolární aprotická rozpouštědla jako aceton, acetonitril, DMF a podobně jsou příklady výhodné třídy. Jako rozpouštědla a také jako reagenty lze použít báze. Směsi rozpouštědel shora nebo rozpouštědla a báze jako pyridin nebo triethylamin jsou také užitečné. Tyto reakce se obvykle provádějí v inertní atmosféře (dusík nebo argon), při teplotě kolísající mezi asi -10 °C do asi 80 C. V mnoha případech se dává přednost pokojové teplotě pro její cenu a jednoduchost. Opět jsou způsoby vyžadující nukleofilní substituční reakce v oboru dobře známé a anionty na bázi síry jsou známé výtečné nukleofily.
Sekvence oxidace/redukce ukázaná v schématu 1, krok 6 a krok 7 je také v oboru dobře známá. Mimo to in šitu hydrolýza sloučeniny 5 baží, s výhodou protickou, reakce C_W skupiny s organokovovým činidlem nebo její redukční odstranění může dát -SH sloučeninu 8. Tato thiolová sloučenina, kterou lze získat předem nebo ji lze tvořit v reakci, se pak může oxidovat, pokud se to žádá, s použitím například vzduchu, kyslíku, ozonu, chlornanových reagentů, olovnatanu sodného nebo jiných podobných oxidačních činidel. Preferují se neoxidovatelná rozpouštědla a bazické nebo lehce bazické pH hodnoty, ale nejsou vyžadovány) a atmosférou může být vzduch nebo jiný inertní plyn zmíněný shora, výhodná teplota je 0 °C do 40 °C, ale lze použít nižší nebo vyšší teploty,
Pokud výchozí materiály mají jinou strukturu, lze připravit smíšené disulfidy (heterodimery), nebo reakcí sloučeniny 6 (kde R je H) s použitím různých alkylačních reagentů, jak se diskutuje níže. Obrácení procesu ex vivo vyžaduje redukci disulfidické vazby na thiol vzorce I (sloučenina 8). Sloučenina 5 vznikne acylací sloučeniny 8 reagentem, jako je derivát HO(C=W)R9. Takovým derivátem může být aktivovaná karbonylová sloučenina připravená s použitím reagentů v oboru velmi dobře známých, včetně syntézy peptidu a proteinů a spojování nebo konjugace amino kyselin. Příklady takových aktivačních reagentů jsou thionyl chlorid, oxalyl chlorid, oxychlorid fosforečný. HOBT (hydroxybenzotriazol), isobutylchlormravenčan, karbodiimid, azodikarboxylátové sloučeniny a podobně, které všechny jsou v oboru velmi dobře znám a zavedené. Redukci disulfidu na odpovídající thiol lze provádět například reakcí shydridovými reagenty, jako je lithiumaíuminium hydrid, aluminium hydrid, DtBAT, borohydridy kovů (Li+, Na+, K+, Ca4-1-), kyanoborohydrid sodný, a podobně.
Aminoalkoholická sloučenina 7 v schématu 2 ukazuje speciální případ příkladu sloučeniny 1, kde R~ je vodík. Tato série reakcí s použitím například sloučeniny 7 umožňuje
IZU sulfonamidaci způsoby diskutovanými shora, kde odborník může vyprodukovat příklady sloučeniny 4, kde je vodík. Tento meziprodukt nebo produkt se pak může alkylovat nebo jinak substituovat, což dá sloučeninu 4, kde je jiný než vodík. Alkylační činidla zahrnují sloučeniny, které obsahují skupiny jež lze vytěsnit nukleotilem jako sůl sulfamové kyseliny.
Sloučenina 4 s = vodík je sulfamová kyselina a jako taková může reagovat s baží za vzniku aniontu. Tento anion může reagovat SN2 způsobem s meziproduktem nebo reagentem obsahujícím skupinu, kterou lze nahradit takovými výměnnými skupinami, zahrnujícími takové nevyčerpávající příklady jako epoxid, chlorid, bromid, jodid, tosylát, mesylát, triflát a podobně. Příklady takových reagentů nebo meziproduktů zahrnují benzyl bromid, methyl jodid, n-butyl chlorid, isoamyl tosylát, N-chlorethylmorfolin, N-bromethylpiperidin a podobně.
Anion také může reagovat (být acylován) s karbonylovou sloučeninou adičně-eliminační sekvencí, což dá N-karbonylovou sloučeninu. Takové acylované sloučeniny by se mohly redukovat na žádané meziprodukty nebo sloužit jako chránící skupiny, či oboje. Anion se může tvořit s bázemi vypočítanými a diskutovanými shora, pokud se přizpůsobí účinky sulfamidové struktury na pKa. Uhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid draselný nebo DMAP představují báze dostatečně silné, aby se mohly použít k deprotonaci sulfamidu, jako je sloučenina 4. V některých případech je žádoucí použití silné báze jako organokovové báze pod argonem v aprotickém rozpouštědle, o o
Reakce se normálně provádí v inertní atmosféře při teplotách od asi 0 C do asi 100 C s použitím bud’ protického nebo dipolárně aprotického rozpouštědla nebo se směsmi rozpouštědel. Směsi rozpouštědel mohou zahrnovat reagenty jako aminové báze, které také mohou sloužit jako část směsi rozpouštědel. Alkylační nebo acylační reakce zahrnující tvorbu solí jsou příklady typu reakce, kde skupina, která se jí neúčastní, jako hydroxylová skupina sloučeniny 4, se může chránit, pokud si to zkušený chemik přeje.
Druhým způsobem, který lze použít pro umístění skupiny na sulfonamid s alespoň jedním vodíkem je redukční aminace. Reakce sloučeniny 4 obsahující aktivní vodík na dusíku sulfonamidu s aldehydem nebo ketonem a redukčním činidlem, jako LÍAIH4. NaCNBI^, L1BH4, AIH4 nebo vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru s kontrolovanou aktivitou může dát sloučeniny s R^ skupinou, Meziproduktem v tomto redukčním procesu může být sulfinimin, sulfiniminový derivát nebo jeho tautomer. Redukční činidlo může být přítomné od počátku reakce nebo se meziprodukt může následně redukovat, například mezisloučenina sulfamid karbonát může být isolovatelná nebo se může dále přímo redukovat. Sulfonamidová sůl také může přispět ke karbonylové skupině (acylace) esteru, amidu, anhydridu, halogenovodíkové kyseliny, smíšeného anhydridu nebo podobných sloučenin, a pak se redukovat.
121 ···· · ·· ···· 44 ·· ·»· · » · · * · · • · · · · · · · · · • · « 4 4 · 4 44444« · 4 · 4 4 4« • 4 444 44 444 »4 44
Krok 4 v schématu 2 vyžaduje krok konverze hydroxylu, jak se diskutovalo s ohledem na krok 1 v schématu 1. Také zde může být žádoucí ochrana nereaktivní skupiny. Jak se hydroxyl konvertuje například na halogen nebo sulfátový ester, sulfamid se může alkylovat nebo reduktivně alkylovat, aby se zavedla skupina (krok 5), pokud je to žádoucí. To dá sloučeninu 3, která může reagovat s nukleofilem obsahujícím -SH, což dá sloučeniny 5 nebo 8. Všimněte si, že stejné sloučeniny lze také připravit způsoby schématu 1.
Schéma 2 také ukazuje konverzí sloučeniny 4 na sloučeninu 5, sloučeniny 4 na sloučeninu 9 a sloučeniny 9 na sloučeninu 3. Tato konverze se diskutovala shora v schématu 1. Příprava sloučeniny 9 ukazuje přípravu sulfonamidové sloučeniny, kde R- je vodík a M je opouštějící skupina (aktivovaný meziprodukt).
Konverze hydroxylu se dobře diskutovala shora pod krokem 1 v schématu 1. V tomto případě může být užitečná ochrana skupin, které se nemají účastnit reakce. Dává se přednost použití reagentů, které převádějí hydroxylové skupiny na halidový typ opouštějících skupin. Příklady takových aktivačních reagentů zahrnují bromovodík, chlorovodík, jodovodík, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu jodovodíkovou. Činidla, která převádějí vazbu dusík-vodík sulfonamidu na vazbu dusík-halogen, jako chlornan sodný, mohou sloužit jako způsob ochrany sulfonamidu před další substitucí na dusíku. Halogen lze odstranit, pokud je to žádáno, redukcí.
Jakmile se vytvoří sloučenina 9, lze ji alkylovat nebo acylovat jak se diskutovalo pro krok 2 v tomto schématu. To dá sloučeninu 3. Sloučenina 3 se může převést na sloučeninu tohoto vynálezu vzorce II (sloučenina 5) nukleofilní nebo elektrofilní substitucí jak ukazuje krok 6. Tyto způsoby a reakce se diskutovaly shora.
Alternativní strategie syntetického procesu vychází z alkoholového nebo chráněného alkoholového meziproduktu substituovaného M opouštějící skupinou, jak ukazuje schéma 3.
Konverze sloučeniny 10 na sloučeninu 7 nebo sloučeninu 11 nebo na chráněný derivát aminací o
vazby uhlík-M amoniakem nebo I aminem nebo derivátem.
Aminace může být nukleofilním substitučním procesem, kde nukleofilem je amin, aminový anion nebo jiný aminový derivát. Pokud je žádaným reagentem amin, sloučenina 10 může reagovat přímo s aminem při teplotě od asi -60 °C do teploty refluxu v protických, aprotických, nebo dipolámě aprotických rozpouštědlech v inertní atmosféře nebo vzduchu.
1^• 9 · β * * ···· 9 9 9 9 • 9 · 9 · · · * · · · · · · · · »· · · ♦ *·v ·»· • 99 99
9999« 99 99
Protická rozpouštědla mohou zahrnovat vodu, kde reagentem je obvykle hydroxid aminu, jako hydroxid amonný, benzylamin hydroxid a podobně. Hydroxidy aminu se diskutovaly shora. Rozpouštědla, která mohou reagovat s aminy, jako ethylacetát nebo aceton, by se neměla užívat. Pro plynné aminy, jako amoniak, methylamin, ethylamin a podobně, lze použít tlakové nebo nízkoteplotní zařízení. Například reakce s amoniakem nebo v něm může probíhat v kapalném amoniaku při teplotě asi -33 C. SNA reakce se také může provádět se solí amin-kov, jako je amid sodný, amid vápenatý, methylamid draselný a podobně. Po syntéze sloučeniny alkoholamin 7 nebo 11 nebo jejího chráněného derivátu se může přidat N-substituent R- redukční aminací nebo alkylací jak se diskutovalo shora. Sloučenina 7 představuje sloučeniny, kde r2 je vodík, zatím co sloučenina 11 představuje sloučeniny, kde R^ je kterákoliv jiná skupina popsaná dříve v tomto popisu.
Krok 3 v této sekvenci ukazuje konverzi nechráněné alkoholické skupiny na sirnou sloučeninu 12, která se může konvertovat na 5, což je sulfonamid tohoto vynálezu podle vzorce
II. Krok 5 ukazuje konverzi M-substituovaného karbinolu 10 na sirnou sloučeninu 13 přes dříve diskutovaný aktivovaný azo proces jako v kroku 3. Sloučenina 13 pak může reagovat v kroku 6 jako v kroku 1, aby se konvertovala vazba uhlík-M ve sloučenině 13 na vazbu uhlík-dusík, což dá sloučeniny 12 nebo 14, kde je vodík (sloučenina 14) nebo není vodík (sloučenina 12). Když tímto produktem je sloučenina 14 a je vodík, tak se může konvertovat na sloučeninu 12 alkylací nebo redukční alkylací způsobem kroku 7 s použitím způsobů kroku 2.
Schéma 4 ukazuje alternativní syntetickou cestu ke sloučeninám tohoto vynálezu, jako jsou sloučeniny 5, 15 nebo 16. Amin R^NH? reaguje s reagentem tvořícím sulfonamid, jako je sulfonylchlorid za sulfonamídačních podmínek, což dá sutfonamid. Sulfonamid může mít dva atomy vodíku na dusíku sulfonamidové skupiny nebo může mít jednu valenci vazby uhlík-dusík obsazenou R~ skupinou. V tomto případě se sulfonamid může alkylovat (krok 3) způsoby, které se diskutovaly shora s použitím sloučeniny 13 jako elektrofilu. Sloučenina 13 se připravila v schématu 3.
Produktem této alkylace je sloučenina 5, což je sirná sloučenina tohoto vynálezu vzorce II. Hydrolýza sloučeniny 5 může dát sloučeninu 16, což je sloučenina vzorce I, která se diskutovala shora.
Krok 3 ukazuje stejný proces jako krok 1, pouze amin nahrazuje amoniak, což dá nesubstituovaný sulfonamid. Tento nesubstituovaný sulfonamid se může alkylovat, například sloučenina 13 nebo sloučenina 10, což dá sulfonamidovou sloučeninu 14 nebo 4. Alkylace sloučeniny 14 způsoby ukázanými shora dá sloučeninu 5. Hydrolýza sloučeniny 14 (krok 5) může dát sloučeninu 15, což je sloučenina vzorce I tohoto vynálezu.
«9 9·9« 99 99 • 9 · « · 9 * • · · · · * «9 · «· 9 ·« «·· 9»· • 9 · · • ·· · · 9 9« ··
Rozšířený příklad kroku 3 nebo kroku 2 dává způsob příkladu 44. V tomto případě aminem může být R^Nl·^, kde R2 je methyl, s následující sulfonamidační alkylací s 2jodbenzylchloridem, což dá dialkylovaný sulfonamid, který se pak konvertuje na thiolovou sloučeninu tohoto vynálezu vzorce IV. Obrácené procesy lze provádět, když produkt reakce s jodbenzylchloridem nebo jodbenzylaminem je prvním sulfonamidem, který se pak alkyluje methyljodidem. Konverze tohoto meziproduktu na produkt obsahující síru používá kobaltový komplex s thiomočovmou s následující redukcí kyanborohydridem sodným. Tento proces je užitečnou alternativou pro syntézu aromatických sloučenin obsahujících síru.
Pro další osvětlení obecných principů syntézy sloučenin tohoto vynálezu schéma 5 ukazuje přípravu produktu příkladu 41C. Karbinol amin a reagoval se sulfonylchloridem b za sulfonamidačních podmínek, což dalo sulfonamid c. Reakce se prováděla pod dusíkem v THF a ve vodě a jako korozpouštědlech s triethylaminem jako bází působící jako neutralizační činidlo kyseliny chlorovodíkové v produktu. Reakční teplota byla asi 0 C v ledové lázni. Sulfonamid c, . 2 kde R je h, se alkyloval methyljodidem, což dalo produkt d, kde R je methyl. Rozpouštědlem pro tuto reakci byl DMF s baží uhličitanem draselným rozpuštěnou/ suspendovanou v něm v atmosféře dusíku. Reakční směs obsahující methyl jodid se udržovala při pokojové teplotě.
Nukleofilní vytěsnění fluoridu aniontem (ArS-)' ze substituované arylové skupiny na sulfonamid bylo příštím krokem prováděným k získání sloučeniny e. Zde sloučenina d se rozpustila v DMF rozpouštědle následně s uhličitanem česným a thiofenolem. Reakční směs se míchala asi 15 hodin asi při 70 θθ pod dusíkem, což dalo ArS-substituovaný aromatický Nmethylsulfonamidovou sloučeninu e.
Tento alkohol se pak konvertoval aktivovaným azo spojovacím procesem na sirnou sloučeninu f, což je sloučenina užitečná podle tohoto vynálezu. Tato reakce se prováděla pod dusíkem v THF při 0°C. Reagenty trifenylfosfin a diethyl diazodikarboxylát se rozpustily v THF a přidala se thiooctová kyselina. Reakce se nechala probíhat asi 1 hodinu, což dalo sloučeninu f. což je produkt příkladu 41B. Hydrolýza sloučeniny f methoxidem sodným v methanolu při pokojové teplotě asi 0,5 hodiny dala sloučeninu g, která je také produktem příkladu 41C. Tento produkt tohoto vynálezu je silným inhibitorem MMP-13 s hodnotou IC5Q = 2 nmol.
Opticky aktivní isomery sloučenin a také smíšené a opticky neaktivní isomery sloučenin jsou jmenovitě určeny, aby byly zahrnuty do této diskuse. Příklady isomerů jsou RS isomery, .» « « « 0 44 94 • 0 0 9 · · « 9990 99 *
9* · *9 ♦·♦ ♦·· • B0 949 4» •· «90 99 040 00 44 enantiomery, diastereomery, racemáty, cis isomery, trans isomery, E isomery, Z isomery, synisomery, anti-isomery, tautomery a podobně. Jako isomery jsou také zahrnuty arylové heterocykíické nebo heteroarylové tautomery, isomery s heteroatomy a orto, meta nebo para substituční isomery.
Shora popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků nebo mohou být pro daný případ nejisté. Mimo to některé preparace mohou být žádoucnější než jejich alternativy v důsledku ceny a jiných ekonomických úvah. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek zde popsaných, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinými konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin tohoto vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.
««4 • 4 · ·
4 · «
44 4 4 ·
4 *» » * 4 db' I
R’ R’ • ·4 · 44 ♦ • 4 * * τ « 4
Schéma 1 krok 1 konverze hydroxylu
krok 4 sulfonamidace krok 2 sulfonamidace <
R6 Rs krok 5 aktivovaný coupling na azo sloučeninu T \ \Z > '-R3c2 R’(C«W)S^^ ^N'R Rl! Rí SOjR’ 5 f
SOjR’
ns RS R* SOjR’ S
fOr4 x\z I ν' rX
RJ
SGjR1
Schéma 2 • * · © © · · • · · · © « «* * • © ·© ··©··· • · « © · ·· · · '# « » * * fe «β Rs H krok 1 sulfonamidace fe R^4 «’ Rs í,
SťXR (Rz = H) krok 4 krok 2 alkylace
R® RÍ
N
SGjR’ premena hydroxylu
R6 R5
SOjR1 krok 5 alkylace
krok 4 aktivovaný coupling na azosloučeninu krok 6 >
nukleofiiní substituce
Ír® X
R9fC-W) JR: r6 r5 SC^ft1 ftft · · ·
* ft · »♦
Schéma 3 • ftftftft • · ft * • * ft ft ftft* · ft* • · · ftft · ftftft ftftft • · • · ftft
krok 1 1 ’>· aminace
krok 5 aktivovaný coupling na azosloučeninu nebo 11 krok 2 (R2 = H) alkylace/ redukční aminace
R’(OW)
krok 6 aminace
K· Rs í, krok 7 iR2 = H)
-► alkylace/ redukční aminace krok 3 aktivovaný coupling na azosloučeninu
R5(C=W) r^r4 r6 Rs H
R2 nebo 14 (R2 = H) krok 4 sulfonaminace
R’(C=W)
• · · « · · mSOjCI + R2NH2 krok 3 (R3-H) }
R’SOjNH2 +
krok 3 alkylace
.
• 4 « 4 » · 4 » · V a * 9*9
Schéma 4
4* » « 9 9 • 9 9 9 a « · >
• 9 9 9 9 9 ·
V · · · krok 1
-► R1seyj(H)R3 +
krok 4 alkylace
krok 3 alkylace f
R^C=W)
R® rs
NT
SOjR1 krok 5 kroků
9 ·<«
Schéma 5
0 9 • 0 · 0 *
9 ·
CsCO 3
DMF
CeH5SH
HO
i.
f
NaOCHj
H3COH
příklad 41B příklad 41C .W
Příklady provedení vynálezu
Bez dalších zpracování věříme, že odborník může s využitím předcházejícího popisu využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.
Příklad 1
Příprava N-( 2 -hy dro xy ethy 1)-4 - methoxy benzensulfo namid u .och3
H
n
K. roztoku 3.5 ml (3,54 g, 58 mmol) ethanolaminu v 20 ml THF a 5 ml vody se přidalo 10,7 ml triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu přidalo během 10 minut 10,53 g (51 mmol) para-methoxybenzensulfonylchloridu. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se 5% KHSO4 a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina se, což dalo 10,3 g žádaného N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 238 (M + Li).
Příklad 2
Příprava N-(2-hydroxyethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu
O O
K roztoku 4.0 ml (66 mmol) ethanolaminu v 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se přidalo 11,3 ml triethylaminu (81 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a pomalu se přidal roztok
15,0 g (54 mmol) para-(n-butoxybenzen)sulfonyl chloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 2
-ινι.
* » . · «· · «··* • * . · · ·· ······ ······ » · « · ··· ·· ··· · · ·· hodinách při pokojové teplotě byla z roztoku odstraněna sraženina , přidal se ethylacetát, promylo se 5% KHSO4, nasyceným hydrogenuhJičitanem sodným a solankou, sušilo se nad síranem sodným, zfiltrovalo se a po odstranění z filtru vzniklo 15,3 g hrubého produktu. Ten byl rekrystalizován z etylacetátu/hexanu, vzniklo 13,4g žádaného N~(2-hydroxyethyl)-4-(nbutoxyjbenzensulfonamidu.
Příklad 3
Příprava N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
och3
K roztoku 15,5 ml (15,0 g, 200 mmol) (R)-(-)-2-amino-l-propanolu v 140 ml THF a 47 ml vody se přidalo 32,9 ml (23,9 g, 236 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu přidalo během 1 hodiny 37,5 g (182 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 44 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4methoxybenzensulfonamidu, m/e = 252 (M + Li).
Příklad 4
Příprava N-(2-hydroxy-1 R-methylethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu
K roztoku 4,83 g (64,3 mmol) (R)-(-)-2-amino-l-propanolu v 22 ml THF a 6 ml vody se přidalo 12 ml (83,6 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu přidal během
0,5 hodiny roztok 14,4 g (57,9 mmol) 4-(n-butoxy)benzensulfonyl chloridu v 20 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala * · « · « • ·
P · « · · r«· · » · ··· ·· · · ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 16,0 g žádaného N-(2hydroxy-1 R-methylethy l)-4-(n-butoxy)benzensuifonamidu, m/e = 288 (Μ + H).
Příklad 5
Příprava N-(2-hydroxy-1 R-methylethy t)-( 3-thio feny lpropy l)sulfonamidu
Část A: K roztoku 10.0 g (133 mmol) 2R-amino-l-propanoiu v 120 ml acetonu a 50 ml vody se přidalo 35,8 ml triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu přidalo během 15 minut 23,5 g (133 mmol) 3-chlorpropansulfonyl chloridu. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se 5% KHSO4 a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina . což dalo 8,5 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-(3chlorpropyl)sulfonamidu, m/e = 222 (M + Li).
Část B: K roztoku 4,13 g (20 mmol) produktu z části A v 25 ml bezvodého acetonitrilu se přidalo 4,4 g (40 mmol) triethylaminu a pak 3,3 g (30 mmol) benzenthiolu. Po 16 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 200 ml dichlormetanu. Promylo se s 2 x 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 50 ml solanky, sušilo se nad síranem sodným, zfiltrovalo sc a zakoncentrovalo se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografovai na 100 g silikagelu s použitím 2:1 ethylacetát/hexan, což dalo 2,1 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-(3thiofenylpropyl)sulfonamidu. m/e = 296 (M + Li).
'^•í ·> . . · · e 4 4 4 4 4 4 * · * · 4 4 · · · “«,* ·*· ·· ·· · ♦ ·
Příklad 6
Příprava N-(2-hydroxy-1 R-methylethyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu
HO
Část A: K roztoku chlazenému ledem 2,5 g (30 mmol) 2R-(-)-2-amíno-l-propanolu v 50 ml acetonu a 25 ml vody a 10 g triethylaminu se pomalu přidalo během 10 minut 7,7g (30 mmol)
4-(n-pentyl)benzensulfonyl chloridu. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se roztok zakoncentroval na rotační odparce a obsah se dělil mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická vrstva se promyla 100 ml 5% hydrogensíranu draselného, pak nasyceným chloridem sodným, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 8,0 g jasného oleje identifikovaného jako N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamid.
Příklad 7
Příprava N-(2-merkaptoethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
HS
O O
Část A: K roztoku 10.04 g (43 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzen -sulfonamidu z příkladu 1 v 85 ml bezvodého DMF se přidalo 17,8 g (128 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 8,2 g (48 mmol) benzyl bromidu. Po 24 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 14,3g surového produktu. Ten se rekrystaloval z terc-butylmethyl ether/hexanu, což dalo 9,0 g žádaného N-(hydroxyethyl)-N-(fenylmethyl)-4methoxybenzensulfonamidu.
1 -v »· · * ’ · • · .·»·» «»·· • , · · · ······ .·«·· · * . , a a a «I ··· »· ··
Část Β: K roztoku 2,0 g (6,2 mmol) produktu z části A a 1,79 g (6,8 mmol) trifenylfosfinu v 31 ml bezvodého THF se při 0 °C přidalo 1,35 g (6,8 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a pak 0,50 ml (6,8 mmol) thiooctové kyseliny. Po 15 hodinách míchám při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%30% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,48 g žádaného produktu, který se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 1,0 g čistého produktu identifikovaného jako žádaný produkt, m/e = 380 (M + H).
Část C: Ksuspenzi 0,57 g (1,5 mmol) produktu zčásti B shora v 4 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,2 ml (5,4 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 30 minutách se roztok ochladil v ledu a přidala se 2% kyselina chlorovodíková. Přidal se ethylacetát a organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 0,5 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 50 g silikagelu s použitím 20%40% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,3 g čistého N-(2-merkaptoethyl)-N-)fenylmethyl)-4metho xy be nzensulfo namidu.
Příklad 8
Příprava N-(2-merkaptoethyl)-N-pentyl-4-methoxybenzensulfonamidu
HS
//V
Část A: K roztoku 2,0 g (8,6 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzen -sulfonamidu z příkladu 1 v 20 ml bezvodého DMF se přidalo 3,58 g (25,9 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,96 g (13 mmol) 1-brompentanu. Po 24 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 2,3 g surového produktu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,12 g žádaného N(hydroxyethyl)-N-pentyl-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 302 (Μ + H).
»··4
Φ β·4 44 4 4 4 ** * *
Část Β: Κ roztoku 2,1 g (7,0 mmol) produktu z části A a 2,03 g (7,7 mmol) trifenylfosfinu v 28 ml bezvodého THF se při 0 °C přidalo 1,2 ml (7,74 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak
0,56 ml (7,7 mmol) thiooctové kyseliny. Po 15 minutách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 10%50% ethyiacetát/hexanu, To dalo 2,06 g žádaného produktu, m/e = 360 (Μ + H).
*4
4
Část C: Kroztoku 2,06 g (6,3 mmol) produktu zčásti B shora v 13 ml bezvodého methanolu se přidalo 5,2 ml (22,6 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 30 minutách se roztok ochladil v ledu a přidala se 2% kyselina chlorovodíková. Přidal se ethylacetát a organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným a solankou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 1,26 g čistého N-(2-merkaptoethyl)-N-pentyl-4-methoxybenzensulfonamidu. m/e= 324 (M +Li)
Příklad 9
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-butyl-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 3,0 g (12 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4methoxybenzensulfonamidu z příkladu 3 v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 5,1 g (37 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,0 ml (2,5 g, 18 mmol) 1-brombutanu. Po 66 hodinách se přidalo dalších 2,5 g (18 mmol) práškového uhličitanu draselného a 1,0 ml (1.3 g, 9 mmol) 1brombutanu a reakční směs se zahřívala na 40 °C. Po 48 hodinách při 40 C se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se. což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 30%-40% ethyiacetát/hexanu. To dalo 2,8 g čistého N-(2-hydroxylR-methylethyl)-N-butyl-4methoxybenzensulfonamidu, m/e = 302 (Μ + H).
* 4 • · · « * 4 · ·♦« ··· • 44··· · * ·« 4«· 4« 4 4 · · ··
Část B; K roztoku 2,8 g (9 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-butyl-4methoxybenzensulfonamidu z Části A a 2,7 g (10 mmol) trifenylfosfmu v 50 ml bezvodého THF se při 0 °C přidalo 1,6 ml (1,8 g, 10 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,7 ml (0,8 g, 10 mM) thiooctové kyseliny. Po 17 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,0 g žádaného produktu, m/e = 366 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,0 g (6 mmol) produktu z Části B v 50 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 g (21 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, pak ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,6 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 5%-15% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,9 g čistého N-(2-merkapto-lR-methylethyl)N-butyl-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 324 (M + Li).
Příklad 10
Příprava N-(2-merkaptopropyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K. roztoku 10,04 g (43 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu /.příkladu l v 85 ml bezvodého DMF se přidalo 17,8 g (128 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 8,2 g (48 mmol) benzyl bromidu. Po 24 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 14,3 g surového produktu. Ten se rekrystaloval z terc-butylmethyl ether/hexanu, což dalo 9,0 g žádaného N-(hydroxyethyl)-N-(fenylmethyl)-4methoxybenzen -sulfonamidu.
Část B: K roztoku 4,0 g (12,4 mmol) N-(hydroxyethyl)-N-(fenylmethyI)-4methoxybenzensulfonamidu z části A v 6 ml bezvodého dichlormethanu a v 6 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se přidalo 17,1 ml triethylaminu, roztok se ochladil v ledové lázni a přidalo se « · • · · ·
7,9 g (50 mmol) komplexu oxidu sírového-pyridinu v 38 ml DMSO během 15 minut. Po 1 hodině se reakční směs vlila do ledu, extrahovala se ethylacetátem, promyla se 5% hydrogensíranem draselným, solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 4,0 g N-(2-propanal)-4-methoxybenzensulfonamidu vhodného pro další reakci.
Část C: K 8,3 ml (25 mmol) 3M methyl magnesium bromidu v diethyletheru se při 0 °C v dusíkové atmosféře přidaly 4 g (12,4 mmol) surového N-(2-propanal)-4methoxybenzensulfonamidu zčásti B v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při pokojové teplotě se reakční směs ochladila ledem a ukončila se přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Extrahovalo se ethylacetátem, promylo se 5% hydrogensíranem draselným, solankou, sušilo se a sraženina se získala se sraženina, což dalo 4,0 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-40% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,25 g žádaného N-(2-hydroxypropyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 336 (Μ + H).
Část D: Kroztoku 2,0 g (5,9 mmol) alkoholu zčásti C a 1,71 g (6,5 mmol) g o
trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 C přidalo 1,28 ml (1,32 g, 6,5 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a pak 0,47 ml (6,5 mmol) thiooctové kyseliny. Po 15 hodinách při pokojové teplotě se z roztoku odstranila sraženina a chromatografoval se na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,43 g žádaného produktu, m/e = 400 (M + Li).
Část E: K roztoku 0,43 g (1,1 mmol) produktu z části D v 5 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,9 ml (3,9 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 15 hodinách při pokojové teplotě se přidalo dalších 0,9 ml methoxidu sodného v methanolu. Po 2 hodinách se roztok ochladil, přidala se IN kyselina chlorovodíková, extrahovalo se ethylacetátem. promylo se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušilo se a sraženina se odstranila, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na 50 g silikagelu s použitím 100% methylenchloridu. To dalo 117 mg žádaného N-(2-merkaptopropyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 358 (M + Li).
·· ···· ř · · » · · * ·
Příklad 11 ····
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-methyl-4-methoxybenzen sulfonamidu
Část A: K roztoku 3,0 g (12,2 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4methoxybenzensulfonamídu z příkladu 3 v 20 ml bezvodého DMF se přidalo 5,06 g (36,7 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,1 ml (17,7 mmol) methyl jodidu. Po 48 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiitrovaia se a získala se sraženina, což dalo 2,83 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 200g silikagelu s použitím 50%-80% ethylacetát/hexanu. To dalo
2,1 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-methoxybenzen sulfonamidu, m/e = 266 (M + Li).
Část Β: Kroztoku 2,09 g (8,06 mmol) produktu zčásti A a 2,32 g (8,86 mmol) g trifenylfosfinu v 32 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1.4 ml (8,86 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,64 ml (8,86 mmol) thíooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím 10%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,77 g žádaného produktu, m/e = 324 (M + Li).
Část D: K. roztoku 1,77 g (5,58 mmol) produktu z části C v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 4,6 ml (20 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila IN kyselinou chlorovodíkovou, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým. zfiitrovaia se a zakoncentrovala se, což dalo 1.2 g čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-methoxy-N-methyl-4methoxybenzensulfonamid, m/e = 282 (M + Li).
ftft * · · · «••ft · · · · a · · ··· ··· • · · · • · ft »· · ·
Příklad 12
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K. roztoku 5,0 g (20 mmoi) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu z příkladu 3 v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 8,5 g (61 mmoi) práškového uhličitanu draselného a pak 3,2 ml (4,5 g, 27 mmoi) benzyl bromidu. Po 16 hodinách se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo
7,1 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 30%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,1 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4methoxybenzensulfonamidu, m/e = 342 (M + Li).
Část Β: K roztoku 4,1 g (12 mmoi) N-(2-hydroxy-lR-methylethyi)-N-(fenyImethyl)-4methoxybenzensulfonamidu zčásti A a 3,6 (14 mmoi) g trifenylfosfinu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 2,1 ml (2,4 g, 14 mmoi) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 1,0 ml (1.0 g, 14 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-40% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,3 g žádaného produktu, m/e = 400 (M + Li).
Část C: K roztoku 4,3 g (11 mmoi) produktu z části B v 100 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,9 g (40 mmoi) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, pak ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se. což dalo 3,5 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím l5%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,9 g čistého N-(2-merkapto-lR'methylethyl)N-(fenylmethy!)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 358 (M + Li).
,ϊίϊ
Příklad 13
4444 ί 4 4 » · 4 · 4
4 · 4
Příprava N-(2-merkapto-l S-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzen sulfonamidu
Část A: K roztoku 15,5 ml (15,0 g, 200 mmol) (S)-(+)-2-amino-l-propanolu v 70 ml THF a 18 ml vody se přidalo 36 ml (259 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu přidalo během 15 minut 37,1 g (179 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu v 30 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakčni směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 43,3 g žádaného N-(2hydroxy-lS-methylethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 246 (Μ + H).
Část Β: K. roztoku 5,0 g (20 mmol) N-(2-hydroxy-lS-methylethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu zčásti A v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 8,5 g (61 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 3,2 ml (4,5 g, 27 mmol) benzyl bromidu. Po 64 hodinách se reakčni směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a se promyla třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 7,0 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,2 g čistého N-(2-hydroxy-lS-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4methoxybenzensulfonamidu, m/e = 342 (M + Li).
Část C: K roztoku 4,2 g (12,5 mmol) N-(2-hydroxy-lS-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4methoxybenzensulfonamidu zčásti B a 3,6 g (14 mmol) g trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 θ(? přidalo 2,2 ml (13,8 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 1,0 ml (13,8 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakčni směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-40% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,9 g žádaného produktu, m/e = 394 (Μ + H).
Část D: K roztoku 3,8 g (9,7 mmol) produktu z části C v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 7,9 ml (34,8 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCI, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 2,78 g čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-1 S-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamíd, m/e = 352 (Μ + H).
Příklad 14
PřípravaN-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-methylpropyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 3,0 g (12,2 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4methoxybenzensulfonamidu z příkladu 3 v 20 ml bezvodého DMF se přidalo 5.06 g (36,7 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,0 ml (18,3 mmol) isobutyl bromidu. Po 72 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda. vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 3,35 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 30%-70% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,1 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)N-(2-methylpropyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 308 (M + Li).
Část Β: K.roztoku 1.3 g (4,3 mmol) produktu zčásti A a 1,24 g (4,7 mmol) g trifenylfosfinu v 17 ml bezvodého tetrahydrofiiranu se při ΟθΟ přidalo 0,75 ml (4,7 mmol) dicthylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,34 ml (4,7 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 10%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,73 g žádaného produktu, m/e = 366 (M + Li).
Část C: K roztoku 0,73 g (2,0 mmol) produktu z části B v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,7 ml (7,3 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0.5 hodině se reakce ukončila IN kyselinou chlorovodíkovou, pak ethylacetátem a vodou, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, ···*'t *·· » *·· sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 10,6 g surového produktu. Ten se chromatografoval na 100 g silikagelu. To dalo 182 mg Čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-(2-methylpropyl)-4-methoxybenzensulfonamid, m/e = 324 (M + Li).
Příklad 15
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfcnamidu
Část A: K roztoku 2,69 g (9,36 mmol) N-(2-hydroxy-l R-methy lethy l)-4-(nbutoxyjbenzensulfonamidu z příkladu 4 a 2,7 (10,3 mmol) g trifenylfosfinu v 37 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1,6 ml (10,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0.75 ml (10,3 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 10%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,59 g nečistého materiálu, který se přenesl do dalšího kroku.
Část Β: K roztoku 1.59 g (4,6 mmol) produktu z části A v 18 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,8 ml (16,6 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila IN kyselinou chlorovodíkovou, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,4 g surového produktu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím l%-20% methanol/ methylenchloridu. To dalo 230 mg čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-lRmethylethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamid, m/e = 304 (Μ + H).
Příklad 16
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methy Iethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 2,58 g (10,5 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4methoxybenzensulfonamidu z příkladu 3 a 3,03 g (11,6 mmol) trifenylfosfinu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1,8 ml (11,6 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,83 ml (11,6 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,5 g čistého materiálu, m/e = 304 (Μ + H).
Část Β: K. roztoku 1,5 g (4,9 mmol) produktu z části A v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 4,0 ml (17,8 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCl, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem horečnatým, zfíltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,23 g čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-methoxybenzensulfonamid. m/e = 262 (Μ + H).
Příklad 17
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu
Část A; K roztoku 3,52 g (12,3 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(nbutoxy)benzensulfonamidu z příkladu 4 v 25 ml bezvodého DMF se přidalo 5,07 g (36,8 mmol) * 9 • 9 9 fit 999 >9« 9 · 9 * • 9 99999 9
9 9 9 9 9 9
999 99· » · ν· ·94 «9 999 ·« ·· práškového uhličitanu draselného a pak 1,9 ml (2,7 g, 15,9 mmol) benzyl bromidu. Po 63 hodinách se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a se promyla třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,64 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)N-(fenylmethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 384 (M + Li).
Část Β: Kroztoku 3,6 g (9,5 mmol) produktu zčásti A a 2,74 g (10,5 mmol) g trifenylfosfinu v 40 ml bezvodého tetrahydroftiranu se při ΟθΟ přidalo 1,7 ml (10,5 mmol) diethylazodikarboxýlátu a po 5 minutách 0,75 ml (10,5 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím 10%-15% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,99 g žádaného produktu, m/e = 442 (M + Li).
Část C: K roztoku 0,99 g (2,3 mmol) produktu z části B v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,9 ml (8,2 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0.5 hodině se reakce ukončila IN kyselinou chlorovodíkovou, pak se přidal ethylacetáta voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,75 g čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(fenylmethyl)’4-(nbutoxy)benzensulfonamid, m/e = 400 (M + Li).
Přiklad 18
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N~(fenylmethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamid disulfidu
Část A: K roztoku 0,42 g (1,32 mmol) N-(2-merkapto-l R-methyleíhyl)-N-(fenylmethyl)4-(n-butoxy)benzensulfonamidu v 25 ml methanolu se přidalo při ΟθΟ 174 mg (0,69 mmol) krystalů jodu. Po 30 minutách míchání se přidal vodný thiosíran sodný, aby se odstranil nezreagovaný jod a přidal se ethylacetát. Organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným ‘ * ·«»
I • * · · · · • « • * t.t * ** *·· · · · roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a sraženina se odstranila , což dalo 0,40 g surového produktu. Ten se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 154 mg čistého N-(2-merkapto-lRmethylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamid disulfidu, m/e = 633 (Μ + H).
Příklad 19
Příprava l,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu
O >
o
Do 22 litrové baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vyhřívacím pláštěm a přikapávací nálevkou s vyrovnáváním tlaku se přidal komplex oxidu sírového- DMF (2778 g, 18,1 mol). Pak se přidaly 4 litry dichlorethanu a začalo se smícháním. Pak se přidal 1,2-benzodioxol (1905 g, 15,6 mol) přikapávací nálevkou během 5 minutového období. Pak se teplota zvýšila na 75 °C a udržovala se 22 hodin (NMR po 9 hodinách ukázala, že reakce skončila). Reakční směs ochladila na 26 °C a přidával se oxalyl chlorid (2290 g, 18.1 mol) takovou rychlosti, aby se teplota udržovala pod 40 °C (1,5 hodiny). Směs se zahřívala na 67 °C 5 hodin a pak se ochladila ledovou lázní na 16 °C. Reakce se ukončila vodou (5 1) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 20 °C. Po ukončení přidávání vody se směs 10 minut míchala. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla dvakrát vodou (5 1). Organická vrstva se sušila síranem hořečnatým (500 g) a zfiltrovala se, aby se odstranilo sušicí činidlo. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 C. Vzniklá teplá kapalina se nechala ochladit, kdy se počala tvořit pevná látka. Po 1 hodině se pevná látka promyla hexanem (400 ml), zfiltrovala se a sušila se, což dalo sulfonyl chlorid (2823 g). Hexan po promytí v předchozím kroku se zakoncentroval a vznikající pevná látka se promyla 400 ml hexanu, to dalo vzniknout dalšímu sulfonyl chloridu (464g), Celkový výtěžek byl 3287 g (95,5 % vzhledem k 1,3-benzodioxolu).
· · ♦
Příklad 20
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-5-(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonamidu
Část A: K roztoku 5,4 g (72 mmol) (R)-2-amino-l-propanolu v 25 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se přidalo 13 ml (93 mmol) triethylaminu. Roztok se ochladil v ledové lázni a se během 20 minut se přidal roztok 13,3 g (60 mmol) l,3-benzodioxol-5-sulfonyl chloridu v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 21 hodin, odstranila se sraženina přidal se ethylacetát, promyla se 5% hydro gensíranem draselným a solankou, sušilo se síranem sodným, zfiltrovalo se a získala se sraženina, což dalo 12 g surového materiálu. Ten se třel s teplým methylenchloridem, přidal se hexan a vzniklá pevná látka se sebrala, promyla se hexanem a sušila se na vzduchu, což dalo 7,7 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-5-(l,3benzodioxol-5-yl)suIfonamidu, m/e - 266 (M + Li).
Část Β: K roztoku 2,6 g (10 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-5-(l,3-benzodioxol-5yl)sulfonamidu zčásti A v 15 ml bezvodého DMF se přidalo 4,15 g (30 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,25 ml (20 mmol) methyl jodidu. Po 17 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily, a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 2.8 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 50%-80% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,0 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-5-(l,3benzodioxol-5-yl)sulfonamidu. m/e = 280 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,0 g (7,3 mmol) produktu z části B a 2,11 g(8,05 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1,3 ml (8,05 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0.58 ml (8,05 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1.86 g žádaného produktu, m/e = 332 (Μ + H).
Část D: K roztoku 1,86 g (5,6 mmol) produktu z části C v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 4,6 ml (20 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem 1M HCI, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad 1 ·'··· » · · · · * c · ·«· «4 ·*· ' · síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,53 g čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-5-(l,3-benzodioxol-5yl)sulfonamid, m/e = 290 (Μ + H).
Příklad 21
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(fenylmethyI)-5-(l,3-benzodioxoI-5-yl)suIfonamidu
Část A: K roztoku 5.4 g (72 mmol) (R)-2-amino-l-propanolu v 25 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se přidalo 13 ml (93 mmol) triethylaminu. Roztok se ochladil v ledové lázni a se během 20 minut se přidal roztok 13,3 g (60 mmol) l,3-benzodioxol-5-sulfonyl chloridu v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 21 hodin, byla odstraněna sraženina, přidal se ethylacetát, promyla se 5% hydrogensíranem draselným a solankou, sušilo se síranem sodným, zfiltrovalo se a získala se sraženina se, což dalo 12 g surového materiálu. Ten se třel s teplým methylenchloridem, přidal se hexan a vzniklá pevná látka se sebrala, promyla se hexanem a sušila se na vzduchu, což dalo 7,7 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-5-(l,3benzodioxol-5-yl)sulfonamidu, m/e = 266 (M + Li).
Část B: K roztoku 2,5 g (9,6 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-5-(l,3-benzodioxol-5yl)sulfonamidu z části A v 20 ml bezvodého DMF se přidalo 3,99 g (29 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,5 ml (12,5 mmol) benzyl bromidu. Po 17 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily, a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 3,15 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-75% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,0 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-(fenylmethyl)-5(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonamidu, m/e = 356 (M + Li).
Část C: K roztoku 0,96 g (2,7 mmol) produktu z části B a 0,79 g(3,0 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pří 0 °C přidalo 0,47 ml (3,0 mmol)
4 4 4
4* »44·
444 444 • 4 4 44 * M* díethylazodikarboxyiátu a po 5 minutách 0,22 ml‘f3.0mmol)’ťbióóctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,76 g žádaného produktu, m/e = 414 (M + Li).
Část D: K roztoku 0,76 g (1,86 mmol) produktu z části C v 8 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,5 ml (6,7 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCl, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 465 mg čistého produktu identifikovaného jako N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(fenylmethy 1)-5-( 1,3-benzodioxo 1-5yl) sulfo namid, m/e = 372 (M + Li).
Příklad 22
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-methyl-4-(n-butoxybenzen)sulfonamidu
Část A: K roztoku 3,24 g (11 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(nbutoxy)benzensulfonamidu z příkladu 4 v 22 ml bezvodého DMF se přidalo 4,98 g (36 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,5 ml (24 mmol) methyl jodidu. Po 21 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily, a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 3,28 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-80% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,7 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)N-methyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 308 (M + Li).
Část Β: K.roztoku 2.7 g (8,96 mmol) produktu zčásti A a 2,58 g(9,85 mmol) trifenylfosfinu v 36 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1,6 ml (9,85 mmol) díethylazodikarboxyiátu a po 5 minutách 0,71 ml (9,85 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,55 g žádaného produktu, m/e = 366 (M + Li).
• a © » • · · v ··»··©«©· a·*'Část C: K roztoku 1,55 g (4,3 mmol) produktu z části B v 18 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,6 ml (15,5 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN kyseliny chlorovodíkové, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vTstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,3 g surového produktu. Ten se chromatografoval na lOOg silikageíu s použitím 1% methanol/methylenchloridu. To dalo 460 mg čistého produktu identifikovaného jako N-(2merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamid, m/e = 324 (M + Li),
Příklad 23
Příprava N-( 1 R-merkaptomethyl)propyl-N-methyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 3.91 g (44 mmol) R-2-amino-l-butanolu v 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se přidalo 9,5 ml (68 mmol) triethy laminu. Roztok se ochladil v ledové lázni a se během 10 minut se přidal roztok 9,85 g (40 mmol) 4-(n-butoxy)- benzensulfonyl chloridu v 10 mí tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin, odstamila se sraženina, přidal se ethylacetát, promyla se 5% hydrogensíranem draselným a solankou, sušilo se síranem sodným, zfiltrovalo se a získala se sraženina, což dalo 12,1 g surového materiálu. Ten se identifikoval jako N-(lR-hydroxymethyl)propyl)-4-(n-butoxy)benzensuIfonamid, m/e = 308 (M + Li).
Část Β: K roztoku 3,0 g (9,85 mmol) N-(lR-hydroxymethyl)propyl)-4-(nbutoxy)benzensulfonamidu zčásti A v 12 ml bezvodého DMF se přidalo 4,1 g (30 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,2 ml (20 mmol) methyl jodidu. Po 21 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily, a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 2,9 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 150 g silikageíu s použitím 20%-80% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,0 g čistého N-(lR-hydroxymethyl)propyl-Nmethyl-4-(n-butoxy) benzensulfonamidu, m/e = 322 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,4 g (7,6 mmol) produktů z části B*ď 2,79 g(8,37 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1,3 ml (8,37 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,60 ml (8,37 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím
20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,12 g čistého materiálu, m/e = 374 (Μ + H).
>9 ·
Část D: K roztoku 2,12 g (5,7 mmol) produktu z části C v 23 ml bezvodého methanolu se přidalo 4,7 ml (20,4 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCI, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,32 g čistého produktu identifikovaného jako N-( lR-merkaptomethylpropyl)'N-methyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamid, m/e = 332 (Μ + H).
Příklad 24
Příprava N-(2-hydroxy-l R-methylethyl)-N-(propyn-3-yl)-4-(n-butoxybenzen) sulfonamidu
Část A: K roztoku 2,0 g (7 mmol) N-(2-hydroxy-l R-methylethyl)-4-(nbutoxyjbenzensulfonamidu z příkladu 4 v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 2,9 g (21 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,6 ml roztoku 80 % hmotnostních propargyl bromidu v toluenu (15 mmol). Po 24 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily, a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 2,31 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,1 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-(propyn-3-yl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 326 (Μ + H).
i J 1 • •09 « »0 · < · * • 4 0 «Φ# *09· · «»000 · 0 ·
0 *0 « · 0 ···*»
Příklad25 '··’ ·*· *··’··' ··* ··
Příprava N-(merkapto-1 R-methylethyl)-N-(propyn-3-y l)-4-(n-butoxybenzen)sulfonamid disulfidu
Část A: K roztoku 4.1 lg (12,6 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-(propyn-3-yl)-4(n-butoxybenzen)sulfonamidu a 3,64 g(13,9 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při oOc přidalo 2,2 ml (13,9 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 1,0 ml (13,9 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,68 g čistého materiálu, m/e = 390 (M + Li).
Část Β: K roztoku 1,1 g (2,9 mmol) produktu z části A v 7 ml bezvodého methanolu se přidalo 7,4 ml 30% vodného amoniaku. Po 1 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCI, pak se přidaly diethyl ether a voda. organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,90 g surového produktu, Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-15% ethylacetát/hexanu. To dalo 200 mg Čistého produktu identifikovaného jako N-(-merkapto-lR-methylethyl)-N-(propyn-3-yl)-4-(n-butoxybenzen)sulfonamid disulfid, m/e = 687 (M + Li).
Příklad 26
Příprava 1 -((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-3-merkaptopyrrolidinu
HS
O O
V/
OCH3 ·· ····
Část A: K roztoku 4,5 g (52 mmol) racemickěho‘3:pyrrólidmu v 2Ů*ml tetrahydro furanu a 5 ml vody se přidalo 10 ml triethylaminu. Roztok se ochladil na 0 °C a pomalu se přidalo 9,0 g (46 mmol) 4-(methoxybenzen)sulfonyl chloridu. Po 18 hodinách při pokojové teplotě se z roztoku odstranila sraženina, přidal se ethylacetát, promylo se 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušilo se nad síranem sodným, zfiitrovalo se a získala se sraženina, což dalo surový materiál. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu. To dalo 7,0 g čistého l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-3-hydroxypynolidinu, m/e = 258 (Μ + H).
Část Β: Kroztoku 2,0 g (7,77 mmol) produktu zčásti B a 2,24 g(8,54 mmol) trifenylfosfinu v 35 ml bezvodého tetrahydro furanu se při 0θ(? přidalo 1,35 ml (8,54 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,62 ml (8,54 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,05 g Čistého materiálu, m/e = 316 (Μ + H).
Část C: K roztoku 1,05 g (3,3 mmol) produktu z části C v 6 ml bezvodého methanolu se přidalo 8,6 ml 30% vodného amoniaku. Po 1 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCl, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,74 g surového produktu, Ten se rekrystaloval z diethyl ether/hexanu. To dalo 220 mg čistého produktu identifikovaného jako 1-((4methoxyfenyl)sulfonyl)-3-merkaptopyrrolidin, m/e = 274 (Μ + H).
Příklad Yl
Příprava 1 -((4-methoxyfényl)sulfonyl)-3-hydroxypiperidinu
OCH3
Část A: K roztoku 3,44 g (25 mmol) racemického 3-hydroxypiperidin hydrochloridu v 10 ml tetrahydro furanu a 5 ml vody se přidalo 14 ml (100 mmol) triethylaminu. Roztok se ochladil na 0 °C a pomalu se přidalo 4,64 g (22 mmol) 4-(methoxybenzen)sulfonyl chloridu. Po 21 hodinách při pokojové teplotě se z roztoku odstranila sraženina, přidal se ethylacetát, promylo se
5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušilo se nad síranem sodným, zfiltrovalo se a získala se sraženina, coz’dálo* surový materiál. Ten se třel s hexanem. To dalo 5,39 g čistého L((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-3-hydroxypiperidinu, m/e = 272 (M + H).
• * ·«·* ·· ·· • 9 « · · · · • ···· · · · * « 9 « «···· « « 9 9 ♦ » « · ·
Příklad 28
Příprava l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)pyrrolidin-2-methanthiolu
Část A: K roztoku 10,27 g (89 mmol) D,L-prolinu v 100 ml vody a 60 ml acetonu se přidalo 40 ml (287 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu přidalo 17,6 g (85 mmol) 4-(methoxybenzen)sulfonyl chloridu. Po 13 hodinách míchání při pokojové teplotě se aceton odstranil, vodná vrstva se extrahovala dvakrát toluenem, pak se okyselila 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a extrahovalo se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla 5% hydrogensíranem draselným a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina což dalo 23,5 g racemického l-((4-methoxyfenyI)sulfonyl)-2-karboxypyrrolidinu, m/e = 292 (M + Li),
Část Β: Kroztoku 4,00 g (14 mmol) l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2-karboxypyrrolidinu z části A v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo při 0 θΰ v atmosféře dusíku pomalu během 15 minut 20 ml (20 mmol) 1M roztoku lithium aluminium hydridu v diethyl etheru. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se roztok ochladila v ledové lázni a reakce se ukončila postupně pomalým přidáním 0,8 ml vody. 0,8 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, 2,4 ml vody. Vzniklá suspenze se zfiltrovala celitem a, celit se promyl ethylacetátem. Ze spojených organických filtrátů se získala sraženina. Ten se rozpustil v ethylacetátu, který se promyl 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným a solankou, sušil se síranem sodným, zfiltroval se a získala se sraženina, což dalo 3,66 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím 40%-75% ethyiacetát/hexanu. To dalo čistý 1((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin, m/e = 278 (M + Li),
Část C: K roztoku 1,78 g (6,6 mmol) produktu z části B a 1,9 (7,2 mmol) g trifenylfosfinu v 26 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pri 0 aC přidalo 1,14 ml (7,2 mmol) diethylazo• · dikarboxylátu a po 5 minutách 0,52 ml (7,2 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím 50%-80% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,5 g žádaného produktu, m/e = 336 (M + Li).
• · * · · · ι · * • 4 4 · • ♦ t í · 4 »4 *4 4
I « · 4*4
4 • * · *
Část D: K roztoku 1,5 g (4,6 mmol) produktu z části C v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,7 ml (16,4 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem 1M kyseliny chlorovodíkové, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,9 g surového produktu. Ten se rozpustil v methylenchloridu a prošel krátkou kolonou silikagelu s využitím methylenchloridu. To dalo 0,55 g čistého produktu identifikovaného jako 1-((4methoxyfenyl)sulfonyl)pyrrolidin-2-methanthiol, m/e = 294 (M + Li).
Příklad 29
Příprava racemického N-( 1 -(merkaptomethyl)-3-methylbutyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensu 1 fo namidu
OCH3
Část A: K roztoku 10,0 g (76,2 mmol) D,L-leucinu v 85 ml vody a 50 ml acetonu se přidalo 30 ml (215 mmol) triethylaminu. Tento roztok se ochladil v ledové lázni a pak se pomalu přidal během 30 minutového období roztok 15,0 g (72.7 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu v 50 ml acetonu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 15 hodin, zakoncentrovala se a zbylá vodná vrstva se extrahovala dvakrát toluenem, pak se okyselila 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se ethylacetátem. Ten se promyl 5% hydrogensíranem draselným a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a získala se sraženina, což dalo 19,2 g surového materiálu. Ten se třel s teplým hexanem, což dalo 17.5 g čistého materiálu, m/e = 308 (M + Li), vhodného pro použití v dalším kroku.
Část B: K roztoku 17.5 g produktu z části A v 45 ml bezvodého methanolu se při 0 C pomalu přidalo během 15 minut 5,5 ml (75 mmol) thionyl chloridu. Roztok se pak 15 hodin i····»·* míchal při pokojové teplotě a zakoncentroval a. Přidal 55 ěfftylacefát, promyl se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se síranem sodným, zftltrovalo se a získala se sraženina, což dalo 18,62 g surového materiálu. Ten se krystaloval z ethylacetát/hexanu. To dalo 13,3 g žádaného produktu, m/e = 322 (M + Li).
Část C: K roztoku 3,00 g (9,5 mmol) produktu zčásti B v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 4.0 g (29 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,5 ml (12,6 mmol) benzyl bromidu. Po 16 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily, a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiitrovaia se a získala se sraženina, což dalo 4,2 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu. To dalo 3,41 g čistého produktu, m/e = 412 (M + Li).
Část D: Kroztoku 3,2 g (7,9 mmol) produktu zčásti C v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pomalu přidalo při 0 °C v atmosféře dusíku během 15 minut 7,9 ml (7,9 mmol) IM roztoku lithium aluminium hydridu vdiethyl etheru.. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se roztok ochladil v ledové lázni a reakce se ukončila postupným pomalým přidáváním 0,3 ml vody, 0,3 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 0,9 ml vody. Vzniklá suspenze se zfiitrovaia celitem a celit se promyl ethylacetátem. Ze spojených organických filtrátů se získala sraženina. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, který se promyl 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušil se síranem sodným, zfiltroval se a získala se sraženina, což dalo 2,71 g surového produktu identifikovaného jako racemický N-(l-(hydroxymethy!)-3-methylbutyl)-N-(fenylrnethyl)-4-methoxybenzensulfonamid, m/e = 384 (M + Li).
Část Ε: K roztoku 2,7 g (7,2 mmol) produktu z části D a 2,07 g (7,9 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1.13 ml (7,2 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,52 ml (7,2 mmol) thíooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,0 g čistého produktu, m/e = 442 (M + Li).
Část F; K roztoku 2,0 g (4,6 mmol) produktu z části E v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,7 ml (16,4 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem ÍM kyseliny chlorovodíkové, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiitrovaia se a zakoncentrovala se, což dalo 1,8 g čistého produktu identifikovaného jako racemický N-(lR-merkaptomethyl)-3-methylbutyl)-N(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamid, m/e = 400 (M + Li).
···» » *· «4*4 *4 ·* · · · · * 4 · · · * * · · « · 4 » · · · • · *4 9 4 · ###·»· «**«* · · • « · *4 4· ««* 4 * 4*
Příklad 30
Příprava methyl esteru N-(4-methoxybenzensulfonamid)-D-valinu
Část A: K roztoku 20,0 g (170 mmol) D-valinu v 170 ml vody a 95 ml acetonu se přidalo 50 ml (360 mmol) triethylaminu. Tento roztok se ochladil v ledové lázni a během 20 minut se pomalu přidal roztok 35,2 g (170 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu v 75 ml acetonu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 21 hodin, zakoncentrovala se a zbylá vodná vrstva se extrahovala dvakrát toluenem, pak okyselila 25 ml 6N kyselinou chlorovodíkovou, extrahovala se ethylacetátem, který se promyl se 5% hydrogensíranem draselným a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfiltroval se a získala se sraženina, což dalo 39,4 g surového materiálu, m/e = 294 (M + Li), vhodného pro použití v dalším kroku.
Část Β: K roztoku 35,04 g (122 mmol) produktu z části A v 125 ml bezvodého methanolu se při 0 θϋ pomalu přidalo během 15 minut 10,0 ml (137 mmol) thionyl chloridu. Roztok se pak 14 hodin míchal při pokojové teplotě a zaal se. Přidal se ethylacetát, promyl se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se síranem sodným, zliltrovalo se a získala se sraženina, což dalo 37,1 g surového materiálu. Ten se třel s hexanem. To dalo 32,9 g žádaného produktu, methyl esteru N-(4-methoxybenzensulfonamid)-D-valinu m/e - 308 (M + Li).
• · 4 * • · 4 · · * · · V» · » 4 V « • 4 4 4 4 4 · · · v 4 4 4 4 4 4 ··· « 4 · · · • 4 «44 a « * »
Příklad 31
Příprava N-(( 1 R-merkaptomethyl)-2-methyIpropyl)-4-methoxy-N-(fenylmethyl) be nzensu 1 fo namidu
Část A: K roztoku 5,0 g (17 mmol) produktu z příkladu 30 v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 6,9 g (50 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,2 ml (3,1 g, 18 mmol) benzyl bromidu. Po 66 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a se promyla třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 7,4 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 6,3 g čistého produktu, m/e - 392 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 6,3 g (20 mmol) produktu z části A v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při Οθί1 pod dusíkem přidalo 16,1 ml (0,6 g, 16 mmol) 1M roztoku lithium aluminium hydridu v diethyl etheru. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0 θ€ a přidalo se 0,7 ml vody, pak 0,7 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného a 2,1 ml vody. Reakční směs se zfiltrovala, filtrát se zakoncentroval ve vakuu, přidaly se ethylacetát a 5% roztok kyseliny citrónové, organická vrstva oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo
5.6 g čistého N-((lR-hydroxymethyl)-2-methylpropyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 364 (Μ + H).
Část C: K roztoku 5,6 g (15 mmol) N-((lR-hydroxymethyl)-2-methylpropyl)-N(fenylmethyl)-4- methoxv-benzensulfonamidu zčásti B a 4,5 g(17 mmol) trifenylfosfinu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0^C přidalo 2,7 ml (3,0 g, 17 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 1,2 ml (1,3 g, 17 mM) thiooctové kyseliny. Po 16 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,7 g čistého produktu, m/e = 428 (M + Li).
• ·· «· · a · · • 0 · · i · a fr * * « • » *0 9 * 0 ·«·«·*
Část D: K roztoku 4,7 g (11 mmol) produktu z části C vlOOrnl bezvodého methanolu se přidal 1,0 g (41 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ukončila suchým ledem, přidaly se ethylacetát a 5% roztok hydrogensíranu draselného, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,6 g čistého N-((1Rmerkaptomethyl)-2-methylpropyl)-4-methoxy-N-(fenylmethyl)benzensulfonamidu, m/e = 386 (M + Li).
Příklad 32
Příprava methyl esteru N-(4-methoxybenzensulfonamid)-L-valinu
Část A: K. roztoku 10,0 g (85 mmol) L-valinu v 85 ml vody a 50 ml acetonu se přidalo 25 ml (180 mmol) triethylaminu. Tento roztok se ochladil v ledové lázni a během 20 minut se pomalu přidal roztok 17.6 g (85 mmol) 4-methoxybenzensulfcnyl chloridu v 35 ml acetonu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 21 hodin, zakoncentrovala se a zbylá vodná vrstva se extrahovala dvakrát toluenem, pak se okyselila 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, extrahovala se ethylacetátem, který se promyl se 5% hydrogensíranem draselným a solankou, sušil se nad síranem sodným, zfíltroval se a získala se sraženina, což dalo 22 g surového materiálu, m/e = 288 (Μ + H), vhodného pro použití v dalším kroku.
Část Β: K roztoku 18.9 g (65,8 mmol) produktu z části A v 60 ml bezvodého methanolu se při 0 pomalu přidalo během 15 minut 6,0 ml (83 mmol) thionyl chloridu. Roztok se pak 14 hodin míchal při pokojové teplotě a zakoncentroval se. Přidal se ethylacetát, promylo se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se síranem sodným, zfiltrovalo se a získala se sraženina, což dalo surový materiál. Ten se rekrvstaloval z ethylacetát/hexanu. To dalo 16,5 g žádaného produktu, methyl esteru N-(4-methoxybenzensulfonamidj-L-valinu m/e = 302 (Μ + II).
U f ♦ · 4···
Příklad 33
Příprava N-(( 1 S-merkaptomethyl)-2-methylpropyl)-4-methoxy-N-(fenylmethyl) benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 4,07 g (13,5 mmol) produktu z příkladu 32 v 25 ml bezvodého DMF se přidalo 5,6 g (40,5 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,0 ml (2,9 g, 17 mmol) benzyl bromidu. Po 42 hodinách se k reakční směsi přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a se promyla třikrát solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se. což dalo 5,85 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-40% ethylacetát/ hexanu. To dalo 4,88 g čistého produktu, m/e = 392 (Μ + H).
Část B: Kroztoku 4,88 g (12,5 mmol) produktu zčásti A v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při ΟθΤ pod dusíkem přidalo 12,5 ml (12,5 mmol) ÍM roztoku lithium aluminium hydridu v diethyl etheru.. Po 0,5 hodině se reakční směs ochladila na 0 θϋ a přidalo se 0.5 ml vody. pak 0,5 ml 2.5N roztoku hydroxidu sodného a 1.5 ml vody. Reakční směs se zfiltrovala, filtrát se zakoncentroval ve vakuu, přidaly se ethylacetát a 5% roztok kyseliny citrónové, organická vrstva oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 4,0 g čistého N-((lS-hydroxymethyI)-2-methylpropyl)-N-(fenylrnethyl)-4- methoxybenzensulfonamidu, m/e = 364 (Μ + H).
Část C: K roztoku 3.94 g (10,8 mmol) N-(( 1 S-hydroxymethy l)-2-methy lpropy 1)-N(fenylmethyl)-4- methoxybenzensulfonamidu z části B a 3,12 g (11,9 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při Οθί’ přidalo 1,9 ml (2.1 g, 11,9 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,86 ml (0,91 g, 11,9 mmol) thiooctové kyseliny. Po 2 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-40% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,7 g čistého produktu, m/e = 422 (Μ + H).
Část D: K roztoku 2,7 g (6,4 mmol) produktu z části C v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo
5,3 ml (23 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se
LUV • ΦΦΦ · «· «ΦΦΦ »A ΦΦ • ♦ · ΦΦΦ ·φφ«
Φ · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ
Φ * Φ · · «Φ Φφφ*Φ« • · · φφφ φφ reakce ukončila roztokem IN kyseliny chlorovodíkové,*přidal*še ethylacetát a* pomylo se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se síranem horečnatým, zfiltrovalo se a zakoncentrovalo se, což dalo 2,05 g surového produktu. Ten se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,5 g čistého N-((lS-merkaptomethyl)-2-methylpropyl)-4-methoxyN-(fenylmethyl)benzensulfonamidu, m/e = 386 (M + Li).
Příklad 34
Příprava N-(2-merkaptoethyl)-N-(fenylmethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 15,11 g (55 mmol) N-(2-4-hydroxyethyl)-4-(n-butoxy) benzensulfonamidu z příkladu 2 v 100 ml bezvodého DMF se přidalo 22,9 g (165 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 10,3 g (60 mmol) benzyl bromidu. Po 16 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 20,7 g surového produktu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 13,8 g žádaného N-(hydroxyethyl)-N-(fenylmethyl)4 - (n-buto xy )be nze nsu 1 fo nam idu.
Část Β: K roztoku 3,0 g (8,2 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-N-(fenylmethyl)-4-(nbutoxy)benzensulfonamidu z části A a 2,38 g (9,1 mmol) trifenylfosfinu v 40 ml bezvodého THF se při 0 °C přidalo 1.4 ml (9,1 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a pak 0,65 ml (9,1 mmol) thiooctové kyseliny. Po 15 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,4 g žádaného produktu, který se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu. což dalo 1,7 g čistého produktu, m/e = 428 (M + Li),
Část C: K suspenzi 1,7 g (4,1 mmol) produktu zčásti B shora v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,3 ml (14,6 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se roztok ochladil ledem a přidala se 2% kyselina chlorovodíková, pak se přidal ««44 4 4« 444« 44 44 «44 4 4 9 444« « 9 4 4 494 4 4 V 4
V 44 4 «9 44444« ethylacetát, organická vrstva se oddělila, promyla*Se rtás*ycenytn Wztokelh hýdrogenuhliČitanu sodného a solankou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 1,42 g čistého materiálu identifikovaného jako N-(2-merkaptoethyl)-N(fenylmethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamid, m/e = 386 (M + Li).
Příklad 35
Příprava 4-(benzyloxy)benzensulfonyl chloridu
K suspenzi 22,4 g (146 mmol)komplexu oxidu sírového-DMF v 60 ml bezvodého 1,2dichlorethanu se přidal při pokojové teplotě roztok 30 g (162 mmol) benzylfenyl etheru v 30 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu. Vzniklá směs se zahřála na reflux a udržovala se na něm 1 hodinu, ochladila se na pokojovou teplotu a přidalo se 10,8 ml (146 mmol) thionyl chloridu. Reakční směs se pak zahřívala na 75 1 hodinu, ochladila se ledovou lázní. Přidalo se pomalu 50 ml vody, pak ethylacetát. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a získala se sraženina. Vzniklá pevná látka se třela s hexanem, což dalo 24,5 g čistého 4(benzyloxy)benzensulfonyl chloridu.
Příklad 36
Příprava N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-hydroxybenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 7,4 g (95,1 mmol) (R)-(-)-2-amino-l-propanolu v 31 ml tetrahydrofuranu a 9 ml vody se přidalo 17,2 ml (123 mmol) triethylaminu. Po ochlazení ftft • *
(benzy loxy)benzensulfonyl chloridu v 40 ml tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchám při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo pevnou látku, která se třela s hexanem, což dalo 23,4 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(benzyloxy)benzensulfonamidu, m/e = 322 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 18.25 g (56,8 mmoi) produktu z části A v 100 ml bezvodého DMF se přidalo 23,5 g (170 mmoi) práškového uhličitanu draselného a pak 24,2 (170 mmoi) methyl jodidu. Po 22 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 18,2 g surového produktu, vhodného pro další krok a identifikovaného jako požadovaný N-(2hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(benzyloxy)benzensulfonamid, m/e = 333 (Μ + H).
Část C: Roztok 18,2 g (54 mmoi) produktu zčásti B v 150 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při pokojové teplotě v přítomnosti 6,0 g katalyzátoru 4% paladia na uhlíku při tlaku 345 kPa vodíku po dobu 2 hodiny. Katalyzátor se odstranil zfiltrováním přes celit a směs se zakoncentrovala. Vzniklá pevná látka se třela s methylenchloridem a hexanem, sebrala se a sušila se na vzduchu. To dalo 8,6 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyí)-N-methyl-4hvdroxybenzensulfonamidu, m/e = 246 (Μ + H).
Příklad 37
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethy l)-N-methyl-4-(n-propyloxy)-benzen-sulfonamidu
HS
Část A: K roztoku 1.50 g (6.11 mmoi) N-(2-hydroxy-l R-methylethy 1)- 4hvdroxybenzensulfonamidu z příkladu 36 v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 2,53 g (18,3 mmoi) práškového uhličitanu draselného a pak 0,85 ml (9.3 mmoi) brompropanu. Po 14 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odstamila se sraženina, což dalo 1,70 g surového materiálu, vhodného pro další krok a »··* · «9 ··** ·« »« ·» · · · »«· • * · ♦ ··· 9·9 • · ·· · «· · »<
• identifikovaného jako N-(2-hydroxy-1 R-methyletliyl)-řJ-métÉyl-4-(n-própyloxy)benzensulfcnamid, m/e = 288 (Μ + H).
Část Β: Kroztoku 1,70 g (5,9 mmol) produktu zčásti A a 1,70 g (6,5 mmol) trifenylfosfinu v 23 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidal 1,0 ml (6,5 mmol) diethylazodikarboxýlátu a po 5 minutách 0,47 ml (6,5 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,02 g čistého produktu, m/e = 352 (M + Li).
v
Část C: K roztoku 1,02 g (2,95 mmol) produktu z části B v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 2,4 ml (10,5 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem 1M kyseliny chlorovodíkové, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,90 g žádaného produktu, identifikovaného jako N-((2-merkapto-IR-methy lethyl)-N-methyl-4-(npropyloxy)-benzensu!fonamid, m/e = 304 (Μ + H).
Příklad 38
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-ethoxybenzensulfonamidu
CH3 O O
Část A: K roztoku L50 g (6,11 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)- 4hydroxybenzensulfonamidu z příkladu 36 v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 2,53 g (18,3 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 0,70 g (9,2 mmol) bromethanu. Po 15 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 1,53 g surového materiálu, vhodného pro další krok a identifikovaného jako N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-ethoxybenzensulfonamidu, m/e = 274 (Μ + H).
Část Β: Kroztoku 1,53 g (5,6 mmol) produktu zčásti A a 1,61 g (6,15 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého THF se při 0 přidalo 0,97 ml (6,15 mmol) diethylazodikarboxýlátu a po 5 minutách 0,44 ml (6,15 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5
I ντ · * «r ·«* a* 4·
44 *·· ·««* • · 44444 *444 • 4 « 4 4 · 4 ·«· 44* • 4* 444 44 hodině se reakčni směs zakoncentrovala a zbytek se**chromátogfafovaT’na*f50 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,59 g čistého produktu, m/e - 332 (Μ + H).
Část C: K. roztoku 1,53 g (4,62 mmol) produktu z části B v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,8 ml (16,6 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCI, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,90 g žádaného produktu, identifikovaného jako N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-ethoxybenzensulfonamid, m/e = 290 (Μ + H).
Příklad 39
Příprava N-(2-merkapto-l R-methylethyl)-N~methyi-4-(n-pentyloxy)benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 1,50 g (6,11 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)- 4hydroxybenzcnsulfonamidu z příkladu 36 v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 2,53 g (18,3 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,13 ml (9,2 mmol) 1-brompentanu. Po 30 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 1,78 g surového materiálu, vhodného pro další krok a identifikovaného jako N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(n-pentyloxy)benzensulfonamidu. m/e = 316 (Μ + H).
Část Β: Kroztoku 1,78 g (5,64 mmol) produktu zčásti A a 1,63 g (6,20 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého THF se při 0 °C přidalo 1,0 ml (6,2 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,45 ml (6,2 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakčni směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,48 g čistého produktu, m/e = 374 (Μ + H).
Část C: K roztoku 1,48 g (3,96 mmol) produktu z části B v 15 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,3 ml (14 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se
4 9*
4 reakce ukončila roztokem IN HCl, pak se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, •4 *··· *
9 * 4 ♦ · 4
44 4 promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfíltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,14 g žádaného produktu, identifikovaného jako N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-methy 1-4-ethoxybenzensulfonamid, m/e = 332 (M + H).
Příklad 40
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(fenoxy)benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 5,02 g (66,8 mmol) (R)-(-)-2-amino-I-propanolu v 28 ml tetrahydrofuranu a 7 ml vody se přidalo 14,0 ml (100 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu během 10 minut přidalo 11,7 g (60 mmol) 4-fluorbenzensulfonyl chloridu. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala. přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfíltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 14,5 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethy!)-4fluorbenzensulfonamidu, m/e = 234 (Μ + H).
Část Β. K roztoku 5,14 g (22,0 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4fluorbenzensulfonamidu zčásti A v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 9,12 g (66,1 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 4,2 ml (66 mmol) methyl jodidu. Po 4 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfíltrovala se a získala se sraženina, což dalo
4,64 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-fluorbenzensulfonamidu, m/e = 247 (Μ + H).
Část C: K roztoku 3,00 g (12,1 mmol) produktu z části B v 25 ml bezvodého DMF se přidalo
5,02 g (36,4 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2.3 g (24,3 mmol) fenolu. Reakční směs se zahřívala na 100 θθ 48 hodin, ochladila se a přidaly seterc-butylmethyl ether a voda.
Organická vrstva se oddělila a promyla se 10% hydroxidem sodným a solankou, sušila se ♦ ··* * ·· ···· 4« • · · · * · 4 4«· • · «44·· 4 4 « · * · J · ·« 4··«·» síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, cft2’dalo’3,0řg·surového Wiateriálu. Ten se chromatografoval na 150g silikagelu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,92 g čistého N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(fenoxy)benzensulfonamidu, m/e = 328 (M + Li).
Část D: K roztoku 742 mg (2,3 mmol) produktu z části C a 0,67 g (2,54 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při O^C přidalo 0,40 ml (2,54 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,18 ml (2,54 mmol) thiooctové kyseliny. Po 0,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,77 g žádaného produktu, m/e = 380 (M + H).
Část E: K roztoku 0,76 g (2,05 mmol) produktu z části D v 5 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,8 ml (7,4 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN kyseliny chlorovodíkové, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 100% methylenchloridu. To dalo čistý N’(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(fenoxy)-benzensulfonamid, m/e = 338 (Μ + H).
Příklad 41
Příprava N-(2~merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4'(thiofenyl)benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 1.72 g (6,95 mmol) N-(2-hydroxy-lR'methylethyl)-N-methyl-4fluorbenzensulfonamidu z příkladu 40 část B v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 7,03 g (21,5 mmol) uhličitanu česného a pak 1,0 ml (1,07 g, 9,73 mmol) thio fenolu. Reakční směs se zahřívala na 70 °C 15 hodin, ochladila se a přidaly se ethylacetát a voda. organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 2,5 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 100 g silikagelu • ftft* * 14 *·»· »« 44 *** · « · « * 4 · • · » · ««ft ft ftft · • · » · · »· ftftft**· s použitím 20%-60% ethylacetát/hexanu. To dalo 1:37 ^Čtstéhe^Ň^-hydroxy-lR-methylethyl)N-methyl-4-(thiofenyl)benzensulfonamidu, m/e = 338 (Μ + H).
Část Β: Kroztoku 1,29 g (3,82 mmol) produktu zčásti A a 1,10 g (4,20 mmol) trifenylfosfinu v 19 ml bezvodého THF se při 0 °C přidalo 0,60 ml (4,20 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,30 ml (4,20 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 100% methylenchloridu. To dalo 1,0 g žádaného produktu, m/e = 402 (M + Li).
Část C: K roztoku 1,0 g (2,53 mmol) produktu z části B v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 2,1 ml (9,1 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN HCI, pak se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na 50 g silikagelu s použitím 100% methylenchloridu. To dalo čistý N- (2merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(thiofenyl)-benzensuIfonamid, m/e = 354 (Μ + H).
Příklad 42
Příprava N-(2-hydroxy-1 R-methylethyl)-N-methyl-2-(pyrid-2-yl)thiofen-5-sulfonamidu
Část A: K roztoku 1,97 g (26,2 mmol) (R)-(-)-2-amino-l-propanolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 3,5 ml vody se přidalo 4,5 mi (32 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu během 10 minut přidalo 5,44 g (20,9 mmol) 2-(pyrid-2-yl)thiotén-5-sulfonyl chloridu. Po 3,5 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala, přidaly se ethylacetát a voda organická vrstva se oddělila a promyla se 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 4,1 g surového produktu. Ten se krystaloval z aceton/diethyl etheru, což dalo 0,96 g čistého N-(2-hydroxy-1 R-methylethyl)-2-(pyrid-2y l)thiofen-5 -su lfo namidu.
Část Β: Kroztoku 0,94 g (3,15 mmol) produktu zčásti A v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 1,31 g (9,45 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 0,60 ml (9.5 mmol) methyl • · « « jodidu. Po 24 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 0,93 g žádaného
N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyI-2-(pyrid-2-yl)thiofen-5-sulfonamidu.
Přiklad 43
Příprava N-(2-merkapto-l,l-dímethylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 4,47 g (50 mmol) 2-amino-2-methyl-l-propanolu v 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se přidalo 10 ml (72 mmol) triethylaminu. Po ochlazení v ledové lázni se pomalu během 10 minut přidalo 9,0 g (44 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu. Po 12 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 9,1 g žádaného N-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-4methoxybenzensulfonamidu.
Část B; Kroztoku 3,12 g (12 mmol) produktu zčásti A v 25 ml bezvodého DMF se přidalo 5,0 g (36 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,2 ml (18 mmol) benzyl bromidu. Po 17 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 3,2 g surového produktu. Ten se rekrystaloval z dichlormethanu /hexanu. To dalo 1,51 g žádaného
N-(2-hydroxy-l ,l-dimethylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu. m/e = 356 (M + Li).
Část C: K.roztoku 1,43 g (4,1 mmol) produktu zčásti B a 1,18 g (4,5 mmol) trifenylfosfinu v 16 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 0c přidalo 0,70 ml (4,5 mmol) i 69 » ·« ··· II tft ·· · · · f ι « « • · « ··· » > · r ♦ ·· · ·· »«·««· • · · · 4 ♦ ·*· *· ·* «· ·« diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,32 ml (4,5 mmol) thiooctové kyseliny. Po 3 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,62 g žádaného produktu, m/e = 414 (M + Li).
Část D: K roztoku 0.60 g (1,47 mmol) produktu z části C v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,2 ml (5,3 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila roztokem IN kyseliny chlorovodíkové, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,38 g čistého N-(2-merkapto-1,1 -dimethylethyl)-N-(fenylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 366 (Μ + H).
Příklad 44
Příprava N-((2-merkaptofenyl)methyl)-N-methyI-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K směsi 50 ml tetrahydrofuranu. 15 ml (108 mmol) triethylaminu a 10 ml (116 mmol) 40% vodného roztoku methylaminu se při 0 °C přidalo během 15 minut 15,0 g (72,6 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu. Po 1 hodině se rozpouštědla odstranila ve vakuu, přidaly se 5% vodný hydrogensíran draselný a ethylacetát, organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo bílou pevnou látku. Ta se rekrystalovala z horkého ethylacetát/hexanu. To dalo 13,4 g N-methyl-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 202 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 6,32 g (25,0 mmol) 2-jodbenzyl chloridu v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 5,04 g (25,0 mmol) produktu z části A a pak 10,4 g (75,3 mmol) práškového uhličitanu draselného. Po 5 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 10,6 g surového produktu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu. To dalo 9,0 g žádaného N-((2-jodfenyl)methyl)-N-methyl-4methoxybenzensulfonamidu.
«·««
···· ©· ··
• • • « © © ·
• • ♦ ·· © · • ·
© * © · »© · ·»*
© * * © «
[70 .* *i « · « · © ·© t ··
Část C: K směsi 834 mg (2,0 mmol) produktu z části B, 236 mg (3,1 mmol) thiomočoviny a 55 mg (0,10 mmol) chloridu bis(tri-n-butylfosfin)-niklu(II) se při pokojové teplotě v atmosféře dusíku přidal 1 ml bezvodého THF a pak 16 mg (0,25 mmol) kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se pak zahřívala na 65 C 15 hodin, ochladila se na pokojovou teplotu a přidalo se 2,0 ml (5 mmol) 2,5N roztoku hydroxidu sodného. Po 15 minutách míchání se přidaly IN kyselina chlorovodíková a ethylacetát, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 650 mg surového produktu. Ten se chromatografoval na 50 g silikageíu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 520 g čištěného. Ten se rekrystaloval z methylenchlorid/hexanu. To dalo 167 mg žádaného N-((2-merkaptofenyl)methyl)-N-methyl-4-methoxybenzensulfonamidu.
Příklad 45
Příprava: N-((2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-(2-(4-morfolin)ethyl)-4-(n-butoxy) benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 2,87 g (10 mmol) N-{2-hydroxy-lR-methylethvI)- 4-(nbutoxy)benzensulfonamidu z příkladu 4 v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 4,14 g (30 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 2,04 g (11 mmol) hydrochloridu 4-(2chlorethyl)morfolínu. Po 12 hodinách se přidala jiná dávka 2,0 g práškového uhličitanu draselného a 1,0 g (5,5 mmol) hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě dalších 12 hodin, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se třikrát 50 ml solanky, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se. rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikageíu s použitím směsi 3:1 ethylacetát/hexanu. To dalo 2,1 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)N-(2-(4-morfolin)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 407 (M + Li).
• 0
171
000*
0»
Část Β: Kroztoku 1,5 g (3,74 mmol) produktu zčásti A a 983 mg (3,74 mmol) trifenylfosfinu v 15 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,588 ml (3,74 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,8 ml (11,22 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1,5 hodině mícháni při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 1:1 směsi ethylacetát:hexanu. To dalo 718 mg žádaného N-((2-(Sacetyl)merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(4-morfolin)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 459 (Μ + H).
Část C: K suspenzi 0,63 g (1,7 mmol) produktu z části B v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 ml (2,3 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 3 x 50 ml vody a solanky, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 3% methanol/methylenchloridu, což dalo 0,38 g N-((2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(4morfolin)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 417 (Μ + H).
Příklad 46
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-(2-( 1 -piperidino)ethy l)-4-(nbutoxyjbenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 1,0 g (3,5 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(nbutoxyjbenzensulfonamidu z příkladu 4 v 30 ml bezvodého DMF se přidalo 2,16 g (15,6 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 0,96 (5,2 mmol) hydrochloridu l-(2chlorethyl)piperidinu. Po 20 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila a promyla se 2 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 50 ml solanky,
172 • · 4 · 4 · ί * · » 4 4·· ·· · · · t · · *
444 ·· ·
· *· sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 200 g silikagelu s použitím směsi 3:1 ethylacetát/hexanu. To dalo 0,98 g žádaného N-(2-hydroxy-1 R-methylethyl)-N-(2-( 1 -piperidino)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e ~ 399 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 0,9 g (2,26 mmol) produktu z části A a 0,6 g (2,3 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,36 ml (2,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,48 ml (6,78 mmol) thiooctové kyseliny. Po 6 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 60 g silikagelu s použitím 3:1:0,25 směsi ethylacetát/ hexan/ methanolu. To dalo 0,36 g žádaného N(2-(S-acetyl)merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(l-piperidino)ethyl)-4’(nbutoxy)benzensulfo namidu, m/e = 457 (Μ + H).
Část C: K suspenzi 0,36 g (0,77 mmol) produktu z části B v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,3 ml (1,4 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 3 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 20 g silikagelu s použitím 5% methanol/dichlormethanu, což dalo 0,17 g N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(l-piperidino)ethyl)-4-(n-butoxy) benzensulfonamidu, m/e = 415 (Μ + H).
Příklad 47
Příprava N-(2-merkapto-l R-methylethyl)-N-(2-( 1 -pyrrolidino)ethyl)-4-(nbutoxyjbenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 2.87 g (10 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethy!)-4-(nbutoxvjbenzensulfonamidu z příkladu 4 v 10 ml bezvodého DMF se přidalo 4,14 g (30 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,88 (11 mmol) hydrochloridu l-(2173 • *« · • ·♦· chlorethyOpyrroIidinu. Po 12 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila a promyla se 3 x 50 ml solanky, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím směsi 3:1:0,5 ethylacetát/ hexan/ methanolu. To dalo 1,6 g žádaného N-(2-hydroxy-lRmethylethyl)-N-(2-(l-pyrrolidino)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 391 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 1,2 g (3 mmol) produktu z Části A a 0,79 g (3 mmol) trifenylfosfinu v 15 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,47 ml (3 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,7 ml (10 mmol) thiooctové kyseliny. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 3:1:1 směsi ethylacetát/ hexan/ methanolu. To dalo 0,4 g žádaného N-(2-(S-acetyl)merkapto-lRmethylethyl)-N-(2-(l-pyrrolidÍno)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e - 443 (Μ + H).
Část C: K suspenzi 0,39 g (0,87 mmol) produktu z části B v 15 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,3 ml (1,4 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda. organická vrstva se oddělila, promyla se 3 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 50 g silikagelu s použitím 5% methanol/dichlormethan, což dalo 0,18 g N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(lpyrrolidino)ethyl)-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 401 (Μ + H).
Příklad 48
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-pentyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu
HS
Část A: K. roztoku 2,87 g (10 mmol) N-((2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(nbutoxy)benzensulfonamidu z příkladu 4 v 20 ml bezvodého DMF se přidalo 4,2 g (30 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 2,3 g (15mmol) 1-brompentanu. Reakční směs se míchala při 60 °C 13 hodin, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se vodou a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím směsi 2:1 ethylacetát/hexanu. To dalo 2,63 g žádaného
N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-pentyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 364 (M + Li).
Část B: K roztoku 2,0 g (5,6 mmol) produktu z části A a 1,58 g (6 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,94 ml (6 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,86 ml (12 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 4:1 směsi hexan/ethylacetátu. To dalo 1,2 g žádaného N-(2-(S-acetyl)merkapto-lR-methylethyl)-Npentyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 416 (Μ + H).
Část C: K suspenzi 1,0 g (2,4 mmol) produktu z části B v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,0 ml (4,6 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 3 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 50 g silikagelu s použitím dichlormethanu, což dalo g N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-pentyl-4-(n-butoxy)benzensulfonamidu, m/e = 380 (M + Li).
Příklad 49
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K roztoku 3,69 g (15 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4methoxybenzensulfonamidu z příkladu 3 v 25 ml bezvodého DMF se přidalo 6,3 g (45 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,7 g (16,5 mmol) hydrochloridu 3-pikolylu. Reakční • · 4 * • V 4 »· ·
175 .· ·: : ::.. : :: *.
* « ·. · · · ·»····
...*·· ·* ., ... .· ... ·· ·· směs se míchala 12 hodin, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografovai na 100 g silikagelu s použitím směsi 2:1 ethylacetát/hexanu. To dalo 1,12 g žádaného N-(2-hydroxy-lRmethylethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 343 (M + Li).
Část B: Kroztoku 1,07 g (3,18 mmol) produktu zčásti A a 0,84 g (3,2 mmol) trifenylfosfinu v 25 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,5 ml (3,18 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,68 ml (9,5 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1,5 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografovai na 80 g silikagelu s použitím 1:2 směsi hexan/ethylacetátu. To dalo 0,21 g žádaného N-(2-(Sacetyl)merkapto- lR-methylethyI)-N-(3-pyridylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu, m/e = 395 (Μ + H).
Část C: K suspenzi 0,18 g (0,45 mmol) produktu z části B v 25 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,2 ml (1,2 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 2 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografovai na 50 g silikagelu s použitím 1% methanol/dichlormethan, což dalo 0,1 g N-(2'merkapto-1R-methylethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4methoxybenzensulfonamidu, m/e = 353 (Μ + H).
Příklad 50
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-methyl-(3-thiofenylpropyl)sulfonamidu
Část A: K. roztoku 1,1 g (3,8 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-{3thioťenoxypropyl)sulfonamidu z příkladu 5 v 25 ml bezvodého DMF se přidalo 2.1 g (15 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 1,1 g (7,6 mmol) methyl jodidu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 14 hodin, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se, rozpouštědlo se odstranilo
176 .· ·; :
♦ 4 4 4 ♦ · * ll 444 4 « 4 4 4 4 *· · ·
4 4 4 · * •444 4 44 ·
44 *·· ·*· • · 4 4 · 4 4 44 * · za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím směsi 2:1 ethylacetát/hexanu. To dalo 0,93 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-(3thiofenylpropyl)sulfonamidu, m/e = 326 (M + Na).
Část B: K roztoku 0,9 g (2,96 mmol) produktu zčásti A a 0,78 g (2,96 mmol) trifenylfosfmu v 25 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,47 ml (2,96 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,63 ml (8,8 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1,5 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 80 g silikagelu s použitím 3:1 směsi hexan/ethylacetátu. To dalo 0,85 g žádaného N-(2-(Sacetyl)merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-(3-thiofěnyípropyi)sulfonamidu, m/e = 368 (M + Li).
Část C: K suspenzi 0,18 g (0,5 mmol) produktu z části B v 15 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,25 ml (1,12 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 25 minutách při pokojové teplotě se neutralizovalo 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 2 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 50 g silikagelu s použitím dichlormethanu, což dalo 72 mg žádaného N-(2merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-(3-thiofenylpropyl)sulfonamidu, m/e = 320 (Μ + H).
Příklad 51
Příprava N-(2-merkapto~lR-methylethyl)-N-benzyl-(3-thiofenylpropyI)sulfonamidu
Část A: K roztoku 0,86 g (3 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-(3thiofenoxypropyljsulfonamidu z příkladu 5 v 25 ml bezvodého DMF se přidalo 1,24 g (8,9 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 0,62 g (3,6 mmol) benzyl bromidu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 14 hodin, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se
177 • « 0φφ ··
I * · · « · · t φφφφ φ · · *
I · · φ ·* ·· · oddělila a promyla se nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím směsi 2:1 ethylacetát/hexanu. To dalo 0,64 g žádaného N-(2-hydroxy-lR-methylethyI)-N-benzyl-(3thiofenylpropyl)sulfonamidu, m/e = 380 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 0,6 g (1,58 mmol) produktu zčásti A a 0,42 g (1,6 mmol) trifenylfosfinu v 15 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,25 ml (1,6 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,34 ml (4,8 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 80 g silikagelu s použitím 2:1 směsi hexan/ethylacetátu. To dalo 0,465 g žádaného N-(2-(Sacetyl)merkapto-lR-rnethylethyl)-N-benzyl-(3-thiofenylpropyl)sulfonamidu, m/e = 444 (M + Li).
Část C: K suspenzi 0,17 g (0,39 mmol) produktu z části B v 15 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,2 ml (0,92 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 25 minutách při pokojové teplotě se neutralizovalo 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 2 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo 72 mg žádaného N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-benzyl-(3-thiofenylpropyí)suIfonamidu, m/e - 396 (Μ + H).
Příklad 52
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(l-piperidino)ethyl)-(3thiofenylpropyl)sulfonamidu
·· MM ··*·
178 .· ·: : ::.. : ;; · • . .. . ·· »····· .····· · * ., ... ·· ... ·» ·*
Část A: K roztoku 1,0 g (3,45 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methy lethy 1)-(3thiofenoxypropyl)sulfonamidu z příkladu 5 v 30 ml bezvodého DMF se přidalo 2,16 g (15,6 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 0,96 g (52 mmol) methyl jodidu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 10 hodin, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím směsi
3:1:0,5 ethylacetát:hexan:methanolu. To dalo 0,9 g žádaného N-(2-hydroxy-lRmethylethyl)-N-(2-(l-piperidino)ethyl)-(3-thiofenylpropyl)sulfonamidu, m/e = 401 (M + H).
Část Β: Kroztoku 0,83 g (2,07 mmol) produktu zčásti A a 0,54 g (2,07 mmol) trifenylfosfinu v 25 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,33 ml (2,07 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 0,44 ml (6,21 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1,5 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na 100 g silikagelu s použitím 3:1:0,25 ethylacetát: hexan: methanolu. To dalo 0,45 g žádaného N-(2-(Sacetyl)merkapto-1 R-methylethyl)-N-(2-( 1 -piperidino)ethyl)-(3-thiofenylpropyl)sulfonamidu, m/e = 465 (M + Li).
Část C: K suspenzi 0,225 g (0,5 mmol) produktu z části B v 15 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,2 ml (0,9 mmol) 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu. Po 25 minutách při pokojové teplotě se přidaly ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se 2 x 50 ml vody a solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se chromatografoval na 50g silikagelu s použitím dichlormethanu, což dalo 112 mg žádaného N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(lpiperidino)ethyí)-(3-thiofenylpropyl)sulfo namidu, m/e = 417 (Μ + H).
179 ·· ····
Příklad 53
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethy l)-N-methyl-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu ch3 hsAs/
Část A: Příprava N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu. K míchanému roztoku 2,85 g (10 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(npentyl)-benzensulfonamidu z příkladu 6 v 30 ml suchého dimethylformamidu se přidalo 4,05 g (30 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 4,23 g (30 mmol) methyl jodidu. Suspenze se míchala 16 hodin. Obsah se zakoncentroval rotační odparkou a zbytek se dělil mezi 200 ml ethylacetátu a 400 ml vody. Organická fáze se promyla nasyceným chloridem sodný, sušila se síranem hořečnatým, zfiitrovaia se a zakoncentrovala se na tmavě žlutý olej. Surový materiál se čistil chromatografii na silikagelu s použitím eluentu 30% ethylacetátu v hexanu. To dalo 1,53 g jasného oleje.
Část B: Příprava N-(2-thioacetyl-l R-methylethy l)-N-methyl-4-(n-pentyl)-benzensulfonamidu
K míchanému roztoku chlazenému ledem 1,53 g (5,1 mmol) N-(2-hydroxy-lRmethylethyl)-N-methyl-4-(n-pentyl)-benzensulfonamidu a 1,46 g (5,6 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 946 mg (5,6 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 425 mg (5,6 mmol) thíooctové kyseliny. Po 1,5 hodině při pokojové teplotě se obsah zakoncentroval rotačním odpařováním a čistil se chromatografii na silikagelu s použitím eluentu 25% ethylacetátu v hexanech. To dalo 1,078 g jasného oleje. N-(2-thioacetyl-lR-methylethyl)-Nmethyl-4-(n-pentyl)-benzensulfonamid.
180
Α» ΦΦΦ» ·« *·
Φ Φ ® · · *
Φ ΦΦΦ Φ · · * « Φ Φ ··· ·♦· • •Φ··· ·* • Α ΦΦΦ ·· ··· ·· ··
Část C: Příprava N-(2-merkapto-l R-methylethy l)-N-methyl-4-(n-pentyl)-benzensulfonamidu
K míchanému roztoku 1,07 g (3 mmol) N-(2-thioacetyl-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(npentyl)-benzensulfonamidu v 25 ml suchého methanolu se přidalo 4,0 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu a roztok se míchal 15 minut. K. jasnému roztoku se přidalo 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a mléčná suspenze se extrahovala 100 ml ethylacetátu, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 700 mg čištěného produktu N(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(n-pentyl)-benzensulfonamidu, m/e = 322 (M + Li).
Příklad 54
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethy l)-N-(2-(4-morfolino)ethyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu
Část A: Příprava N-(2-hydroxy-l R-methylethyl)-N-(2-(4-morfolino)ethyl)-4-(npenty l)benzensulfo namidu
K míchanému roztoku 2,85 g (10 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu z příkladu 6 v 30 ml suchého dimethylformamidu se přidalo 5,40 g (40 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 2,33 g (12 mmol) hydrochloridu 4-(2chlorethyl)morfolinu. Suspenze se míchala 16 hodin. Tenkovrstvá chromatografie a H-NMR ukázaly asi 50% konverzi. Přidalo se jiných 2,23 g hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu a reakční směs se míchala dalších 16 hodin. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a zbytek se dělil mezi 200 ml ethylacetátu a 400 ml vody. Organická fáze se promyla nasyceným chloridem sodný, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se na žlutý olej. Surový- materiál se čistil chromatografií na silikagelu s použitím eluentu 30% ethylacetátu v hexanu. To dalo 940 mg jasného oleje.
181
4 44·4 44 44 · · 4 · 4 ·
4444 4 ·· · « 4 4 44 444444
44· 4·4 44 »* 444 44 444 4» ··
Část B: Příprava N-(2-thioacetyl-lR-methylethyl)-N-(2-(4-morfolino)ethyl)- 4-(npentyl)benzensulfonamidu
K míchanému roztoku chlazenému ledem 940 mg (2,3 mmol) N-(2-hydroxy-lRmethylethyl)-N-( (4-morfolino)ethyl)-4-(n-pentyl)-benzensulfonamidu a 740 mg (2,8 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo pod dusíkem 487 mg (2,8 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 210 mg (2,8 mmol) thiooctové kyseliny. Po ohřátí na pokojovou teplotu během 2 hodin se roztok zakoncentroval rotačním odpařováním a podrobil se kolonové chromatografii na silikagelu s použitím eluentu 3:1:0,1 ethylacetát:hexan:methanolu. To dalo 560 mg čištěného produktu.
Část C: Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(4-morfolino)ethyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu
K míchanému roztoku 540 mg (1,2 mmol) N-^-thioacetyl-lR-methylethyri-N-^-^morfolino)ethyl)-4-(n-pentyl)-benzensulfonamidu v 25 ml suchého methanolu se přidalo 4,0 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu a roztok se míchal 15 minut. K jasnému roztoku se přidávalo IN kyselina chlorovodíková do pH = 7 a mléčná suspenze se extrahovala 100 ml ethylacetátu, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 480 mg čištěného produktu N-(2-thioacetyl-lR-methylethyl)-N-(2-(4~morfolino)ethyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamidu, m/e = 415 (M + Li).
Příklad 55
Příprava N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-methyl-4-(fenyl)benzensulfonamidu
Část A: Příprava N-(2-hydroxy’lR-rnethylethyl)-4-brornbenzensulfonamidu
K roztoku chlazenému ledem 5,0 g (60 mmol) 2R-methylethanolaminu v 25 ml tetrahydrofuranu, 10 ml vody a 8,7 g triethylaminu se pomalu během 10 minut přidalo 15,3 g (54 mmol) 4-brombenzensulfonyl chloridu. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční • · · ft v
182 ft··· • · ··· I · · » · « · · směs zakoncentrovala rotačním odpařováním a zbytek se dělil mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická fáze se promyla 100 ml 5% hydrogensíranu draselného, pak nasyceným chloridem sodným, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 17,5 g jasného oleje. Surový materiál se krystaloval z ethylacetát a hexanu. To dalo 13,45 g čištěného materiálu.
Část B: Příprava N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(fenyl)benzensulfonamidu
K. míchanému roztoku 2,54 g (8,6 mmoi) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-brombenzensulfonamidu v 60 ml toluenu se přidalo 40 ml ethanolu, potom 1,15 g (9,0 mmoi) fenylborité kyseliny, 25 ml 2M uhličitanu sodného a 1,0 g (0,8 mmoi) tetrakis(trifenyllosfm)paladia. Výsledný heterogenní roztok se zahříval pres noc na reflux, Roztok se ochladil a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se na tmavý olej, který obsahoval vysrážený katalyzátor. Surový olej se čistil chromatografii na silikagelu s použitím ethylacetát hexanu jako eluentu. To dalo 1,0 g čištěného produktu.
Část C:
Příprava N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(fenyl)benzensulfonamidu
K roztoku 1,0 g (3,4 mmoi) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(fenyl) benzensulfonamidu v 10 ml dimethylformamidu se přidalo 1,35 g (10 mmoi) uhličitanu draselného a 1,41 g (10 mmoi) methyl jodidu. Suspenze se míchala přes noc v atmosféře dusíku. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a zbytek se krystaloval z ether hexanu. To dalo 535 mg čištěného produktu.
Část D: Příprava N-(2-thioacetyl-1R-methylethyl)-N-methy 1-4-( feny l)-benzensulfonamidu
K roztoku chlazenému ledem 535 mg (1,8 mmoi) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-Nmethyl-4-(fenyl)-benzensulfonamidu a 524 mg (2 mmoi) trifenylfosfinu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 348 mg (2 mmoi) diethylazodikarboxylátu a pak 152 mg (2 mmoi) thiooctové kyseliny. Vzniklý roztok se míchal 1,5 hodiny při pokojové teplotě a pak se zakoncentroval rotačním odpařováním, To dalo surový olej, který se čistil kolonovou chromatografii. To dalo 328 mg žádaného produktu.
Část Ε: Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-methyl-4-(fenyl)-benzensuifonamidu
183 ·· • · · 4 · · · * 444« 4 4 4 4 · · 4 444 4 4 4
4 4 · *
44 444 ·· ··
K míchanému roztoku 328 mg (0,9 mmol) N-(2-thioacetyl-1 R-methylethyl)-N-methyl-4(fenyl)-benzensu]fonamidu v 5 ml suchého methanolu se přidal 1 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu. Po 10 minutách se roztok zředil 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila a zakoncentrovala se, což dalo N-(2-merkapto-lRmethylethyl)-N-methyl-4-(fenyl)-benzensulfonamid, m/e = 328 (M + Li).
Příklad 56
Příprava N-(2-merkapto-lR.S-methylethyl)-N-fenylmethyl-4-methoxybenzensulfonamidu
Část A: K míchanému roztoku 10,0 g (36,6 mmol) methyl esteru N-(4methoxybenzensulfonyl)-D,L-alaninu v 200 ml dimethylformamidu se přidalo 15.17 g (109 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 6,2 g (36,6 mmol) benzyl bromidu a roztok se míchal 20 hodin. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a zbytek se dělil mezi 250 ml ethylacetátu a 250 ml vody. Organická vrstva se promyla 100 ml 5% vodného hydrogensíranu draselného, 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného chloridu sodného, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se na olej, který se krystalizoval z ethylacetatu a hexanu. To dalo 10,16 g čištěného methyl esteru N-fenyImethy 1-N4-methoxybenzensuIfonamid-D,L-alaninu.
Část Β: K míchanému roztoku chlazenému ledem 8.55 g (23,5 mmol) methyl esteru Nfenylmethyl-N-4-methoxybenzensulfonamid-D,L-alaninu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo pod atmosférou dusíku 23 ml (23 mmol) 1M roztoku lithium aluminium hydridu v diethyl etheru a roztok se míchal při 0 °C 3 hodiny. Reakce se opatrně ukončila při 0 °C přidáním po kapkách 2 ml 10% hydroxidu sodného a potom 2 ml vody. Suspenze se zfiltrovala přes celit, filtrát se sušil nad síranem hořečnatým, filtroval se a zakoncentroval se, což dalo 5,67 g surového N-fenylmethyl-N-4-methoxybenzensulfonamid-D,L-alaninolu, který se použil bez čistění.
··
4 » » 4 4 4
494 444
4 «9 · ·
184 «4 *··· • 4 4 9 4 4
Část C: K roztoku chlazenému ledem 1,0 g (3 mmol) N-fenylmethyl-N-4methoxybenzensulfonamid-D,L-alaninolu a 860 mg (3,3 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 510 mg (3,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 250 mg (3,3 mmol) thiooctové kyseliny a roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a surový olej se podrobil chromatografii na silikagelu. To dalo 730 mg N-(2-thioacetyl-lR,S-methylethyl)-N-fenylmethyl-4-methoxybenzensulfonamidu.
Část D: K míchanému roztoku 730 mg (1,8 mmol) N-(2-thioacetyl-lR,S-methylethyl)-Nfenylmethyl-4-methoxybenzensulfonamidu v 10 ml methanolu se přidalo 1,5 ml 25 % hmotnostních methoxidu sodného v methanolu a roztok se míchal 10 minut. Obsah se zředil 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila se nad síranem horečnatým, zfíltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo olej, který se krystaloval z ether/ ethylacetát/ hexanu. To dalo 300 mg N-(2-merkapto-lR,S-methylethyl)-N-fenylmethyl4-methoxybenzensulfonamidu benzensulfonamidu, m/e = 358 (M + Li).
Příklad 57
Příprava N-(2-merkapto-lR,S-fenylmethyl)-N-fenylmethyl-4-methoxybenzensulíbnamidu
Část A: K míchanému roztoku 2.03 g (4,6 mmol) methyl esteru N-(4methoxybenzensulfonyl)-D,L-fenylaIaninu v 50 ml dimethylformamidu se přidalo 1,8 g (13 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 789 mg (4,6 mmol) benzyl bromidu a roztok se míchal 20 hodin. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a zbytek se dělil mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická vrstva se promyla 100 ml 5% vodného hydrogensíranu draselného, 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného chloridu sodného, sušila se nad síranem hořečnatým zfíltrovala se a zakoncentrovala se na olej, který se krystaloval z ether/ ethylacetát a hexanů. To dalo 1,55 g čištěného methyl esteru N- feny Imethy 1N-4-methoxybenzensulfonamid-D,L-fenylalaninu.
185
UM
Část B: K míchanému roztoku chlazenému ledem 1,55 g (3,5 mmol) methyl esteru Nfenylmethyl-N-4-methoxybenzensulfonamid-D,L-fenylalaninu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo pod atmosférou dusíku 4,2 ml 1M roztoku lithium aluminium hydridu v diethyl etheru a roztok se míchal při 0 θθ 3 hodiny. Reakce se opatrně ukončila při 0 θθ přidáním po kapkách 2 ml 10% hydroxidu sodného a potom 2 ml vody. Suspenze se zfiltrovala celitem, filtrát se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a zakoncentroval se, což dalo 1,40 g surového N-fenylmethyl-N-4-methoxybenzensulfonamid-D,L-fenylalaninolu, který se použil bez čistění.
Část C: K roztoku chlazenému ledem 1,24 g (3,0 mmol) N-fenyImethyl-N-4methoxybenzensulfonamid-D,L-fenylalaninolu a 949 mg (3,6 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 630 mg (3,6 mmol) diethylazodikarboxylátu a pak 275 mg (3,6 mmol) thiooctové kyseliny a roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a surový olej se podrobil ehromatografii na silikagelu. To dalo 1,10 mg N-(2-thioacetyl-lR,S-fenylmethyl)-N-fenylmethyl-4-methoxybenzensulfonamidu benzensulfonamidu.
Část D: K míchanému roztoku 1,1 Og mg (2,3 mmol) N-(2-thioacetyl-lR,S-fenylmethyl)N-fenylmethyl-4-methoxybenzensulfonamidu benzensulfonamidu v 10 ml methanolu se přidalo 2,0 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu a roztok se míchal 10 minut. Obsah se zředil 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo olej, který se krystaloval z ether/ ethylacetát/ hexanu. To dalo 521 mg N-(2-merkapto-lR,S-fenylmethyl)-N-fenylmethyl-4-methoxybenzensulfonamidu , m/e = 434 (M + Li).
186 •
9
9
Příklad 58
Příprava N,N’-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-L-cyst inu h3co
o.f Y ,och3
h3co
K. suspenzi chlazené ledem 3,41 g (10 mmol) hydrochloridu methyl esteru L-cystinu v tetrahydrofuranu se přidalo 50 ml nasyceného hydrogenuhliČitanu sodného a pak 4,12 g (20 mmol) 4-methoxybenzensulfonyl chloridu v 20 ml tetrahydrofuranu. Suspenze se míchala při pokojové teplotě přes noc. Obsah se okyselil IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahoval se ethylacetátem, což dalo 4,13 g produktu, m/e = 615 (M + Li).
Příklad 59
Příprava N,N'-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-N,N'-dimethyl-L-cystinu
H3CO
K míchanému roztoku 1,3 g (2,1 mmol) N,N'-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-L-cvstinu v dimethylformamidu se přidalo 635 mg (4,6 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 655 mg (4,6 mmof) methyl jodidu. Suspenze se míchala přes noc. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a podrobil chromatografii na silikagelu. To dalo 890 mg N,N'-bis-(4methoxybenzensulfonyl)-N,N'-dimethyl-L-cystinu jako olej, m/e = 643 (M + Li).
·« · · · · · *
187
Příklad 60
2R-(N-fluorenylmethyloxykarbonyl)aminopropanthiol
Část A: Příprava 2R-(N-fluorenylmethyloxy-karbonyI)aminopropanolu
K míchanému roztoku 750 mg (10 mmol) 2-R-aminopropanolu v 15 ml dioxanu obsahujícím 27 ml 10% vodného hydrogenuhličitanu sodného se přidalo 2,58 g (10 mmol) fluorenylmethyl chlormravenčanu a roztok se silně míchal několik hodin. Obsah se zředil ethylacetátem a organická vrstva se promyla IN kyselinou chlorovodíkovou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 2,97 g surového produktu. Ten se krystaloval z ethylacetát/ hexanů. To dalo 2,61 g čištěného 2R-(N-fluorenylmethyloxykarbonyl)aminopropanolu.
Část B: Příprava 2R-(N-fluorenylmethyloxy-karbonyl)aminopropanthiol-S-acetátu
K. míchanému roztoku chlazenému ledem 13,9 g (47 mmol) 2R-(N-fluorenyImethyloxykarbonyl)aminopropanolu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 13,5 g (51 mmol) trifenylfosfinu a pak 8,99 g (51 mmol) diethylazodikarboxylátu a 3,92 g (51 mmol) thiooctové kyseliny a reakčni směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím ethylacetát/hexanu jako eluentu. Žádaný produkt se krystaloval. To dalo 7.8 g čištěného 2R-(N-fluorenylmethyloxykarbony 1) aminopropanthio 1-S -acetátu.
Část C: Příprava 2R-(N-fluorenylmethyloxykarbonyl)aminopropanthiolu
K míchanému roztoku chlazenému ledem 355 mg (1.0 mmol) 2R-(N-fluorenylmethyloxykarbonyl)aminopropanthiol-S-acetátu v 10 ml bezvodého methanolu se přidaly 1,2 ekvivalenty 25 % methoxidu sodného v methanolu a roztok se míchal 30 minut. Reakčni směs se zředila IN kyselinou chlorovodíkovou a zakoncentrovala se. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 300 mg merkaptanu.
188 ···:
• * I«M 0» ··
0 0 0 0«
0000 · 0 · * • » 0« 000900 « 0 0 0 9 0 *·
000 00 0 0 0 *♦ ··
Příklad 61
Příprava 2R-(N-fluorenylmethylkarbamoyl)amino-propanthiolu konjugovaného s chlortritylpolystyrenovou pryskyřicí s 1 nebo 2 % síťování
Roztok 5% trifluoroctové kyseliny (40 ml) se přidal k 5,84 g (7 mmol) suché 2-chlortrityIchloridové pryskyřice a třepalo se. K této husté kaší se ihned přidalo 4,4 g (14 mmol) N-Fmoc-1methylethyl-2-merkaptanu. Suspenze se pravidelně třepala a inkubovala se 1 hodinu při pokojové teplotě v dusíkové atmosféře. Bylo přidáno devět objemových dílů dichlormethanu a inkubace pokračovla dalších 30min. Nevázaná sloučenina se pak odstranila vakuovou filtrací přes centrovanou nálevku se skleněným diskem a ponechala se sušit a vyhodnotit. Pryskyřice se promyla 300 ml methanolu, aby se zaplnila všechna nezreagované centra, potom 4 promytí dimethylformamidem, 4 promytí methylenchloridu a 2 další promytí methanolem. Získaná pryskyřice se sušila do stálé váhy ve vakuu a vyvázanost se vyhodnotila 1) hmotnostní rozvahou,
2) uvolňováním Fmoc a nebo 3)elementámí analýzou. S použitím tohoto protokolu se žádaná sloučenina nanesla na asi 92 % dostupných míst stanovených údaji výrobce pryskyřice.
Vysušená pryskyřice se promyla asi 250 ml dichlormethanu a pak asi 250 ml dímethylformamidu a Fmoc ochranná skupina se odstranila inkubací v 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu na 30-60 minut. Pryskyřice se promyla dimethylformamidem. methanolem, dimethylformamidem. Tento postup se opakoval v jednom dalším cyklu. Konečné promytí zahrnovalo promytí methylenchloridem následovaným methanolem. Pryskyřice se sušila do stálé váhy a skladovala se při 4 °C. Před jakoukoliv další chemickou modifikací se pryskyřice promyla methylenchloridem, aby se zajistilo dobré bobtnání, následovaným rozpouštědlem dle výběru pro žádaný protokol.
Alternativně se místo zaplnění pryskyřice 2 ekvivalenty merkaptanu na každý ekvivalent míst pryskyřice se přidalo pouze 0,9 ekvivalentů dostupné (monomerní) sloučeniny. To vedlo k zaplnění asi 90-95 % cílové sloučeniny a přebytečná místa se zaplnila jako shora. Tento postup zaplnění měl výhodu v tom, že se muselo syntetizovat méně počáteční sloučeniny.
Příklad 62
Příprava N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
K suspenzi 0.12 g (0,14 mmol) pryskyřice zbavené ochrany (příklad 1) v 6 ml 50% pyTÍdin:methylenchloridu se pod dusíkem přidalo 152 mg (0,74 mmol) 4methoxybenzensulfonylchloridu. Reakční směs se 20 hodin míchala při pokojové teplotě.
·**·
Pryskyřice potom byla zfiltrována a promyta 4 krát lOOml dimethylformamidu a 4 krát 100 ml dichlormethanu. Pryskyřice reagovala 1 hodinu s 80% trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu. Pak se zfiltrovala se a z eluentu se získala sraženina. Zbytek se extrahoval ethylacetátem, promyí se 1M HCI, sušil se síranem sodným, extrakt se stripoval do sucha. To dalo 20 mg žádaného N-(2-merkapto-iR-methylethyi)-4-methoxybenzensuIfbnamidu.
Příklady 63-90
Postupy analogickými příkladu 62 se připravily následující sloučeniny:
Příklad 63
N-(2-merkapto-lR-methylethy!)-4-fluorbenzensulfonamid, m/e = 256,3 (M + Li).
Příklad 64
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-chlorbenzensulfonamid, m/e = 272,7 (M + Li).
Příklad 65
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-brombenzensulfonamid, m/e = 317,2 (M + Li).
Příklad 66
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-jodbenzensulfonamid, m/e = 364,2 (M + Li).
Příklad 67
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-ethylbenzensulfonamid, m/e = 266,4 (M + Li).
Příklad 68
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-rnethylbenzensulfonamid, m/e = 254,4 (M + Li).
Příklad 69
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-(n-butyl)benzensulfonamid, m/e = 292,4 (M + Li).
Příklad 70
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-(n-propyl)benzensulfonamid, m/e = 280,4 (M + Li).
190 • · · ·
Příklad 71
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamid, m/e = 304,4 (M + Li).
Příklad 72
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-isopropylbenzensulfonamid, m/e = 280,4 (M + Li).
Příklad 73
N-(2-merkapto-lR’methylethyl)-4-(trifluormethyl)benzensulfonaniid, m/e = 306,3 (M + Li).
Příklad 74
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-(t-butyl)benzensulfonamid, m/e = 294,4 (M + Li).
Příklad 75
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-(trifluormethoxy)benzensulfonamid, m/e - 322,3 (M + Li).
Příklad 76
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-kyanobenzensuifonamid, m/e = 263,3 (M + Li).
Příklad 77
N'(2-merkapto-lR-methylethyl)-2-(trifluormethyloxy)benzensulfonamid, m/e = 322,3 (M + Li).
Příklad 78
N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-2,4-bis(trifluormethyÍoxy)-benzensulfonamÍd, m/e 434,4 (M + Li).
Příklad 79
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-2.4,6-trimethylbenzensulfonamid, m/e = 280,4 (M + Li).
Příklad 80
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-2,4,6-triisopropyl-benzensulfonamid, m/e = 364,6 (M +
Li).
Příklad 81
N-(2-merkapto-lR-rnethylethyl)-3,4-difIuorbenzensulfbnamid, m/e = 274,3 (M + Li).
Příklad 82
N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-benzensulfonamid,
Příklad 83
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-2-naftylensulfcnamid, m/e = 288,4 (M + Li).
Příklad 84
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-N-acetylsulfanilamid, m/e - 295,4 (M + Li).
Příklad 85
N-(2-merkapto-lR-methylethyI)-5-brom-2-thiofensulfonamid, m/e = 323,3 (M + Li).
Příklad 86
N-(2-merkapto-1 R-rnethylethyl)-5-chíor-2-thÍofensulfonamid.
Příklad 87
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-3,5-dibrom-2-thiofensulfonamid, m/e =
403.3 (M + Li).
Příklad 88
N-(2-merkapto-l R-methylcthyl)-5-(isoxa7.ol-3-yl)-2-thiofensúlf0namíd, m/e =
311.4 (M + Li).
Příklad 89
N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-4-fenylazobenzensulfonamid, m/e - 342.4 (M + Li).
Příklad 90
N-(2-merkapto-lR-methylethy!)-2-dibenzofuransulfonamid, m/e - 328,4 (M + Li).
4« 4*44 » · ·
I ♦ 4 4 4
192 ···: .
« • · *4 *
Příklad 91
Příprava hydrochloridu N-(2-merkapto-1 R-methylethyl)-N-(2-(4-morfolino)ethyl)-4(thiofenyl)sulfonamidu
Část A: K roztoku 8,38 g (35,9 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4fluorbenzensulfonamidu z příkladu 40 část A v 70 ml bezvodého DMF se přidalo 15,38 g (111 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 5,2 ml (5,54 g, 50,3 mmol) thiofenolu. Reakční směs se zahřívala 15 hodin na 70 °C, ochladila se a přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo surový materiál. Ten se chromatografoval na Waters Prep 2000 chromatografu na silikagelu s použitím 40%-60% ethylacetát/hexanu. To dalo 9.0 g čistého N(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4-(thiofenyl)sulfonamidu, m/e = 330 (M + Li).
Část B: K roztoku 3,0 g (9,3 mmol) N-(2-hydroxy-lR-methylethyl)-4(thiofenyl)sulfonamidu zčásti A v 18 ml bezvodého DMF se přidalo 3,85 g (27,8 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,42 (13 mmol) hydrochloridu 4-(2chlorethyl)morfolínu. Reakční směs se míchala 15 hodin a přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo 4,7 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na Waters Prep 2000 chromatografu na silikagelu s použitím 50%-100% ethylacetát/hexanu, pak 5% methanol/ ethylacetátu. To dalo 3,8 g čistého
N-(2-hydroxy-l R-methylethyl)-N’(2-(4-morfolino)ethyl)-4-(thiofenyl)sulfonamidu. m/e = 437 (Μ + H).
Část C: K roztoku 3,4 g (7,8 mmol) produktu z části B a 2.25 g (8,6 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidalo 1.4 ml (8.6 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,62 ml (8.6 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se
193 φ · * · · · · • φφφφ * · · * φ φ V Φ Φ · · · Φ Φ · , φ · φ φ * · · φφ φφφ φ· ·φ* ·· *· reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-80% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,4 g žádaného produktu, m/e = 495 (Μ + H).
Část D: K roztoku 1,4 g (2,83 mmol) produktu z části C v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 2,3 ml (10,2 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila přidáním suchého ledu, pak ethylacetátu a vody, organická vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na 75 g silikagelu s použitím 50% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,86 g čistého N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N(2-(4-morfolino)ethyl)-4-(thiofenyl)benzensulfonamidu, m/e = 453 (Μ + H).
Část D: K roztoku 0,66 g (1,45 mmol) produktu z části C v 10 ml acetonitrilu se přidalo 0,24 ml (2,88 mmol) 12M vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu, třikrát se přidal a odstranil acetonitril, což dalo 0,66 g žádaného hydrochloridu N-(2-merkapto-1 R-methy lethy l)-N-(2-(4-morfolino)ethyl)-4-(thio feny I)benzensulfonamidu, m/e = 453 (Μ + H).
Příklad 92
Příprava hydrochloridu N-(2-merkapto-l R-methy lethyl)-N-(2-(l-piperidino)ethyl)-4-(thiofenyl)benzensulfonamidu
Část A: K roztoku 4.62 g (14,2 mmol) N-(2-hydroxy-l R-methylethyl)-4(thiofenyl)benzensulfonamidu z příkladu 91. část Av 28 ml bezvodého DMF se přidalo 5.92 g (42,8 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 3.94 g (21,4 mmol) hydrochloridu l-(2chlorethvl)piperídinu. Reakční směs se míchala 17 hodin při 50 °C, ochladila se a přidaly se ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělila a promyla se třikrát solankou, sušila se síranem sodným, zfiltrovala se a získala se sraženina, což dalo surový materiál. Ten se chromatografoval ···* « ·
194
na 300 g silikagelu s použitím 100% tetrahydrofuranu. To dalo 4,3 g čistého N-(2-hydroxy-lRmethylethyl)-N-(2-(l-piperidinyl)ethyl)-4-(thiofenyl)sulfonamidu, m/e = 435 (Μ + H).
Část B: K roztoku 3,7 g (8,5 mmol) produktu z části A a 2,45 g (9,3 mmol) trifenylfosfinu v 33 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při Οθΰ přidalo 1,47 ml (9,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách 0,67 ml (9,3 mmol) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografovai na bazické alumině s použitím 10%50% ethylacetát(5 % methanol)/hexanu. To dalo 2,3 g žádaného produktu, m/e = 493 (Μ + H).
Část C: K roztoku 2,3 g (4,67 mmol) produktu z Části B v 10 ml bezvodého methanolu se přidalo 3,8 ml (16,8 mmol) 25 % hmotnostních roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 0,5 hodině se reakce ukončila přidáním suchého ledu, pak se přidal ethylacetát a voday, organická vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografovai na 150 g silikagelu s použitím 50% ethylacetát (5 % methanol)/ methylenchloridu. To dalo 1,5 g čistého N-(2merkapto-1 R-methylethy l)-N-(2-(l-piperidin)ethyl)-4-(thiofenyl)benzensulfonamidu, m/e - 451 (Μ + H).
Část D: Kroztoku 1,1 g (2,44 mmol) produktu zčásti C v 15 ml acetonitrilu se přidalo 0,40 ml (4,88 mmol) 12N vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu, třikrát se přidal a odstranil acetonitrii, což dalo 1,12 g žádaného hydrochloridu N-(2-merkapto-lR-methylethyl)-N-(2-(l-piperidin)ethyl)-4-(thiofenyl)-benzensulfonamidu, m/e = 451 (Μ + H).
Příklad 93
Příprava N-(4-butoxyfenyl)-L-cystein-aminu
Část A:
H k
\Fmc
S-Trt
195 • *·· • « ·
Fmoc-L-cys(Trt)-plochá pryskyřice. 0,88 g (0,44 mmol) ploché pryskyřice reagovalo s 5 ml 4-piperidin/DMF 30 minut, pak se promyla DMF (3x5 ml), methanolem (3 x 5 ml) a methylenchloridem (3x5 ml). V jiné baňce reagoval při pokojové teplotě 0,77g (1,3 mmol)Fmoc-L-cys(Trt)OH v 5 ml bezvodého dimethylacetamidu (DMA) s 0,21 ml (1,3 mmol) diisopropylkarbodiimidu a 0,15 g (1,3 mmol) N-hydroxysukcinimidu 15 minut. Pak se tento roztok přidal do baňky obsahující plochou pryskyřici shora. Reakční suspenze se míchala pres noc s použitím stolního míchadla (16 hodin). Pryskyřice se osušila, promyla se DMF (3x5 ml), methanolem (3x5 ml), methylenchloridem (3x5 ml) a diethyl etherem (3x5 ml), sušila se ve vakuu, což dalo 1,09 g hnědé polymerní látky. Teoretický vyvázání polymeru = 0,43 mmol/g.
Část B: N-(4-butoxyfenyl)sulfonyi-L-Cys(Trt)-plochá pryskyřice mg (0,022 mmol) Fmoc-L-Cys(Trt)-ploché pryskyřice shora reagovalo s 1 ml 4piperidin/DMF 30 minut, pak se promyla DMF (3 x 1 ml), methanolem (3 x 1 ml) a dichlormethanem (3 x 1 ml). Pak se k pryskyřici přidalo 0,5 ml bezvodého dichlormethanu, 27 mg (0,11 mmol) 4-butoxyfenyl)sulfonyl chloridu a reakční suspenze se třepala přes noc při pokojové teplotě (20 hod). Pryskyřice se osušila, promyla se methylenchloridem (3 x 1 ml), methanolem (3 x 1 ml), methylenchloridem (3 x 1 ml) a diethyl etherem (3 x 1 ml), sušila se ve vakuu, což dalo 105 mg hnědé polymerní látky.
Část C:
SH
N-(4-butoxyfenyl)sulfonyl-L-Cys-amin. N-(4-butoxyfenyl)sulfonyl-L-Cys( rrt)-ploehá pryskyřice reagovala s 1 ml 5:5:95 roztoku IFAOriethylsilan/methylenchloridu při pokojové teplotě 1 hodinu. Pryskyřice se osušila, promyla dichlormethanem (3 x 1 ml). Následovně pryskyřice reagovala s 0.5 ml roztoku 80:5:15 TFA/ triethylsilan/dichlormethan při pokojové teplotě po dobu 1 hod. Pryskyřice se vysušila a filtrát se sebral. Pryskyřice se dále promyla 1:1 TFA/methylenchloridu (3 x 0,5 ml) a methylenchloridem (3 x 0,5 ml). Filtráty se sebraly. Spojené filtráty se zakoncentrovaly se, což dalo 6,7 mg bílé pevné látky (92 % surového výtěžku). MS (FAB) 333,2 (Μ + H).
196 ··««
S použitím postupů analogickým použitým v příkladu 93 se připravily příklady 94, 95 a
96.
Příklad 94: N-(4-methoxyfenyI)sulfonyl-L-cystein-amin.
Příklad 95: N-(4-jodfenyl)sulfonyl-L-cystein-amin.
Příklad 96: N-(4-(n-pentyl)-fenyl)sulfonyl-L-cystein-amin.
Sloučeniny příkladu 97 až příkladu 223 tabelované níže se připravily postupy ukázanými shora. Další příkladné specifické syntézy jsou také dány potom.
197 *·«· • · • 4 ·»»
Tabulka příkladů 1
H3C(C=O)S
s
107
H i
108
102 • 44
Í98 «4 44*4 • 4 4
4 « 4 * ·
♦ ·
4 ·4·
4 4 » • 4 4 ·
444 444 «
4« ··
Tabulka příkladů II
o
199 ···: · *
• » »4 « « »4 ·4 ♦ * • 4 « 4 4 · · · · * «· «4« « 4 4 *
4 4 « r 4 4 4 4*· • · • 4 «·
Tabulka příkladů III
121 al··
200
Tabulka příkladů TV
· 4 ·
201
Tabulka příkladů V
134
Příklad
135
136
137
138
139
R2
140
202
Tabulka příkladů VI
R2
příklad Z R2
141
142
144
HHCl
O
Tabulka příkladů VII
203 • · 4 4 · 4 4 * · • 44 4 «4 444 44 44
příklad R1
R2
R4
204
Tabulka příkladů VIII příklad
154
155
R2 i
R1
4 4 4 4 4 · · 4 4 • 4 4 4 4 4
44*4 * * · *
4« 444 4 « ·
4 ·· *4 444 44 4·
R2 R4
CH3 ch3
ch3 ch3
156
Tabulka příkladů IX
205 • * 9 9 4 · 4
9 9 · • 9 · 9 · · · 9 · «
9 4 9
49« ·♦ ··· • 9 9 9 4 9 • 9 «4 4 4 rs ‘χ-'Ά,-' £ v
R4 O rO příklad R1 r2
160 —O-n-C4H, H ^OH
161 —O-n-C4H# -{CHihCHtCHah 0
162 -O-n-C4H9 H 0 ςΌ
163 O-n-C4He -ch3 0
164 —O-n-C4Hs -(CH2)C(C=O)OH 0 il NHj
165 °*π*°4Ηί HCl 0 il nh2
166 -č f— O-n-C4Hs H 0 i k -C
NH
206
Tabulka příkladů X
RJ
R‘ O^o
příklad R1 RJ R4
167 ..O L,
168 .HCl
169 ~θ°0 k
170 <>b z^-0 .„c, ř. NH; (
171 —O-n-C<H9 H :hs
172 —O-n-C4K, H L-^ O
173 —On-C^H, H .o
‘HCl
Tabulka příkladů XI
207 • * 4 · · · • · · • 4 4 · * • · · · • · ·
4 4 4 4 příklad
174
175
176
177
178
179
RJ
I
R4
— A>
—ζ^-Ο-ηΑΗ,
O-n-C^Hg x-sxO
—O-n-C<He H
—On-C4H9 H
—O-n-C4H«, H
NHCH,
l X NHCH,
NH X
180
208
Tabulka příkladů XII
příklad R1 R1 R*
181 —O-n-C4H8 H 0 ^o„
182 —^^-O-n-CA X» 0 u„,
183 ZXxO .„c, 0 ^NHCH,
184 —O-n-C4H9 X 0 XCH NH Ϊ o
185 —O-n-C^Hj X •HCI 0 L χχ NHT 0
186 ——Ó-n-C^Hj . 1L. -L_,nh2 NH γ
209
Tabulka příkladů XIII • · 9 99 ♦· · příklad
R1
187
-ry
Rí
R4 o' O
0-n-C4Hg
R2
R4
příklad
188
189
190 y
-Q
R4
CH3 ch3 ch3 ch3
191
Tabulka příkladů XÍV
R2 t
210 «••4 ·
4* ···» 4* ·» • 4 4 4 4 4 4
4«4* 4 44 4
4 44 444 444 • 4 4 4 4 «· · 4 * 44 44
R4 O O příklad
187
O-n-C<Hs
OH
R2 i
R‘ OAO příklad
188
CH3
189
ch3
190 ch3
-QBr
CH3
191
Tabulka příkladů XV i
Μ ·Η· » · · • · · · ·« ·· • · · · « * · · « · · · · « · • · · ·
204 »· *·*·
212
Tabulka příkladů XVI příklad
206
207
208
209
210
211 r!
R1 & — -AR< O O
212
Tabulka příkladů XVII
213 • 4 «III I 4 4
I 4 4 * · «4
I 4 4 4 » 4 · 4
444 444
4 • 4 4«
CHj
O
214
218
219
216 • · · · • 0 · · · v 0 · ·
Tabulka příkladů XVIII
214
221
222 • 9 • 9
215 •9 lili 9« 44
9 * · 9 • «49 · 99 9
99 999 9 · ·
4 9 9
99« 94 «9
Příklad 126
N-(4-(4'-isopropoxyfenyl)benzen)sulfonyl-N-(4-morfolinoethyl)-L-cystein-amid
Připravil se postupem podobným příkladu 131 náhradou sulfonyl chloridu 4-(4isopropoxyfenyl)fenylsulfonyl chloridem připraveným podobným způsobem. MS m/z = 508,7 (Μ + H).
Příklad 131
Příprava N-(4-(4’-methoxyfenyl)benzensulfbnyl-N-(4-morfblinoethyl)’L-cysteinamidu
Část A: K roztoku 12,4 g (5 mmol) 4-(4'-bromfenvl)íenolu v 50 ml dimethylformamidu se přidalo 10,1 g uhličitanu draselného a potom 10,51 g methyljodidu, reakční směs se míchala po dobu 48 hod při pokojové teplotě. Roztok se zředil 400 ml vody a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se. což dalo
14,1 g surového produktu. Čistění rekrystalizací z ethylacetát/ hexanu dalo 8.2 g 4-(4'bromfenyl)anisolu, bílé krystalické látky.
Část B: 5,2 g (20 mmol) 4-(4'-bromfenyl)anisolu se rozpustilo v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a dalo se pod dusíkem ochladit na -78 °C. K této baňce se přidalo během 10 minut 8,0 ml 2,5M roztoku butyl lithia. V jiné baňce se přidávalo dispergační trubicí k 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který se ochladil na -60 °C, proud oxidu siřičitého, zatím co soustava byla pod dusíkem. Po přidání asi 10 ml kapalného oxidu siřičitého se dispergační trubice odstranila a chladný roztok oxidu siřičitého se přenesl během 5 minut trubičkou do míchaného roztoku aryl lithia. Po l hodině při -70 °C se obsah ohřál na pokojovou teplotu a roztok se zakoncentroval do sucha, což dalo surový lithium sulfmát. Surová lithiová sůl (4-(4'methoxyfenyl) fenylsulfinové kyseliny se suspendovala do 100 ml suchých hexanů pod ·Μ·
r« ··«« 4 * *4 • 4 4 · 4 « 4 ·444 4 44 4 • 4 · 44 »> · 4 ·
4*4 · 4
Β · « · 4 ®4 ·4 atmosférou dusíku a ochladila se na 0 °C. Ktéto ochlazené suspenzi se přidalo 2,45 g (18,1 mmol) sulfuryl chloridu a suspenze se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Obsah se zakoncentroval rotačním odpařováním. To dalo 5,1 g surového 4-(4'-mcthoxyfcnyl)fenylsulfonyl chloridu, který se čistil rekrystalizací z chloroformu.
Část C: K roztoku 2,93 g (8,1 mmol) S-trityl-L-cystein-amidu v 50 ml suchého methylenchloridu se přidaly 2 ekvivalenty triethylaminu a pak 2,29 g (8,1 mmol) 4-(4'methoxyfenyl)fenyl-sulfonyl chloridu. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu, pak se zakoncentroval rotačním odpařováním. Vzniklá suspenze se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem 5% hydrogensÍránem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 4,2 g surového produktu. Surový materiál se čistil chromatografii na silikagelu s použitím 1:1 ethylacetát: hexanu jako eluentu. To dalo 3,36 g čistého N-(4-(4'methoxyfenyl)benzensulfonyl)-S-trityl-L-cystein-amidu jako bílé krystalické látky.
Část D: K 3.36 g (5,5 mmol) N-(4-(4'-methoxyfenyl)benzensulfonyl)-S-trityl-L-cysteinamidu v 12 ml suchého dimethylformamidu se přidalo 1,50 g (8,3 mmol) hydrochloridu 4-(2chlorethylmorfolinu) a pak 2,5 g (17 mmol) práškového uhličitanu draselného. Suspenze se zahřívala v olejové lázni pod atmosférou dusíku 5 hodin na 60 C. Roztok se ochladil, zředil se 100 ml ethylacetátu a promyl se vodou. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 4,5 g surového materiálu. Čistění mžikovou chromatografii s použitím ethylacetátu jako eluentu dalo 2,1 g čištěného N-(4(4'-methoxyfenyl) benzensulfonyl—N-(4-morfolinoethyl))-S-trÍtyl-L-cystein-amidu.
Část E: 2,1 g (2,9 mmol) N-(4-(4’-methoxyfenyl)benzensulfonyl—N-(4-morfolinoethyl))S-trityl-L-cystein-amidu se rozpustilo v 10 ml dichlormethanu a přidalo se 10 ml triisopropylsilanu a pak 40 ml trifluoroctové kyseliny. Obsah se míchal po dobu jedné a půl hodiny a zakoncentroval rotačním odpařováním. Vzniklý materiál se třikrát dekantoval v 50 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se suspendovala ve směsi ethylacetátu a hydrogenuhličitanu sodného, dokud se pevné látky nerozpustily. Organická vrstva se promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1.87 g N-(4-(4'-methoxyfenyl) benzensulfonyl—N-(4-morfolinoethyl))-L-cysteinamidu jako bílé pevné látky. MS m/z = 480 (Μ + H).
217 ftft ft
V 4 ftft·· ftft «« « * · ft » · • · ftftft · · · «
Λ ft · ftft ·* * ftft • ftft «ft ft ftft » ft· · * ftft
Příklad 218
Příprava hydrochloridu N-(4-benzoylamino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-S'trityl-Lcystein-amidu
Část A: K ochlazenému roztoku (10 °C) 19,4 g (250 mmol) chlorsulfonové kyseliny se přidalo po dávkách pod atmosférou dusíku 10 g (50,7 mmol) benzanalídu během 5 minut. Černý roztok se zahříval 1 hodinu na 60 θ(2, pak se ochladil a opatrně se pomalu vlil na led. Pevný organický materiál se zfiltroval a rozpustil se v dichlormethanu. promyl se vodou a sušil se nad síranem sodným. Roztok se zakoncentroval na rotační odparce. To dalo 8,6 g žlutohnědé pevné látky.
Část Β: K roztoku 4,0 g (11,03 mmol) S-trityl-L-cystein-amidu v 50 ml suchého methylenchloridu se přidaly 2 ml (14,33 mmol) triethylaminu a pak 2,93 g (9,93 mmol) 4benzoylamino-benzensulfonyl chloridu. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu, pak se zakoncentroval na rotační odparce. Vzniklá suspenze se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným hydrogenuhllčitanem sodným a solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 7,0 g surového produktu. Surový materiál se čistil chromatografii na silikagelu s použitím 1:1 ethylacetát : hexanu jako eluentu. To dalo 3,5 g čistého N-(4benzoylamino) fenylsulfonyl-S-trityl-L-cysteinu jako bílé pevné látky.
Část C: K 3,5 g (5,74 mmol) N-(4-benzoylamino)fenylsulfonyl-S-trityl-L-cystein-amidu v 12 ml suchého dimethylformamidu se přidalo 1,60 g (8,61 mmol) hydrochloridu 4-(2chlorethylmorfolinu) a pak 2,38 g (17,22 mmol) práškového uhličitanu draselného. Suspenze se zahřívala v olejové lázni pod atmosférou dusíku 5 hodin na 60 θ(2. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a zředil se 100 ml ethylacetátu a promyl se vodou. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se,
000 ···
218 ·· » • Ť * · · * * ♦ · * * cM 0· 000 « 0 • 0 ·0 což dalo 4,4 g surového materiálu. Čistění mžikovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu dalo 3,5 g čištěného N-(4-benzoylamino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-S-tritylL-cystein-amidu.
Část D: 3.5 g (4,8 mmol) N-(4-benzoylarnino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))S-trityl-L-cystein-amidu se rozpustilo v 10 ml methylenchloridu a přidalo se 10 ml triisopropylsilanu a pak 40 ml trifluoroctové kyseliny a míchalo se 1,5 hodiny. Obsah se zakoncentroval na rotační odparce. Vzniklý materiál se třikrát dekantoval v 50 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se suspendovala ve směsi ethylacetátu a hydrogenuhličitanu sodného, dokud se pevné látky nerozpustily. Organická vrstva se promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,87 g N-(4benzoylamino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl)) -L-cystein-amidu jako bílé pevné látky. MS m/z = 493 (Μ + H).
Příklad 219
1,87 g N-(4-benzoylamino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-S-trityl-L-cystein-amidu se rozpustilo v 20 ml suchého acetonitrilu a k tomu se přidalo 0,630 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se zakoncentroval, což dalo bílou pěnovitou pevnou látku, která se sušila extenzivně ve vakuu. To dalo hydrochlorid N-(4-benzoylamino)fenylsulfonyl-N-(4(morfolinoethyl))-L-cystein-amidu.
Příklad 220
N-(4-(4'-chlorbenzoyl)amino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-L-cystein-amid Příprava podobná příkladu 218 náhradou chlorbenzanalidu v části A.
Příklad 221
N-(4-(4'-chlorbenzoyl)amino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-L-cystein-amidu
Připraven způsobem podobným příkladu 219.
Příklad 222
N-(4-(4'-brombenzoyl)amino)fěnylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-L-cystein-amid Příprava podobná příkladu 218 náhradou brombenzanalidu v části A.
» «
219
Příklad 223
Hydrochlorid N-(4-(4'-brombenzoyl)amino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoethyl))-Lcysteinamid
Připraven způsobem podobným příkladu 219.
Příklad 224: Inhibice metaloproteázy in vitro
Aktivita většiny sloučenin připravených způsobem popsaných v příkladech l až 223 se testovala pokusem in vitro. Podle postupu Knight aj., Febs. Lett. 296 (3): 263 (1992). V krátkosti se 4-aminofenylacetát rtuťnatý (ΑΡΜΑ) nebo MMP aktivované trypsinem se inkubovaly s různými koncentracemi inhibitoru 5 minut při pokojové teplotě (0,02% 2-merkaptoethanol se přidal k ústoji pro sloučeniny thiolu s inkubací 5 minut nebo přes noc).
Podrobněji se rekombinantní lidské enzymy MMP-13 a MMP-l připravily v laboratořích přihlašovatele. MMP-l3 se vyjádřil vbaculoviru jako proenzym a čistil se nejprve přes kolonu heparinové agarózy a pak přes kolonu chelátujícího chloridu zineČnatého. Proenzym se aktivoval pro použití v testu pomocí ΑΡΜΑ. MMP-l exprimovaný v transferovaných buňkách HT-1080 opatřil dr. Howard Welgus z Washington University, St. Louis, MO. Enzym se také aktivoval použitím ΑΡΜΑ a pak se čistil přes kolonu kyseliny hydroxamové.
Substrátem enzymu je polypeptid obsahující methoxykumarin s následujícím řetězcem: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2? kde MCA je methoxykumarin a Dpa je 3-(2,4dimtrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl alanin. Tento substrát je komerčně dostupný od firmy Baychem jako produkt M-l 895.
Ústoj použitý v testech obsahoval 100 mMl Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCb a
0,05 % polyethylenglykol (23) lauryl etheru při pH hodnotě 7,5. Testy se prováděly při pokojové teplotě a pro rozpuštění inhibiční sloučeniny se použil dimethyl sulfoxid (DMSO) při konečné koncentraci 1 procento.
Testovaná inhibiční sloučenina v roztoku DMSO/ ústoj se porovnala se stejným objemem
DMSO/ ústoj bez inhibitoru jako kontroly s použitím Microfluort bílých desek (Dynatech).
Roztok inhibitoru nebo kontroly se udržoval na desce 10 minut a pak se přidal substrát na konečnou koncentraci 0,004 mM.
• · ·
220
Při nepřítomnosti inhibitoru se fluorogenní peptid štěpil na gly-leu peptidové vazbě a odděloval vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášeče, což vede ke zvýšení intenzity fluorescence (excitace při 328 nm/ emise při 415 nm). Inhibice se měřila snížením intenzity fluorescence jako funkce koncentrace inhibitoru s použitím odečítače desek Elmer L55O. Hodnoty IC5Q se z těchto hodnot vypočítaly. Výsledky jsou uvedeny v inhibiční tabulce níže, ukazující IC5Q na tri platná místa.
Inhibiční tabulka
Příklad MMP-1IC50 (nmol) MMP-13 IC50 (nmol)
7B >10000 >10000
7C 4000 300
8 4200 65
10 550
1 ID 300 32,5
12C 1300 38.5
13C >10000 2000
14C 1060 46
15 75
16B 7000 245
17C >10000 260
18 >10000 390
20C 3000 110
21C 7000 200
22C 3400 13
23C 4000 150
26 >10000 250
28 >10000 800
29F 8000 1800
31D 2500 600
33C >10000 345
33D >10000 >10000
37C 1500 5,0
38C 2500 31,0
39C >10000 21,5
40E 309 0.61
41C >10000 1.8
42D >10000 1800
44 >10000 400
45C 3200 3,0
46 3500 4,0
47C 4830 4,47
48C >10000 45,0
49 300 17.5
221
51 >10000 340
52 >10000 45
53 >10000 11,0
54 9000 7,0
55 313 0.71
56 2000 67,5
57 >10000 5 000
58 6000 200
59 1000 13
63 300 2500
64 900
65 1000 445
66 38
67 570
68 >10000 1720
69 175
70 >10000 440
71 >10000 40
72 2300
73 2100
74 >10000
75 5000 1000
76 3500 8800
77 >10000
79 >10000
80 >10000
81 6500
82 >10000 1200
83 1150
84 >10000 >10000
85 9000
86 1700
87 8500
88 365
89 >10000 90
90 600
91C >10000 0.6
91D >10000 0,7
91Ε Potřeba Potřeba
92C Potřeba Potřeba
92D 6000 0,7
94 4400 34,0
95 800 20
96 >10000 17
97 4000
98 >10000
99 900 31.3
100 >10000 >10000
101 >10000 30
» * · · • · · « * ft ftftft ftftft • · · · ftft ··· ·’ · * • ft · ·
222
103 >10000 17
104 >10000
105 3500
107 4000 2,7
108 500
109 >10000
110 >10000
111 2000 40,0
112 4000 150
113 125 0,25
114 >10000 45
115 >10000 220
117 8000 15,0
118 7000 14,0
122 >10000 4250
123 >10000 115
124 2100 <0,5
125 >10000 770
126 >100 3,5
128 5000 1,1
130 >10000 3300
131 70 <0,1
132 >10000 47,0
133 >10000 4200
141 >10000
142 >10000
146 >10000
147 >10000 >10000
148 >10000
149 >10000
150 9000
151 >10000
152 3000
153 >10000
154 9000
155 >10000 >10000
156 1070 7.3
163 500 0.3
164 >10000 40
165 1100 0,15
166 >10000 880
168 540 0.45
170 30 0.2
171 >10000 30
172 >10000 250
174 1700 2.5
175 400 0,7
176 2900 2.5
177 10000 20
223 » · » ·
178 >10000 300
179 2000 23,5
180 >10000 700
181 >10000 3000
184 1 -_ 210 1.4
185 300 2,2
186 >10000 1100
187 >10000 1000
188 >10000
189 >10000
190 6500
191 >10000 >10000
192 >10000 >10000
193 >10000 >10000
195 464
196 >10000
197 4600 100
198 2300
199 >10000 350
200 2060 <0,1
201 7000 3.3
203 >10000 170
204 >10000
206 >10000
207 >10000
208 >10000 190
209 >10000 50
210 >10000 1320
213 >10000 1.5
214 >10000
216 >10000 200
217 >10000 1,5
218 >10000 1,1
219
220 7000 1,4
221
222 5300 1,1
223
Test angiogenese in vivo
Studium angiogenese je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje jako model angiogenese v myší komey. Viz A Model of Angiogenesis in Mouše Comea, Kenyon, Β. M. aj., Investigative Ophtalmology and Visual Science, July 1996, sv. 37, číslo 8.
V tomto testu se připravily stejnoměrně velké pelety Hydron ™ obsahující bFGF a sucralfát a chirurgicky se implantovaly do stromy myší komey sousedící s temporalním válem.
224
4 4 • ··«· 4 4* φ « a a a a β · · * • a * a ·
Pelety se vytvořily přípravou suspenze 0,020 ml sterilní solanky obsahující 0,010 mg rekombinantní bFGF a 0,010 mg sucralfátu a 0,010 ml 12% Hydron ™ v ethanolu. Suspenze se uložila na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety.
Korneální mikrokapsa se vytvořila při anestezii 7 týdnů staré myší samice C57B1/6 proptózou oka klenotnickou pinzetou. Pomocí pitevního mikroskopu se provedla centrální intrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického skalpelu číslo 15, paralelně k výstupu svalu lateralis rectus. Pomocí upraveného nože na katarakt se vyřízla lamelární mikrokapsa k temporálnímu válu. Kapsa se rozšířila až na 1,0 mm k temporálnímu válu. Na povrch komey se umístila klenotnickou pinzetou jediná peleta na základně kapsy. Peleta se pak posunula na temporální konec kapsy. Pak se na oko aplikovala antibiotická mast.
Myši se denně dávkovaly během trvání testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potence sloučeniny. V případě sloučeniny z příkladu 218 dávkování bylo 50 mg/ kg dvakrát denně, jednorázově.. Neovaskularizace korneální stromy začala asi třetí den a nechala se postupovat pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den se stupeň angiogenm inhibice ocenil prohlédnutím neovaskulárního postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.
Myši se anestetikovaly a studované oko se opět vytáhlo. Změřila se maximální délka cévy neovaskularizace, protahující se od limbalního vaskulámího plexu k peletě. Mimo to se změřila sousední obvodní zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogenese se vypočítala následovně:
(0,4 x hodiny x 3,14 délka cévy (v mm)
Plocha = ..........-—...........................................
kde délka cévy se měří v milimetrech.
Studované myši se pak srovnaly s kontrolní myší a rozdíl plochy neovaskularizace se zaznamenal. Sloučenina příkladu 218 vykazovala 37 procent inhibice, zatím co kontrola s vehiklem vykazovala nulové procento inhibice,
Z předešlého se pozná, že lze uskutečnit četné modifikace a variace, aniž by se odešlo od pravého ducha a rozsahu tohoto vynálezu. Rozumí se, že žádná omezení s ohledem na specifický ukázaný příklad se nezamýšlí, ani by se neměla konstruovat. Popis je zamýšlen tak, aby kryl v připojených nárocích všechny podobné modifikace jako spadající do rozsahu nároků.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    225 .·’.;··· ,ρ-.;·.
    • » · · · · ··? ··')/’ V.
    1. Inhibiční sloučenina pro inhibici matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům la, Ila, lila:
    R2
    I (lil a) kde
    Rl jeskupina, která má délku větší než nasycený řetězec čtyř uhlíkových atomů a kratší než nasycený řetězec 18 uhlíkových atomů, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO? a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu, definuje tří-rozměmý prostor, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.
    je vybraný ze skupiny sestávající z hydrido, Cj-C^ alkylové skupiny, C2-C4 alkylové skupiny substituované amino, monosubstituované amino nebo disubstituované amino skupiny, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z Cj-C^ alkylových, aralkylových, Cj-Cg cykloalkylových a Cj-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke
    226 *. *...........
    ,t .«· ·· ··· ·· · kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, obsahující nejvýše jeden další heteroatom, který jsou dusík, kyslík nebo síra a C|-C4 alkylaryl nebo Ci-C4 alkylheteroaryl mají jednoduchý kruh;
    je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo Cj-Cg alkyl,
    W je síra nebo kyslík, a
    R^ je C]-Cy alkylová skupina, Cj-Cg alkoxy lová skupina nebo karbocyklická aryiová skupina s jediným kruhem nebo heteroarylová skupina, s výhradou, že R\je hydrido, pouze když je 4-(fenylazo)fenyl,
  2. 2. Inhibiční sloučenina podle nároku 1, kde R' menší než laurylová skupina.
    má délku větší než fentylová skupina a
  3. 3. Inhibiční sloučenina podle nároku 1, kde R^ je aryiová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sama nesubstituované nebo substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5-členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, fenylazio skupinou nebo benzamido skupinou.
  4. 4. Inhibitor matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům Ib, ílb, Illb:
    • « v · ,N
    227
    4 4 4 ♦ 4 4 ·
    4 4 · 4 4 4 44 « ^4 4 «4 44« 4 4 4
    4 4 4 4 *
    44 · 4 · ·· ··
    HS'
    R4 O b)
    SO2PhR11 XSO2PhR11
    R
    Rq
    R
    R
    I ,N,
    SO2PhR (III b) kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze R11
    R1' je substituent vybraný ze skupiny tvořené C3-C8 alkoxylovou, C^-Cg alkylovou, fenoxy, thiofenoxy, benzamido, fenylazo a fenylovou skupinou, r2 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cg-Cg alkylové skupiny, C2-C3 alkylen cykloamino skupiny mající pět nebo šest atomů v kruhu a žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík nebo dusík, a C1-C4 alkyiheteroarylové skupiny mající jediný heteroarylový kruh. kde tento jediný heteroarylový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku,
    R^ je Cj-Cg alkylová skupina nebo karbamidová skupina, a
    R^ je Cj-Cg alkylová skupina, Cj-Cg alkoxylová skupina nebo arylová skupina nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem.
    s výhradou, že R^ je hydrido, pouze když R^ je fenylazo.
    *·*· •V «9*9 • ·
    228
  5. 5. Inhibiční sloučenina podle nároku 4, kde je vybraný ze skupiny tvořené fenylem, 2pyridylem, 3-pyridylem, 4-pyridylem, thiofen-2-ylem, 3-thiofen-3-ylem, methylem, ethylem, methoxy a ethoxy.
  6. 6. Inhibiční sloučenina podle nároku 4, kde RI 1 substituční skupina je sama substituovaná v 3- nebo 4- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
  7. 7. Inhibiční sloučenina podle nároku 6, kde tento substituent R' 1 substituovaný v poloze 4 je vybraný ze skupiny tvořené halogenem, C1-C4 alkoxy skupinou, C4-C4 alkylovou skupinou, dimethy lamino vou skupinou a karboxylovou skupinou s dvěma nebo třemi uhlíky a 3,4methylendioxy skupinou.
  8. 8. Inhibitor matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům Iva. IVb:
    R*
    R2 N
    SO2R1 o=c'
    R9 (IVa) kde
    Rl je skupina, která má celkovou délku větší než nasycený řetězec čtyř uhlíkových atomů kratší než nasycený řetězec osmnácti uhlíkových atomů, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SOo a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu, definuje tří-rozmemý prostor, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace, a
    R^ je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg alkylové skupiny, C2-C4 alkylové skupiny substituované amino, monosubstituované amino nebo disubstituované amino skupiny,
    229 «····* ♦ , ............
    kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z Cj-C^ alkylových, aralkylových,
    C5-C8 cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, C1-C4 alkylarylová nebo C1-C4 alkylheteroarylová skupina obsahující jediný kruh,
    R4 je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo C}-Cg alkylová skupina,
    R^ je Cj-C^ alkylová skupina, C]-Cg alkoxylová skupina nebo karbocyklická arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem.
  9. 9. Inhibiční sloučenina podle nároku 8, kde R^ je arylová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-členný, aje sama substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6- Členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5- členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem, alkylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, fenylazo skupinou nebo benzamido skupinou.
  10. 10. Inhibitor matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům Ive. IVd:
    o=cz
    R9 {IV c) (IV d) kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze R^ 1 skupinou,
    RU je substituent vybraný ze skupiny tvořené Cj-Cg alkoxylovou, C3-Cg alkylovou. fenoxy, thiofenoxy, benzamido, fenylazo a fenylovou skupinou,
    R2 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, C|-C(5 alkylové skupiny, C2-C3 alkylen cykloamino skupiny mající pět nebo šest atomů v kruhu a žádný nebo jeden další heteroatom.
    • · · 0 φ ♦ φφ · * kterým je kyslík nebo dusík, a C1-C4 alky lheteroary love skupiny mající jediný heteroarylový kruh, kde tento jediný heteroarylový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, je Cj-C^ alkylová skupina nebo karbamido skupina, a
    R^ je Cj-C^ alkylová skupina, Cj-C^ alkoxylová skupina nebo arylová skupina nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem.
    230
  11. 11. Inhibiční sloučenina podle nároku 10, kde je hydrido, Cj-Cg alkylová skupina, C?C3 aikylencykloamtno skupina mající pět nebo šest atomů v kruhu a nejvýše jeden další heteroatom, kterým je kyslík nebo dusík, nebo C2-C3 alkylheteroarylová skupina, kde jediný heteroarylový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku.
  12. 12. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství savčímu hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že tento podávaný inhibitor metaloproteinázy odpovídá jednomu z obecných vzorců (I), (II) nebo (111) níže
    R R R* r3 (1)
    (II) (Ul) » * · »
    4 « * 4
    4 4 4 4 • 44 4 4 4
    4 4
    231 • ·*· kde x představuje O, 1 nebo 2, W je kyslík nebo síra, skupina s hvězdičkou R* nebo x* je stejná nebo různá jako skupina bez hvězdičky R nebo ”x,
    R9 je vybraný ze skupiny tvořené alkylem, arylem, alkoxylem, cykloalkylem, aryloxy, aralkoxy, aralkylem, aminoalkylem, heteroarylem a N-monosubstituovaným Či N,Ndisubstituovaným aminoalkylem, kde substituent(y) na dusíku je (jsou) vybraný(e) ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,
    Rl je vybraný ze skupiny tvořené alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, aralkoxyalkylovou, aryloxyalkylovou, hydroxy alkylovou, alkanoylalkylovou, aralkanoylalkylovou, arylkarbonylalkylovou, , haloalkylovou, aralkylarylovou, aryloxyalkylarylovou, aralkoxyarylovou, arylazoarylovou, arylhydrazinoarylovou, alkylthioalkylovou. alkylthioarylovou, arylthioalkylovou, alkylthioaralkylovou, aralkylthioalkylovou nebo aralkylthioarylovou skupinou, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů. arylem, heteroarylem a strukturou spojených kruhů obsahující dva nebo více 5· nebo 6- členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, karbocyklickými nebo heterocyklickými, arylové a heteroarylové substituenty, mezi kterými R^ mohou být zahrnuty, jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halo, Cj-Cjq alkyl, Cj-Ciq alkoxy, nitro, kyano, períluoralkyl, trifluormethylalkyl, hydroxy, thiol. hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl, cykloalkyl, heterocykíooxy, heterocvklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalky lamino. heteroaralkoxy. heteroaralkylthio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio. aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyí, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio. alkoxyalkylthio, alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkylthioaryl. arylthioalkoxyaryl, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio. alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, arylkarbonyl amino, aralkanoylamino, heteroarylkarbonylamino, hetero aralkanoylamino a N-monosubstituovaný či N,Ndisubstituovaný aminoalkyl, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a « · alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,
    232 ♦ 4 · · · φ • φ φ φ φ * φ φ
    Φ φ φ · φ · φ <
    • · » φ φ φφ * φφ φ < «φ
    R2 je vybraná ze skupiny tvořené vodíkem, alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, alkynylalkylovou, alkenylalkylovou, thioalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, heterocykloalkylalkylovou, alkoxyalkylovou, aralkoxyalkylovou, aminoalkylovou, alkoxyalkoxyalkylovou, arylkoxyalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxykarbonylalkylovou, hydroxykarbonylaralkylovou nebo N-monosubstituovanou či N,Ndisubstituovanou aminoalkylovou skupinou, kde substituent(y) na dusíku je(jsou) vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-Členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,
    R^ a R^ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené vodíkem, alkylem, cykloalkylem, cykloalky laiky lem, alkoxyalkylem, hydroxyalky lem, arylkoxyalkylem, aralkoxyalkylem, aralkylem, arylem, heteroarylem, heteroaralkylem, hydroxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylem, aralkoxykarbonylatkylem, hydroxykarbonylem, alkoxykarbonylem, perfluoralkylem, trifluormethylalkylem, thioalkylem, alkylthioalkylem, arylthioalkylem. aralkylthioalkylem, heteroaralkylthioalkylem, nebo sulfoxidem či sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů aminokarbonylem, aminokarbonylalkylem nebo N-monosubstituovaným či N,Ndisubstituovaným aminokarbonylem nebo aminokarbonylalkylem, kde substituent(y) na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu a alkanoylu, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, R2 a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo kde R^ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-členný kruh,
    R$ a R^ jsou nezávisle vybrané ze substituentů, které tvoří R^ a R^, nebo R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo R5 a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo a spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh.
    R2 a R8 jsou nezávisle vybrané ze substituentů, které tvoří R^ a R^. nebo R2 a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo R? a R& spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo R2 a nebo R2 a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-členný kruh, s výhradou, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný s více než jednou sulíhydrylovou skupinou.
    233 «4 4 · 4 4 » · · » 4 · · ·
    44 44 » » · 1
  13. 13. Způsob podle nároku 12, kde x je nula u inhibiční sloučeniny matriční metaloproteinázy.
  14. 14. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství savčímu hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že tento inhibitor metaloproteinázy odpovídá struktuře jednoho z obecných vzorců la, Ha, lila ukázaných níže kde
    49*4
    234 • · ··· • · 4 • * 9 • 9 9 9 9 rJ je skupina, která má celkovou délku větší než nasycený řetězec čtyř uhlíkových atomů a kratší než nasycený řetězec osmnácti uhlíkových atomů, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu, definuje tří-rozměmý prostor, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace, a
    R2 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cč alkylové skupiny, C2-C4 alkylové skupiny substituované amino, monosubstituované amino nebo disubstituované amino skupiny, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené zCj-Q alkylových, aralkylových, Cs-Cg cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, C4-C4 alkylarylová nebo Cj-C4 alky Iheteroary lová skupina obsahující jediný kruh.
    R^ je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo Cý-C^ alkylová skupina,
    W je síra nebo kyslík, a
    R9 je C]-C(> alkylová skupina, C1-C5 alkoxylová skupina nebo karbocyklická arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, kde substituent RJ inhibiční sloučeniny je arylová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sama substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5-členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, fenylazo skupinou nebo benzamido skupinou.
  16. 16. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství savčímu hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že tento inhibitor metaloproteinázy odpovídá struktuře jednoho z obecných vzorců Ib, lib, Illb ukázaných níže
    235 ···· »· ♦ ·»· *« ♦ · « φ « · · · • ··* · · · * φ φφ φφφ ΦΦΦΦ φ φ φ φφ Φ·« φφ *· kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze skupinou, R^ je substituent vybraný ze skupiny tvořené C3-Cg alkoxylovou. C3-Cg alkylovou, fenoxy. thiofenoxy, benzamído. fenylazo a fenylovou skupinou.
    R2 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg alkylové skupiny, C2-C3 alkylen cykloamino skupiny mající pět nebo šest atomů v kruhu a žádný nebo jeden další heteroatom. kterým je kyslík nebo dusík, a Cj-C4 alky lheteroary lové skupiny mající jediný heteroarylový kruh, kde tento jediný heteroarylový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku,
    R^ je Cj-Cg alkylová skupina nebo karbamido skupina, a
    R9 je Cj-Cg alkylová skupina, Cj-Cg alkoxy lová skupina nebo arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem.
  17. 17. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství
    9 ·· savčímu hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že tento inhibitor metaloproteinázy odpovídá struktuře obecného vzorce IV ukázaného níže • 4 ·* · ·
    236
    9 9 9 ··» kde x je 0, 1 nebo 2,
    Y je vybraný ze skupiny vodík, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, kyano, karboxy nebo amino, je vodík (hydrído) nebo -C(0)-R9,
    R9 je vybraný ze skupiny tvořené alkylem, arylem, alkoxy, cykloalkylem, aryloxy, aralkoxy, aralkylem, aminoalkylem, heteroarylem a N-monosubstituovaným nebo Ν,Νdisubstituovaným aminoalkylem, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty , ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,
    Rl je vybraný ze skupiny tvořené alkylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, aralkoxyalkylovou, aryloxyalkylovou, hydroxyalkylovou. alkanoylalkylovou, aralkanoylalkylovou, arylkarbonylalkylovou, haloalkylovou, aralkylarylovou, aryloxyalkylarylovou, aralkoxyarylovou, arylazoarylovou, arylhydrazinoarylovou, alkylthioalkylovou, alky hhioarylo vou, arylthioalkylovou, alkylthioaralkylovou, aralkylthioalkylovou nebo aralkylthíoarylovou skupinou, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, arylem, heteroarylem a strukturou spojených kruhů obsahující dva nebo více 5- nebo 6- členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem. karbocyklickými nebo heterocyklickými. arylové a heteroarylové substituenty, mezi kterými R^ mohou být zahrnuty, jsou nesubstituovane nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halo, Cj-C^q alkyl, Cj-Ciq alkoxy, nitro, kyano, perfluoralkyl, trifluormethylalkyl, hydroxy, thiol, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl, cykloalkyl.
    • · 4
    237 heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalkylamino, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyl, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkylthioaryl, arylthioalkoxyaryl, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, aralkanoylamino, heteroaryikarbony lamino, heteroaralkanoylamino a N-monosubstituovaný či Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkyíem, araloxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,
    R2 je vybraná ze skupiny tvořené vodíkem, alkylovou, arylovou, aralkylovou. heteroarylovou, heteroaralkylovou, alkynylalkylovou, alkenylalkylovou, thioalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, heterocykloalkylalkylovou, alkoxyalkylovou, aralkoxyalkylovou, aminoalkylovou, alkoxyalkoxyalkylovou, aryloxyalkylovou, hydroxyalkyovou, hydroxykarbonylalkylovou, hydroxykarbonylaralkylovou nebo N-monosubstituo vanou či N,Ndisubstituovanou aminoalkylovou skupinou, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkyíem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový' kruh,
    R^ a R^ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené vodíkem, alkylem, cykloalkyíem, cykloalkylalkylem, alkoxyalkylem, hydroxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkoxyalkylem. aralkylem, arylem, heteroarylem, heteroaialkylem, hydroxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylem, aralkoxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylem, alkoxykarbonylem, perfluoralkylem, trifluormethylalkylem, thioalkylem. alkyIthioalkylem, aryfthioalkylem, aralkylthioalkylem. heteroaralkylthioalkylem, nebo sulfoxidem či sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonylem, aminokarbonylalkylem a N-monosubstituovaným či N,N-disubstituovaným aminokarbonylem nebo aminokarbonylalkylem, kde substituent(y) na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu a alkanoylu. nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-ěIenný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, R2 a spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo kde R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-členný kruh, • ·4·
    238 •· 4 4 · 4·β 44» ·<··*· ·· • 4 ·· *·· >· ··
    R.5 a RÉ jsou nezávisle vybrané ze substituentů, které mohou tvořit R^ a R^, R$ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-ěIenný kruh, nebo R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo R$ a r6 spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-clenný kruh, a R8 jsou nezávisle vybrané ze substituentů, které mohou tvořit R^ a R^, nebo R? a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 4- až 8-členný kruh, nebo R? a R$ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo R? a R^ nebo a R5 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, případně tvoří 3- až 8-Členný kruh, s výhradou, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný s více než jednou sulfhydrylovou skupinou.
  18. 18. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství savčímu hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že tento inhibitor metaloproteinázy odpovídá struktuře obecných vzorců IVa nebo IVb níže kde
    Rl je skupina, která má celkovou délku větší než nasycený řetězec čtyř uhlíkových atomů kratší než nasycený řetězec osmnácti uhlíkových atomů, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO? a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu, definuje tří-rozměmý prostor, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace, a ·»»«
    R2 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C^ alkylové skupiny, C2-C4 alkylové skupiny substituované amino, monosubstituované amino nebo disubstituované amino skupiny, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z CpC^ alkylových, aralkylových, C5-C8 cykloalkylových a C4-C5 alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené, když jsou vzaty dohromady, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, C4-C4 alkylarylová nebo C4-C4 alkylheteroarylová skupina obsahující jediný kruh, je hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo Cj-Cg alkylová skupina,
    R^ je Cj-C^ alkylová skupina, Cj-Cg alkoxylová skupina nebo karbocyklická arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, kde substituent R^ inhibiční sloučeniny je arylová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sama substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5-Členný kruh je substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou obsahující nerozvětvený řetězec 3 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, fenylazo skupinou nebo benzamido skupinou.
CZ99168A 1996-07-22 1997-07-22 Thiolsulfonamidové inhibitory metaloproteázy CZ16899A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2204096P 1996-07-22 1996-07-22
PCT/US1997/012873 WO1998003166A1 (en) 1996-07-22 1997-07-22 Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ16899A3 true CZ16899A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=21807509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99168A CZ16899A3 (cs) 1996-07-22 1997-07-22 Thiolsulfonamidové inhibitory metaloproteázy

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0939629A4 (cs)
JP (1) JP2000515153A (cs)
KR (1) KR20000067964A (cs)
CN (1) CN1238688A (cs)
AU (1) AU740263C (cs)
BR (1) BR9710752A (cs)
CA (1) CA2260860A1 (cs)
CZ (1) CZ16899A3 (cs)
IL (1) IL128080A0 (cs)
NO (1) NO314035B1 (cs)
NZ (1) NZ333825A (cs)
PL (1) PL331338A1 (cs)
RU (1) RU2202540C2 (cs)
WO (1) WO1998003166A1 (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423729B1 (en) * 1997-07-22 2002-07-23 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy
CA2344412A1 (en) 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compound, their production and use
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
PL350420A1 (en) * 1999-01-27 2002-12-16 American Cyanamid Co Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AU773273B2 (en) * 1999-02-26 2004-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel sulfonamide compounds and uses thereof
AU765203B2 (en) * 1999-04-19 2003-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
EP1088815A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
DE60120881T2 (de) 2000-04-07 2007-01-18 Samsung Electronics Co., Ltd., Suwon Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
IL156268A0 (en) 2000-12-13 2004-01-04 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
US6887877B2 (en) 2001-06-11 2005-05-03 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
MXPA04005927A (es) 2001-12-20 2004-11-01 Squibb Bristol Myers Co Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores del peptido beta-amiloideo.
NZ536665A (en) * 2002-06-11 2006-11-30 Wyeth Corp Use of substituted phenylsulfonamide as inhibitors of beta amyloid production
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1449538A1 (en) 2003-02-21 2004-08-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of TACE or amphiregulin for the modulation of EGF receptor signal transactivation
RU2342374C2 (ru) 2003-03-31 2008-12-27 Уайт Фтор- и трифторалкилсодержащие гетероциклические сульфонамидные ингибиторы образования бета-амилоида и их производные
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
EP1723102A2 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
KR101128065B1 (ko) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
MX2007006790A (es) * 2004-12-07 2007-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Novedosos derivado de acido antranilico o sal del mismo.
US7595327B2 (en) 2005-03-21 2009-09-29 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
NZ568050A (en) 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
EP2149568A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201141536A (en) * 2009-12-21 2011-12-01 Colgate Palmolive Co Oral care compositions and methods
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
EP3262028B1 (en) 2014-12-17 2021-10-27 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(-4hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA2260860A1 (en) 1998-01-29
JP2000515153A (ja) 2000-11-14
EP0939629A1 (en) 1999-09-08
BR9710752A (pt) 1999-08-17
PL331338A1 (en) 1999-07-05
KR20000067964A (ko) 2000-11-25
WO1998003166A1 (en) 1998-01-29
NO990247L (no) 1999-03-19
RU2202540C2 (ru) 2003-04-20
NZ333825A (en) 2000-10-27
EP0939629A4 (en) 2002-07-17
NO314035B1 (no) 2003-01-20
NO990247D0 (no) 1999-01-20
IL128080A0 (en) 1999-11-30
CN1238688A (zh) 1999-12-15
AU740263B2 (en) 2001-11-01
AU740263C (en) 2002-05-16
AU3890397A (en) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ16899A3 (cs) Thiolsulfonamidové inhibitory metaloproteázy
CZ16799A3 (cs) Thiolsulfonové inhibitory metaloproteázy
AU750303B2 (en) N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
EP0977745B1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
SK10432001A3 (sk) Sulfonamidydroxamové kyseliny na báze acetylénovej alfa-aminokyseliny ako inhibítory TACE
AU696380B2 (en) Selective thrombin inhibitors
CZ20014033A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy
WO1998039313A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
MXPA04000388A (es) Hidroximatos de sulfonilarilo y su uso como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.
US6476027B1 (en) N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6583299B1 (en) α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6747027B1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
MXPA05012884A (es) Derivados de nitrilo de benzamida.
NZ506464A (en) Salts of thiol sulfonamide inhibitors for matrix metalloproteinase 13 (MMP-13)
AU6712001A (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US20040034071A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
CZ310899A3 (cs) N-hydroxy-4-sulfonylbutanamidové sloučeniny
RU2142939C1 (ru) Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе
CZ309599A3 (cs) Aromatické sulfonylové sloučeniny alfa - hydroxy hydroxamové kyseliny
CZ309499A3 (cs) Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin
MXPA01004000A (en) Thiazole-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic